TWI291951B

TWI291951B - Benzothiazine derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical compositions comprising the same

Info

Publication number: TWI291951B
Application number: TW90131712A
Authority: TW
Inventors: Starke Ingemar; Dahlstrom Mikael; Blomberg David
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2008-01-01

Description

1291951 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於苯并硫氮七圜烯衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，及其前體藥物。此等苯幷硫氮七圜烯類具有迴腸膽汁酸輸送（IB AT)抑制活性，因此在治療與血脂肪過多症狀有關聯之疾病狀態上具有價値，且其可用於溫血動物譬如人類之治療方法上。本發明亦關於製造該苯幷硫氮七圜烯衍生物之方法，含有彼等之醫藥組合物，及其在溫血動物譬如人類中抑制IB AT之藥劑製造上之用途。習知與高濃度之總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇有關聯之血脂肪過多症狀，係爲心與血管動脈粥瘤硬化性疾病之主要危險因子（例如，π冠狀心臟疾病：降低其危險；以全世界爲觀點 ”，Assman G·，Carmena R· Cullen Ρ.等人；循環期刊 1999, 100, 1930-1938，及”糖尿病和心與血管疾病··對美國心臟協會保健專家之聲明n，Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等人；循環期刊1999, 100, 1134-46)。已發現干擾膽汁酸在腸道腔内之循環，會降低膽固醇含量。先前所建立爲降低膽固醇濃度之療法，係涉及例如以HMG-CoA還原酶抑制劑之治療，較佳爲制菌素，譬如辛伐制菌素（simvastatin)與弗伐制菌素（fluvastatin) ，或以膽汁酸黏合劑譬如樹脂之治考；。經常使用之膽汁酸黏合劑，係爲例如消膽胺與膽替波（cholestipol)。一種近來提出之療法（’’膽汁酸與脂蛋白新陳代謝作用：膽汁酸在後制菌素紀元中之復活"，Angelin B，Eriksson M，Rudling Μ ;對於脂肪學之現代見解，1999, 10, 269-74)係涉及以具有ΒΑΤ抑制作用之物質治療。 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1291951 A7 _B7._._ 五、發明説明（2 ) 來自胃腸道之膽汁酸之再吸收，係爲正常生理過程，其主要係藉由IBAT機制發生在迴腸中。IBAT之抑制劑可用於治療高膽固醇血症（參閱例如”膽汁酸和膽固醇與具有低血膽固醇性質之非系統藥劑之交互作用’’，Biochemica et Biophysica Acta，1210 (1994) 255-287)。因此，具有此種抑制IBAT活性之適當化合物，亦可用於治療血脂肪過多症狀。具有此種抑制活性之化合物已被描述，參閱例如在WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051， W〇 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153， WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568， WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727， WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 及 EP 0 864 582 中所述之化合物。另一方面，本發明係關於本發明化合物在治療脂血不良症狀與病症上之用途，譬如高脂血症、高甘油三酯血症、高卢脂蛋白血症（高LDL)、高預脂蛋白血症（高VLDL)、血中乳糜微粒過多、血脂蛋白過低、高膽固醇血症、血脂蛋白過多及低α脂蛋白血症（低HDL)。此外，預期此等化合物可用於預防與治療不同臨床症狀，譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、節律不齊、高血栓形成症狀、血管機能障礙、内皮機能障礙、心臟衰竭、冠狀心臟疾病、心與血管疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病，心與血管組織之發炎，譬如心臟、瓣膜、血管分佈、動脈及靜脈，動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條紋，白血球、單細胞及一_____-5-_ 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) Α4規格(210χ297公釐）

裝訂

線

1291951 A7 B7

/或巨噬細胞滲透，血管内膜增與手術外傷及血管血栓形成、中風與暫時\^=、感染 :發明係基於發現某些苯幷硫氮七園埽化合心。地抑制IBAT。預期此種性質在 Ύ人％巧聯之疾病狀態上，具有價値與血脂肪過多症狀有關因此，本發明係提供式⑴化合物··

(I)

其中： …與…係獨立選自氫或Ch6烷基； R1與R2係獨立選自C1-6烷基； π與Ry係獨立選自氫或Ci_0烷基，或…與於之一爲氫或 c卜6烷基，而另一個爲羥基或c^6烷氧基；

Rz係選自.卣基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲 si基、巯基、胺磺醯基、q·6烷基、A"烯基、炔基、 c卜6烷氧基、Ch烷醯基、c卜^烷醯氧基、N_(q_6烷基）胺基、NXC!.6烷基h胺基、Ci·6烷醯胺基、Ν乂Ch烷基）胺甲醯基、N，N-(C^6烷基）2胺甲醯基、匸卜6烷基s(〇)a，其中a爲〇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 ____Β7_.___ 五、發明説明（4 ) 至2 ’ Cb6烷氧羰基、C!-6烷氧羰基胺基、脲基、仏((：1-6烷基）蛛基、N-(Ch烷基）踩基、Ν’，Ν，·((ν6烷基)2脲基、NHCu 基）-N-% -6烷基爾基、NW! · 6烷基）2 Kq - 6烷基）脉基、N-(ci ·6烷基）胺磺醯基及N，N-(Ci · 6烷基）2胺磺醯基； v 爲〇-5 ; R4與R5之一爲式（IA)基團：

裝 R3與R6，及R4與R5中之另一個，係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、(：卜4烷基、C2_4晞基、（：2·4炔基、clM垸氧基、Ch 烷醯基、Ch烷醯氧基、N-(C!_4烷基）胺基、n，n_(Ch烷基）2 胺基、Ch燒醯胺基、N-(Ch烷基）胺甲醯基、n，N-(Ch烷基）2胺甲醯基、C〗·4烷基s(〇)a，其中a爲0至2，cl-4院氧談基、N-(Ch烷基）胺磺醯基及N，N-(Ci-4烷基&胺磺醯基；其中R3與R6，及R4與R5中之另一個可視情況在碳上被一或多個R16取代·； D 爲-〇·、-N(Ra)-、-S(〇V 或-CH(Ra)·;其中 Ra爲氫或 CM烷基，且b爲0-2 ; 環A爲芳基或雜芳基；其中環A係視情況被一 R17之取代基取代；選自本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）訂

線

1291951 A7 B7 五、發明説明（5 ) R7爲氫、烷基、碳環基或雜環基；其中R7係視情況被一或多個選自Rl 8之取代基取代； R8爲氫或烷基； R9爲氫或<^.4烷基·， R1 G爲氫、C! _4燒基、碳環基或雜環基；其中Rl 〇係視情況被一或多個選自Rl 9之取代基取代； R11爲羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、四唑基、-P(0)(0Rc.)(0Rd)、-P(0)(0H)(0Rc)、-P(〇)(〇H)(Rd)或-p(Q)(〇Rc)(Rd) ，其中11。與1^係獨立選自CV6烷基；或Rii爲式（IB)基團：

B) 其中： X 爲-N(Rq)-、-N(Rq)C(0)-、-0-及-S(0)a -;其中 a 爲 0-2，且 Rq 爲氫或Ci.4烷基； R12爲氫或c1M烷基； R13與R14係獨立選自氫、c1M烷基、碳環基、雜環基或 R23 ;其中該c^4烷基、碳環基或雜環基可獨立視情況被一或多個選自R20之取代基取代； R15爲羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、四唑基、-P(0)(0Re)(0Rf)、-P(〇)(〇H)(ORe)、-P(0)(0H)(Re)4 -P(〇)(〇Re)(Rf) ，其中Re與圮係獨立選自烷基；或R15爲式（IC)基團·· -8 - __ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x四7公爱） A7 B7 1291951 五、發明説明（6 ) 聲 (1C) 其中： R24係選自氫或q.4烷基； R25係選自氫、q·4烷基、碳環基、雜環基或R27 ;其中該Ci -4埤基、碳環基或雜環基可獨立視情況被一或多個選自R28之取代基取代； R26係選自羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、四唑基、 -P(0)(0R§)(0Rh) > -P(〇)(〇H)(ORg) s .P(〇)(〇H)(R8) -P(〇)(〇Rg )(Rh) ，其中Rg與Rh係獨立選自Cl_6烷基； p爲1-3;其中Rl 3之意義可爲相同或不同； q 爲 0-1 ; r爲0·3 ;其中Rl 4之意義可爲相同或不同； m爲0-2;其中Rl〇之意義可爲相同或不同； η爲I-3 ;其中R7之意義可爲相同或不同； ζ爲0-3 ;其中R25之意義可爲相同或不同； R1 6、R1 7及R1 8係獨立選自鹵基、石肖基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、q μ烷基、晞基、c：2·4炔基、Ci-4烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、N-(C1M烷基）胺基、n，n_(Ci_4烷基&胺基、Ch烷醯胺基、 N-(C!-4烷基）胺甲醯基、N，N_(C^烷基&胺甲醯基、烷基 S(〇) ’其中a爲〇至2，CH烷氧羰基、N-(Ch垸基）胺磺醯本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 ______ B7 五、發明説明（7 ) 基及NXq-4烷基)2胺磺醯基；其中R16、R17及R1S可獨立視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R19、R2 0、r23、R2 7&R28係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、clM 垸基、C2-4烯基、C2-4炔基、Ci-4烷氧基、C1M烷醯基、 A·4烷醯氧基、N-(Ch烷基）胺基、N，N-(Ch烷基）2胺基、 C!·4烷醯胺基、N-(Ci-4烷基）胺甲醯基、烷基）2胺曱醯基、Ch烷基S(0)a，其中a爲0至2，Ch烷氧羰基、N_ (Ay烷基）胺磺醯基、N，N-(Ci_4烷基）2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺酸基、亞磺醯基、甲脒基、膦酸基、^>(〇)(〇RaX〇Rb) 、-P(0)(0H)(0Ra)、-P(〇)(〇H)(Ra)或-P(0)(0Ra)(Rb)，其中{^與矽係獨立選自（：卜6烷基；其中Rl 9 ' r2 0、R2 3、R2 7及R2 8可獨立視情況在碳上被一或多個R22取代； R21與R22係獨立選自鹵基、羥基、氰基、胺曱醯基、脲基、胺基、硝基、幾基、胺甲醯基、巯基、胺確醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙埽基、烯丙基、乙炔基、甲氧羰基、甲醯基、乙醯基、甲酿胺基、乙醯胺基、乙醯氧基、曱胺基、二甲胺基、N_甲基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲坑磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N，N-二甲基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。 _ 根據本發明之另一方面，其係提供式（Γ)化合物： _______ 10_ 本紙張尺度適财s时標準(CNS)Si：格(灿X 297公董) 1291951 A7 B7 五、發明説明（8

(Γ) 其中： R1與R2係獨立選自Cb6烷基； R4與R5之一爲式（LV)基團：

R3與R6，及R4與R5中之另一個係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci-4炫基、c2-4晞基、c2-4炔基、Ci 4烷氧基、C1_4院酿基、Ch燒酿氧基、N-(Cl-4燒基）胺基、N，N_(Ci4烷基）2胺基、C卜4烷醯胺基、N-(C丨_4烷基）胺甲醯基、N，N_(C卜4烷基）2 胺甲醯基、Ci·4烷基s(0)a，其中3爲0至2，Ci 4烷氧羰基、 N-(Ch烷基）胺磺醯基及n，n_(Ch烷基）2胺磺醯基；其^尺3 與R6，及R4與R5中之另一個可視情況在碳上被一或多個Ri2 取代；馬方基或雜芳基；纟中環A係視情況被_或多個選自 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（9 ) R1 3之取代基取代； R7爲氫、q·4烷基、碳環基或雜環基；其中R?係視情、兄被一或多個選自R14之取代基取代，· R8爲氫、C〗·4烷基、竣環基或雜環基；其中r8係視情.兄被一或多個選自R15之取代基取代； R9爲羧基、績酸基、亞磺醯基、膦酸基、_p(〇x〇RC)(()Rd) 、-P(〇)(OH)(ORc)、-P(〇X〇HXRd)或-P(0)(〇RC)(Rd)，其中俨與以係獨立it自q —烷基；或R9爲式（IB，）基團： f° 〇 (IB，）其中： R10爲氫、q μ烷基、碳環基或雜環基；其中Rl 〇係視情況被一或多個選自Ri 6之取代基取代； R爲知:基、^酸基、亞橫醯基、膦酸基、_p(〇)(〇Re)(〇Rf) 、-P(0)(0H)(0Re)、-P(0)(0H)(Re)或 _p(〇)(〇Re)(Rf)，其中把與圮係獨立選自Cb6烷基； P爲I-3;其中R10之意義可爲相同或不同； m爲0-2 ;其中R8之意義可爲相同或不同； η爲1_3 ;其中R7之意義可爲相同或不同；

Rl= RU及Ri4係獨立選自自基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci哨烷基、烯基、C2_4炔基、Ciy烷氧基、烷醯基、烷醯氧基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 、沁((^_4烷基）胺基、n，N-(C卜4烷基）2胺基、Cb4烷醯胺基、 Ν-((ν4烷基）胺甲醯基、ν,Ν-Αμ烷基）2胺甲醯基、Ci-4烷基 S(0)a，其中a爲〇至2，q-4烷氧羰基、烷基）胺磺醯基及N，N-(C1-4烷基）2胺磺醯基；其中R1 2、R1 3及R1 4可獨立視情況在碳上被一或多個Rl 7取代；

Rl 5與Rl 6係獨立選自卣基、硝基、氰基、羥基、胺基、叛基、胺甲醯基、統基、胺續醯基、q-4统基、C2-4烯基、〇2_4块基、（^卜4燒氧基、（1：卜4纟完醯基、匚1-4燒醯氧基、1^-(Ci-4烷基）胺基、ν,Ν-Αμ烷基）2胺基、Ci_4烷醯胺基、N-(CV4烷基）胺甲醯基、N，N-(Ci_4烷基）2胺甲醯基、（：1-4烷基 S(0)a，其中a爲〇至2，Ci-4烷氧羰基、N-(C1M烷基）胺磺醯基與N，N-(C1-4烷基)2胺磺醯基、磺酸基、亞磺醯基、曱脒基、膦酸基、-P(〇)(〇Ra)(ORb)、-P(〇)(〇Hx〇Ra)、-P(〇)(〇H)(Ra)或· P(0)(0Ra)(Rb)，其中1^與妒係獨立選自Ci 6烷基；其中Rl5與 R16可獨立視情況在碳上被一或多個Ris取代； R1 7與R1 8係獨立選自鹵基、羥基、氰基、胺甲醯基、月尿基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、銃基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧羰基、曱醯基、乙醯基、甲酉盛胺基、乙醯胺基、乙醯氧基、甲胺基、二甲胺基、N-甲基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、甲硫基、曱基亞磺醯基、甲燒橫醯基、N-曱基胺磺醯基及n，N-二甲基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。 ---- -13- 本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(210X297公釐5—一 -

裝訂

線 1291951

發明說明 —---^ 根據本發明之另一方面，其係提供式（Γ)化合物：

其中： R與R2係獨立選自C1-6烷基；R4與R5之一爲式（IA")基團：

(IA，，） R3與R6，及圮與R5中之另一個係獨立選自氫、鹵基、硝基氰基、备基、胺基、幾基、胺甲醯基、巯基、胺續醯基、C1M烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、烷氧基、Α·4烷醯基、Ch烷醯氧基、n_(Ch烷基）胺基、N，NKci-4烷基）2胺基、Ch烷醯胺基、N-(CH烷基）胺甲醯基、N，N-(Ch烷基胺甲酿基、C!·4烷基S(0)a，其中a爲〇至2，Ci 4烷氧羰基、 Ν-%·4燒基）胺磺酿基及N，N-(CH烷基）2胺磺酿基；其中R3 與R6，及R4與R5中之另一個可視情況在碳上被一或多個Rl 6 取代；環A爲芳基或雜芳基；其中環a係視情況被一或多個選自 _____-_ -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951

五、發明説明（ A7 B7 12)

Rl 7之取代基取代； R7爲氫.、q _4烷基、碳環基或雜環基；其中R7係視产，兄被一或多個選自R1 8之取代基取代； R8爲氫或q.4烷基； R9爲氫或烷基； R10爲氫、q·4烷基、碳環基或雜環基；其中Rl〇係視情況被一或多個選自R19之取代基取代； R11爲羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、-P(〇x〇RCX〇Rd) 、-P(0)(0H)(0Rc)、-P(0)(0H)(Rd)或-P(0)(〇Rc)(Rd)，其中 Rc^Rd 係獨立選自Ci_6烷基；或R11爲式（IB”）基團：

(IB”) 其中： X 馬-N(RQ)-、-N(Rq )C(0)-、-0-及-S(0)a -;其中 a 爲 0-2，且 Rq 爲氫或(^_4烷基，· R12爲氫或c^.4院基；

Rl3與R14係獨立選自氫、（^-4烷基、碳環基或雜環基；其中R13與R14可獨立視情況被一或多個選自r2〇之取代基取代； - R15爲羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、-P(0)(0Re)(0Rf)、 -P(0)(〇H)(0Re)、-P(〇)(〇H)(Re)或-P(0)(0Re)(Rf)，其中 Re 與 r/係 ____ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）訂

線 1291951 A7 _____ _B7 五、發明説明（13 ) 獨立選自C1-6燒基； P爲I·3 ·，其中Rl 3之意義可爲相同或不同； q 爲 0，1 ; r爲0-3;其中Ri4之意義可爲相同或不同； m爲0-2 ;其中Ri 〇之意義可爲相同或不同； η爲1-3 ;其中R7之意義可爲相同或不同； R1 6、R1 7及R18係獨立選自1¾基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、Ch烷基、C2i 晞基、c^4決基、C^4坑氧基、Ci-4燒醯基、Cn燒醯氧基、N-(CV4烷基）胺基、烷基）2胺基、Ci-4烷醯胺基、 N-(CV4烷基）胺甲醯基、n，n-(cv4烷基）2胺甲醯基、C1M烷基 S(0)a，其中a爲0至2，q-4烷氧羰基、N-(C卜4烷基）胺續醯基及N，N-(C卜4烷基）2胺磺醯基；其中R〗6、Ri7及Ris可獨立視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R1 9與R2G係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、幾基、胺甲醯基、競基、胺續醯基、Ci_4燒基、c2_4烯基、c2-4块基、q - 4虎氧基、q_4燒S盛基、Ci ·4燒si氧基、N-(c卜4烷基）胺基、N，N-(Cb4烷基)2胺基Ci-4烷醯胺基、N-(Ci-4 烷基）胺曱醯基、Ν,Ν-% μ烷基）2胺甲醯基、q -4烷基S(0)a，其中a爲0至2，C! ·4烷氧羰基、N-% _4烷基）胺磺醯基、N，N-(C】-4烷基)2胺磺醯基、碳環基、雜環基、磺酸基、亞磺醯基、甲脒基、膦酸基、-P(〇)(〇Ra)(〇Rb)、二P(〇x〇Hx〇Ra)、-P(〇)(〇H)(Ra) 或-P(0)(〇Ra)(Rb)，其中Ra與Rb係獨立選自Ci-6烷基；其中 R19與R21可獨立視情況在碳上被一或多個R22取代； — -16 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（14 R2 1與R2 2係獨立選自鹵基、ϋ基、氰基、胺甲醯基、月尿基、胺基、硝基、羧基、胺甲醯基、疏基、胺磺醯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、曱氧羰基、甲醯基、乙醯基、甲醯胺基、乙醯胺基、乙醯氧基、曱胺基、二曱胺基、队曱基胺甲醯基、Ν，Ν-二曱基胺曱醯基、甲硫基、曱基亞磺醉基、甲燒磺醯基、Ν-甲基胺磺醯基及Ν，Ν-二甲基胺續醯基；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。，在祝明又I下述段落中，及在申請專利範圍中，在指稱式（I)化合物之情況中，應明瞭的是，此方面亦關於式⑺化合物及式（Γ)化合物。此外，熟練人員將明瞭式⑴化合物與式（Γ)化合物間之編號系統是不同的。於下文使用之編號系統，係指式⑴化合物’但應明瞭的是，此等陳述亦適用於式(1,)中之相應意義。在本專利説明書中，”垸基”一詞係包括直鏈與分枝鏈炫基，但對於個別烷基之指稱，譬如”丙基"，係專指直鏈變型而已。例如，"cl-6垸基"係包括、燒基、完基 '丙如，’丙基’’，係專指直鐘燮刑而P 、又土而已而對於個別分枝鏈烷基 ^ ^私s如異丙4 ’係專指分枝鍵變型而已。類似慣 m系適用於其他《，例如”苯料‘基”係包括苯基Ci. 4 k基、+基、1-苯基乙基及其 ^ 丞次2冬基乙基。"自基”一詞係指氣基、軋基、’/臭基及礎基。基異丙基及第二-丁基。但是，對於個別貌基之指稱，譬 &張尺度適财g g家標準(CNS) 1291951 A7

的β、此* 選自"一或多個，·基團之情況中，應明瞭疋義係包括所有取代基均選自所指定基團之_ ’、或取代基係選自所指定基團中之兩種或多種。1 ’

環雜芳基至 1爲含有3_12個原子之完全不飽和單或雙環狀衣，、中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有，否則其可經碳或氮連接。"雜芳基浐 I 屌早夕士入τ从 < 丨王你知含有5或6個原子〜王不飽和單環狀環，或含有9或_原子之_ 衣’其中至少-個原子係選自λ、硫或氧，除非另：二 ’否則其可經碳或氮連接。於本發明之另一除方:另，有，= ;基：：含有5或6個原子之完全不飽和單環狀環，或本 U個：子之雙環狀環，其中至少-個原子係選：雜芳二二二另有指明，否則其可經碳或氮連接。” 冰方基術语足貫例與適當意義係爲嘍吩基、里咪哇基、吡咯基、嘍二唑基、異嘍唑基：，基…基”“基，基、…基 ”雜芳基”一詞較佳係指嘧吩基或4哚基。憂林基。:或雙環狀碳環’含有3·12個原子万基較佳馬含有5或6個原子之單環狀環， 10個原子之雙環狀環。，·芳基之適當意義⑼。二ΐ 。特定，，芳基”爲苯基。土 Α奈暴 ”雜環基”爲飽和 '部份飽和或不飽和單或雙有3-12個原子，其中至少-個原子係選自氮、石… ::另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中_‘基；可視 h況被-qo)·置換，或環㈣子可視情沉被氧化，Μ成^_

1291951 A7 --~------- B7 五、發明説明-- e 物雜環基較佳爲飽和、部份飽和或不飽和單或雙，狀％，含有5或6原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧’除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中 _ 訂

基團可視情況被-c(o)-置換，或環硫原子可視情況被氧化，以形成S-氧化物。”雜環基”術語之實例與適當意義爲噻唑哫基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、孓四氫吡咯酮基、2,5-二晒基四氫p比咯基、2_苯幷吟唑琳酮基、丨，^二酮基四氫遽吩基、2,4-二酮基咪唑啶基、2-酮基-l，3,4-(4-三唑啉基）、2-嘮唑哫酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、丨，3_苯并二氧伍圜晞基、m 号一 u坐基、2-氮雙環并[2·2·1]庚基、4-嘧唑酮基、嗎福嘛基、2-酮基四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3•二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、酮基-；1，3-二氫異啕哚基、六氫吡哜基、硫代嗎福啉基、二酮基硫代嗎福啉基、四氫哌喃基、1，3-二氧伍圜基、高六氫吡畊基、噻吩基、異今唑基、咪峻基、吡哈基、p塞二唑基、異p塞唆基、 H‘二。坐基、1，3,4-三。坐基、喊喃基、啕嗓基、u密淀基、4 ϋ坐基、吨呼基、塔畊基、ϊτ比淀基、4- p比咬g同基、峻淋基及 1-異p查P林酮基。 n碳環基n爲飽和、部份飽和或不飽和單或雙環狀碳環，含有3-12個原子；其中-CHr基團可視情況被_c(〇>置換。，，碳環基”較佳爲含有5或6個原子之單環狀環，或含有9或1〇個原子之雙環狀環。”碳環基”之適當意義包括環丙基、環丁基、1-酮基環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、莕基、四氫莕基、氫茚基或μ酮基氫印基。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) ' ' - 1291951 A7 B7 五、發明説明（17 ) 特定”碳環基”爲環丙基、環丁基、1-酮基環戊基、環戊基、環戊晞基、環己基、環己烯基、苯基或1-酮基氫茚基。 "c!-6烷醯氧基”與烷醯氧基”之實例爲乙醯氧基。 "q·6烷氧羰基”與烷氧羰基”之實例，包括甲氧羰基、乙氧羰基、正-與第三-丁氧羰基。”(：卜6烷氧基，，與，，(：卜4烷氧基”之實例，包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。”Cl_6烷醯胺基’’與f’c1-4院醯胺基”之實例，包括曱醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺基。”(：卜6烷基s(0)a，其中a爲0至2’，與，，Ci-4烷基 S(〇)a，其中a爲0至2”之實例，包括曱硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯基及乙基磺醯基。烷醯基”與”(^-4烷醯基”之實例，包括c1-3烷醯基、丙醯基及乙醯基。”N-fu烷基）胺基”與”N-(Cle4烷基）胺基，，之實例，包括甲胺基與乙胺基。”Ν,Ν-Αι烷基）2胺基”與”n，N-(Ch烷基）2胺基”之實例，包括二-N-甲胺基、二乙基）胺基及N-乙基甲胺基。”c2-6晞基”與” C2_4晞基”之實例爲乙烯基、烯丙基及1-丙晞基。” c2_6炔基”與” c2_4炔基”之實例爲乙炔基、1-丙炔基及2_丙炔基。"N-% _ 6烷基）胺續醯基” 與nN-(Ci ·4烷基）胺磺醯基，，之實例爲N-(Cl _3烷基）胺磺醯基、 N-(甲基）胺磺醯基及N-(乙基）胺磺醯基。”N-(Ch烷基）2胺磺醯基π與nN-(C卜4烷基）2胺磺醯基，，之實例爲n，N-(二甲基）胺磺醯基與N-(甲基>N-(乙基）胺磺醯基。”^((^-6烷基）胺甲醯基，，與'’N-% -4烷基）胺曱醯基”之實例-爲甲胺基羰基與乙胺基羰基。”Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲醯基”與”N，N-(Cl_4烷基）2胺曱醯基” 之實例爲二甲胺基羰基與甲基乙胺基羰基。”(3^6烷氧羰基 _ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ΐί) X 297公爱) 一

裝訂

線五、發明説明（18 ) 胺基’’之實例爲乙氧羰基胺基與第三_丁氧羰基胺基。”N, (Ch烷基）脲基"之實例爲N,_甲基脲基與n，_乙基脲基。，,N (C卜6烷基）腿基"之實例爲Ν_甲基脲基與队乙基脲基。，,Ν|，Ν, (Cu烷基h脲基"之實例爲Ν，，Ν，_二甲基脲基與曱基乙基脲基。’’Ν’％·6烷基基爾基"之實例爲Ν,·曱基· Ν-曱基脲基與Ν，_丙基·Ν_甲基脲基。"n，，n,_(Ci ^完基)2_n_(Ch 烷基）脲基"之實例爲N，,二甲基_N•甲基脲基與nl甲基.乙基-N-丙基腺基。本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽，係爲例如足夠驗性I本發明化合物之酸加成鹽’例如與無機或有機酸之酸加成鹽’例如鹽酸'氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、才丁才豕，或m τ埽_酸。此外，足夠酸性之本發明化合物之適當樂學上可接受之鹽，係爲驗金屬μ，例如納或却鹽，鹼土至屬Μ ’例如鈣或鎂鹽，㊣鹽，&與能提供生理學上可接受陽離子之有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺”氫吡哫、嗎福啉或參-(2-羥乙基）胺之鹽。式(I)化合物可以前體藥物之形式投藥，其係在人類或動解而得式⑴化合物。前體藥物之實例包括化，物：活體内可水解醋類與活體内可水解酿胺類。例：基之式(ι)化合物之活體内可水解酯，係爲可^酉匕%=物身體中水解以產生母體酸或醇之藥學上厂又二；竣基之適當藥學上可接受酯類，係包括。丨 ΓΛ甲^ ’例如甲氧基甲基，I6统酿氧基甲醋類，例如二甲基乙驢基氧基甲基，酞基酉旨類，％環燒氧基羰 1291951 A7 B7 五、發明説明（19 基氧基Cu烷基酯類，例如丨_環己羰基氧基乙基；i，3•二氧伍圜晞-2-酮基甲酯類，例如5_甲基]，3_二氧伍圜晞冬酮基甲基，及·6烷氧羰基氧基乙酯類，例如丨_曱氧羰基氧基乙基，並可在本發明化合物中之任何羧基上形成。含有羥基之式(I)化合物之活體内可水解酯，包括無機酯頜，譬如磷酸酯類與心醯氧基烷基醚類，及相關化合物，其係由於醋之活體内水解作用分解，而得母體羥基。…醯氧基烷基醚類之實例’包括乙醯氧基甲氧基與2,2_二甲基丙醯氧基-曱氧基。對㈣基之活體内可水解0旨形成基團之選擇，包括烷醯基 '苯甲酿基、苯乙酿基及經取代之苯〒酿基與苯乙酿基、院氧幾基（獲得垸基碳酸㈣）、二淀基胺甲醯基及N_d胺基乙基)趣基胺甲醯基（獲得胺基甲酸酉旨類）、二燒胺基乙酿基及羧基乙醯基。於苯甲酿基上之取基實例，包括從環氮原子，經由亞甲基連接至苯甲酿基 %之3-或4-位置之嗎福啉基與六氫吡α井基。宝,有瘦基之式⑴化合物之活體内可水解酿胺，其適當意我係馬例如N-Cl.6：fe基或Ν，Ν-二-C卜6垸基酿胺，譬如ν_甲基基、Ν·丙基、聯二甲基、Ν_乙基辦基或.二乙基醯胺。 —些式（1)化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（Ε_ 與Ζ-異構物），且應明瞭的是’本發明係涵蓋所有此種具有 ΙΒΑΤ抑制活性之光學、非對映異構物及幾何異構物、本發明係關彡具有歸抑制活性之以）化合物之任何及所有互變異構物形式。 -22-

1291951 A7

B7 亦應明瞭的b . 劑化合形式广：’某些’⑴化合物可以溶劑化合以及未溶涵蓋具_A;f，例如水合形式。應明瞭的是，本發明係 Ri，/=制活性之所有此種溶劑化合形式。情、兄下，；’ ^，R5及R6之較佳意義如下。此種意義可於適當具體實施後文定義之任何定義、申請專利範圍或起使用。 ^與”較佳係均爲氫。 R1與R2較佳係獨立選自。卜4烷基。 R與R2更佳係獨立選自乙基或丁基。 R與汉更佳係獨立選自乙基、丙基或丁基。於本發明之—方面，特定R1與R2係均爲丁基。於本發明之另-方面，特定R1與R2係均爲丙基。於本發明〈另-方面，特定言之，R1與R2之一爲乙基，而另一個爲丁基。

Rx與Ry較佳係獨立選自氫或q 6烷基。 RX與Ry更佳係均爲氫。 R I佳係選自卣基、胺基、C1-6烷基、q-6烷氧羰基胺基 *NL(C1·6烷基)|尿基。俨更佳係選自氣基、胺基、第三·丁基、.第三_丁氧羰基胺基或N，-(第三·丁基）膽基。 V較佳爲〇或1。於本發明之一方面，V更佳爲0 : 於本發明之一方面，v更佳爲1。於本發明之一方面，R4較佳爲式（IA)基團（譬如上文所描 ___ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1291951 A7 _________B7 五、月（21 ) 繪）。於本發明之另一方面，R5較佳爲式（IA)基團（如上文所描繪）。 R3與R6較佳爲氫。較佳情況是，不爲式（IA)基團之R4與R5中之另一個，係選自鹵基、c卜4烷氧基或C1M烷基s(0)a，其中a爲0至2;其中 R4或R5可視情況在碳上被一或多個r1 6取代；其中Rl 6係獨立選自羥基與Ν,ΝΥΑι烷基）2胺基。更佳情況是，不爲式（ΙΑ)基團之R4與R5中之另一個，係選自溴基、甲氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基或甲嫁橫S&基；其中R4或R5可視情況在碳上被一或多個Rl 6 取代；其中R1 6係獨立選自羥基與N,N-二甲胺基。特定言之，不爲式（IA)基團之R4與R5中之另一個，係選自溴基、甲氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、 2-羥乙硫基、2-(N，N-二甲胺基）乙硫基或甲烷磺醯基。更特足言之，不爲式（IA)基團之R4與R5中之另一個，係爲甲硫基。較佳情況是，不爲式（IA)基團之R4與R5中之另一個，係選自氫、卣基、C卜4垸氧基或c1-4燒基s(〇)a，其中a爲〇至2 ; 其中R4或R5可視情況在碳上被一或多個尺16取代；其中尺10 係獨立選自藉基、羧基及N，N-(Ci ·4烷基）2胺基。更佳·!》況疋’不爲式（ΙΑ)基團之R4與R5中之另一個，係選自氫、溴基、甲氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基或甲烷磺醯基；其中&4或R5可視情況在碳上被一或多 -24 - 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（22 ) 個R1 6取代；其中R1 6係獨立選自羥基、羧基及N，N-二甲胺基。特定言之，不爲式（IA)基團之R4與R5中之另一個，係選自氫、溴基、甲氧基、異丙氧基、曱硫基、羧甲基硫基、乙硫基、異丙硫基、2-羥乙硫基、2-(N，N-二甲胺基）乙硫基或甲烷磺醯基。於本發明之另一方面，更佳情況是，不爲式（IA)基團之R4 與R5中之另一個，係選自氫、氯基、溴基、甲氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基或異丙硫基；其中R4或R5可視情況在碳上被一或多個R1 6取代；其中R1 6係獨立選自羥基、羧基及N，N-二甲胺基。於本發明之另一方面，特定言之，不爲式（IA)基團之R4與 R5中之另一個，係選自氫、氯基、溴基、甲氧基、異丙氧基、甲硫基、羧甲基硫基、乙硫基、異丙硫基、2-羥乙硫基或2-(N，N-二曱胺基）乙硫基。於本發明之另一方面，更特定言之，不爲式（IA)基團之R4 與R5中之另一個，係爲溴基或氯基。於本發明之另一方面，更特定言之，不爲式（IA)基團之R4 與R5中之另一個，係爲甲氧基。於本發明之一方面，環A較佳爲芳基。於本發明之另一方面，環A較佳爲雜芳基。當環A爲芳基時，較佳環A爲苯_基。當環A爲雜芳基時，較佳環A爲噻吩基或吲哚基。環A較佳爲芳基或雜芳基；其中環A係視情況被一或多個 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝訂

