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TWI286475B - Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors - Google Patents

Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors Download PDF

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TWI286475B
TWI286475B TW094115924A TW94115924A TWI286475B TW I286475 B TWI286475 B TW I286475B TW 094115924 A TW094115924 A TW 094115924A TW 94115924 A TW94115924 A TW 94115924A TW I286475 B TWI286475 B TW I286475B
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TW
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alkyl
phenyl
heteroaryl
compound
group
Prior art date
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TW094115924A
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TW200602056A (en
Inventor
Rong-Ze Kuang
David Blythin
Neng-Yang Shin
Ho-Jane Shue
Xiao Chen
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Description

1286475 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關經取代之2-喹啉哼唑、噻唑、咪唑與吡 唑，包括它們的醫藥組合物，及其做為PDE4抑制劑之用 途以治療多種疾病，諸如過敏性與發炎性疾病、CNS疾病 與糖尿病。本文也請求其與其他可用來治療多種疾病之藥 劑的組合。 【先前技術】
磷酸二酯酶據了解會調控環狀AMP，而磷酸二酯酶 4(PDE4)經顯示係呼吸道平滑肌與發炎性細胞之環狀AMP 的主要調控者。PDE4之抑制劑可用來治療各種疾病，包 括過敏性與發炎性疾病、糖尿病、中樞神經系統疾病、疼 痛與產生TNF之病毒。 胺基酸取代之喹啉基PDE4抑制劑揭示於US 5,804,588， 磺胺取代之喹啉基PDE4抑制劑揭示於US 5,834,485，而（苯 并-稠合）雜芳基取代之PDE4抑制劑揭示於US 6,069，151。 【發明内容】 本發明係有關具結構式I之化合物 R1、〇
101247.doc ⑧ 1286475 或其醫藥可接受之鹽或溶劑合物，其中
X為0或S， R1為Η、燒基、環燒基、環燒基（Ci_C4)烧基…_CH2F、 -CHF2、-CF3、-c(0)烷基或-C(0)NR18R19 , R3與R4係獨立選自下列之群組成者：H、烷基、羥烷基 與-C(0)0烷基， R5與R6係獨立選自下列之群組成者：Η、烷基、羥烷 基、烷氧烷基、巯烧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、_C(0)0H、 -c(o)o烷基與-c(o)nr43r44， t為1或2， R7為Η、烷基、烯基、羥烧基、環烷基-、烷氧烷基、胺 烷基、（r17_苯基）烷基或-ch2-c(o)_o-烷基， R8為Η、烷基、烯基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、二 羥烷基、烷基-NR18R19、氰烷基、鹵烷基、R23-雜芳基、 R23_雜芳烷基、R36-雜環烷基、（R36-雜環烷基）烷基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、R17-萘基、（R17-萘基）烷基、R17-芊氧基、-烷基-c(o)-nr18r19、-烷基-c(o)-n(r3G)-(r23-雜 101247.doc 1286475 芳基）、-烷基-C(0)-(R17-苯基）、-烷基-C(0)-(R36-雜環烷 基）、-烷基-N(R3°)-C(0)0烷基、-烷基-N(R3G)-C(0)-NR18R19、 •烷基-N(R3G)-C(0)烷基、-烷基-N(R3G)-C(〇H 氟烷基）、 烷基 _N(R3G)_C(0)_(R39_ 環烷基）、·烷基·Ν(Ι13())-(：(〇Ηΐ117-苯基）、_烷基-n(r3G)-c(o)_(r23-雜芳基）、-烷基_n(r3g) _C(0)-伸烷基-(R23-雜芳基）、-烷基-NH-S02-NR18R19、-烷 基 _N(R3GHR17_ 苯基）、-烷基-N(R3G)_(R23-雜芳基）、-烷基-0-(R17_ 苯基）、-烷基 _0-(R23-雜芳基）、_烷基-N(R3G)-S02-烷基、烷硫烷基-、烷基-S02-烷基-、（R35-苯烷基）-S-烷基-、（羥烷基）-s-烷基-、（烷氧烷基）-S-烷基-、-烷基-C02-烷 基、R45-羥烷基、經R17-芊氧基取代之二羥烷基、經R17-苯 基取代之二羥烷基、經R17-苯基取代之烷氧烷基、經-C02 烷基取代之（R17-苯基）烷基、經-C(0)N(R3G)2取代之（R17-苯 基）烷基、經（R23-雜芳基）與-c(o)-nr37r38取代之烷基、經 C02烷基取代之鹵烷基、1112_環烷基、（R12-環烷基）烷基、
101247.doc -9- 1286475
或R7與R8與其所附接之氮原子一起形成選自下列之群組 成之環系統：
101247.doc -10- 1286475 包括融合於六氫°比唆基或吼略 啶基環之R35-取代之5或6_員雜芳基 ρ為0或1， q為0或1， 虛線代表視情形之雙鍵，
R為H、鹵基、燒基、環烧基、-Ch2F、-Chf^ CF3， R1G、R11與R13係獨立選自下列之群組成者：Η與豳基， R係1 -3個獨立選自下列之群組成之取代基·· η、燒 基、羥基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、-c(0)0烷基、 -(CH2)n-N(R3G)_C(〇)•環烷基、_(CH2)n-N(R3G)-C(0)烷基、 •(CH2)n_N(R3())_C(〇)〇 烷基、-(CH2)n-N(R30HR23-雜芳 基）、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(0)-NR18R19、 R17-苯基、R35-雜芳烷基、R35-雜芳氧基、-C(〇)-雜環 烷基、_0-C(0)-雜環烷基、-〇-C(0)-NR18R19、-NH-SCV烷 p35
’其中 R35 基、-NH-C(=NH)NH2與;或兩個在相同碳上之 R12取代基形成=0、=NOR3G或=CH2 ; R14為1或2個獨立選自下列之群組成之取代基·· H、 0H、鹵基、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、-CF3、 CN、R17-苯基、（R17·苯基）烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、 -(CH2)n-C(0)0H、-(CH2)n-C(0)0 烧基、-(CH2)n-C(0)烧 基、-(CH2)n-C(0)(R35-苯基）、-(CH2)n-C(0)(R23-雜芳 基）、-(CH2)n-C(0)NR18R19、-(CH2)n-C(0)N(R3°HCH2)n 101247.doc -11- 1286475 -(R23-雜芳基）、-(CH2)n_N(R3(})-C(0)烷基、-(CH2)n_N(R30) -C(0)-(氟烷基）、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)-(環烷基）、-(CH2)n -N(R3G)-C(0)(R35-苯基）、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-雜芳 基）、-(CH2)n-N(R3())C(0)NR18R19、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)0 烷基、-(<：Η2)η-Ν(Ι13())環烷基、-(CH2)n-N(R3G)(R17_ 苯 基）、-(CH2)n-N(R30)(R23-雜芳基）、-(CH2)n-N(R18)S02 烧 基、-(CH2)n-N(R2〇)S02-(R17·苯基）、-(CH2)n-N(R2°)S02 CF3、-CH2S(0)〇-2(R35-苯基）、-(CH2)n-0C(0)N(R3G)烧 基、R23-雜芳基、（R23·雜芳基）烷基、（R23-雜芳基）氧基、 (R23·雜芳基）胺基、-CH(OH)_(R17-苯基）、-CH(OH)-(R23-雜 芳基）、_C(=NOR30HR17_ 苯基）、·〇：(=ΝΟΚ3〇) -(R23_ 雜芳 基）、嗎淋基、硫嗎琳基、
w為0或1， 或兩個R14取代基與其二者所附接之碳形成_c(=n〇r3〇)_ 或-C(0)-， 101247.doc 12- 1286475 個別的η為獨立之Ο、1、2或3 ，
R15為Η、烧基、環烷基、（環烧基）烧基、羥烷基、燒氧 烷基、齒烷基、_C(0)0烷基、-C(0)0(R3G-環烷基）、-烷 基_C(0)0-烷基、-C(0)0-伸烷基-(R35-苯基）、R17-苯基、 (R17-苯基）烷基、-CH-(R17-苯基）2、R23-雜芳基、-(CH2)n -c(o)nr18r19、_so2-烷基、-so2-環烷基、-so2-cf3、 -S02_(R35-苯基）、-so2-nr18r19、-c(o)-烷基、-c(o)_(氟 烷基）、-C(0)-C(CH3)(CF3)2、-C(〇HR17-苯基）、-c(o) (R23-雜芳基）、-C(O)-經烧基、-C(O)-烧氧烧基、-C(O) -(R39-環烷基）、_C(0)·伸烷基-(R17-苯基）、-c(0)-伸烷基 -(R23-雜芳基）、-C(0)_伸烷基-S-C(O)烷基、·0：(=8)-(Γ117·苯 基）、經R17-苯基取代之羥烷基、經R23-雜芳基取代之羥烷 基、經R17-苯基取代之烷氧烷基、經R23-雜芳基取代之烷
其中Z為0、1或2， R16為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：Η、烷 基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、（R23_雜芳基）烷基、羥烷 基、烷氧烷基與-C(0)0烷基，或兩個R16基與其二者所附 接之碳形成-C(O)-， R17為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：Η、鹵 基、烷基、環烷基、-ΟΗ、羥烷基、烷氧基、烷氧烷 基、-CN、-CF3、-〇CF3、-OCHF2、-〇CH2F、-C(0)0H、 101247.doc • 13 - 1286475 -C(0)0 烷基、-C(0)0-(R35_ 苯基）、-C(0)-烷基…c(〇) •(R35_苯基）、-SO烷基、-S02烷基、-S02-CF3、烷硫基、 -NR43R44、-院基-NR43R44、R3L 苯基、R35-苯氧基、R35-雜 芳基、R35·雜芳氧基、R36·雜環烷基、-C(〇)-(R36-雜環烷 基）、羥烷基-NH-、-C(〇)N(R3G)2、-N(R43)_(R35-環烷基） 與-C(=NOR3G)，或兩個相鄰碳原子上之Ri7取代基一起形 成-0-CH2-0-、-0-(CH2)2-0-、-(CH2)2-0·或-〇-CH2-0-CH2-， R18與R19係獨立選自下列之群組成者：Η、烷基、羥烷 基、烷氧烷基、鹵烷基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、萘基 與環烷基， R2Q為Η、烷基或環烷基， R22為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、羥基、烷氧基、鹵基、-CF3、·ΝΗ2與R35·苯基， R23為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：η、 烧基、羥基、烧氧基、函基、-CF3、-NR18R19、-CN、 -c(o)o烷基、-S02 -烷基、-NHS〇2 _烷基、R35-苯基、R35-雜芳基、嗎啉基與_(CH2)n-C(0)-N(R3G)2， R24為Η、OH或烷氧基，或當選擇性之雙鍵存在時，r24 與相鄰之碳原子形成雙鍵， R25為Η或R35_苯基， R27為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、鹵 基、0Η、烷基 '烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、 -CN、-C(0)0H、·(：(0)0烷基、-C(0)N(R3°)(R18)、-C(0)- (R36·雜環烷基）、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、Rl雜芳基、 101247.doc -14- d： 1286475
(R23-雜芳基）烷基、（R23-雜芳基）氧基、（R23-雜芳基）胺基 NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、 -(CH2)n-N(R3())-C(〇H 氟烷基）、-(CH2)n-N(R3Q)-C(0)烷氧 烧基、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)-(環烧基）、-(CH2)n-N(R30) -(R23-雜芳基）、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)-(R23-雜芳基）、 -(CH2)n-N(R3G)-C(0)0-烧基、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)0-(CF3 -烷基）、-(CH2)n-N(R3G)_C(0)0-(R39-環烷基）、-(CH2)n -N(R3G)C(0)0_ 伸烷基-環烷基、-(CH2)n-N(R3G)-C(0) -N(R3G)(R2G)、-(CH2)n-N(R3G)-S(0)2_烷基、_(CH2)n-N(R30) -S02-CF3、-(CH2)n-N(R3〇)-S02-N(R3C))2與!一 、/ , 或兩個R27基與其二者所附接之碳形成-C(=NOR3G)-或-C(0)·， R28為Η、烷基、R35-苄基或-烷基·(：（0)0-烷基， R29為烷基、鹵烷基、-C(0)0烷基、-C(0)烷基、 -C(0)CF3、-C(0)-(R12-環烷基）、-C(0)-(R17-苯基）、-C(0) -(R23·雜芳基）、_C(0)-(R36·雜環烷基）、-S02·烷基、-S02 -(R35·苯基）、-C(0)NR18R19、R35-苯基、（R35·苯基）烷基或 R23-雜芳基， R3G為獨立選自下列之群組成之基：Η、烷基、R35-芊基 與R35-苯基， R31為Η、烷基、R35-苄基或苯氧烷基， R33為Η、0Η或烷氧基， R34為Η、烷基、羥烷基、烷氧烷基或_C(0)0烷基， 101247.doc •15- ㉟ 1286475 R35為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、鹵 基、烧基、OH、_CF3、烷氧基、_C〇2烷基與-N(R43) (R44)， R36為1至2個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、R17-苯基、-0Η、羥烷基、烷氧烷基、-c(o)o烷基與 _NR18R19 ’或兩個R36基與其二者所附接之碳形成 -C(=NOR30)-或 _C(0)-， R37與R38係獨立選自下列之群組成者：Η與烷基，或R37 與R38—起為-(CH2)广或_(ch2)4•，並一起與其所附接之氮 形成一個環， R39為Η、0H、烷基、烷氧基或cf3， R40為-0R3G或-NHC(O)烧基， R41為Η或-S02烷基， R 為-(CH2)n-(R35 苯基）、气CH2)n-(R23,芳基）、c(〇)〇 烷基或-C(0)烷基， R43與R44係獨立選自下列之群組成者·· H與烷基，而且 R45為1或2個獨立選自下列之群組成之取代基：齒基、 烷氧烷基、-C〇2烷基、苯基、雜芳基與環烷基。 本發明也提供治療PDE4中介之疾病之方法，包括過敏 性與發炎性疾病、CNS疾病與糖尿病，包括施予有效量之 至少一種式I化合物於需要該治療之病患。 特別的是，本發明也提供治療PDE4中介之疾病或病情 之方法，該疾病或病情係選自下列之群組成者：疼痛（例 如，急性疼痛、急性發炎性疼痛、慢性發炎性疼痛與神經 101247.doc -16- 1286475 病變性疼痛）、急性發炎、慢性發炎、類風濕性關節炎、 牛皮癬、異位性皮膚炎、氣喘、COPD、成人呼吸道疾 病、關節炎、發炎性腸疾、克隆氏症（Crohn，s disease)、潰 瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒素休克、格蘭氏陰性菌敗 血症、毒性休克徵候群、中風、缺血再灌注傷害、腎臟再 灌 >主傷害、腎絲球炎、巴金森氏徵、阿茲海默徵、輕度認 知受損（MCI)、憂鬱徵、焦慮、移植對宿主反應（亦即，移 植對宿主疾病）、異體移植排斥（例如，急性異體移植排斥 與慢性異體移植排斥）、急性呼吸受迫徵候群、延遲型過 敏反應、動脈粥狀硬化、腦缺血、骨關節炎、多發性硬化 徵、血管生成、骨質疏鬆徵、牙齦炎、呼吸道病毒、疱疹 病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關病毒（亦即，卡波 西肉瘤）、腦膜炎、纖維囊腫、早產、咳漱、搔癢徵、多 重器g功能障礙、牛皮癬性關節炎、疱療、腦炎、外傷性 腦損傷、CNS腫瘤、間質性肺炎、過敏、結晶誘發關節 炎、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、急性酒精性肝炎、壞死性 腸炎、慢性鼻竇炎、眼睛發炎、角膜血管新生、多發性肌 炎、粉刺、食道炎、舌炎、氣流阻塞、氣道過度敏感（亦 即’氣道高反應性）、支氣管擴張徵、細支氣管炎、阻塞 性細支氣管炎（亦即，阻塞性細支氣管炎徵候群）、慢性支 氣管炎、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血徵、肺充氣過度、 血氧過低、常壓高濃度氧誘發之發炎、缺氧、肺纖維化、 肺高血壓、與連續救護腹膜透析相關之腹膜炎（CApd)、 粒細胞埃立克體、類肉瘤病、輕微氣道疾病、通氣與血流 101247.doc -17· ⑧ 1286475 灌注失調、呼吸窘迫、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、 牙週病、癌徵、移植再灌注損傷、早期移植排斥（例如， 心丨生異體移植排斥）、氣道高反應性、過敏性接觸皮膚 火、過敏性鼻炎、禿髮徵、自體免疫耳聾（包括例如， Meiiiere氏徵）、自體免疫溶血徵候群、自體免疫肝炎、自 體免疫神經病變、自體免疫卵巢衰竭、自體免疫睪丸炎、 自體免疫血小板減少徵、慢性發炎性去髓鞘多元神經病 春變、肝硬化、皮膚肌炎、糖尿病、藥物誘發之自體免疫、 子呂内膜異位、纖維化疾病、胃炎、G〇〇(jpasture氏徵候 群 ' Grave氏徵、Gullain-Barre 症、Hashim〇t〇氏甲狀腺 炎、肝炎相關之自體免疫、HIV_相關之自體免疫徵候群與 血液疾病、腦下垂體分泌過少、間質性膀胱炎、少年關節 炎、組織球增生、扁平苔癬、金屬誘發之自體免疫、心肌 炎（包括病毒性心肌炎）、肌炎、神經病變（包括例如， 神經病變、細胞膜神經病變與特發性神經病變）、腎臟發 • 炎徵候群、視神經炎、胰臟炎、感染後自體免疫、初級膽 囊性肝硬化、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、萊德氏徵候 群、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自體免疫疾病之二級 血液病徵（諸如貧血）、矽膠植入相關之自體免疫疾病、 Sjogren氏徵候群 '紅斑性狼瘡、橫貫性脊髓炎、腎小管間 質腎炎、葡萄膜炎與白斑，給需要此類治療的病患，包括 施於該病患有效量之至少一種式I化合物或其醫藥可接受 之鹽或溶劑合物。 式I化合物較佳者係可用來治療疼痛（例如，急性疼痛、 101247.doc 1286475 急性發炎性疼痛、慢性發炎性疼痛與神經病變性疼痛）、 急性發炎、慢性發炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、異位性 皮膚炎、氣喘、COPD、關節炎、發炎性腸疾、克隆氏徵 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒素休 克、格蘭氏陰性菌敗血徵、毒性休克徵候群、中風、缺血 再灌注傷害、腎絲球炎、巴金森氏徵、阿茲海默徵、輕度 認知受損、憂鬱徵、焦慮、移植對宿主反應（亦即，移植 • 對值主疾病）、異體移植排斥（例如，急性異體移植排斥與 慢性異體移植排斥）、延遲型過敏反應、骨關節炎、多發 性硬化徵、血管生成、骨質疏鬆徵、mv、咳嗷、牛皮癖 性關節炎、CNS腫瘤、壞死性腸炎、氣流阻塞、氣道過度 敏感（亦即’氣道高反應性）、細支氣管炎、慢性支氣管 炎、肺氣腫、肺纖維化、肺高血壓、輕微氣道疾病、呼吸 窘迫、狼瘡、癌徵、移植再灌注損傷、早期移植排斥（例 如，急性異體移植排斥）、氣道高反應性、過敏性接觸皮 φ 膚炎、過敏性鼻炎、糖尿病、少年關節炎、反應性關節 炎、僵直性脊椎炎、再灌注損傷與紅斑性狼瘡。 更佳者為，式I化合物可用來治療COPD、氣喘、IBD、 皮膚炎、MS、關節炎、巴金森氏徵、阿茲海默徵、輕度 認知受損、憂鬱徵與焦慮。 式I化合物之較佳的獸醫學上用途包括治療狗的皮膚炎 與治療馬的再發性氣道疾病。 本發明也提供治療方法給需接受PDE4中介的疾病或病 情之治療的病患，包括施與該病患至少一種式I化合物， 101247.doc •19·
