TWI292761B - C-14 oxidation of morphine derivatives - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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1292761 五、發明説明（） 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明關於1 4 一羥基降嗎啡酮（14-hydroxynormorphinone )衍生物之製備方法，也關於製備降 經二氫嗎啡酮（nor oxymor phone)之新合成途徑’以及在該 途徑中之新中間物。 降羥二氫嗎啡酮爲製造重要之藥用類鴉片（如：納特 酮（naltrexone )和納洛酮）的關鍵中間物。一般用於製造 此種類鴉片之起始物質爲鴉片鹼，由此物質可以很容易地 合成類鴉片。由於鴉片鹼之供應有限，但對其之需求持續 增加，因此便產生許多替代方法來製備1 4 -羥基嗎啡衍 生物。見，如：EP 〇，158，476， US 5，922，876，及其中所列舉之參考資料。 還有，爲了排除對（製備）鴉片鹼之需要，庫柏，等 之（四面體 5 5 ( 1 9 9 9 ) ，11429 — 11436 ；W 0 00/6 6 5 88)最近說明一種用於從可待因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮（codeinone)製備1 4 —經基可待因酮的氧化方法，其 係在室溫下，利用C 〇 ( 0 A c ) 3做爲金屬氧化劑，在醋 酸中氧化，而產量爲5 1%。其它氧化條件與金屬氧化劑 ，如··在其它條件下之Co (〇Ac)3、FeCl3、 C ο ( 0 A c ) 2與數種輔氧化劑之組合，R u〇4、 Μ η (〇A c ) 3、C u (〇A c ) 2，等，經證明在根據 庫柏之方法中並非很有效。 且不管庫柏之發現爲何，令人驚訝的是現已發現在從 式I I I所示之化合物製造式I V所示之1 4 一羥基降嗎 啡酮的方法中’當反應係在溫和鹼之存在下，且使用氧或 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公楚] -4- 1292761 1¾ 9t>- A7 B7 五、發明説明（ 2 空氣做爲輔氧化劑時鈷（I I )鹽類可做爲有效之氧化劑 。因此，本發明關於式I V所示之1 4 —羥基降嗎啡酮衍 生物的製備方法
IV 其包含將式I I I所示之化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 III 與鈷（I I )氧化劑，在溫和鹼及做爲輔氧化劑之空 氣或氧的存在下進行反應； 其中1^爲（1 一 7 C )烷基，其隨意地被一或多種如 下群體所取代：氯（如：1 ，1 ，1 一三氯乙基）、丁烯 基、乙烯基、苄基、苯基或萘基； 且R2爲苄基，或被一或多個（1 一6 C )烷氧基團所 取代的苄基，或被一或多個鹵素所取代之苄基。 本發明之氧化方法爲一種具優良產量的有效方法，當 與庫柏等所描述之方法相比時，其產量有顯著之改良。 根據本發明，鈷（；[〗）氧化劑可從鈷（I I )鹽類 之範圍（如：CoF2、C0CI2、CoBr2、 c 0 ( I I )硫酸鹽、C ο ( I I )硝酸鹽、C ο ( i i )酷關、（：o(I I)丙酸鹽，等及其混合物）中選出 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -5- 1292761 Δ7 … ·_Β7_ 五、發明説明（3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。在本發明方法中之較佳氧化劑爲Co (〇Ac) 2，且較 佳之輔氧化劑爲空氣。本氧化法之反應混合物爲一異質系 統；該氧化劑僅有少量溶解在所用之有機溶劑。只要該系 統爲異質的，則所使用之鈷（I I )量並不需非常嚴格， 且熟習此項技藝人士會知道如何選擇其足夠量。該輔氧化 劑係經由將其通氣入溶液中，且一邊攪拌溶液，來引入該 反應混合物內。 本領域之技術熟習人士知道何種型式之鹼爲溫和鹼， 然而，較佳之鹼爲醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉和磷酸鉀。最 佳者爲醋酸鈉。 較合適的爲，1^係（1 一 7C)烷基，且以乙基爲最 佳者。在R2方面，苄基爲最佳者。 根據本發明之氧化方法係在適合溶解此型化合物之有 機溶劑中進行，以（1 - 4 C )醇類或其混合物爲較佳之 溶劑，尤以乙醇爲更佳者。 經濟邹智慈財產局8工消費合作社印製 反應溫度通常較室溫爲高，且可根據所使用之溶劑的 沸點來選擇。然而，該溫度可能不能高過約1 0 0 °C，以 使溶液中保持足夠的氧氣。 在（1 一 7C)烷基、（1 — 6C)烷氧基及（1 一 4C)醇等詞中，該烷基團爲各具丄至了，1至6或1至 4個碳原子之側鏈型或無側鏈的烷基團，如··甲基、乙基 、異丙基、第三一丁基、庚基、等。 式I I I所示之化合物可藉由本領域所熟知的方法來 製備。較合適的爲，該式III化合物之製備方法包含將 本纸掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） -6- 1292761 A7 1¾ 办 P_B7 五、發明説明（」 4 式I I所示之嗎啡衍生物
