TWI287543B - Continuous process for the preparation of pesticides - Google Patents
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Description
1287543 A7 B7 五、發明說明（ ‘種製備下式化合物之方法
⑴， 及，其中適當者，其E/Z異構物，E/Z竣未 m 今構物之混合 物及/或互變異構物，於每一情況中係呈游離形式或臨形式 Q爲CH或N ; Y爲N〇2或N ; Z 爲 CHR3，0，NH3 或 S ; 心與R2彼此獨立地各爲氫或CrC8烷基其爲未經取代 者或經R4取代者；或彼等一起爲院撐(alkylene)橋聯，該 橋聯具有2或3個碳原子且視情況含有一個選自NRs，〇 和S所組成之族群中的雜原子， R3爲Η或院基，其爲未經取代者或經&取代 者 R4爲未經取代或經取代的芳基或雜芳基，且 R爲Η或C1-C12院基；其中 a)將式(II)化合物
H0C
N=C=S (II)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 象 I I I 1 I I I ---I I I I I ·
X 其爲已知者或可用已知方法製成者且其中X爲離去基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287543 A7 B7__ 五、發明說明（二） 與氯化劑反應形成式(ΠΙ)化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或，其中適當者，其互變異構物，於每一情況中係呈 游離形式或鹽形式；及 b)將由此所得式(III)化合物與式(IV)化合物反應， Q- Ά (IV), r“2 該式(IV)化合物爲已知者或可用已知方法製備成者且 其中R!，R2，Y，Z和Q爲如前文對式(I)化合物所定義者 ， 於該方法中，根據程序步驟a)的氯化反應係以連續方 法實施； 有關根據上述程序步驟a)的式(III)化合物之製備方法 ，及有關式(II)，（III)和(IV)諸化合物在前文所述方法中的 用途。 式⑴化合物爲已知的有用除害劑，且彼等化合物的合 成方法都在文獻中有記載。不過，業經發現者，於得自文 獻的彼等已知方法之情況中都會發生顯著的安全性問題。 再者也發現根據已知方法製得之式(III)化合物不能滿足純 度方面的要求，使得其一可能因爲彼等雜質一呈現熱不安 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 1287543 __ B7 五、發明說明（3 ) 定性’其轉而可能導致在製造工廠中的顯著問題，且也使 得已知方法在其他參數方面具有明顯缺點，例如產率，合 成循環的持續期，體積產率，生態學上和毒物學上有問題 的之廢棄物之棄置，例如溶劑。 因此，已知的製備方法在每一方面上都不能於令人滿 意，此爲有需要提出針對式(I)且特別者式(III)化合物的改 良製備方法之原因。 在EP-A-446 913，實施例1中提及，在式（11a)化合物 N=C=S (||a) 在氯仿中氯化時，首先形成中間體混合物，彼等的構 造經推論爲 (V) 及 (VI) . 根據EP-A-446 913，經由在約+40°C下冷却使該中間 體混合物完全反應以形成式(III)化合物。頃發現，於該程 序的情況中，會蓄積，與其他一起者，危險性加熱潛在性 ，其在不利情況中可能導致重大事故。使用根據本發明方 ______2_____ 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線· A7 1287543 _ - _ B7___ 五、發明說明（屮） 法時，係經由連續地進行反應，每單位時間只蓄積少量該 等中間體且，再者，於個別反應器中的滯留時間也短，而 避免掉該問題。於需要時，在該連續程序中，將觸媒加到 反應混合物中，該觸媒的本質和用量及添加時間都決定於 該反應程序的其他條件。 爲了避免中間體例如化合物(V)和(VI)的蓄積及在大容 器內以批式進行該方法時不足的反應程序選擇率，有下列 ，與其他一起的，可能性存在： 從所推論的中間體(V)導致中間體(VI)的反應步驟具有 特別大的熱效應，使得於可能時必須避免掉具有假設構造 (V)的化合物之蓄積。