1286475 或其醫藥可接受之鹽或溶劑合物’合併至少一種其他的選 自下列之群組成之藥物(例如，藥物、藥劑或治療劑)： a) 修正疾病的抗風濕性藥物， b) 非類固醇抗發炎藥， c) C0X_2選擇性抑制劑， d) C Ο X -1抑制劑， e) 免疫壓制劑， φ f)類固醇， g) 生物反應修飾劑， h) 其他可用來治療趨化細胞激素媒介的疾病之抗發炎 藥或治療劑，與 1)其他可用來治療憂鬱徵、焦慮、阿茲海默徵或巴金 森氏徵之藥劑或治療劑。 本發明也提供治療需接受治療的病患之肺病（例如， COPD、氣喘或纖維囊腫）之方法，包括施予該病患治療有 • 效量之至少一種式I化合物，或其醫藥可接受的鹽或溶劑 合物，合併至少一種選自下列之群組成之化合物：糖皮質 激素、5-脂肪氧化酶抑制劑、沒_2腎上腺素受體激動劑、 蕈毒鹼Ml拮抗劑、蕈毒鹼M3拮抗劑、蕈毒鹼M2激動 劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱胺醯基白三稀拮抗 劑、支氣管擴張劑、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白 酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶d抑制 劑、組織胺H1拮抗劑、組織胺H3拮抗劑、多巴胺激動 劑、腺苷A2激動劑、NK1與NK2拮抗劑、GABA_b激動 101247.doc 1286475 劑、痛敏肽激動劑、袪痰藥、黏液溶解劑、去充血劑、抗 氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL_5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、黏附分子抑制劑與生長激素。 本發明也提供治療需接受治療的病患之多發性硬化徵之 方法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式I化合 物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，合併至少一種選 自下列之群組成之化合物：格拉替莫乙酸S旨（glatiramer acetate)、糠皮質激素、甲胺嗓吟、硫嗤嘌吟、米托 蒽酉昆(mitoxantrone)、趨化細胞激素抑制劑與CB2-選擇性 劑。 本發明也提供治療需接受治療的病患之多發性硬化徵之 方法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式I化合 物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，合併至少一種選 自下列之群組成之化合物：甲胺喋呤、環胞素、列福尼麥 (leflunimide)、柳酸石黃胺紙唆（sulfasalazine)、β-美塞鬆 (methasone)、β-干擾素、格拉替莫乙酸酯與普力多寧 (prednisone) 〇 本發明也提供治療需要的病患之類風濕性關節炎之方 法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，合併至少一種選自下 列之群組成之化合物：C0X-2抑制劑、COX抑制劑、免疫 抑制劑（例如，甲胺嗓吟、環孢素、列福尼麥（leflunimide) 與柳酸磺胺紕啶）、類固醇（例如，β-美塞鬆、可體松、力 克爽（dexamethasone))、抗TNF-α化合物、ΜΜΡ抑制劑、糖 101247.doc 21 1286475 皮質激素、趨化細胞激素抑制劑、CB2-選擇性抑制劑，與 其他類之經指示治療類風濕性關節炎之化合物。 本發明也提供治療需接受治療的病患之中風與缺血再灌 注傷害之方法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式 I化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，合併至少 一種選自下列之群組成之化合物：血栓溶解劑（例如，特 尼普酶（tenecteplase)、TPA、阿替普酶（alteplase))、抗血 小板劑（例如，gpIIb/IIIa)、拮抗劑（例如，阿西色馬 (abciximab)與艾福提巴（eftiifbatide))、抗凝固劑（例如，肝 素）’與其他之經指示治療類風濕性關節炎之化合物。 本發明也提供治療需接受治療的病患之中風與缺血再灌 注傷害之方法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式 I化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，合併至少 一種選自下列之群組成之化合物：特尼普酶、TpA、阿替 普酶、阿西色馬、艾福提巴與肝素。 本發明也提供治療需接受治療的病患之牛皮癬之方法， 包括施予該病患治療有效量之至少一種式I化合物，或其 醫藥上可接受之鹽或溶劑会物，合併至少一種選自下列之 群組成之化合物：免疫壓制劑（例如，甲胺喋呤、環胞 素、列福尼麥與柳酸磺胺紕啶）、類固醇（例如，美塞鬆） 與抗TNF-α化合物（例如，依托尼赛（et〇nercept)與因福西 馬（infliximab)) 〇 本發明也提供治療需接受治療的病患之COPD之方法， 包括施予該病患治療有效量之至少一種式I化合物，或其 101247.doc -22- 1286475 醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明也提供治療需接受治療的病患之關節炎之方法， 包括施予該病患治療有效量之至少一種式〗化合物，戍其 醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 …、 本發明也提供治療需接受治療的病患之骨關節炎之方 法，包括施予該病患治療有效量之至少一種式〗化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明也提供治療需接受治療的病患之急性疼痛、急性 發炎疼痛、慢性發炎疼痛或神經病變性疼痛之方法，包栝 施予該病患治療有效量之至少一種式〗化合物，或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明也提供治療需接受治療的病患之疼痛之方法，包 括施予該病患治療有效量之至少一種式J化合物，或其醫 藥上可接受之鹽或溶劑合物，並施予治療有效量之至少一 種選自下列之群組成之藥物：NSAIDS、C0XIB抑制劑、 抗憂鬱徵劑與抗痙攣藥。 本發月也提供醫藥組合物，包括至少一種式工化合物（例 如1-3,，通常為m)，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物與醫藥可接文之載體。較佳者為口服劑型與適於吸入之 劑型。 本發月也提供醫藥組合物，包括至少一種式“匕合物(例 如13種，通常為1種），或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物/、至7種⑽如，種，通常為1種）上文揭示之其 他樂劑、藥物、抗體與/或抑制劑，以及醫藥可接受之載， 101247.doc -23 - 1286475 【實施方式】 較佳之式I化合物係那些其中該喹啉基部分具下列結構者
更佳者為其中rig、汉11與1113係個別為^1之化合物。亦佳 者為其中R1為H、烷基、環烷基或€]^之化合物，更佳者… 為烷基，尤其是甲基。亦佳者為其中119為11、烷基或_cf^ 之化合物，更佳者為-CF3。 在式I化合物中，X較佳者為〇。 νΑΛ 在式I化合物中，是較佳者為呤唑基，更佳者為
vTW (An 在式I化合物中，R3較佳者為Η、烷基、羥烷基或·c(〇)〇 烷基，而R4為Η或烷基。更佳者，R3與R4個別為獨立之h 或烷基。 在式I化合物中，R5較佳者為H，而…較佳者、烷基 或羥烷基。當尺6為烷基時，其較佳者為曱基、乙基或異丙 基，更佳者為甲基；當其為羥烷基時，較佳者為羥甲基或 羥乙基（亦即，_(CH2)2〇H或-(：Η(〇Η)(：Η3)β在更佳之具體 實施例中，R5為Η，而R6為η、甲基或羥甲基。較佳者'1為 卜當t為2時，較佳者係兩個尺5之取代基以及一個r6取代 101247.doc -24- 1286475 基為Η，而一個R6取代基為Η或甲基。 較佳者，R5與R6具下列之立體化學（亦即，R6為"S"):
當R7與R8不形成環時，以下列定義較佳。 R7較佳者為Η、烷基' 環烷基、羥烷基或烷氧烷基。更 佳者，R7為Η 、烷基、羥烷基，尤其是其中烷基為甲基 • 或乙基，而羥烷基為羥乙基。尤佳者係其中R7為Η或烷基 之化合物，尤其是Η、曱基或乙基，以Η為最佳。 R8較佳者為R12-環烷基、（R12-環烷基）烷基、R45-羥烷 基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、R23_雜芳基、（R23_雜芳 基）烷基、-烷基->^(113°)-0：(〇)卞11181119、-烷基_：^(1130) -C(0)-烷基、-烷基-N(R3G)-C(0)_(R17 苯基）、_烷基-N(R30) -C(0)-(R23-雜芳基）、-烷基 _N(r3Y(r23_雜芳基）、 • 卜令>'故 更佳者，R8為環烷基、r4\羥烷基、（Ri7_苯基）烷 基、R23-雜芳基、（R23·雜芳基）烧基、烧基…〆。)#。-雜 芳基 ）、_ 烷基 -N(R30)-C(O)- 烷基 、 卜令〜％>17 (尤其當。為。時)或§〇 (尤其當p為1時）。尤佳之化合物為其中R8為&12_環烧基、 R45-羥烷基、（R17_苯基）烧基、（R23_雜芳基）院基、-烷基 101247.doc -25- !286475 -n(r3G)-c(o)-烷基、-烷基-n(r3G)-(r23_雜芳基）或^^^ 當R8包括R12-環烷基時，R12較佳者為〇H、-(CHA -N(R )_c(0)-環烧基或-(CH2)n-N(R3())-(R23·雜芳基），尤其 疋OH。當R8為!-(CHA^^N-R29時，n較佳者為〇而R29較佳 為雜芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-環烷基。當R8為R45_經烧 基時，R45較佳為R17-苯基。
R3G較佳為Η。 較佳之雜芳基包括嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 α引0朵基、啦咬基與响ρ井基。 尤佳者為其中R7為H*R8為（Rn_笨基）烷基、（R23雜芳 基）院基、R45-經烷基、·烷基-N(R3〇)_(R23·雜芳基）或^^ 之式I化合物。R17較佳者為個選自下列之群組成之基： _素、OH、烧氧基與貌基，r23較佳者為磷2個獨立選自 下列，群組成之基：Η、烷基、烷氧基與南素；r45較佳者 為尺1'苯基’纟中個選自下列之群組成之基：齒 素、：Η、烷氧基與烷基，㈣基為嘧啶基、苯并噻吩 基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基或吡啩基；而r3G為Η。 亦佳者為其中R7與R*以及其所附接之氮 I化合物 彳百之式 卜 qr，n^_r27
R35 或
r35 101247.doc -26- 1286475 在其中R7與R8形成f—<=>R14之較佳化合物中，視情形之 雙鍵較佳者為不存在（亦即，存在者為單鍵）。R"較佳者係 選自 Η、0H、烷氧基、_(CH2)n-N(R30HR23-雜芳基）、
雜芳基或（R23_雜芳基）-烷基。在進一步之較佳具體實施例 中，一個R14為0H，而另一個R14為R23-雜芳基；在另一個 具體實施例中，一個R14為Η，而另一個為（R23-雜芳基 >燒 基或_(CH2)n_N(R3()HR23-雜芳基）（尤其當其中ng !時）。 在其中R7與R8形成^一N〇R27之較佳化合物中，q較佳者 為1。R27較佳者為1-3個獨立選自下列之群組成之取代基： Η、0H、统基、烧氧基、烧氧烧基、R17苯基、_c(0)0H、 -C(0)0烷基、R23-雜芳基、（R23-雜芳基）胺基與_(CH2)n -N(R3G)-C(0)(環烷基），其中η為0。 在其中R7與R8形成^ NV\VN R之較佳化合物中，R15較佳 者為烧基、R17 -苯基、R23-雜芳基、-C(O)烧基、-C(0)(氟 烷基）、-C(0)-(R23·雜芳基）、C(〇)-烷氧烷基、_c(0)_(R38- 環烷基） 〇 R36 S02-烷基、-SCVNR18!^ 或 R16較 佳者為H、烷基，或兩個R16與其所附接之碳原子形成 _C(0)_。 在其中R7與R8形成之較佳化合物中，較佳者p 為0，R34為氫’而R34為1或2個獨立選自η、〇H、鹵基與烧 101247.doc -27- 1286475 基之取代基。 在其中R與R形成^ 之較佳化合物中，較佳者 為0，B環為吡唑基或噻唑基環，而R35為個獨立選自Η 與烧基之取代基。 正如上文所使用，並且包括整個專利說明書者，除非另 有說明，否則應了解下例術語具下列意義：
「病患」包括人與動物二者。 「哺乳類」意指人類與其他哺乳動物。 「烷基」意指脂肪性烴基，其可能為直鏈或支鏈並在其 鏈上包括約1至約6個碳原子。支鏈意指有一或多個諸如甲 基、乙基或丙基之低碳素烷基附接於線性的烷基鏈。適當 烷基之非限制性實例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、三級丁基與正戊基。 「烯基」意指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂肪性烴基， 而且其可能為直或支鏈並在其鏈包括約2至約6個碳原子。 支鏈意指有一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳素烷基 附接於線性的烯基鏈。適當的烯基之非限制性實例包括乙 烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基與正戊烯基。 伸烧基」忍4曰經由上述定義的烧基去除^ 個氮原子所 得的雙官能基。伸烷基之非限制實例包括亞曱基（亦即， -CH2-)、伸乙基（亦即，-CH2-CH2-)與支鏈諸如-CH(CH3) _CH2_ 〇 「雜芳基」意指具5至10個原子的單環、雙環或苯并融 101247.doc • 28 - ⑧ 1286475 ’、芳香基，包括2-9個碳原子與丨至4個獨立選自下列 二組成之雜原子者：ν、〇Μ;其限制條件為該環不包 括㈣之氧與/或硫原子。也包括環氮之…氧化物。單環 雜方基之實例為啦咬基”号嗤基、異吟唾基、巧二嗤基、 ^南基、^各基、嗟吩基、咪唾基…比嗤基、四嗤基、嘆 坐基異㈣基、嗟二唾"㈣基、哺絲…荅_基與三 ^雙裱雜芳基之實例為嗉啶基（例如，1，5或1，7)、咪 唾口比咬基"比㈣咬基與7_氮雜，絲。苯并融合雜芳基 之實例為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、呔畊基、苯并噻吩 基列如，硫雜環烷烴基）、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯 ^亏嗤基、苯并異〶峻基、苯并㈣基與苯并^夫咕基。涵 盍所有u之位置異構物，例如2“比咬基、3“比咬基與比唆 基R -雜芳基之術語表丨此類基，纟中可經取代之環碳 原子具有如上述定義之取代基。當該雜芳基為苯并融合環 時，該取代基可附接於苯環部分與該雜芳香環部分其中之 :或二者；而且，該雜芳基可以經由若非苯環部分即是雜 芳香環部分附接於分子之其餘部分。 「環烷基」意指非芳香性的單或多環系統，包括約3至 約10個碳原子，較佳者為約3至約6個碳原子。適當的單環 環燒基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環 庚基與類似者。適當的多環環燒基之非限制性實例包括卜 十氫萘、降莅基、金剛烷基與類似者。以單環較佳。 鹵基」忍指氟、氯、溴或碘基。較佳者為氟、氣或溴 基，而更佳者為氟與氣基。 101247.doc ⑩ -29- 1286475 鹵烧基」意指如上述定義之烧基，其中烧基上的一或 夕個氫原子係經上述定義之鹵基取代；特別是氟垸基表示 經一或多個氟原子取代之烷基鏈。 「胺烷基」意指如上文定義之烷基，其中烷基上之一個 氫原子係經胺基（亦即，·νη2)所取代。 「雜環烷基」意指包括約3至約10個環原子之非芳香性 飽和單環或多環系統，以約5至約1〇個環原子較佳，其中 在環系統中之一或多個，較佳者為1、2、3或4個原子，單 獨或組合為選自例如氮、氧或硫之非碳的元素。環系統中 沒有相鄰的氧與/或硫原子。較佳的雜環烷基包含5至6個 J辰原子。該雜環烷基根名字前之氮雜、氧雜或硫雜的字首 意指分別至少存在一個做為環原子之氮、氧或硫原子。該 雜環基的氮或硫原子可以視情形經氧化成對應的N_氧化 物、S-氧化物或S-二氧化物。適當的單環雜環烷基環的非 限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡^井基、嗎 啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1，3_二呤咪基、二嘮烷 基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫吡喃基與類似者。 該雜環炫基可以經由環碳或環氮附接於親代部分。 「（雜環烷基)烷基」意指雜環烷基_烷基，其中該雜環烷 基與烷基係如先前之定義。該與親代部分的鍵結係經由烷 基。 ' 「（雜芳基）烧基」意指雜芳基-烷基，其中該雜芳基與炫 基係如前述。適當的雜芳烷基之非限制性實例包括 基、2-(咬味-3-基）乙基與啥淋-3-基尹基。該與親代部分的 101247.doc -30- 1286475 鍵結係經由烷基。 「（苯基）烷基」（與「（萘基）烷基」）類似地意指苯基-烷 基與萘基-烷基，其中該與親代部分的鍵結係經由烷基。 「羥烷基」意指H0-烷基-基，其中烷基係如先前之定 義。適當的經烧基之非限制性實例包括經曱基與2-經乙 基。類似地’「二羥烧基」意指經兩個羥基取代之直或支 鏈烷基。 φ 「烷氧基」意指烧基基，其中該燒基係如前述。適 當的烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基與正丁氧基。該與親代部分的鍵結係經由醚 的氧。 「烷硫基」意指烧基基，其中該烧基係如前述。適 當的烷硫基之非限制性實例包括甲硫基、乙硫基與異丙硫 基。該與親代部分的鍵結係經由硫。 「雜芳胺基」意指雜芳基-NH-基，其中該雜芳基係如前 • 述。適當的雜芳胺基之非限制性實例包括嘧啶基-胺基與 °比畊基-胺基。該與親代部分的鍵結係經由胺基氮。 雜务氧基」意指雜芳基_〇_基，其中該雜芳基係如前 述。適當的雜芳氧基之非限制性實例包括嘧啶基與吡 啡基-0-。該與親代部分的鍵結係經由醚的氧。 「經c〇2烷基取代之羥烷基」之術語意指其中烷基鏈係 經—基與C〇2燒基取代者。類似地，諸如「經Ri7 -苯基取 代之經烧基」之術語意指經羥基與-苯基取代之烷基 鏈，「經R17 _苯基與烧氧基取代之羥烷基」之術語意指經 101247.doc -31-
1286475 羥基、R17 -苯基與烷氧基取代之烷基。在列於定義中之個 別之這些取代基與其他類似之取代基，該烧基可以為支鍵 者0
當兩個相鄰之R17基與其所附接之苯環上之碳形成〜個 環時，便形成下列的部分之實例：
當R7與R8 —起形成
時’虛線指示如 先前定義 之視情形之雙鍵。當該雙鍵不存在時，亦即當該單鍵存在 時，該一或二個R14取代基可以附接於相同或不同之壤雙 上。當該雙鍵存在時，僅有一個R14取代基可以附接於為 雙鍵部分之碳。 當R7與R8 一起形成卜①¢:時，虛線指示如先前定
義之視情形之雙鍵。當該雙鍵不存在時，亦即當該單鍵存 在時，R24可以為Η、0H或烷氧基，而R25可以為H*R35_苯 基；但是當該雙鍵存在時，R24與相鄰之碳形成雙鍵，而 或R'苯基。……具有結構式 i~N(D^R25 ° 當R7與R8—起形成 時，其意指形成一個視情形 經取代之融合雙環，A^ 部分包括融合於六氫吡 咬環之經取代之5或6員雜^基。實例為： 101247.doc -32 · 1286475
"〇〇 • ο 「視情形取代」之術語意指在可得的一或多個位置視情 形經特定的基、自由基或部分取代。 當指出化合物中的部分（例如’取代基、基或環時）之數 目時，除非另有定義，否則「一或多個」與「至少一個」 Φ 之用詞意指儘可能會有化學上允許的最多的部分；而且， 決定該部分之最大數目是熟諳此技藝者熟知的。 當在本文使用時，「組合物」之術語是要涵蓋包括特定 量之特定成分之產物，以及任何直接或間接由特定量之特 定成分之組合所生成的產物。 做為鍵結之波浪線一通常指示可能的異構物之混合物或 其中之一，例如包含（R)與（S)立體化學。例如， • ςτ意指包含ςτ' ςτ二者 畫至環系統的直線，其例諸如：指示，該經指出的 線（鍵結）可能附接於任何可經取代的環碳原子上。 正如此技藝所熟知者’由特定原子晝出的鍵結，其中在 該鍵結的末端沒有晝出任何部分時，除非另有說明，否則 表示經由該鍵結與原子結合之甲基。例如： 101247.doc • 33 -
1286475
我們亦應了解，在本文、圖式、實例、結構式與任何表 中之具有未滿足的價鍵之任何碳或雜原子，據推測具一或 多個可以滿足該價鍵之氫原子。 本文也涵蓋本發明化合物之前藥與溶劑合物。當在本文 使用時，「前藥」之術語表示藥物前驅物之化合物，其在 施用於病人時會受代謝或化學方法進行化學轉換，而產生 式I化合物，或其鹽與/或溶劑合物。前藥的討論提供在τ. Higuchi 與 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) A.C.S· Symposium Series第 14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，（ 1987)Edward B. Roche 主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，二者皆並 列於本文供參考。 「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之 物理結合。此物理結合涉及不同程度之離子與共價鍵結， 包括氫鍵。在某些實例中，例如當一或多個溶劑分子併入 結晶固體之結晶格中時，該溶劑合物可以經分離。「溶劑 合物」涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。適當的溶劑合物 之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物與類似者。「水 合物」是其中該溶劑分子為H20之溶劑合物。 「有效量」或「治療有效量」是要說明本發明之化合物 101247.doc -34- 1286475 或組合物的量可以有效抑制PDE4，並因此在適當的病患 產生所需之療效。
式I化合物形成也為本發明之範疇所涵蓋之鹽。當本文 提及式I之化合物時，除非另有說明，否則應了解也包括 其鹽。當在本文使用時，「鹽（類）」之術語表示與無機與/ 或有機酸形成之酸性鹽，以及與無機與/或有機鹼形成之 鹼性鹽。此外，當式I之化合物包含鹼性部分，諸如但不 限於吡啶或咪唑，以及酸性部分，諸如但不限於羧酸時， 可能形成兩性離子（「内部鹽」）；而且，為本文所用之 「鹽（類）」之術語所涵蓋。儘管也可以使用其他的鹽，然 而以醫藥可接受（亦即，無毒、生理可接受）的鹽較佳。式I 化合物的鹽可以例如，藉由式I化合物與特定量，諸如等 量的酸或鹼於會形成鹽沈澱之媒介或在水性媒介中進行反 應，隨之進行冷凍乾燥。一般認為適於由鹼性（或酸性）之 醫藥化合物形成醫藥上可用的鹽之酸（與鹼）之討論為例如 S. Berge 等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217; Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press，New York ;在 The Orange Book(在 Food& Drug Administration，Washington, D.C·之網站）；與P· Heinrich Stahl，Camille G· Wermuth(編 者）Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties，Selection and Use,(2002)Intfl. Union of Pure and Applied Chemistry, 330-33 1頁。這些揭示皆藉此並列於本文供參考。 101247.doc 35· 1286475 做為範例的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苄酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦油酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烧丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烧硫酸鹽、乙烧 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺 酸鹽、曱基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、巴諾酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥 ί白酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如那些本文提及者）、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、甲苯續酸鹽（亦名為tosylate)、Η--烧酸鹽 與類似者。 做為範例之驗性鹽包括錢鹽，諸如納、鐘與卸鹽之驗金 屬鹽，諸如鈣與鎂鹽之鹼土金屬鹽，鋁鹽，鋅鹽，與諸如 下列之有機鹼（例如，有機胺）形成之鹽：苯基苯氧甲烯、 一乙胺、二環己胺、哈八胺（hydrabamine)(與Ν，Ν-雙（去氫 松香基）乙烯二胺形成者）、Ν-甲基_0_葡萄糖胺、^甲基_ D-葡萄糖醯胺、三級丁胺、六氫吡畊、苯基環己胺、膽 鹼、胺基丁三醇，以及與諸如精胺酸、離胺酸與類似者之 胺基酸形成的鹽。鹼性的含氮基可以利用藥劑加以四級 化，諸如低碳數鹵化烷（例如，甲基、乙基、丙基與丁基 之氣化物、溴化物與碘化物）、硫酸二烷酯（例如，硫酸二 甲酯、二乙酯、二丁酯與二戊酯）、長鏈齒化物（例如，癸 101247.doc -36- 1286475 烷基、月桂基、肉豆蔻基與硬脂基之氣化物、溴化物與峨 化物）、芳烷基鹵化物（例如，苄基與苯乙基溴化物）與其他 者。 所有的此類酸鹽與鹼鹽皆為本發明之範疇所涵蓋之醫藥 可接受的鹽，而且所有酸與鹼鹽為本發明之目的皆被認定 與對應化合物之自由型態等同。 式I化合物及其鹽、溶劑合物與前藥可以存在互變異構 • 型式（例如醯胺或亞胺醚）。所有此類互變異構物型式皆為 本文涵蓋做為本發明之一部分。 所有的本發明化合物（包括那些該化合物之鹽、溶劑合 物與前藥，以及該前藥之鹽與溶劑合物）之立體異構物（例 如，幾何異構物、光學異構物與類似者），諸如因為不同 取代基上之不對稱性碳而可以存在者，包括鏡像異構物型 式（即使在不含不對稱性碳時也可能存在）、轉動子型式， 轉阻異構物與非鏡像異構物型式，皆為本發明之範疇所涵 • 蓋。本發明化合物之個別之立體異構物可以，例如實質上 不存在其他異構物，或可能混合例如做為消旋混合物或與 所有其他的，或其他選用的立體異構物混合。本發明之該 對掌性中心可能如IUPAC 1974 Rec〇mmendati〇ns所定義 者，具有S或R組態。當使用「鹽」、「溶劑合物」、「前藥」 與類似者之術語時，是要相等地應用於本發明化合物之^ 像異構物、立體異構物、轉動子、互變異構物、消旋混合 物或前藥之鹽、溶劑合物與前藥。 式I化合物之多型性與式ί化合物之鹽、溶劑合物與前藥 101247.doc -37- 1286475 皆意欲為本發明所包括。 本發明也包括本發明化 月化σ物之分離的與純的型式。 式I化合物可藉已知方法， 由右非此技藝熟知，即是藉 此技藝熟知之方法製成之起 始材枓來合成。適當的方法之 非限制性實例在下列圖式中說明。 在圖式中’經顯示喹啉基部分為較佳結構，但那些熟諳 此技藝者會了帛，藉這些方法也可以在喹啉基的部分做其 他取代。而且，熟諳此技藝者會了解該等圖式顯示該等方 法之有意義的步驟；而且，合成化合物時可能需要在 製備該等化合物時保護某些官能基；合成化合物時可能也 需要將可還原的官能基加以還原，或將可氧化的官能基加 以氧化。 101247.doc 38 • · ⑧
1286475 圓式1 OMe
(3) I #驟d
步驟a 欲形成呤唑環可藉包括但不限於下列之一些方法來進 行0 101247.doc -39- 1286475 方法1 (1) —►
R1 = H, COOR2
方法2
方法3
(1)
方法4 參考文獻 1 ·· 1. U· Grabowska, et· al·, J· Comb. CA?e/77·, 2000, 2, 475-490 2. E. Mann and H. Kessler, Org. Lett., 2003, 5, 4567-4570.
