TWI289561B - Process for the preparation of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid - Google Patents
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Description
1289561 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於製備6-(4-氣苯基）-2,3-二甲基-7-苯基·2,3-二氫-1Η-吡咯辛-5·基乙酸（ML 3000)及ML 3000之新穎多 晶形物，稱作多晶形物A，之製法。 ML 3 000是一種有前景的環氧酶及5_脂氧合酶抑制劑，是 以適用於治療各類風濕疾病及個|員敏感引起的疾病的預防 ，見，例如，Drugs of the Future 1995，20(10) : 1007-1009 。於此出版物中也可找到其可能的製備途徑。其他的製備 可能性見於EP-A-397175，W0 95/3 2970 ” W0 95/3 2971， W0 95/32972 ’ Archiv der Pharmazie 3 12,896-907 (1979); 及 321 ’ 159-162 (1988)，J. Med. Chem. 1994 (37)， 1894-1897，Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330， 307-312(1997)。所有這些合成中，吡咯辛母構造之構成是 根據下反應計劃進行。
此反應是在二氣甲烷，乙醇或二乙醚内4進行。反應中生 成的溴化氫藉加碳酸氫鈉水溶液截留。 然後將醋酸根藉與二氮醋酸乙酯或乙基草醯氯反應引入 5位再行水解或疋以耕水解並使酮基水解及還原。
Aixh· Pharm· 3 12，896-907 (1979)説明如下的反應： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ 297公爱）----- -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（2 )
此反應是以苯作溶劑進行。然後躲COCOC1基不轉化成酷 酸基而是與二乙基胺反應。 WO 95/3 2970，W0 95/32971 及 W0 95/32972説明藉以峨 咯辛化合物與草醯氯或乙基草醯氯反應然後再用肼及氫氧 化鉀還原將醋酸根引入構造上與ML-3000相似的化合物内 (Huang Minion variant of the Wolff-Kishner reduction)。有 關此實驗工序的詳細信息只見於WO 95/32971之實例5C。 峨洛辛化合物與草醯氯的反應是在THF内進行。將水及骄 水合物加於反應產物内，蒸發去四氫唉喃，殘餘物用乙二 醇處理，再用氫氧化鉀處理，加熱至1 4(rc，同時除去水。 然後用水處理此反應混合物，酸化，將沉澱的羧酸溶於二 乙酸内。於乾燥劑如無水硫酸鈉或硫酸鎂，上攪拌此駿溶 液一段時間，然後任其靜止，再濾去水飽和的硫酸鹽，最 、、' 4蒸發去醚’得純化產物。此物質由母液結晶，濃縮收 集並乾燥。 工業上製備ML 3 000時，是利用草醯氯引進醋酸根。但 疋現已發現’在上述分離及粗製產物的純化步驟後，有時 產出率或降低，在純化及進一步乾燥過程中會有分解產物 生成，所以又需以重結晶再作一次ML 3〇〇〇純化，以確保 醫樂品質。 -5- 本紙張尺度姻中_家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱） --------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> 1289561 A7 B7 五、發明說明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於前述製備方法中，結構上類似ML 3000的化合物是以 如下方法純化及結晶。 於J· Med· Chem· 1994，37，1894-1897 中，將水解乙基 酉旨所得的乙醇/ML 3 000鈉鹽的鹼溶液用磷酸酸化，再用三 份二乙醚及一份二氯甲烷的混合物萃取。將於硫酸鈉上乾 燥及汽提去溶劑混合物後的固體再懸浮於二異丙基醚内， 過遽並乾燥。關於ML 3〇00之製備請參考ArCh· Pharm· 321 ，159·162 (1988)(其討論見下）。 於Arch· Pharm· Pharm· Med· Chem· 330，307麵312 (1997) 中’由2 -氧醋酸前體根據Huang-Mini on法製成的雜環構造 的ML 3000類似物係藉用二乙醚洗離短二氧化矽膠柱所得 洗離液濃縮製得0 於 Arch· Pharm· 321，159-162(1988)中，將與 ML 3000 構 k上有關的某些酸的乙基醋於乙醇KOH内水解，水解後， 用6%強度的磷酸由甲鹽的水/乙醇母液釋出酸，再溶於二乙 酸内。代容積減少後，將其酸吸附於中性氧化鋁上。用醚 洗離中性雜質後，用磷酸二氫鈉水溶液使羧酸脱離礦物支 撐’再溶於乙醚中。將此第二次的二乙醚萃取物濃縮至結 經濟部智慧財產局.