1291951 A7 一 _B7 五、發明説明（23 ) 選自R1 7之取代基取代；其中 R17係選自卣基、羥基或q-4烷基；其中ri 7可視情況在碳上被一或多個1取代；其中 R21係選自鹵基。 D較佳爲-〇-或-S-。於本發明之一方面，更佳D爲-〇-。於本發明之一方面，更佳D爲-S-。壤A更佳爲苯基、嘍吩基或吲哚基；其中環a係視情況被或多個取代基取代，選自_基、經基或三氟甲基。特足g之，環A係選自苯基、4-經苯基、π塞吩-2-基、4-三說甲基苯基、3-羥苯基、2-氟苯基、2,3-二羥苯基或吲哚-3-基。更特定言之，環A爲苯基。於本發明之另一方面，較佳環A爲芳基或雜芳基；其中環A係視情況被一或多個選自Ri 7之取代基取代；其中 Rl7係選自卣基、羥基C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中Ri7可視情況在碳上被一或多個R2 1取代；其中 R2 1係選自鹵基。於本發明之另一方面，更佳環A爲苯基、嘧吩基或啕哚基；其中環A係視情況被一或多個取代基取代，選自鹵基、經基、甲氧基或三氟曱基。於本發明〈另-方面，特定言之，環A係選自苯基、4· 2苯基、4-曱氧苯基、噻吩1基、本三氟甲基苯基、孓羥苯基、2-氟苯基、2,3-二羥苯基或啕哚·3_基。 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（24 ) 於本發明之另一方面，特定言之，環A係選自苯基、4-羥苯基、4-甲氧苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羥苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二羥苯基或吲哚-3-基。 R7較佳爲氫、q_4烷基或碳環基。 R7更佳爲氫、甲基或苯基。特定言之，R7爲氫。於本發明之一方面，較佳R8爲氫。於本發明之另一方面，較佳R8爲Cp4烷基。於本發明之另一方面，更佳R8爲氫或甲基。於本發明之一方面，較佳R9爲氫。於本發明之另一方面，較佳R9爲Cp4烷基。於本發明之另一方面，更佳R9爲氫或甲基。 R1G較佳爲氫。於本發明之一方面，較佳R11爲羧基、磺酸基、亞磺醯基、膦酸基、-P(0)(0Rc)(0Rd)、-P(0)(0H)(0Rc)、-P(0)(0H)(Rd)或-P(0)(0Rc)(Rd)，其中^與如係獨立選自C1-6烷基。於本發明之另一方面，較佳Ri 1爲式（IB)基團（如上文所描繪）。 R1 1較佳爲羧基、-P(0)(〇H)(0Rc)或式（IB)基團（如上文所描繪）。 R1 1更佳爲羧基、-P(〇)(〇H)(OEt)或式（IB)基團（如上文所描緣）。於本發明之另一方面，較佳R11爲羧基、磺酸基、-P(0)(0H)(0Re)，其中Rc係選自q_4烷基或式（IB)基團（如上文 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1291951

所描纟會）。 X 較佳爲-NH-或-NHC(O)- 〇 x 更佳爲-NHC(O)-。於本發明之一方面，較佳Rl 2爲氫。於本發明之另一方面，較佳Rl 2爲Ci 烷基。於本發明之另一方面，更佳Rl 2爲氫或甲基。

Rl 3較佳爲氫、C!·4烷基或碳環基；其中R!3係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中 R2()爲羥基。 R13更佳爲氫、甲基或苯基；其中R〗3係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中 R2()爲羥基。特定言之，R1 3爲氫、羥甲基或苯基。更特定言之，R1 3爲氫或藉甲基。於本發明之另一方面，Rl3較佳爲氫、C1-4烷基或碳環基 ;其中R13係視情況被一或多個選自R20之取代基取代；其中 R2 0爲幾基、致基、礙環基或胺基；其中R2 〇可視情況在碳上被一或多個R22取代； R2 2爲輕基。於本發明之另一方面，更佳Rl 3爲氫、甲基、乙基、丁基或笨基；其中R! 3係視情況被一或多個選自R2 〇之取代基取代；其中 — R 〇爲每基、羧基、苯基或胺基；其中r20可視情況在碳上被一或多個R22取代； L _28· 本紙張尺度適用中料(CNS) Α4 χ 297公釐)

裝訂

1291951 A7 '*--—-—___Β7___ 五、發明説明（26 ) R22爲羥基。於本發明之另一方面，特定言之，Rl 3爲氫、羥曱基、4_ 胺基丁基、2·羧乙基、4_羥苄基或苯基。於本發明之另一方面，較佳R!3爲氫、Ci_4烷基或碳環基 ’其中R13係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中 R2()爲ϋ基、羧基、碳環基、雜環基或胺基；其中r2〇可視情況在碳上被一或多個R22取代； R22爲羥基。於本發明之另一方面，更佳Ri3爲氫、甲基、乙基、丁基或苯基；其中Rl 3係視情況被一或多個選自R20之取代基取代；其中 R20爲經基、羧基、苯基、咪唑基或胺基；其中R2〇可視情況在碳上被一或多個R2 2取代； R22爲羥基。於本發明之另一方面，特定言之，R13爲氫、輕甲基、4_ 胺基丁基、2-羧乙基、4-羥芊基、咪唑-5-基甲基或苯基。於本發明之又另一方面，較佳Rl3爲氫、C1-4燒基、後環基或R23 ;其中Rl3係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中 R20爲羥基、Ci-4烷基S(0)a，其中a爲0，C1M烷氧基、胺基、碳環基、雜環基或鏡基；其中R2 G可獨立視情況在碳上被一或多個R2 2取代； ~ R22係選自羥基；及 R23爲羧基。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（27 ) 於本發明之又另一方面，更佳RU爲氫、甲基、乙基、丁基或苯基或R23 ;其中Ri 3係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中 R2 0爲喪基、甲硫基、甲氧基、胺基、咪唑基或競基；其中R 了獨立視k況在碳上被一或多個R2 2取代； R22係選自羥基；及 R2 3爲幾基。於本發明之又另一方面，特定言之，Rl 3爲氫、羧基、羥甲基、巯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、4-胺基丁基、4-羥苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。於另一方面，更特定言之，Rl 3爲甲硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基或甲基磺醯基甲基。 R14較佳為氫。於本發明之另一方面，較佳Rl 4係選自氫、C14烷基或碳環基；其中該C! _4烷基或碳環基可視情況被一或多個選自 R20之取代基取代；及 R2Q爲羥基。於本發明之另一方面，更佳Rl 4係選自氫、甲基或苯基；其中該曱基或苯基可視情況被一或多個選自R20之取代基取代；及 R2()爲羥基。於本發明之另一方面，特定言之，R14爲氫、苯基或羥曱基。特定言之，Ri5爲羧基或磺酸基。 ________-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（28 ) 於本發明之一方面，更特定言之，R15爲羧基。於本發明之另一方面，更特定言之，R15爲磺酸基。 R15 較佳爲羧基、磺酸基、-P(〇)(〇Re)(〇Rf)、-P(0)(0H)(〇Re) 、·Ρ(0)(0Η)(ΐη 或-P(0)(0Re)(Rf)，其中 Re 與 Rf係獨立選自 Ci-4 烷基。 R15 更佳爲羧基、磺酸基、-P(〇)(〇Re)(〇Rf)、-P(0)(0H)(0Re) 、-P(0)(0H)(Re)或-P(0)(0Re)(Rf)，其中”與R/係獨立選自甲基或乙基。 R15較佳爲羧基、磺酸基、-P(0)(0Et)(0Et)、-P(0)(0H)(0Et)、 -P(0)(0H)(Me)或-P(0)(0Et)(Me)。 1115較佳爲羧基、磺酸基、膦酸基、-?(0)(01^)(01{；)、-P(0)(0H)(0Re)、-P(〇)(〇H)(Re)或-P(0)(Re)(Rf)，其中1^與圮係獨立選自Ci_4烷基，或R15爲式（1C)基團（如上文所描繪）。 R15更佳爲羧基、磺酸基、膦酸基、-卩(0)(01^)(01^)、-P(0)(0H)(0Re)、-P(〇)(〇H)(Re)或-P(0)(0Re)(Rf)，其中 Re 與 R/係獨立選自甲基或乙基，或R15爲式（1C)基團（如上文所描繪）。 R1 5較佳爲羧基、磺酸基、膦酸基、4(0)(€^)(0£1)、-P(0)(0t-Bu)(0t-Bu)、-P(0)(0H)(0Et)、-P(0)(0H)(Me)或-P(0)(0Et)(Me) ，或R15爲式（1C)基團（如上文所描繪）。於本發明之一方面，較佳R15爲式（1C)基團（如上文所描繪）。於本發明之另一方面，較佳R1 5係不爲式（1C)基團（如上文所描繪）。 _ 於本發明之一方面，較佳R1 5爲幾基。於本發明之另一方面，較佳R15爲磺酸基。 _____-31 -__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

1291951 A7 發明説明於本發明之另一方面，較佳R15爲-P(0)(0H)(0Et)。於本發明之另一方面，較佳Rl 5爲-P(〇)(〇H)(Me)。於本發明之另一方面，較佳R15爲-P(0)(0Et)(Me)。於本發明之一方面，較佳R24爲氫。於本發明之另一方面，較佳R24爲c卜*烷基。R25較佳爲氫。 R26較佳爲羧基。 P軚佳馬1或2 ·’其中Rl 3之意義可爲相同或不同。於本發明之一方面，更佳？爲1。於本發明之另-方面，更佳P爲2;其中R13之意義可爲相同或不同。於本發明之另一方面，更佳#3;其中Rl3之意義可爲相同或不同。於本發明之一方面，較佳q爲〇。於本發明之另一方面，較佳〇1爲i。於本發明之一方面，較佳Γ爲〇。於本發明之一方面，更佳Γ爲1。於本發明之另一方面，更佳r爲2;其中rM之意義可爲相同或不同。於本發明之另一方面，更佳1<爲3;其中rM之意義可爲相同或不同。較佳m爲〇。 ' 於本發明之另一方面，較佳以爲〇或1。較佳η爲i。 ____-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

線 1291951 A7 ________IB? 五、發明説明（30 ) ^ 〜於本發明之另一方面，較佳η爲1或2。較佳ζ爲1。式（IAf)基團，其中R7爲氫、甲基或苯基，11爲1，環八爲苯基、噻吩基或吲哚基；其中環A係視情況被一或多個取代基取代，選自鹵基、羥基或三氟甲基，m爲〇，且R9爲幾基、-P(0)(0H)(0Rc)或式（IB)基團。式（IA)基團，其中： D 爲-0-或-S-; 環A爲苯基、噻吩基或吲哚基；其中環a係視情況被一或多個取代基取代，選自卣基、羥基、甲氧基或三氟甲基； R7爲氫、甲基或苯基； R8爲氫或甲基； R9爲氫或甲基； R1 G爲氫； m爲0-2，其中Rio之意義可爲相同或不同；且 R1 1爲羧基、-P(0)(0H)(0Et)或式（IB)基團（如申請專利範圍第1項中所描緣者）；式（取）基團，其中Rio爲氫、羥甲基或苯基，p爲1或2; 其中R10之意義可爲相同或不同，且Rii爲羧基或磺酸基。式（IB)基團，其中： R12爲氫或曱基； R1 3爲氫、甲基、乙基、丁基或苯基或R23 ;其中Rl 3係視情況被一或多個選自之取代基取代；R2〇爲羥基、甲硫基、甲氧基、胺基、咪唑基或鏡基；其中R2 0可獨立視情況 -- 33 _ 本纸張尺度適财g @家標準(CNS) A4;A格(21QX297公爱) '

裝訂

1291951 A7 -—--------B7 五、發明説明（31 ) 在碳上被一或多個羥基取代；R23爲羧基； X 爲-NH-或; R係選自氫、甲基或苯基；其中該甲基或苯基可視情況被一或多個選自羥基之取代基取代； R15烏羧基、磺酸基、膦酸基、-p(〇)(〇Re)(〇Rf)、_p(〇)(〇H)(〇Re) 、-P(0)(0H)(Re)或AQxoRexRf)，其中^與Rf係獨立選自甲基或乙基，或Rl5爲式（1C)基團（如申請專利範圍第丨項中所描緣者）； P爲I-3，其中R13之意義可爲相同或不同； q爲〇-1 ;及 r爲0-3，其中之意義可爲相同或不同；式（1C)基團，其中 R2 4爲氫； R2 5爲氫； r2 6爲幾基；及 z爲1 ; 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。因此，於本發明之另一方面，係提供如上文所描繪之式 (I’）化合物，其中： R1與R2係獨立選自乙基或丁基； R3與R6爲氫； ' R4係選自鹵基、CV4烷氧基或Cw烷基s(〇)a，其中a爲〇至2 ’其中R4可視情況在碳上被一或多個尺丨6取代；其中y 6 ___ -34- 本紙張尺錢财® S家料(CNS) A4規格(210 X 297公爱)-------- 1291951 A7 B7 五、發明説明（32 ) 係獨立選自羥基與N，N-(C卜4烷基）2胺基； R5爲式（DV)基團；環A爲芳基或雜芳基；其中環A係視情況被一或多個選自 R17之取代基取代；其中 R17係選自卣基、羥基或Cl_4烷基；其中Rl 7可視情況在碳上被一或多個R2 1取代；其中 R21係選自鹵基；R7爲氬、〇^_4烷基或碳環基； R1 1爲羧基、-P(0)(0H)(0RC)或式（IB，）基團（如上文描繪）； R13爲氫、c〗_4烷基或碳環基；其中RU係視情況被一或多個選自r2〇之取代基取代；其中一R2 ^爲經基； R15爲幾基或續酸基； P爲1或2 ;其中Rl 3之意義可爲相同或不同； m爲〇 ;及 η爲1 ; 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。因此，於本發明之另一方面，係提供如上文所描 (Γ)化合物，其中： R1與R2均爲丁基，或r^R2之一爲乙基，而另一基；繪之式個爲訂

R4爲甲硫基； R5爲式（IA’）基團（如上文所描緣）；本紙張尺度適财g g家標準(CNS) A4規格 -35· 1291951 A7

R3與R6爲氫；環A爲苯基； R7爲氮； R爲式（IB，）基團（如上文所插繪）； R13爲氫或羥甲基·， R15爲複基或續酸基； P爲1或2; Mr"之意義可爲相同或不 m爲〇 ; η爲1 ; 或其藥學上可接受之鹽或其前體藥物。落劑合物，此種鹽之溶劑合物，因此，在本發明之又另一方面式（Ιπ)化合物，其中：係提供如上文所描緣之 R1與R2係獨立選自乙基或丁基； R3與R6爲氫； R4係選自i基、Cl-4垸氧基或Ci4燒基s(〇)a，其中3爲〇至2 ; 其中R4可視情況在碳上被一或多個Rl 6取代；其中Rl 6係獨立選自羥基與HN-CC〗·4烷基）2胺基； R5爲式（ΙΑ”）基團； ' 環Α爲芳基或雜芳基；其中環Α係视情況被一或多個選自 R17之取代基取代； _ R7爲氫、C1 - 4紀基或碳環基； R8爲氫或甲基； -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（34 ) R9爲氫或甲基； R11爲羧基、-P(〇)(〇H)(〇Rc)或式（IB”）基團（如上文所描緣）； X 爲-NH-或-NHC(O)-; R12爲氫或甲基； R13爲氫、h -4祝基或碳環基’其中R13係視情況被一或多個選自R2G之取代基取代； R14爲氫；

Ri5爲叛基或續酸基； R17係選自自基、經基、C1-4fe基或c1-4虎氧基；其中Ri7 可視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R2 G爲Ik基、複基、碳環基或胺基；其中r2 〇可視情況在碳上被一或多個R2 2取代； R21係選自鹵基； R2 2爲經基； p爲I·3 ;其中Rl 3之意義可爲相同或不同。 q 爲 0-1 ; r爲0-3 ;其中Rl 4之意義可爲相同或不同；及其中若 < ，則r不爲〇 ; Π1爲0-2 ;及 η 爲 1-3 ; 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。因此，在本發明之另一個又其他方面，係提供如上文所描繪之式（I)化合物，其中： 37- 本紙張尺度適财關家碎^> 297公^ 1291951 A7 _______B7 五、發明説明（35 1' RV與RW均爲氫； R1與R2係獨立選自Ci·4烷基；

Rx與Ry均爲氫； P係選自i基 '胺基、Ci_6垸基、氧碳基胺基或N，_ (Cb6烷基)脲基； V爲0或1 ; R3與R6爲氫； R4與R5之一爲式（IA)基團（如上文所描繪），而另一個係選自氫、鹵基、<：卜4烷氧基或〇卜4烷基s(〇)a，其中a爲0至2 ; 其中R4或R5可視情況在碳上被一或多個Rl 6取代；其中R1 6 係獨立選自羥基、羧基及NXq-4烷基）2胺基； D 爲-〇-或-S-; R7爲氫、甲基或苯基； R8爲氫或甲基；環A爲芳基或雜芳基；其中環A係視情況被一或多個選自 R17之取代基取代；其中R17係選自_基、羥基、C1-4烷基或Ci _* 氧基，其中Rl 7可視情況在碳上被^一或多個R2 1取代；其中R2 1係選自鹵基； R9爲氫或曱基； R1G爲氫；. R1 1爲羧基、-P(〇)(〇H)(ORc)，其中Rc係選自Ci_4烷基或式 (IB)基團（如上文所描繪）； R1 2爲氫或甲基； X 爲-NH-或-NHC(O)-; -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（36 ) R13爲氫、Ci_4烷基、碳環基或R23 ;其中r】3係視情況被一或多個選自R20之取代基取代，·其tR2〇爲羥基、烷基S(0)a，其中a爲0，C!·4烷氧基、胺基、碳環基、雜環基或銃基；其中R20可獨立視情況在碳上被一或多個R22取代 ;R22係選自羥基；及R23爲羧基； R14係選自.氫、C1M烷基或碳環基；其中該^、烷基或碳環基可視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；及R2〇爲羥基； R 爲為:基、㉖酸基、膦酸基、_p(Q)(〇Re )(〇Rf)、p(Q)(〇H)(〇Re ) 、-P(0)(0H)(Re)或 _P(〇)(〇Re)(Rf)，其中 Rf係獨立選自 C1 烷基，或R15爲式（1C)基團（如上文所描繪）； R24爲氫； R25爲氫； R2 6爲幾基； p爲1-3 ;其中R!3之意義可爲相同或不同； q 爲 0-1 ; r爲0-3 ;其中RM之意義可爲相同或不同； m爲0_2 ;其中Ri 〇之意義可爲相同或不同； η爲I-2 ;其中R7之意義可爲相同或不同； ζ爲0-1 ;其中R2 5之意義可爲相同或不同；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。 _ 於本發明之另一方面，本發明之較佳化合物係爲實例中之任一種，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之

1291951 A7 B7 五、發明説明（37 ) 溶劑合物，或其前體藥物。本發明之一方面係提供式（I)化合物，選自實例8, 9, 46, 56, 59, 60, 61，62, 66及69，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。於本發明之另一方面係提供式⑴化合物，其係爲實例73, 74, 95, 96, 97, 98, 99及100，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。於本發明之另一方面，本發明之較佳化合物係爲實例43, 50, 51及52中之任一種，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。於本發明之另一其他方面，本發明之較佳化合物係爲實例 43, 46, 50, 51，56, 58, 59, 61，62, 63, 69, 81，83, 85, 94, 97, 98, 108, 109， 110, 111或117中之任一種。本發明之較佳方面係爲與式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽有關聯者。本發明之另一方面係提供製備式（I)化合物或藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物之方法，此方法（其中可變基團除非另有指明，否則係如式（I) 中之定義）包括：才法α ··使式（II)苯幷硫氮七圜烯氧化·· -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

裝訂

1291951 A7 B7

1291951 A7 _ B7 五、發明説明（39 ) 其中L爲可置換基團；才法” ··使式（Va)或（Vb)酸：

(VI)；才法w .·對式（I)化合物，其中R11爲式（IB)基團而言；係使式（I)化合物’其中R11爲幾基，與式（VII)胺反應：

才法5厂對式(I)化合物，其中RH爲羧基而言； ^ ^ (Villa) _____-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x297公董）一 1291951 A7 B7

1291951 .- A7 B7

1291951 A7 B7 五、發明説明（42 )

其中L爲可置換基團；與式（χι)硫醇反應：

Ry-H , (XI) 其中爲q _4烷硫基，視情況在碳上被一或多個Rl 6取代；方法8):對式（I)化合物，其中Rl 5爲式（IC)基團而言，係使式（IXa)或（IXb)化合物，其中Rp爲氫，與式（χπ)化合物反應； R25

R24 (XII) 才淤％ .對式（I)化合物，其中Rl !爲式(ΙΒ)基團且Rl 5爲式（IC) 基團’及R26爲幾基而言；係使式（xma): —_______· 45 - 本紙張尺魏财@ g家標準(CNS) Μ規格(21GX297^y 1291951 A7 B7

(Rz)v (Xllla) 或（Xlllb)化合物去除保護： p0

R2IN R14卜

(Rz)v (Xlllb) 其中RP爲（：卜4烷基；才法仰··對式⑴化合物，其中X爲-N(Rq)C(0)-而言；係使式 (XlVa)： -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公釐) 1291951 A7 B7

1291951 A7 B7 五、發明説明（45 ) i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或前體藥物。熟練人員亦將明瞭，相當於上述方法之類似方法，亦可用以製備其中可變基團之定義可能不同之式（Γ)化合物與式 (Γ)化合物。 L爲可置換基團，L之適當意義係爲例如自基或磺醯氧基，例如氯基、溴基、甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 RP爲Ci_4烷基。較佳RP爲曱基或乙基。更佳RP爲甲基。上述反應之特定反應條件如下。方法1):式（II)之苯幷硫氮七圜烯可於標準硫氧化條件下氧化；例如，使用過氧化氫與三氟醋酸，在0°C至回流範圍内之溫度下，較佳係在於或接近室溫。對於式（I)化合物，其中Rx與Ry爲氫，式（Π)化合物可根據圖式1製備。熟練人員將明瞭其中Rx與Ry並非皆爲氫之情況中，必須使用熟練人員所已知之程序，操作下述合成途徑。 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7

1291951

如鹵基。式（Ila)與（Ik)化合物爲市購可得之化合物，或其爲文獻上已知’或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。万法2):可使式（IIIa)或（mb)醇類與式（IV)化合物反應，於存在下例如播機驗，譬如碳酸鋼，或有機驗，譬如 =unigS氏鹼，於適當溶劑存在下，譬如乙腈、二氣甲烷或四氫呋喃，在(TC至回流範圍之溫度下，較佳係在於或接近回流下進行。式（Ilia)或（Illb)化合物可以類似式（π)化合物（但其中R4或r5 爲羥基）之方式製備，接著爲方法丨）之氧化步驟。式（IV)化合物爲市購可得之化合物，或其係爲文獻上已知 ’或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。方法3)方法句、方法8)及方法1〇):可使酸類與胺類於適當偶合試劑存在下偶合在一起。可採用此項技藝中已知之標準肽偶合試劑，作爲適當偶合試劑，或例如羰基二咪唑與二環己基碳化二亞胺，視情況於觸媒存在下，譬如二甲胺基吡啶或4-四氫吡咯基吡啶，視情況於鹼存在下，例如三乙胺、吡啶或2,6-二烷基吡啶類，譬如2,6-二甲基吡啶或2,6-二-第三-丁基吡啶。適當溶劑包括二甲基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。此偶合反應可合宜地在-40至40°C範圍之溫度下進行。適當活化酸衍生物包括卣化醯，例如氣化醯，及活性酯類，例如五氟苯基酯類。此等類型化合物與胺類之反應，係爲此項技藝中所習知，例如其可於譬如上述之鹼存在下 •50· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公复)—

裝訂

1291951 A7 _B7^_._ 五、發明説明（48 ) ，及在譬如上述之適當溶劑中反應。此反應可合宜地在-40 至40°C範圍之溫度下進行。式（Va)或（Vb)化合物，其中D爲-0-、-NRa-或-S-，可根據圖式2製備：

NaC03 MeCN (Ilia)_) 圖式2 其中L爲如上文定義之可置換基團。式（Va)與（Vb)化合物，其中D爲-SO-或-S02-，可經由使來自圖式2(其中D爲-S-)之所形成式（Va)與（Vb)化合物氧化而製成。式（Va)或（Vb)化合物，其中D爲-CH2-，可根據圖式3製成。 (Va) (Vc) (Vb)

NaC03 MeCN

裝訂

-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（50 ) / 式（Vc)，（VI)，（VII)，（XII)，（XV)及（XVI)化合物係爲市購可得之化合物，或其係爲文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。方法 5)、方法 6)及方法 9) ··式（Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla) 及（Xlllb)酯類，可在標準條件下去除保護，譬如下文所述者，例如，其可以氫氧化鈉，在曱醇中，於室溫下去除保護。式（Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)及（Xlllb)酯類，可藉任何上文關於製備式⑴化合物所述之程序製備，但其中R1 1、R15 或R26爲Ci_4烷氧羰基。方法7):式（Xa)與（Xb)化合物可與式（XI)硫醇反應，於鹼存在下，例如無機驗，譬如碳酸納，或有機驗，譬如Hunigs氏鹼，於適當溶劑存在下，譬如DMF或THF，在0°C至回流範圍之溫度下。式（Xa)與（Xb)化合物可藉上文關於製備式（I)化合物之任何程序製成，但其中R4與R5之一爲L。式（XI)化合物係爲市購可得之化合物，或其係爲文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。應明瞭的是，在本發明化合物中之某些不同環取代基，可藉由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基改質而產生，無論是在上文所指出方法之前或緊接於其後，且其本身係被包含在本發明之方法方面中。此種反應與改質，包括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原、取代基之烷基化及取代基之氧化。此種程序之試劑與反應條件係爲化學技藝上所習知。芳香族取代反應之特定 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（51 ) 實例，包括使用濃硝酸引進硝.基，使用例如鹵化醯與路易士酸（譬如三氯化铭），於Friedel Crafts條件下引進醯基；使用燒基鹵化物與路易士酸（譬如三氯化铭），於Friedel Crafts 條件下引進烷基；而改質之特定實例，包括硝基還原成胺基，藉由例如催化氫化，使用鎳觸媒，或於鹽酸存在下，以鐵處理，並且加熱；烷硫基氧化成烷基亞磺醯基或烷基續基。亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中保護係爲必須或想要之情況，及保護之適當方法，係爲熟諳此藝者所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於例証，可參閱T.W· Green，有機合成之保護基，John Wiley & Sons，1991)。因此，若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則可能期望在本文中所提及之一些反應中保護該基團。對於胺基或烷胺基之適當保護基，係爲例如醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基，或芳醯基，例如苯甲撼基。上述保護基之去保護條件，必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或 • 燒氧窥基或芳醯基，可藉由例如水解作用而被移除，使用適當驗，譬如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化II或納。或者，醯基譬如第三-丁氧羰基，可例如經由以適當酸，譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而被移除，而芳基甲氧羰基，譬如芊氧羰基，可藉由例如於觸媒譬如鈀/碳上之氫 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（52 ) 化作用，或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）硼處理而被移除。對於一級胺基之適當替代保護基，係爲例如酞醯基，其可經由以烷基胺，例如二甲胺基丙胺，或以肼處理而被移除。對於羥基之適當保護基，係爲例如醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如苄基。上述保護基之去保護條件，必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如，醯基譬如燒醯基或芳醯基，可藉由例如水解而被移除，使用適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉。或者，芳基甲基，譬如芊基，可藉由例如於觸媒譬如鈀/碳上之氫化作用而被移除。對於羧基之適當保護基，係爲例如酯化基團，例如曱基或乙基，其可藉由例如水解而被移除，使用鹼，譬如氫氧化納，或例如第三-丁基，其可例如以酸例如有機酸譬如三氟醋酸處理而被移除，或例如芊基，其可藉由例如觸媒譬如4巴/碳上之氮化作用而被移除。此等保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上習知之習用技術移除。如前文所述，於本發明中定義之化合物，具有IB AT抑制活性。此等性質可進行評估，例如使用活體外試驗檢測，用以研究在IB AT轉染細胞中，對於膽汁酸吸收之作用 (Smith L.5 Price-Jones M. J.5 Hugnes K. T. Ά. Jones Ν. R. A. ； J Biomolecular Screening，3, 227-230)，或於活體内在老鼠/大白鼠中，藉由研究對於放射線標識膽汁酸吸收之作用（Lewis M. C.，Brieaddy L. E. •55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1291951

及 Root C. J” J Lip Res 1995, 36, 1〇9811〇5)。 =本發明之另—方面，係提供—種醫藥組合物，其包 :榀則又疋祆（式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 &物:此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。此=合物可呈適於口服投藥之形式，例如作成片劑或耀囊:適於非經腸注射（包括靜脈内、皮下、肌内、血管内或 =)(形式，作成無菌m浮液或乳化液，適於局部 :式’作成软霄或乳膏，或適於直腸投藥之，作成栓劑。制:般而了 ’上述組合物可以習用方式，使用習用賦形齊製成。、式？化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之“合物，或其前體藥物，通常係在單位劑量下，於考 :了米動物身sa面積5_5000毫克範圍内’意即大約〇 I，。毫 . 斤下，技予溫血動物，且這於正吊情況下係提供、;A恭古#令丨田于ί疋供/口療有效劑I。一單位劑量形式，孽如 ::或膠囊，經常含有例如㈣毫克活性成份。較佳係縣 :在㈣毫克▲/公斤範圍内之曰服劑量。於另一方面，係 π用在0.02-20笔克/公斤範圍内之日服劑量必須依待治瘵夕广、仏、 ^ 潦佰王、特足投藥途徑及被治療疾病足嚴室性而改轡。，ψ，Β^ 人之執業醫師作決I ㈣量可由治療任何特定病根據本發明之另一方面’係提供如前文定義之式①化合

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（54 ) 物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，供使用於預防或治療處理溫血動物譬如人類之方法上。吾人已發現本發明中所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，係爲有效IB AT抑制劑，因此在治療與血脂肪過多症狀有關聯之疾病狀態上具有價値。因此，根據本發明之此方面，其係提供如前文定義之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，作爲藥劑使用。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生IB AT抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用治療脂血不良症狀與病症，譬如高脂血症、高甘油三酯血症、高々脂蛋白血症（高LDL)、高預脂蛋白血症（高VLDL)、血中乳糜微粒過多、血脂蛋白過低 -57- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（55 ) 、高膽固醇血症、血脂蛋白過多及低α脂蛋白血症（低HDL)。

根據本發.明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療不同臨床症狀，譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、節律不齊、高血栓形成症狀、血管機能障礙、内皮機能障礙、心臟衰竭、冠狀心臟疾病、心與血管疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病，心與血管組織之發炎，譬如心臟、瓣膜、血管分佈、動脈及靜脈，動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂防條紋，白血球、單細胞及/或巨嗟細胞滲透，血管内膜增厚、血管中層變薄、感染與手術外傷及血管血栓形成、中風與暫時絕血性發作。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係用於治療動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病、中風與暫時絕血性發作。根據本發明此方面之進一步特徵'其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生IB AT抑制作用之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（56 ) 其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療脂血不良症狀與病症之方法，此病症譬如高脂血症、高甘油三S旨血症、高0脂蛋白血症（高LDL)、高預Θ脂蛋白血症（高VLDL)、血中乳糜微粒過多、血脂蛋白過低、高膽固醇血症、血脂蛋白過多及低泛脂蛋白血症（低HDL)，其包括對該動物投予有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療不同臨床症狀之方法，該症狀譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、節律不齊、高血栓形成症狀、血管機能障礙、内皮機能障礙、心臟衰竭、冠狀心臟疾病、心與血管疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病，心與血管組織之發炎，譬如心臟、瓣膜、血管分佈、動脈及靜脈，動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條紋，白血球、單細胞及/或巨噬細胞滲透，血管内膜增厚、血管中層變薄、感染與手術外傷及血管血栓形成、中風與暫時絕血性發作，其包括對該動物投予有效量之式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療動脈粥瘤硬化、冠狀心臟 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（57 ) 疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病、中風及暫時絕血性發作之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。有証據顯示IB AT抑制劑可能有效地用於治療及/或預防膽結石。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療及/或預防膽結石之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。治療或預防治療所需要之劑量大小，必須依待治療之宿主、投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。可設想到單位劑量係在例如1-100毫克/公斤之範圍内，較佳爲1-50毫克/公斤。前文定義之IBAT抑制活性，可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及一或多種其他物質及/或治療藥品。此種共同治療可藉由該治療之個別成份之同時、相繼或個別投藥而達成。根據本發明之此方面，其係提供一種醫藥產物，其包含如前文定義式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及另一種如前文定義之IB AT抑制物質，以及另一種低脂血劑，以供高脂血症之共同治療。於本發明之另一方面，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，可伴 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（58 ) 隨著HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物一起投藥。適當 HMG Co-A還原酶抑制劑，其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，係爲項技藝中所習知之制菌素。特定制菌素係爲弗伐制菌素（fluvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、伯伐制菌素（bervastatin)、達伐制菌素（dalvastatin)、美伐制菌素（mevastatin)及（Ε)·7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R，5S>3,5-二羥基庚-6-晞酸（洛蘇伐制菌素（rosuvastatin))，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。特定制菌素爲阿托瓦制菌素（atorvastatin)或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。更特定制菌素爲阿托瓦制菌素（atorvastatin)舞鹽。另一種特定制菌素爲（E)-7-[4-(4-氟苯基）各異丙基-2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二經基庚-5-烯酸（洛蘇伐制菌素（rosuvastatin))或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。較佳之特定制菌素爲洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)約鹽。於本發明之另一方面，式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物可伴隨著HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及/或膽汁酸黏合劑一起投藥，藉以避免因抑制迴腸膽汁酸輸送系統所造 -61 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951