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經由反應來與一可有效氧化烯丙基之羥基團的氧化劑 接觸，以形成酮基，此處，可製備出式I I I所示之嗎啡 酮化合物。較合適的爲，該氧化劑爲重鉻酸鈉。R i宜爲乙 基。R2以苄基爲最佳者。 本發明之新方法可以很方便地用來製備降羥二氫嗎啡 酮。因此，本發明另一方面係關於降羥二氫嗎啡酮之製備 方法，其包含一反應步驟，其中將式I I I·所示之嗎啡酮 化合物氧化成式I V所示之1 4 -羥基降嗎啡酮衍生物。 尤其是，本方法還包含將式I I所示之嗎啡衍生物氧化成 如上述之式I I I所示的化合物。 更特別的是一種降羥二氫嗎啡酮的製備方法，其包含 下列步驟： (a )將具式I之嗎啡
經濟部智慧財產局8工消費舍作社印製 經由與式X 一 C ( = 〇) ORi (其中Ri如前述所定 義’且X爲鹵素（F、C1 、Br或I ，宜爲C1))所 示之鹵化甲酸酯進行反應，來使其轉化，再接著將其與 R2 - X (其中X (宜爲c 1 )和尺2如前述所義）反應， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1292761 Λ 1¾ 必1. A7 B7 五、發明説明（） 5 以形成式I I之嗎啡衍生物； (b )根據前述方法，將式I I之嗎啡氧化，以形成 式I I I之嗎啡酮衍生物； (c )根據前述方法將式丨I丨之嗎啡酮衍生物氧化 ，以形成式I V之1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物； (d )將式I V之1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物在3 — 位置處去保護並（同時）將在7，8 -位置處之雙鍵還原 ’以形成式V之3，1 4 -羥基降嗎啡酮衍生物，此係利 用本領域中所熟知之用於這類反應的方法，如：使用氫和 鈀-碳做爲催化劑，來進行， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e )將式V之3，1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物水解 成式V I之降羥二氫嗎啡酮，此係利用本領域中所熟知之 用於這類水解的方法（如：使用硫酸）來進行，
在降羥二氫嗎啡酮之製備方法中，該式I I 、I I I 、和I V之新穎中間物彼此各形成本發明的一部分。其中 R i爲乙基之式I I、I I I和I V之中間物爲特別合適者 。其中R 2爲苄基之式I I、I I I和I v的中間物亦爲較 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8 - 1292761 a7 B7 __ 五、發明説明（） 6 佳者。最佳的爲其中尺2爲乙基，R2爲苄基之式1 1 、 I I I和I V的中間物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明藉下列實施例來做進一步說明。 實施例1 具下加線之數字係指圖解I中之構造編號（Β η =苄 基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5α，6α) 一 3 —(爷氯基）~ 7 ’ 8 -二脫氫一 4一 ，5 -環氣基一 6 -禪某嗎啡烷一 17 —羧酸乙酯(2__) 將嗎啡（1，8克）溶於8 0毫升甲苯中，並藉由水 之共沸蒸餾來乾燥此溶液。加入碳酸鈉（1 5克）和碳酸 氫鈉（6克），並再度藉由共沸蒸餾來乾燥此溶液。在 7 8 °C下，於約4小時之期間內，將氯甲酸乙酯（3 0克 )慢慢地，一部分一部分地加入其中。以T L C來檢查反 應是否完成。經由加入水來溶解過量之試劑和鹽類。將有 機和水溶液層分開，並以水清洗甲苯層。將甲苯溶液蒸發 至乾燥，並將殘質溶於7 0毫升乙醇中。在5 5 °C下，藉 6克氫氧化鉀（溶於1 8毫升乙醇中）和5克碳酸鉀來皂 化3 -羧酸乙酯基團。檢查pH値（在水中做1 : 1稀釋 )且其p Η係大於1 1。將5克苄基氯加入此鹼性溶液中 ，且在7 5 °C下，進行反應4小時。加入水（7 0毫升） 以沈澱出產物，過濾之，再以水清洗並乾燥之。產物（1 )之產量爲1 0克。 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1292761 五、發明説明（7) 1 H NMR (600MHz，CDC13) δ 1·29(ιώ，3Η)，1.92( m，2H)， 2 · 5 2 ( s，1 Η )，2 · 7 2 ( m，2 Η )， 2.85(m，lH)，3.〇l(m，lH)， 4- 01(m，lH)，4.17( m，3H)， 4.87 (d，lH)，4.89(d，lH)， 5- 09(d，lH)，5.18(d，lH)， 5.29(t，lH)，5·72(ΐ，1Η)， 6.53(d，lH)，6.75(d，lH)， 7 · 3 7 ( m，5 H )。 一(._5·. α) — 3 — （苄氣某）一7 ，8 —二脫氣一 4 ，·5 — 環_氣基一 6 -醌基嗎啡烷-1 7 -羧_ 7,酯(1) 經由將7 · 5克重鉻酸鈉· 2 Η 2 0溶於2 2毫升水和 6毫升硫酸中來製備瓊斯（】〇nes )試劑溶液。