頃發現，於一較佳具體實例中，可以 實施一催化反應，其係從上述式(II)化合物直接進行-亦即 ，沒有顯著的式(V)化合物蓄積-到可能對應於上述式(VI)化 合物之中間體。該催化反應特別者係在-30°c至+50°c，更 特別者在-20°C至+30°C，非常特別者在-HTC至+20°C下進 行。該反應係用，例如，S02，S02C12，極性溶劑，如乙腈 或硝基甲院，式(ΠΙ)化合物本身，金屬如Hastelloy，和金 屬鹽，如FeCl3，及此等催化劑的組合，如S〇2/乙腈，予 以催化。 假設化合物(VI)變成化合物(in)轉化轉而係由極性溶 劑，例如乙腈或硝基甲烷，及式(111)2-氯-5-氯甲基-01唑， HC1，金屬，如Hastelloy，及金屬鹽，如FeCl3，與彼等觸 媒的組合，如化合物(III)在HC1存在中予以催化。該反應 係在+30°C至+80°C，特別是在+40°C至60°C，更特別者在 ___ r____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 歲 ---11--訂---------線- A7 1287543 _ _B7___ 五、發明說明（5 ) +45°C至+55t：下進行。 另一同樣較佳的具體實例爲經由假設的高能量中間體 (V)在-30°C 至+30°C，較佳者-20°C 至+20°C，特別者-10°C 至l〇°C下，之製備，接著連續地通到先前製備好，其本身 具有催化作用的化合物(ΠΙ)上，而連續製備式(III)化合物 。爲了防止以具有推測構造(V)的化合物之形式發生的高度 熱蓄積，於此情況中，化合物(V)形成化合物(III)的反應必 須催化。該反應係由S02，S02C12，極性溶劑，如乙腈或 硝基甲烷，及化合物(III)，HC卜金屬例如Hastelloy，及 金屬鹽，如FeCl3，與此等觸媒的組合，如S02在乙腈存在 中，或2-氯-5-氯甲基-噻唑在HC1存在中等予以催化。該 反應步驟係在+30°C至80°C，較佳者在+40°C至60°C，特 別者+45°C至+55°C之下進行。 本發明一特別較佳部份爲一種無溶劑程序。於此程序 中，在第一程序步驟中的較佳溫度範圍爲-30°C至+30°C， 特別者-10°C至+ l〇°C ;且於第二程序步驟中爲+30°C至+80 °C，特別者+45°C至+60°C。一較佳具體實例包括在2-氯-5-氯甲基-噻唑存在中實施一或兩反應步驟，其可能是經由前 文所述式(V)和(VI)化合物而進行。 於沒有用溶劑而進行的連續程序中，亦即在熔融體內 進行者，可以在高度程序安定性下達到特別高的生產量。 由於產物具有較高的熔點而使反應混合物迅速變成固體， 該無溶劑程序變異方法不能在低溫下批式地進行。 某些式⑴至(IV)化合物含有不對稱碳原子，其結果該 __ ___— Q_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .歲 訂---------線- 1287543 A7 _____B7_______________ 五、發明說明（έ ) 等化合物可能出現光學活性形式。式(I)至(IV)意欲包括所 有彼等可能的異構物形式，及彼等的混合物，例如外消旋 物或E/Z異構物混合物。 前文和後文所用一般術語除非另外有定義，否則都具 有下列意義： 除非另外定義，否則含碳基和化合物各含1到高達且 包括8個碳原子，較佳者1到多達且包括6個，特別者1 到多達且包括4個，且更特別者1或2個碳原子。 烷基’包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單 元者’例如鹵烷基，芳烷基和羥烷基，於每一情況中都計 及標的基或化合物中所含特別碳原子數目，其可爲直鏈型 者，亦即，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，或爲 支鏈型者，如異丙基，異丁基，第二丁基，第三丁基，異 戊基，新戊基或異己基。 稀基’包括本身的基及作爲其他基和化合物的結構單 元者，例如鹵烯基和芳烯基，於每一情況中都計及在該基 或化合物中所含特別的碳原子數，其可爲直鏈者，例如乙 烯基，1-甲基乙烯基，烯丙基，丨_丁烯基或2_己烯基；或 爲支鏈型者，例如異丙烯基。 