五、發明説明（59 成結腸中過量膽汁酸之 ^ 物巾，此危險。過1膽汁酸在内臟内含 !L、：：：因此，本發明亦提供在病患中，於包二咧人：物或其f學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽用了^口腹滴或其可體藥物之治療期間，治療可能之副作物==;::劑:其藥學上可接受之鹽 '溶劑合成用之内源膽固醇，且在併用式二接雙之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其爾fa樂物時’對於脂質降低具有加成作用。二種組合療法用之適當膽汁酸黏合劑，係爲樹脂，. =胺與膽替波(編—項⑽ 疋劑I可料低於僅僅包含膽汁酸黏合劑之單— 用 1 =膽固醇血症之治療劑量。藉由低劑量膽汁酸黏二作用，亦可被避免。耐头…成《任何可能副因此’在本發明之另-項特徵中，其係提供_種在治療〈溫血動物譬如人類中產生趙抑制作用之方法，立包括對該動物投予有效量之式(1)化合物或其藥學上可接二，、溶劑合物’此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，2 =二=固別投予有效量之η，·α還原酶抑其头子上可接觉之鹽、溶劑合物，此種鹽之其前體藥物。】口物，或因此’在本發明之另-項特徵中，其係提供—種在需要 •62 本紙張尺度適财®國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公訂 1291951 A7

^療 < 溫血動物譬如人類中產生ΚΑΤ抑制作用之方法，其包括對孩動物投予有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、落劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予膽汁酸黏合劑。、△因此，在本發明之另一項特徵中，其係提供一種在需要 /口療足溫血動物譬如人類中產生IBAT抑制作用之方法，其包括對孩動物投予有效量之式（1)化合物或纟藥學上可接受〈鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同，、相繼或個別投予有效量之HMG c〇_A還原酶抑制劑或八实予上可接爻之鹽、落劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其可體藥物，且同時、相繼或個別投予膽汁酸黏合劑。 ▲因此，在本發明之另一項特徵中，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其包括對孩動物投予有效量之式①化合物或其藥學上可接雙之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同，、相繼或個別投予有效量之hmgc〇_a還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物j 或其前體藥物。、因此，在本發明之另一項特徵中，·其係提供一種在需要治缭之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其包括對該動物投予有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物’此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予有效量之膽汁酸黏合劑。因此，在本發明之另一項特徵中，其係提供—種在需要

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（61 ) 治療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予有效量之HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予膽汁酸黏合劑。根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與膽汁酸黏合劑，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及膽汁酸黏合劑，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（62 ) 上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與膽汁酸黏合劑。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及膽汁酸黏合劑。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，呈第一種單位劑量形式； b) HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物；呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之琴、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物.，或其前體藥物，呈第一種單位劑量形式； b) 膽汁酸黏合劑；呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a)式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（63 ) 之溶劑合物，或其前體藥物，呈第一種單位劑量形式； b) HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物；呈第二種單位劑量形式； c) 膽汁酸黏合劑；呈第三種單位劑量形式；及 d) 用以容納該第一種、第二種及第三種劑量形式之容器裝

根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，呈第一種單位劑量形式； b) HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，呈第一種單位劑量形式；_ b) 膽汁酸黏合劑，呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一方面，係提供一種套件，其包含： a)式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7

劑或載劑，呈第一種單位劑量形式； :HMGCo-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受物，此種鹽之溶劑合物，或Α 口琶合J 口量形式·及及具則體樂物，王罘二種單位劑 c) 膽汁酸黏合劑； d) 用以容納該第一置〇呈第三種單位劑量形式；及種弟一種及弟二種劑量形式之容器裝根據本發明之另_特徵，其係提供式⑴化合物或其藥學 j可接文足鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物’與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、 /合月]5物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生 IB AT抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與膽汁酸黏合劑，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生IB A丁抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及膽汁酸黏合劑，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生IB AT抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供式⑴化合物或其藥學 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（65 ) 上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明之另一特徵，其係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，膽汁酸黏合劑，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明之另一特徵，其係提供式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，及膽汁酸黏合劑，於藥劑之製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明之另一方面，其係提供一種組合治療，其包括對需要治療處理之溫血動物譬如人類投予有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨筆藥學上可接受之稀釋劑或載劑，.且同時、相繼或個別投予有效量之HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一方面，其係提供一種組合治療，其包 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（66 ) 括對需要治療處理之溫血動物譬如人類投予有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、相繼或個別投予有效量之膽汁酸黏合劑，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

根據本發明之另一方面，其係提供一種組合治療，其包括對需要治療處理之溫血動物譬如人類投予有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、相繼或個別投予有效量之HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之賦形劑，且同時、相繼或個別投予有效量之膽汁酸黏合劑，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一其他方面，其係提供一種組合治療，其包括對需要治療處理之溫血動物譬如人類投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、相繼或個別投予一或多種下列藥劑，選自： > CETP (膽固醇基酯轉移蛋白質）抑制劑，例如在W0 00/38725第7頁第22行-第10頁第17行中所論及且描述者，其係併於本文供參考；

>膽固醇吸收拮抗劑，例如一氮四圜酮類，譬如SCH -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 ------ B7_^_ 五、發明説明（67 ) 58235，及在!^ 5,767，115中所述者，其係併於本文供參考； > MTP (微粒體轉移蛋白質）抑制劑，例如在Science，282, 751-54, 1998中所述者，其係併於本文供參考； >纖維酸衍生物；例如氯苯丁酯（clofibrate)、傑非布洛吉 (gemfibrozil)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、西普纖酸酯 (ciprofibrate)及苯雜纖酸酯（bezafibrate); >菸鹼酸衍生物，例如菸鹼酸（尼克酸）、阿西皮莫克斯（acipimox)及於酸戊四醇@旨； >植物固醇化合物，例如史坦醇（stanol)類； >普洛布可（probucol); >抗肥胖化合物，例如奥麗斯特（〇rlistat)(EP 129,748)與希布拉胺（sibutramine)(GB 2，184，122 與 US 4,929,629); >抗高血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、 α腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能阻斷劑、混合α /冷腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑或血管擴張劑； >胰島素； >續醯基脲類，包括優降糖、甲等磺丁脲； >二甲雙胍；及/或 > 阿卡糖（acarbose); 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其如體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑0 ___ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（68 ) 特定ACE抑制劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，係包括活性新陳代謝產物，其可·與式（I)化合物併用，其包括但不限於下列化合物 :阿拉謝普利（alacepril)、阿拉三普利（alatriopril)、阿替歐普利 (altiopril)妈、安可姿寧（ancovenin)、貝那皆普利（benazepril)、貝那皆普利（benazepril)鹽酸鹽、貝那皆普雷特（benazeprilat)、苯甲醯基卡普脱普利（benzoylcaptopril)、卡普脱普利（captopril)、卡普脱普利（captopril)-半胱胺酸、卡普脱普利（captopril)-谷脱甘肽、謝拉那普利（ceranapril)、謝拉語普利（ceranopril)、謝隆那普利 (ceronapril)、席拉札普利（cilazapril)、席拉札普雷特（cilazaprilat)、迪拉普利（delapril)、迪拉普利（delapril)-二酸、安那拉普利 (enalapril)、安那拉普雷特（enalaprilat)、安那普利（enapril)、表卡普脱普利（epicaptopril)、弗氧米新（foroxymithine)、弗斯吩普利 (fosfenopril)、弗仙諾普利（fosenopril)、弗仙諾普利（fosenopril)鈉、弗新語普利（fosinopril)、弗新諾普利（fosinopril)鈉、弗新語普雷特（fosinoprilat)、弗新語普利（fosinoprilic)酸、二醇普利（glycopril) 、黑嗎吩（hemorphin)-4、伊著普利（idrapril)、衣米達普利（imidapril) 、吲嗓拉普利（indolapril)、朵拉普雷特（indolaprilat)、利苯雜普利（libenzapril)、利辛諾普利（lisinopril).、來西明（lydumin) A、來西明（lyciumin) B、迷克山普利（mixanpril)、莫約克西普利 (moexipril)、莫約克西普雷特（moexiprilat)、莫維替普利（moveltipril) 、幕拉謝因（muracein) A、幕拉謝因（muracein) B、幕拉謝因 (muracein) C、片投普利（pent〇pril)、培林多普利（perindopril)、培林多普雷特（perindoprilat)、皮伐洛普利（pivalopril)、皮玻普利 ____-71 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（69 ) (pivopril)、奎那普利（quinapril)、奎那普利（quinapril)鹽酸鹽、奎那普雷特（quinaprilat)、瑞米普利（ramipril)、瑞米普雷特（ramiprilat) 、史p比拉普利（spirapril)、史^:拉普利（spirapril)鹽酸鹽、史外匕拉普雷特（spiraprilat)、史叶匕洛普利（spiropril)、史p比洛普利 (spiropril)鹽酸鹽、天莫卡普利（temocapril)、天莫卡普利 (temocapril)鹽酸鹽、壬肤抗壓素、特蘭多普利（trandolapril)、特蘭多普雷特（trandolaprilat)、由替巴普利（utibapril)、雜必西普利 (zabicipril)、雜必西普雷特（zabiciprilat)、坐非諾普利（zofenoprii) 及坐非語普雷特（zofenoprilat)。供使用於本發明之較佳ACE抑制劑係爲瑞米普利（ramipril)、瑞米普雷特（ramiprilat)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利（enalapril)及安那拉普雷特（enalaprilat) 。供使用於本發明之更佳ace抑制劑，係爲瑞米普利 (ramipril)與瑞米普雷特(ramiprilat)。與式（I)化合物併用之較佳血管收縮素II拮抗劑，其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物’係包括但不限於以下化合物：坎地沙坦（candesartan)、坎地沙坦-西列西提（candesartan cilexetil)、若沙坦（losartan)、法沙坦（valsartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、塔梭沙坦（tasosartan)、貼米沙坦（telmisartan)及伊普洛沙坦（eprosartan)。供使用於本發明之特佳血管收縮素Π拮抗劑或其藥學上可接受之衍生物，係爲坎地吵坦（candesartan)與坎地沙坦-西列西提(candesartan cilexetil) 〇於本發明之另一方面，式（I)化 > 物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，可伴隨著PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑 _____-72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7__._ 五、發明説明（7Q ) 合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，一起投藥。適當PPAR α及/或r催動劑，其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物’或其前體藥物’係爲此項技藝中所習知。其包括在 W0 01/12187, W0 01/12612, W0 99/62870, W0 99/62872, WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170, J Med Chem. 1996， 39, 665,專家對於治療專利之看法，10 (5)，623-634 (特別是在列示於第634頁上之專利申請案中所述之化合物）及J Med Chem. 2000, 43, 527中所述之化合物，其係全部併於本文供參考。特定言之，PPAR以及/或r催動劑係指WY-14643、氯苯丁酯、非語纖維酸 S旨（fenofibrate)、苯雜纖酸醋（bezafibrate)、GW 9578 、卓葛塔宗（troglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)、衣葛塔宗（eglitazone)、·普羅葛塔宗（proglitazone) 、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845 、0”0207、1^796449、1^165041 及0貿2433。特定言之，？？放 α及/或r催動劑係指（S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-曱烷磺醯基氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸及其藥學上可接受之鹽' 因此，在本發明之另一項特徵中，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生IBAT抑制作用之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化舍物或其藥學上可接受之鹽、溶劑.合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予有效量之PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。因此，在本發明之另一項特徵中，其係提供一種在需要 _ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（71 ) 治療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其包括對該動物投予有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，且同時、相繼或個別投予有效量之PPAR π及/或r催動劑或藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明之另一方面，其係提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一方面，其係提供一種套件，其包含式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明之另一方面，其係提供一種套件，其包含： a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，呈第一種單位劑量形式； b) PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物；呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一方面，其係提供一種套件，其包含： -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

1291951 A7 B7 五、發明説明（72 ) a) 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，呈第一種單位劑量形式； b) PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，呈第二種單位劑量形式；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑量形式之容器裝置。根據本發明之另一特徵，其係提供式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，與PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生 IB AT抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，PPAR α及/或r催動劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明之另一方面，其係提供一種組合治療，其包括對需要治療處理之溫血動物譬如人類投予有效量之式（I) 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、相繼或個別投予有效量之PPAR α及/ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 _____B7 五、發明説明（73 ) 或r催劑或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，除了其在治療醫藥上之用途以外，亦可在活體外與活體内試驗系統i發展與標準化上作爲藥理學工具使用，以評估IB AT抑制劑在實驗室動物譬如貓、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠中之作用，作爲對於新治療劑搜尋之一部份。許多本文中所述之中間物係爲新穎的，因此係提供作爲本發明之另一項特徵。例如，式（Villa)，（vnib)，（IXa)，（IXb)，（Xllla) 及（Xlllb)化合物，當在上文引用之活體外試驗檢測中測試時，係顯示IB AT抑制活性，因此請求作爲本發明之另一項特徵。因此’在本發明之另一項特徵中，其係提供式（VIIIa)， (Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。因此，根據本發明之另一方面，其係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式（Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（X_IHa)或 (Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之琴、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一個方面，其係提供如前文定義之式 (Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥 -76- 本纸張尺度適用中國國家標¥(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' '

裝訂

k 1291951 A7 B7 五、發明説明（74 ) 物，供使用於預防或治療處理溫血動物譬如人類之方法中。因此，根據本發明之此方面，其係提供如前文定義之式 (Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，作爲藥劑使用。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（Villa)， (Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)或（Xlllb)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，在藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生IB AT抑制作用。根據本發明之另一特徵，其係提供如前文定義之式（Villa)， (Vlllb)，（IXa)，（IXb)，（Xllla)或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，於藥劑製造上之用途，此藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療血脂肪過多症狀。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生IB A丁抑制作用之方法，其包括對該動物投予有.效量之式（Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb), (Xllla) 或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受冬鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。根據本發明此方面之進一步特徵，其係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其包括對該動物投予有效量之式（Villa)，（Vlllb)，（IXa)，（IXb)， (Xllla)或（Xlllb)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 ____-77-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（75 ) 、此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。在上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造特徵中，本文中所述本發明化合物之替代與較佳具體實施例，亦適用。實例現在於下述非限制性實例中説明本發明，其中熟練化學師已知之標準技術，及類似此等實例中所述之技術，可於適當情況下使用，且其中除非另有述及，否則： (i) 蒸發係藉迴轉式蒸發在眞空中進行，且處理程序係在藉過濾移除殘留固體譬如乾燥劑之後進行； (ii) 所有反應係在惰性大氣下，於環境溫度下進行，典型上係在18-25°C之範圍内，使用HPLC級之溶劑，在無水條件下，除非另有述及； (iii) 管柱層析（藉急驟式程序）係於矽膠40-63微米（Merck)上進行； (iv) 所予之產率僅爲説明，未必是可達到之最大値； ⑺式（I)最終產物之結構係一般性地藉由核（通常爲質子）磁共振（NMR)與質譜技術確認；磁共振化學位移値係在氘化 CDC13 (除非另有述及）中，以d尺度（距四甲基矽烷低磁場之ppm)度量；質子數據係被引用，除非另有述及；光譜係被記錄於 Varian Mercury-300 MHz、Varian Unity plus-400 MHz、Varian Unity plus-600 MHz，或於 Varian Inova-500 MHz 光譜儀上，除非另有述及，數據係於400 MHz下記錄；且吸收峰多重性係按下述顯示：s，單峰；d，雙重峰；dd，雙重二重峰；t，三 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（76 ) 重峰；tt，三重之三重峰；q，四重峰；tq，三重之四重峰 ;m，多重·峰；br，寬廣；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙重峰，ABdd，AB二重峰之二重峰；dABq，AB四重峰之二重峰；LCMS係記綠於Waters ZMD上，LC管柱xTerra MS C8 (Waters)，以所裝有之HP 1100 MS-偵測器二極體陣列偵測；質譜（MS)(回路）係記錄於VG平台II (Fisons儀器）上，裝有HP-1100 MS-偵測器二極體陣列；除非另有述及，否則所引用之質量離子係爲（MH+);除非進一步細節被指定於本文中，否貝1J分析高性能液相層析法（HPLC)係在Prep LC 2000 (Waters)， Cromasil C8，7微米（Akzo Nobel)上進行；以MeCN及去離子水 10 mM醋酸銨作爲移動相，具有適當組成； (vii) 中間物通常並未經充分地特徵鑒定，而純度係藉薄層層析法（TLC)、HPLC、紅外線(IR)、MS或NMR分析進行評估； (viii) 在溶液經脱水乾燥之情況中，硫酸鈉係爲乾燥劑； (ix) 在指稱"ISOLUTE”管柱之情況中，這意謂管柱含有2克矽膠，此矽膠係被包含在6毫升用後即棄注射器中，並藉由54 A孔隙大小之多孔性圓盤支撑，以”is〇LUTE，，名稱得自國際吸著劑技術公司；"ISOLUTE，，係爲註册商標； ⑻下列縮寫可使用於前文或後文：_ DCM 二氣甲烷； DMF N，N-二甲基甲醯胺； TBTU 四氟硼酸鄰-苯幷三唑小基以凡乂1^-四甲基錁；

EtOAc EtOAC ；

MeCN 乙腈； _ -79- — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇X297公釐）

裝訂

1291951 B7

1291951 A7 B7 五、發明説明（78 3 H 各bd6〇c: 4 ό (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H)，3.25 (s, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.7^s, 1H)，6.7 (s，1H), 6.9-7.3 (m， 8H), 7.4 (s, 1H) 方法 31 4 F F今F 4 ό (300 MHz, CD30D) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.45 (s, .1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.3 (m, 5H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 4H) 方法 32 5 HO 〇 0,P X〇cC ό (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.6 (brs, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.0 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7-7.4 (m, 10H), 7.9 (s, 1H) 方法 39 6 ό (DMSO-d^) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.6 (d, 2H), 6.9-7.3 (m, 8H), 7.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H) 方法 40 7 M/z = 768.9 方法 67 裝 1 81 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1291951 A7 ------—___________B7_ 五、發明説明（79 ) (300 MHz, CD3〇D) 0.75-0.9 万法

(m，6H)，1.0-1.25 (m，4H)，1.4- 42 1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H),3.1-3.3 (m，4H), 3.5-3.8 (m，5H)， 4.75 (ABq，2H)，5.45 (s，2H)，

rN^0 6.75 (s, 1H), 6.95-7.5 (11H); m/z 711.3

(500 MHz, DMSO-d6) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-L6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H) 3.2-3.8 (m, 8H)，4.8 (ABq, 2H),5.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 7.8 (brs, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (t, 1H) 乙醇代替甲之HPLC1純化，使用MeCN與醋酸1錄' 緩衝劑（55 : 45)作爲溶離劑實例10 苯基-7-溴基，-崧甲酿基]乙5-四氫-1，5-笨幷硫氮七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基士苯基j溴基冬{1W(RHL苯基· 广甲氧羰基甲基）胺甲醯基]乙氧基卜2,3,4>四氫'5-苯并硫氮七圜烯（方法33; 1〇3毫克，0.15毫莫耳）溶於丁册與巧^厂u 3毫升）之混合物中。添加Li〇H (7毫克，〇·3毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌7小時。於減壓下移除大部份溶劑，並將粗產物藉預備之HPLC純化，使用％6(^與醋酸銨緩衝劑（45 : 55)作爲溶離劑，而得標題化合物97毫克（96〇/。）本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（80 ) 。NMR (DMSO-d6) 0.60-0.80 (m，6H)，0.90-1.60 (m，11H)，3.15-3.45 (m，2H)， 3.50-3.90 (m, 2H)，4.95-5.25 (m，2H)，6.85-7.55 (m，12H)，8.55-8.95 (m，1H). 實例11-16 下列化合物係藉由實例10之程序，使用適當起始物質合成0 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 V A7 B7 五、發明説明（81 ) 實例化合物 NMR SM 11 ° 〇c〇c，... ό ((CD3)2CO) 0.70-0.90 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 4H), 1.40-1.75 (m, 4H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.80 (brs, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.90-6.15 (2s, 1H), 6.95-7.75 (m, 18H) 方法 34 12 9。。〇C〇C ό (CD3OD) 0.75-0,85 (m, 6H), L00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 10H), 7.55 (s, 1H) 方法 35 13 ho^nY^n^, q.p ° 〇C〇cC ό (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-L30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.90 (ABq, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.45*(m, 10H), 7.55 (s, 1H) 方法 36 14 ° CC〇cC ό · (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-L30 (m；8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.55 (ABq, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.50 (s,lH) · 方法 37 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（82 ) 15 ^0 。0〇〇cC ό - (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.60 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90-7.45 (m, 10H) 方法 38 16 .ό (CD3OD) 7.55-7.41 (3H, m), 7.35-7.20 (5H, m), 7.15-7Ό8 (3H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 548-5.32 (1H, m), 4.80-4.60 (2H, m), 4.00-3.56 (4H, m), 3.27-3,22 (2H, m), 1.61-LOO (11H, m), 0.83-0.74 (6H, m) 方法 70 實例17 1，_1-二酮基-3-丁某-3-乙基-5-苯基 •7-溴基-8-rN-((SH’-苯基羧曱基__)胺甲醯基甲氯某1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七園烯使1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-[N-((S)-r-苯基-1，-甲氧羰基甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法46 ; 60毫克，0.091毫莫耳）溶於THF (1毫升）中，並將其添加至氫氧化鋰單水合物（12.6毫克，0·29毫莫耳）在水（1毫升）中之溶液内。將混合物偶爾攪拌，歷經30分鐘。添加2Μ HC1溶液（0.3毫升），並將水層以DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌一次，脱水乾燥，過濾及於減壓下蒸發，而得標題化合物 48 毫克（82。/。）。NMR(CD3OD)0·73-0·84(m，6H)，l·0- 1.6 (m, 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.60-3..90 (m5 2H), 4.71 (ABq, 2H)5 5.47-5.55 (m, ___-85-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（83 ) 1H)，7.02 (brt，1H)，7.08-7.17 (m，3H)，7.25-7.46 (m，7H)，7.52 (s，1H)，8.43 (d， NH) ； m/z 643.5. 實例18-21 下列化合物係藉由實例17之程序，使用適當起始物質合成。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（84 ) 實例化合物 NMR 或 m/z SM 18 1 〇〇 Μ/ζ 670 (Μ+ΝΗ/) 方法 43 19 2、 / 1 0 (CD30D) 0.7CWX90 (m，6Η)，1·0· 1·32 (m，4Η), 1.32-1.70 (m，4Η)， 2.15 (s, 3H), 2.85 (brs, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.53-3.93 (m, 2H), 4.99 (ABq, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7Ό7 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3-7.47 (m, 6H); m/z 625.3 方法 62 20 ο (CD30D) 0.75-0.84 (m, 6H), L0-1.29 (m, 4H), 1.36-L65 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.6-3.85 (m, 2H), 4.66 (ABq, 2H), 5.43 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.2-7.38 (m, 7H), 7.40 (s, 1H); m/z 625.4 方法 112 21 Ο (600 MHz, CD3OD) 0,77-0.88 (m, 6H), 1.0-132 (m, 4H), 1.39-L70 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.88 (brs, 3H), 3.25 (brs, 2H), 3,52-3·93 (m, 2H), 5.03 (ABq, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (brd, 2H), 7-27 (t, 2H), 7.32-7.46 (m, 6H) · 方法 79 _ -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（85 ) 1 2.2當量之LiOH在THF /水(4/1)中 2藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液 (5/95至觸/〇)作爲溶離劑實例22 U·-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基；溴基-8-rN-((R)-l，-苯基-1，-羧甲胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-笨#硫氮七圜烯標題化合物係由1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基各 [N-((R)-lf-苯基-1L甲氧羰基甲基）胺甲醯基甲氧基说3,4,5_四氫_ 1，5-苯并硫氮七圜晞（方法61)，藉實例17之程序合成，惟將水層以EtOAc萃取。產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN / 醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑。NMR 0.75-0.83 (m，6H)，1.0-1.25 (m，4H)，1.32-1.52 (m，3H)，1.55-1.70 (m，1H)，3.20 (ABq， 2H)，3_65-3.83 (m，2H)，4.62(ABq52H)，5.68(d，lH)，7.04-7.15(m，4H)，7.3-7.5 (m，8H)，7.87 (brd，1H) ; m/z 643.1· 實例23 1，1-二酮基-3-丁基各乙基-5-苯基-7-溴基-8-(N-丨(SH，-笨某 (2-續I基乙基）胺甲醯基1甲基丨胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四1 1,5-苯幷硫氮七圜烯銨鹽使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-.漠基-8-[N-((S)-l，-苯基七羧甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例17 ; 48毫克，0.075毫莫耳）與2-胺基乙烷磺酸（17毫克， 0·Μ毫莫耳）溶於DMF (2毫升）與DIPEA (0.052毫升，〇·3〇亳莫耳）中。將混合物於60°C下攪捽15分鐘。添加TBTU (31亳克，0.097毫莫耳），並將混合物在60°C下攪拌2小時。於減签

裝訂

-88- 1291951 A7 B7 五、發明説明（86 ) 下蒸發溶劑。殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN/醋酸銨缓衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑。凍乾而獲得標題化合物 4 毫克（7 % )。NMR (CD3 OD) 0.75-0.83 (m，6H)，0.95-1.65 (m， 8H)，2.85-3.0 (m，2H)，3.27 (brs，2H)，3.5-3.9 (m，4H)，4.72 (ABq，2H)，5.48 (s， 1H)，7.02 (brt，1H)，7.09-7.15 (m，3H)，7.25-7.52 (m，8H) ; m/z 750.3. 實例24-37 下列化合物係藉由相同程序製成。使此酸（1當量）溶於 THF (1毫升）中，並添加至氫氧化鋰單水合物（12.6毫克，2.9-6.6當量）在水（1毫升）中之溶液内。將混合物偶爾攪摔，並於1.5-6小時後，完成去保護作用（根據LC-MS)。添加2M HC1 溶液（〇·3毫升）。實例24-33 將反應混合物放置在充填hydramatrix®之注射器上。將產物以DCM溶離。使此DCM脱水乾燥，過濾及於減壓下蒸發。將產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑。 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（87 ) 實例34-37 將水層以DCM萃取兩次。使有機層脱水乾燥，過濾及於減壓下蒸發。實例化合物 NMR (CD3OD) m/z SM 24 9。。。 0 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.37-1.65 (m,4H), 3.20 (brs, 2H), 3.55-3.90 (m, 5H), 4.58 (ABq, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.97 (brt, 1H), 7.12 (brd, 2H), 7.2-7.33 (m, 5H), 7.41 (brd, 2H), 7.54 (s, 1H) 595.4 方法 47 25 0〇 - 〇〇 ό 0.73-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 4H), L35-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.49-5.52 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H), 7.10 (brd, 2H), 7.23-7.45 (m, 8H), 836 (brd> NH) 611.2 方法 48 _-90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（88 ) 26 . 9。。。 ό 0.74-0.84 (m, 6Η), 1.0-1.3 (m? 8H), 1.37-1.54 (m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 5.49-5.52 (m, 1H), 7.04 (brt, 1H), 7.09-7,18 (m, 3H), 7.28-7.46 (m, 7H), 7.52 (s, 1H), 8.45 (brd, NH) 671.2 方法 49 27 各。 ό 0.74-0.84 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, .4H), 1.35-1.65 (m，4H), 3.21 (brs, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.62-3.90 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.50 (s, 1H) 6.98 (brt, 1H)，7.12 (brd，2H), 7.24-7,43 (m, 7H), 7.54 (s, 1H) 595.3 方法 50 28 各; λό 0.74-0.85 (m, 6H), 0.85-L65 (m, 14H), 3.21 (brs, 2H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.25-436 (m, 1H), 4.53-4.66 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H) 6.91-7.0 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.22-7,46 (m, 7H), 7.51 (s, 1H) 623.3 方法 51 29 ;〇r0 0.73-0.85 (m, 6H), 0.85-1.65 (m, 8H), 3.24 (brs, 3H), 3.34 (brs, 2H), 3.6-3.95 (m, 2H), 4.8-4.95 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 7Ό6 (brt, 1H), 7.17 (brd, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.69 (s, 1H) ~ 643.3 方法 52 ___-91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（89 ) 30 吳x56〇C ό 0.74-0.84 (m，6Η)，0.85-1.55 (m， 12Η), 3.24-3.33 (m, 2Η), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.65-4.78 (m, 2H), 5.50 (brs, 1H), 6.99-7.2 (m, 4H), 7.25-7.48 (m, 7H),7.51 (s, 1H) 671.2 方法 53 31 .ό 0.72-0.84 (m, 6H), 0.85-L65 (m, 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.02 (bit, 1H), 7.08-7.17 (m，3H)，7.30 (brt, 2H), 7.52 (s, 1H) 675.4 方法 54 32 ί人。i56cr ό 0.72-0.84 (m, 6H), 0.98-1.67 (m, 8H), 3.21 (brs, 2H), 3.54-3.9 (m, 5H), 4.62 (ABq, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.59-6.73 (m, 3H), 6.97 (bit, 1H), 7.12 (brd, 2H), 7.28 (brt, 2H), 7.56 (s, 1H) 627.5 方法 55 33 .ό 0.73-0.86 (m, 6H), 1.0-1.68 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.55-3.9 (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.60-6.73 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H), 7.10 (brd, 2H), 1.21 (brt, 2H), 7.44 (s, 1H) 643.4 方法 56 _-92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（9Q ) 34 ό 0.74-0.86 (m, 6Η), 1.0-1.3 (m, 8Η), 1.35-1.57 (m，4H), 2.19 (s， 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.62-3.85 (m7 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.94-7.05 (m, 3H),7.12 (brd, 2H), 7.28 (brt, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H) 657.3 方法 57 35 ό 0.75-0.86 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.11-3.26 (ABq, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H),4.58 (d, 1H),4.70 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.91-7.0 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.69 (brd, 1H) 678.4 方法 58 36 ό 0.76-0.84 (m, 6H), L0-1.3 (m, 8H), 1.36-1.53 (m, 4H),3.21 (brs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.67-3.87 (m, 2H), 4.57 (ABq, 2H), 531 (s, 1H), 6.50 (s； 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 7.14 (brd, 2H), 7.28 (bit, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.51 (s, 1H) 641.4 方法 59 37 • ό 0.75-0.87 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.34-L53 (m, 4H),3.18 (ABq, 2H), 3.27 (s,3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.65 (d, 1H),5.66 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.90-7Ό2 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.50'(s, 1H), 7.59 (brd, 1H) 662.4 方法 60 _ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 ___ B7 五、發明説明（91 ) 重例38 -Lj"一嗣基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲石觅基-8-[N-((RVl，-苯基-Γ-幾胺曱醯基曱氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-笨#硫氣七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-[N-((R)]l苯基]，_ 幾甲基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（實例22; 50毫克，0.078毫莫耳）溶於DMF (1.5毫升）中。添加甲烷硫醇鈉（20毫克，0.29毫莫耳），並將混合物在5〇。〇下揽拌 1.5小時。添加醋酸（40毫克），並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（45 : 55) 作爲溶離劑’而得標題化合物29毫克（61 % )。NMR (DMSO-d6): 0.7-0.8 (m, 6H)，0.9-1.6 (m，8H)，2.2 (s，3H)，3· 1-3.7 (m，4H)，4.6-4.8 (m，3H)， 6·7 (s，1H)，6·8-7·4 (m，11H)，8·3 (d，1H)· 實例39 一酉同基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙硫基-8-ΓΝ-((ΙΙ)-Γ-苯基-i，-複 H)胺甲酿基甲氧基1-2,3,4>四氫-1,5-笨幷硫氮七圚烯將1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-漠基-8-[N-((R)-l，-苯基_1，_ 幾甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-l，5-苯幷硫氮七圜晞（實例22 , 50耄克，0.078 φ莫耳）、乙硫醇（99毫克，ι·59毫莫耳）及碳酸铯（253毫克，0.78毫莫耳）添加至〇MF (5毫升）中，並將w合物於44 C下攪摔30小時。過滅溶劑，在減壓下蒸發 c使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑 (45 : 55)作爲溶離劑。將殘留物藉管柱層析純化，使用dcm :甲醇（100: 15)，而得標題化合物15毫克（31%)。nmr(3〇〇 MHz，CD3 OD) 0.7-0.85 (m，6H)，1.0-1 ·6 (m，11H)，2.65 (q，2H)，3·2 (s，2H)， -94- 本紙張尺度適用巾S S家標準(CNS) A4規格(21GX297公董)~------- 1291951 A7 ____B7 五、發明説明（92 ) 霉 " " ' 3.7 (birs，2H)，4.6 (q，2H)，5.3 (s，1H)，6.75 (s，1H)，6.9-7.5 (m，11H). 實例40 U_-二酮基-3-丁基-3_乙基-5-苯基-7-(2-羥乙基硫基基-羧甲基）胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氤將1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-[N-((RH，-苯基-!，· 甲基）&甲酿基甲乳基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜缔（實例22 ; 50毫克，0.078毫莫耳）、2-巯基乙醇（281毫克，3.59亳莫耳）及碳酸绝（228毫克，0.7毫莫耳）添加至DMF (5毫升）中，並將混合物在70°C下攪拌9小時。在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（45 : 55)作爲溶離劑。使所收集之溶離份凍乾，而得標題化合物 20 毫克（40 % )。NMR (300 MHz，CD3 OD) 0.75-0.85 (m5 6H)，1·〇-1·6 (m， 8Η)，2·9 (t，2Η)，3·2 (s，2Η)，3·55 (t，2Η)，3.7 (brs，2Η)，4.65 (q，2Η)，5·3 (s，1Η)， 6.9 (s，1H)，6.95-7.5 (m，11H). 實例41 U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(2-N’，N’-二甲胺基乙硫基V8- 迟-(⑻-Γ-苯基-Γ-羧甲基）胺甲醯基甲氧基1_2,3,4,5_四氫苯舁硫氮七圜烯將1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-漠基-8-[N-((R)-l，-苯基-1，-幾曱基）胺曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例22 ; 50毫克，0.078毫莫耳）、二甲胺基乙硫醇鹽酸鹽（99 毫克，0.94毫莫耳）、碳酸鉀（129毫克，0.94毫莫耳）、DIPEA (100毫克，0·77毫莫耳）及硼氫化鈉（35毫克，〇.93毫莫耳）添加至DMF (10毫升）中，並將混合物在85。(：下攪掉24小時。過 __ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 ____B7 五、發明説明（93 ) 濾落劑，並在減壓下蒸發。使殘留物藉預備之HpLC純化兩次，使用MeCN/醋酸銨緩衝劑（40·· 6〇)作爲溶離劑。使所收集之溶離份凍乾’而得標題化合物15毫克（3〇 % )。 (300 MHz，CD3 OD) 0.75-0.85 (m，6H)，1.0-1.65 (m，8H)，2.65 (s，6H)，3.05 (t，2H)，3.2(t，2H)，3.3(s，2H)，3.75(brs，2H)，4.75(s，2H)，5.2(s，lH)，6.95- 7.4(m，ll)，7.5(s，1H). 實例42