員工消費合作社印製 晶，分離晶體，加戊烷沉澱出第二批結晶，再將醚母液容 精減少。 依據Kiefer理論（Frankfurt，1992)要製備吡咯辛_5_基乙酸 類似物時，將對應的2-氧醋酸作Huang-Minlon還原。在釋 出含於却鹽的反應混合物中的ττ比洛辛-5-基乙酸前，先以醋 酸乙酯將水/鹼性產物相作初步萃取以移除中性至驗性雜 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289561 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 質。然後用6N HC1沉澱出羧酸，並溶於二乙駿内。此二乙 醚萃取物用水洗’乾燥，完全除去溶劑製成爲結晶固體， 此固體再用冷二乙醚洗。 根據前述已知方法所製的ML 3000結晶粉樣品以χ_射線 粉繞射測定，比較彼此的繞射圖。·粉譜。物質樣品再用區 別知描^:熱法（DS C)或用熱解重量分析法（了〇a)作進一: 研究。粉繞射測定及DSC測定顯示，用二乙醚結晶後開始 稱成的物★爲棒狀結晶形式的酸溶劑合物。再用醋酸乙西匕 結晶後’形成菱形旳醋酸乙酯溶劑合物。現已知此等溶劑 合物是不安定的。其在眞空及/或高溫下分解，只釋出一點 點溶劑’大邵分成爲多晶形物質，而此多晶形物質中仍含 殘餘溶劑，而此殘餘溶劑中於乾燥後可測出分解物質的增 加。以DSC技術可發現溶劑合物的有特點的脱溶劑溫度的 變化。 以胼法製得然後又從因礦物酸變酸性的反應混合物中沉 澱出的作爲鉀鹽粗製ML 3000，也含胼，副產物及分解產 物（脱羧基化產物及二聚物），除了鉀鹽的不易溶於水的性 質外，也是污染物。這需再作純化。例如，除去肼成分， 此粗製結晶酸必須以稀礦物酸洗數次，和是萃取其溶液以 降低純物質内胼的含量，使達無害殘留量的範圍。 到現在爲止公佈的方法無一能產出無限制使用於人的物 質。 所以本發明的目的在提供製備ML 3 000的方法，以此法 可製得高純度的結晶形式的ML 3000。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . —II--I I 11 Ί I 11 · 11 111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7 _______B7五、發明說明（5 ) 令人驚奇的是，現已發現如果以對應的吡咯辛化合物與 草酿氟及耕反應，再將反應屋物作特定收取，此目的即可 達到。而且，現已發現，在收取中可生成新穎多晶型Ml 3000 (多晶型A)。 所以’本發明係關於製備式！化备物（Ml 3〇〇〇)的方法
其是以式III化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與草醯氯反應，所得產物以肼及鹼金屬氫氧化物於高溫在 水相内處理，處理完後加醚生成三相系統，此醚是與水不 混ί谷或只有限度混溶的’將中相酸化即得式I化合物。 圖解簡述： 圖1顯示ML 3000結晶多晶型（多晶型Α)之DSC圖。 圖2顯示多晶型A之IR譜。 圖3顯示多晶型A之X-射線繞射譜。 圖4顯示ML 3000醋酸乙酯溶劑合物（多晶型c)之DSC譜。 -8- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)一 "" ' 碁· 1289561
五、發明說明（6
圖5顯示多晶型c之ir譜。 圖6顯示多晶型c之X-射線繞射圖。 圖7顯示ML 3000二乙醚溶劑合物（多晶型ε)之譜。 圖8顯不多晶型e之ir譜。 圖9顯示多晶型e之X-射線繞射_。 根據本發明方法製備6-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-2,3-二氫 1H:吡咯辛基乙酸（ML 3〇〇〇)可以如下反應方程式表示 ’以式IV化合物起始 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Arch. Pharm. 式IV化合物是已知的。其説明見於，例如， 3—21 ’ 159-162 (1988)。其可以氯化爷基鎂與33_二甲基冬 氯丁腈反應製備，如 J. Med. Chem. 37, 1894_1987(1994) 内所述。此反應是於惰性溶劑内進行，如醚或烴屬如甲苯 。然後用式IV化合物與·溴_4_氯乙酶苯v反應。ω_漠冬氣 -9-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1289561 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 五、發明說明（7 ) 乙醯苯及其製備是已知的，其説明見於， Chim. Fr. 21，69 (1899)。 、，例如，Bull. S〇c· 此反應一般是於極性有機溶劑内 、 .溶劑是，具體説，c「c醇，如丁。通苴的極性有機 如二乙醚，，或二；燒。此=乙醇，異丙醇或鍵 寺反應成分可以等莫耳量 使用。但一般而言，〇3_溴_‘氣 ' 4。莫耳濃度%的量。 超讀用，例如達 爲要捕捉反應中釋㈣溴化氫，此反應是在有驗的存在 下進行。較佳是用於無機驗，特別是碳酸氣驗金屬或碳酸 驗金屬，特佳是鈉和許化合物。