块基’包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單 兀者，例如鹵決基，於每一情況中都計及該基或化合物中 所含特別的碳原子數，其可爲直鏈型者，例如炔丙基，2_ 丁炔基或5-己炔基；或爲支鏈型者，例如2-乙炔基_丙基 或2-炔丙基異丙基。 ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4 X ---- --------------------^---------^ —.^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287543 A7 B7 五、發明說明 C^C6環烷基爲環丙基，環丁基，環戊基或環己基， 特別是環己基。 芳基爲苯基或萘基，特別是苯基。 雜芳基要了解者爲5-至7-員單環狀芳環，其具有1至 3個選自N，〇和S，特別是N和S中的雜原子，或爲雙 環狀雜芳基，其可以只在一環中例如，在喹咐基，喹喏啉 基’昭時啉基，苯并噻吩基或苯并呋喃基中者，或在兩環 中-如，在喋啶基或嘌呤基中者-含有一或多個彼此獨立 地選自N，〇和s中的雜原子。較佳者爲毗啶基，嘧啶基 ，噻唑基和苯并噻哩基。 鹵素’包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單 元者，例如鹵烷基，鹵烯基和鹵炔基，爲氟，氯，溴或碘 ，尤其是氟，氯或溴，更特別者爲氯或溴，且非常特別者 爲氯。 經鹵素取代，含碳基和化合物，例如鹵烷基和鹵烯基 ，可爲經部份鹵化或全鹵化者，於多鹵化情況中的鹵素取 代基可相同或相異。鹵烷基的例子，包括該基本身及作爲 其他基和化合物的結構單元者，例如鹵嫌者，爲含有〗至 3個氟’氯’及/或溴取代基之甲基，例如⑶匕或CF“含 有1至5個氟，氯及/或溴取代基之乙基，例如cH2CF3， CF2CF3 ’ CF2CC13，CF2CHC12，cf2chf2，CF2CFC12， CF2CHBr2，CF2CHC1F，CF2CHBrF 或 CC1FCHC1F ;各含 i 至7個氟，氯及/或溴取代基的丙基或異丙基，例如， Ci^CHBrCI^Br，CFWHFCF3，CI^CFsCF3，CH(CF3)2 ;及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----丨丨丨訂-------- 1287543 A7 _— _B7_ 五、發明說明（2 ) 含有1至9個氟，氯及/或溴取代基的丁基，或其諸異構物 之一，例如 CF(CF3)CHFCF3 或 CH2(CF2)2CF3。鹵烯基爲， 例如，CH2CH=CHC1，ch2ch=cci2，ch2cf=cf2 或 CH2CH=CHCH2Br。 離去基X要了解者於前文和後文中爲習慣上認爲對化 學反應而言的任何可脫除基，如諸於此技者所知悉者，特 別是鹵素例如，氟，氯，溴或碘，-〇-C(=〇)-A，-0-p(=0)(-a)2，-0-SKCVC8 烷基)3，-o-(cvc8 烷基），-〇-芳基 ，-0-S(=0)2A，-S-P(=0)(-A)2，-S-P(=S)(-A)2，-S-(CkC8 烷基），-S-芳基，_S(=0)A，-S(=0)2A 或-0-C(=0)-A，其中 A爲未經取代或經取代的烷基，C2-C8烯基或C2-C8 炔基，未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的苄 基，CrQ烷氧基或二(crc8烷基)胺，其中諸烷基係彼此 獨立者；no3，N02或硫酸根，亞硫酸根，磷酸根，亞磷 酸根，羧酸根，亞胺基酯，n2或胺基甲酸根。 某些式(I)至(IV)化合物可爲互變異構物形式。因而彼 等化合物在前文和後文中要了解者係包括相應的互變異構 物，即使於後文中每一情況中都未特定地提及亦然。 具有至少一個鹼性中心的式(I)至(IV)化合物都能夠， 例如，形成酸加成鹽類。