M：二酿1基-3-丁基各乙基-5-苯基·7-異丙基硫某笨某 lj>_隹甲基）胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-L5-苯并硫氮七圜烯將1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-[N-((R)-l，-苯基-1，-羧甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例22 ’ 50當克’ 0.078愛莫耳）、2-丙:硫醉（126毫克，1.65毫莫耳）、碳酸铯（152毫克，0.47毫莫耳）、硼氫化鈉（25毫克，〇·66毫莫耳）添加至DMF (5毫升）中，並將混合物在1〇〇。(3下攪拌5分鐘。在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉預備之HPLC 純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（45 : 55)作爲溶離劑。使所收集之溶離份凍乾，而得標題化合物15毫克（30% )。NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.7-0.85 (m，6H)，0.95-1.65 (m，14H)，3.3 (s5 2H)，3·7 (brs，2H)，4.75 (dd5 2H)，5.05 (brs，1H)，6.75-7.4 (m，12H)，8·5 (brs，1H)· 實例43 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基苯基-Γ-ΓΝ4 羧甲基）胺甲醯基1曱基丨胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-茉# 硫氮七圜烯使 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-l·-苯基-1，- _ -96- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 _______ B7 五、發明説明（94 ) [N (第一 ·丁氧羰基甲基）胺曱醯基]甲基丨胺曱醯基曱氧基）_ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷瓴氮七圜烯（方法63 ; ι2〇毫克，ο」？毫莫耳）落於DCM(2毫升）中。添加TFA(〇7毫升），並將混合物於罜溫下攪拌3小時。使反應混合物在減壓下蒸發。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（5〇 ·· 5〇) 作爲溶離劑，而得標題化合物95毫克（85% )。NMR (3〇〇 DMSO-d6) 0.7-0.8 (m3 6H)3 0.9-1.6 (m, 12H), 2.2 (s5 3H) 3.2-3.3 (m, 2H), 3.5- 3.8(m5 4H)5 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d; 1H), 6.7 (s? 1H)? 6.8-7.5 (m, 11H), 8.5-8.7 (m，2H). 實例44-49 下列化合物係藉由實例43之程序，使用適當起始物質合成0 •實例化合物 NMR 或 m/z SM 14 ° eXC>r- ό (300 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-L7 (m, 8H), 3.2 (m, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 5.75-5.9 (m, 1H), 7.05- 7.2 (m, 4H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.2 (d, 1H) 方法 64 45 J Q CC〇cC .0 (CD3OD) 0.70-0.90 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-L55 (m7 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.40-4.70 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 6.50 (s，1H), 6.95-7.50 (m, 10H), 7.55 (s, 1H) 方法 41 ---—. _______-97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1291951 五、發明説明

783.5 802.7 (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H)，1.05-1.3 (m，8H)，1.4-1.6 (m， 4Η), 22 (s,3H),3.25 (2H),3.7-3.95 (m, 4H), 4.7 (ABq, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-7.35 (m, 9H), 7.4 (s，1H) (500 MHz, CD3OD) 0.82 (brt, 6H), 1.05-L26 (m, 8H), 1.42-L56 (m, 4H), 3.27 (brs, 2H), 3,6-3.75 (m, 2H), 4.58 (ABq, 2H), 5.41 (s, 1H), 6.73-6.82 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.41 (brd, 2H), 7.48 (d, 1H); m/z 608.3 方法 65 方法 66 方法 68 實例 119 t -Hsn 同基二3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-卜苯基-1·-[Ν士基乙基）胺甲醯基1甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1^：笔氮七圜烯銨鹽 -98 本紙張尺度適财關家標準(CNS) Μ規格(⑽χ 297公爱） 129195 i A7 B7 五、發明説明（96 ) 使1，1-一酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基各複基甲氧基- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法22 ; ι5〇毫克，〇·3〇毫莫耳）與2-((2fR)-2f-胺基-2f-苯基乙醯基胺基）乙烷磺酸（方法28 ; 含有DIPEA鹽酸鹽’ 150毫克，0.36毫莫耳）溶於DMF (6毫升）中。添加DIPEA(0.2*升，1J5毫莫耳）與丁BTU(n4毫克，〇·36 耄莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發落劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑，而得標題化合物73毫克（32。’。）。NMR (CD3 〇D) 0.75-0.85 (m，6H)，1.0-1.3 (m，8H)，1·3-1·6 (m， 4Η)，2.16 (s，3Η)，2.85-3.0 (m，2Η)，3·24 (brs，2Η) 3.5-3.85 (m，4Η)，4.70 (ABq， 2H), 5.47 (s5 1H)5 6.71 (S) 1H), 6.97 (brt, 1H), 7.11 (brd, 2H)? 7.23-7.45 (m, 8H) ;m/z 746.2. 實例51 止二酮基·3_丁基_3·乙基i苯基丨甲硫基·8损_(⑻·丨，_苯基·卜 K2·續酸基乙棊）胺甲蜂基1曱基丨胺甲醯某甲氧基）-2,3,4,5_四 jL -1，5-苯幷硫氮七圜缔按鹽將U-二酮基-3-丁基各乙基-5-苯基尽甲硫基各羧基甲氧基_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法17 ; 49毫克，〇 1〇毫莫耳）與2-((2’R>2’-胺基-2，-苯基乙醯基胺基）乙烷磺酸（方法28 ; 含有DIPEA鹽酸鹽；52毫克，0.12毫莫耳）溶於DMF (2毫升）中。添加DIPEA (0.071毫升，〇·4ΐ毫莫耳）與TBTU (39毫克，〇 12 耄莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN/醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑，而得標題化合物59毫本紙中國國家標準(CNS) M規格(⑽χ 29?公爱) -- 1291951 A7 ______B7 五、發明説明（97 ) 克（78 % )。NMR (CD3 OD) 0.74-0.90 (m，6H)，0.98-1.3 (m，4H)，1.35-1.67 (m，4H)，2.16 (s，3H)，2.85-3.02 (m，2H)，3·23 (brs，2H) 3.52-3.90 (m，4H)， 4.70(ABq，2H)，5.47(s，lH)，6.71(s，lH)，6.96(brt，lH)，7.09(brd，2H)，7.21-7.48 (m，8H) ; m/z 718.4. 實例52 U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-UR)-r-苯基-1L 0^(羧甲基）胺曱醯基1甲基}胺曱醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-r-苯基 -Γ-[Ν-(乙氧羰基甲基）胺曱醯基]甲基丨胺甲醯基甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法72 ; 44毫克，0.063毫莫耳）溶於 THF : Η20, 1 : 1，（2 毫升）中，並添加 NaOH (1 Μ，0.126 毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌1小時。以HC1 (1 Μ)使反應混合物酸化，稀釋至10毫升，並以DCM萃取（3 X 10毫升）。使合併之有機層脱水乾燥（MgS04)並蒸發溶劑，而得標題化合物 33 毫克（78% )。NMR (300 MHz) 0.78-0.85 (m，6H)，1.02-1-70 (m，8H)，2.20 (s，3H)，3.15/3.21 (ABq，2H)，3.78 (m，2H)，3·94/4·20 (dABq， 2H)，4.64 (q，2H)，5.91 (d，1H)，6.65 (s，1H)，6.98-7.52 (m，11H)，8·17 (d，1H). 實例53 i，l-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N](R)-l，-苯基-Γ-迟-(1'羧基-Γ-苯基甲基）胺甲醯基1甲基丨胺甲醯基甲氧基）— 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷石厄氮七圜烯標題化合物係由1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l·-苯基曱氧羰基]苯基甲基）胺甲醯基]甲基} -100- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）裝訂

1291951 A7 ___ B7 五、發明説明（98 ) ^ 胺曱醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法73)，藉實例 52 之程序合成。NMR (500 MHz) 0.76-0.84 (m，6H)，1.05-1.73 (m，8H)，2.14 (s，3H)，3·16 (m，2H)，3.74 (m5 2H)，4.48 (m，2H)，5·53 (d，2H)， 5.96 (d5 2H)，6.63 (s，1H)，6.97-7.48 (m5 13H)，7.86 (m5 1H)，8.17 (m，1H)· 實例54 U-二酮基-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8]l-rN-((RV心勒某芏基)胺甲醯基1乙氧基丨-2,3,4,5-四氫-1,5-笨幷硫氮七圜烯於1，1-一嗣基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-{l-[N-((R)-l，-苯基_ Γ-羧甲基）胺甲醯基]乙氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞（實例10，0.050克，7.6xl0·5莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加硫基甲醇鈉（〇·〇21克，3·0χ1(Γ4莫耳），並將此溶液於 %境溫度下檟:摔4小時。使混合物濃縮，並使殘留物於水與醚之間作分液處理。將水相以醚再萃取兩次，並使合併之有機萃液脱水乾燥（MgS〇4)，濃縮及藉HPLC純化。以 0.030克（63% ) ’獲仔標題化合物’爲白色固體。njvjr (CD，OD) 0.75-0.90 (m，6H)，1.00-1.30 (m，ffi)，1.40-1.70 (m，7H)，2.15(d，3H)，3.10-3·30 (m，2H)，3·55-3·95 (m5 2H)，4.80-4.95 (m，2H)，5·30 (d，1H)，6·70-7·50 (m，12H) ; m/z 625.3. 實例55 U:—酮基-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-曱硫基幾芙支基)胺甲醯基件氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫|七圜烯^ 於1，1-二酮基-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基·8·{…[Ν·((Ιι)ι- 羧基苄基）胺甲醯基]宇氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七園缔 (實例11 ; 0.018克，2·5χ1(Γ 5莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内 -101- 冢紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 一 —-- 1291951 A7 B7 五、發明説明（99 ) ’添加硫基甲醇鈉（〇〇〇7克，丨〇χ1〇-4莫耳），並將此溶液於每境溫度下攪拌4小時。使混合物濃縮，並使殘留物於水與醚之間作分液處理。將水相以醚再萃取兩次，並使合併之有機萃液脱水乾燥（MgS〇4)，濃縮及藉HPLC純化。以 0·015克（89% )獲得標題化合物，爲白色固體。NMR (CD3 〇D) 0.70-0.85 (m5 6H)5 1.00-1.25 (m5 4H), L35-1.65 (m5 4H)5 2.20 (d? 3H)5 3.10- 3·20 (m，2H)，3.50-3.85 (m，2H)，5.30 (d，1H)，5.80 (d，1H)，6.70 (s，1H)，6.90- 7.65 (m，16H). 實例56 让二嗣基-3,3-二丁基-5-笨基-7-曱硫基-8-(N-UR)w-rN，-(2-績酸某棊）胺甲醯基1冰經芊某丨胺甲醯基甲氧基V2,3A5-四氫-1,5-笨幷硫氮七圜烯將2-{[(2R)-2-胺基-2-(4-羥苯基）乙醯基]胺基}乙烷磺酸（方法 80 ; 32.5毫克，0.119亳莫耳）與DMF (4亳升）及N-甲基嗎福啉 (30微升’ 0.272愛莫耳）混合。獲得透明溶液，並連續添加 1，1-一酉同基-3,3-一丁基-5-冬基-7-甲硫基-8-幾基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜缔（方法22 ; 50毫克，0.099毫莫耳）與 TBTU (38毫克，0.119毫莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌 30分鐘，並移除DMF。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用 MeCN /醋酸銨緩衝劑（1 : 1)。冷凍乾燥，獲得55毫克標題化合物（71 % )。NMR (500 MHz，MeOD) 0.78-0.86 (m，6H)，1.0-1.3 (m，8H), 1.4-1.6 (m5 4H)，2·15 (s，3H)，2.85-3.00 (m，2H)，3.25 (s，2H)，3.55-3.68 (m， 2H)，3.75 (brs，2H)，4.65 (ABq，2H)，5.36 (s，1H)，6.70 (s，1H), 6·75 (d，2H)， 6.98 (t，1H)，7.12 (d，2H)，7.22 (d，2H)7.28 (t5 2H)，7.4 (s，1H) ; m/z 762. -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（100 ) 實例57-58 下列化合物係藉由實例56之程序，使用適當起始物質合成，惟反應物係被留置進行64小時（實例57)或2小時（實例 58)，並使產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液(45/55至66/40)作爲溶離劑。實例化合物 NMR (CD3OD)與 m/z SM 57 ' ό 對掌異構物1 0.75-0.84 (m, 6H) 1.00-1.27 (m, 4H)，1·37-1·64 (m，4H) 2.14 (s， 3H)，2,86-3.00 (m，2H)，3.22 (s， 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.85 brd, 2H), 4.68 (ABq, 2H)； 5.35 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.95 (t,. 1H), 7.08 (d, 2H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.37 (s, lH);m/z 751 _NH/) 方法 23 58 。么 1 〜WS / N'。。：χχ：χΓ ' ό 對掌異構物2 0.77-0.85 (m, 6H) 1.06-1.27 (m, 4H), 1.40-1,62 (m, 4H) 2.17 (s, 3H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.75 (brd, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 537 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.40 (s, 1H); m/z 751 方法 24 __ -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7

ijH 59

么^_)胺曱醯.棊.J.y基}胺甲醯基曱氧基V2,3A5-四氫-1，5-茇鼠七圜缔使1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-幾基芊基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例 38 ; 66.8毫克，0.109毫莫耳）與f丙胺酸乙酯鹽酸鹽（23 〇毫克’ 0.15耄莫耳）溶於DCM (2.5毫升）中，並添加N-甲基嗎福淋（0.07毫升，0·64毫莫耳）。於環境溫度下攪拌5分鐘後，添加TBTU (45.6毫克，0.142毫莫耳），接著攪拌2小時。使反應混合物經過短管柱過濾，及濃縮。使粗製酯溶於THF (15 毫升）中，並添加水（1.5毫升）與NaOH (1 Μ，0.20毫莫耳）。於環境溫度下攪拌1小時後，以1 MHC1使反應淬滅。將反應混合物以水（10毫升）稀釋，並以DCM萃取（3 X 5毫升）。使有機層濃縮，及以預備HPLC純化，而得標題化合物（6〇毫克， 81 0/〇 )。NMR (300 MHz) 0.80 (m，6Η)，L00-1.70 (m，8Η)，2·17 (s，3Η)，2·48 (m，2Η)，3.17 (ABq，2Η)，3.35 (m，1Η)，3·57 (m，1Η)，3.70 (m，2Η)，4·62 (ABq， 2H)，5·77 (d，1H)，6·64 (s5 1H)，6.98 (t，1H)，7.06 (d，2H)，7,28 (m，4H)，7.42 (m，3H)，7.56 (m，1H)，8,10 (m，1H). -104-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（1(32 ) 實例60-63 下列化合物係藉由實例59之程序，使用適當起始物質合成0 實例化合物 NMR SM 60 HN 入 L 0 HO 0:81 (m, 6H), L00-1.95 (m, 10H), 2.22 (s, 3H),3.37 (m, 2H),3.18 (ABq, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.66 (q, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (m, 1H) 實例 38 61 j 0 6 OH (300 MHz, DMSO-d^) 0.74 (m, 6H), 0.95-L50 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.74 (q, 2H), 5.33 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 8.33-8.45 (m, 2H) 實例 2 62 χ° ό i'. · HO . (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.00-1.74 (m, 14H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.64 (d, 1H), 639 (brs, 1H)V6.67 (s, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.25-7.48 (m, 7H), 8.21 (d, 1H) 實例 38 ___-105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（ 103 ) 63 0.81 (m, 6H), 1.03-1.55 (m, 12H), 實例 2.19 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.18 (m, 1 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), ΝΗ ό 3·74 (m, 2H), 4.64 (ABq，2H), 5.80 0=\ ΟΗ (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7·08 (d，2H)，7·30 (m，5H)，7.44 (m， 3H),8.11(m, 1H) * 實例64 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-84N-((R)-a-羧基-4-甲氧基卞基）胺甲酿基甲乳基〗-2,3,4,5-四風-1，5-苯并硫氣七圜锦·

將1，1-二@同基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)- α-(第三-丁氧羰基）-4-羥芊基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法78 ; 48毫克，0.070毫莫耳）、溴基乙基（三甲基溴化銨）(57毫克，0·230毫莫耳）、四丁基溴化銨（3毫克，0.009毫莫耳）及Cs2C03(71毫克，0.22毫莫耳）添加至CH3CN (1.0毫升）中，並使反應混合物於回流下加熱過夜。蒸發溶劑，並將殘留物添加至水（10毫升）中，以DCM萃取（3 X 5毫升），及脱水乾燥（MgS04)。使粗製酯溶於DCM (2.5毫升）中，添加TFA (0.3毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使粗產物以預備之HPLC純化，而得標題化合物（23 毫克，51。’。）。NMR (DMSO-d6) 0.74 (m，6H)，0·94-1·60 (m，8H)， 2.17 (s，3H)，3·25 (m，2H)，3.69 (s，3H)，4.70 (ABq，2H)，4.95 (brs，1H)，6.71 (s， IH)，6.83 (m，3H)，6.97(d，2H)，7.20 (m，4H)，7.27 (s，1H)，8·37 (brs，1H). 實例65 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基續酸基乙 _ ~ 1QR -_;__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 —_ B7 五、發明説明（104 ) 產^甲醯..棊]·心甲基J基}胺甲醯基甲氧某νΖΤ41τπτ备苯幷硫氮七圜晞铵鹽使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N如-致基-…甲基芊基）胺甲醯基甲氧i ]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（實例18 ; 27毫克，0·041亳莫耳）溶於DCM (2毫升）中。連續添加牛磺酸四丁基銨鹽（45毫克，0.123毫莫耳）與TBTU (16毫克，0.050毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌5小時。蒸發溶琊，並使產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（50/50)作爲溶離劑。冷滚乾燥，以62%產率（2〇毫克）獲得標題化合物。NMR顯示16%產物以四丁基铵鹽留下。 NMR (500 MHz) 0.75-0.9 (m，6H)，1.0-1.3 (m，8H)，1·3-1.6 (m，4H)，1.95 (s， 3Η)，2_1 (s，3Η)，2.9 (brs，2Η)，3·05 (brs，2Η)，3·55 (ABd，2Η)，3·75 (brs，2Η)， 4·55 (ABq，2H)，6.6 (s，1H)，6.9-7.6 (m，12H)，8·2-8·3 (brs，1H) ; m/z 777 (M+NH4+). 實例66-67 下列化合物係藉由實例65之程序，使用適當起始物質合成。 ______- 1Π7 , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951

玉、發明説明（1Q5

67 0.75-0.85 (m, 6Η)，1·02 (U2H)， 1.05-1.3 (m, 4Η), L3-1.7 (m, 20H), 2.17 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 2H), 3.19-3,26 (m, 10H), 3.52-3.92 (m, 4H), 4.71 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (brd, 2H), 7.23：7.44 (m, 8H); m/z 735.2 (M+NH4，實例68

Li^·酉同基-3,3^. 基·7-甲硫基·羧甲基）胺里]·…甲.碁醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3,3-二丁基i苯基冬曱硫基_8_(N_{…[ν，_(甲氧羰基甲基）胺甲酿基]-…甲基苄基丨胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-i，5-苯幷硫氮七圜烯（方法44 ; 20毫克_，0.028毫莫耳）溶於2.5 愛升THF /水混合物（4/1)中。添加LiOH (2毫克，0.084毫莫耳） ’並將混合物於環境溫度下攪拌丨小時。使標題化合物以預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（50/50)作爲溶離劑。蒸發MeCN，並以醋酸使殘留緩衝劑酸化。冷凍乾燥 ’獲得 1〇毫克產物（51 % )。NMR 0.7-0.9 (m，6H)，1.0-1.35 (m，8H)，本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公釐） 1291951 A7 __ _ B7^__ 五、發明説明（106 ) 1.35-1.6 (m，4H)，2.0 (s，3H)，2.2 (s，3H)，3.2 (brs，2H)，3·65-3·85 (brs，2H)， 3.9-4.1 (d，2Η)，4·5-4·7 (ABq，2Η)，6·6 (s，1Η)，6.8 (brs，1Η)，6·9-7·5 (m，11Η)， 8·1 (s，1H) ; m/z 727 (M+NH4+)· 實例69 U-二酮基-3,3-二丁基-5笨基-7-甲硫基α-[Ν，·(2-磺酸基乙基)胺甲醯基1-2-氟基芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯使一酉同基-3,3-一丁基-5-冬基-7-甲硫基-8-{Ν-[…幾基-2-氣基苄基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例15 ; 20毫克，0.030毫莫耳）、牛磺酸四丁基銨鹽（2〇毫克 ’ 0.054毫莫耳）及DIPEA (25毫克，0.19毫莫耳）溶於DMF (0.4 耄升）中。添加TBTU (15毫克，0.047毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉預備之HPLC，使用MeCN/醋酸銨緩衝劑（50 : 50)作爲溶離劑，使產物自反應混合物中分離。獲得7毫克（29% )標題化合物。m/z = 764.5. 實例70 ]^1-一酉同基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-〇1-(11>)-{<^-『(]^，-(1^>)-{心呀’-(幾曱基）胺曱醯基基}胺甲酿基）甲基胺甲醯基许基} 座_?醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-笨#硫新士同坪使 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-l·-苯基-Γ-[Ν’·(羧甲基）胺甲醯基]曱基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_四氫」，5-苯幷硫氮七圜烯（實例43 ; 35毫克，0.050毫莫耳）與（R)_心以（第三·丁氧羰基甲基）胺曱醯基]节胺（方法86; 2〇_毫克，〇〇76 毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中，並添加2,6_二甲基吡啶（〇〇3毫 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)--- 1291951 A7 _ B7 五、發明説明（1Q7 ) 升’ 0·26毫莫耳）。於環境溫度下攪捽5分鐘後，添加丁btu (20毫克，0.062毫莫耳）並持續攪摔3小時。使反應混合物經過管柱過濾，使用DCM : EtOAc 3 : 1作爲溶離劑。然後，使此第三-丁酯溶於DCM (6毫升）中，並添加丁FA (1毫升）。於環境溫度下揽拌過夜後，蒸發溶劑。添加甲苯並蒸發兩次。播品進一步純化’獲得標題化合物（40毫克，93· % )。 NMR (500 MHz，DMSO-d6) 0.75 (m，6H)，0·95-1·50 (m，12H)，2.16 (s，3H)， 3·25 (m，2Η)，3·75 (m，2Η)，3·90 (dd，1Η)，4.73/4.84 (ABq，2Η)，5·54 (m，2Η), 5.58 (d，1H)，6.68 (s，1H)，6.85 (t，1H)，6.99 (d，2H)，7.18-7.46 (m，13H)，8·51- 8.73 (m，4H). 實例71 U-一 g同基-3,3_二丁基苯基甲硫基各p⑻羧基冰輕字炎)胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氤七圜烯使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-幾基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法22 ; 61毫克，0.12毫莫耳）與（2S)-胺基-(4-禮苯基）醋酸甲酯鹽酸鹽（31毫克，〇14毫莫耳）落於DCM (4毫升）中，並添加2,6·二甲基吡啶（0.04毫升，〇·34毫莫耳）。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TBTU⑺毫克， 0·17耄莫耳）’並持續攪拌2小時。使反應混合物經過短管柱過濾。使粗製甲酯溶於丁HF (1·5亳升）與水（1〇毫升）中，並添加NaOH(水溶液，1Μ，0.39毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌8小時，以HC1 (1 Μ)使反應淬滅，並以DCM萃取 (3 X 5毫升）。使所收集之有機層濃縮，並以預備之Ηριχ純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（50 ·· 5〇)，而得標題化合物 ______- 110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) -—-- 1291951 A7 ___B7\_, 五、發明説明（108 ) (57 毫克，72 % )。NMR (500 MHz，CD3 0D) 0·81 (m，6H)，1.05-1.26 (m， 8H), 1.40-1.55 (m, 4H)5 2.17 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.74 (brs5 1H)5 4.66 (ABq? 2H)，6.70-6.75 (m，3H)，6·99 (t，1H), 7.11 (d，2H)，7.22-7.30 (m，4H)，7.40 (s， 1H). 實例72 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(SM &ΓΝ，-(2-績酸基 4基）胺甲醯基1-4·經芊基}胺甲醯基曱氧基）-2,3Α5-四氤-L5-茇幷硫氮七圜烯銨鹽使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基各[N-(S)-〇-敌基-4-么卞基）胺甲酿基甲氧基]-2,3,4,5-四氣-1，5-苯开硫氮七圜稀（實例71 ; 31毫克，0.047毫莫耳）與牛磺酸四丁基銨（57毫克， 0.155毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。在室溫下攪摔5分鐘後，添加TBTU (24毫克，0.075毫莫耳），並持續攪拌6小時。蒸發溶劑，並使殘留物以預備之HPLC純化（兩次，以移除所有四丁基銨鹽），使用MeCN /醋酸銨缓衝劑，而得標題化合物 6 毫克（16% )。m/z 762.2. 實例73與實例74 lil:二酮基-3-(R/S)-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基 _8-(N-(RV{ 迅Mg-咪嗤-5-基-1-羧乙基）胺甲醯基〗辛基}胺甲醯某甲氮某ν 么1，4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯將1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-l，-苯基-1·-羧甲基）胺曱醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例38 ; 56.4毫克，〇·〇92毫莫耳）與D-組胺酸甲酯二鹽酸鹽 (25.2毫克，〇·1〇4毫莫耳）添加至DCM (3毫升）中。添加N_甲 —____- 111 - 本紙張尺度適用中g H家標準(CNS) A4規格(；1()><297公爱5--- 1291951

基嗎福淋（0.05毫升，0.41毫莫耳），接著爲TBTU(4〇毫克， 0.12毫莫耳）。將反應混合物在4乇下攪摔丨小時3〇分鐘，並在室溫下3小時。添加更多TBTU (15毫克，〇·〇47毫莫耳）與 DIPEA(0.025毫升，0.14毫莫耳），並將反應混合物在室溫；f 再攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並使殘留物經過短管柱過濾，使用MeOH作爲溶離劑。使粗製曱酯溶於THF (1〇毫升）與水 (1.0耄升）中，並添加NaOH (水溶液，1 μ，0.15毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並以HC1 (1 Μ)使反應淬減。蒸發溶劑，使殘留物以預備之HPLC，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑純化。化合物經落離爲兩個尖峰，假定爲兩種非對映異構物。第一個尖峰（10毫克，14% )。第二個尖峰（16·8毫克，24%)。第一個尖峰·· NMR(DMSO-d6 )0.74 (m，6H)，0.95-1 ·60 (m，8Η)，2.17 (s，3Η)，2.82 (m，2Η)，3·23 (m，2Η)，4.27 (m，1Η)，4.80 (ABq， 2H)，5.60(d，lH)，6.55(brs，lH)，6.70(s，lH)，6.84(t，lH)，6.96(d，2H)，7.14· 7.28 (m，6H)，7.33 (s，1H)，7.44 (brs，1H)，8·54 (d，1H)，8.60 (brs，1H) ; m/z 748.4。第二個尖峰：NMR (DMSO-d6) 0.74 (m5 6H)，0.95-1.60 (m，8H)， 2.17 (s，3H)，2.92 (dABq，2H)，3.23 (m，2H)，4.41 (m，1H)，4.79 (ABq，2H)， 5.60 (d5 1H)，6.70 (s5 1H)，6.78 (s，1H)，6.84 (t，1H)，6.96 (d，2H)，7.16-7.34 (m， 6H)，7.40 (m，2H)，7.55 (s，1H)，8·55 (d，1H)，8.71 (d，1H) ; m/z 748.4. 實例75 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁基苯基）-7-甲硫基-8-〇^-{(11)-沈 -[Ν’-(羧甲基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯標題化合物係在1，1-二嗣基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N- -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（110 ) {(R)-l·-苯基-1··[ΝΗ羧曱基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5·苯幷硫氮七圜晞之合成（實例43)中，以副產物單離。將大約1克此化合物以預備之HPLC (MeCN /醋酸銨緩衝劑（50 ·· 50))純化，而得標題化合物（32毫克）。 MHz，DMSO-d6) 0.73 (m，6H)，0.90-1.40 (m，12H)，1.24 (s，9H)，2·16 (s，3H)， 3·23 (m，2H)，3.65/3.75 (dABq，2H)，4.72/4.82 (ABq，2H)，5.60 (d，1H)，6.65 (s， 1H)5 6.97 (d5 2H)5 7.23-7.35 (m5 6H)5 7.45 (d5 2H), 8.58 (d5 1H), 8.62 (t, 1H). 實例76 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基·7-(Ν-((ΙΙ)-以-讀基：f基）胺甲醯基甲硫基）冬甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯#硫氤七圚烯使1,1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羧甲基硫基各甲氧基- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法81 ; 38毫克，0.080毫莫耳）與D-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（24毫克，0.12毫莫耳）溶於 DCM (2毫升）中，並添加N-甲基嗎福啉（〇.〇5毫升，0.42毫莫耳）。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TBTU (44毫克，0.14毫莫耳），並持續攪拌2小時。使反應混合物經過短管柱過濾。使所形成之產物溶於THF (1毫升）與水（1毫升）中，並添加 NaOH (水溶液，0.2毫升，1 M)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由HC1 (1 M)使反應淬4，以水（10毫升）稀釋，及以DCM萃取（3x3毫升）。以預備之HPLC純化，產生標題化合物（40 毫克，82。/。）。NMR (DMSO-d6) 0.75 (m，6H)，0.96-1.60 (m，8H)，3·22 (m，2H)，3·56 (ABq，2H)，3.89 (s，3H)，4·81 (d，1H)，6.78 (t，1H)， 6.83 (d，2H)，6.89 (s，1H)，7.11-7.23 (m，7H)，7·31 (s，1H)，8.37 (m，1H)· 實例77 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

裝訂

k 1291951 A7 ___ B7 五、發明説明（111 ) ~ 一 JJ-一酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基_7_羧甲基硫基…羧基芊蓋)胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5_四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-乙氧羰基甲硫基-8-羧基甲乳基-2,3,4,5-四氳-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法82;21毫克， 0.038愛莫耳）與苯基甘胺酸甲g旨鹽酸鹽（I]毫克，0061毫莫耳）溶於DCM (1·5毫升）中，並添加N-甲基嗎福啉（0.02毫升，〇·19耄莫耳）。於環境溫度下攪拌5分鐘後，添加TBTU (18毫克’ 0.056毫莫耳），並持續攪拌2小時。使反應混合物經過短管柱過滤。使粗製二g旨溶於THF (1亳升）與水（1毫升）中，並添加NaOH (水溶液，〇·1毫升，1 M)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，以HC1(1M)使反應淬滅，以水（10毫升）稀釋，並以DCM萃取（3 X 3毫升）。使所收集之有機層濃縮，並以預備之HPLC，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（30 : 70-> 40 :60)純化，而得標題化合物（20毫克，80% )。NMR (CD3 OD) 0·80 (m，6H)，1.03-1.26 (m，4H)，1·38-1·65 (m，4H)，1.96 (s，3H)，3·20 (s，2H)， 3.44 (s，2H)，3.67 (brs，1H)，3.76 (brs，1H)，4·67 (ABq，2H)，5.29 (s，1H)，6.89 (s，1H)，6.92 (t，1H)，7.05 (d，2H)，7·19-7·32 (m，5H)，7.41 (s，1H)，7.45 (d，2H). 實例78 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-(RH …{N’-『(R)-NV2-羥基-1-羧乙基）胺曱醯基甲基1胺甲醯基}苄基）胺曱醯基甲氣基]-2,3,4,5-四1-1，5-苯幷硫氮七圜晞使 1，1-二酮基 _3,3_二丁基-5·苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-r-苯基-1，-[N’-(羧甲基）胺甲醯基]曱基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例43 ; 50毫克，0.072毫莫耳）、〇-(第三_ -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（112 ) 丁基）-D-絲胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（22毫克，0·087毫莫耳）及N-曱基嗎福琳（40毫克，0·40亳莫耳）溶於DCM (1毫升）中。添加TBTU (29毫克’ 0.090毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌1 小時。蒸發反應混合物，並使殘留物經過短管柱過)慮（dcm :EtOAc，1 : 4)。使所獲得之物質（約60毫克）溶於DCM (1毫升）中。添加TFA (0.59克，5.2毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（50 : 50)作爲溶離劑。獲得38毫克（720/。）標題化合物。：^^01(300順2,0乂80-(16)0.7-0.8(111，611)，0.9- 1·5 (m，12H)，2.2 (s，3H)，3.2-3.9 (m，10H)，4.2 (brs，1H)，4.8 (ABq，2H)，5.6 (d，1H)，6.7 (s，1H)，6·87·5 (m，11H)，8.0 (d，1H)，8.6 (d，1H)，8.7 (t，1H)· 實例79 1，1-一酉同基-3,3- — 丁基-5-冬基-7-甲硫基 _8-fN-(R)-( a-{N，-|YSVNn-(2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基甲基1胺甲醯基}字基）胺甲醯甚甲穿基1-2,3,4,5-四氮-1，5-苯开石充氮七圜缔使 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-l，-苯基]，_ [N’-(複曱基）胺曱醯基]甲基}胺甲醯基曱氧基）-2,3,4,5-四氫-u-苯幷硫氮七圜晞（實例43 ; 50毫克，0.072毫莫耳）、〇_(第三· 丁基）-1-絲胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（22毫克，0.087毫莫耳）及N-甲基嗎福啉（40毫克，0·40毫莫耳）溶於DCM (1毫升）中。添加TBTU (29愛克’ 0.090愛莫耳），並將混合物在室溫下攪掉 1小時。使反應混合物蒸發，並使殘留物經過短管柱過據 (DCM : EtOAc，1 : 4)。使所獲得之物質（約60毫克）溶於 DCM (1毫升）中。添加TFA (0.44克，3.9毫莫耳），並將混合 -115- 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) " -- 1291951 A7 _______ B7 五、發明説明（113 ) 物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉預備之 HPLC純化，.使用MeCN /醋酸銨緩衝劑（5〇 : 50)作爲溶離劑。獲得 33 毫克（63% )標題化合物。NMR(300 MHz，DMSO-d6)0.7-0.8 (m，6H)，0.9-1.5 (m，12H)，2.2 (s，3H)，3·2-3·9 (m，10H)，4.2 (m，1H)，4.8 (ABq，2H)，5·6 (d，1H)，6·7 (s，1H)，6·87·5 (m，11H)，7·9 (d，1H)，8·6 (d，1H)， 8.7 (t，1H). 實例80 1」1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基…ΓΝ，-Π,1-二羧基甲基）胺甲醯某许基丨胺甲醯基甲氣基V2.3A5-四氫-1,5-茉幷硫氮七圜烯使1，1·一酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-《R)-π-幾基芊基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（實例 38 ; 50毫克，0.082毫莫耳）、胺基丙二酸二甲酯（6〇毫克， 0.13毫莫耳）及N-甲基嗎福琳（55微升，0.5毫莫耳）溶於DCM (3毫升）中，添加TBTU (42毫克，0.13毫莫耳），並將混合物揽摔15分鐘。在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於乙醇（95% ) (2毫升）中，並添加NaOH (80毫克，2亳莫耳）在水（80微升）中之溶液。將反應混合物檟;掉4小時。以醋酸使混合物中和。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸铵缓衝劑（40 : 60)作爲溶離劑。使所收集之溶離份凍乾，獲得4毫克（7 % )標題化合物。NMR (300 MHz， CD3 OD) 0.75-0.9 (m，6H)，1·0-1·3 (m，4H)，1.4-1.65 (m，4H)，2.15 (s，3H)， 3.25(s，2H)，3.7(brs，2H)，4.65-4.8(m，2H)，5.75(s，lH)，6.75(s，lH)，6.9-7.55 (m，11H)· -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（114 ) 實例81-87 下列化合物係藉由實例80之程序，使用適當起始物質合成，惟使用2,6-二曱基吡啶代替N-甲基嗎福啉，且溶離劑之配額爲MeCN /醋酸銨緩衝劑（45 : 55)。在各階段之反應時間係稍微地改變。 -117- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線