有機驗可以水溶液形式使 用。但現已證明特佳是用固體無機驗。這可減少副產物並 易於分離無機產物。無機鹼一般是以等莫耳量使用，視釋 出的溴化氫的量而冑。較方便是使用超量的無機驗，如達 1.8當量。而且已證明此反應是在無光下進行較宜。反應溫 度可在大幅度内變化。但較佳是在〇至5 〇。〇進行。 式III化合物可以習用方式藉除去生成的鹽或溶劑製得。 以此法製得式III化合物的產出率至少40%，純度至少97% 。具體地説，於5-位有4-氣苯基的異構物不多於约， 一般是約1 %。 然後用式III化合物與草醯氯反應。一般是用有機溶劑， 如醚’特別是二乙醚，甲基第三-丁基醚，四氫峡喃或二Τ7号 烷，烴屬如甲苯，或氣化烴屬如二氯甲烷。較佳是用四氫 吱喃。 一般反應溫度是-20至+30°C。爲達此要求，放熱是藉控 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
n ϋ n I —訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289561 A7 -------- -B7 五、發明說明（9 ) 氫吱喃及特別是二乙醚。 加醚的結果導致3 -相系統生成。最上面的相是醚相，其 内含有機雜質。最下面的相是強鹼水性相，内含無機成分 。中間相是油相，其内主含ML-30〇〇與反應中所用的氫氧 化驗金屬所成的鹽，不易溶於含二乙二醇的鹼水相。令人 驚奇的是，現已發現，中相内含高純度的ML-3000鹽。 分離各相，中相用水及只與水作有限度混溶的醚，例如 二乙醚或甲基第三-丁基醚的混合物處理，用無機或有機酸 如鹽酸’硫酸，磷酸，醋酸，草酸或擰檬酸，酸化至pH 1 至2。然後將ML-3000溶於醚相内。如有需要，可將醚相用 敗或水以習用方式作進一步萃取。如有需要，可用活性碳 或加其他吸附劑如[sic](例如膨潤土）作純化處理。 加進去生成3 -相系統所需的酸和水的量並十分重要。一 般而吕’是加足以生成相並易於分離的醚及水。一般而言 ’是每份重量的起始物質用5至10份重量的水及3至2〇份重 量的醚。 由醚相收取ML-3000可以不同方法進行。例如，可將醚 蒸法，用醋酸乙或異丙醇結晶回收ML-3000。蒸發醚時， 即有醚溶劑合物結晶，如是使用二乙醚，其含丨溶劑分子至 2分子ML ：> 000。如是使用醋酸乙g旨，則製得對應的溶劑合 物，其含一醋酸乙酯分子至2分子]VIL 3〇〇〇。 然而，醚相中較佳加至少一種較醚爲高沸點的烴屬，如 有需要’至少蒸餾去部分醚，以習用方式分離固體結晶形 式的ML-3 000 >几殿物，例如，以過濾或離心方式由母液收 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格~^7297公爱 1 ------- AW· Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289561 A7 ____B7__ 五、發明說明（1〇) 取’再於稍高溫度眞2乾燥。較佳是用至少較醚滞點高 30°C，特佳是至少高40°C的烴屬。如有需要，在蒸餾醚後 用足量的烴屬，使其量約爲2-至15-倍（容積 烴屬可以是直鏈或支鏈脂肪族烴屬，較佳有6至12個碳原 子。其例是正·己烷，正-庚烷，正-辛烷，異辛烷，正_癸烷 ，環己烷，環庚烷。較佳是正-庚烷或庚烷異構物的混合物 ，以及環己烷。 令人驚奇的是，現已發現，在以烴屬處理ML 3000的醚 溶液時，例如前述醚相，可製得一種新穎的幾無溶劑的ml 3 000晶體，即多晶型A。多晶型A於DSC圖上有吸熱（5〇°C至 200°C )，此在155至170°C範圍内。此DSC圖見圖1。 多晶型A可由無定型ML 3000或其其他晶體變形（多晶型 C及E，見實例4及5)以烴屬於高溫，例如4〇至1 i〇°c範圍， 處理製得。此以烴屬之處理較佳是藉攪拌萃取（研磨）進行。 多晶型A於IR譜上尚有如下明顯的峰（以1 : 3比用KBr研 磨；購自 Perkin Elmer 的 Spektrum 2000 FT-IR分光計；用 program Spektrum 2.00作對照·，測定是用慢反射進行）：’波 數（公分]):1706 ; 1601 ; 1536 ; 1487 ; 1463 ; 1450 ; 1441 ;1413 ; 1395 ; 1383 ; 1369 ; 1293 ; 1219 ; 1177 ; 1099 ; 1013 ; 836 ; 765 ; 698 〇 IR譜如圖2所示。 多晶型A之X-射線繞射圖（粉繞射）如圖3所示。多晶型a 有如下特點的 d値 11·9 ; 4.2 ; 4·0，（2Θ : 7·5 ; 21.2 ; 22.4)。 多晶型Α之微粒大小分佈較窄，平均微米大小（以Helios· _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7 B7 五、發明說明（11)