彼等酸加成鹽係與，例如強無機 酸，例如礦酸，如過氯酸，硫酸，硝酸，亞硝酸，磷酸或 氫鹵酸；與強有機羧酸，例如未經取代或經取代者，如經 鹵素取代，的CrQ烷羧酸，如乙酸，飽和或不飽和二羧 酸，如草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸 __12--- ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- A7 1287543 _____B7___ 五、發明說明（/ ) 和肽酸，羥基羧酸，如抗壞血酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸 和檸檬酸，或苯甲酸；或與有機磺酸，例如未經取代或經 取代，如經鹵素取代的烷或芳基-磺酸，例如，甲烷-或對-甲苯-磺酸等形成者。再者，具有至少一個酸基的式 (I)至(IV)化合物都能夠與鹼形成鹽。適當的鹼鹽爲，例如 ’金屬鹽，如鹼金屬和鹼土金屬鹽，如鈉，鉀和鎂鹽，及 與氨或有機胺的鹽，例如嗎啉，派啶，吡咯烷，一，二-或 三-低碳數烷基胺，例如乙基-，二乙基-三乙基-或二甲基-丙基-胺，或一-，二-或三-羥基-低碳數烷基胺，如一-，二-或三-乙醇胺。此外，也可視情況形成相應的內鹽。式(I)至 (IV)化合物要了解者於前文和後文中係包括呈游離形式和 呈相應鹽兩種形式的式⑴至(IV)化合物。對於式(I)至(IV) 化合物或其鹽的互變異構物也同樣地有相應地了解。於式 (I)和(III)化合物的情況中，於各情況通常較佳者爲游離形 式的製備方法。 於本發明範圍內，較佳者式(I)化合物的製備方法 (1)其中於式⑴和(IV)化合物中的1和各彼此獨立 地爲氫或cvc4烷基，或一起爲2-或3-員烷撐橋聯，該橋 聯可視情況含有選自NR5，〇和S中的雜原子，且R5爲η 或CrC4烷基； 且特別是爲氫或一起爲2-或3-員烷撐橋聯，其視情況 含有一選自nr5和〇之中的雜原子，且r5爲C「C4烷基； 且更特別者 Ri 與 R2 一起爲-CH2-0-CH2-，_CH2_CH2_ ch2-或-ch2-ch2-; _____η ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂---------線· 1287543 A7 B7 五、發明說明（fO ) ⑵其中Q爲N; ⑶其中¥爲N02 ; ⑷其中Z爲NR3且R3爲Η或Ci_C4院基； ⑸其中在式(II)化合物中的X爲鹵素例如氟，氣，溴 或碘，-0_C(=0)-A，-0_p(=0)(_a)2，-〇 s(=〇)2A，_s p-
(=0)(-A)2 ’ -S-P(=S)(-A)2，-S(=0)A 或-S(=〇)2a，其中 A 爲未經取代或經取代的烷基，C2_c8燦基或c2_c8炔 基，未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的节基 ，Ci-C8烷氧基或二(CrCs烷基)胺，其中該等烷基係彼此 獨立者；特別者爲其中X係氯，溴或碘，更特別者爲氯或 溴；非常特別者爲其中X爲氯； ⑹其中，於程序步驟a)中，爲了氯化目的，s〇2作爲 觸媒的用量爲以式(II)起始物計之1莫耳％至5〇莫耳％，較 佳者10莫耳％至40莫耳％，特別者爲15莫耳％至30莫耳 % ； ⑺其中於程序步驟a)中，S02係以S02氣體的形式或 以SOr釋出劑，較佳者s〇2ci2的形式使用； ⑻其中該連續方法係在不含溶劑之下實施； ⑼其中該連續方法係在2-氯-5-氯甲基-噻唑的存在中 實施； 〇〇)其中該連續方法係在減壓，較佳者50至500毫巴 ’更特別者50至200毫巴；非常特別者80至120毫巴之 下實施。 特別適當的程序條件可參看實施例。 本紙張尺度適^>關家標準（CNS)A4 £^21Q χ 29广） - ^ --------tr---------^ i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287543 A7 ---- B7_ 五、發明說明（u ) 該方法特別適合用來製備thiamethoxam，載於WO 98/32747 中者；及 Ti-435(clothianidin)，載於 EP_A_446 913之中者。 程序步驟a): 前文和後文中所述的程序步驟a)之反應於需要時，係 在幣閉容器內，於壓力下，惰性氣圍及/或在無水條件下進 行。特別有利的反應條件可參看實施例。 諸反應物可以其本身彼此反應，亦即，沒有溶劑或稀 釋劑之下者，例如，以熔融形式者。不過，於大部份情況 中’溶劑或稀釋劑的添加係有利者。