1291951 A7 B7 Γ---7^115 五、發明説明（ ) ^------------ 實例化合物 NMR (300 MHz, CD3OD) SM~ 38 81 ύ —--—--- (500 MHz) 0.8-0.95 (m, 6H), 1.05-1.35 (m, 4H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.4-4.45 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95-7.6 (m, 11H) 82 ο 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 4H), L4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.25-4.3 (m, 1H), 4.75 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.95-7.55 (m, 11H) 實例 38 83 Ο __——-—-—. 0.75-0.9 (m, 6H)，1·05-1·35 (m，8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.7 (ABq, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H) 實例1 84 1 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-L3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 1H), 4.7 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H) 實例1 85 2 d ό ηοΛ-ν ηΙ HO^ · 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 6H), 43-4.5 (m, 2H), 4.7 (ABq, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.5 (m, 11H)^ 實例 83 -118- 一本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（116 ) 86 3 °ΧΤ〇^<： ^ 0 ΗΟ^ 0.75-0.9 (m, 6H), 1.05-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.6-3.9 (m, 6H), 4.35-4.5 (m, 2H), 4.7 (ABq, 2H), 5.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95-7.55 (m, 11H) 實例 83 87 0.75-0.9 (m, 6H), 1.Q5-1.3 (m, 8H), 實例1_ 4 ^C(3cT L4-1.6 (m, 4H), 2.2 (d, 3H), 3.15- 335 (m, 5H), 3.5-3.85 (4H), 4.4-4.5 °γ\ ζ^) (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.6 (s, 1H), JX 6.7 (s, 1H), 6.95^7.55 (m, 11H) 1溶離劑比例（55 : 45) ; 2溶離劑比例-可變梯度液；3溶離劑比例（50 : 50) ; 4溶離劑比例（60 : 40) 實例88 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(以-幾基字某、脖甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-笨#硫氮七圜烯使1，1-一酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-(s)-(…甲氧幾基苄基）胺曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法87 ; 55.2毫克，0.064毫莫耳）溶於THF (2毫升）與〇.5亳升水中。添加LiOH (3.1毫克，0.127毫莫耳·），並將混合物攪掉i 小時。添加水（1毫升），並以〇·1 M HC1使混合物酸化，及以 DCM萃取（3 X 2毫升）。使DCM相脱水乾燥及濃縮。使固體產物與乙醚共蒸發，並使其溶於HPLC級水中。冷柬乾燥，獲得標題化合物，爲白色固體，68%產率(28毫克）。Nmr 0.77-0 : 85-(m，6H)，1.03-1.25 (m，8H)，1.34-1.57 (m，4H)，2.16 (s，3H) 3 18

1291951 A7 B7 五、發明説明（117 ) (brs，2H)，3.75 (brs，2H)，4.65 (ABq，2H)，5.7 (d，1H)，6.63 (s，1H)，7.0 (t，1H)， 7.1 (d，2H)，7.26-7.48 (m，8H)，7.85 (d，1H) ; m/z 639. 實例89 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-nSM(SVa-[N’-(羧曱某、胺曱醯基1茶基丨胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯弁硫氤七圜晞、使 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-{(S)-…[N，-(甲氧羰基甲基）胺甲醯基]苹基}胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法88 ; 19毫克，0.027毫莫耳）藉由LiOH (1·3毫克，0·054毫莫耳）在THF (1毫升）與水（〇·3毫升）中水解。1小時後，添加水（3毫升），並使用〇·1 M HC1使混合物酸化，且以DCM萃取（3 X 3毫升）。使有機層脱水乾燥並蒸發，產生16毫克（82%產率）標題化合物。NMR0.77-0.85 (m，6Η)， 1.0-1.3 (m3 8H)? 1.34-1.57 (m5 4H), 2.17 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.90-4.20 (m，2H)，4.65 (ABq，2H)，5.87 (m，1H)，6·63 (s，1H)，6.98-7.50 (m， 12H)，8.12-8.20 (m，1H) ; m/z 696. 實例90 处二酮基·3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基…ΓΝ，-(2-磺酸某胺甲醯基]字基}胺甲醯基甲氧基[2JA5-四氪-1,5-笨#硫氮七圜烯鋼鹽使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-(S)-(心羧基芊基）胺甲酿基甲乳基]-2,3,4,5-四氣-1，5-冬并硫氮七圜締（實例88 ;41毫克，0.064毫莫耳）溶於3毫升DCM中。連續添加牛續酸四丁基銨鹽（70毫克，0.191毫莫耳）與TBTU (25毫克，0.078 ____-120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（118 ) 毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液（45/55至55/45)作爲溶離劑。所收集溶離份之冷凍乾燥，然後是於4克Amberlite CG 120, Na+-形式上之離子交換層析，獲得標題化合物，85%產率（42毫克）。NMR0.7-0.8 (m，6H)， 0.9-1.2 (m，8H)，1.3-1.5 (m，4H)，2.0 (s，3H)，2.9-3.2 (m，2H+2H)，3.3-3.8 (m， 2H+2H)，4.4-4.7 (m，2H)，5.6 (m，1H)，6.57 (s，1H)，6.9-7.5 (m，11H)，7.8-8.1 (m,2H) ； m/z746. 實例91 下列化合物係藉由實例90之程序，使用適當起始物質合成，惟產物係使用40/60至70/30之緩衝劑梯度液純化，然後 )東乾而得按鹽。實例化合物 NMR (CD3OD)與 m/z

SM 91

NH, 0.76-0.84 (m, 6H), 1.03-1.27 (m, 8H), 1.38-1.55 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.58 (dt, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.85 (ABdd, 2H), 4 J2 (ABq, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.70 (s7 1H), 6.97 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 2H); m/z 803 實例 43 實例92 1,1-二酮基·3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-{(R)-…W羧甲基）胺甲醯基1亨基丨胺甲醯基曱氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯鈉鹽將已溶於DCM(4毫升）中之1,1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基- -171 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（119 ) 7-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯鈉鹽（\¥〇 01/66533 ;120毫克，0.278毫莫耳），添加至心[N-(第三-丁氧羰基甲基）胺甲醯基]芊胺（方法86 ; 90%，150毫克，0.511毫莫耳）在 DCM (3毫升）中之溶液内。添加2,6-二甲基吡啶（65毫升， 0.559毫莫耳）與TBTU (137毫克，0.427毫莫耳），並將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。使溶液過濾，使用DCM/EtOAc (8/2)作爲溶離劑。蒸發溶劑。添加DCM (4毫升）與TFA (0.6毫升），..並將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，並使粗產物在 Chromasil Ci8管柱上，藉預備之HPLC純化0使用]MeCN /酷酸銨緩衝劑梯度液（50/50至100/0)作爲流動相。蒸發MeCN，並冷凍乾燥，獲得標題化合物，36%產率（62毫克）。>^110.73-0.82 (m，6H)，1.00-1.23 (m，4H)，1.30-1.65 (m，4H)，3.05-3.18 (m，2H)，3.65 (brs，2H)，3.75 (ABdd，2H)，4.46 (ABq，2H)，5.70 (d，1H)，6.79-7.24 (m，10H)， 7.36 (d，2H)，7.46 (d，1H)，7·83 (d，1H)，8.00 (brs，1H) ; m/z 622. 實例93-94 下列化合物係藉由實例92之程序，使用適當起始物質合成，惟HPLC-層析係在Chromasil C8管柱上進行，且溶離劑梯度液爲45/55至60/40。 __-122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（12Q ) 實例化合物 NMR (CD3OD)與 m/z SM 93 9 〇'、/? 〇 NH / Γ 〇^OH 0 對掌異構物1 0.75-0.84 (m, 6H) 1.00-1.27 (m, 4H), 1.38-1.66 (m, 4H)2.15(s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.83 (ABdd, 2H), 4.69 (ABq, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.71 (s, lH), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.23-7.37 (m,. 5H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 2H); m/z 668 方法 23; 方法 86 94 〇Anh 0L 0 對掌異構物2 0.78-0.85 (m, 6H) 1.04-1.27 (m, 4H), 1.41-1.65 (m, 4H) 2.17 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3,68 (brs, 2H), 3.89 (ABdd, 2H), 4.72 (ABq, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.26-738 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 2H); m/z 668 方法 24; 方法 86 實例95 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-「(R)-心「(乙氧基X甲基）磷醯基1乙基}胺甲醯基件基1胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圜晞於 2-[(甲基）（乙基）磷醯基]乙胺（Helv. Chim. Acta ; GE ; 75 ; 8 ; 1992 ; 2545-2552 ; 16毫克，0.106毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，在〇°C及氬氣下添加1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基 -7-甲硫基-8-[N-((R)-l’-苯基-1'-羧甲基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例38 ; 50毫克，0.082毫莫耳）、 DIPEA (42毫克，0·328毫莫耳）及TBTU (34毫克，0.106毫莫耳） -123- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（121 ) 。將反應混合物在室溫下攪拌110分鐘，然後添加DCM，並將此溶液以NaHC03 (飽和水溶液）及鹽水洗滌。使有機層脱水乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉層析純化，並使產物以DCM /甲醇（100 : 5)溶離。產量43毫克（71 % )。 NMR (500 MHz) 0.78-0.85 (m5 6H), 1.02-1.54 (m, 12H), 1.6-1.75 (br, 1H), 1.8-2.10 (m5 3H)，2·21 (s，3H)，3.10-3.25 (m，2H)，3.51-3.84 (m，4H)，3.9-3.99 (m，1H)，4.01-4.09 (m，1H)，4.54-4.69 (dd，2H)，5·51 (d，1H)，6.68 (s，1H)， 6.96-7.02 (m，1H)，7.03-7.18 (m，3H)，7.25-7.42 (m，6H)，7.43-7.48 (m，2H)， 8.05-8.15 (m，1H). 實例96-97 下列化合物係藉由實例95之程序，使用適當起始物質合成。實例化合物 NMR 或 m/z SM 96 孤r rN · < CUD 0.76-0.85 (m, 6H), LOO-1.52 (m, 12H), L55-1.75 (m, 1H), 1.95-2.12 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-3.85 (m, 4H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8Ό7 (d, 1H); m/z 760.3 實例 38 97 ^ rN ，'< (600 MHz) 0.75-0.82 (m, 6H), 1.0-1.42 實例 1 pc- 一L (m, 13H), 1.64 (brs, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.50-3.84 (m, 4H), 3.87-4.13 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.87-7.10 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 7H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 1H); m/z 730.5 38 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）訂

1291951 A7 ____B7 五、發明説明（122 ) " ' 1胺：Tetrahedron ; EN ; 49 ; 47 ; 1993 ; 11055-11064 實例98 U-二酮基·3-丁基-3-乙羞基-7_甲硫基·8·{Ν_Γ(Κ)-心叹_(2小藉蓋」(甲基）嶙S&基1乙醯基）芊基1胺甲醯基甲氲篡沁 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圚晞於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基_8-{N-[(R)+(N，- {2-[(乙氧基）(甲基）磷醯基]乙基}胺甲醯基）字基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例95;27毫克， 0.036耄莫耳）在乙醇（ι·5毫升）中之溶液内，在〇。〇下添加2 μ NaOH水溶液（〇·22毫升，〇·44毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。添加醋酸⑴·2毫升）。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離DCM層，以鹽水洗滌，脱水乾燥及在減壓下蒸發。殘留物自DCM /醚/石油醚之再結晶作用，獲得標題化合物23毫克（89% )。NMR (600 MHz) 0.74-0.82 (m，6H)，1.0-1.70(m，llH)，1.90-2.09 (m，2H)，2.16(s，3H)，3.05-3.24 (m，2H)，3.40-3.85 (m，4H)，4·5(Μ·65 (dd，2H)，5.55 (d，1H)，6.63 (s， 1H)，6.93-7.07 (m，3H)，7.20-7,50 (m，9H)，8.10 (d，1H) ; m/z 716.3. 實例99 1，1-二 S同基-3-丁基-3-乙基-5·苯基-7-甲硫基羥基） L乙氧基）磷酿基甲基1胺甲醯基丨爷基）胺曱醯基甲氧基1-2,3,4,5-g氫-1，5-苯幷硫氮七圜嬌於1，1-二酮基-3-丁基冬乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-a-{N，-[( 二乙氧基）嶙醯基曱基]胺甲醯基}苄基）胺甲醯基曱氧基]· 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例96 ; 13毫克，0.017毫莫 _ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 ___Β7__ 五、發明説明（123 ) ' 耳）在MeCN (0.5毫升）中之溶液内，逐滴添加1 μ LiOH水溶液 (0.171毫升，· 0.171毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪摔3天。添加醋酸，並在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉預備之 HPLC純化，使用MeCN與醋酸銨緩衝劑（45 : 55)作爲溶離劑，而得標題化合物 11 亳克（88%)。_411(60〇]^2，€0300)0.77- 0.84 (m，6H)，1.00-1.30 (m，7H)，1.40-1.65 (m，4H)，2.17 (s，3H)，3.23 (brs， 2H)，3.51 (d，2H)，3.6-3.85 (m，4H)，4.70 (dd，2H)，5.57 (s，1H)，6.72 (s，1H)， 6.96 (t，1H)，7.09 (d，2H)，7·25-7·31 (m，3H)，7·32-7·36 (m5 2H)，7.40 (s，1H)， 7.45 (d, 2H) ； m/z 732.4. 實例100 二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-fN-((R)-…丨N’-[(羥基） β基）磷醯基甲基]胺曱醯基丨芊基）胺甲醯基甲氧基1_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并硫氮七圜缔於 1，1-一酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-α-{Ν’-[( 乙氧基）(甲基）磷醯基曱基]胺甲醯基}芊基）胺甲醯基甲氧基]- 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（實例97 ; 85毫克，0.12毫莫耳）在MeCN (2.4毫升）中之溶液内，在〇。〇下逐滴添加1 μ LiOH水溶液（U7毫升，U7毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加醋酸，並在減聲下蒸發溶劑。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/MeOH/Et3N (100 : 15 ·· 0.2與100 :30 : 0.2)作爲溶離劑，而得標題化合物62毫克（76% )。nmr (CD3 OD) 0.75-0.84 (m，6H)，1.0-1.70 (m，11H)，2.15 (s，3H)，3.22 (brs，2H)， 3.35 (d，2H)，3.60-3.90 (m，2H)，4·70 (dd，2H)，3·55 (s，1H)，6.71 (s，1H)，6·96 (t，1H)，7.09 (d，2H)，7·23-7·38 (m，5H)，7.40 (s，1H)，7.46 (d，2H) ; m/z 702.3 _______ -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 5Γ、發明説明（實例101 下列化合物係藉由眘田貫例100之程序，使用適當起始物質合成0

NMR (600 MHz，CD3OD)與 m/z 0^6-0.83 (m, 6H), 1.05-1.55 (m, 15H)T 1.91-1.99 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.66-3.86 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.70 (s，lH)，6,92(UH)，7.11(d，2H)，7.25-7.39 (m, 6H), 7.43 (d, 2H); m/z 744* 3 實例102 --輕-基 3 丁羞-5-苯基-7-甲硫基-8-[Ν-((ΙΙ)- 二-( 第―兵-丁氧基胺甲醯基戌基）胺甲醯基甲氧基> 2^5:四氫-1，ϋ幷硫氤七同烯於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-l，-苯基-Γ-羧甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,弘四氫-:1，5-苯并硫氮七圜烯（貫例38 ; 80毫克，〇·ΐ31毫莫耳）與二_(第三-丁氧基）鱗醯基曱胺（Tet. Lett· ; ΕΝ ’· 33 ; 1 ; 1992 ; 77-80 ; 37 毫克，0.164 毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加2,6'二甲基吡啶（28毫克， 0.262毫莫耳.）與TBTU (53毫克，0.164毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時又50分鐘。在減壓下蒸發溶劑，並使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/MeOH (100 : 4)作爲溶離劑’而得標題化合物92毫克（86% )。NMR (500 MHz) 0.77-0.86 (m，6H)，1.03-1.75 (m，26H)，2.22 (s，3H)，2.10-2.25 (m，2H)，3.45-3.90 (m， ____- 127-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1291951 A7 ____B7_ ·___ 五、發明説明（125 ) 4H), 4.61 (dd，2H)，5.52 (d，1H)，5.94 (brs，1H)，6.67 (s，1H)，7.0 (t，1H)，7·07 ( d，2H)，7·26-7·48 (m5 8H)，8.12 (d，1H) ; m/z 704.22 [M-2(第三-丁基）+2H]· 實例103 1，1-二酮基-3-丁基各乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-rN-((R)-心{N，-「二-( 羥基）磷醯基甲基]胺曱醯基}芊基）胺甲醯基甲氧基1_2,3,4,5_四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8_[N-((R)-…{N，-[ 二-(第三-丁氧基）磷醯基甲基]胺甲醯基}芊基）胺甲醯基甲氧基；|-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例102;72毫克，0.088 毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液内，在〇°c下添加TFA (1毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，脱水乾燥及在減壓下蒸發。使殘留物懸浮於醚中，並過濾結晶，而得標題化合物60毫克（97 % )。NMR (500 MHZ， DMSO-d6) 0.70-0.80 (m，6H)，0.99-1.61 (m，8H)，2.18 (s，3H)，2·80-4·0 (m， 6H)，4.80 (dd，2H)，5.65 (d，1H)，6·71 (s，1H)，6·80-7·02·(πι，3H)，7·15-7·35 (m， 6H)，7.48 (d，2H)，8.50-9.20 (m，2H) ; m/z 704.3 實例104 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基甲毛」 (乙基）碟醯一基』乙基}胺甲醯基）字基1胺甲醯基甲氧基μ2 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於 1，1-一嗣基-3,3-一丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-l，-苯基羧甲基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫苯幷硫氮七圜晞（實例1 ; 60毫克，0·094毫莫耳）與2-[(甲基）（乙基）嶙醯基]乙胺 -128- 本紙張尺度適用巾國S家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)' --—— 1291951 A7 B7 五、發明説明（126 (Helv. Chim. Acta ; GE ; 75 ; 8 ; 1992 ; 2545-2552 ; 20 毫克，0.132 毫莫耳）中之溶液内，在〇°C及氬氣下，添加2,6-二甲基吡啶 (20毫克，0.19毫莫耳）與TBTU (39毫克，0.121毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌70分鐘，然後添加DCM，並將此溶液以水及鹽水洗條。使有機層脱水乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。殘留物藉管柱層析純化，使用DCM/MeOH (100 : 5)作爲溶離劑，而得標題化合物67毫克（92 % )。NMR (300 MHz) 0.74-86 (m，6H)，1.0-1.60 (m，18H)，1.80-2.05 (m，2H)，2·20 (s, 3H)，2·17 (s， 2H)，3.47-3.80 (m，4H)，3.88-4.10(dd，2H)，5.52(d，lH)，6.65(s，lH)，6.95-7.12 (m，3Η)，7.13-7.42 (m，7Η)，7.43-7.49 (m，2Η)，8.05-8.16 (m，1Η) ; m/z 772.4. 實例105 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-〇^{(11>心[^-(2-銃基小羧乙基）胺甲醯基1节基丨胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨# 硫氮七圜晞於 U-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-心{N，-[2-( 三苯甲基硫基）小(第三-丁氧羰基）乙基]胺甲醯基}芊基）胺曱醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法91;37毫克，0.036毫莫耳）在DCM (1毫升）中之，溶液内，於氬氣被覆下’在0°C下添加TFA (1毫升）。移除冰浴，並添加三乙基石夕烷（42毫克，0.36毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪摔2小時’然後在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN與醋酸銨緩衝劑（40 : 60至60 : 40)作爲溶離劑，而得標題化合物 16 毫克（59 % )。NMR (500 MHz，CD3 〇D) 0.76- -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) m\ 裝

線 1291951 A7 B7 玉、發明説明（127 ) 0.85 (m，6H)，1.05-1.60 (m，12H)，2.17 (s，3H)，2.77-2.92 (m，2H)，3.24 (brs， 2H)? 3.613.88 (m5 2H)3 4.56 (t, 1H), 4.70 (dd, 2H), 5.65 (s, 1H)3 6.71 (s5 1H), 6.98 (t，1H)，7.12 (d，2H)，7.25-7.43 (m，6H)，7.50 (d，2H) ; m/z 742.4· 實例106 下列化合物係藉由實例l〇5之程序，使用適當起始物質合成實例化合物 NMR (500 MHz, CD3OD)與 m/z

SM _ 106

0.77-0.85 (m, 6H), 1.03-L28 (m, 8H),方法 L38-1.58 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.87- 93 3.5 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 裝 2H), 4.55. (s, 1H), 4.71 (dd, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6·98 (t，1H), 7·12 (d，2H)，7.25-7.43 (m，6H)，7.49 (d， 2H); m/z 742.28 訂實例107 二酮基冬丁基各乙基-5-笨基-7-溴基-8-(2-{N-〖(RV心(羧基基]胺甲醯基}乙氧基V2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯於 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-(2-{N-[(R)-a-(第三-丁氧羰基）爷基]胺曱醯基·}乙氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法90 ; 77毫克，0.108毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液内，在〇°C下添加TFA (0.75毫升）。將反應混合物在室 /皿下授拌2小時又45分鐘。在減壓下蒸發溶劑，並使粗產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN與醋酸銨緩衝劑（4〇 : 60 至5〇 : 50)作爲溶離劑，而得標題化合物6〇毫克（82% )。 -130- m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1291951 立、發明説明（128 ) NMR (500 MHz，CD3 〇D) 0.75-0.85 (m，6H)，1.0-1.25 (m，4H)，1.40-L64 (m， 4H)，2.75-2.90 (m，2H)，3.26 (s，2H)，3·50-3·90 (m，2H)，4·30-4·41 (m，2H)， 5.43 (s，1H)，6.99 (t5 1H)，7.05-7.13 (m，3H)，7·23-7·34 (m，5H)，7.45 (d，2H)， 7.52 (s，1H) ; m/z 658· 實例108 下列化合物係藉由實例107之程序，使用適當起始物質合成。

f例 | 杷合物 | NMR (SOO MHz, CD3OD)與 m/z | SM

0·78-0·85 (m, 6Η)，1Ό2-1.30 (m, 方: 8H)，1·38-1·58 (m，4H)，1·87 (s，3H)，92 2.15 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2,87-2.94 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.53-4,59 (m, 1H), 4.68 (dd，2H), 5.66 (s, 1H)，6.71 (s，1H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-731 (m, 3H), 7·32-7·36 (m, 2H), 7.40 (s， 1H), 7.49 (d,2H); m/z 756.23 實例109 一酮基-j—士一丁基·5-苯基-7-甲硫基-8-{N-f(R)-π_(Ν’-{2-『(曱某）〔乙基）磷酿基]乙基}胺曱醯基）-4-經芊基1胺甲醯基甲氫某卜 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3_二丁基-5-苯基-7·曱硫基-8-[N-((R)-以-幾基冰羥芊基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞（實例2; 80毫克，0.122毫莫耳）與2-[(曱基）（乙基）磷醯基]乙胺 (Helv.Chim. Acta，； GE ; 75 ; 8 ; 1992 ; 2545-2552 ; 24 毫克，〇·159 ___-131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（129 ) 毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，於氬氣下添加2,6-二曱基吡啶（26毫克，〇·244毫莫耳）與TBTU (51毫克，0.159毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌60分鐘，然後以DCM稀釋。將此溶液以水、鹽水洗滌，脱水乾燥並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉管柱層析純化，使用DCM/MeOH (100 : 7)作爲溶離劑，而得標題化合物67 $*(92%)°NMR(600MHz)，0.74-0.80 (m，6H)，1.0-1.55 (m5 18H)，1.82-1-98 (m5 2H)，2.15 (s，3H)，3.14 (brs， 2H)，3.40-3.56 (m，2H)，3·70 (brs，2H)，3.89-4.02 (m，2H)，4.51 (dd5 2H)， 5.33 (t，1H)，6.61 (s，1H)，6.65-6.72 (m5 2H)，6.95 (t，1H)，7.03 (d，2H)，7·12· 7.19 (m，3H)，7.22-7.26 (m，2H)，7.32 (s，1H)，8.11 (t，1H) ; m/z 788.56. 實例110 1」1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-『(R)-沈-(N，-{2-「(甲基） (#基）嶙醯基]乙基}胺甲醯基）-4-經芊基1胺甲醯基甲氧基^ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R> α-(Ν，-{2-[( 甲基）(乙基）嶙醯基]乙基}胺甲醯基）-4-經苄基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（實例1〇4;37毫克，〇.〇47 毫莫耳）在MeCN/MeOH (4毫升，1 : 1)中之溶液内，添加1 μ LiOH水溶液（0.8耄升，0.8毫莫耳）。將.反應混合物在室溫下攪拌40分鏟。添加醋酸並在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化’使用MeCN與醋酸铵緩衝劑（4〇 : 60與45 : 55)作爲落離劑’而得標題化合物35毫克（96 % )。NMR (500 MHz, CD3 OD) 0.78-0.85 (m, 6H)5 1.06-1.28 (m5 11H)5 1.39-1.57 (m5 4H)? 1.72-1.85 (m，2H)，2.16 (s，3H)5 2.24 (s，2H)，3.40-3.50 (m，2H)，3.65-3.84 (m， -132 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 裝訂

線 1291951 A7 B7 五、發明説明（13Q ) 2H)，4.69 (dd，2H)，5.36 (s，1H)，6.71 (s，1H)，6.76 (d，2H)，6.99 (t，1H)，7.13 (d5 2H)，7·22-7.33 (m，4H)，7.39 (s，1H) ; m/z 760.27 實例111 1,1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(RV 以-ΚΚΟ-Ν’β-甲基亞磺醯基小羧乙基）胺曱醯基1芊基}胺甲醯基甲氧基）- 2.3.4.5- 四氫-1，5_苯幷硫氮七圜烯標題化合物係以得自合成實例108之副產物分離。NMR (500 MHz，CD3 0D) 0.78-0.85 (m，6H)，1.02-1.60 (m，12H)，2.16 (d，3H)，2.53 (d，3H)，3·08-3.18 (m，1H)，3·24 (s，2H)，3·35 (v br，1H)，3·75 (v br，2H)，4.62 (v br，1H)，4.71 (dd，2H)，5.60 (d，1H)，7.71 (s，1H)，6·98 (t，1H)，7.12 (d，2H)， 7.25-7.42 (m，6H)，7.47 (d，2H) ; m/z 772.25. 實例112 !,1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-心『(S)-N，-(3-甲硫基-2-羧基丙基）胺甲醯基1芊基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞於 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-…[(S)-N，-(3-甲硫基-2-甲氧羰基丙基）胺曱醯基择基}胺甲醯基甲氧基 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法94 ; 68毫克，0.087毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之溶液内，在〇°C下添加NaOH (9毫克，在0.4毫升水中）。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加酷酸’並在減壓下蒸發溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN與醋酸銨緩衝劑（40 ·· 60至60 : 40)作爲溶離劑，而得標題化合物 52 毫克（76%)。1^411(500]^2，€〇3〇〇)0.79- 〇·86 (m，6H)，1.05-1.29 (m，8H)，1.40-1.58 (m，4H)，1.84-1.93 (m，4H)，2.01- __ -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝

k 1291951 A7 _ B7 五、發明説明（131 ) 2·21 (m5 5H)，2.26-2.34 (m，1H)，3·26 (s，2H)，3.76 (brs，2H)，4.52-4.58 (m， lH)，4.70(dd，2H)55.61(s，lH)，6.73(s，lH)，7.0(t5lH)，7.14(d，2H)，7.27-7.43 (m5 6H)，7.49 (d，2H) ; m/z 770.16· 實例113 jj-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-〇H(RV 心『(S)-N，-(2-甲磲基-1-羧乙基）胺甲醯基1芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯弁硫氮七圜烯於 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-心[(S)-N，-(2-巯基-1-羧乙基）胺甲醯基]爷基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例1〇6 ; 15毫克，0.02毫莫耳）在甲醇 (1.5毫升）中之溶液内，於氮氣下添加甲醇鈉（0J04毫莫耳，在0·14毫升甲醇中）與碘化甲烷（0.16毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪捽50分鐘。添加醋酸。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離有機層，以鹽水洗務，脱水乾燥及在減壓下蒸發，而得標題化合物4毫克（26% )。 NMR (500 MHz，CD3 OD) 0.75-8.30 (m，6Η)，1.03-1.57 (m，12Η)，2.10 (s，3Η)， 2.17 (s，3H)，2.83-2.30 (m，1H)，3.0-3.25 (m，1H)，3·26 (s，2H)，3.77 (brs，2H)， 4.58-4.63 (m5 1H)，4·72 (dd，2H)，5·64 (s，1H)，6.72 (s，1H)，7.0 (t，1H)，7.12 (d， 2H)，7.28-7.52 (m，8H) ; m/z 756.25. 實例114 一酉同基-3,3-一丁基-5-(4-氣苯基）-7-曱硫基-8-[N-{(R)- (藏里基）胺甲醯基忏基丨胺甲醯基甲氧基1-2JA5-四氫-1,5-笨共硫氮七圜缔於1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-氣苯基）-7-甲硫基-8-[N-{(R)-心 -134- 本紙張尺度適财g g家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)" ' 1291951 A7 ___ B7 五、發明説明（132 ) " [N·-(第三-丁氧羰基甲基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法1〇2 ; 129毫·克，0.164毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，在〇。〇及氮氣下添加TFA (1.5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下祭發溶劑，並使粗產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN與醋酸按緩衝劑（40 : 60至50 : 50)作爲溶離劑，而得標題化合物 77 毫克（63 % )。NMR (500 MHz，CD3 OD) 0.84 (t，6H)，1.10-1.22 (m， 8H)，1.35-1.45 (m，4H)，2·34 (s5 3H)，3.19-3.27 (m，2H)，3.55 (s，2H)，3.87 (dd， 2H)，4.67 (dd，2H)，5.61 (s，1H)，7.09-7.15 (m，3H)，7.27-7.37 (m，6H)，7.47 (d， 2H) ； m/z 748.03 (M+NH3 ). 實例115 i，l-二酮基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-队(01)-心[]^(2-磺酸基一乙基）胺甲醯基]-4-H芊基}胺甲醯基甲氣基i-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基冬羧基甲氧基- 2.3.4.5- 四氫·1，5-苯并硫氮七圜烯（方法us ; 0.050克，〇·1〇5毫莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加2-{[(2R)-2-胺基-2-(4-經苯基）乙醯基]胺基}乙烷磺酸（方法80; 〇·〇37克，0.135毫莫耳）與N_甲基嗎福啉（0.040毫升，0.363毫募耳）。將混合物攪掉 10分鐘，然後添加TBTU (0.044克，0.137毫莫耳）。於減壓下移除溶劑之前，將反應混合物攪拌兩天。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN/醋酸銨緩衝劑，而得標題化合物 ’ 〇·〇42 克（55% )，爲白色固體。NMR(DMSO-d6) 0.60-0.80 (m，6H)， 1.05- 1.50 (m，8H)，2·15 (s，3H)，2.45-2.55 (m，2H)，3.05-3.80 (m，6H)，4.70 __ -135- i紙張尺度適财g g家標準(CNS)八4規格(21GX297公6 ' ~ — 1291951 A7 -—___ B7 五、發明説明（133 )~~ —-- (ABd，1H)，4.80 (ABd，1H)，5.25 (d，1H)，6.65-6.75 (m，3H)，6.80-7.05 (m，3H)， 7.10-7.25 (m，4H)，7_30 (s，1H)，8.20-8.30 (m，1Η)·8·45 (d，1H). 實例116 酮基_3,3_二丙羞苯基-7-甲硫基-8-FN-{(R)_ 羧曱基）兔·甲酸基1冰轉宇甲醯基甲氣基1-2,3,4,5-四氫_1,5-苯幷硫氮七圜烯於U-二顧1基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法118 ; 〇〇5〇克，〇 1〇5毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液内，添加⑻_心队(第三_丁氧羰基甲基）胺甲醯基]:f胺（方法86 ; 〇〇36克，〇 136毫莫耳）與 N-曱基嗎福啉（0.040毫升，〇·363毫莫耳）。將混合物攪拌5分鐘，然後添加TBTU (0.044克，0.137毫莫耳）。將反應混合物攪摔兩天，然後添加TFA (1.5毫升）。1.5小時後，於減壓下移除溶劑之前，將溶液以甲苯稀釋。使殘留物藉預備之 HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑，而得標題化合物， 0.020 克（29% )爲白色固體。NMR(DMSO·d6)0 6(M) 80(m，6H)，105- 1.50 (m，8H)，2·15 (s，3H)，3.10-3.80 (m, 6H)，4·70 (ABd，1H)，4.85 (ABd，1H)， 5.60 (d，1H)，6.70 (s，1H)，6.80-7.05 (m，3H)，7.15-7.50 (m，8H)，8·35 (brs，1H)， 8.55 (d5 1H). 實例117 L—1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-rN](RV…[N，-(2-績酸基圣基）胺甲醯基Μ-羥苄基丨胺曱醯基甲氣某ΐ-2,3,4,5·四氫]，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基- -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（134 ) 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法6 ; 0.020克，4·09χ 10·5 莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液内，添加2_{[(2R)-2-胺基-2-(4-羥苯基）乙醯基]胺基}乙烷磺酸（方法80; 0.014克，5·10χ10·5莫耳）與N-甲基嗎福啉（0.020毫升，1.81 X 1(Γ4莫耳）。將混合物攪拌10分鐘，然後添加TBTU (0.016克，4·98 X 10·5莫耳）。將反應混合物攪摔3小時，然後於減壓下移除溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN/醋酸銨緩衝劑，而得標題化合物，0.023克（75% )爲白色固體。NMR(500 MHz，DMSO d6) 0.65-0.80 (m，6H)，0.80-1.50 (m，12H)，2.40-2.60 (m，2H)，3.15-3.45 (m， 4H)，3.60 (s，3H)，3.65 (brs，2H)，4.60 (ABd，1H)，4·70 (ABd，1H)，5·25 (d，1H)， 6.50 (s5 1H), 6.70-7.25 (m5 10H), 7.35 (s, 1H), 8.20-8.30 (m5 1H)? 8.50 (d5 1H)? 9.40 (brs，1H). 實例118 1，1-一嗣基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-[N-{(R)- 績酸基乙基） 1甲醯基卜4-輕芊基}胺甲醯基甲氧基1-2JA5-四氫-1，5-装#砬氮七圜晞於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基各羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫 -1，5-苯并硫氮七圜晞（方法115 ; 0.020克，4.63 X HT5莫耳）在 DMF (4毫升）中之溶液内，添加2-{[(2R)-2-胺基-2-(4-羥苯基）乙醯基]胺基}乙烷磺酸（方法80 ; 0.017克，6.20 X 10·5莫耳）與N-甲基嗎福啉（0.016毫升，1.46 X 10·4莫耳）。將混合物攪掉1〇分鐘，然後添加TBTU(0.019克，5·92χ1(Γ5莫耳）。將反鹿混合物攪掉過夜.，然後於減壓下移除溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化’使用MeCN /醋酸铵緩衝劑，而得標題化合物 -137-