SymPatee系統之雷射譜測定；乾分散劑RODOS ;焦長50毫 米）爲30至50微米。但溶劑合物之微粒大小分佈較寬，約1〇 微米的細粒物質所佔比例較高，高粗粒含量約1毫米，平均 微米大小約100至150微米）。 與已知溶劑合物及ML 3000無定形物相比，多晶型A有明 顯的優點。由於結晶構造的關係，多晶型A於乾燥及儲存 時都安定。觀察不到相變及二次凝集，這在無定形情形是 觀察得到的。此外，因爲收取過程中結晶構造中無雜質， 所以多晶型A除度較高。 多晶型A有相對小表面積的緊密晶體系統。與無定形ML 3000相比’表面現象，如靜電荷，黏附，吸附等，只有很 小程度。此種晶體構造還需高化學安定性，而無定形ml 3000有高表面積，所以相對易於氧化分解。 落劑合物儲存時不安定，因爲其本身於室溫即釋出溶劑 。此過程發生的相變轉變成無溶劑的無定形物並不是明顯 地進行。在溶劑合物老化過程中，晶體系統中留有空腔。 所以此物質有較嚴重的氧化降解。此外，產物在老化中發 生較寬的微粒大小分佈，此種微粒分佈對流性質及進一步 加工有不利影響。 在本發明方法中，由式ΠΙ化合物起始，ML-3000的產出 率至少爲70%。與前此技藝相比，此法有相當大的改進。 根據貿0 95/32971之實例5(：，類似乂1^3000化合物的產出率 只有29%[空白]。令人驚奇的是，所得ML_3〇〇〇爲高純度的 無溶劑結晶形。以氫氧化四丁基銨作滴定所測得的濃度爲 -14 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-- - ---丨訂------I ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289561 A7 ---------B7___ 五、發明說明（12 ) 100%。重金屬濃度< 10 ppm，灰（ash)量爲〇%。ML-3 000的 異構物及衍生物總合<0.2% (以HPLC測定），殘餘溶劑濃度 小於0.2%(以頂端空間氣體色層分析法測定）。 根據本發明的化合物（多晶型A)已證明爲有效的環氧酶 及/或脂氧化酶抑制劑。其不同處在:於有強止痛作用及對環 氧酶（CO)及脂氧化酶（L〇)有均一抑制作用（jc^LO/ IC50CO〜1)。所以其可用於治療伴有花生四晞酸代謝改變的 各種疾病。具體地説，是風濕型疾病及預防過敏引起的疾 病。是以，本發明化合物是有效的抗炎劑，止痛劑，退燒 劑及抗過敏劑，及有抗氣管收縮活性，更可用於血栓預防 及過敏與膿毒性休克，以及用治療皮膚疾病，如牛皮癬， 蓴麻療’急性及慢性過敏性與非過敏性皮療。還可用於治 療血膽固醇過多。 本發明化合物可作爲單獨治療活性化合物或作爲與其他 •治療活性化合物的混合物給予。其可以其原形給予，但一 般是以醫藥組合物形式給予，即活性化合物與醫藥上可接 艾的賦形別’特別疋載體或稀釋劑及/或添加劑，的組合物 。此化合物或組合物可經腸給予，例如經口或經直腸給予 ，或非經腸給予，例如經皮下，靜脈内，或肌肉内給予， 但較佳是以經口劑形給予。 w樂組合物及醫藥載劑或稀釋劑的型式取決於所需給予 型式。經口組合物可製成，例如，錠或膠囊，且可含習用 的賦形劑，如結合劑（例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖 醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯酮），填充劑（例如乳糖，蔗糖， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Aii^_(210 x 297公f-------- --------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7
五、發明說明（) 玉米澱粉，磷酸4 脂酸鎂，滑石於？ :/梨糖醇，或甘油），滑潤劑(例如硬 ^判％乃來乙二醇或二氧化矽），崩潰劑（例如激 斗刀）或/然潤弘丨】（例如、， 以 3桂基硫酸酯鈉）。經口液體製劑可製成 水性或油性懸淳、为 、、、 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 〜’從’溶液’乳液，糖漿，酏，或噴劑等， 也可衣成乾散彳致>、2 U _u、 製劑可含習用的心宜的載劑重建。此型的液體 乳化劑。供非’例如懸浮劑’錄味劑’稀釋劑或 浮液。 、工坊、、、° 丁時，可用習用醫藥載劑的溶液或懸 根據本發明的 7心潦可精給予有效量的化合物執行，一艇 是根據醫藥操作讀j κ ^ 乍"周配’給予要治療的個別病主，較佳是, 乳動物，特为| / , 、、 疋人。此類治療的適應症及應如何作治療取 決万、個力j ^ ^，醫學評估（診斷），病徵，症狀及/或功能缺 失以及發展成特定病徵，症狀及/或功能缺失的可能，以及 其他因素。 口般疋，治療是藉單一和重複每日給予進·行，如果適宜 可人八他活性化合物或含活性化合物的製劑一起认予， 以使f治療的個別人的每日給予劑量爲約毫克°至約 1000¾克，特別是0 5毫克至約100毫克/公斤體重。 下列實例說明本發明，並非限制本發明。 本發明説明中·所指的DSC圖及x_射線繞射譜（ 係如下取得： / DSC分析是用購自Mettler的TA 4〇〇〇系統（測定細胞 DSC’。；自動顯影機T11;用丁八_72程式分析）完成。加熱 速度爲5 C/分鐘，在熔解範圍2°c/分鐘内。 