適當的溶劑包括非質 子型丨谷劑，特別者爲例如··脂族，芳族和脂環族烴，例如 苯’:苯’二甲苯，I，3,5·三甲基苯，萘滿，氯苯，二氯苯 ’溴苯’石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷， 四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷和四氯乙烷；酯類，例如 乙酸乙酷，乙酸甲酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，甲酸甲 醋’甲酸乙酯，乙酸乙氧基乙酯，及乙酸甲氧基乙酯；醚 類’例如乙醚，丙醚，異丙醚，丁醚，第三丁基甲基醚， 乙二醇二甲基醚，二甲氧基二乙基醚，四氫呋喃和二噁烷 ’丽類’例如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丙基酮和甲基異 丁基酮’酿胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二乙 基甲酸胺，N，N-二甲基乙醯胺，N-甲基毗咯烷酮和六甲 基憐酸Η醯胺；腈類，例如乙腈和丙腈；及亞硼類，例如 二甲亞碾；硝基烷類和芳族硝基化合物，例如硝基甲烷， 硝基乙院和硝基苯；或此等溶劑的混合物。較佳者爲極性 本紙張尺度適用中國國1^^ (CNS)A4規格（21〇 χ 29^公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 歲 --— II--訂---------. A7 1287543 ______B7__ 五、發明說明（ 非質子溶劑，尤其是羧酸衍生物例如醯胺類和腈類；特別 較佳的溶劑可參看實施例。 適虽的氯化劑包括特別者Cl2，S02C12，P〇Cl3，PC13 ，和PCI5 ;或彼等的混合物；特別者爲ci2。 催化量要了解者爲以式(II)起始物爲基準低於化學計算 量者。S〇2可用氣體形式，或能夠釋放s〇2的化合物之形 式加入。S〇2Cl2爲特別適合該目的者。 程序步驟b): 諸反應物可以其本身形式彼此反應，亦即，不加入溶 劑或稀釋劑，例如以熔融形式。不過，於大部份情況中， 添加惰性溶劑或稀釋劑，或其混合物係有利者。可以提及 的此等溶劑或稀釋劑之例子或多或少係與程序步驟a)下所 提及者相同，雖則另外的質子性溶劑，例如醇類和質子性 醯胺’也是適用者。當該標的反應係在鹼存在中進行時， 超量使用的鹼，例如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉或N，N· 二乙基苯胺，也可以用爲溶劑或稀釋劑。 該反應較佳者係在約0°C至約+ 180°C，特別者約+ l〇°C 至約+80°C的溫度下進行，於許多情況中係在室溫與溶劑的 回流溫度之間進行。於程序步驟b)的一特別較佳具體實例 中，式(IV)化合物係在〇°C至120°C，特別者20°C至80°C ，較佳者30°C至60°C下，於酯中，尤其是碳酸二甲酯中， 且較佳者於鹼，尤其是K2C03的存在中反應， 該反應較佳者係在常壓下進行。 反應時間不具關鍵性；較佳者爲〇·1至48小時，特別 _ 16_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I-----------^ ------I--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1287543 ----------B7___ 五、發明說明（I)) 者ο·5至12小時之反應時間。 產物係以常用方法分離出，例如過濾，結晶，蒸餾或 層析術或此等方法的任何適當組合。 所達到的產率通常是良好者。常可得到80%理論値之 產率。 進行反應的較佳條件可參看實施例。 式⑴至(IV)化合物的鹽可用本身爲已知的方式製備。 例如，酸加成鹽可經由用適當的酸或適當的離子交換劑處 理而得而與鹼形成的鹽可經由用適當的鹼或適當的離子交 換劑處理而得。 式⑴至（IV)化合物的鹽可用習用方式轉化成式⑴到 (IV)之游離化合物；酸加成鹽可經由，例如用適當所鹼性 介質或適當的離子交換劑處理而轉化而鹼鹽可經由，例如 用適當的酸或適當的離子交換劑處理而轉化。 