利用適當的起始材料，當合成嘮唑環時可併入胺與酯官 能基。 步称b 導入酯的部分COOR2可逐步藉與氣氧化磷之反應，以及 後續之將中間體醛氧化成羧酸並進一步酯化來達成。替代 101247.doc -40- 1286475 地，在此位置的反應可以利用諸如三氟甲料酸化辞與酸 氣化物等路易斯酸來進行。
步驟C 導入R之部分可以利用諸如正丁基鋰、二級丁基鋰、二 異丙胺化鋰或六f基二矽烷疊氮化鋰等強鹼進行去質子 化，隨之進行醛或烷基鹵化物之加成來達成。此反應可以 使用多種溶劑，包括乙醚、THF、二呤烷、己烷、甲苯、 HMPA、DMPU與 TMEDA 〇 步驟d 活化（3)之R部分可以採用數種不同的方法來達成。若R 為烷基部分時，鹵化，例如利用溴或N-溴琥珀亞醯胺與起 始劑’諸如苄醯過氧化物、AIBN或光在四氣化碳之溶劑 中時’可以提供鹵化物之（5)。若R經適當的氧化或還原反 應而併入酯或醇官能基時，可以經還原性胺化反應而在步 驟e取得提供進一步反應之醛或酮官能基。若r併入酯、酮 或駿官能基時，利用諸如NaBH4、LiBH4、LiAlH4或二異 丁基銘氫化物之氫化物進行適當的還原反應可以提供醇的 部分。此醇可以藉由轉化而活化成例如對應的甲烷磺酸 酉旨、甲苯磺酸酯、氣化物、溴化物或碘化物。 步驟e 若X為諸如氣化物、溴化物、曱烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽 之離去基時，可以藉由在（5)進行烷化反應來達成在（6)中 導入胺的部分。此反應可以使用多種的鹼，包括TEA、 DIPEA、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基胺基吡啶、咪唑、 101247.doc -41 - 1286475
K2C03、Cs2C03、三級丁氧化卸與NaOH ;而且，可以在 包括DMF、二曱基乙醯胺、THF、二哼烷、CH3CN、甲 苯、CH2C12與二氣乙烷等多種溶劑中完成。替代地，若 該_C(X)(R5)(R6)部分併入酮或醛官能基時，該胺部分可以 經由還原胺化反應導入。為此反應之適當還原試劑包括 NaBH3CN、三乙醯氧基硼氫化鈉，於下列溶劑的混合物 中：包括THF、二嘮烷、CH3CN、曱苯、CH2C12、二氣乙 烷、曱醇、乙醇、三氟乙醇。該還原性胺化反應可能需要 添加乾燥劑，諸如篩子或MgS04，或共沸去除水或添加諸 如異丙氧化鈦之路易斯酸。此外，該酮或醛部分可以經由 經基胺與多種驗，諸如11比咬、TEA、乙酸鈉與Na2C03轉化 成肟。該肟可以還原成胺。 步驟f 酯（6)之水解成酸（7)可以利用適當的鹼，諸如NaOH、 LiOH、甲氧化鈉、乙氧化鈉、K2C03、Cs2C03、BC13、三 級丁氧化鉀、TEA、DBU與DIPEA於下列溶劑之混合物， 包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、CH2C12、THF、乙醚與二 嘮烷中來達成。 步驟g 形成醯胺鍵以取得（8)可以藉由形成酸氣化物、混合的 酸酐或活化的酯並添加適當的胺而達成。可以使用多種適 合的醯胺鍵偶合試劑，諸如HATU、CDI、EDC、DCC、 PyBOP、聚合物支持的CDI，聚合物支持的EDC與類似 者，含或不含HOBt。這些偶合試劑可以與適當的鹼，諸 101247.doc -42- 1286475 如TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉、吡啶、二曱基胺基吡啶、 DBU、咪唑與類似者，於下列溶劑之混合物中，包括 DMF、二甲基乙醯胺、thF、二噚烷、CH3CN、N_甲基处 咯啶、（：112(：12與二氣乙烷一起使用。 在上述之一般圖式與下列實例，以及整篇的專利說明書 中使用之縮寫如下：Me(甲基）、Bu(丁基）、Et(乙基）、 Ac(乙醯基）、Boc或BOC(三級丁氧羰基）、DMF(二甲基甲 醯胺）、THF(四氫呋喃）、DIPEA(二異丙基乙胺）、RT(室 溫）、HOBt(羥基苯并三唑）、TFA(三氟乙酸）、TEA(三乙 胺）、KHMDS(雙（三甲基矽烷基）酿胺化鉀）、TLC(薄層色 析）、EDC(l-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基-羰二亞胺鹽酸 鹽）、HMPA(六甲基磷醯胺）、dmPU(1，3-二甲基-3,4,5,6-四 氫_2(1H)_嘧啶酮）、TMEDA(N，N，N，，N匕四曱基乙烯二胺）、 HATU(0-(7_氮雜苯并三唑基）-N，N，N，，N，_四甲基鈾六氟 磷酸鹽）、NBS(N-溴琥珀亞醯胺）、Dcc(1，3-二環己基羰二 亞胺）、DEC(1，2-二乙基胺基乙基氣化物鹽酸鹽）、 TMSCN(一甲基石夕垸基氰化物）、cdj(幾基二。米吐）、 PyBOP(苯并二嗤小基氧基三^比略咬鱗六氟構酸鹽）。 101247.doc -43- 1286475
實例1
步驟1 :將 S0C12(26.7 ml、367 mmol)加入化合物 1(40 g、 147 mmol)之無水甲苯（300 ml)與DMF(0.4 ml)之混合物 中。令該混合物於70°C加熱2 h，然後將過量的S0C12與溶 劑蒸乾，而取得灰白色固體之化合物2(41 g)。
步驟 2 :將化合物 2(41 g、141 mmol)之 CH2C12(200 ml)溶液 緩慢加入〇°C之L_蘇胺酸甲酯HCL鹽（29 g、170 mmol)之 CH2C12(200 ml)與 DIPEA(38 g、296 mmol)之溶液中。令該 溶液於〇°C攪拌，然後經3 h回溫至RT。於RT經3 h後，令 該混合物經NH4C1水溶液洗過，然後固體會在有機層形成 沈澱，將其濾除而生成白色固體之化合物3(54 g)。MS : C17H17F3N205〔 M+1〕+387.1。 步驟3 :令S0C12(76.8 ml、645 mmol)經注射筒加入冷卻 至-45°C 之化合物 3(50 g、129 mmol)之無水 CH2C12(500 ml) 之懸浮液中。令該混合物於-45 °C攪拌1 h，然後緩慢回溫 至RT。反應完成後，將溶液與過量的S0C12蒸發。溶殘渣 於 CH2C12(800 ml)，並經飽和 NaHC03 溶液洗（3x600 ml)， 101247.doc -44- 1286475 乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮而生成米黃色固體之化合物 4(43 g、120 mmol、93%)。MS : C17H15F3N204〔 M+1〕^ 369.1。
步驟4 :令DBU(13.9 ml、93 mmol)經注射筒加入0°C之化 合物4(31 g、84 mmol)之無水CH2C12(300 ml)之溶液中，隨 之添加BrCCl3(9.1 ml、93 mmol)。令該混合物於0°C攪 拌2 h，然後於RT隔夜。令反應經0·15 N HC1(400 ml)終 止，並經CH2C12(2x100 ml)萃取。令有機層經Na2S04乾 燥、過濾並濃縮而生成粗標題化合物5(35 g)。令該粗材料 經MeOH(200 ml)研製，並收集23.5g之淡黃色固體之化合 物 5。MS : C17H13F3N204〔 M+1〕+367.1。 實例2
步驟1 :將NBS(23.5 g、132 mmol)與苄醯過氧化物（1.4 g、 5.75 mmol)加入化合物 5(42 g、115 mmol)之無水 CCl4(550 ml)之混合物中。令該混合物迴流加熱3 h，然後藉由將大 部分的溶劑蒸乾而濃縮。添加飽和之NH4C1溶液，並利用 CH2C12將產物由水相萃取出（2x300 ml)。合併有機部分， 101247.doc -45- 1286475 乾燥（Na2S〇4)、過濾並蒸發。令乾粗材料經Me〇H研製而 生成白色固體之化合物6(49.5 g、110 mmol、96%)。MS : Ci7H12F3BrN2〇4〔 M+1〕+Br79,81 445·1，447·1。 步驟2 ··將鄰苯二甲醯亞胺化鉀（20.6 g、ill mmol)加入RT 之化合物6(49.5 g、111 mmol)之無水DMF(650 ml)溶液 中。經RT攪拌2 h後，將反應混合物倒入冰水浴中（1.5 L)。收集生成之黃色沈澱物，水洗、並於45°C真空乾燥而 _ 生成黃色固體之化合物7(56 g、11〇 mm〇i)。MS : C25H16F3N306〔 M+1〕+512.0 〇 步称3·將 BCI3 溶液（1M之 CH2CI2、78 ml、78 mmol)加入 -15°C 之化合物 7(10 g、19.57 mmol)之無水 CH2C12(400 ml) 溶液中。經添加BC13後，該反應物轉成黃色並開始形成沈 澱。令反應回溫至0°c。在反應完成後（經TLC檢查），將混 合物倒入冰-水（600 ml)。將黃色沈澱物過濾出、水洗並乾 燥（Na2S04)而生成黃色固體之標題化合物8(8.5 g、17·1 , mmol、87%)。MS : 〇241^4?31^3〇6〔 M+l〕+498.1。 實例3
101247.doc -46 - 1286475 步驟1 ··於RT下，將化合物9(3-胺甲基苯并噻吩）(0.11 g、 0·7 mmol)、DIPEA(0.18 g、1·4 mmol)與 HATU(0.53 g、1.4 mmol)加入化合物 8(0.35 g、0.7 mmol)之無水 DMF(16 ml) 懸浮液。經30 min後，將反應混合物倒入冷水中（30 ml)。 將沈澱物濾出、水洗並真空乾燥而生成黃色固體之粗化合 物 10(0-45 g、0.7 mmol) 〇
步驟2 :令化合物10之粗材料（0.45 g、0.7 mmol)於RT經絕 對EtOH(15 ml)與98%聯氨（0.22 g、7 mmol)處理隔夜。將 反應混合物蒸發，並令其經Biotage(40 M)系統純化，經 3% NH4OH:CH3OH(l:9)/97% CH2C12溶離。取得純黃色固 體之化合物11(0.22 g、0.43 mmol、61%產率），其經1.2當 量之4 N HC1/二嘮烷之CH2C12處理而轉化成其HC1鹽。化 合物12係藉蒸發溶劑與過量之酸所取得。MS(M+1) : m/e 513。 實例4 一系列之芳香性或雜芳香性醯胺類似物（化合物13)係藉 類似實例3之化合物12所述之方法，或經替代之偶合方 法，藉芳香性或雜芳香性胺試劑（0.2 mmol)、DEC(0.24 mmol)、HOBT(0.24 mmol)與 ΤΕΑ(0·24 mmol)之 DMF(2.5 ml)於RT時將化合物8(0.2 mmol)處理隔夜所製成。將水（3 ml)加入反應中，並收集沈澱物，經水潤濕並於40°C真空 乾燥。利用98%聯氨之EtOH將偶合產物之鄰苯二甲醯胺基 保護基去除（如實例3步驟2)，並藉矽膠色析〔5% NH4OH-CH3OH(l:9)之 95% CH2C12〕或藉製備性Gilson Prep 管柱 101247.doc -47- {§) 1286475 (XTerra RP C18，5 μπι)色析純化，經梯度 0.5%TFA 之 (9:1)(H20-CH3CN)至 0.5%TFA 之 CH3CN:H20(8:2)溶離。取 得化合物13之自由型式或為TFA鹽，視純化方法而定。令 自由型式之化合物13經1.2當量之HC1處理而生成HC1鹽之 化合物13。化合物13類似物之資料列於下文：
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或TFA 化合物 號碼 結構 MS (M+1) 化合物 號碼 結構 MS (M+1) 13-1 00^F .0丄N N^^yN^Q 〇6 487 13-2 &rtF 0乂 N 471 13-3 0〇r^F n^VnJO 471 13-4 0人N n>^n-Of 475 13-5 ό〇ίρ 0人N n4vo- 489 13-6 &r^F 0丄N N^V^O 487 101247.doc -48- 1286475
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1286475
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101247.doc -60- 1286475
101247.doc -61 - 1286475
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1286475
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101247.doc 73- 1286475
101247.doc -74- 1286475 實例s
步驟1 :令甘胺酸乙酯鹽酸鹽（14 g、100 mmol)與ΤΕΑ(29 ml、200 mmol)於無水CH2C12中混合並於冰-水浴冷卻。將 化合物2(80 mmol)(參照實例1)之無水CH2Cl2(150 ml)溶液 經導管轉移入上述之冷卻溶液。令生成之混合物緩慢回溫 至RT。經2 h後，反應完全並加水（300 ml)以溶解該TEA 鹽。分開有機層，先經5% HC1溶液、然後為水洗，乾燥 (Na2S04)、過濾並濃縮而生成粗固體，化合物14，其不經 進一步純化直接用於下一步驟。 步称2 :令化合物 14(7.2 g、20 mmol)與Lawesson氏試劑（5.5 g、 13.6 mmol)於無水THF(100 ml)中混合，並加熱至78°C達40 min。 經冷卻至RT後，去除THF並令產物經矽膠色析純化，經ι〇〇〇/0 CH2C12至5%EtOAc之CH2C12溶離而生成黃色產物之化合物15。 101247.doc -75- 1286475 步驟3 :將化合物15(3.9 g、10 mmol)溶於無水之 CH2C12(40 ml)並冷卻至-78°C。做一份添加三甲基氧鑕四氟 侧酸鹽（1.6 g、11 mmol)。然後，令生成之混合物於冰-水浴 攪拌2 h。添加NaHC03溶液以終止反應。分開有機層，經 H20洗、乾燥（Na2S04)並蒸發而生成化合物16之粗固體， 其不經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟4a : 氱尿醸氟 八 2x/吡啶 ^ t-BOC^N|^〇^ dry CH2CI2 £ 1 -30 °C to-10°C, 2h, 94% • t-BOC^NH^
將乾淨之氰尿醯氟液體（3.4 m卜40 mmol)逐滴加入-40°c之 N-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-L-丙胺酸（化合物17)(3.90 g、 20 mmol)2°比唆（1.78 ml、22 mmol)與無水之CH2Cl2(50 ml)之冷卻溶液。將反應保持於-30°C至-l〇°C達2 h。經2 h 後，添加碎冰與CH2Cl2( 100 ml)。經攪:拌5 min之後，將混 合物過滤兩次’先為粗的’然後為中的玻璃過遽漏斗。分 開澄清的溶液並以H20洗有機相，乾燥（Na2S04)、過濾並 於RT濃縮而生成產率94%白色固體之化合物18(3·59 g、 18·7 mmol) 〇 步称5:將化合物18(2.87 g、15 mmol)加入化合物16(5.0 g、12.5 mmol)之無水THF(60 ml)溶液。令反應混合物冷卻 至-78°C，並經40 min逐滴添加KHMDS(0.5 Μ之甲苯溶 液）（52.5 ml、26.25 mmol)。在添加第一個當量的驗時，反 應混合物轉成深藍色，其即刻消失。當添加第二個當量的 101247.doc -76- 1286475 驗時’會形成深棕色。將反應溶液保持於_78°C達1 h，然 後逐漸回溫至RT。反應完成後（經TLC檢查），添加冰-冷 0.5 M HC1溶液（70 mi)。分開有機層，並經EtOAe(7〇 ml)萃 取水層。令合併之有機層經NaHC〇3溶液與鹽液洗，乾燥 (Na2S04)、過渡並於濃縮而生成粗產物，令其經石夕膠色析純 化而產生固體之化合物19(3.5@、6.88!11111〇1、產率55%)。 製備化合物19之替代方法：
步驟4b :
t-BOC、NH Q t-BOC、N(：| 0 H0'^^N02 18 b …£ OH DCC / EtOAc~ 令 BOC-L·丙胺酸（i7b)(2.9 g、15.4 mmol)、對-硝基酚 (3·3 g、15·4 mmol)與DCC(3.3 g、16.2 mmol)之EtOAc(60 ml) 混合物於RT攪拌2 h。會形成白色沈澱物，將固體濾出並 蒸發濾液。令粗材料經Biotage石夕膠管柱純化，經20%己娱: 之CH2C12溶離而生成黃色固體之化合物l8b(2.8 g、9 mmol、產率 58.4%)。LCMS Ci4H18N2〇6〔 M+l〕+311.1。 步驟5b:藉類似實例5步驟5所述之方法，利用化合物18b 取代化合物18，可製備化合物19。 步称6 :於0°C時，將LiOH溶液（150 mg、6 mmol、溶於15 1111112〇)加入化合物19(1.02 8、2 111111〇1)之丁1^(37 1111)溶 液。於0°C經1 h後，令反應逐漸回溫至RT，並於RT攪拌隔 夜。反應完成後，添加EtOAc(50 ml)與h20(5 ml)，隨之添 加1 N HC1將混合物酸化。將有機相分開，乾燥（Na2S04)、 過濾並濃縮而生成白色固體之標題化合物20(0.94 g、1.95 mmol、產率 98%)。MS : C22H22F3N3〇6〔 M+1〕+482.1。 101247.doc •77- 1286475
實例6
步驟1 ··令4-氣苄醛（21)(0.79 g、5·45 mmol)、2-羥基乙胺 (22)(0.34 ml、5.45 mmol)與Na2S〇4(1.44 g、10·9 mmol)之 二氣乙烷（40 ml)混合物於RT攪拌40 min。將 NaBH(〇Ac)3(3.12 g、14.72 mmol)與 AcOH(0.82 m卜 13.67 mmol)加入此溶液。經RT攪拌隔夜後，以飽和NaHC03溶 液將反應終止。令該混合物經鹽液洗（200 ml)，並經 CH2C12萃取（1〇〇 nU、3x)，合併並經鹽液洗（100 ml，2x)， 乾燥（MgS04)、過濾並蒸發而生成油之粗化合物23。令油 經急驟級矽膠（100 g)純化，經5%(l:9)(NH4OH/CH3OH)/95% CH2CI2溶離而產生化合物23(0.3 g、1·62 mmol、產率30%)。 步驟2 :令化合物20(0.241 g、0·5 mmol)、化合物23(92.8 mg、 〇·5 mm〇i)、HATU(285 mg、0·75 mmol)與 DIPEA(0.131 ml、0·75 mmol)之無水DMF(3.0 ml)之混合物於RT攪拌4 h。 在反應完成後，加水以終止反應（3 ml)並令混合物攪拌l〇 min。收取固體，經水潤濕，並再溶於ch2C12(1〇 ml)，乾 燥（NazSO4)、過濾並蒸發。令產物經急驟級;s夕膠（1〇〇 g)純 101247.doc -78- 1286475 化，經4.5%(l:9)(NH4OH/CH3OH)/95% CH2C12溶離而生成固 體之純化合物24(0· 18 g、0.28 mmo卜產率56%)。 將4 N HC1-二嘮烷溶液（0·8 rrU、3·2 mmol)與CH3OH(l ml)加入化合物 24(0.18 g、0·33 mmol)之 CH2Cl2(2 ml)溶 液。令該混合物於RT攪拌隔夜。蒸發溶劑，並令產物經 CH2C12研製，過濾並經高度真空乾燥而生成HC1鹽之標題化 合物 25。LCMS : C26H24F3N404C卜 HC1〔 M+1〕+549.1。
實例7 OMe
藉由使用類似實例6步驟2所述之方法，利用若非經
HATU即是經DEC而與化合物20偶合之適當之芳香性或雜芳香
101247.doc -79- m丨 1286475
26-5 0〇riF 0丄N Η N^==VNr^〇 501 26-6 529 26-7 00^F 0丄N 0 N^Hb 529 26-8 Nj^Kjacl 505 26-9 &rtF nJ^r!XTc, 539 26-10 0人N F 507 26-11 0人N N^N^> F 507 26-12 0〇r^F 507 26-13 O^N 心 N^p^| F 523 26-14 00^F 〇 sn 心 x^ci 519 26-15 各谷 540 26-16 0〇r^F O^N Cl 523 101247.doc -80- 1286475
26-17 N、〇 583 26-18 to^F 、 0 nn 519 26-19 0人N n 519 26-20 0C^F O^N p n^n^> n 519 26-21 ㈣F 0人N n^n^f n 537 26-22 541 26-23 UrT) N^!r 0尸 555 26-24 &r^F 0人N F 489 26-25 όΰ^ρ cAn 489 26-26 &r^F O^N 严\ 569 26-27 &^f O^N /=% y4o 569 26-28 〇 nn \ 異構物A 537 101247.doc -81- 1286475