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1289561 A7 ____B7____ 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 粉折射圖是用購自Stoe，Darmstadt的STOE粉繞射系統測 定，使用黑色CuKal放射。 實例1 6-(4-氣苯基）-2,2_二甲基-7-苯基-2,3·二氫-1H-吡咯辛 將4.64公斤（190.9莫耳）鎂及18.8公斤二乙醚相繼引入抽 空的通過三次氮氣的250公升反應器内。將醚加熱至回流。 關掉攪拌器，加0.03公斤破及0.5公斤（4莫耳）苄基氣，此時 鍰與自素化物立即開始反應（褪色並混濁）。開動攪拌器， 用加料導管費時2小時加23.5公斤（185.6莫耳）芊基氯於37.8 公斤二乙醚内的溶液，此黑灰色混合物強烈回收。加完後 ，將Grignard溶液再維持回流2小時。用加料導管費時15 小時於回流溫度加17.7公斤（134.6莫耳）蒸餾過的4-氯-3，3-二甲基丁腈於48·5公斤二乙醚内的溶液。再將此反應混合 物回流2小時。然後於正常壓蒸餾去灰色懸浮液内的二乙醚 。移除54-59公斤餾出液（需2小時），以使反應混合物仍維持可 攪拌。 將106.3公斤甲苯加於殘餘物内。内部溫度爲43t。然後 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蒸餾去醚/甲苯混合物，直至達内部溫度爲85_9〇t (餾出物 約36_40公斤）。 /殘餘物變成稠但仍可攪拌的懸浮液，無痂。將此懸浮液 引入已加有76.7公斤冰及38·5公斤32%強度鹽酸的反應器 内。加入時，各相的内部溫度由〇升至23。〇。水相的pH應 在〇·5至1.5間（ρΗ=1·〇)。在將反應器内部溫度升至4〇_45〇c 後，將各相強烈混合攪拌丨·75_2小時。然後於此溫度靜置 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱)_ 1289561
五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，停止攪拌1G.15分鐘以便各相分離。分離出含產物的水相 (147公斤）。 將水相於萃取裝置内冷至_8至〇。〇，再用33·2公斤24%強 度的氨鹼化，氨的供應量應加控制以使内部溫度最大不超 過 5°C。pH是 10.5-11。 將鹼化的水相與1〇6.3公斤二乙醚1〇_25Ό徹底攪拌3〇_4〇 分鐘，然後靜置25-30分鐘以利其相分離。分離出澄清的淺 黃色水相（170公斤）並傾出。將此澄清的淺黃色水相於眞空 (0.7-0.8毫巴）完全濃縮，得95公斤醚餾出物（14〇小時）。得 20.6公斤蒸館殘餘物，爲灰綠色油體，内含86·7% 2_苄基_ 4,4-一甲基_1_吡咯啉。將2〇·6公斤殘餘物（86 7%強度）相當 於17·9公斤（95.5莫耳）2-芊基-4,4-二甲基-1-吡咯啉，29.7公 斤（127.2莫耳，1.33當量）ω-溴_4_氣乙醯苯及226.6公斤甲醇 引入反應器（500公升）内。加12.7公斤（151.2莫耳，1.58當量 )碳酸氫鈉後，將混合物於暗處在l7-24°c攪捽生成米色懸 浮液。將反應繼績至混合物内p比洛淋殘餘含量<5%。丨7小 時後取樣品以氣色層分析試驗其吡咯啉化合物含量。分析 顯示濃度爲2%。然後將懸浮液在内部溫度1 8_22°C離心，離 心所得固體用14.4公斤甲醇分二批洗。此仍濕的淺黃色產 物重25.8公斤。
將此仍濕的粗製產物（25.8公斤）懸浮於150公斤水内，然 後用15分鐘加熱至内部溫度50-60°C，並於此溫度擾拌40分 鐘。將此冷至40°C (40分鐘）的懸浮液離心，將離心所得灰 黃色結晶固體相繼用27公斤水分二批洗。將產物於50-60°C -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------· -------訂·！------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7
五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 眞空乾燥12-24小時。製得18·6公斤6_(仁氣苯基>2,2•二甲 基-7-苯基-2,3-二氫-1Η-吡咯辛，其含〇 33%的灰及丨〇% 5_ (4-氣苯基）-2,2·二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1H_吡咯辛異構物。 實例2 6-(4-氣私基）-2,2-一甲基-7-苯基_2,3-二氫-1仏17比洛辛_5-基 乙酸（ML-3000) 經抽空並通入N2三次後’將於6〇公斤四氫咳喃（Thf)内的 11.5公斤（35.7莫耳）6-(4-氣苯基）-2,2_二甲基苯基_2,3_二 氫-1Η〇比洛辛引入250公升的反應器内。將此黃色溶液在 〇·5巴氮氣（N2)下冷至10-15C用加料導管費時35分鐘計量 加6.8公斤（54.7莫耳）草醯氣，這樣不會使内部溫度超過 20°C 〇 加完後’將現已成暗綠色的稀薄懸浮液於内部分度l8-25〇C 攪拌20-30分鐘。 將18公斤碎冰加於500公升反應器内。再將溫熱的（25。