式⑴至(IV)化合物的鹽可用本身爲已知的方式轉化成 式⑴至(IV)化合物的不同鹽；例如，酸加成鹽可以經由， 例如，對無機酸的鹽，例如氫氯化物，用酸的適當金屬鹽 ，例如鈉，鋇或銀鹽，例如用乙酸銀，在適當溶劑內處理 而標化成不同的酸加成鹽，其中於該溶劑中，所形式的無 機鹽，例如氯化銀，係不可溶者因而會從反應混合物沈澱 出來。 依程序及/或反應條件而定，具有鹽形成性質的式⑴至 (IV)化合物可製得爲游離形式或鹽形式。 式(I)至(IV)化合物和，於每一情況中，其中可用者， __ 17_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _1 ϋ· n n n in 一一· H ϋ _1 n ϋ— ϋ I · A7 1287543 ___B7___ 五、發明纟兄明（/★) 其互變異構物，於每一情況中游離形式或鹽形式，可爲多 種可能異構物中的一者之形式或其混合物之形式，例如決 定於分子中所含不對稱碳原子的數目及其絕對和相對組態 ，及/或決定於分子中所含非芳族雙鍵的構型，呈純異構物 形式，例如對映體(antipodes)及/或非鏡像異構物，或呈異 構物混合物的形式，例如鏡像異構物的混合物，如外消旋 物，非鏡像異構物的混合物或外消旋物的混合物；本發明 同時有關純異構物及所有可能異構物混合物且此爲前文和 後文中要據而了解者，即使於每一情況中沒有特定地提及 化學計算細節亦然。 根據本發明方法一決定於起始物和所選程序-或用其 他手段可得到的式(I)至(IV)化合物，或其鹽的非鏡像異構 物混合物或外消旋物混合物可用已知方式以各組成分之間 的物理化學差異爲基礎分離成純非鏡像異構物或外消旋物 ，例如經由分部結晶，蒸餾及/或層析術。 可如此得到的鏡像異構物混合物可以經由已知方法分 離成光學對映物，例如用光學活性溶劑再結晶；經由在對 掌性吸附劑上實行層析術，如在乙醯纖維素上進行高壓液 體層析術(HPLC);藉助於適當的微生物；用特異性固定化 酵素切斷；透過包涵型化合物(inclusion Compounds)的形 成，例如使用對掌性冠醚，於此情況中只有一種鏡像異構 物會被複合；或經由轉化成非鏡像異構物鹽，例如經由將 鹼性終端產物外消旋物與光學活性酸，例如羧酸，如樟腦 酸，酒石酸或蘋果酸，或磺酸，例如樟腦磺酸，相反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· A7 B7 1287543 五、發明說明（以） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及將以該方式得到的非鏡像異構物混合物分離，例如根據 彼等所具不同溶解度而以分部結晶分離或非鏡像異構物， 由此可由適當的，例如鹼性介質，的作用使合意的鏡像異 構物自由化。 純非鏡像異構物和鏡像異構物不僅可經由將對應的異 構物混合物予以分離而得到，而且，根據本發明，可用一 般已知的非鏡像選擇性或鏡像選擇性合成方法得到，例如 經由用具有恰當立體化學的起始物進行本發明方法。 式⑴至(IV)化合物，及其鹽，也可以得到呈水合物及/ 或可包括其他溶劑之形式，例如可視情況用於固體形式的 化合物之結晶的溶劑。 本發明係有關所有彼等方法具體實例，根據彼等，可 在該方法的任何階段得到作爲起始物或中間體的化合物即 用爲起始物並用以進行全部或某些剩餘步驟，或其中起始 物係以衍生物或鹽及/或其外消旋物或對映物之形式使用， 或特別者係在反應條件下形成者。 可根據該方法或其他手段得到的式（I)，（III)和（IV)化 合物可經已知方式轉化成不同的對應化合物。 於本發明方法中，較佳者係使用於每一情況中呈游離 形式或鹽形式的彼等起始物和中間體，其可導致在本文開 頭所述式(I)化合物或其鹽成爲特別有用。 本發明特別有關於在諸實施例中所述製備方法。 本發明也有關根據上文所定義的程序步驟a)從式(II)化 合物製備式(III)化合物之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287543 A7 ___B7 _____ 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應用於式(IV)化合物所含取代基的偏好也與前文對式 (I)化合物製備方法所提及者相同。 式(II)和(IV)化合物皆爲已知，例如可用爲除害劑製備 所用的中間體，或爲可用已知方法製得者。 