將化合物（ U (7· 5克）溶於60毫升三氯乙烯中，並加入28 毫升水。以硫酸將p Η値調爲5。將混合物在回流下加熱 ，並在1小時的期間內，將瓊斯試劑慢慢加入其中，讓氧 化反應在回流下繼續進行1，5小時。以6毫升2 —丙醇 來破壞過量的氧化劑。將不同相分開，以1 〇 %碳酸氫鈉 和水清洗有機層，並以硫酸鈉乾燥之。將溶液蒸至乾燥， 並將殘質溶於乙醇中。產量：〜9克產物（U 。 1 H NMR(200MHz，CDC13) 5 1.28( m，3H) ，1.92( m，2H)， 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1292761 v ^ Δ7 私l A7 _ _ B7_ 五、發明説明（Q) ο 2 · 8 ( m，2 Η ) ，2 · 9 ( m，1 Η )， 3.05( m，lH) ，4.02( m，lH)， 4.19( m，2H) ，4.72(s，lH)， 5.03( m，1H) ，5.18(s，2H)， 6.12(dd，lH) ，6.57(d，lH)， 6.64( m，lH) ，6.74(d，lH)， 7 · 3 4 ( n，5 H )。 (5α) — 3 -（苄氧基）—7，8 —二脫氫一4，5 — 環氧基—1 4 一羥基一 6 —酮基嗎啡烷一1 7 —羧酸乙酯 (1) 將在乙醇中之產物（D的溶液（9克，溶於1 3 5 毫升中）加熱至6 0 °C，加入2 . 6克醋酸鈷（I I )， 及0 · 5克醋酸鈉，並將空氣在劇烈攪拌下通氣下溶液中 。以T L C追踪反應。在反應完成後，以木炭（〇 . 3克 )處理溶液並過濾之。蒸餾該溶液，再將此濃縮溶液（ 6 · 3克（U ，溶於5 3毫升乙醇中）轉移至下一步驟 中〇 ]H NMR of 4(360MHz,CH3〇H-d4)5 1.28(m，3H)，1.55(m，lH)， 2.52(m，lH) ，2.74(m，lH)， 2.92( m，2H) ，4.05(m，lH)， 4.15( m，2H) ，4.64( m，lH)， 4.72(s，lH) ，4.85( m，lH)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1292761 五、發明説明（9) 5.1(s，2H) ，6.05(d，lH)， 6.6(d，lH) ，6.76(d，lH)， 6 · 9 1 ( m，1 Η ) ，7 · 3 ( m，5 Η )。 (5α) - 4，5 -環氧基一 3 ，14 一二禪某一 6 —酮 基嗎啡烷—1 7 —羧酸乙酯(5^) 在先前步驟之溶液中加入6毫升醋酸。在2 0°C，正 常壓力下，以氫來還原產物（1)，並以鈀一碳（5%) 做爲催化劑。過濾並蒸發乙醇後，可取得5 . 4克之粗產 物（5 )。將產物從2份（w / v )之醋酸乙酯中再結晶 出來，以取得4 · 7克之產物（且J 。 (5α) — 4，5 —環氣某一3 ，14-二羥基嗎啡烷一 6 —酮（降羥二氤嗎啡酮）(6_) 將產物（U ( 4 · 7克）溶於2 8毫升水和5 · 6 毫升硫酸中，並回流約2 4小時。將產物在ρ Η = 9下， 藉由水之稀釋來沈澱下來，過濾並乾燥後可取得4 · 6克 之粗產物（D 。將產物藉由溶解在乙醇中來純化，於 Ρ Η = 2下，將其從此溶劑中沈澱出來，將其於水中溶解 後，再以木炭處理之，並於ρ Η = 9下沈澱之。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇 一 d6) 5 1.17(m，lH)，1.41(m，lH)， 1.72(m，lH)，2.07( m，lH)， 2.29( m，iH)，2.36( m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格（210X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ ¾齊印和曰达时產苟R工消費合作社印製 -12- 1292761 Δ7 A 7 Β7五、發明説明（& 2.62(m，lH)，3.9(m，4H)， 4.68(s，lH) ，6.52(d，lH)， 6.56(d，lH)〇 圖解1 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -13-
Claims (1)
129276
A8 B8 C8 D8 l/\ tL· 穴、申请專利範圍 ^件2六：第9 1 1 1 5230號專利申請案 中文申請專利範圍^換本 民國95年9月15日修正 一種式I V所示之1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物的 請 先 聞 製備方法
IV 面 之 注 I 頁