〇) 懸浮液歷時5分鐘加於冰内，使内部溫度不超過2〇°c。 再將反應混合物於内部溫度25-35°C攪拌10-20分鐘。此 仍爲綠色的溶液用62.2公斤二乙二醇於25-3 5°C稀釋。然後 用加料管歷時10-15分鐘加14·9公斤（298莫耳）水合肼。内部 溫度最高升至40-45Ό。歷時1.5小時分步增溫，將現爲米 色的懸浮液加熱至内部溫度70-75°C，此時THF已蒸餾出。 收集45.4公斤THF餾出液直至内部溫度達75°C。 將反應混合物冷至50-55°C，用總量26.4公斤的氫氧化卸 碎片（K0H)分成8至10批處理45分鐘，第一批5公斤K0H加 -19 - 本紙張尺玉適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮) ' " 裝----1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289561 A7 _^B7 五、發明說明（17 ，後内部溫度已升至65，r’原先的裥懸浮液變成黃色而 稀薄，短時間出現輕輕的回流。 現在以i5°c/小時的加熱速度將懸浮液加熱至9〇χ，由 85°C開始有輕微起泡，懸浮液變稠。再將内部溫度以2。〇 小時加熱速度加熱至，同時用浸人管將氮氣吹入反應 混合物内，攪拌速度同時加m烈起泡及排氣的結果導 致反應器内溶物容基倍增。如有需要，可將反應溫渡冷卻 降低。、於⑽.1(^時泡沫開始下癟，形成紅椋色稀懸浮液 ，再以15°C /小時加熱速度加熱至内部溫度14〇-i4yC。如 起泡過度，可將反應溫度短暫降低。同時，收集數次餾出 液，總重44公斤。 將此批量保持2-2.5小時。然後將反應溫度冷至 3〇-4〇1，加74.7公斤水及56.7公斤二乙醚。將此反應混合 物冷至30-33110-:15分鐘，然後任各相確立。分離形成的 二相系統。最下層爲鹼性水相，重丨54 9公斤，無色，稍濁 。將其當作廢水流出。中間相稍濁，黃色，油樣，重29 6 公斤’含大量鉀鹽產物。最上層爲澄清黃色醚相，將其於 萃取裝置内用10公斤水於3〇°C内部溫度強烈攪拌1〇分鐘。 關掉授摔器後10分鐘分離水相。將中間相（29 6公斤）及醚相 水萃取物（10.9公斤）與126.2公斤二乙醚及59.7公斤水於萃 取裝置内混合，冷卻至内部溫度〇_5°C。 用加料導管將6 0公斤32 5%強度的鹽酸及6 〇公斤水的 混合物以15分鐘時間計量加入，使内部最高溫度不超過 1〇 C ’ pH達1_2。如果不能達pH値，再加〇.2公斤32.5%強度 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 裝--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1289561 五、發明說明（18 ) 的鹽酸與0.2公斤水的混合物。達此pH後，將各相徹底授拌 5· 10分鐘，然後關掉攪拌器任其靜置1〇-2〇分鐘作相分離。 抽出HC1 -酸性水相。醚相再用9.5公斤鹽酸與19公斤水的 混合物經加料導管處理，於内部溫度不超過1(rc下徹底攪 拌5-10分鐘。分離各相，如有需要可以HC1處理達3次。 然後將鍵相用30公斤去礦物質水處理，徹底授掉ι〇_2〇分 鐘，並加熱至15-20°C。分離各相，重複萃取。 將洗得無酸的醚相用懸浮於1公斤二乙醚内的6 5公斤無 水硫故鎂及〇·4公斤活性碳（Acticarbon 2S)處理，於攪; 拌30-45分鐘。將此懸浮液用加壓過濾器作澄清過濾，此過 滤器用0.5公斤過濾器酸（Cell Flock)在蒸餾裝置内作過塗 覆。然後將過遽器及裝置用8公斤二乙酸沖洗。 將95.6公斤正-庚燒加於醚相内，於内部溫度15_2〇。〇眞空 誤麵去酸。將备館去酸後形成的晶體懸浮液冷至内部溫度 13-18X：，於此溫度攪拌0.5-15小時，然後離心出晶體。所 ί于戚座物用2 j ·0公斤正-庚抗分二批冲洗。將濕產物於 眞空乾燥過夜，如有必要再磨細。製得1〇 5公斤（7? 2%) ML_3000 〇 . 產物説明： 此產物爲淺黃至象牙色，於四氫吱喃内的溶液爲無色 (Y7)及澄清的。以DSC法測定（非上述條件下測定）的緣點爲 157 C。以上述條件第二次測定的溶點所產DSC圖如圖工所 示。 其IR1晋及粉折射圖如圖2及3所示。點陣間距（&値）如下 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289561 A7
B 五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (只計所有的峰達2€) =34者）： 2Θ d値 相對強度(％) 7.5 11.9 100.0 10.8 8.2 8.3 11.2 7.9 18.6 13.8 6.4 12.6 14.9 5.9 12.7 15.4 5.8 24.2 15.9 5.6 10.0 16.8 5.3 23.4 18.1 5.0 20.1 18.15 4.9 20.1 19.0 4.7 .27.4 19.9 4.5 16.8 20.1 4.4 20.2 20.8 . 