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101247.doc -84- ⑧ 1286475
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1286475
26-133 ㈣F 555 26-134 637 0人N R 26-135 673 26-136 ㈣F 〇 588 n Cl / 26-137 ㈣F 556 26-138 566 n-So^CO 26-139 〇iN广N人、N人〇〆 N^VN^ 588 26-140 〇VrN-X 556 26-141 &^F 494 26-142 &r^F 425 0乂 N N^xr 0乂 N N'^N，〇 26-143 &^f F 541 26-144 00^F 0人N n'^=5Vn 381 101247.doc
1286475
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26-155 0C^F 入 0 554 26-156 〇ΑΝ γλΛ〆0、 639 26-157 和f F 589 26-158 0人N s Cl 604 26-159 、 F 618 26-160 &^F cAn 541 26-161 l^F βοηο 541 26-162 =。f 541 26-163 Λ 542 26-164 推$ Cl 604 26-165 妒Ur 604 26-166 &^F 0人N N==^ 541 101247.doc -93-
1286475
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26-179 όΰ^ρ ο νν 0戎0' 507 26-180 0〇rtF 0 VN 。飒〇/ 507 26-181 Ο π- 509 26-182 &^F ^〇>3 543 26-183 0人Ν 556 26-184 时F 人々〇X n^Vn^/n^C 562 26-185 totF 514 26-186 ν%ό / 589 26-187 ό〇ίρ 0人N / 519 26-188 &X^F 0乂 N n=/N 556 101247.doc 95 1286475
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1286475
101247.doc -98-
1286475
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1286475
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101247.doc -149- 1286475
26-801 ㈣ n<^nJ〇ln^ 570 26-802 0〇r^F ^ <9 554 26-803 0人N N-^~N々V、 π 522 26-804 &rVF 0人N O 536 26-805 &r^F 0人N n^n^O"Ynv 548 26-806 cAn n-^n^O"Vn^ 576 26-807 0〇r^F O人N ☆Da 554 26-808 ㈣F n^V〇0 546 26-809 0人N 550 26-810 520 26-811 00^F N^k>。 0 598 26-812 &r^F 0人N ν^>ν<Ηλ Q O 598 101247.doc -150- d： 1286475
26-813 0儿N 心Η' 572 26-814 00^F 0人N N^K 492 26-815 0儿Ν 492 26-816 0CX^F 0人N 心〇9 497 26-817 0^Ρ 0 νΝ 506 26-818 0〇r^F 各φ 489 26-819 539 26-820 <0^F 0工N 心 ν<Κί 570 26-821 0人N Π 570 26-822 0C^F 0丄 N 0 575 26-823 ㈣F 531 26-824 0乂 N v*= F 580 101247.doc -151 - 1286475
26-825 各，:p 558 26-826 0人N N_^V 506 26-827 cAn F 515 26-828 0乂 N N^N^〇 557 26-829 0Cr^F 0人N 0 465 26-830 Cl 566 26-831 0工N 507 26-832 0义N 514 26-833 0人N Cl 531 26-834 0乂 N 心气'。、 496 26-835 0乂 N N^>K'。 V〇N 510 26-836 Cl 580 101247.doc -152- 1286475
26-837 cAn 518 26-838 0人N 532 26-839 (WF O^N 527 26-840 00^F O人N N~^N-C^ ，No 514 26-841 0人N Ah'厂 510 26-842 cAn 497 26-843 fcr^F 0人N 〇 /〇 555 26-844 00^F n^Vn^ 517 26-845 0〇^F 0人N 532 26-846 &r^F 606 101247.doc 153- 1286475
26-847 O^N 9 O 584 26-848 0〇r^F O人N 584 26-849 〇人N 518 26-850 &r^F 〇工N 532 26-851 &^F O^N 462 26-852 &r^F O人N N^>N-cr 476 26-853 &J^F 0人N N·0 463 26-854 O人N 心V:飞 ο 536 26-855 00^F 0人N 心V:) 534 26-856 &^F O人N 512 26-857 &rtF O丄N 519 26-858 &^F 〇人N 心Η', V»〇 524 101247.doc -154- 1286475
26-859 00^F 0人N 心V:'厂 >—ο 538 26-860 &riF 0人N 522 26-861 0〇r^F 0人N 584 26-862 0〇r^F N N^>N-〇^ o 584 26-863 569 26-864 &J^F N，〇 569 26-865 0〇r^F 0人N 546 26-866 ㈣F 551 26-867 (WF « rrc, 、〇·Ν 573 26-868 &^F O人N N-^Vv Q 0- 558 26-869 N*° 559 26-870 〇Λν N^=VNvi) ^ Π— 586 101247.doc -155- 1286475
26-871 cWF 0人N P 552 26-872 όΰ^ρ 0 SN 0 479 26-873 0丄N 546 26-874 0Cr^F 0人N 478 26-875 6o^f O^N 506 26-876 0〇riF O^N 0- 527 26-877 Ν·〇 558 26-878 0乂 N 514 26-879 &r^F ο— 544 26-880 &r^F 各-la。、 544 26-881 6cf; °ν- 572 26-882 0Cr^F °wN 534 101247.doc -156-
1286475
26-883 0人N 516 26-884 0〇r^F cAn N%rO 0〇^-Ρ 584 26-885 0〇r^F O^N N^i 518 26-886 6cAf 0人N 534 26-887 0〇r^F O nN 0 465 26-888 O^N Ν^Ν-0<- 529 26-889 0〇r^F O人N 496 26-890 0人N Ακ。一 572 26-891 &^F 〇Λν Ν^Ν^ςΡ 522 26-892 初。 478 101247.doc •157- 1286475
26-893 0丄N 493 26-894 0人N Ό 580 26-895 0〇r^F 0人 N 〇 / 493 26-896 0〇r^F F 527 26-897 0乂 N 、〇— 558 26-898 各如。、 558 26-899 。人N 490 26-890 cAn 487 26-891 O^N 518 26-892 0乂 N o 544 26-893 芯Vip Vf F 594 26-894 芯vtp 612 101247.doc -158- 1286475
26-895 όΰ^ρ 0丄N 560 26-896 芯vto 528 26-897 0人N N办％ Br 540 26-898 &r^F O丄N Π 487 26-899 0人N 515 26-900 0〇r^F O人N N^>N^K 501 26-901 &r^F 〇工 N 511 26-902 &r^F 529 26-903 ㈣F N>VNCf^F 545 26-904 0AN -r N%^y° 551 26-905 0CX^F O^N 0 /=rv 617 26-906 00^F F 599 101247.doc -159- 1286475
26-907 0CJ^F 0工N N%〇 560 26-908 0〇r^F Ν%〇 574 26-909 0〇r^F cAn 501 26-910 ό^; *Κ-〇 529 26-911 564 26-912 (W*; Ο^Ν 伽Ν化 578 26-913 ㈣F 0人N ^ n^n^P Ο 499 101247.doc -160- (S) 281286475 實例8 步驟1 :
t-BOC
、nhA 氱尿醯氟 2x/吡啶 t-BOC· t-Bu—Ο〆 27 dry CH2Cl2 -10 to -30 °C, 2h, 94% t-Bu—Ο-
利用N-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-0-(l，l-二甲基乙基）-L-絲胺酸（化合物27)做為起始材料，可藉類似實例5步驟4 之方法製備〔1(S)·〔（1，1-二甲基乙氧基）甲基〕-2-氟基-2-氧乙基〕胺基甲酸、1，1-二甲基乙酯（化合物28)。 步驟2 :
將0·5 M KHMDS之甲苯溶液（92.5 ml、46-25 mmol)經注射 筒緩慢注入-78°C之化合物16(8.5 g、22 mmol)與化合物 28(6.8 g、25.8 mmol)之無水THF(90 ml)溶液。令該混合物 緩慢回溫至RT，然後於RT攪拌1 h。當反應完成後，經1 N HC1(80 ml)終止反應（經冰·水浴冷卻），經飽和NH4C1 (100 ml)溶液稀釋，經 EtOAc 萃取（200 mlx2)，乾燥（Na2S04)、 過濾並蒸發。令粗材料經Biotage純化，以CH2C12(4 L)與 5% EtOAc/ CH2C12(4 L)溶離而生成淡黃色固體之化合物 29(6.5 g、11.8 mmol、產率 52%)。MS : C28H34F3N307 〔M+1〕+582.1。 101247.doc 161 - 1286475 實例9
令化合物 29(13.5 g、23.24 mmol)經 THF : H20(2:l)(200 ml)與 LiOH.H2〇(〇.95 g、39.6 mmol)(溶於 10 ml H20)處 理。經RT攪拌2 h後，懸浮液未溶解。添加另外之THF : H20(2:l)(100 ml)與 LiOH.H2O(0.95 g、39.6 mmol)。令其 於RT攪拌隔夜。完成後，令反應經1 N HC1中和。令混合 物經CH2C12萃取（100 ml x3)，合併、經鹽液洗（100 ml)、 乾燥（Na2S04)、過濾並蒸發而生成黃色固體之標題化合物 30(11.8 g、21·3 mmol、92%)。LCMS : C26H3F3N307 〔M+l〕+554·1。 實例10
步驟1 : ^0F
4NHCI-二嘮烷 CH2CI2 h2n •HCI
98 % H2NNH2 -卜 EtOH H2NW 34
35 藉由類似實例2之方法，利用5-氟基-3-甲基-苯并〔B〕-噻 吩（31)為起始材料可取得化合物33。令其經10當量之98% 聯氨之絕對EtOH與CH2C12( 1:1)處理而生成化合物34，令 101247.doc -162- 1286475 其經稍微過量之4 N HC1/二吟烷溶液處理而純化，生成 HC1 鹽之化合物 35。FABMS : C9H8FNS. HC1〔 M+1〕 + 182.0。 步驟2 :
藉由類似那些實例3所述之方法，利用化合物35為起始材 料可取得化合物36。 步驟3 :
令化合物36上之保護基經HC1-二嘮烷/CH2C12或CF3COOH 處理而去除。視酸處理而定，直接取得標題化合物37之 HC1鹽或TFA鹽。令TFA鹽經NH4OH中和，並經1.0當量之 HC1轉化成 HC1 鹽。HRMS : C26H2〇F4N404S· HC1計算之 〔M+1〕+561.1220，實測值 561.1230 〇 101247.doc -163- 1286475 實例11 ΟΜθ
藉用類似那些於實例10所述之方法，利用經適當之初級 或二級胺偶合之化合物30，隨之如實例10步驟3所述去除 保護基可取得下列化合物之HC1鹽。
化合物 號碼 結構 MS (M+1) 化合物 號瑪 結構 MS (M+1) 38-1 00^F 521 38-2 0CX^F 557 0人N N〇^N-0-c, 38-3 523 38-4 539 Λ 0 N 0 Cl 38-5 523 38-6 523 F °iN F 101247.doc -164- 1286475
38-7 όΰ^ρ 0丄Ν〜 介夕 555 38-8 &^F 0、N p Ν〇^Άα 539 38-9 ό〇ίρ 0乂 Ν ν/Ηρ 513 38-10 &rtF 0人N nA:icP 529 38-11 0丄N Nf^Nr〇 0 535 38-12 00^F cAl F 505 38-13 0C^F 0人N 505 38-14 ό〇ίρ 0 XN 537 38-15 0、N 529 38-16 ΝβΝ^Ρ 543 38-17 ^〇rtF 601 38-18 0人N F 561 • 0 101247.doc -165- 1286475
38-19 529 38-20 •to^F 〇:n f NPN分 541 38-21 〇 vn /-\ 〇 545 38-22 553 38-23 0 532 38-24 〇Λν 558 38-25 &^F 527 38-26 604 38-27 (^F N~P~N^〇y 557 38-28 ίΰ^；9 636 38-29 〇V 557 38-30 &r^F 0人N n-^Vn 397 101247.doc 166- 1286475
藉用類似那些實例5所述之方法 合物18可取得化合物42 化合物43。 ’利用化合物18c取代化 其經Li〇H.H2〇處理而生成標題 101247.doc
•167- 1286475 實例13 OMe OMe
藉用類似那些實例6所述之方法，在偶合反應中利用化 合物43取代化合物20而4 -氣辛胺取代化合物23可取得化合 物44。經利用HC1去除化合物44之t-BOC基後，可取得HC1 鹽之標題化合物45。MS : C25H22CIF3N4O3· HC1〔 M+1〕519.1。 利用類似化合物45所述之方法可製備下列化合物：
化合物 號碼 結構 MS (M+1) 化合物 號瑪 結構 MS (M+1) 45-1 O^N 562 45-2 O^N N/VNt5° 479 45-3 於F 557 45-4 ㈣F N^Nzy〇 541 45-5 576 45-6 &rVF λ p 介t5° 569 101247.doc -168 - 1286475
藉用類似那些實例6所述之方利用化合物43取代化 合物20而化合物9取代化合物23可取得化合物扑。經利用 HC1去除化合物46it_BOC基後，可取得HC1鹽之標題化合 物 47。MS : C27H23F3N403S. HC1〔 M+1〕+541.1。 101247.doc 1286475 實例15
藉用類似那些實例5所述之方法，利用化合物18d取代化 合物18，可取得化合物48，其經Li0H.H20處理而取得化 合物49。 實例16
藉用類似那些實例6所述之方法，利用化合物50取代化
合物20而2,4-二氟基苄胺取代化合物23可取得化合物51。 經利用HC1去除化合物51之t-BOC基後，可取得HC1鹽之標 題化合物 52。MS : C26H23F5N403· HC1〔 M+1〕+535。 利用類似方法與適當之起始材料，亦可製備下列化合 物： 101247.doc -170- 1286475
實例17
藉用類似那些實例5所述之方法，利用化合物18e取代化 合物18可取得化合物53，其經Li0H.H20處理而生產標題 化合物5 4。 101247.doc -171 - 1286475 實例18
藉用類似那些實例10所述之方法，利用化合物55取代化 合物30而1-胺基-2-羥乙基苯取代化合物35可取得化合物 56。經純化並利用HC1去除化合物56之t-BOC基後可取得化 合物 57之HC1 鹽。MS : C26H25F3N405· HC1〔 M+1〕+567_1。 實例19
OMe
根據所述之實例10，步驟2與3之方法，利用與化合物55 偶合之適當芳香性或雜芳香性胺試劑，可取得所需的化合 物58之鹽酸鹽。 101247.doc -172- (§： 1286475
實例20 59 〇H 60 N3 61.阳 步驟1 :將DBU(1.7 g、11 mmol)加入RT之4_色滿醇 (59)(1.5 g、10 mmol)與二苯基-磷醯基疊氮（DPPA)(3.0 g、 11 mmol)之CH2C12(10 ml)混合物。該混合物立即轉成棕色 (利用水浴以冷卻反應之溫度）。令溶液於RT攪拌隔夜。反 應完成後，令反應混合物經乙醚/EtOAc( 1:1)(100 ml)稀 釋，並經飽和NaHC03、5%HC1與鹽液洗。令有機層經乾 燥（Na2C03)、過濾並濃縮而生成殘渣，令其經管柱色析純 化，經30% CH2C12/己烷溶離而生成產率83%之化合物 101247.doc -173 - ㈤ 1286475 60(1.45 g、0.83 mmol) 〇 步驊2 :將4 N HC1/二噚烷溶液（2 ml)與10% Pd/C(0.5 g)加 入化合物60(1.3 g、7.4 mmol)之MeOH(50 ml)溶液。令該 混合物於RT、H2氣球壓力下攪拌46 h。反應完成後，濾出 固體。濃縮濾液並取得為淡黃色之HC1鹽之所需之胺 (61)。LCMS : C9HnNO.HCl〔 M+1〕+149.0 〇 實例21
9〇 = 9〇 9〇 ho^62 n3^ 63 1〇%Pd/C η2ν .Ηα 64 藉用類似那些實例20所述之方法，利用化合物62替代化 合物59而以63替代60，可取得為胺HC1鹽之標題化合物 64。LCMS : C9HU02N.HC1〔 Μ+1〕+166.0 〇 實例22
將RT之NaBH4(0.7 g、18.5 mmol)加入經水浴冷卻之化 合物 65(0.6 g、3.57 mmol)之MeOH(20 ml)溶液。經 10 min 後，去除溶劑。令殘渣經5%NaHC03處理，並令產物先經 CH2C12然後經EtAOc萃取。令合併之有機溶液經鹽液洗， 乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮而生成白色固體之化合物66。 利用類似實例27之方法可取得為HC1鹽之化合物67。 LCMS : C7HnN302.HCl〔 M+1〕+170.0 〇 101247.doc -174· 1286475 實例23
令固體1，3,5-三氮雜苯（2.4 g、30 mmol)(68)與1-(吡咯啶 基）-1-環己烯（69)於壓力管（15 ml)中混合，並於93°C (水浴 溫度）攪拌加熱22 h。反應完成後，濃縮反應混合物並溶解 其於CH2C12，經飽和NaHC03溶液洗，乾燥（Na2S04)、然 後經管柱色析純化，而生成固體之化合物70。 標題化合物73係根據為實例2與實例3之步驟2所述方法 製成。 實例24
74 >~nh2 76 令含3 -乙醯基硫雜環烧烴（74)(0.5 g、2_8 mmol)、烯丙 胺（0.42 g、5.6 mmol)、NaBH(OAc)3(1.2 g、5.6 mmol)與 HOAc(0.15 ml)之二氣乙烷（15 ml)混合物於RT攪拌隔夜。 反應完成後，以NaHC03終止反應混合物，並經CH2C12萃 取。令有機溶劑乾燥（Na2S〇4)、過渡並蒸發。令粗材料經 管柱色析純化，而生成油之化合物75(0.43 g)。 將N，N-二曱基巴比妥酸（0.65 g、4.14 mmol)與肆-(三苯 101247.doc -175· 1286475 膦）把（16 mg、0.0138 mmol)加入化合物 75(0.3 g、1.38 mmol)之CH2C12(30 ml)溶液。令該混合物於40°C攪拌2 h， 然後於RT隔夜。反應完成後，令混合物經CH2C12稀釋，並 經飽和Na2C03溶液洗。分開有機層，並令水層經CH2C12再 萃取。合併有機部分並濃縮。令粗材料經矽膠色析純化而 生成油之標題化合物76。 實例25