1291951 A7 B7 五、發明説明（135 ) ，0.008 克（24。/〇 )爲白色固體。NMR (500 MHz，DMS〇-d6) 0.65-0.80 (m，6H)，0.80-1.60 (m，8H)，2.40-2.55 (m，2H)，3.20-3.40 (m，4H)5 3.65 (brs， 2H)，4.65(ABd，lH)，4.70(ABd，lH)，5.25(d，lH)，6.65-7.45 (m，13H)，8.20-8.30 (m, 1Η)·8·60 (d，1H)，9.40 (brs，1H). 實例119 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）-8-ΓΝ-(α-(R)-羧基芊基）胺曱醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯標題化合物係由1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）-8-[N-(a-(R)-曱氧羰基芊基）胺甲醯基曱氧基]_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法45)，藉由方法109之程序合成。NMR (CD3 OD) 0.81 (brt，6H)，1.03-1.3 (m，8H)，1.32-1.59 (m，13H)，3.24 (brs，2H)，3.57-3.77 (m，2H)，4.61 (brs，2H)，5.51 (s，1H)，6.83 (d，1H)，7.0-7.1 (m，3H)，7.26-7.43 (m，7H)，7·49 (d，1H) ; m/z 708.5. 實例120 让二酮基-3,3·二丁基-5-「4-(Nf-第三-丁基脲基）苯基wRV 复基苄基）胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5·(4-(Ν，·第三-丁基脲基）苯基α -(R)-甲氧羰基苄基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法111 ; 30毫克，0.042毫莫耳）溶於THF (1.5毫升）、Η20 (0.5毫升）中，並添加LiOH (42毫克，0.064毫莫耳，單水合物）。將混合物攪拌2小時。使化合物藉預備之純化’使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑，而得標題產物 24 毫克（82 % )。NMR (CD3 OD) 0.81 (brt，6H)， 1.05-1.26 (m，8H)，1，35 (s，9H)，1.38-1.57 (m，4H)，3·25 (brs，2H)，3.6-3.77 (m， __ _ -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

線 1291951 A7 ____B7 五、發明説明（136 ) " ' — 2H)，4.61 (ABq，2H)，5.45 (s，1H)，6.84 (d，1H)，7·01-7·11 (m，3H)，7.24 (d， 2H)，7·26_7·37 (m，3H)，7.37-7.42 (m，2H)，7.50 (d，1H) ; m/z 707.5. 起始物質之製備上文實例之起始物質係爲市購可得，或可容易地藉標準方法，自已知物質製成。例如，下述反應係爲一些使用於上述反應中之起始物質之例該，而非限制。方法1 1，1-二酮ϋ 丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-『Γ-(乙氧羰基）乙氫篡1 -2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷石无氮七圜烯將碳酸鈉（0.30克，2.83毫莫耳）、2-溴基丙酸乙酯（0.145克，0.796毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇〇22克，〇〇7毫莫耳）添加至1，1-一酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-經基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（w〇 96/16051 ; 0·300克，0.663毫莫耳）在 MeCN (10毫升）中之溶液内。將此懸浮液於回流下加熱過夜。蒸發溶劑，並將粗製混合物萃取（DCM/H2 〇)，脱水乾燥 (MgS〇4)，蒸發及藉急驟式層析純化（己烷：Et〇Ac _ 5 : 1)，而得標題化合物0.346克（95% )，爲白色固體。NMR 0.70-0.85 (m，6H)，1.00-1.75 (m，8H)，1.35(t，3H)，1.70(d，3H),3.05-3.25 (m，2H),3.55- 3.90 (m, 2H)5 4.20^4.35 (m3 2H)5 4.80 (q5 1H), 7.00-7.10 (m, 3H)5 7.15 (s5 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1H). 方法2 k1:二銅基-3-Tj 士乙基-5-苯基-7-溴基-8-「Γ-羧基乙氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯將氫氧化納（0.045克，U3毫莫耳）添加至二酮基各丁基 _____ -139- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1291951 A7 -— ___B7 五、發明説明（137 ) -3-乙基-5-苯基-7-溴基(乙氧羰基）乙氧基]_2,3,4>四氫心> 苯幷硯氮七圜晞（方法丨；〇〇5〇克，〇〇9〇毫莫耳）在Et〇H (4毫升，95% )中之溶液内，並於回流下加熱。15小時後，添加 AcOH (0·2耄升），並於減壓下移除大部份溶劑。將粗產物萃取（dcm/H2〇) ’脱水乾燥（MgS〇4)，並蒸發而得標題化合物〇·〇31 克（65%)，爲白色固體。 6H)，0.95-1.25 (m，4H)，1.35-1.70 (m，4H)，2.65 (d，3H)，3·10-3·35 (m，2H)， 3.45-3.95 (m，2H)，4.70 (q，1H)，6.90-7.35 (m，6H)，7·45 (s，1H)· 方法3 U:二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-(Γ-苯基-1，-乙氧羰基一甲_氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-笨#硫氮七圜烯將…溴苯基醋酸乙酯（0.139克）、Na2 C03 (0.200克）及四丁基溴化銨（0.034克）添加至l，l-二酮基各丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（w〇 96/16051 ; 0.200 克’ 0.442毫莫耳）在MeCN (6毫升）中之溶液内。於減壓下移除溶劑之前，將此懸浮液於回流下加熱過夜。將粗產物萃取（DCM/H2 0)並藉急驟式層析純化（己烷：EtOAc - 5 : 1)，而得標題化合物0.256克（94% )，爲白色固體。NMR 0.65-0.85 (m， 6H)，0.95-1.65 (m，8H)，3.00-3.15 (m，2H)，3.50-3.80 (m，2H)，3.70-3.80 (2s， 3H)，5.60 (s，1H)，5·65 (d，1H)，7.00-7.60 (m，17H)，8.05-8.20 (2d，1H)· 方法4 1，1-二嗣基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-漠基-8-[Γ-苯基-Γ-幾基曱氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯將氫氧化鋰（0.019克）添加至1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯 ___-140-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（138 ) 基-7-溴基苯基-1，-乙氧羰基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法3 ; 0.244克，0.397毫莫耳）在THF/H20 (2/1，3 愛升）中之落液内。2天後’於減壓下移除溶劑，並將粗製混合物藉HPLC純化，而得標題化合物0.215克（92°/。），爲白色固體。NMR (CD3 OD) 0.60-0.80 (m，6H)，0.90-1.25 (m，4H)，1.30-1.60 (m， 4H)，3.05-3.30 (m，2H)，3.40-3.90 (m，2H)，5·55 (s，1H)，6.85-7.70 (m，12H). 方法5 jj-二酮基-3,3_二丁基·5_苯基_7_甲氧基各乙氧羰基甲氣某_ ϋ,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯將溴醋酸乙酯（0.13毫升）、Na2 C03 (0.40克）及四丁基溴化铵 (〇·〇30克）添加至i，i-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羥基_ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（藉由w〇 9616051，關於相應 3-丁基-3-乙基類似物之方式合成；0.400克，0 927毫莫耳）在 MeCN (10毫升）中之溶液内。於減壓下移除大部份溶劑之前 ’將此懸浮液於回流下加熱過夜。將粗產物萃取（DCM/H2 〇) ’並經過短碎膠管柱過濾（DCM : EtOAc - 1 : 4)，而得標題化合物 0.476 克（99 % )。NMR 0.65-0.85 (m，6H)，0·95-1·65 (m，8H)，3·00· 3.15 (m，2Η)，3.50-3.80 (m，2Η)，3.70-3.80 (s5 3Η)，5.60 (s，1Η)，5·65 (d，1Η)， 7.00-7.60 (m5 17H), 8.05-8.20 (d5 1H). 方法6 I:丄-一酮棊-3,3-一丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-幾基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯將氫氧化鋰（0·062克）添加至l，i-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基-2,3,4,5-四氫-^-苯幷硫氮七圜烯（ -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ' " — 1291951 A7 _-___B7 五、發明説明（139 ) " 方法5 ; 0.448克，0.865毫莫耳）在THF/H20 (2/1，6毫升）中之溶液内。1小時後，添加AcOH (0.5毫升），並於減壓下移除大部份溶劑。使粗產物藉HPLC純化（MeCN)，而得標題化合物 0.408 克（96% )，爲白色固體。NMR(CD3OD) 0.75-0.85 (m，6H)， 1.00-1.30 (m，8H)，1.35-1.55 (m，4H)，3·20 (s，2H)，3.65 (s，3H)，3·70 (brs，2H)， 4.50 (s，2Η)，6·50 (s，1Η)，6·90-7·30 (m，5Η)，7·40 (s5 1Η)· 方法7 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基_ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基冬羥基-2,3,4,5-四氫-1，5·苯并硫氮七圜晞（WO 9616051 ; 1.0克）、溴醋酸乙g旨 (0.50克）、碳酸鈉（1.2克）及四丁基溴化銨（60毫克）在MeCN (15毫升）回流過夜。於減壓下移除溶劑，並將殘留物萃取 (DCM/H2 0)。分離有機層，並於減壓下移除溶劑。使殘留物藉層析純化(DCM/EtOAc (90 : 10))，而得標題化合物1.2克（98% )。 NMR (CD3 〇D) 0.75-0.85 (m5 6H)5 1.00-1.30 (m5 8H)5 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s5 2H), 3.65 (s5 3H), 3.70 (brs5 2H), 4.50 (s5 2H), 6.50 (s, 1H)? 6.90-7.30 (m5 5H)，7.40 (s，1H)· 方法8 U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5·苯基-7-溴基-8-乙氧羰基甲氧基-2.3Λ5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-羥基-2,3,4,5-四氫 -1，5-苯并硫氮七圜烯（WO 96/16051 ; 0.3克）、溴醋酸乙酯（0，14 克）、碳酸鈉（〇·3克）、四丁基溴化銨（〇·〇2克）在MeCN (10毫升） -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（14Q ) 中之混合物回流4小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物於 DCM/H2 0之間作分液處理，並分離有機層。蒸發溶劑，並使殘留物藉層析純化〇DCM/EtOAc，90 : 1〇)，而得標題化合物 0.34 克（95 % )。NMR (500 MHz) 0.7-0.9 (m，6H)，1.0-1.8 (m，11H)，3.2 (m， 2H)，3.6-3.8 (brs，2H)，4·3 (q，2H)，4·7 (s，2H)，7.0-7.1 (m，3H)，7.15 (s，1H)， 7.3 (m，2H)，7.4 (s，1H)· 方法9 1,1-二嗣基_-3-丁基各乙基-5-笨某_7_溴基_8•羧基甲氧基_2么4 5_ 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基·7-溴基冬乙氧羰基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法8;〇.34克）與氫氧化鈉（0.3克）溶於乙醇中，並將混合物加熱至回流，歷經i小時。添加醋酸（1亳升），並於減壓下移除溶劑。使殘留物於 DCM/H2 Ο之間作分液處理，並分離有機層及脱水乾燥。殘留物以正-己力元研製，獲得標題化合物0.29克（9〇0/。），爲固體。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m，6H)，1.0-1.7 (m，8H)，3.1-3.2 (m，2H)，3.6 (brs，2H)，4.6 (s，2H), 6.9-7.1 (m，4H)，7·2 (m，2H)，7.5 (s 1H) 方法10 1，1-二酮盖.:.3二丁基-3二^^^ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫j.七圜烯使1，1-二酮基-3-丁基冬乙基_5_苯基·7_甲氧基_8_乙氧羰基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法7;12克）溶於乙醇(20毫升）中。添加已溶於％〇(1毫升）中之氫氧化納（〇5克），並使反應混合物溫熱至4(rC，歷經3〇分鐘。添加醋酸（1 _ -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) " ---------- 1291951 A7 B7 五、發明説明（141 ) 毫升），並於減壓下移除溶劑。使殘留物於DCM/H2 0之間作分液處理，·並分離有機層，及乾燥。殘留物以正-己烷研製，獲得標題化合物1.1克（97% )，爲固體。NMR 0.75-0.85 (m，3H)， 0.9 (t5 3H)，1.0-1.7 (m，8H)，3·2 (q，2H)，3·65 (s，3H)，3.65-3.85 (m5 2H)，4·7 (s，2H)，6.4 (s，1H)，7.0 (t，1H)，7·1 (d，2H)，7·3 (t，2H)，7·5 (s，1H). 方法11 hi-二酮基-3,3-二丁某-5-苯基-7-溴基-8-乙氧羰基曱氣某-2.3H 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯將1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴基-8-羥基-2,3,4,5-四氫_ 1，5-苯幷硫氮七圜烯（藉由w〇 9616〇51，關於其相應3_ 丁基·3_ 乙基類似物之方式合成；2.0克，4.16毫莫耳）、溴醋酸乙酷 (0.84克，5.03毫莫耳）、碳酸鈉（2·〇克，18.9毫莫耳）及四丁基漠化銨（80毫克，〇·25毫莫耳）添加至MeCN (20毫升）中。使混合物回流2小時，然後在減壓下蒸發。將殘留物以DCM /水萃取。分離DCM層，及在減壓下蒸發。殘留物藉管柱層析純化。將產物以DCM/EtOAc (90 : 10)溶離，而得標題化合物 2.2 克（93 % )。NMR 0·7-0·8 (m，6H)，i 6 (m，15H)，3 2 (brs，2H)，3 7 (brs，2H)，4·3 (q，2H)，4.7 (s，2H)，7.0-7.3 (m，6H)，7.4 (s，1H)· 方法12-13 下列化合物係藉由方法11之程序，使用適當酸及胺（在市購可彳于之情況中，並未指示來源）合成。 ____-144- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1291951 A7 B7 發明説明 12 一化合杨~~' ^ — .ό 對掌異構物1 ' ------- ........... Μ/ζ SM 1 -¾ 138 - 方法 83 Xo %?厂 :χχχΓ ό 538 方法 84 ------- 方法14 基-8-羧基曱氣 1-2,3,4,5·四羞^ 1，5-苯幷硫氤七圜烯使U-二酮基-3,3-二丁基·5·苯基冬溴基各乙氧羰基甲氧基· 2,3,4>四氫义5-苯幷硫氮七圜烯（方法丨丨；2·2克，3.88毫莫耳） ♦ ^乙醇（15毫升）中。將Na〇H (〇·8克，在丨5毫升水中）添加至茲洛夜中，並將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加醋酸 (2毫升）。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以Εί〇Α〇/水萃 2。分離Et〇Ac層，脱水乾燥及在減壓下蒸發，而得標題化合物 2.0 克（95 % )。職(5〇〇廳)〇义〇 8 (m，6H)，i 〇 ι 5 ㈣ i2H)， 1 ---- - _-]今〇 · 本纸張尺度it财國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x297公爱) 1291951 A7 __B7 五、發明説明（143 ) "~' 3.2 (brs，2H)，3.7 (brs，2H)，4.7 (s，2H)，7.0-7.3 (m，6H)，7.4 (s，1H) 方法15 人士二酮基-^丁基各乙基^-差基-了-異丙氳基各卷某甲氧基· 2.3.4.5- 四說-1，5·苯弁硫氮七圜缔於異丙醇（12毫升）中添加鈉（115毫克，5亳莫耳），然後提升溫度至80 C ’以使醇鹽形成。在所有鈉均溶解後，以一份添加1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-叛基甲氧基- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞（方法9 ; 1〇〇毫克，0.2毫莫耳）。然後’使反應物回流過夜，接著冷卻至室溫，並以醋酸使反應淬滅。然後，在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於水與MeCN (70/30)中，及藉HPLC部份純化。使殘留物溶於乙二醇中，並添加NaOH (500毫克）。將此反應混合物加熱至 125 C過夜’然後冷卻至室溫’並以酷酸使反應淬滅，及添加EtOAc (100毫升）。以酸性水洗滌有機層三次，移除乙二醇。然後，使有機層濃縮，並使殘留物再一次按上述純化，而得標題化合物 40 毫克（41% )。NMR (300 MHz) 0.7-1.0 (m，6H)， 1·0-1·8 (m，15H)，3.2 (q，2H)，3.75 (m，2H)，4·3 (m，1H)，4.6 (s，2H)，6.35 (s， 1H)，6.95-7.2 (m，3H)，7.2-7.4 (m，2H)，7·55 (s，1H)· 方法16 1,1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧羰基甲氣某- 2.3.4.5- 四鼠-1，5-苯弁硫氮七圜缔於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法25 ; 500毫克，1.2毫莫耳）中，添加MeCN (30毫升）、四丁基溴化銨（3〇毫克，0.08毫莫耳）、 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 _____B7___ 五、發明説明（144 ) 無水碳酸鈉（500毫克，4.7毫莫耳）、溴醋酸乙酯（0.14毫升， 1.26毫莫耳）及碳酸铯（2〇毫克，〇.〇6毫莫耳）。然後，將此反應混合物在80°C下攪拌過夜。接著，於減壓下移除溶劑，添加水與DCM，並將水相以DCM萃取三次。接著使合併之有機相脱水乾燥，濃縮，並藉急驟式層析純化[DCM : Et〇Ac 1 ·· 〇, 9 : 1]，而得標題化合物 600 毫克（99% )。NMR (300 MHz) 0.8-1.0 (m，6H)，1.0-1.8 (m，11H)，2.2 (s，3H)，3.2 (q，2H) 3.75 (brq，2H)，4·3 (q， 2H)，4·75 (s，1H)，6·7 (s，1H)，6.95 (t，1H)，7·05 (d，2H)，7·25 (t，2H)，7.3 (s, 1H). 方法17 u-二嗣基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氣某-2,3,4,5-四氫·1，5-笨幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基各丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧羰基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法16;478毫克，〇.95 毫莫耳）中，添加THF (15毫升）、水（3毫升）及LiOH (34毫克，1.4毫莫耳）。然後，將反應物攪拌1小時。接著，添加醋酸（0.2毫升），伴隨著水（1〇毫升）與dcm (10毫升）。然後，將水層以DCM萃取三次。接著使合併之有機相脱水乾燥及濃縮，而得標題化合物450毫克（99%)。抑^0.7-0.9(111，611)，1.0- 1.7 (m，8H)，2·2 (s，3H)，3.2 (q，2H)，3.7 (m，2H)，4·8 (s，2H)，6.65 (s，1H)， 6.95 (t，1H)，7.05 (d，2H)，7.25 (t，2H)，7·35 (s，1H)，8.4 (brs，1H). 方法18-19 下列化合物係藉由方法Π之程序，使用適當酸與胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成，惟使用二當量 -147- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) --- 1291951 A7 B7

1291951 A7 B7 五、發明説明（146 ) 藉急驟式層析純化[DCM : EtOAc，9 : 1]，而得標題化合物46 毫克（35 % )。NMR 0.7-0.8 (m，6H)，1.0-1.65 (m，11H)，3.2 (q，2H)，3.3 (s， 3H)，3.7 (brs，1H)，4·25 (q，2H)，4.8 (s，2H)，7.0-7.1 (m，3H)，7.2-7.3 (m，2H)， 7.5 (s，2H)· 方法21 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲烷績醯基-8·幾基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲虎續醯基-8-乙氧基談基甲乳基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法2〇;46毫克，0.085毫莫耳）中，添加THF (5毫升）、水（1毫升）及LiOH (10 毫克，0·4毫莫耳）。將反應物攪拌1小時，然後添加過量醋酸’使反應淬滅。添加水與DCM，並將水相以DCM萃取三次。使合併之有機相脱水乾燥及濃縮，而得標題化合物4〇愛克（91 % )。NMR 0.7-0.85 (m，6Η)，1.0-1.7 (m，8Η)，3.2 (m，2Η)，3.3 (s， 3H)，3.8 (s，2H), 4.9 (s，2H)，5.0 (brs，1H)，7.05-7.15 (m，3H)，7.3-7.4 (t，2H)， 7.5 (s，1H)，7·6 (s5 1H)· 方法22 (製備1) 二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧某-2,3,4,5-四羞-1，5-苯幷硫氮七圜烯使U-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法14 ; 5〇〇毫克，〇,93毫莫耳）溶於DMF (10毫升）中。添加甲烷硫醇鈉（2〇〇毫克，2 85毫莫耳） ’並將混合物在50°C下攪拌2小時。添加醋酸（〇·4毫升）並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以Et〇Ac /水萃取。分離Et〇Ac --—___-__- 149 - 本紙張尺度通用中s s家標準(CNS) M規格( χ挪公爱) --- 1291951 A7 * ___B7 五、發明説明（147 ) 層，脱水乾燥及在減壓下蒸發，而得標題化合物450毫克（96 % )。NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m，6H)，1.0-1.6 (m，12H)，2.2 (s，2H)，3.2 (brs， 2H)? 3.7 (brs5 2H), 4.8 (s? 2H)? 6.6 (s5 1H)9 6.9-7.1 (m? 3H)5 7.2-7.4 (m5 3H). 方法22 (製備2) 丄，1_二酉同基-3,3-二丁基-5-苯基·7-甲硫基-8-複基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯將NaOH (4.67克，116毫莫耳）在水（1〇毫升）中之溶液，添加至U-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧羰基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法114 ; 15.45克，28.71毫莫耳）在EtOH (160毫升）中之溶液内。將此溶液在室溫下揽拌3〇分鐘。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於Et〇Ac與1.〇 μ HC1之間作分液處理。將水層以EtO Ac再萃取兩次，並將合併之有機萃液以鹽水洗務及濃縮，而得標題化合物（14.28克，980/〇 ) ，爲白色粉末。：^^1(500腿2,01^0-(16)0.65-0.80(111，611)50.90- 1.50 (m，12H)，2.20 (s，3H)，3.25 (s，2H)，3.65 (bs，2H)，4.80 (s，2H)，6.70 (s， 1H)，6.80-7.30 (m，6H)，13.20 (s，1H)· 方法23-24 下列化合物係藉由方法22之程序（製備i)，使用適當酸及胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成，惟反應係在環境溫度下進行，且在方法24中，係歷經延長之反應時間。 ____-150· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（148 ) 方法· 化合物 Μ/ζ SM 23 %?厂 XOcT '6 .拿異構物1 478 方法 18 24 〇 H A V P •ο 對拿異鉍物2 478 方法 19 方法25 U··二嗣基土丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基各羥基-2,3,4,5-四氮” 1，5-苯并硫氤七圚嫌於U_二酮基-3-丁基-3-乙基_5-苯基-7-溴基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5·苯幷硫氮七圜烯（W0 9616051 ; 600毫克，1.29毫莫耳）中添加1)MF (5毫升）與甲烷硫醇鈉（450毫克，6.42毫莫耳）。然後，將反應加熱至60°C歷經1小時。接著，將油浴加熱至 120°C歷經4小時。爲使反應淬滅，使溫度降至室溫，並迅速添加過量醋酸。反應係保持在經過次氣酸鈉之氮流動下 2小時。添加水與Et〇Ac，並將水相以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以水洗滌，脱水乾燥及在減壓下濃縮。然後， _____-151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐) 1291951 A7 _ B7 五、發明説明（149 ) 使殘留物藉急驟式層析純化[DCM : EtOAc 9 : 1]，而得標題化合物 0.5 克（92% )。NMR 0.65-0.8 (m，6H)，0.95-1 ·6 (m，8H)，3.1 (q，2H)， 3.6 (brq，2H)，6.75 (s，1H)，6.8 (t，1H)，6.9 (d，2H)，7.15 (t，2H)，7.55 (s，1H)· 方法26 丄，卜二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-¾基-2,3,4,5-四氛-1,5- 苯幷硫.氮七圜烯於U-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-溴基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（藉由w〇9616〇51關於相應3-丁基各乙基類似物之方式合成；40毫克，0.08毫莫耳）中，添加DMF (2 毫升）、曱烷硫醇鈉（60毫克，0.85毫莫耳）及硼氫化鈉（60毫克’ 1.6毫莫耳）。使反應在6〇°C下操作過夜。添加另外之石朋氫化鈉（60毫克，1.6毫莫耳）與甲烷硫醇鈉（6〇毫克，0.85毫莫耳），並提升溫度至120°C。將反應物在此溫度下加熱4小時’然後冷卻至室溫。接著添加醋酸，於經過次氣酸鋼之氮泥動下過夜。添加水與EtOAc，並將水相以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以HC1 (1 M)洗滌，脱水乾燥及在減壓下濃縮。然後，使殘留物藉急驟式層析純化[Et〇A(^庚烷， 1 : 4]，而得標題化合物〇 34 *(93%)°NMR0.7-0.9(m，6H)，1.0- 1.6 (m，12H)，2.2 (s，3H)，3.1 (s5 2H)，3.4 (s，2H)，》·7 (brs，2H)，6.7 (s，1H)， 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H). 方法27 第三-丁氣羰基胺基苯基乙醯基胺某1乙烷磺酸按鹽使2-胺基乙燒績酸（740毫克，5.91毫莫耳）與（2R)-2-(第三-丁 ______ -152-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（15Q ) 氧羰基胺基）-2-苯基醋酸（1.09克，4.34毫莫耳）溶於DMF (20毫升）中。添加DIPEA (2.8毫升，16·1毫莫耳）與TBTU (1.53克， 4.78毫莫耳），並將混合物在60°C下攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用MeCN /醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至100/0)作爲溶離劑，而得標題化合物 589 毫克（32% )。NMR (CD3 OD) 1.43 (s，9H)，2.85-3.0 (m，2H)，3.53-3.68 (m，2H)，5.1 (brs，1H)，7.25-7.45 (m，5H)· 方法28 2-((2fR)-2f-胺基-2^苯基乙醯基胺基）乙烷磺酸銨鹽使2-[(2fR)-2f-(第三-丁氧羰基胺基）-2·-苯基乙醯基胺基]乙烷磺酸銨鹽（方法27 ; 589毫克，1.57毫莫耳）溶於EtOAc (20毫升）中，並使混合物在冰浴中冷卻。使氣化氫氣體起泡經過反應物，移除冰浴，並使反應物在室溫下靜置30分鐘。於減壓下蒸發溶劑。然後，使殘留物再溶解於EtOAc (20毫升）中，及在冰浴中冷卻。使氯化氫氣體再一次起泡通過反應物，移除冰浴，並使反應物在室溫下靜置30分鐘。於減壓下蒸發溶劑。添加DCM中之DIPEA，並使混合物於減壓下蒸發。此係重複兩次。使混合物凍乾，而得標題化合物563毫克（85°/。），其含有1當量之二異丙基乙基氣化銨。NMR (D2〇) 1.35-L38 (m，15H)，2.96-3.12 (m，2H)，3·21 (q，2H)，3.50-3.80 (m，4H)，5.11 (brs，1H)，7.45-7.55 (m，5H). 方法29 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[^((11)-厂-苯基-1’-甲氧基羰基甲基）胺甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯 -153- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（151 ) 使1，1_二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-乙硫基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法22 ; 250毫克，0.49毫莫耳）、（R)-2-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（120毫克，0.60毫莫耳）及 DIPEA (300毫克，2.3毫莫耳）溶於DCM (10毫升）中，並將混合物在室溫下攪捽5分鐘。添加TBTU (210毫克，0.65毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物置於管柱上，及將產物以DCM/EtOAc (90 : 10)溶離，而得標題化合物 306 毫克（95% )。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m， 6H)5 1.0-1.6 (m，12H)，2.1 (s，3H)，3·2 brs，2H)，3.6-3.8 (m，5H)，4.6 (ABq, 2H)， 5·6 (d，1H)，6.6 (s，1H), 6.9-7.5 (m，11H)，7.9 (d, 1H)· 方法30-45 下列化合物係藉由方法29之程序，使用適當酸及胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成，惟對一些方法之反應時間係被延長至2小時。 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 一 B7 —---—-----—------- 五、發明説明（152 ) 方法 J匕合物 NMR 或 m/z 30 矣条 0 (300 MHz, CD3OD) 0.8-0.9 (m, 6H), 1.1-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 33 (s, 2H), 3.75 (brs, 5H), 4.7-4.8 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-73 (m, 9H), 7.45 (s, 1H) 方F 22 31 f 」N CH3 H3C ό (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.95 (m, 6H), 1.0-1-6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (s, 5H), 4.65 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.9-7.4 (m, 9H) ' 22 32 Η； ό (300 MHz, CD3OD) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 3.75 (s, 5H), 4.7 (brs, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6,9-7.4 (m, 6H), 7.55-7.8 (m,4H) 方法 22 與方法 71 33 /。艺 V ςΡ 〇. .ό. 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95-1.75 (m, 8H), 1.55-1.75 (2d, 3H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 3.70-3.80 (2s, 3H) 4.75-4.90 (2q, 1H), 5:60 (d, 1H), 7.00-7.55 (m, 12H), 7.80-7.95 (m, 1H) 方法 2 L ___-155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（153 ) 34 〇 ό 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (2s，3H)，5.60 (s, 1H)，5·65 (d, 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (2d, 1H) 方法 4 35 ό. (CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-L30 (m, 8H), L35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.95-7.40 (m, 10H), 7.50 (s，lH) 方法 6 36 〇〇C〇cC ό 707.4 實例12 37 /¾ Y 。〇C〇cC ό 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.60 (m, 12H), 3.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (ABq, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 7.55 (s, 1H), 8.05 (d, 1H) 方法 6 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（154 ) 38 /A。Y ° OCOC ό 0.75-0.85 (m, 6Η), 1.00-1.60 (m, 12Η)，2·20 (s，3Η)，3·20 (s，2Η)， 3.75 (brs，2Η)，3.80 (s，3Η), 4.60 (ABq, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 10H)7 7.95 (d, 1H) 方法 22 39 HO Ο ό (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), L0-L5 (m, 12H),3.2 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H)，6.8-7.4 (m, 10H)，7.5 (s, 1H) 方法 14 40 ^>〇e»NXC ό (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), L0-1.6 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7-3.8 (m，5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.9 (d, 1H) 方法 14 41 之。CC〇〇C ό 766·4(Μ-(第三-丁基)+2H 實例12 42 β^Ι^χτ 〇^JN · ό Γ° 739.3 實例38 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7

五、發明説明（155

1A-二 g同基基-7-溴基-8-rmfSM·-苯某 _1L 甲 y 莖基甲基）胺王產..基」^^>2,3,4,5_四氫-15•笨使U-二酮基-3-丁基-3·乙基净苯基冬溴基|羧基曱氧基· 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法9 ; 5〇毫克，〇〇98毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。添加（2分胺基（苯基）醋酸甲酯（19毫克，〇·12毫莫耳）與DIPEA (0.068毫升，〇·39毫莫耳），並將反應物攪拌2分鐘。添加TBTU (42毫克，〇·13毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物置於預充填之 _____: 158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（156 ) ISOLUTE管柱上，並以10毫升DCM/EtOAc 8/2溶離，而得標題化合物 60 毫克（93% )。m/z 657.5. 方法47-62 下列化合物係藉由方法46之程序（惟反應時間爲過夜），使用適當酸及胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成0 -159 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（157 方法化合# NMk 或 m/z SM 47 9ι ό 609.4 方法 10 48 ό 625.4 方法 17 49 9。。 ό 685.3 方法 14 50 ό 609.4 方法 10 51 參; χό. 637.4 方法 15 -160-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（158 ) 52 judder 。ό 657.4 方法~ 21 53 0 685.3 ό 14 54 0.73-0.95 (m, 6Η), 0.98-1.78 (m, 方 8H), 3.12-3.28 (m7 2H), 3.6-4Ό (m, 9與 TV^OpcT 0 5H), 4.60 (ABq, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.0 (brs, 1H), 6.54 (dd，1H)，6·83 (t， 1H)，6·95 (dd，1H)，7.0-7.5 (m，7H), 8.43 (d, NH), 932 (brs, 1H) 方法 74 55 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.78 (m, 8H), 方法 Ο 3.10-3.26 (m，2H), 3,63-3.87 (m， 10 8H), 4.56 (ABq, 2H), 5.76 (d, 1H), 5.99 (brs, 1H), 638 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.23-7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (d, NH), 9.45 (brs, 1H) 與方法 74 56 0.76-0.87 (m, 6H), 1.0-L8 (m, 8H), Ο 2.23 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6- 17 3.95 (m, 5H), 4.61 (ABq, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.0 (brs, 1H), 6.54 (dd71H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.92-7.1 (m, 4H), 7·23-7·4 (m, 3H), 8.37 (d, NH), 9.35 (brs, 1H) 與方备 74 ——^ -161 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（159 ) 57 ό (CD3OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.02-1.3 (m, 8H), L36-1.56 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.66-3,80 (m, 5H), 4·71 (ABq, 2H)，5.57 (s, 1H)， 6.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.28 (brt, 2H), 7.37-7.45 (m，3H) 方法 22 與方法 75 58 ό (CD3OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.02-1.28 (m, 8H), L36-1.56 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 5H), 4.73 (ABq, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, 1H) 方法 22 59 矣:xi6cc ό (CD3OD) 0.80 (brt, 6H), LO-1.28 (m, 8H), 1.36-1.54 (m, 4H), 3.22 (brs, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.69-3.8 (m, 5H), 4.62 (ABq, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6,99 (bit, 1H), 7.07-7.16 (m, 4H), 7.29 (brt, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H) 方法 6與方法 75 60 ^bd6〇c ό (CD3OD) 0.75-0.84 (m, 6H), L0-1.29 (m, 8H), 1.35-1.54 (m, 4H), 3.20-3.23 (m, 5H), 3.65-3.8 (m, 5H), 4.64 (ABq, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H) 方法 6 -162- 裝本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