4.3 30.0 21.2 4.2 68.5 22.0 4.05 10.8 22.4 4.0 33.3 22.8 3.9 12.5 23.7 3.7 11.9 24.4 3.6 7.7 -22- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289561 A7 B7 五、發明說明（2〇 25.0 3.55 5.4 25.7 3.5 14.8 26.4 3.4 6.0 26.9 3.3 6.0 27.2 3.25 11.8 27.7 3.2 17.0 28.4 3.1 20.2 30.4 2.95 7.8 30.7 2.9 9.4 31.2 2.85 5.1 31.5 2.8 5.8 32.3 2.75 8.6 32.5 2.7 10.2 33.7 2.65 9.0 33.9 2.6 7.0 以四丁基銨氫氧化物滴定測定的含量爲1 〇〇.9%。 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重金屬含量： 灰含量 殘留溶劑含量 (以G C測足）： 肼含量： <10 ppm 〇 0% 0.11二乙醚及 0.04%庚烷 <0.3 ppm 〇 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289561
、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 ^用二乙鍵/環己燒結晶製備6_(4•氣$基）_2,2_二甲基_7-苯 基d，3·二氫-1H_吡咯辛·5_基乙酸之多晶型a _將水濕的粗製6♦氯苯基）_2,2-二甲基1苯基_2,3-二氯 八★比各辛5-基乙酸（5〇〇克）在攪摔下於高溫（4〇巧〇1 )完 =落於=乙醚03公升）内，用氧化鋁A1203過濾，由濾過物 、除去落劑。將作爲殘餘物的粗製晶體懸浮於環己燒Μ 公升）内’加熱消化。冷至室溫後，渡除晶體，用冷環己燒 洗，再用冷甲醇洗，於50-6(rc乾燥數小時。製得47〇克（以 所用前體言，產出率73%)6_(4_氯苯基）-2,2_二甲基_7_苯基 J，3·二氫-1H-吡咯辛-5_基乙酸之多晶型A，純度99.69%。 實例4 6_(4-氣苯基）-2,2-二甲基_7_苯基_2,3_二氫吡咯辛基 乙酸。醋酸乙酯（多晶型C)之製備 將懸浮於醋酸乙酯（115公升）内的粗製6-(4-氣苯基）-2,2-二甲基-7-苯基-2,3_二氫-1H·吡咯辛-5-基乙酸（33公斤）在 回流下於南溫（40-5 0 C )成爲溶液。此新成的澄清溶液用加 熱的過濾漏斗過濾，在以〇.5°C/分鐘的速度用2-2.5小時緩 慢冷至15-20°C。關掉攪拌器任晶體於此溫度沉澱20分鐘， 離心，用冷醋酸乙酯（33公升）洗。將新得到的晶體擠壓並 氣乾後，以1H-NMR-(CDC13)測定醋酸乙酯含量。約達2 ·· 1 溶劑合物（半溶劑合物）的期望理論値10.38%重量比。由醋 酸乙酯的乙醯基甲基的共振線上的整數（d=2.04，3H)與 (1(卩？111)=2.85(211)的^41^ 3 000的亞甲基的共振線上的整數比 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22) 得半溶劑合物的期望數値比3 : 4。dsc圖，ir譜及粉折射 如圖4，5及6所示。 實例5 6-(4-氣苯基）-2,2-二甲基_7_苯基_2,3_二氫_1H_吡咯辛-5基 乙酸。％二乙’醚（多晶型E)之製備 將6-(4-氣苯基）_2,2-二甲基_7_苯基_2,3·二氫-1H-毗咯辛_ 5-基乙酸（2克）在回流下完全溶於二$醚（36毫升）内。在暗 處’將落液費時7小時緩慢冷至室溫。再降至〇。。，從丨5°c 開始有結晶形成。爲晶體生長，將此溶液於儲存2天， 然後由晶體傾出母液。 將新得到的晶體擠壓並氣乾後，以1h_NMr_(Cdc13)測定 二乙醚含量。約達2 ·· 1溶劑合物（半溶劑合物）的期望理論 値8·87%重量比。由二乙醚的乙基甲基的三重線以上的整數 〇=1.21，611)與1^1^ 3000(5 = 1.29,611)的成對的二甲基共 振線上的整數比得半溶劑合物的期望數値比1 ·· 2。 DSC圖，IR譜及粉折射圖如圖7，8及9所示。 實例ό 多晶型Ε單一晶體之製備 將6-(4 -氣苯基）-2,2-二甲基-7-苯基- 2,3-二氫- iH-u比冬辛 5-基乙酸（250毫克）溶於二乙醚（5亳升）内，同時加丨，4•二氣 苯（〇·5毫升）。在暗處，將溶液冷卻一小時至4°C，然後至 -25°C。此物質結晶一夭成爲大的，形狀確定的無色棒。 實例7 藉用甲基第三-丁基醚（MTB)/正-庚烷結晶製備6_(4•氣苯義 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 ---1----^---------^__^w (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289561 A7
五、發明說明（23 )