步驟 1:將MgO(0.4 g、10 mmol)與 10%Pd/C(0.5 g)加入化 合物 77(1.0 g、5·4 mmol)之 EtOH:MeOH(l:l)(100 ml)溶 液。令該混合物於RT攪拌隔夜。反應完成後，過濾掉MgO 與Pd/C，並將濾液濃縮乾。溶殘渣於EtOAc，並水洗、乾 燥（Na2S04)，過濾並蒸發然而生成固體之化合物78。 步驟2 :利用實例2步驟1所述之方法可取得溴衍生物79。 粗材料不經純化即用於下一步驟。 步驟3 :令疊氮化鈉與DMSO混合，並於RT攪拌直至固體 溶解。於RT添加化合物78，並於RT攪拌1 h後添加冰-水。 令產物經EtOAc:乙醚（1:1)萃取。令合併之有機層經水洗、 乾燥（Na2S04)，過濾並蒸發而取得油之疊氮衍生物80。 步驟4 :藉用類似實例20步驟2之方法，可將疊氮衍生物80 101247.doc -176- 1286475 轉化成為鹽酸鹽之標題化合物81。 實例26
步驟1 :於RT、N2下將ΖηΙ2(0·64 g、2 mmol)做一份加入 2,4-二氣芊醛（82)(3.5 g、20 mmol)與 TMSCN(2.6 g、26 mmol)之混合物。經15分鐘後，添加7 N NH3之MeOH(20 ml)溶液，並令該混合物於40°C攪拌2 h。蒸發溶劑，並令 殘渣再溶於Et20、水洗、乾燥（MgS04)並過濾。令HC1氣體 通過濾液而生成灰白色固體之標題化合物83(3.5 g、 74%)。MS : C8H6N2C12〔 M+1〕+202 〇 步驟2 :令HC1氣流通過化合物83(3.5 g、14·8 mmol)之 MeOH(85 ml)溶液達4 h。加水（2 ml)，並將反應混合物濃 縮而提供灰白色固體之HC1鹽之標題化合物84(3.4 g、 90%)。MS : C8H8N20C12〔 M+1〕+219。 實例27
—Brte ecu s 苄醯基過 88 氧化物 步驟1 :令化合物85(2.4 g、14.4 mmol)懸浮於氣氧化磷（30 ml)並廻流加熱15 h。令反應混合物冷卻至RT，並於0°C劇 101247.doc -177- ⑧ 1286475 烈攪拌小心添加NaHC03飽和溶液（250 ml)，隨之添加 Et2〇(150 ml)。分開水層並經Et2〇萃取。合併有機層，經 鹽液洗、過濾並濃縮而生成黃色油之化合物86(2· 14 g、 81〇/〇)。MS : C7H5C1N2S〔 M+1〕185 ;〔 M+2〕186。 步驟2 :化合物87係根據實例25步驟1所述方法取得白色固 體（產率 93%)。MS : C7H6N2S〔 M+1〕+151。 步驟 3 :化合物 88「MS : C7H5BrN2S〔 M+1〕+Br79229, Br81231」係根據實例2步驟1所述方法由化合物88合成。該 漠衍生物88係根據實例25步驟3方法轉化成其疊氮衍生物 89「MS : C7H5N5S〔 M+1〕+192」。標題化合物90係根據實 例20所述方法藉由氩化化合物89所取得。ms : C7H7N3S 〔M+1〕+166 〇 實例28 C，91 〇Me 92 0Me « 步驟1 :令化合物91(1·47 g、7·99 mmol)於N2下經0·5 Μ NaOMe之MeOH溶液（32 ml)處理。令該懸浮液於RT攪拌隔 夜。去除溶劑，並令生成之殘渣於EtOAc(75 nU)與水（75 ml)間進行區分。分開水層並經EtO Ac萃取。合併有機萃取 物’乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮而生成ι·41 g(98%)白 色固體之化合物 92。MS : C8H8N2OS〔 M+1〕+181。 步驟2 :標題化合物93係利用類似那些實例27步驟3所述方 法由化合物92取得。MS : C8H9N3SO〔 M+1〕+196。 101247.doc -178 - 1286475 實例29
化合物94係根據文獻製成（Tetrahedron Letters 4i, 8661-
8664,(2000))。令化合物 94(3.0 g、22.5 mmol)於 CH2C12/丙酮 (1:1、250 ml)中與Nal(3.37 g、22.5 mmol)與NaN3(1.9 g、29 mmol)混合，並迴流加熱36 h。反應完成後，將反應混合物 過濾並將濾液濃縮乾。令粗化合物95經Biotage系統純化， 經2%MeOH之CH2C12溶離，取得白色固體之純的化合物95。 將化合物 95(2.46 g、17.6 mmol)溶於MeOH(100 ml)與甲酸 (0.81 m卜 17·6 mmol)，並添加 10%Pd/C(490 mg)。令該混合 物於RT之H2氣球壓力下攪拌隔夜。濾出固體並蒸發濾液而 生成為甲酸鹽之標題化合物96。MS ·· C3H6N40〔 M+1〕 + 115。 實例30
步称1 :將Lawesson試劑（467 mg、1 · 15 mmol)加入溶於 THF(10 ml)之化合物 97(280 mg、0.462 mmol)溶液。令該 反應混合物廻流加熱24 h，然後冷卻至RT。蒸發溶劑。藉矽 膠色析純化（溶離液：l%-3%EtOAc-CH2Cl2)，生成166 mg(0.267 mmol、58%)之黃色泡沐之產物 98。MS(M+l):m/e 623。 101247.doc -179-
1286475 步驟2:將 TFA(1 ml)加入化合物 98(273 mg、0.438 mmol) 之CH2C12(4 ml)之溶液。令該反應混合物於RT攪拌4 h。蒸 發溶劑，並溶粗產物於10 ml之1:1之CH2C12 : MeOH，並 添加二乙基胺基甲基聚苯乙烯樹脂（0.50 g、得自Fluka)。 令生成之混合物攪拌15 min、過濾並令樹脂經MeOH洗。 蒸發濾液。藉矽膠色析純化（溶離液：2%-3%MeOH-CH2C12)，生成 169 mg(0.323 mmol、74%)之黃色泡珠之產 物 99。MS(M+l):m/e 523。
實例31
步驟1 :將3A 篩子（3 g)、Et3N(2-38 g、3.3 m 卜 23·5 mmol)、 〔4-(N-BOC_胺甲基）苯基〕画酸100Α(3·00 g、11·9 mmol)與 醋酸銅（2.16 g、11.9 mmol)加入反式-4-爷醯基-環己胺（2.06 g、9.4 mmol)之無水CH2Cl2(50 ml)溶液。令該反應混合物於 RT攪拌24 h。添加2 N之NH4OH(50 ml)溶液，並過濾反應混 合物以去除篩子，令篩子經另外之CH2C12與2 N之NH4OH溶 液洗。分開濾液層，並以CH2C12萃取水層。令合併之有機萃 取物經乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶離 液：5%-10%EtOAc- CH2C12)，生成 0.73 g(1.72 mmo卜 18%) 之黃色泡沫之產物101A。MS(M+l):m/e 425。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 101247.doc -180 - 1286475
號碼 化合物 MS (M+1) 101B 277 101C BOCNhJOT^^ 371 101D 〇 B0CNHN^Jis^ 349 101E 321 101F XrN°、人 B0CNHnX«s^5J 335 101G ΒΟΟΝΗ^χΙΙ^ 335 101H Λ j^〇Y^ BOCNHs^^N^k^ 0 H 425 1011 BOCNH^xOLn。 277 101J BOCNH^jO^^v^O^^jO 371 101K BOCNH^jC^、〇 411 101L bocnhJCLn、 w又e 335 101M BOCNH^jCl ^ Q又 Λ〇^Μα 335 101247.doc -181 - 1286475 步驟2 :將LiOH(0.36 g、8.48 mmol)加入化合物 101Α(0·72 g、 1.70 mmol)之 THF(6 mL)、MeOH(6 ml)與水（3 ml)之溶液。 令該反應混合物於RT攪拌4 h。蒸發溶劑，添加飽和之 NH4C1(25 ml)，並以CH2C12萃取水溶液。將合併之有機萃 取物乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶離 液：3%-5%MeOH- CH2C12)，生成 0.48 g(1.50 mmo卜 89%) 之白色泡沫之產物102A。MS(M+l):m/e 321。 下列中間產物係藉用類似方法合成：
101247.doc -182- 1286475 號碼 化合物 MS (M+1) 102B βοονην/Λ^ 267 102C rr0H 307 102D rr0H 279 102E BOCNHXw(A^J 293 102F ΓτνΓ>〇η 293 102G H 321 102H ，H 267 1021 Ο^ΠΜ 307 102J bocnhJ〇sn' 293 102K bocnh^JQIn' 293 步驟3 :將4 N HC1之二呤烷(3.0 ml、11·9 mmol)加入溶於1 : 1 之CH2C12: MeOH(10 ml)之化合物 102A(475 mg、1.48 mmol)之 溶液。令該反應混合物於RT攪拌3 h。蒸發溶劑而生成429 mg(1.46 mmol、99%)之白色固體之產物 103A。MS(M+1) : m/e 221 〇 將TFA(3 ml)加入懸浮於CH2C12(18 ml)之化合物102D(0.73 101247.doc -183- 1286475 g、2·62 mmol)溶液。令該反應混合物於RT攪拌3 h。蒸發溶 劑，並將產物之TFA鹽溶於MeOH(20 ml)。添加二乙基胺基曱 基聚苯乙烯樹脂（4 g、Fluka)，並於RT攪拌20 min。過濾去除 樹脂，並經MeOH洗。濃縮濾液而生成0·47 g(2.62 mmol、 100%)之黃色固體之產物 103B。MS(M+l_OH) : m/e 162。 下列中間產物係藉用類似方法合成：
103K
193 號碼 化合物 MS (M+1) 103C Η η2ν^Α^ 150 (M+1-OH) 103D rr0H h2NjCt° 207 103E ^nO-oh 176 M+1-OH 103F 176 M+1-OH 103G h2Njxct0H H 221 103H 〜OH H 167 1031 207 103J h2n^jQin' _3,_ 193 實例32 101247.doc -184- d 1286475
BOCNH XT' 104A 步驟4
BOCNH jO^h 109 A COOMe步驟
H2N
107A NOH 步驟6 NOH h2n
步驟7 -►
BOCNH
j〇^H 111A
步驟 1:將LiOH(0.72 g、17.2 mmol)加入4-(BOC-胺甲基）-苄酸甲酯 104Α(4·15 g、15.6 mmol)之 THF(20 mL)、 MeOH(20 ml)與水（10 ml)之溶液。令該反應混合物於RT攪 拌24 h。蒸發溶劑而生成4.02 g(15.6 mmol、100%)之白色 固體之產物 105A。MS(M+2_tBu對於酸 COOH):m/e 196。 步驟2 ··將3A篩子（1.0 g)加入4·羥基六氫吡啶（0·41 g、4.08 mmol)之無水DMF(20 ml)溶液，並令該混合物於RT攪拌15 min。然後添加HOBT(0.55 g、4.08 mmol)、EDCI(0.78 g、 4.08 mmol)、化合物 105Α(0·70 g、2·72 mmol)與 Et3N((K55 g、0.76 ml、5·44 mmol)。令該反應混合物於RT授拌20 h。 蒸發溶劑，添加〇·2 N NaOH(40 ml)，並以CH2C12萃取水溶 液。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉 矽膠色析純化（溶離液：5%-10%MeOH_ CH2C12)，生成0.78 g(2.33 mmol、86%)之白色泡沫之產物106A。 MS(M+l):m/e 335。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 101247.doc -185- 1286475 號碼 化合物 MS (M+1) 106B _hXtVoh 307 106C bocnhJO^A 321 106D bocnhJO^^ ON 321 106E bocnhX^nOT" 335 106F BOCNH 307 106G 321 106H BOCNH^xO^fO^014 321 1061 B0CNHV^NHMe ό 266 106J BOCNHJ.NEt2 ό 308 106K 0 BOCNHnAnx^ ά 306 106L 0 BOCNHnA|s|^s. 6Λ0 . 322
步驟3 ··利用實例3 1步驟3之方法，可合成下列中間產物： 101247.doc -186 - 1286475
號瑪 化合物 MS (M+1) 107 A 235 107B 207 107C H2NXr^q ON 221 107D h2Nj〇t^ T)H 221 107E Η2Ν^α0Η 235 107F h.njOl^nO"0" 207 107G HgN^jO^lO^OH 221 107H Η2Ν^ΟγΐΟ^〇Η 221 1071 0 Η2Ν>^ΛΝΗΜβ 166 107J H^NV^NEt2 208 107K H2Nt^〇 u 206 107L 0 H2^o 222 101247.doc -187- 1286475
步驟4:將 LiBH4(0.81 g、37.2 mmol)然後為 MeOH(1.19 g、 1.5 ml、37.2 mmol)加入化合物 104Α(2·47 g、9·31 mmol) 之Et2O(5 0 ml)之溶液。令反應混合物廻流加熱5 h，然後 冷卻至RT。蒸發溶劑。加水（50 ml)，並令水性溶液經 CH2C12萃取。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾並 濃縮。藉矽膠色析純化（溶離液：5%-8%MeOH· CH2C12)， 生成2·15 g(9.06 mmol、97%)之白色固體之產物108A。 MS(M+l):m/e 238。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 化合物 MS (M+1) 108B bocnhn^J〇Is^oh 182 M+2-tBu 步驟 5 :將溶於 CH2C12(5 ml)之DMSO(1.76 g、1.6 m卜 22.5 mmol)經添加漏斗逐滴加入於N2氣壓下、冷卻至-78°C之草 醯氯（1.43 g、0.98 m卜 11.3 mmol)之無水 CH2C12(20 ml)溶 液。令該反應混合物於-78°C攪拌15 min，然後經添加漏斗 逐滴添加溶於CH2C12(25 ml)之化合物108A(2.14 g、9.02 mmol)。令該反應混合物於-78 °C授拌60 min，然後添加 Et3N(2.74 g、3.8 m卜 27.0 mmol)。令該反應混合物於-78°C 攪拌20 min，然後加熱至RT。加水（75 ml)，並經CH2C12萃 取水溶液。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾並濃 縮。藉矽膠色析純化（溶離液：2%-3% MeOH- CH2C12)，生 成2.12 g(9.02 mmol、100%)之白色固體之產物109A。 MS(M+l):m/e 236。 101247.doc -188 - 1286475 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 化合物 MS (M+1) 109B 180 M+2-tBu
步驟6 :將醋酸鈉（1.05 g、12·7 mmol)與羥基胺鹽酸鹽 (0.59 g、8.50 mmol)加入化合物 109Α(0·50 g、2.12 mmol) 之含10%水之EtOH(20 ml)溶液。令該反應混合物廻流加熱 4 h，然後冷卻至RT。蒸發溶劑。加水（30 ml)並經CH2C12 萃取水溶液。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾並 濃縮而生成0.53 g(2.12 mmol、100%)之白色固體之產物 110A。MS(M+l):m/e 251。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 4匕合物 MS (M+1) 110B ΝΟΗ 195 M+2-tBu 步驟7 :利用實例3 1步驟3之方法可合成下列中間產物： 號瑪 化合物 MS (Μ+1) 111A ΝΟΗ η2Ν^Η 151 111B Η2Ν^χΟγΗ ΝΟΗ 151 101247.doc -189 - 1286475 實例33
步驟1:將3-曱基鄰苯二甲酸酐112A(5.00 g、30.8 mmol)與 尿素（1.85 g、30·8 mmol)合併，並於320-350°C攪拌加熱5 min，然後冷卻至RT。令棕色固體經水研製，並過濾。以 水洗固體並乾燥而生成4.80 g(29.8 mmol、97%)之粉紅色 固體之產物 113A。MS(M+l):m/e 162。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 不匕合物* MS (Μ+1) 113B η 204 113C OH 〇 164 113D 0^ΝΗ ο 165 for Μ+ 113E 184 101247.doc -190- 1286475
步驟2:於N2氣壓下，將1 Μ硼烷之THF(104 ml、0·104 mol)加入化合物113Α(4.80 g、29.8 mmol)。令該反應混合 物廻流加熱16 h，然後冷卻至0°C。小心添加EtOH(80 ml) 與K2C〇3(9.20 g、66 mmol)。令反應混合物迴流加熱16 h，並冷卻至RT。添加（tBOC)2〇(l〇.〇〇 g、45.8 mmol)，並令 生成之混合物於RT攪拌3 h。蒸發溶劑。加水（200 ml)，並 以CH2C12萃取水溶液。將合併之有機萃取物乾燥 (MgS04)、過濾並濃縮。經矽膠色析純化（溶離液：5% EtOAc_ CH2C12)生成 4.50 g(19.3 mmo 卜 64%)之米黃色泡沫 之產物 114A。MS(M+2-tBu):m/e 178。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 4匕合物 MS (M+1) 114B 220 M+2-tBu 114C QQiboc OH 180 M+2-tBu 114D (^>oc 182 M+2-tBu 114E XXnb〇c 182 M+2-tBu 114F Cl 0c_ 198 M+2-tBu 114G (φ〇ΝΒ〇° F 200 M+2-tBu 114H a^CCNB〇c 232 M+2-tBu 101247.doc • 191 - 1286475 1141 nh2 (^>oc 235 114J UCNB0C 235 步驟3 :利用實例3 1步驟3之方法，可合成下列中間產物：
號碼 化合物 MS(M+1) 115A pCNH Me 134 115B 176 115C Qr> OH 136 115D 0Cnh 138 115E fXXnh 138 115F ό> 154 115G φο F 156 115H 188 1151 NH2 0Cnh 135 115J H2NT〇> 135 101247.doc •192 ⑧ 1286475 實例34
步驟1 :利用實例32步驟6之方法可合成下列中間產物： 號碼 1匕合物 MS (M+1) 117A NOH 178 117B NOH 192
步驟2 :將10%Pd/C催化劑（0.25 g)與1·73 M HC1之 EtOH(10.6 nU、18.3 mmol)加入化合物 117A(1.08 g、6.09 mmol)之EtOH(20 ml)溶液。令該反應混合物於Parr震盈器 中50 psi氫氣壓下振盪16 h。濾過矽膠片去除催化劑，並 經EtOH洗。濃縮濾液而生成1.14 g(5.71 mmol、93%)之米 黃色固體之產物 118A。MS(M-NH2):m/e 147。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 蜣瑪. 化合物 MS (Μ+1) 118B nh2 161 μ-νη2 101247.doc 實例35
-193 ·
1286475
步驟1 :將NaH(60重量％油溶液、1.19 g、29.8 mmol)加入 N2 下之化合物 119(3·00 g、14.9 mmol)之無水 DMF(60 ml) 溶液。令該反應混合物於RT攪拌30 min，然後添加2-氣嘧 啶（3·41 g、29·8 mmol)。令反應混合物於80°C加熱16 h， 然後冷卻至RT。蒸發溶劑。加水（75 ml)並以CH2C12萃取水 溶液。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。 藉矽膠色析純化（溶離液：1% -4% MeOH- CH2C12)生成 2.49 g(8.91 mmol、60%)之黃橙色固體之產物120A。 MS(M+l):m/e 280。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼· 化合物 MS (M+1) 120B I：) 280 O^N Φ tBOC 120C Ο^^ίΧοΜΘ 0 tBOC 310 步驟2 :利用實例3 1步驟3之方法可合成下列中間產物： 101247.doc -194-