1291951 A7 B7 五、發明説明（160 ) 611 〇 0.74-0.83 (m, 6H), 0.98-1.7 (m, 8H), 3·18 (ABq，2H), 3.60-3.90 (m, 5H), 4.59 (ABq, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.2-7.55 (m, 8H), 7.91 (d, NH) 方法 9 62 1 /。名九:x5:5c^ 639.4 方法 17 與：方法 76 1〉谷離劑爲DCM/EtOAc，呈階式梯度從1〇〇/〇, 9八，8/2 方法63 酮基二丁基：^基_7·甲硫某·8·收，·苯基·丨，-叹-( 呈_二-丁氧談基甲基）後！^基1甲基丨胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1,5-笨弁硫氮七圜烯使 1，1_二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-l，-苯基-1，-羧曱基）胺甲醯基曱氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（實例1 ; 110毫克，0.17毫莫耳）、甘胺酸第三·丁酯（3〇毫克， 0·23毫莫耳）及DIPEA (120毫克，〇·93毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加TBTU (72毫克， 0,22毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌1小時。於減壓下洛發落劑’並將殘留物置於管柱上，及將產物以DCM/Et〇Ac (90 · 10)溶離’而得標題化合物122毫克（94% )。NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m3 6H), 1.0-1.6 (m? 21H), 2.2 (s, 3H) 3.2 (s, 2H)5 3.7-4.0 (m5 4H) ;4.6 (ABq，2H)，5.6 (d，1H)，6.4 (t，1H)，6.6 (s，1H)，6·9-7·5 (m，11H)，8.1 (d， -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（161 ) 1H). 方法64-69 下列化合物係藉由方法63之程序，使用適當酸及胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成。 -164- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291951

65

66

(CD30D) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.1- 實例 2 1.3 (m, 8H), 1.4 (s, 9H), 1.45-L55 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.75 (brs, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.7 (ABq, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-735 (m, 9H), 7.4 (s, 1H) 937.9 (M-HX I 實例 2 67 °γ^Χ^〇

69

796.4 實例1 實例1 y 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） -165- 1291951 A7 ____B7 五、發明説明（163 ) 方法70 _y-二酮基-3_丁基·3-乙基-5-苯基·7-溴基-8-(N-f(S)-l，-苯基-Γ-(二立氧基磷醯基）甲基1胺甲醯基甲氣基丨-2,3,4,5_四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯標題化合物係由1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法9)與（5)-胺基（苯基）甲基膦酸二乙酯，藉由實例33之程序合成。NMR (600 MHz) 7.77-7.72 (1H, m)5 7.47-7.42 (3H? m)? 7.36-7.27 (5H, m)5 7.14 (1H, s)，7.10-7.03 (2H，m)，5.55-5.48 (1H，m)，4.63-4.51 (2H，m)，4.14-4.02 (2H，m)， 3.99-3.92 (1H，m)，3.81-3.60 (3H，m)，3.22-3.10 (2H，m)，1.65-1.25 (8H，m)， 1 · 19-0.95 (6H，m)，0.78-0.73 (6H，m). 方法71 1：三氟甲基-α-甲氧羰基芊胺知4-二氟甲基-…叛基字胺（ι·4克，ι·83毫莫耳）與二氣化亞硫醯添加至甲醇（8毫升）中，並使混合物回流2小時。在減壓下蒸發溶劑。使殘留物懸浮於乙醚中，並濾出產物，以醚洗;傺及乾燥’而得標題化合物〇·34克（69。，。）。NMR (300 MHz， DMSO-d6) 3.3 (s，1H)，5.45 (s，1H)，7.7-7.9 (m，4H)，9·25 (brs，3H). 方法72 二酮基-3lX^3-乙基-5-苯基-7-曱硫基苯基」，- 氧羰基JLfc胺曱醯基1甲基}胺甲醯基曱氣某气四羞-I，5-苯幷硫氤七圚烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-[N-((R)-lL苯基_ Γ-羧甲基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5_四氫]}苯幷硫氮七圜烯（ ___ -166 - 本紙張尺度適用巾S S *標準(CNS) A4規格(2i〇X297公爱) '-----— 1291951 A7 ____B7 五、發明説明（164 ) " 貫例38 ; 52耄克’ 0.082毫莫耳）與甘胺酸乙酯鹽酸鹽（18毫克’ 0.129愛莫耳）溶於DCM (2毫升）中，並添加DIPEA (0.70毫升’ 0·42愛莫耳）。於環境溫度下攪拌5分鐘後，添加TBTU (34毫克’ 0.11毫莫耳）’並將混合物攪摔2小時。蒸發溶劑，並使殘留物以急驟式層析純化（DCM : EtOAc 10 : 3)，而得標題化合物 50 毫克（88% )。NMR (500 MHz) 0.86 (m，6H)，1.10-1.75 (m，8H)，1.28 (m，3H)，2.23 (s，3H)，3·19 (q，2H)，3.75 (m，2H)，3.99-4.25 (m， 4H)，4·64 (q，2H)，5.64 (m，1H)，6.35 (brs，1H)，6.69 (s，1H)，7·03 (t，1H)，7.09 (d，1H)，7.29-7.52 (m，7H)，8.10 (d，1H). 方法73 g同基各丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-r-苯基 βΚΓ-甲氧羰基苯基甲基）胺甲醯基1甲基}胺甲醯基甲氧基）·2,3,4,5-四氫- I，5-苯幷硫氮七圜缔標題化合物係藉由方法72之程序，使用1，1-二酮基各丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-l，-苯基叛甲基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（實例38)與（2R)-胺基（苯基）醋酸曱酯鹽酸鹽合成。方法74 1-(Γ-曱氧羰基-Γ-胺基甲基V2,3-二羥苯鹽酸鹽將1-(Γ-羧基-Γ-胺基曱基）-2,3-二羥苯(40克，0.218毫莫耳）與甲醇（230毫升）混合。使HC1氣體起泡經過。使混合物回流2 小時。在減壓下蒸發溶劑。使產物自曱醇/ EtOAc /乙醚結晶，而得 35.5 克（70% )標題產物。NMR (600 MHz，CD3 OD) 3.76 (s，3H)，5.19 (s，1H)，6.68-6-75 (m，2H)，6.85 (dd，1H) _ -167- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（165 ) " — 方法75 (R)-l-(l’-甲氧羰基-1’-胺基甲基）-4-氣笨鹽酸鹽使(2R)-胺基(4-氟苯基）醋酸（570毫克，2.77毫莫耳）溶於甲醇 (5耄升）中’並在冰浴中冷卻。逐滴添加二氯化亞硫醯（2毫升），並使溫度達到室溫。5小時後，使混合物在減壓下蒸發。重複此程序，並將反應物攪拌過夜。使混合物在減壓下蒸發，以定量產率獲得標題產物。NMR (500 MHz，CD3 〇D> 3.84 (s，3H)，5.26 (s，1H)，7·26 (t，2H)，7.53 (dd，2H)· 方法76-77 下列化合物係藉由方法75之程序，使用適當酸及胺（在市購可得之情況中，來源並未指示）合成。方法化合物 NMR SM 76 (S)- 曱基胺基-泛 -甲氧羰基苄基 (CD3 OD) 2.63 (s，3H)，3.81 (s，3H)，5.15(s，1Η)，7·45-7.55 (m，5Η) ⑸令甲基胺基-幾基爷基 77ι …甲氧羰基-Ν-甲爷基胺鹽酸鹽 (D20)2.65 (s，3H)，3.81 (s， 3H)，5.15 (s，1H)，7.45-7.48 (m，2H)，7.52-7.59 (m，3H) (甲胺基） (苯基）醋酸 1總反應時間5天方法78 U·-二酉!li.各丁基-3-乙基-5-茉某-7-甲硫·基-8-{N-『(R)-a-(第三-丁氧寒基）.:.4:經甲醯基曱氧基丨-2,3,4,5-四氫4,5-苯幷硫f 七圜缔使（2R)·胺基（4-羥苯基）醋酸第三·丁酯（1〇4毫克，0·47毫莫耳）與1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5_苯基-7-甲硫基-8-羧基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法17 ; ι85毫克，〇·39毫莫 _____ -168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) ' " 1291951 A7 B7 五、發明説明（166 ) 耳）溶於DCM (5毫升）中，並添加二曱基吡啶（0.09毫升，0.77 毫莫耳）。在室溫下攪拌5分鐘後，添加六氟磷酸鄰-(7-氮苯幷三唑小基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（208毫克，0.55毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以急驟式層析純化 (DCM : EtOAc 10 : 1— 5 : 1)，獲得標題化合物（175 毫克，66% ) 。NMR (300 MHz) 0.81 (m5 6H)，1.05-1.65 (m，8H)，1.42 (s，9H)，2.21 (s5 3H)， 3.17 (ABq，2H)，3.74 (m，2H)，4.60 (ABq，2H)，5.22 (brs，1H)，5.49 (d，1H)， 6.67 (s，lH)，6.79 (m，2H)，7.00 (t，1H)，7.07 (d，2H)，7.23-7.30 (m5 3H)，7.40 (s，1H)，7.82 (brd，1H). 方法79 下列化合物係藉由方法78之程序，使用適當起始物質合成0 ·；裝方法化合物 . M/z SM 79 1 d · 639.3 方法17與方法77 訂

線方法80 2-{f(2R)-2-胺基-2-(4-羥苯基）乙醯基1胺基}乙烷磺酸使N-Boc冬羥苯基甘胺酸（1.00克，3.21毫莫耳）溶於DMF (5 毫升）中，並與另外5毫升DMF —起添加牛磺酸四丁基銨 (2.36克，6.42毫莫耳）。使所形成之懸浮液在冰上冷卻，並添加TBTU (1.24克，3.85毫莫耳）。30分鐘後移除冰浴，並在 -169 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951 • A7 ___B7 五、發明説明（167 ) — " 將其過濾及濃縮之前，將混合物攪拌2小時。添加DCM中之TFA (20〇/。，20毫升），並將反應混合物攪拌過夜。添加乙醇（20毫升），並蒸發溶劑。使粗產物在乙醇（1〇〇毫升）中回流1小時。過濾產生純標題化合物，爲白色固體626毫克（71 % )。NMR (DMSO-d6) 2.4-2.6 (m，2H)，3.2-3.4 (m，2H)，4.79 (s，1H)，6.78 (d，2H)，7.23 (d，2H)，8·22 (t，1H)，8·4 (brs，3H)，9·7 (s，1H)· 方法81

Lk,二W基-3-丁基-3-乙基-5-笨基-7-羧甲基硫基-8-甲氧基-g，3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氡七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（113毫克，〇 24毫莫耳）、cs2CO3(170 毫克，0·52毫莫耳）及硫代乙醇酸乙酯（〇〇6〇毫升，〇·54毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中，在Smith合成器中，於8〇°C下接受微波照射3分鐘，然後在9〇°C下8分鐘。將反應混合物以水 (250毫升）稀釋，並以DCM萃取（5 X 10毫升），及使所收集之有機層脱水乾燥（MgS04)，濃縮及在短管柱（石油醚：EtOAc 4 : 1-> 2 : 1)上純化。使所形成之產物溶於THF (2毫升）與水 (2毫升）中，並添加NaOH (水溶液，0.5毫升，1 M)，及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由0C1 (1 M)使反應淬滅，並將反應混合物以水（10毫升）稀釋，及以DCM萃取（3 X 3毫升）。以預備之HPLC純化，產生標題化合物（58毫克，59% )。 NMR (300 MHz, CD3 OD) 0.81 (m, 6H), 1.00-1.70 (m? 8H), 3.21 (m? 2H)5 3.42 (m，2H)，3.71 (m，2H)，3.92 (s，3H)，6.88 (m，2H)，7.02 (m，2H)，7.23 (t， 2H)，7.40 (s，1H). ___ -170-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1291951

方法82 1，1-二酮基-3-丁基-3-乙某人公甘^ -氧羰基甲硫基各羧基甲惠..基-2,3,4，互:淠氫-1，5-苯赴將1，1-一酮基-3-丁基士乙基j苯基漠基各幾基甲氧基· 2,3,4,5-四氫-1，5_苯并硫氮七圜烯（方法9 ; %毫克，〇〇98毫莫耳）與Cs2C〇3(51^：克，〇.15毫莫耳）添加至DMp(2〇毫升）中，並添加硫代乙醇酸乙醋（0·02毫升，〇15毫莫耳）。使反應混合物在Smkh合成器中，於15〇χ：下接受微波照射5分鐘。將反應混合物以水（100亳升）稀釋，以HC1 (1 M)使其呈酸性，以DCM萃取（3 X 10毫升），並使所收集之有機層脱水乾燥 (MgS〇4)，而得粗製標題化合物（54毫克）。55〇·2· 方法83與方法84 —酮，棊二3-丁基-3-乙基-5-茉基-7-溴基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圜烯（#堂異構物丨）；輿 1，1-一酉1|盖二3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-輕基-2,3,4,5-四氫-1，5-

苯幷硫氮七圜烯（對堂昱媒铷W 1，1-二酮基-3-丁基冬乙基_5_苯基-7-溴基各羥基-2,3,4,孓四氫· 1，5-苯幷硫氮七圜烯之兩種對掌異構物（W0 96/16051)，係使用預備之HPLC，藉由相應外消旋混合构之分離而獲得。所使用之管柱爲Chiralpak AD (20x250毫米内徑，l〇[Hm)，且流動相爲庚:/ IPA混合物，呈術1〇之比例。被注入之消旋物（17.3 毫克，在IPA (1毫升）中），係以1〇毫升/分鐘之流量溶離，並以UV-偵測，在285毫微米下，追跛層析圖。分離合計260 毫克之消旋物，產生121毫克第一種溶離對掌異構物（對掌 171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 A7 ___B7__ 1、發明説明（169 ) ~ ~ 異構物1)與115毫克第二種溶離對掌異構物（對掌異構物2) 。總產率91%。兩種對掌異構物各以99.4% e e·獲得。方法85 (Εϋ芊氧羰基-心[Ν’-(第三-丁氧基碳甲基）胺王靡基许胺使（R)-N-;氧羰基-心幾基苄胺（10克，35 〇毫莫耳）與第三_ 丁基甘胺酸鹽酸鹽（6.3克，37.4毫莫耳）溶於DCM (200毫升）與2,6- 一曱基p比淀（8.2毫升，70.4毫莫耳）中。在〇°c下授摔5 分鐘後，添加TBTU (12.4克，38·6毫莫耳），並在（TC下持續攪摔1小時30分鐘，及在室溫下3小時45分鐘。將反應混合物以水洗條（2 X 100毫升），脱水乾燥（MgS04)，並以急驟式層析純化（DCM : EtOAc 7 : 1— 5 : 1)，而得標題化合物（π克，94 0/。）。NMR (500 MHz) 1.45 (s，9H)，3.84 (d，1H)，4.00 (dd5 1H)，5.10 (m，2H)，5·28 (brs，1H)，6.13 (brs，1H)，6.23 (brs，1H)，7.30-7.44 (m，10H). 方法86 迅)[N-(第三丁氧羰基甲基）胺甲醯基许胺使（R)-N-爷氧羰基-心[Nf-(第三-丁氧羰基甲基）胺甲醯基]亨胺（方法85 ; 12·8克，32·2毫莫耳）溶於EtOH (99。，。，200毫升）與甲苯（50毫升）中。添加Pd/C (10%，0.65克），並在大氣壓力及室溫下，進行氫化作用5小時30分鐘。使反應混合物經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，而得標題化合物（8.4克，99 % )。NMR (600 MHz) 1.45 (s，9H)，3.93 (m，2H)，4.54 (s，1H)，7.31-7.42 (m， 5H)，7·51 (brs，1H). 方法87 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-84N-(SW…甲氧羰基芊 __-172-______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 ________Β7 五、發明説明（170 ) 蓋棊甲氧基上^四氫4,5-苯并硫氮七圜烯使U·二酮基-3,3-二丁基-5-苯基_7_曱硫基各羧基甲氧基· 2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法22 ; 5〇毫克，〇〇99毫莫耳）溶於DCM (2毫升）中。添加（s)-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽 (24.8毫克，〇·ΐ23毫莫耳）與二異丙基乙胺（7〇毫升，〇4〇1亳莫耳）。將混合物攪摔15分鐘，然後添加TBTU (38毫克， 0.118耄莫耳）。ι·5小時後，反應完成（LC/MS)。使粗產物藉急驟式層析純化，使用氣仿/ κ〇Α(： (8/2)作爲溶離劑（88 6〇/。 ;55.2 毫克，0.064 毫莫耳）。μ/ζ 653 方法88 二丁^甲硫基 _8-队(⑸·心呢（甲 s盛基作基醯基甲氣某卜2.3Α5_四翁-! 硫氮七圜烯使U-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基冬甲硫基|和(8)_(…羧基苄基）胺甲醒基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-i，5-苯幷硫氮七圜烯（實例88 ’ 25笔克，〇·〇39愛莫耳）與甘胺酸甲酯（7·5毫克，〇〇59亳莫耳）溶於DCM(2毫升）中。連續添加二異丙基乙胺（27毫升，毫莫耳）與丁BTU(15毫克，〇·〇47毫莫耳），並將混合物於壤境溫度下攪拌2小時。使粗產物藉急驟式層析純化，使用DCM/EtOAc(8/2)作爲溶離劑。79%產率（22毫克）。黯加方法89 溴基-8-(2-羧基乙 U ^ 苯幷硫氮七圜烯使氫氧化鈉（38毫克，0.95毫莫耳）容於乙醇（2·5毫升）中，

1291951 A7 ____ B7 五、發明説明（171 ) 然後添加1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-羥基- 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（w〇 96/1605i ; 2〇〇毫克，〇 443 毫莫耳）。在室溫下攪摔5分鐘後，添加3-溴丙酸（68毫克，〇·443毫莫耳），並使反應混合物回流2〇小時。添加醋酸。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以Et0Ac /水萃取。分離有機層，以水洗滌，脱水乾燥及在減壓下蒸發。粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/Me〇H (100 : 5)作爲溶離劑，而得標題化合物 89 毫克（38% )。NMR(CD3OD) 0.75-0.83 (m，6H)，1.0-1.25 (m， 4H)，1.38-1.65 (m，4H)，2·82 (m，2H)，3.26 (s，2H)，3.50-3.90 (m，2H)，4·33 (t， 2H)，6.99 (t，1H)，7.07-7.13 (m，3H)，7·28 (t，2H)，7.53 (s，1H). 方法90 让二g同基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-漠基(第三-丁惠j炭基)爷基]胺甲醯基}乙氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴基-8-(2-羧基乙氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法89 ; 70毫克，0.134毫莫耳）與（R)-心(第三-丁氧羰基）爷胺（J Amer Chem. Soc. ; EN ; 117 ，44，1995 ; 10879-10888 ; 35 毫克，0.169 毫莫耳）在 DCM (2.5 毫升）中之溶液内，添加2,6-二曱基吡啶（29毫克，0.268毫莫耳）與丁BTU (56愛克’ 0.174毫莫耳）。將反·應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後以DCM稀釋。將此溶液以NaHC〇3 (飽和水落液）、水洗滌，脱水乾燥並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物懸浮於醚/石油醚中，並過濾結晶，而得標題化合物85毫 *(89a〇pNMR(500MHz)0.79-0.86(m，6H)，1.04-1.28 (m，4H)，1.35-1·56 (m，11H)，1.60-1.77 (m，2H)，2.82 (t5 2H)，3.13-3.25 (m，2H)，3.72 (brs，一___ - 174-_ 本紙張尺度it用巾@ g家標準(CNS) A4ft格(21GX 297公愛) 一 -- 1291951 A7 B7 五、發明説明（172 ) 2H)，4.35-4.44 (m，2H)，5·54 (d，1H)，6·95 (d，1H)，7.04 (t，1H)，7.08 (d，2H)， 7.15 (s，1H)，7.29-7.43 (m，6H)，7.52 (s，1H)· 方法91-94 下列化合物係藉由實例104之程序，使用適當起始物質（在並非市購可得之情況中，指示胺之來源）合成。方法i 牝合物 NMR(S00MHz)與 m/z SM 91 务办;今5〇〇 0·77-0·86 (m，6H)，1.03-1.62 (m， 21H), 2.21 (s，3H)，2.32 (dd，1H)，2,54 (dd, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.09 (d, 2 H), 7.17-7.40 (m, 21H), 7.50 (d, 2H), 8.10 (d, 1H); m/z 1040.83 實例l; 1 92 冬 ό 0.78-0.86 (m, 6H), L05-1.27 (m, 8H), L36-1.58 (m, 13H), 1.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.77-2.92 (m? 2H), 3.19 (s, 2H), 7.75 (brs, 2H), 4.64 (dd, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.27-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H), 8.16 (d, 1H); m/z 812.23 實例1; 2 93 0.74-0.81 (m, 6H), 1.0-1.22 (m, 8H), 1.29-1.62 (m, 13H), 2.13 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.69 (brs, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 2H), 5.45 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 7· 17刀·21 (m, 3H), 7.23-7.37 (m, 18H), 7.41 (d, 2H), 8.0 (d, 1H) 實例1; 方法 113 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

裝訂

線 A7 B7 1291951 五、發明説明（173 ) 94 Q 0.81-0.87 (m, 6Η), 1.06-1.29 (m, 8H), 實例1 1.39-1.61 (m，4H)，1.78 (brs，2H), 1.94 (s, 3H), 2Ό7-2.17 (m, 1H), 2.20- ' ό 2.27 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.77 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (dd, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 6.69 (s, lH),7.04(t, lH),7.12(d, 2H), 7.29-7.44 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 8.16 (d, 1H) 1 L-(S-三苯甲基）半胱胺酸第三-丁酯鹽酸鹽：〇rg· pre· proced· Int· ;1999,31 : 571-572 2S-甲基-1-半胱胺酸第三-丁酯：Pestic.Sci. ; ΕΝ ; 45 ; 4 ; 1995 ;357-362 方法95 3,3-二丁基斗酮某-5-(4-氣苯基）-7-溴基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1上苯幷硫氤七圜嬌使3,3-二丁基-4-酮基-7-溴基-8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（W0 95/04534 ; 1.0克，2.5毫莫耳）、4-溴基氣苯(4.78 克，24.98毫莫耳）、溴化銅（36毫克，0·25毫莫耳）及碳酸鉀 (0.35克，2.5毫莫耳）之混合物回流20小時。將反應混合物裝填於管柱上，並將產物以5% EtOAc /石油醚溶離（0.8克， 63 0/。產率）。>^11(500腿2)0_86-0.92 (111，611)，1.16-1.35(111，811)，1.45-1.65 (m, 4H), 3.16 (s? 2H), 3.96 (s, 3H), 7.06-7.10 (m5 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H). M/z 511. 立法96 ____-176-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）

剩裝訂

線 1291951 A7 Β·7 五、發明説明（174 ) -

Lki—_ I 同基 _5·(4·氣笨基）·7_溴某 _8•甲氫某· IMA-四氫氮七圜烯尸於3,3-二丁基-4,基冰(4_氯苯基>7_澳基·8甲氧基-2,3,4,5_四氫-1，5_苯幷硫氮七圜烯（方法％ ; 0·67克，1.3〇4毫莫耳）、 DCM (34耄升）、水（34毫升）及碳酸钾（〇 554克，* 〇毫莫耳）之 W 口物中，在〇 C下，以一份添加間-氣過氧苯甲酸（0.78克，3.2笔莫耳）。將反應混合物在〇χ：下攪摔1〇小時，然後在至溫下14小時。添加DCM (100毫升）與NaHC03 (飽和水溶液，150笔升）。分離有機層，以鹽水洗滌，脱水乾燥及在減壓下瘵發’而得標題化合物〇 68 0.92 (m5 6H), 1.0-1.60 (m3 10H), L70-1.92 (m5 2H), 2.300.7 (m, 2H)? 3.99 (s5 3H)5 7.16-7.20 (m, 2H)5 7.24 (s3 1H)? 7.34-737 (m, 2H)5 7.44 (s5 1H) ； m/z 543. 方法97 二嗣基_3,3:三-X-基酮基-5-(4-氯苯基）-7-甲硫基-8-曱氧基-纪，_4,5-四氫-1,5-笨#硫氮七圜烯將甲燒硫醇鈉（0·43克，6.08毫莫耳）於氮氣下添加至U-二酉同基-3,3-二丁基斗酮基·5_(冬氣苯基臭基|甲氧基么3,4,5, 氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法96 ; 0.66克_，1.22毫莫耳）在無水 DMF (11毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下授掉72 小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以三氣甲烷/水萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，脱水乾燥及在減壓下蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM作爲溶離劑，而得標題化合物〇·6 克（96% )。NMR(500 ΜΗζ) 〇·8〇_1·〇 (m，6Η)，1·10-1·6 ___ -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（175 ) (m，10H)，1.70-2.0 (m，2H)，2.28 (s，3H)，3.37-3.70 (m，2H)，4.04 (s，3H)，6.65 (s5 1H)，7·25-7·30 (m5 2H)，7.35-7.42 (m，3H) ; m/z 510·4· 方法98 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-氣苯基）-7-甲硫基甲氧基_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷石充氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丁基-4-酮基-5-(4-氯苯基）-7-甲硫基各甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法97;〇.41克，〇.79毫莫耳）在無水醚（15毫升）中之溶液内，於氮氣下添加Uaih4 (0·15克’ 3.97耄莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2·5小時。使反應燒瓶冷卻至0 C ’並藉由添加水（〇·3毫升）及2Μ NaOH水溶液（0.3毫升），使過量LiAlH4淬滅。過濾混合物，並使濾液脱水乾燥及在減壓下蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM作爲溶離劑，而得標題化合物〇 265克（68〇么）。NMR (300 MHz) 0.8-0.90 (m，6Η)，1·(Μ·47 (m，12Η)，2.33 (s5 3Η)，3.17 (s， 2H)，3.70 (s，2H)，3·93 (s，3H)，7.03-7.08 (m，3H)，7.23-7.32 (m，3H) ; m/z 496. 方法99 L1·二酉同產二丁基-5-(4-氣苯基）-7-甲硫基-8-羥基-2.3A5-四氣 -1，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-一酮基-3,3-二丁基-5·(4-氣苯基）-7-甲硫基-8-曱氧基_ 2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞（方法98 ; 0,26克，〇·52毫莫耳）在無水DCM (10耄升）中之溶液内，於氮氣下添加三溴化硼 (2.63克，10.48毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪摔2·5小時。使反應燒瓶冷卻至〇。(：，添加水（2〇毫升）與胼單水合物 -178-

1291951 A7 ______ B7 五、發明説明（176 ) (〇·5毫升）。分離有機層，脱水乾燥及在減壓下蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/EtOAc (100 : 5與1〇〇 : 10)作爲溶離劑，而得標題化合物〇·2〇克（80% )。NMR (500 MHz) 0.85 (t，6H)，1.03-1.28 (m，8H)，L35-1.46 (m，4H)，2.39 (s，3H)，3.21 (s，2H)，3·73 (s，2H)，7.04 (d，2H)，7.29-7.34 (m5 3H)，7.44 (s5 1H) ; m/z 482· 方法100

Ll·二嗣基-3,3-二丁基-5-(4-氣苯基）-7-曱硫基-8-乙氧羰基曱氣基-2,3,4,5-四氫-1，5-笨#硫氮七圜烯將廣醋故乙醋（0.101克，0.604毫莫耳）添加至1，1_二g同基_3,3-一丁基-5-(4-氣苯基）-7-甲硫基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法99 ; 0.194克，0.402毫莫耳）、無水Na2C〇3(〇.192 克，1·81毫莫耳）及四丁基溴化銨在MeCN (5毫升）中之混合物内。使反應混合物回流3.5小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離有機層，脱水乾燥及在減壓下蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/Et0Ac (100 • 5與100 : 10)作爲溶離劑，而得標題化合物〇 197克（86〇/。）。NMR (300 MHz) 0.80-0.89 (m，6H)，1.0-1.45 (m，15H)，2.34 (s，3H)，3.16 (s， 2H)，3.68 (s，2H)，4.30 (q，2H)，4.71 (s，2H)，7.05-7.11 (m，3H)，7.19 (s，1H)， 7.29-7.35 (m，2H). 方法101

Uf M基-3,3-二丁基-5-⑷氣苯基V7-甲硫基-8-羧基甲氣基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯幷硫氮七圚烯於1，1-一酮基-3,3-一丁基-5-(4-氣苯基）-7-甲硫基-8-乙氧談基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法1〇〇;〇195克， -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) --- 1291951 A7 B7 五、發明説明（177 ) 0.343毫莫耳）在乙醇（8毫升）中之溶液内，添加Na〇H (1〇3毫莫耳，在0.5毫升水中）。將反應混合物在室溫下揽摔7〇分鐘，然後藉由添加醋酸（0.3毫升）使反應淬滅。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離有機層，以鹽水洗條’脱水乾燥及在減壓下蒸發，而得標題化合物0.169 克（91 % )。NMR (500 MHz，CD3 OD) 0·86 (t，6H)，1.11-1.28 (m，8H)，1·37-1.44 (m，4H)，2.33 (s，3H)，3.25 (s，2H)，3.55 (s，2H)，4.73 (s，2H)，7.10-7.15 (m， 3H)，7,26 (s，1H)，7.28-7.32 (m，2H). 方法102