)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氫·1Η-吡咯辛-5-基乙酸之多晶 型A 將ML 3 000(1克）懸浮於100毫升二頸燒瓶内的甲基第三_ 丁基醚（14毫升）内，此燒瓶裝配有回流冷凝器及磁性擾摔 棒，並以鋁箔包裹以防透光，於氬氣（1.2氣壓）下加溫至滞 點使完全溶解。於回流攪拌（200轉/分鐘）15分鐘後，於此澄 清溶液内加正-庚烷至變混濁（30毫升），再於有熱情形下緩 慢加正-庚烷（40毫升）至成爲懸浮液（65°C)，任其在攪捽下 冷至室溫。3小時後，將懸浮液於冰箱内於4°C儲存15小時 。由母液用G4玻璃多孔過濾器以輕度眞空（5 00亳巴）吸濾出 晶體。再將晶體餅重複（5次）懸浮於正-庚燒（1〇毫升）内，吸 乾（i分鐘），然後儲存於密封的瓶内，不必進一步乾燥。晶 體產出率爲8丨％，爲純白色。此晶體顯示純多晶型A之粉繞 射圖。 ^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- ΊΧ 姑 5弟9 82 案 請本 申換 利替 專圍 號範 72利 ίο專 丨請 中 (91 年 月 A BCD 、申讀專利範菌一―、I公告衣 L 一種製備式I化合物的方法CI 此是以式III化合物醯 溫 脂 生 甲 在惰性有機溶劑中於溫度範圍-20°C至+30°C之間與草 氣反應，所得產物用胼及鹼金屬氫氧化物在水相内於 度範圍120°C至180°C之間及在一沸點至少為14〇t之 肪族單-或二-醇及水的存在下處理，處理完後加醚產 二相系統，酸化中間相即得式合物。 2_根據申請專利範圍第i項之方法，所用的醚為二乙醚， 基苐二-丁基驗或四氯咬喃。 3.根據申請專利範圍第項之方法，以肼及驗金屬氯氧 化物之處理是在有乙二醇、乙二醇單甲基㈣二乙二醇 之存在下進行。 4·根^請專利範圍第3項之方法，以肼及驗金屬氫氧化物 之處理是在有二乙二醇之存在下進行。 物 5·根據申請專利範圍第1項的方法 θ . 只J乃^以卓醯氣反應所得產 疋先以肼處理再以鹼金屬氫氧化物處理。 70415-960806.doc , 本紙張I度適用巾®國家標準(CNS) A4規格(2ι〇 X 297公&申請專利範6·根據申請專利範圍箓 7處理是在溫二::進:驗金屬氫氧化物之 7. 去項之:八法’於處理溫度揮發性的成 性的成分主要4诚 刀’其中该於處理溫度揮發 溶劑的殘留物Γ7 及可能是與草醯氣反應所用的 8. =:!!Γ:第1項的方法，中間相是在酸化前以水 汉，、水 洛的_處理。 9. ^巾請專利範㈣8項之方法，要從㈣取得的所需產 ;藉：喊相中加含碳數6至12及沸點較喊為高之脂肪 矢或壤月曰肪族烴屬製得。 ^ ^ ， 甲基-1-吡咯啉與ω-齒氯乙醯苯在 蜂=二容劑内在有固體驗金屬碳酸氫鹽及/或驗金屬 石厌酸鹽之存在下反應。 ^ 12.= f請專利範圍第11項之方法，利極性有機溶劑為 反應是在有固體碳酸 13·根據申請專利範圍第1 1項之方法 氫鈉之存在下進行。 14· 一種式π化合物， 70415-960806.doc A B c D 1289561 六、申請專利範園15· 一種結晶形的式I化合物，其於DSC圖有單一吸熱，其在155至170°C範圍内。 16·根據申請專利範圍第15項之化合物，其於IR譜（波數，公 分）有如下的重要峰·· 1706 ; 1601 ; 1536 ; 1487 ; 1463 ；1450 ; 1441 ; 1413 ； 1395 ； 1383 ； 1369 ； 1293 ； 1219 ;1177 ; 1〇99 ; 1013 ; 836 ; 765 ; 698 。 17. 根據申請專利範圍第15或16項之化合物，其係基本上有 如圖2所示的ir譜。 18. 根據申請專利範圍第丨5項的化合物，其係於χ_射線繞射 圖上有如下特徵的d值（點陣間距）：11.9 ; 4.2 ; 4.0。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其係有如下之^值· 1 1.9 ’ 8.2，7.9 ; 6.4 ; 5.9 ; 5.8 ; 5.6 ; 5.3 ; 5.0 ; 4.9 ; 4 7 ；4.5 ； 4.4 ； 4.3 ； 4.2 ； 4.05 ； 4.0 ； 3.9 ； 3.7 ; 3.6 ； 3 55 ；3.5 ； 3.4 ； 3.3 ； 3.25 ； 3.2 ； 3.1 ； 2.95 ； 2.9 ； 2.85 ； 2 8 ;2.75 ; 2.7 ; 2.65 ; 2.6 。 70415-960806.doc >3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1289561 六、申請專利範圍 A BCD 20. 人種用於療伴有花生四_酸代謝改變之疾病之醫藥組 口物其包含申請專利範圍第丨5項的化合物，如果適宜 尚含習用的賦形劑。 21. -種根據中請專利範圍第i 5項的結晶形之式i化合物在 生產醫藥組合物以治療風濕型疾病上的用途。 22· —種製備申請專利銘圍楚 七^ 寻扪乾圍弟15項的結晶形之式I化合物的 方法，其是於式I化合物的醎、、六 物的齔，合液中加含碳數6至12及沸 點較醚兩之脂肪族或環脂肪族 —w i ^ \ 日肪秩1屬，該醚是視需要至少 療:餾去一邛为而得到式“匕合物。 70415-960806.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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