1286475 號碼 化合物 MS (Μ+1) 121A 。幻 0 Η 180 121B 180 0人Ν」 Φ Η 121C O^Sl^OMe 0 Η 210 步驟1 :令反式-4_羥基-L-脯胺酸122Α(10·48 g、80 mmol) 於5-6 Μ之HC1之2·丙醇溶液（200 ml)中廻流加熱2 h。蒸 發溶劑而生成16.33 g白色固體之產物123A(產率97%)。 MS(M+1)174。 步驟2 :令123A(16.33 g、78.1 mmol)懸浮於二氯甲烷（460 ml)。添加Et3N(3 0 ml)與二碳酸二-三級丁酯（20.33 g)，並 令該混合物於RT攪拌20 h。令該反應混合物經等體積之1
實例36
101247.doc -195- id 1286475 N HC1洗兩次，飽和之NaHC03洗一次，以及飽和NaCl洗一 次。令有機溶液乾燥（無水Na2S04)，過濾並濃縮而生成琥 珀色油之產物 124Α(19·7 g、產率 92%)。MS(M+1) : m/e 274 〇 步驟3 :使用實例32步驟5所述之方法，可合成化合物 125A。MS(M+1) : m/e 272。 步驟4 :令得自Aldrich之5 g小瓶之CeCl3裂開，並快速加 入Ar氣壓下之經火焰乾燥之125 ml之圓底燒瓶中。添加無 水THF，並令混合物經超音波震盪1 h，並再另外攪拌1 h。 容酮125A於無水THF(5 ml)，並加入CeCl3/THF混合物並於 RT攪拌1 h。在一分開之圓底燒瓶中，於Ar氣壓下溶解2-嘧啶基·三-正丁基錫烷於無水THF(18 ml)，並冷卻至-78 °C。將2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（4 ml)逐滴加入該嘧啶基 錫烷，而且混合物轉成濃稠與棕色。於-78°C攪拌1 h後， 令該冷混合物經導管轉移至冷卻至-78°C之125A/ CeCl3酮 混合物。令生成之反應混合物於-78°C攪拌3 h，然後於-50 °C攪拌30 min。再次將反應混合物冷卻至-78°C，並逐滴添 加1 Μ檸檬酸（200 ml)終止反應。令水溶液先經己烷，然後 經Et20萃取。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾並 濃縮。藉矽膠色析純化生成0.95 g之產物126A(產率 27%)。MS(M+l):m/e 352。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 101247.doc -196- 1286475 號碼 化合物 MS (M+1) 126B D-/ H0tH ROC 351 126C roc 280 步驟5 :利用實f 3 1步驟3之方法可合成下列中間產物： 號碼 化合物 MS (M+1) 127A HOtH Η 252 127B H〇tH H 251 127C H 180 2,4,6-三氟苄胺128係利用A. Marfat等W0 9845268之文 獻方法製成。
實例37
實例38
101247.doc -197- 1286475
步驟1 :令化合物 129(0.24 g、0·5 mmol)與 Et3N(0.1 ml、 0.7 mmol)於無水THF(4 ml)中混合，並冷卻至-78°C。添加 三甲基乙醢基氣（〇·〇8 ml、0.6 mmol)並令生成之混合物於0 °C攪拌20 min，然後再次冷卻至-78°C。 在一個分開的燒 瓶中，將嘮唑啶酮（0.07 g、0.8 mmol)溶於無水THF(2 ml)，冷卻至-78°C，並添加1.6 ml之1.6 Μ正-BuLi之己烷溶 液。於-78°C攪拌15 min後，令混合物經導管導入上述之混 合酸酐溶液。然後，令生成之溶液緩慢回溫至RT。令反應 混合物經飽和NH4C1溶液（2 ml)終止反應。加EtOAc(50 ml)，並先後以1 N HC1溶液、飽和NaHC03與鹽液洗有機 溶液。令有機溶液經乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。藉急驟 色析純化生成產物，令其經2 N HC1之乙醚溶液（50 ml)於 RT處理隔夜。過濾收取沈澱物並於真空烤箱50°C乾燥隔夜 而生成0.15 g之HC1鹽之產物 130。MS(M+l):m/e 451。 實例39
步驊2
BocHN OH 步驟 1 m/〇 131
步称 1 :令化合物 131(1.15 g、6 mmol)與 Et3N(0.9 ml、6.4 101247.doc -198- (s) 1286475 mmol)於無水THF(20 ml)混合，並冷卻至-30°C。添加三甲 基乙醢基氣（0.75 ml、6 mmol)並令生成之混合物於-10°C 授拌20 min。添加吼洛咬（0.85 ml、10 mmol)，令生成之 混合物於〇°C攪拌30 min。並令反應混合物經EtOAc(150 ml)稀釋，並先後以1 N HC1溶液、飽和NaHC03溶液與鹽 液洗。將有機溶液乾燥（MgS04)，過濾並濃縮而生成產物 132 〇
步驟2 :利用實例3 1步驟3之方法可合成下列中間產物 133。 步驟3:將DIPEA(1 ml)與HATU(0.6 g)加入RT之化合物 129(0.48 g、1 mmol)之 DMF(4 ml)與 CH2C12(10 ml)溶液。5 min後，添加化合物133(HC1鹽、0.23 g、1·3 mmol)。令該 反應混合物於RT攪拌30min，然後以EtOAc(75 ml)稀釋該 混合物，並以1 N HC1(50 ml)，飽和NaHCO3(50 ml)與鹽液 洗。將有機溶液乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。藉矽膠色析 純化生成產物134。 步驟4 :利用實例3 1步驟3之方法可合成化舍物135。 MS(M+l):m/e 506。 實例40
步驟1 :利用實例39步驟3之方法可合成化合物136。 101247.doc -199- 1286475 步驟 2 :將 DAST(0.1 ml、0.7 mmol)加入化合物 136(0.2 g、 0.35 mmol)之無水CH2C12(6 ml)溶液。令該反應混合物於 RT攪拌2天，然後以飽和NaHCO〗（2 ml)終止反應。令該混 合物經CH2C12稀釋（75 ml)，並經水、然後為1 N HC1溶液 洗。將有機溶液乾燥（NgS04)，過濾並濃縮。藉矽膠色析 純化生成產物137。 步驟3 :利用實例3 1步驟3之方法可合成化合物138。 實例41
步驟1 :利用實例32步驟2之方法可合成中間產物140。 MS(M+l):m/e 281。 步驟2 :利用實例3 1步驟3之方法可合成中間產物141。 MS(M+l):m/e 181。 步驟3 :將2-硝基酚磺醯氣（1.99 g、9 mmol)之CH2C12(8 ml)溶液以5 min時間加入0°C之化合物141(1.9 g、8·2 mmo卜 TFA鹽）與 Et3N(2.5 g、24.6 mmol)之 CH2C12(32 ml) 溶液。令該混合物於0 °C攪拌2 h，然後添加飽和之 NaHC03溶液。令該產物經CH2C12萃取，經鹽液洗（1x70 ml)，經Na2S〇4乾燥，過渡並濃縮而生成油狀殘潰。藉石夕 101247.doc -200- 1286475 膠色析純化（Biotage System，溶離液 40:1 CH2C12: MeOH) 生成3·11 g(8.4 mmol、100%)之灰白色固體之產物142。 MS(M+l):m/e 366 〇 步驟 4 :令化合物 142(730 mg、2 mmol)、K2CCM2.76 g、 20 mmol)，1，2-二溴乙烷（3.74 g、20 mmol)之DMF(6 ml)的
合併反應混合物於60°C加熱17 h，然後經水終止。令產物 經EtOAc萃取（3x30 ml)，並令合併之萃取物經鹽液洗（3X6〇 ml)，經NazSCU乾燥，過濾並濃縮而生成油狀殘渣。藉製 備性石夕膠色析純化（溶離液：EtOAc)生成640 mg( 1.64 mmol、82%)之油之產物 143。MS(M+l):m/e 392。 步称5 :將 Cs2C03(1.6 g、4.92 mmol)與 PhSH(216 mg、1·97 mmol)加入化合物 143(640 mg、1·64 mmol)之 CH3CN(13 ml)溶液。令該反應混合物於RT攪拌1 h，過濾，並令固體 經CH2C12洗。濃縮濾液而生成黃色油。藉矽膠色析純化 (Biotage System，溶離液 20:1 CH2C12: MeOH(加上 4%NH3)) 生成210 mg(l mmol、61%)之無色油之產物144A。 MS(M+l):m/e 207。 下列中間產物係藉用類似方法合成： 號碼 化合物 MS 144B 242 HNwN"Q 〇CF.H 144C 209 實例42 101247.doc -201 - 1286475
t-BocN
步驟1 -^ t-BocNh H 146 〜F· 步驟2
H2N-^N〜F 147A
步驟1 :將1_溴基-2-氟乙烷（1.27 g、10 mmol)加入胺 145(400 mg、2 mmol)與 Et3N(202 mg、2 mmol)之 EtOH(10 ml)溶液。令該充填入壓力管之反應混合物於70°C加熱3 天。利用質譜儀以偵測反應。濃縮反應混合物，然後加 水。令該產物經CH2C12萃取（3x40 ml)，經鹽液洗（3x50 ml)，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮而生成油之產物146(1.75 mmol、87%)，其不經進一步純化即使用。MS(M+l):m/e 247 〇 步驟2 :利用實例3 1步驟3之方法可合成下列化合物： 實例43
t-Boc-N NH N_/ 148 步驟1
ΗΝ Ν' W 150 A
步驟1 :將NaH(5 54 mg、23·1 mmol、60%油溶液）分批以8 min時間加入醯胺 148(1.4 g、7 mmol)之 DMF (28 ml)溶液。 令反應混合物於RT攪拌50 min，然後經2 min時間添加 Etl(3.28 g、21 mmol)。令反應混合物於RT攪拌15 h，然後 經冰·水終止反應。令產物經EtOAc/ CH2C12萃取，經鹽液 洗（3x30 ml)，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮而生成油狀殘 潰。藉石夕膠色析純化（Biotage System，溶離液100:1 CH2C12： MeOH)生成 1.19 g 之油之產物 149(5.2 mmol、 74%)。MS(M+l):m/e 229。 101247.doc -202- 1286475 步驟2 :利用實例3 1步驟3之方法可合成下列化合物：
150D 157
150E
150F
150G
150H 1501
191 143 155 159 247 實例44
步驟1 :利用實例2步驟1之方法可合成中間產物152。 步驟2 :利用實例2步驟2之方法可合成中間產物153。 步驟3 :利用實例3步驟2之方法可合成中間產物154。 MS(M+l):m/e 174。 實例45 101247.doc -203 - 1286475
步驟1 :令3,5-二氣基-4-吡啶縮醛（155、0.44 g、2·5 mmol) 與烯丙胺（〇·56 ml ' 7.5 mmol)、NaB(OAc)3H(l.l g、5 mmol)與 HOAc(0.15 ml)於 1，2-二氣乙烧（10 ml)中混合。令 反應混合物於RT攪拌20 h，然後倒入飽和之NaHC03溶液 (10 ml)。令生成之混合物於RT擾拌30 min，並以乙醚萃取 產物（3x40 ml)。將合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)，過 滤、濃縮，然後藉石夕膠色析純化而生成0.46 g之油的產物 156。MS(M+l):m/e 217。 步驟2 :令化合物156(0.32 g、1·47 mmol)與肆（三苯膦）鈀 (0)(20 mg)以及N，N_二甲基巴比妥酸（0.73 g、4.4 mmol)於 CH2C12(35 ml)中混合。令反應混合物廻流加熱15 h。添加 CH2C12(35 ml)，並以飽和之NaHC03溶液洗有機溶液，乾 燥（MgS04)，過濾並濃縮。藉矽膠色析純化而生成0.25 g之 油的產物 157。MS(M+l):m/e 177。 實例46
OH OH iocNpf-步項^ HNp^ °X)E\ 160 °^〇EX - 步驟1:將15% Dess-Martin試劑之CH2C12溶液（112 g)加入 N-Boc-L-羥基脯胺酸乙酯 158(7.0 g、27 mmol)之 CH2C12(20 ml)溶液。令該反應混合物於RT攪拌15 h。添加CH2C12(100 101247.doc -204·
1286475 ml)，並以6%之NaHC03溶液洗有機溶液，乾燥，過濾並濃 縮。藉矽膠色析純化而生成6.5 g之油的產物159。 MS(M+l):m/e 258。
步驟2 :將CH3MgBr·溶液（3.7 m卜1·7 Μ之甲苯/THF溶液） 逐滴加入冷卻至-78°C之化合物159(1.1 g、4·28 mmol)之無 水THF(25 ml)溶液。令該反應混合物於-78°C攪拌1 h，然 後緩慢加熱至-25°C。添加5%HC1溶液終止反應，然後回 溫至RT。令生成之混合物經EtOAc(2x40 ml)萃取。將合併 之有機萃取物乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。藉矽膠色析純 化而生成0.30 g之油的產物160。MS(M+l):m/e 274。 步驟3 ··利用實例3 1步驟3之方法可合成化合物161。 MS(M+l):m/e 174。 實例47
py hnO；hc, 163 令無水CeCl3(1.85 g、7.5 mmol)於 N2 下懸浮於THF(25 ml)並於RT攪拌隔夜。逐滴添加ETMgBr(2.5 ml之3·0 Μ之 THF溶液、7·5 mmol)，並令該反應混合物於RT攪拌1 h。 將嗣162(463 mg、2.5 mmol)之THF溶液（5 ml)逐滴加入該 懸浮液，並令生成之混合物於RT攪拌2 h。令該反應混合 物分別經EtOAc(5 ml)於20°C處理30 min與2 M HC1處理， 隨之經EtOAc萃取（2x100 ml)。令合併之有機萃取物經鹽 液洗、乾燥（MgS04)、過濾並濃縮而生成粗中間產物。將 101247.doc -205 - 1286475 此中間產物溶於最少量之EtOAc並添加HC1(10 ml之2 Μ之 Et20溶液）。令該反應混合物於RT攪拌隔夜而生成沈澱物 之產物163。將該沈澱物濾出，經EtOAc洗，並真空乾燥而 生成棕色固體之產物 163(276 mg、73%)。（M+l):m/e 116。 實例48
步称1 ··化合物164係根據Cowden於Organic Letters (2003)，5(23)，4497_4499所述之方法所合成。 步称2 : 利用實例31步驟3之方法可合成化合物166。MS(M+l):m/e 178 〇 164 165
H0a 步驟5 NHBoc 實例49 步驟2 步驟 步驟4 NHBoc 166 -► NHBoc 167 168 MsO«·, 171 NHBoc
C02H
步驟 δ h0i,q^ 步驟9 H2N% NHBoc 170 步驟7 172 NHBoc NHBoc 173 步驟1 :將 KOH(28 g、500 mmol)加入化合物 164(9.95 g、 107 mmol)之 H2O(100 ml)與 EtOH(10 ml)懸浮液。令生成之 混合物廻流加熱3·5 h，然後冷卻至〇 °c。小心添加濃 HC1(50 ml)。將生成之混合物濃縮，並以Et20萃取剩餘之 101247.doc -206- 1286475 水層。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過 濾並濃縮而生成黃色液體之產物165(12.6§、88%)。
步驟2 :將Et3N( 14 ml、100.6 mmol)與二苯基磷醯疊氮（21 ml、97·4 mmol)加入化合物 165(10.2 g、89.2 mmol)之t-BuOH( 150 ml)溶液。令該反應混合物於避流加熱隔夜，並 冷卻至RT。將生成之混合物濃縮，經EtOAc稀釋，經1 N HC1(150 ml)、飽和NaHCO3(50 ml)與鹽液洗，乾燥 (MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶離液： l:6EtOAc:己烷）生成白色固體之產物166(4.05 g、25%)。 步驟3 :將臭氧通氣入冷卻至-78 °C之化合物166(3 ·0 g、 16·4 mmol)之MeOH(200 ml)溶液直至藍色持續。添加三苯 膦（9·3 g、35·5 mmol)，並令該反應混合物於RT攪拌隔 夜。將生成之混合物濃縮。藉矽膠色析純化（溶離液：1:3 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物167(2.95 g、97%)。 MS(M+l):m/e 186 〇 步驟4 :將L-(蛇列克來）selectride(1.0 Μ之THF溶液、22·4 ml、22.4 mmol)逐滴加入冷卻至-78°C之化合物167(3.4 g、 18.4 mmol)之THF(70 ml)溶液。令該反應混合物於-78°C攪 拌2 h。加水，並令生成之混合物回溫至RT。將該溶液濃 縮，並加水。經EtOAc萃取水溶液。令合併之有機萃取 物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純 化（溶離液：1:1 EtOAc:己烷）生成白色泡沫之產物168(2.74 g、80%)。MS(M+l):m/e 188。 步驟5 :將三苯膦（2.1 g、8.0 mmol)與DEAD( 1.27 ml、8.0 101247.doc -207- 1286475 mmol)依序加入化合物168(1.0 g、5·3 5 mmol)與對硝基苄 酸（0·98 g、5.88 mmol)之THF(25 ml)溶液。令該反應混合 物於RT攪拌隔夜。將生成之溶液濃縮。藉矽膠色析純化 (溶離液：1:5 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物169(1.53 g、85%) 〇 MS(M+l):m/e 237。
步称6:將K2C〇3(〇.24 g、1·8 mmol)加入0 °C之化合物 169(1.53 g、4.5 5 mmol)之MeOH(30 ml)溶液。令生成之懸 浮液於0°C攪拌2 h，然後濃縮。藉矽膠色析純化（溶離液： 1:5 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物170(0.71 g、83%)。 MS(M+Na+):m/e 210。 步驟7 :將Et3N(0.94 ml、6.7 mmol)與甲烷磺醯氣（0.45 ml、5.8 mmol)加入化合物 170(0.85 g、4·5 mmol)之 CH2CI2 (40 ml)溶液。令生成之溶液於0°C攪拌2 h。加水，並令生 成之混合物回溫至RT。令水層經CH2C1 2萃取。令合併之 有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮而生成 白色固體之產物 171(1.0 g、83%)。MS(M+Na+):m/e 288。 步称 8 :將NaN3(378 mg、5.8 mmol)加入化合物 171(1 ·0 g、3.8 mmol)之DMF(4 ml)溶液。令該反應混合物於85°C 加熱隔夜。令生成之溶液冷卻至RT，濃縮並加水。令水層 經EtOAc萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥 (MgS04)、過濾並濃縮而生成白色固體之產物172(0.78 g、 98%)。MS(M+H+):m/e 213。 步驟9:將三苯膦（3.86 g、14.7 mmol)加入化合物172(0.78 g、3.8 mmol)之 THF(30 ml)與 H20(3 ml)溶液。令生成之溶 101247.doc -208- 1286475 液廻流加熱2 h，冷卻至RT然後濃縮。藉矽膠色析純化（溶 離液：1:10 4% NH3-MeOH: CH2C12然後 1:2 4% NH3-MeOH: CH2C1 2)生成白色泡沫之產物173(0.68 g、100%)。 MS(M+l):m/e 187 〇 實例50
174A NHB〇C 175A NHB〇C 步驟1 NHBoc 166
Ora.