製備實施例 A)2-氯-5-氯甲某唑夕製備 實施例P1 於20°C至22°C下，每小時將925克含有33 重量％2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯的乙腈溶液，177.5克的氯 氣和24.7克的S02連續且同時地導到具有370毫升容積的 迴圈型反應器內。將反應混合物流入一內部溫度50°C的後 -反應器。每小時可從後-反應器得到1086克含有32.2重量 %2_氯_5_氯甲基-噻唑的反應溶液，對應於以2_氯異硫氰 基-1-丙烯爲基準的91.1%理論値之產率。 實施魁』1:(連續反應程序，沒有溶劑）：使用S02C12在 2-氯-5-氯甲基唑中將2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯予以氯化 將1·05旲耳當量的SO2CI2和一莫耳當量呈50%在2-氯-5-氯甲基-噻唑中的溶液形式之2-氯-3-異硫氰基_1_丙烯 計量到倂接的流通式反應器，其方式爲可將內部溫度保持 在10至20°C及一段20至30分鐘的滯留時間。該反應混 合物係連續地通過在第二反應器內之5(TC的2_氯-5-氯甲 基-噻唑熔融體上。於該第二容器中，將反應氣體 (SOVHCl)以控制計量的量抽走。於第二級聯容器內轉變成 2-氣-5-氛甲基瞳哩之轉化率在一小時滯留時間下爲約97% 。於弟二谷益中’完全轉化成2-氣-5-氯甲基-瞳嗤並將殘 -2Q------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 1287543 λ7 _______Β7_____ 五、發明說明（17 ) 留HC1驅除掉。粗產物的氣體層析分顯示出以2_氯_>異硫 氰基-1-丙嫌爲基準的92%理論値之產率。 實旆例—P3 :將丨·05莫耳當量的CL和一莫耳當量的2-氯 -3-異硫氰基-1-丙烯計量到倂聯的流通式反應器內，其方式 爲使內部溫度得以保持在-30至0°C。將反應混合物連續通 過進入裝著含有2-氯-5-氯甲基-噻唑和2_莫耳％FeCl3的混 合物之第一反應器內。於該第二容器中，係以控制計量的 方式驅除掉反應氣體(HC1)。在第二級聯容器中，於一小時 的滯留時間下，變成2-氯-5-氯甲基-噻唑的轉化率爲約 98%。於第三容器內，完全轉化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且將 殘留HC1脫除掉。粗產物的氣體層析分析顯示出其產率爲 以2-氛-3-異硫氰基-1-丙稀爲基準的84%理論値。 實施直P4 : 將〇·9莫耳當量的Cl2和一莫耳當量的2-氯_ 3-異硫氰基-1-丙烯，與催化量的0.15莫耳當量s〇2C12 — 起在Hastelloy探針(probe)存在中計量到倂聯的流通式反 應器內，其方式爲使得內部溫度能保持在-5至5°C—段1〇 至20分鐘的滯留時間。將反應混合物連續地通到5〇。〇的 2-氯-5-氯甲基-噻唑熔融體上。於第二容器中，係以控制計 量的量，將大部分反應氣體(SCVHCl)驅除掉。於第二級聯 容器中要成2-氯-5-氯甲基-噬唑的轉化率在一小時的滯留 時間下爲約95%。於第三容器內，完全轉化成2-氯-5-氯甲 基噻哇且將殘留HC1脫除掉。粗產物的氣體層析分析顯示 有70%理論値之產率。 貫施例P5 : 於一級聯反應器內在40至42°C和100毫巴 — ______21_一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29Γ公釐） 〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. A7 1287543 一 _ B7_______ 五、發明說明（β ) 下給入500克的2-氯-5-氯甲基-噻唑。將145克2-氯-3-異 硫氰基-1-丙烯及90克氯氣每小時同時且連續地導入。使 該反應混合物流通進入一內溫爲50°C的第二反應器內。於 此程序中的每小時產率爲183克含有78%2-氯-5-氯甲基-噻 唑之粗熔融體。 B)3-(2-氯-曠唑-5-某-甲基)-5-甲某-4-硝基茆胺基-全氫 -1，3，5-臞二嗪之製備 實施例P : 於磺酸化燒瓶所裝400克碳酸二甲酯中導入 184克100%的3·甲基-4-硝基亞胺基-全氫-1，3，5-腭二嗪 並加入168克100%的2氯-5-氯甲基-噻唑。