r2o ^ III 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包含將式I I I所示之化合物 ‘ncoa 與鈷（I I )氧化劑在有溫和鹼及以空氣或氧氣做爲輔氧 化劑的情況下進行反應；該鈷（I I )氧化劑是一種選自 CoF2、CoCl2、CoBr2、Co (I I)硫酸鹽 、Co (I I)硝酸鹽、Co (I I)醋酸鹽、 C 〇 ( I I )丙酸鹽、及其混合物的鈷（I I )鹽類， 其中Ri係（1 C 一 7 C)院基； 且R2爲苄基，或爲被一或多個（1 C 一 6 C)烷氧基 團所取代之苄基，或爲被一或多個鹵素所取代之苄基； 而其中反應溫度通常高於室溫，且可視所用溶劑的沸 點加以選擇，但不高於約1 〇 〇 °c。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該氧化劑爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 1292761 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Co (〇 A c ) 2 〇 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該 輔氧化劑爲氧。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該 溫和鹼爲醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中該溫和鹼爲 醋酸鈉。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中r 1爲乙基。 7 ·如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中R 2 爲节基。 8 · —種如申請專利範圍第1項中以式I I ί所示之 嗎啡酮衍生物。 9 ·如申請專利範圍第8項之嗎啡酮衍生物，其中r i 爲乙基。 1 〇 ·如申請專利範圍第8項或第9項之嗎啡酮衍生 物，其中R 2爲苄基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 · 一種式I I I所示之化合物的製備方法，其包 含
令式I I所示之嗎啡衍生物與一能有效將烯丙系羥基 團氧化形成酮基團的氧化劑進行反應性接觸，而可製備如 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦^ι ' -2- 1292761 8 88 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 申請專利範圍第1項中所提出之式I I I化合物，而R 1和 R 2係如申請專利範圍第1項中所定義者。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該氧化 劑爲重鉻酸鈉。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項或第1 2項之方法， 其中Ri爲乙基且r2爲节基〇 1 4 · 一種如申請專利範圍第1 1項中以式I I所示 的嗎啡衍生物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之嗎啡衍生物，其中 R !爲乙基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項或第1 5項之嗎啡衍 生物，其中R2爲苄基。 1 7 · —種降羥二氫嗎啡酮之製備方法，其包含一反 應步驟’其中將式I I I所示之嗎啡酮衍生物氧化成如申 請專利範圍第1項中所列之式I V所示的1 4 一羥基降嗎 啡酮衍生物。 1 8 ·如申請專利範圔第1 7項之方法，其還包含將 如申請專利範圍第1 1項中所定義之式I I化合物進行氧 化’以形成如申請專利範圍第1項中所定義之式I I I所 不的嗎啡酮I衍生物。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中將嗎啡 轉化成降羥二氫嗎啡酮，其包含下列步驟 (a )將具式I之嗎啡 請 先 聞 面 之 注 I 旁 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1292761 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 'NCH,
HO ^ I 經由與式X — C ( = 〇）〇Ri (其中Ri如先前所定義， 且X爲鹵素）所示之鹵基甲酸酯反應，接著與尺2 一 x (其 中X和R 2如先前所定義）反應而轉化，以形成如申請專利 範圍第1 1項中所定義之式I I的嗎啡衍生物； (b )根據申請專利範圍第1 1項所列之方法’將式 I I之嗎啡氧化，以形成式I I I之嗎啡酮衍生物； (c )根據申請專利範圍第1項所列之方法’將式 I I I之嗎啡酮衍生物氧化，以形成式I V之1 4 一羥基 降嗎啡酮衍生物； (d )將式I V之1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物的3〜 位置處去保護，並將7，8 -位置處之雙鍵還原，以形成 式V之3，1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物， 請 先 聞 面 之 注 I 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V; (e )將式V之3，1 4 一羥基降嗎啡酮衍生物水解 成式VI之降羥二氫嗎啡酮，
0 VI. 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 -
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