Crux
174B
175B NHBoc NHBoc
步驟1 :將9-ΒΒΝ(0·5 N 之 THF 溶液、16.4 ml、8.2 mmol)逐 滴加入化合物166(1 ·0 g、5.46 mmol)。令該反應混合物於 RT攪拌隔夜。令生成之混合物冷卻至0°C，並添加2-溴基 喊唆（1.3 g、9.2 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(446 mg、0.55 mmol)、K2C03(1.13 g、8.19 mmol)、DMF(6 ml)與水（0·44 ml)。令該反應混合物於RT攪拌隔夜。添加0.5 N NaOH(50 ml)，並令混合物經CH2C1 2萃取。令合併之有機萃取物經 鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶 離液：1:3 EtOAc:己烷）生成白色固體之174A與174B之4:1 混合物（0.8 g、56%)。 步驟2 : 利用實例31步驟3之方法可合成化合物175A與175B。 101247.doc -209- 1286475 實例51
BocHN^ 步驟 168
OH 如 BocHN^^-C 176 步驟2 H2N々〇yN 177 ^
步驟1 ··將NaH(60%之礦物油懸浮液、0.2 g、5 mm0l)加入 化合物168(374 mg、2.0 mmol)之DMF(5 ml)溶液。令該反 應混合物於RT授拌30 min。添加2-溴基嘧唆（3 5〇 mg、2.2 mmol)，並令生成之溶液於RT攪拌4 h。將反應混合物濃 縮，並添加EtOH與飽和NaHCCMaq)。令水層分離，並經 EtOAc萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥 (MgS〇4)、過濾並濃縮。藉石夕膠色析純化（溶離液：i: i
EtOAc:己烧）生成白色固體之產物176(0.25 g、47%)。 MS(M+l):m/e 266 〇 步称2 ·利用實例3 1步驟3之方法可合成化合物17 7。 實例52
168
步驟2 -^
步驟3 〜·.. nhch3
nhch3 步称1 :將N，Nf-二號ίό亞醯胺碳酸醋（769 mg、3.0 mmol) 與 Et3N(0.84 ml、6.0 mmol)加入化合物 168(374 mg、2.0 mmol)之CH3CN(8 ml)溶液。令生成之反應混合物於85°C加 熱lh。將生成之溶液濃縮，並添加EtOAc與飽和 NaHC03(aq)。分開水層，並經EtOAc萃取。令合併之有機 萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮而生成白色 固體之產物 178(0.25 g、47%)。MS(M+Na+):m/e 288。 101247.doc -210- 1286475
步驟2 :將曱胺鹽酸鹽（68 mg、1.0 mmol)、Et3N(0.45 ml、 3.3 mmol)與 DMAP(2 mg)加入化合物 178(164 mg、0·5 mmol)之CH3CN(8 ml)溶液。令該反應混合物於RT擾拌隔 夜。添加EtOAc與飽和NaHC〇3(aq)。分開水層，並經 EtOAc萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥 (MgS04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶離液：1:50 MeOH: CH2C12)生成白色固體之產物179(60 mg、49%)。 MS(M+HM〇0):m/e 145 〇 步驟3 :利用實例31步驟3之方法可合成化合物177。 實例S3 步驟 步驟2
co2h 165 Η ΤΛν 183A 0 C02Et 181 Ph
183B VOEt C02Et 182
BocHN^ 步驊4贫 步驟 C02Et
184A
185 A
CHO
186A
187A 步称 1 :將 Etl(26.0 g、166 mmol)與 Cs2C〇3(36 g、111 mmol)加入化合物 165(6.22 g、55.5 mmol)之DMF(60 ml)懸 浮液。令該反應混合物於RT攪拌隔夜，然後經Et20(200 ml)稀釋，並經H2O(60 mlx3)洗。以Et20萃取水層。令合併 之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮而生 成淡黃色油之產物181(7.2 g、93%)。 101247.doc -211 - 1286475 步驟2 :利用實例49步驟3之方法可合成中間產物182。 步驟3 :利用實例45步驟1之方法可合成中間產物183。藉 矽膠色析純化（溶離液：1:20 EtOAc··己烷）生成產物183 A，無色液體之順式異構物（2.07、29%);無色液體之順式 與反式異構物混合物（183A與183Β)(2·54 g、35%)。 MS(M+l):m/e 233 〇
步驟4 :將4 N HC1之二噚烷（0.25 ml)與Pd(OH)2催化劑（1.1 g)加入化合物 183A(2.0 g、6.5 mmol)之EtOH(25 ml)溶液。 令該反應混合物靜置於50 psi氫氣壓之Pair振盪器中隔 夜。令生成之混合物濾過矽膠片。將濾液濃縮而生成胺 HC1 鹽（2·3 g)。將該胺 HC1 鹽（1·04 g)懸浮於 CH2C1 2(20 ml)，並添加 Εί3Ν(3·2 ml、23.2 mmol)與 B〇C2〇(〇.76 g、 3.48 mmol)。令生成之混合物於RT授拌隔夜，經EtOAc稀 釋並經1 N HC1洗。分開水層，並經EtOAc萃取。令合併之 有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮。藉矽 膠色析純化（溶離液：1:6 EtOAc··己烷）生成白色固體之產 物 184Α(0·34 g、48%、兩步驟）。MS(M+Na+):m/e 266。 步驟5 :將DIBAL 溶液（1·0 Μ 之 CH2C12、1·6 ml、1.6 mmol) 逐滴加入冷卻至-78°C之化合物184Α(0·15 g、0·64 mmol)之 CH2C12 (6 ml)溶液。令該反應混合物於-78〇C攪拌至-40〇C 達2h。令生成之溶液回溫至RT，添加10%酒石酸鉀鈉溶液 (4 ml)並授拌30 min。將混合物過濾，並令生成之濾塊經 CH2C12洗。令濾液經鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃 縮。藉矽膠色析純化（溶離液·· 1:6 EtOAc:己烷）生成無色 101247.doc -212- 1286475 薄膜之產物 185A(60 mg、47%)。MS(M+Na+):m/e 222。 步驟6 :利用實例32步驟6之方法可合成中間產物186A ° MS(M+l):m/e 215 〇
步驛7 :於N2氣壓下將1 M LAH(0.3 ml、0·3 mmol)逐滴如 入化合物186A之THF(2 ml)溶液。令該反應混合物授 拌隔夜。將生成之溶液冷卻至0°C，並添加Η2Ο(50 μ1)、 15% NaOH(aq)(30 μΐ)與 Η2Ο(0·5 ml)。令生成之泥漿於1^ 攪拌30 min，並濾過矽膠片。令濾液經CH2C1 2稀釋，炎鐵 鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並濃縮而生成白色固體之虞 物 187A(34 mg、97%)。MS(M+l):m/e 201 〇 實例54
步驟1 :將化合物188(8.80 g、32 ο111101)與乙基2-氯乙酿匕 酸酯（27.2 g、23 m卜160 mmol)〆起潞合，並於180°C加熱 7 h。藉真空蒸發去除過量之乙基2-氯乙醯乙酸酯。將殘》查 懸浮於MeOH(200 ml)並於60。(：攪拼40 min，然後於灯授摔 隔夜。真空過濾收集固體，經Me〇H洗，並經真空乾燥而 生成8.5 g(74%)之淡黃色固體之產物189。MS(M+l):m/e 381 〇 步驟2 :利用實例2步驟1之方法玎合成中間產物190 ° 101247.doc -213- 1286475 MS(M+l):m/e 459。 步驟3 :將化合物190(0.20 g、0.44 mmol)懸浮於7 Μ NH3 之MeOH(10 ml)，並於55°C加熱16 h。令反應混合物冷卻 至RT並濃縮。藉反向色析純化生成35 mg(22%)之標題化合 物 191 〇 MS(M+l):m/e 367。 實例55
步驟1 :利用實例50步驟1之方法可合成中間產物192。 MS(M+l):m/e 381。 步驟2 :利用實例2步驟1之方法可合成中間產物193。 步称 3 :將NaN3(0.29 g、4.4 mmol)加入化合物 193(2.0 g、 4 mmol)之DMSO(20 ml)溶液。令該反應混合物於RT攪拌 24 h。加水並形成沉澱物。藉真空過濾收集固體，水洗並 真空乾燥而生成1.7 g(92%)之產物194。MS(M+l):m/e 422 ° 步称4:將三甲膦（1 Μ之甲苯溶液、4.4 ml、4.4 mmol)加 入化合物194(1.7 g、4 mmol)之甲苯（30 ml)溶液。令該反 101247.doc -214- 1286475 應混合物於RT攪拌1 h，然後冷卻至-20°C。加2·(三級丁氧 羰基-氧亞胺基）·2·苯基乙腈（B0C-0N)(1.18 g、4.8 mmol)。令該反應混合物回溫至RT，並擾拌16 h。添加 CH2C1 2並以水洗有機溶液。將有機溶液乾燥（MgS04)、過 濾並濃縮。藉矽膠色析純化生成1.26 g(64%)之產物195。 MS(M+l):m/e 496 〇
步驟5 :利用實例32步驟1之方法可合成中間產物196。 MS(M+l):m/e 482。
步驟6及步驟7 :利用實例32步驟2之方法，然後為實例31 步驟3之方法可合成下列化合物。
實例56
步驟1 :利用實例30步驟1之方法可合成化合物198。 步称2 :將2_氣乙醯乙酸乙g旨（2.7 g、2·3 ml、16.8 mmol)加 101247.doc -215- 1286475 入化合物 198(1.6 g、5.6 mmol)之EtOH(50 ml)溶液。令該 反應混合物於65°C加熱16 h，然後冷卻至RT。藉真空過濾 收集固體，並以MeOH洗。藉矽膠色析純化而生成產物 199 〇 步驟3 :利用實例2步驟1之方法可合成中間產物200。 MS(M+l):m/e 477。
步驟4 :利用實例54步驟3之方法可合成中間產物201。 MS(M+l):m/e 383。 實例57
步驟1 ··利用實例54步驟1之方法可合成化合物202。 步驟2 :利用實例2步驟1之方法可合成化合物203。 步驟3 :利用實例55步驟3之方法可合成化合物204。 步驟4 :利用實例55步驟4之方法可合成化合物205。 步驟5 :利用實例32步驟1之方法可合成化合物206。 步驟6與步驟7 :利用實例32步驟2之方法，然後為實例31 步驟3之方法可合成下列化合物。 101247.doc -216- 1286475
101247.doc
實例58
-217- 1286475
步称 1 :將Hunigfs 驗（14·1 g、19 ml、0·11 mol)加入蘇胺 酸-OMe-HCl(10.2 g、0·06 mol)之CH2C12(200 ml)懸浮液， 並令該混合物冷卻至0 °c。經添加漏斗逐滴添加化合物 2(15.0 g、0.05 mol)之 CH2C1 2(150 ml)溶液。令該反應混 合物於〇°C攪拌15 min，然後為RT 60 min。蒸發溶劑並添 加稀HC1溶液。藉真空過濾收集固體，並經MeOH洗。藉 真空過濾濾液收集第二種產物。令合併之固體於真空下乾 燥而生成19.3 g(l 00%)之產物208。 步驟2 :將 EDCI(9.6 g、50 mmol)與二氣乙酸（3.3 g、2.1 nU、25 mmol)加入化合物 208(7.7 g、20 mmol)之 DMSO(50 ml)與甲苯（50 ml)溶液。令該反應混合物於0°C攪拌5 min， 然後為RT達45 min。溶Na2S203(7 g)於水（600 ml)並添加己 烷（300 ml)。令該反應混合物於RT攪拌15 min。真空過濾 收集固體，並經水、1:1水：MeOH然後為1:1乙醚：己烷洗。 將濾液過濾而生成另外之固體。令合併之固體經真空乾燥 而生成7.2 g(94%)之產物209。 步驟3 :利用實例30步驟1之方法可合成化合物210。 步驟4 :利用實例2步驟1之方法可合成化合物211。 步驟5 :利用實例2步驟2之方法可合成化合物212。 步驟6 :利用實例2步驟3之方法可合成化合物213。 步驟7與步驟8 :利用實例3步驟1與步驟2之方法可合成下 列化合物： 101247.doc -218- ⑧ 1286475
實例59 OMe
BOCNH^^OH 215 y 3 步称 2 BOCNH^^F + - 216 MeS 丄N^Y〇Et 〇 217 〇Me OMe OMe VCF3 步《Μ A^n^cf3 步驟 h2n
NRR. O 步驟
步麻 220
BOCNH OLi 219
BOCNH
101247.doc -219-
1286475 步称1 :將吼咬（790 mg、10 mmol)加入-20 °C之化合物 215(1.89 g、10 mmol)之無水 CH2Cl2(25 nU)溶液，隨之經 5 min時間添加氰尿醯氟（3.6 ml、40 mmol)。於-20°C經2 h 後，令該反應混合物經冰-水終止反應，並經CH2C12萃 取。令合併之萃取物經鹽液洗，經Na2S04乾燥，過濾並濃 縮而生成1.15 g( 6 mmol、60%)無色液體之產物216。
步驟2:令 KN(TMS)2(20 ml、20 mmol)經 5 min 時間添加 入-78°C 之化合物 217(1.54 g、3.98 mmol)與 216(920 mg、 4.81 mmol)之無水THF(16 ml)溶液。於-78°C經1 h後，去 除冷水浴並令該反應混合物另外攪拌30 min，加水終止並 經EtOAc萃取。令合併之萃取物經鹽液洗，經Na2S〇4乾 燥、過濾並濃縮，而生成油性殘渣。藉矽膠色析純化 (Biotage System，溶離液：3:1 己烧：EtOAc)生成 0.89 g(2.1 111111〇1、54%)之白色粉末之產物218。]^8(1^1+1):111/^510。 步驟3 :利用實例32步驟1之方法可合成中間產物219。 MS(M+l):m/“82。 步驟4與步驟5 ··利用實例32步驟2與實例31步驟3之方法可 合成下列化合物： 101247.doc -220- 1286475
號碼 4匕合物 MS 220A OMe toCFa 0人N 507 220B OMe &rCF3 MeO’ 558 220C 〇Μβ· &rCF3 F 605 220D &rCF3 O人N 572 220E OMe &rCF3 537 101247.doc -221 - 1286475
實例60
OMe
OMe
步驟1 :將N_碘琥珀醯亞胺（10.27 g、45.6 mmol)加入化合 物 221(6.01 g、42.9 mmol)之 DMF(50 ml)溶液。令該溶液 於40°C隔夜加熱。取少量反應混合物進行1H NMR追蹤反 應。添加另外量之Ν_埃琥珀醯亞胺（1.34 g、5.96 mmol)， 並令生成之溶液於RT攪拌2天。令溶液經EtOAc(150 ml)稀 釋，並經0·5 N之Na2S2〇3(50 mlx2)洗。令合併之水洗液經 EtOAc萃取（100 mix 2)。令合併之有機萃取物經乾燥 (MgS04)，過濾並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（溶離液： 101247.doc -222- 1286475 1:20 EtOAc:己烷）生成淡黃色液體之產物222(8.35 g、 73%) 〇 MS(M+l):m/e 367。
步驟2與步驟3 :將NBS(11.1 g、62.3 mmol)與苄醯過氧化 物（1.3 g、5.36 mmol)加入化合物 222(8.33 g、31.3 mmol) 之CC14( 100 ml)溶液。令該反應混合物迴流加熱16 h，然 後冷卻至RT。添加CH2C12(400 ml)，並令有機溶液經0.5 N 之Na2S2O3(150 mlx2)洗。將水洗液合併，並經CH2C12萃取 (100 mix 3)。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥 (MgS〇4)，過遽並濃縮。令殘渣溶解於丙酮（300 ml)與水 (150 ml)，並添加 Ag2CO3(10.3 g、37.4 ml)。令反應混合 物廻流加熱隔夜，然後冷卻至RT。令該混合物濾過矽膠 片。將濾液濃縮，並令剩餘之水溶液經EtOAc萃取。結合 之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。 令殘渣經矽膠色析純化（溶離液：1:3 EtOAc··己烷）生成淡 黃色液體之產物224(5.25 §、60%)。1^8(]^+1):111/6 283。 步称4 :將Dess-Martin試劑（14 g、33 mmol)加入化合物 224(4.57 g、16.2 mmol)之 CH2C12(100 ml)溶液。令該反應 混合物於RT攪拌隔夜。令生成之溶液經1 N NaOH(150 ml) 洗。將水層分開，並經CH2C12萃取。令合併之有機萃取物 經鹽液洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。令殘渣經矽膠色 析純化（溶離液：1:5 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物 225(5.25 g、60%) ° MS(M+l):m/e 281 〇 步驟5 :將銅（17 g、268 mmol)加入化合物226(14 g、51 ·7 mmol)之啥琳（100 ml)溶液。令該反應混合物於180°C加熱6
101247.doc .223. (K 1286475 h，然後冷卻至RT。令生成之混合物濾過矽膠片，並令濾 塊經EtOAc洗。令濾液經4 N HC1(800 ml)洗。將水層分 開，並經EtOAc萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾 燥（MgS04)，過濾並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（溶離 液：1:10 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物227(9.25 g、 79%)。MS(M+l):m/e 228。
步驟6 :將溴（2.1 ml、41 ·0 mmol)加入化合物227(9.1 g、 40·0 mmol)之MeOH(200 ml)溶液。令該反應混合物於40°C 加熱2 h，然後冷卻至RT並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化 (溶離液：1:6 EtOAc:己烷）生成白色固體之產物228(12.1 g、99%)。MS(M+l):m/e 306 〇 步驟 7:將Pd2(dba)3(1.69 g、1.85 mmol)與 1·0 M PCy3 之 THF溶液（3.87 ml、3·87 mmol)加入500 ml之三頸反應燒瓶 (抽真空並回充以N2)。添加二嘮烷（200 ml)，並將混合物 抽真空並再次回充以N2。令生成之混合物於RT攪拌30 min。依序添加溴化物228(5.91 g、19.4 mmol)、雙（批諾科 羅（pinocolo))二棚（6.88 g、27.1 mmol)與 KOAc(6.89 g、 70·0 mmol)。令該反應混合物於85°C加熱隔夜，然後冷卻 至RT。令生成之混合物濾過矽膠片，並令濾塊經EtOAc 洗。令濾液經H20洗（100 ml)。將水層分開，並經EtOAc 萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)，過 濾並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（溶離液：1:15 EtOAc: 己烷）生成白色固體之產物229(5.35 g、78%)。 MS(M+l):m/e 354。 101247.doc -224- 1286475