將混合物加熱 到65°C。於62至68°C下攪拌之同時，在60分鐘期間，計 量入含有350克碳酸二甲酯，4克氫氧化四甲基銨五水合 物和242克碳酸鉀粉末的混合物，維持反應混合物的充分 攪拌直到已轉化99%2-氯-5-氯甲基噻唑爲止。 然後將反應混合物冷却並加入600克的水。使用約 260克32%鹽酸將pH調到6.5 ;讓混合物靜置到相分開爲 止，並分離出有機相。將該有機相置於60°C真空濃縮到 6〇〇克之最後重量。將混合物慢慢冷却到〇-5°C，並維持一 小時。然後將所得懸浮液過濾。 得到218克具有98至99%純度的標題產物(以100%2-氯_5_氯甲基噻唑爲基準的產率爲74%理論値。 ___22 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 歲 — — — — III ·11111111 -
Claims (1)
1287543 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 .一種製備式(I)化合物之方法
及，其中適當者，其E/Z異構物，E/z異構物之混合 物及/或互變異構物’於每一情況中係呈游離形式 ，其中 _姐形式 Q爲CH或N ; Y 爲 N02 或 CN ; Z 爲 CHR3，0，NR3 或 S ; R〗和R2彼此獨立地各爲氫或CVCs燒基，过爲 代者或經R4取代者；或兩者一起爲具有2或3個〜''未經取 烷撐(alkylene)橋聯，其視情況含有一選自nl 組成之族群中的雜原子； R3爲Η或CVC!2院基，其爲未經取代者或終 者， R4爲未經取代或經取代的芳基或雜芳基，且 R5爲Η或C】-Ci2院基；其中 a)將式(II)化合‘物 丨碳原子的 ，Q和S所 取代 ill! (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁} V I I I I I β 、II·· HX N=C=S (II), X 離 其爲已知者或爲可用已知方法製得者且其中x m 去基；與一氯化劑反應形成式(III)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1287543 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CJ Cl (III),
或，其中適當者，其互變異構物，於每一情況中皆呈 游離形式或鹽形式；及 b)將由此所得式(III)化合物與式(IV)化合物反應， (IV), 其爲已知者或可用已知方法製得者且其中Ri，R2，Y ’ z和Q爲如前述對式⑴化合物所定義者； 於該方法中，根據方法步驟a)的氯化反應係在50至 500毫巴之壓力下以連續法實施。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中在該程序步驟 a)中係使用極性非質子型溶劑。 3如申請專利範圍第1項之方法，其係在沒有溶劑下 進行。 4如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其係 在事先製造的2-氯-5-氯甲基-噻唑的存在下進行。 5.—種製備式(III)化合物之方法， (HI), 其中將式(Π)化合物 規格(210 X 297公釐） ..................................................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287543 申請專利範圍 AH B8 C8 D8 HX N=〇=S (II)， X 其中X爲離去基，或其中適當者，其互變異構物，於 每一情況中皆呈游離形式或鹽形式；與氯化劑反應； 於該方法中，該反應係在50至500毫巴之壓力下以連 續法實施。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂---------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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