Ll·二酮基二丁基-5·(4-氣苯基V7_曱硫基啊](第毛:丁氧羰基甲基）胺甲醯基件基丨胺甲醯基甲負篡1_2,3,4,5·四氫-1，5-苯幷硫氤七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-氣苯基>7-甲硫基-8-幾基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法1〇1;1〇〇毫克，〇185 耄莫耳）與（R)w-[N-(第二-丁氧談基甲基）胺甲酿基]爷胺（方法 86; 56毫克，0.213毫莫耳）在DCM(4毫升）中之溶液内，添加2,6- 一甲基外1：咬（40愛克，〇·37毫莫耳）與TBTU (89毫克， 0.28毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加EtOAc，並將此落液以水洗滌。分_有機層，脱水乾燥及在減壓下洛發。使粗產物藉管柱層析純化，使用DCM/Me〇H (100 · 3)作爲；谷離劑，而得標題化合物〇129克（89% )。 (600 MHz) 0.78-82 (m5 6H), 1.0M.23 (m, 8H)5 1.30-1.42 (m5 13H)5 2.32 (s, 3HX 3.10-3.16 (m, 2H)5 3.62-3.68 (m5 2H)5 3.81-3.87 (m5 1H)5 3.95-4.03 (m, 1H)，4.52 (dd，2H)，5.57 (d，1H)，6.27 (t，1H)，7.01-7.07 (m，3H)，7.20-7.43 _______-180- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱^ " -- 1291951 A7 ______B7 五、發明説明（178 ) (m? 8H)5 8.02 (d5 1H). 31^103 基冰酉同基-Η4·硝基苯基上8-甲氧基_2,3,4,5_四gM·5·笑并硫氮七圜烯於3,3-二丁基斗酮基各甲氧基_2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（藉由WO 9616051關於相應3-丁基-3-乙基類似物之程序合成；2.9克，9.0毫莫耳）中，添加溴化對_硝基苯（24克，119 毫莫耳）、K：2 C〇3 (1.6克，12毫莫耳）及CuI (180毫克，〇 95毫莫耳）。將反應混合物加熱至2〇〇°C過夜。然後，使其冷卻至室溫’並將所形成之固體藉層析純化，使用DC]y[作爲溶離劑。使含有產物之溶離份在減壓下濃縮，並添加Et〇H (95 °么）’然後濾出不溶性溴化對-硝基苯。使殘留物再一次藉急驟式層析純化，使用DCM作爲溶離劑。產物仍然不純，因此接著使殘留物藉急驟式層析純化，使用Et〇Ac ••庚烷1 :9作爲溶離劑，而得標題化合物2·57克（64。/。）。(6〇〇 MHz) 0.77-0.87 (m，6H)，U2-1.31 (m，8H)，1.4-1.6 (m，4H)，3.09 (brs，2H)， 3.79 (s，3H)，6.72-6.83 (m，2H)，7.18-7.27 (m，3H)，8.3 (d，2H). 方法104 M；二酮基-3,3-二丁基斗酮基-5-(4-硝基苯基V8-甲氧基-2,3,4,5-四氲-1，5-苯幷硫氮七圜烯於3,3-二丁基-4-酮基-5-(4-硝基苯基）-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯（方法103 ; 2.57克，5·8毫莫耳）中，添加 DCM(130毫升）、水（130毫升）及k2C03(2.44克，17.6毫莫耳）。使反應混合物冷卻至〇°C，並以一份添加間-氣過氧苯甲 -181 - 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公^ 一 — 1291951 — A7 ___Β7 五、發明説明（179 ) 酸（3.42克’ 13·9毫莫耳）。使反應過夜完成，其中溫度係慢忮地上升至室溫。然後，添加NaHC〇3水溶液（飽和），並分離兩液層。接著，將水層以DCM萃取三次。使合併之有機層脱水乾燥’過濾及在減壓下蒸發。使產物藉急驟式層析純化’使用DCM作爲溶離劑，而得標題化合物2.4克（87% ) 。Μ/ζ475·4· 方法105 11^1^3-二丁基-5-(4-胺基苯基>8-曱氣某-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氤七圚嫌於LiAlH4(5.76克，151毫莫耳）中添加THF (200毫升）。使反應混合物冷卻至〇 C，並以注射器慢慢添加h2 S04 (4.06毫升 ’ 76耄莫耳）。在添加完成後，將反應物攪拌1〇分鐘。然後 ’在0°C下添加已溶於THF (50毫升）中之l，l-二酮基·3,3-二丁基-4ϋ基-5-(4-硝基苯基）-8-甲氧基_2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法104 ; 2.57克，5.06毫莫耳）。於激烈攪拌1小時後 ’移除冷卻浴’並將反應物加熱至4〇°C過夜。接著，以下列順序添加Na2 S04 ·10Η2 Ο (3-4茶匙量）、水（8毫升）、Na〇H (15 %，水溶液）(8毫升）、水(25毫升）及MeOH (30毫升）。藉過遽移除沉澱物，並以DCM/MeOH沖洗。使溶劑脱水乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用DCM :EtOAc，9 : 1，然後是3 : 1作爲溶離劑，而得標題化合物〇·6 克(270/〇)。Μ/ζ431.3· 方法106 二酉同基-3,3-二丁基-5-(4-胺基笨基）各輕基-2,3,4,5-g^氫]，5-苯 _ _ · 182- ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' — 1291951 A7 _____ B7 五、發明説明（180 ) 圜烯使U-二酮基-3,3-二丁基·5-(4-胺基苯基）各甲氧基_2,3,4,5•四氫 -1，5-苯并硫氮七圜烯（方法105 ; 918毫克，2.13毫莫耳）溶於 DMF (無水，20毫升）中。添加硫代甲醇鈉（81〇毫克，ιι 6毫莫耳）。將此反應混合物在l〇〇_12〇°C下處理四小時，然後於罜溫下過夜。添加醋酸（3毫升），並將混合物以氮（氣體）沖洗’且此氣體係經過含有次氯酸鈉之燒瓶導入，以破壞所形成之曱硫醇。添加水，並將水層以段〇八(：萃取兩次。使合併之有機層以鹽水洗滌，脱水乾燥，過濾及在減壓下蒸發。此混合物含有DMF，因此添加甲苯與鹽水（每一物質均未溶解）。將水層以甲苯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌一次。將分液漏斗以Et〇Ac洗滌，以溶解每一物質。將甲苯與EtOAc溶液合併，脱水乾燥，過濾及在減壓下蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化，使用DCM : EtOAc 7 : 3作爲溶離劑，而得標題化合物〇·6克（27% )。M/z 417.4. 方法107 二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁氧羰基胺基苯某a·羥基-^^，4,5-四氫-1,5-笨幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3,3-二丁基才(4-胺基苯·基）各經基'3,4,5_四氫· 1，5-苯幷硫氮七圜締（方法106 ; 6〇〇毫克，丨.44毫莫耳）溶於 THF (10毫升）中。添加二碳酸二-第三·丁酯（314毫克，丨44毫莫耳）’並將混合物在60°C下攪摔兩小時，及在室溫下3天。在減壓下蒸發溶劑。添加EtOAc，並將有機層以肪§〇4溶液（0·3 Μ，水溶液）洗滌一次，及以鹽水一次，脱水乾燥， -183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)' ' ----- 1291951 A7 B7 五、發明説明（181 過減及在減壓下蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化，使用腦：職9: 1作爲溶離劑，而得標題化合物讀克(8〇%) 〇 M/z 517.3. 方法108 丄，上二嗣基-3,3·二丁基二^基胺基笨某氪漶 If 氧基-2,3,4,5-四使1，1-二酮基-3,3-二丁基·5_(4_第三_丁氧幾基胺基苯基）销基-⑽义四氫-以苯幷硫氮七圜晞以法浙：撕毫克，^ 毫莫耳）溶於MeCN(20毫升）、K2C〇3(48〇毫克，35毫莫耳）、四丁基溴化銨（54毫克，0.17毫莫耳）中，並添加溴醋酸乙醋 (16^微升，1.5毫莫耳）。將混合物加熱至6(r(：過夜，在減壓下洛發溶劑。添加EtOAc與水，並將水層以Et〇Ac萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌一次，κ水乾燥，過滤及在減壓下蒸發，而得標題化合物〇·617克（89%)。don 方法109 i二嗣基-3,3-二丁基氧羰基胺某茇甚氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞使U-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）-8·乙氧羰基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫％七圜烯（方法1〇8;6〇7 毫克，1·〇毫莫耳）溶於THF (6毫升）、％0 (6毫升）中，並添加LiOH (127毫克，3.02毫莫耳，單水合物）。將混合物攪掉ι 小時。將混合物倒入水中，並使用HC1溶液（水溶液，im) ，使溶液酸化。將水層以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗鲦一次，脱水乾燥，過遽及在減壓下蒸發，而得 -184- 1291951 A7 _ B7 五、發明説明（182 ) ^ ^ 標題化合物 0.571 克（99% )。M/z 575.4. 方法110 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-胺基苯基）-8-[N-( g^(R)_甲氧幾基辛某） 1甲醯基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1>苯幷硫氮七圜烯使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-第三-丁氧羰基胺基苯基）各队（〇KR)-甲氧羰基芊基）胺甲醯基甲氧基]_2,3,4,5-四氫]，5-苯幷硫氮七圜烯（方法45 ; 562毫克，〇·78毫莫耳）溶於DCM (18毫升）中。添加TFA (4毫升），並將反應混合物攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑。使殘留物於EtOAc與NaOH溶液（1 Μ，水溶液）之間作分液處理。將水相再一次以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗蘇’脱水乾燥’過濾及在減壓下蒸發，而得標題化合物440毫克（91% )。M/z 622.5· 方法111

LkS酮基-3,3-二丁基-5-PKN’-第三-丁基Μ某戌某降的·（…(R)_ 1 氧羰基芊基）胺甲醯基甲氧基1-2,3A5-四氫-1,5-装f硫氮七圜晞使1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-(4-胺基苯基）各[N如-(R)-曱氧羰基苄基）胺甲醯基甲氧基]-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜晞（方法 110; 40毫克，0.064毫莫耳）溶於DMF(1毫升）中。添加異氰酸第二-丁酯（8·3微升，0.071毫莫耳）。將反應混合物在6〇_8〇 c下攪拌過夜。添加異氰酸第三-丁酯（2〇微升，〇i7i毫莫耳）。將反應混合物在60-80°C下攪拌2天，然後於室溫下數天。在減壓下蒸發溶劑。使產物藉預備之HpLC純化，使用 MeCN/醋酸銨緩衝劑梯度液（5/95至1〇〇/〇)作爲溶離劑，而得 -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱Γ----- 1291951 A7 B7

標題產物30毫克（65% )。M/z 721.6. 方法112 LL-三嗣基-3-X^各乙基-5-苯基-7-甲硫基基甲土基）胺甲酿基甲氧基1-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氛七閑辞> 標題化合物係由1,1-二酮基各丁基-3-乙基_5_苯基·7•甲硫基· 8-複基甲氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法17)與3_胺基各苯基丙酸甲酯（Helv. Chim. Acta ; EN ; 83 ; 6 ; 2000 · 1256 1267)，藉實例56之程序合成。M/z 639.4. 方法113 D-(S-三苯甲基）半胱胺酸第三-丁酯鹽酸鹽於S-二冬甲基半脱胺酸（2.0克’ 5.5愛莫耳）在醋酸第二_ 丁酉曰（35愛升）中之激烈攪摔懸浮液内，逐滴添加％% hciq4 (1.6毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌7〇分鐘，並添加 EtOAc(50毫升）與NaHC03(飽和水溶液）至PH8.0。濾出沉澱物 ’其係爲未反應之S-三苯甲基-D-半胱胺酸。分離有機層，以0·5 M HC1 (2x75毫升）及鹽水洗滌，脱水乾燥並蒸發，而得標題化合物 2.02 克（81%)。抑^111(5001^2):1.43(5,911)，2.83- 2.95 (m，2Η)，3.41-3.48 (m，1Η)，7.21-7.37 (m，9Η)，7.46 (d，6Η)· 方法114 1，.1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基各乙氧羰基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-曱硫基-8-羥基-2,3,4,5-四氫、 1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法26 ; 12.85克，28.71毫莫耳）在 MeCN (150毫升）中之懸浮液内，添加溴醋酸乙酯（3.85毫升， -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） m 裝訂

1291951 A7 B7 五、發明説明（184 ) 34.6毫莫耳）、四丁基溴化銨（0.925克，2.869毫莫耳）及碳酸鋼（12.85克’· 121.2愛莫耳）。使混合物於回流下加熱5小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於DCM與〇·5 M HC1之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脱水乾燥(MgS04)及濃縮。使用DCM/EtOAc (9 : 1)作爲溶離劑進行層析，獲得所要之產物（15.45 克），爲黃褐色油。NMR 0.70-0.85 (m，6H)，1.00-1.55 (m， 15H)，2.15 (s，3H)，3.10 (s，2H)，3.70 (bs，2H)，4·25 (q，2H)，4.70 (s，2H)，6·65 (s，1H)，6.90-7.30 (m，6H). 方法115 从-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-策某-8-羧基甲氧基-2,3,4,5-四氤-L5- 苯幷硫氮七圜烯使U-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧羰基曱氧基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（方法H6 ; 0.48克，1.04毫莫耳）溶於乙醇（10毫升）中。添加NaOH (0.30克，7.5毫莫耳），並使混合物回流30分鐘。添加醋酸（1毫升）。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物以DCM /水萃取。分離DCM層，脱水乾燥及蒸發。獲得 0.44 克（97% )標題化合物。NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m， 6H)，1.0-1.6 (m，8H)，3.1-3.3 (m，2H)，3.5-3.8 (m，2H)，4.6 (s，3H)，6.8-7.3 (m， 7H)，7·5 (s，1H)· 方法116 ill:二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-乙氧羰基甲氧基-2,3,4,5-四直-1，5-笨幷硫氮七圜晞將U-二酮基=3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯幷硫氮七圜烯（WO 9616051 ; 0.40克，1.07毫莫耳）、溴醋酸乙 _______-187-______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 A7 ___ B7_. 五、發明説明（185 ) 酯（0.23克，1.38毫莫耳）、碳酸鈉（〇·5〇克，4.7毫莫耳）及四丁基溴化銨（30毫克，0.093毫莫耳）添加至MeCN (10毫升）中。使混合物回流18小時，然後在減壓下蒸發。將殘留物以 DCM /水萃取。分離DCM層及在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化。將產物以DCM/EtOAc (90 : 10)溶離。獲得 0.480 克（97% )標題化合物。NMR (300 MHz) 0.7-0.85 (m，6H)，1.0-1.7 (m，11H)，3.1-3.3 (m，2H)，3.6-3.8 (m，2H)，4·3 (q，2H)，4.6 (s，2H)，6·9·7.3 (m， 7H)，7.5 (d，lH)· 方法117 1，1-二酮基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-n 苯并硫氮七圜烯於一 S同基-3,3-二丙基-5-苯基-7-漠基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫_ 1’5-本开硫氮七園缔（根據WO 96/16051，使用相同合成步驟製成，惟起始物質係經選擇以獲得二丙基化合物，代替丁基 /乙基化合物；0.756克，L62毫莫耳）在DMF (40毫升）中之懸浮液内，添加NaSMe (0.605克，8,20毫莫耳，95 % )，並將混合物在120°C下授捽過夜。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與0·5 M HC1之間作分液處理。將水層以EtOAc再萃取兩次，並使合併之有機萃液脱水乾燥（MgS〇4)及濃縮。以 0.665 克（98 % )獲得標題化合物。NMR(500 MHz，DMSO-d6)0.60-0.80 (m，6H)，1.05-1.50 (m，8H)，2.15 (s，3H)，3.20 (s，2H)，3.65 (brs，2H)， 6.65 (s，1H)，6.75-6.95 (m，3H)，7·10-7·25 (m，2H)，7.30 (s，1H)，10.5 (s，1Η)· 方法118 1，1-二酮基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-#基甲氧基-2,3,4,5-四 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951 A7 B7 五、發明説明（186 ) 氫-1,5-苯并硫氮七圜烯於1，1-二酮基-3,3-二丙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯（方法117 ; 0.665克，1.58毫莫耳）在MeCN (10毫升）中之懸浮液内，添加溴醋酸乙酯（0.262毫升，2.35 毫莫耳）、四丁基溴化銨（0.051克，0.158毫莫耳）及碳酸鈉 (0.870克，8.21毫莫耳）。將混合物在80°C下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與0.5 M HC1之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脱水乾燥（MgS04)及濃縮。使殘留物經過短矽膠管柱（DCM : EtOAc - 9 : 1)過濾，濃縮及溶於EtOH (10毫升）中。添加NaOH (0.25克，6·25毫莫耳）在水（1 毫升）中之溶液，並將此溶液於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與0.5 M HC1之間作分液處理。將水層以EtOAc再萃取兩次，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌及濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用MeCN/醋酸铵緩衝劑，而得標題化合物，0.441克（58。/。），爲白色固體。NMR(DMSO-d6) 0.55-0.75 (m5 6H)，1.05-1.50 (m，8H)，2.15 (s，3H)，3·20 (s，2Η)，3.65 (brs，2Η)，4.50 (s，2Η)，6.65 (s，1Η)，6.80-7.00 (ffi，3Η)，7.15 (s， 1H)，7.15-7.25 (m，2H). 實例121 . 下列係説明供人類治療或預防用途之代表性醫藥劑量形式，其含有式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物（後文稱爲化合物X) ·· -189- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 義

装 1291951 A7 B7

五、發明説明（W ⑷：片劑I 毫克/片劑化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 交聯羧曱基纖維素鈉 12.0 玉米澱粉糊劑（5% w/v糊劑） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b):片劑II 毫克/片劑化合物X 50 乳糖Ph.Eur 223.75 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙晞基四氫p比咯酮（5% w/v糊劑） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (c):片劑 III 毫克/片劑化合物X 1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 交聯羧曱基纖維素鈉 4.0 玉米澱粉糊劑（5Q/。w/v糊劑） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 (d):膠囊毫克/膠囊化合物X 10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e):注射液I (50毫克/毫升）化合物X 5.0% w/v 1M氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 0.1M鹽酸 (以調整pH至7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射用水至 100〇/〇 -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1291951 A7 B7 五、發明説明（188 ⑺：注射液II 10毫克/毫升化合物X 1.0% w/v 鱗酸鋼BP 3.6% w/v 0.1M氫氧化鈉溶液 15.0% v/v 注射用水至 100% (g):注射液III (1毫克/毫升，經緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v 璘酸鋼BP 2.26% w/v 擰檬酸 0.38% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射用水至 100% 上述配方可藉醫藥技藝上所習知之習用程序獲得。片劑 (a)-(c)可藉習用方式，經腸溶性物質塗覆，例如提供醋酸酞酸纖維素塗層。

_- 191 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) i?1291951 申請曰期 90.12.20 ---- 案號 090131712 類別j (以上各欄由本局4註）公 AL C4

4 &明 — ^型專利説明書中文苯并硫氮七圜烯衍生物，其製備方法，及包含彼之醫藥組合物一、盡2名稱新型英文 BENZUIHIAZINE derivatives, preparation process THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME 姓名 1·英吉莫史塔克 INGEMAR STARKE 2·麥凱爾達斯東 MIKAEL DAHLSTROM 國籍 3.大維布羅柏格 DAVID BLOMBERG -、發明人一創作人 1·瑞典 2.芬蘭 3.瑞典住、居所 1·瑞典蒙達爾S-43183 2·瑞典蒙達爾S-43183 3·瑞典蒙達爾S-43183 姓名瑞典商阿斯特捷利康公司 (名稱） ASTRAZENECA AB 國籍瑞典三、申請人住、居所瑞典赛得特來S-15185 (事務所）喬安瑪格莉特馬歇爾代表人姓名 JOANNE MARGARET MARSHALL -1 - 裝訂本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210 χ 297公资)

Claims

129觀 131712號專利申請案中文申請專利範圍替換本(95年9月) A B c D

4 1 9. 5. :9 申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽

其中： Rv與Rw係為氫； R1與R2係獨立選自（：卜6烷基； Rx與Ry係為氫； Rz係選自鹵基、胺基、（：卜6烷氧羰.基胺基及N’-(q_6 烷基）脲基； v為0或1 ; R4與R5之一為式（IA)基團：. Θ。儀V· 0A) R3與R6，及R4與R5中之另一個係獨立選自氫、鹵基 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1291951

Ch烷氧基及Ch烷基S(0)a(其中3為0或y ;其中R3與 R6，及R4與R5中之另一個可視情況在碳上被一或多個 R16取代； D 為·0-或-S(0)b-;其中 b 為 0，· 環A為苯基、嘍吩基或啕哚基；其中環a係視情況被一或多個選自R1 7之取代基取代； R為風、基或碳環基； R8為氫或（：卜4烷基； R9為氫或（：卜4烷基； R1G為氫； R11為羧基或-P(0)(0H)(0Rc)，其中Rc係選自q _6烷基；或R11為式（IB)基團：

其中： X為-N(Rq)-或_N(Rq)C(0)_ ;其中Rq為氫；其中Rq為氫； R12為氫或CV4烷基； R13與R14係獨立選自氫、C!-4烷基、苯基或尺23 ;其中該C! j烷基可獨立視情況被一或多個選自R2 〇之取代基取代； R1 5為叛基、續酸基、膦酸基、_p(〇)(〇Re )(〇Rf)、一 P(0)(0H)(0Re)、-P(〇)(〇H)(Re)或-P(〇)(〇Re)(Rf)，其中 ^與 Rf -2- 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8

1291951 、 · R、申請專利範圍係獨立選自Cl_6烷基；或Rl5為式（IC)基團：

其中： R24係選自氫； R25係選自氫； R26係選自羧基； P為1-3 ;其中R1 3之意義可為相同或不同； q 為 0-1 ; r為0-2 ;其中Ri 4之意義可為相同或不同； m為0或1 ; η為1或2 ;其中R7之意義可為相同或不同； ζ為1 ; R16及R17係獨立選自鹵基、羥基、羧基、0卜4烷基、Ch烷氧基及N，N-(Cb4烷基）2胺基；其中Ri 6及R1 7 可獨立視情況在碳上被一或多個R2 1取代； R20及R23係獨立選自羥基、胺基、羧基、黢基、〇卜4 燒氧基、Ch烷基S(0)a(其中a為〇或丨）、苯基及咪唑基；其中R2 〇及R2 3可獨立視情況在碳上被一或多個R2 2 取代； R21與R22係獨立選自鹵基及羥基。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其藥學上可接 75289-950914.DOC 1291951

文 < 鹽，其中R1與R2#猸上 3姐诚a 、你獨儿選自乙基、丙基或丁基。丄根據申請專利範圍第1或立藥與…/次員中任一項之式①化合物或 ^未學上可接受之鹽，其中R3為氫。二藥子上可接丈义鹽，其中不為式（ia)之Μ或r5係選自 ^ c-^-^^^c1M^^S(O)a(^ta^0^2)： /、 R4或R5可視十青況在碳上被一或多個r16取代；其中 R係獨儿選自！基、羧基及取成卜4燒基&胺基。 •根據申請專利範圍第項中任一項之式（ι)化合物或八藥予上可接叉<鹽，其中R5為式基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者）iR4為甲硫基。 6·根據申請專利範圍第1或2項中任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。 7.根據申請專利範圍第1或2項中任一項之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，其中在式（IA)基團中： D 為-〇-或-S-; 環A為苯基、嘍吩基或P?|哚基；其中環a係視情況被一或多個取代基取代，選自卣基、羥基、甲氧基或三氟甲基； R7為氫、甲基或苯基； R8為氫或甲基； R9為氳或甲基； R1 G為氫； m為0-2，其中R1 0之意義可為相同或不同；及 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 裝 η 1291951 A8 B8 C8 六、申請專利範i :~ R 1為竣基、-P(〇)(〇H)(OEt)或式（IB)基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者）。 8·根據申請專利範圍第1或2項中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中在式（IB)基團中： Rl 2為氫或甲基； R13為氫、甲基、乙基、丁基或苯基或化23 ;其中Rl3 係視情況被一或多個選自R20之取代基取代；R20為羥基、甲硫基、甲氧基、胺基、咪唑基或巯基；其中r2〇可獨1視情況在碳上被一或多個羥基取代；R23為羧基； X 為-NH-或; R14係選自氫、甲基或苯基；其中該甲基或苯基可視十月況被一或多個選自經基之取代基取代； R15為羧基、磺酸基、膦酸基…p(〇)(〇Re)(〇Rf)、_ P(0)(0H)(0Re)、_p(〇)(〇H)(Re)或-p(〇)(〇Re)(Rf)，其中 Re^ Rf係獨JL選自甲基或乙基，或Rl 5為式（IC)基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者）； p為1-3，其中R13之意義可為相同或不同； q為（M ;及 r為0-3，其中之意義可為相同或不同。 9·根據申請專利範圍第1或2項中任一項之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，其中在式（Ic)基團中： R24為氫； R25為氫； 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公兼） 1291951 A8 B8 C8

R2 6為羧基；及 z為1 0 10.根據中請專利範圍第！项之式①化合物或其藥學受之鹽，其中：接 ^與^均為氫； R1與R2係獨立選自c卜4烷基； Rx與Ry均為氫； Rz係選自_基、胺基、Ci_6^基、Ci 6燒氧裂基胺基或N’-(Cb6烷基）脲基； v為0或1 ; R3與R6係為氫； R與R之一係為式（IA)基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者），而另一個係選自氫、齒基、Ciy烷氧基或C卜4燒基s(0)a ’其中a為〇至2 ;其中R4或R5可視情況在碳上被一或多個Ri 6取代；其中Ri 6係獨立選自羥基、羧基及Ν，Ν-((ν4烷基）2胺基； D 為-0-或-S-; R7為氫、甲基或苯基； R8為氫或甲基；環Α為苯基、嘍吩基或啕哚基；其中環a係視情況被一或多個選自R1 7之取代基取代；其中ri 7係選自画基、每基、C〗fe基或C〗·4燒氧基；其中r1 7可視情況在碳上被一或多個R2 1取代；其中R2 1係選自自基； R9為氫或甲基； 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A B c D 1291951 六、申請專利範圍 u1 G為氫；為羧基、-P(〇)(〇H)(ORc)，其中rc係選自Ci 4烷基或式（IB)基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者）； R12為氫或甲基； X 為-NH-或-NHC(〇> ; R1 3為氫、Ci ·4烷基、苯基或R2 3 ;其中Rl 3係視情況被一或多個選自R2〇之取代基取代；其中R2〇為羥基、 C1M烷基S(0)a，其中a為〇，c1-4烷氧基、胺基、苯基、咪峻基或豉基；其中r2〇可獨立視情況在碳上被一或多個R22取代；R22係選自羥基；及化23為羧基； R14係選自氫、q_4烷基或苯基；其中該ClM烷基或苯基可視情況被一或多個選自r2〇之取代基取代；及 R2()為羥基； R15為羧基、磺酸基、膦酸基、孑(〇)(〇1^)(01^)、-P(0)(0H)(0Re)、-P(〇)(〇H)(Re)或-P(〇)(〇Re)(Rf)，其中…與 Rf係獨立選自C〗_4烷基，或Ri5為式（ic)基團（如申請專利範圍第1項中所描繪者）； R2 4為氫； R2 5為氫； R2 6為羧基； p為1-3 ;其中R13之意義可為相同或不同； q 為 0-1 ; r為0-3 ;其中R1 4之意義可為相同或不同； m為0-2 ;其中R1 0之意義可為相同或不同； 75289-950914.DOC _7. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1291951 A8 B8 C8 -；---------— D8 六、申請專利範^ ' η為l·2 ;其中R7之意義可為相同或不同； z為（M ’·其中R25之意義可為相同或不同。 11·根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自： U-二酮基·3,3·二丁基冰苯基_7•甲硫基·8_队{⑻-广苯基· 竣甲基）胺曱醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并硫氮七圜婦； 1，1-二酮基_3,3_二丁基·5·苯基·7_甲硫基· (羧甲基）胺曱醯基]冰羥苄基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5_四氫-1,5-苯并硫氮七圜婦； 1，1-一酮基_3,3-二丁基_5·苯基·7_甲硫基各^^(R)-1L苯基· Γ-[Ν’-(2-磺酸基乙基）胺甲醯基]甲基}胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-l，5-苯并硫氮七圜婦； U-二酬基-3-丁基-3·乙基-5·苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l，_苯基-Γ-[Ν’-(2-續酸基乙基）胺甲醯基]甲基丨胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯； 1，1-二酮基-3,3-二丁基冰苯基；曱硫基各磺酸基乙基）胺甲醯基羥苄基）胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5_ 四氫-1，5·苯并硫氮七圜晞； l1-二嗣基；丁基-3-乙基-5-苯基_7-甲硫基-8-(N-{(R)-〇s [N’-(2-續酸基乙基）胺甲醯基]_4_羥芊基丨胺甲醯基甲氧基）_ 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞； 1，1-二酮基-3-丁基-3·乙基冰苯基冬甲硫基冬敗丨⑻-心 [N’-(2-羧乙基）胺甲醯基件基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四 75289-950914.DOC 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇X297公褒) 1291951 A8 B8 C8 -------- -------D8 _ 六、申請專利範園氫-1，5-苯并硫氮七圜烯； 1’1 —酮基-3,3-一丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[Ν’-(2· 幾乙基）胺甲醯基]_4•羥芊基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_四氫-1，5-苯并硫氮七圜婦；丨上二S同基I丁基-3-乙基-5-苯基-7-曱硫基-8-(N-{(R)-a-[N’-(5-叛基戊基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯； 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7·甲硫基各(N-{(R)-a-[N，-(2- 幾乙基）胺甲醯基忤基}胺甲醯基甲氧基）_2,3,4,5-四氫苯并硫氮七圜埽； 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7,甲硫基-8-(Ν-{ α-[Ν'-(2-磺酸基乙基)胺曱醯基]-2-氟基芊基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-1，5 «·苯并硫氮七圜烯； 1，1-二酮基各丁基各乙基-5_苯基_7·甲硫基各奸{队^_ [N’-(R)-(2邊基小羧乙基）胺甲醯基]爷基}胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞； 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)- α-[Ν，· (R)-(2-羥基-1-羧乙基）胺甲醯基]芊基}胺甲醯基甲氧基> 2.3.4.5- 四氫-1，5-苯并硫氮七圜婦； 1，1-二酮基-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)- α-(Ν’-{(R)-l-[N”-(R)-(2-輕基小羧乙基）胺甲醯基]-2-經乙基}胺甲醯基）苄基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯； 1,1-二酮基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(Ν-{ α-[Ν’- 75289-950914.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） ABCD 1291951 六、申請專利範圍 (幾甲基）胺甲醯基扦基}胺甲醯基甲氧基）-253,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮七圜烯； U-二酮基-3-丁基-3-乙基士苯基_7_甲硫基-8-(Ν-{α-[Ν，_ ((乙氧基）(甲基）磷醯基-甲基）胺甲醯基]芊基丨胺甲醯基甲氧基>·2,3,4,5-四氫-1，5-苯并硫氮七圜烯； U-二 _ 基-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α· (Ν’-{2-[(輕基）(甲基）磷醯基]乙基丨胺甲醯基）爷基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,455-四氫-1，5-苯并硫氮七圜晞； U-二嗣基-3,3-二丁基-5-苯基 ^甲硫基各(N-{(R)-a-[N，-(2-曱硫基-1-幾乙基）胺甲醯基扦基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4> 四氲-1，5-苯并硫氮七圜晞； U-—酮基-3,3·二丁基-5-苯基-7·甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N，-{2-[(甲基）(乙基）磷醯基]乙基}胺甲醯基>4_羥芊基]胺甲醯基甲氧基}-2,3,4,5-四氫-l，5-苯并硫氮七圜烯； 1，1-一嗣基-3,3-二丁基-5-苯基 1甲硫基各{N-[(R)-a-(N，-{2-[(甲基）(¾基）磷酸基]乙基丨胺甲疏基）冰經芊基]胺甲驢基甲氧基卜2,3,4,5-四氫-1，5·苯并硫氮七圜婦； 1，1-一酮基 _3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基冬(N-{(R)-a-[(R)_ N-(2-甲基亞％醯基小羧乙基）胺甲醯基]爷基}胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫-l，5-苯并硫氮七圜烯；及 1，1-一酮基-3,3-二丁基-5-苯基 j 甲氧基磺酸基乙基)胺甲醯基]-4邊芊基}胺甲醯基甲氧基>2,3,4,5_ 四氫·1，5-苯并硫氮七圜烯。 12· —種製備根據申請專利範圍第i至丨丨項中任一項之式① 75289-950914.DOC

5 9 91 12 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍化合物之方法，其包括：- 方法7； ··使式（II)苯并硫氮七圜晞氧化：

(Π)；方法2J .·對於式⑴化合物，其中D為-0-、-NRa或各而言；係使式（Ilia)或（Illb)化合物： HD 4

(Rz)v (nia)

>rr^Rx

與式（IV)化合物反應：

-11 - 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 8 8 8 8 A BCD ~、申請專利範園其中L為可置換基團；方法3) ··式（Va)或（Vb)酸：

或其活化衍生物；與式（VI)胺反應：

(VI)；方法4 ··對於式(I)化合物，其中R11為式（IB)基團而言；係使式（I)化合物，其中R11為羧基，與式(VII)胺反應：

75289-950914.DOC -12-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1291951 〜、申請專利範園方法~ 對於式（I)化合物，其中R11為羧基而言；係使式（Villa):

或（Vlllb)化合物去除保護：

其中RP為Cp4烷基；方法句··對於式⑴化合物，其中R11為式（IB)基團，且 75289-950914.DOC -】3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 59 Ίχ92 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 R15為羧基而言；係使式（IXa):

〇 R】0 R« n7 1 R9| ^ •Ν'

N

R1 R2 Ry Rx mv (IXa) 或（IXb)化合物去除保護：

,R】、R2 其中RP為C1M烷基；方法7」··對於式（I)化合物，其中R4與R5係獨立選自q _4 -14- 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1291951 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍烷硫基，視情況在碳上被一或多個R1 6取代而言；係使式（Xa)或（Xb)化合物：

其中L為可置換基團；與式（XI)硫醇反應： Ry-H(XI) 其中Ry為q _4烷硫基，視情況在碳上被一或多個r1 6取代；才法❼··對於式（I)化合物，其中R1 5為式（1C)基團而言，係使式（IXa)或（IXb)化合物，其中RP為氫，與式（XII)化合物反應： 25

(XII) NH i R24 75289-950914.DOC -15-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1291951六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD

方法ρ) ··對於式（1)化合物，其中Rl〗 R15A ® ^ 96 為式（ΙΒ)基團，且 R為式（1C)基團，及R26為幾基而言係使式（Xllla):

(Xiria) (R2)v 或（Xlllb)化合物去除保護·· R10 R8

^24 RH R13 CRz)v (Xinb) 其中RP為Ci-4垸基；方法仰··對於式（I)化合物，其中χ為-N(Rq )C(〇>而言係使式（XlVa): • 16- 75289-9509l4.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1291951 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD

或（XlVb)化合物：

.R1、R2 與式（XV)化合物反應 -17- 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1291951 六、申請專利範園 A BCD Rx (XV) 然後若必要或想要，則： 0使式（1)化合物轉化成另-種式(1)化合物； II) 移除任何保護基； III) 形成藥學上可接受之鹽。 13.=中請專利範圍第1或2项中任-項之式(I)化合物或 /、藥子上可接受疋鹽，其係用於溫血動物譬如人類之預防或治療處理之方法上。 M.根據申請專利範圍第α或 . 並藥與…… 頁中任員（式①化合物或 ”子上可接焚之鹽，其係用於藥劑之製造，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生IBAT抑制作用。 15. -種於溫血動物中用於產生黯抑制作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第！至u项中二瑁 (I)化合物或其藥學上可接受之晻往' 碑 ’、^ 牧又'盟且伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 16. 一種式（vma) 、（VIIIb) 、_ 、 (xmb)(如申請專利範圍第〗2項 (a) 4 .其藥學上可接受之鹽。、者)（化合物或 Π.根據申請專利範圍第16項之化合物或其藥學上可之鹽，其中該式（IXb)化合物係為 -18· 75289-950914.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 六、申請專利範圍 '基-5Ί7-甲硫基-8-(N-{(R)“、苯基]、[N、 (第三-丁氧羰基甲基）胺甲醯基]甲基丨胺甲醯基甲氧基）-2,3,4,5-四氫_1?5_苯并硫氮七圜烯。 18 ·根據申請專利圍第1至2項中任-項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於藥劑之製造，該藥劑係用於治療溫血動物譬如人類之高脂血症狀。 19·根據申請專利範圍第^至2項中任一項之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於藥劑之製造，該藥劑係用於治療溫血動物如人類之脂血不良症狀與病症，如高脂血^症、高甘油三酯血症、高石脂蛋白血症（高 LDL)、高預；§脂蛋白血症（^VLDL)、血中乳糜微粒過多、血脂蛋白過低、高膽固醇血症、血脂蛋白過多及低α脂蛋白血症（低HDL)。 20.根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，·其係用於藥劑之製造，該藥劑係用於治療溫血動物如人類之不同臨床症狀，如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、節律不齊、高血栓形成症狀、血管機能障礙、内皮機能障礙、心臟衰竭、冠狀心臟疾病、心與血管疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病，心與血管組織之發炎，譬如心臟、瓣膜、血管分佈、動脈及靜脈，動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條紋，白血球、單細胞及/或巨ρ羞細胞滲透，血管内膜增厚、血管中層變薄、感染與手術外傷及血管血栓形成、中風與暫時絕血性發作。 75289-950914.DOC . ί9. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 一 -- 1291951 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 21.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於藥劑之製造，該藥劑係用於治療溫血動物如人類之動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心狡痛、末梢血管疾病，中風與暫時絕血性發作。 75289-950914.DOC -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）