步驟8 :令關酸酯229(5·35 g、15.15 mmol)、2-碘基呋喃 225(4.27 g、15.25 mmol)、醋酸把（172 mg、0.77 mmol)、 S-Phos(682 mg、1·65 mmol)與 Κ3Ρ〇4(12·5 g、54·3 mmol) 於100 ml圓底燒瓶中混合。令該混合物懸浮於THF( 100 ml)，脫氣並回充以N2。加水（〇·55 ml、30 mmol)。令生成 之混合物於RT之N2氣壓下攪拌隔夜。令反應混合物濾過矽 膠片，並令濾塊經EtOAc洗。將濾液濃縮，並令殘渣經矽 膠色析純化（溶離液：1:3 EtOAc:己烷）生成黃色固體之產 物 230(3.00 g、46%)。MS(M+l):m/e 433。 步驟 9 :依序將 BocNH2(1.02 g、8.71 mmol)、Et3SiH(1.4 ml、8.76 mmol)及 TFA(0.43 ml、5.79 mmol)加入化合物 230(1.1 g、2·90 mmol)之 CH3CN(60 ml)與 CH2C12(15 ml)溶 液。令反應混合物於RT攪拌隔夜。令生成之溶液經CH2C12 稀釋，並經1 N NaOH洗（40 ml)。分開水層，並經CH2C12 洗。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)，過濾 並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（溶離液：1:3 EtOAc:己 烷）生成黃色固體之產物231(0.95 g、68%)。MS(M+l):m/e 48卜 步驟10 :利用實例32步驟1之方法可合成化合物232。 MS(M+l):m/e 467。 步驟11與步驟12 :利用實例32步驟2與實例31步驟3之方法 可合成下列化合物：
101247.doc -225 - (S 1286475
號碼 化合物 MS 233A OMe &rCF3 H2N-^^NvXJpT 492 · 233B OMe &rCF3 h2n^^nJQT 525 233C OMe &rCF3 496 233D OMe toCFa 512 233E OMe &rCF3 h2n^>k.S 506 233F OMe &rCF3 508 101247.doc -226-
1286475
CFa 步驟3 233G OMe &rCF3 Me 520. 233H OMe 482 &rCF3 實例61 步驟1 :令起始醛230(1.21 g、2·79 mmol)、t-(R)-丁 烷巯基 醢胺（400 mg、3·30 mmol)及乙氧化鈦（5·6 ml、27 mmol)於 無水THF(40 ml)中混合，脫氣並於N2氣壓下廻流加熱隔 夜。令該反應混合物冷卻至RT，並劇烈攪拌下倒入鹽液 (40 ml)。令生成之混合物濾過矽膠片。令濾液經EtOAc萃 取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)，過濾 ， 101247.doc 227-
1286475 並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（Biotage，40S+，溶離 液：1:3 EtOAc··己烷）生成黃色固體之產物234(1.05 g、 76%)。MS(M+l):m/e 497。
步驟 2 :令MeMgBr(3 Μ 之 Et20 溶液、0.5 ml、1.5 mmol)逐 滴加入N2氣壓下並冷卻至-40°C之化合物234(0.60 g、1.2 mmol)之THF(40 ml)溶液。令該反應混合物於-40°C攪拌 5 h，並經隔夜回溫。令該混合物經EtOAc稀釋，倒入飽和 之NH4Cl(aq)，並濾過矽膠片。分開水層，並經CH2C12萃 取。令合併之有機萃取物經鹽液洗，乾燥（MgS04)，過濾 並濃縮。令殘渣經矽膠色析純化（Biotage，40S+，溶離 液：1:1 EtOAc:己烷）生成黃色固體之分開之異構物 235Α(0·41 g、66%)MS(M+l):m/e 513與黃色固體之異構物 235Β(0·10 g、16%)MS(M+l):m/e 513。 步驟3 :利用實例32步驟1之方法可合成異構物236A(來自 235A)與 236B(來自 235B)。MS(M+l):m/e 485。 步驟4與步驟5 :利用實例32步驟2然後為實例31步驟3之方 法可合成化合物237A(來自236A)與237B(來自236B)。 MS(M+l):m/e 472。 101247.doc 228 ·
1286475
P 實例62
Ph γΛ 步驟 FmocHN Cl + >=N OB -► FmocHN 238
Ph H2N OEt 239 240
步驟3 MeO
CF3 CF3
MeO
cf3 步驟4 T T HN\e〇
MeO
CF3 步騍
MeO
Fmocl _ NHo^A^oEt FmocHN-/ k〇Et FmocHN-^ ^-OH 244 242 Me 0 243 ^Me〇 步驟6
MeO
CF3 步騍7
MeO
CF3 HN SN p HNN Ff-nKf45〜令办 246
步驟1 :令固體t-BuOK(2.20 g、20 mmol)溶於無水 THF(50 ml)並冷卻至_78°C。添加化合物239(5.34 g、20 mmol)之無 水THF(20 ml)溶液，同時維持反應混合物於-78°C。於-78°C 攪拌30 min後，令溶液經導管導入劇烈攪拌之化合物 238(20 mmol)之無水THF(50 ml)溶液，仍然冷卻至-78〇C ° 令該反應混合物於-78°C攪拌30 min，然後添加3 N HC1水 溶液（50 ml)，並令該反應混合物於RT攪拌1 h。將生成之 混合物濃縮，並以Et20洗水溶液（2x75 ml)。令水溶液於 < 40°C經甲苯共蒸發而濃縮。令殘渣經真空隔夜乾燥，然 後懸浮於MeOH(500 ml)，並於RT攪拌。過濾去除不可溶· 101247.doc -229- 1286475 之鹽。濃縮濾液，並於真空烤箱50°C乾燥隔夜而生成固體 之產物 240(6.6 g、76%、HC1鹽）。MS(M+l):m/e 397。
步驟2:將化合物240(4.3 g、10 mmol)之無水DMF(30 ml) 溶液加入冷卻至-78艽之化合物241(10 mmol)之無水 THF(60 ml)溶液，然後添加 Et3N(2.7 ml、20 mmol)。令該 反應混合物於RT攪拌3天。將生成之混合物濃縮，並溶殘 渣於Et0Ac/Et20。令有機溶液經1 N HC1、10%NaHCO3與 鹽液洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化生 成淡色固體之 242(4.2 g、65%)。MS(M+l):m/e 650。 步称3 :將化合物242(2.0 g、3 mmol)溶於無水之對二曱苯 (60 ml)，並添加 7 N NH3/MeOHp ml)與 TFA(2.2 ml)。令該 反應混合物於150°C加熱2 h，然後添加0·5 N NH3/二嘮烷 (15 ml)與AcOH(2 ml)。令生成之混合物於160°C加熱共沸 隔夜去除水，冷卻至RT並濃縮。藉矽膠色析純化（20% EtOAc之CH2C12)生成淡黃色固體之產物243(0.51 g、 27%)。MS(M+l):m/e 631 〇 步称 4 :將化合物 243(0.46 g、0.73 mmol)溶於 AcOH(20 ml)與濃HC1( 10 ml)，並廻流加熱24 h。將生成之混合物濃 縮，並加水（50 ml)。過濾收集沈殿物，水洗，並於50°C真 空烤箱乾燥隔夜而生成產物244(0.41 g、93%)。 MS(M+l):m/e 603 〇 步驟 5 :將 2,4-二氟基苄胺（〇·〇5 ml、0·4 mmol)、 DIPEA(0.07 g、0.4 mmol)與 HATU(0.114 g、0.3 mmol)加 入化合物 244(0.12 g、0·2 mmol)之無水 DMF(0.5 ml)與 101247.doc -230-
1286475
CH2C12(3 ml)溶液。令生成之混合物於RT攪拌隔夜，然後 濃縮。溶殘渣於DMF(2 ml)，並經Gilson反相製備性HPLC 純化而生成產物 245(0.081 g、56%)。MS(M+l):m/e 728。 步驟 6 :將化合物 245(0.080 g、0.11 mmol)溶於 Et2NH(2 ml)與CH3CN(2 ml)，並於RT攪拌30 min。將生成之混合物 濃縮，並令殘渣經Gilson反相製備性HPLC純化。令產物經 HC1之乙醚溶液處理，然後於50°C真空烤箱乾燥隔夜而生 成二-HC1 鹽之產物 246(0.052 g、94%)。MS(M+l):m/e 506。 實例63
步驟 1 :將Et3N(35 m 卜 0·25 mol)與t_Boc 酸酐（54 g、0·25 mol)加入冷卻至0 °C之化合物247(38 g、0·19 mol)之 CH2C12(450 ml)溶液。令該反應混合物於RT攪拌隔夜。令 101247.doc -231 - 1286475 生成之混合物經CH2C12稀釋，經1 N HC1溶液洗，乾燥 (Na2S04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化生成產物248(47 g、960/〇)。MS(M+l):m/e 260。
步称2 :將三苯膦（2.0 g、7· 8 mmol)、疊氮二竣酸二乙酯 (1·3 ml、7.8 mmol)逐滴加入冷卻至0°C之化合物248(1.55 g、6 mmol)之無水THF(60 ml)溶液，然後添加二苯基填醯 疊氮（1.7 ml、7.8 mmol)。令該反應混合物於RT攪拌隔 夜，然後經乙醚稀釋。令有機溶液經飽和NaHC03與鹽液 洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化（溶離 液：15-20% EtOAc之己烷溶液）生成化合物249(1.7 g、 100%) ° MS(M+l):m/e 285 〇 步驟3 :將10% Pd/C催化劑（0.25 g)加入化合物249(0.5 g、 1.76 mmol)之THF(40 ml)溶液。令該反應混合物於H2(l atm)下於室溫攪拌隔夜。將生成之混合物過濾，並濃縮濾 液而生成產物 250(0.45 g、100%)。MS(M+l):m/e 259。 步驟4與步驟5:將DIPEA((K2 ml)與環丙烷羰基氣化物 (0.053 ml、0.5 mmol)加入化合物 250(0.13 g、0.5 mmol)之 CH2C12(1 ml)溶液。令該反焉混合物於RT攪拌2 h。令生成 之混合物經EtOAc稀釋。令有機溶液經1 N HC1、飽和 NaHC03與鹽液洗，乾燥、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化 生成產物251。令化合物251經4 N HC1之二呤烷溶液於RT 處理4 h。將生成之混合物濃縮，並令殘渣真空乾燥2天而 生成為 HC1 鹽之產物 252(0.1 g、76%)。MS(M+l):m/e 227 〇 101247.doc •232- 1286475 步驟 6 :將三苯膦（4.0 g、15 mmol)、DEAD(2.5 ml、15 mmol)逐滴加入冷卻至0°C之化合物248(3.1 g、12 mmol)之 無水THF(100 ml)溶液，然後添加LiBr(5 g、57 mmol)。於 2 min内，所有LiBr皆溶解。令生成之澄清黃色溶液於RT 攪拌隔夜。令反應混合物經EtOAc稀釋，經水洗，乾燥 (Na2S04)、過濾並濃縮。藉矽膠色析純化生成產物 253(2.15 g、56%)。MS(M+l):m/e 323。
步称 7 :將 NaN3(0.46 g、7 mmol)加入化合物 253(2.1 g、 6.5 mmol)之DMSO(15 ml)溶液。令生成之混合物於RT攪拌 2天。將水加入混合物，並以乙醚萃取產物（3x40 ml)。令 合併之有機層經鹽液洗，乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮而生 成產物254。 步驟8 :利用步驟3之方法可合成化合物255。 MS(M+l):m/e 259。 步驟 9 :將 Et3N(0.28 ml、2 mmol)與 2-溴基嘧啶（0.16 g、1 mmol)加入化合物 255(0.26 g、1 mmol)之DMF(2 ml)溶液。 令該反應混合物於l〇〇°C隔夜加熱，然後冷卻至RT。令生 成之混合物經DMSO稀釋（3 ml)，並經反相Gilson製備性 HPLC 純化生成產物 256(0.18 g、54%)。MS(M+l):m/e 337 ° 步驟10 :利用步驟5之方法可合成化合物257。 MS(M+l):m/e 237 〇 101247.doc •233 - 1286475
OMe(>br( .cf3步驟 Br 258 步驟3 組·4 步驟5 實例64 OMe I 259
OMe BocHN
步称6 OMe
步驟 1 :令化合物 258(4.14 g、13.6 mmol)、Cul(288 mg、 0.37 mmol)、Nal(4.32 g、28.8 mmol)與順式-二甲基乙稀 二胺（0.38 ml、0.72 mmol)懸浮於甲苯（12 ml)。令該反應 混合物於密封管中125 °C加熱48 h。令生成之混合物冷卻 至RT，並濾過矽膠片。將濾液濃縮，並令殘渣經矽膠色析 純化（溶離液：1:10 EtO Ac :己烧）而生成淡黃色液體之產 物 259(4.06 g、85%)。MS(M+l):m/e 354。
步驟 2 :令化合物 259(3.55 g、10.0 mmol)、吡唑 260(2.31 g、15 mmol)、順式 _1，2-二（甲胺）環己烷（450 mg、3.17 mmol)、Cul(190 mg、1.0 mmol)與 Κ2(Ι!03(4·14 g、30 mmol) 懸浮於甲苯（40 ml)。令該反應混合物於密封管中125°C加熱 10天。令生成之混合物冷卻至RT，並濾過矽膠片。將濾液 濃縮，並令殘渣經矽膠色析純化（溶離液：1:1 EtOAc:己 烷）而生成起始材料259 (2.lg、46%)與白色固體之產物 261(1.29 g、45%) ° MS(M+l):m/e 380 ° 101247.doc -234- 1286475 步驟3、4及5 :利用類似實例2步驟1、實例55步驟3與實例 55步驟4之方法可合成中間產物262。MS(M+l):m/e 495。 步驟6 :利用類似實例32步驟1之方法可合成化合物263。 MS(M+l):m/e 467。 步驟7與8 :利用類似實例32步驟2與實例31步驟3之方法可 合成下列化合物：
實例65
MeO MeO
266 <ύ
COOH 265 Η2Ν 利用實例5與6之方法可合成化合物266。MS(M+l):m/e 101247.doc -235 - 1286475 439 〇 本發明化合物之藥理活性係藉下列分析測定。 PDE4筛選分析 1. 人類PDE4酶
利用標準方法將嗜中性球由人類血液中分類出，然後利 用玻璃-玻璃均質機於含20 mM Ti*is/HCl(pH8.0)、蛋白酶 抑制劑混合物旋劑（Cat. No. 1836145/ Boehringer Mannheim)、2 mM EDTA、1% Triton-ΧΙΟΟ 與 0.5% 去氧膽 鹼之緩衝液中進行均質化。經4°C攪拌2 h後，令樣本於 100,000 g離心1 h。收取上澄液、過濾並進行Mono Q管柱 色析。決定含水解cAMP活性之部分，並收集做為PED4篩 選分析之酶來源。 2. PED4分析與化合物篩選 PED4分析係利用磷酸二酯酶〔3H〕cAMP SPA酶分析套 件與其方法（Cat· No. TRKQ 7090，Amersham)來進行。該分 析方法簡述如下。令稀釋的PDE4酶、10x分析緩衝液與 水，以1:1:6比例（10 μ1/10 μ1/60 μΐ)混合。將80 μΐ等量的此混 合物加入96槽Microlite盤（Cat· No· 7416，ThermoLabsystems) 之測試槽中。將酶稀釋緩衝液，而非經稀釋的酶與水加入 負對照組（背景）之槽中。將溶於10% DMSO之10 μΐ受測化 合物、溶於10% DMSO之標準抑制劑或10% DMSO(做為正 與負對照組）分別加入對應的槽中。經RT培育10分鐘後， 藉添加10 μΐ預稀釋之〔3H〕cAMP於每個槽中而起始反 應，然後於30°C保溫30 min。藉添加50 μΐ之SPA珠子於測 101247.doc -236- 1286475 試槽中停止反應，然後於β-計數器經30 min〜24 hr計數。
l〇x分析緩衝液：500 mM Tris/HCl ρΗ7·5、83 mM MgCl2、17 mM EGTA 〔3H〕cAMP :〔 3H〕cAMP (40-60 Ci/mmol)係經水以 1:200 比例稀釋。終濃度為0.005 μ(Μ/μ1。
Yttrium SPA Beads:令 500 mg珠子經 28 ml水回沖，貯 存於4°C。
PDE10與11篩選分析 PDE10(人類重組PDE10A2，藉棒狀病毒表現技術於Sf9 昆蟲細胞表現）係利用〔3H〕cGMP PDE SPA分析套件 (Amersham)以cGMP終濃度0.7 μΜ進行分析。PDE11(人類 重組PDE11A3，藉棒狀病毒表現技術於Sf9昆蟲細胞表現） 係利用〔3H〕cAMP PDE SPA分析套件（Amersham)以 cAMP 終濃度0.0125 μΜ進行分析。化合物係以來自4 mM的 100%DMSO 之貯存溶液以 0.1-10,000 nM 之 2%DMSO 與 0. 1 %BSA進行評估。所有分析皆採二重複進行，而且每一 組之實驗皆至少進行兩次。劑量反應資料之分析與IC50值 之計算皆利用GraphPad Prism進行。 PBMC(周邊血液單核細胞）製備與TNF抑制分析 此方法係採取 Prabhaker 等之修正（Int· J· Immunopharmac，Vol 16, No 10 pp 805-816, 1994. Smithkline Beecham Pharmaceuticals) 〇 1. 人血係收取自内部捐助者。藉由混合以6%葡聚糖（15 ml之血為4 ml)，以及37°C培育40 min，將血漿與紅血球分 離0 101247.doc -237- 1286475 2. 然後將10 ml血漿層積於離心管中之91111?丨〇〇11-paque(Cat· No. 17-1440-03, Amersham)上。 3. 於1500 rpm離心45 min後，將PBMC由界面去除。 4. 令PBMC經PBC洗兩次並計數。 5. 將PBMC懸浮於含2.5%熱抑制之FCS(Hyclone Laboratories Inc. Logan，UT，USA)、青徽素與鍵徽素之 RPMI中，並令細胞體積調整至lxl〇6細胞/ml。
6. 將0.5 ml細胞轉移至24槽培養盤之每個槽中。 7. 經37°C培育一小時後，令細胞經5 μΐ之10%DMSO(對 照組）以及不同濃度之5 μΐ受測化合物（100倍之10%DMSO 貯存溶液）預處理1 h。 8_ 添加LPS以刺激TNF產生達終濃度100 ng/ml(E· coli 055:13S, SIGMA) 9. 令細胞於37°C接受刺激14-16 h。 10. 去除上澄液，並轉移至新試管中。藉ELISA利用 Human TNF-α ELISA套件（Cat. No. KHC3012, Biosource)，而 且其程序經最適稀釋（1:10—1:100稀釋），分析TNFa值。 活體内TNFa分析 C57BI/6小鼠係經 25 pg之LPS(LPS 055-B5, Sigma:L2880)由 腹膜内路徑注射。注射LPS前一小時，令小鼠接受選定劑 量之PDE4化合物之口服處理。經LPS挑戰90 min後，令小 鼠安樂死，並經添加肝素之注射筒針頭收取血液入Capijet T_MGA試管。令血液於微離心管以最大速度（〜13,000 rpm) 離心10 min，並收取血清，然後利用R&D ELISA套件分析 101247.doc -238- 1286475 TNF-α蛋白。 脂多醣（LPS)之活體内分析 雄性的 Sprague/Dawley 大鼠（200-250 g)係購自 Charles River Laboratories。使用之前，讓動物可以任意的接近食 物與飲水。受測化合物是在進行LPS挑戰前5小時經導入管 傳送。將化合物懸浮於0.4%甲基纖維素載劑，並以相同的 載劑給予對照組的動物。
LPS處理：令動物吸入異氟烷而後麻醉，補充氧氣（流速 1.0 ml/min)。一旦經麻醉後，將動物仰臥放置，並利用小 的食道鏡觀察氣管。然後借用Penn-Century Microspray針 頭（Penn-Century，Philadelphia，PA)，讓動物接受 0·1 ml 鹽 液或0·1 ml之100 pg/ml脂多醣之鹽溶液（LPS、Ε· coli)。讓 動物在加熱盤上甦醒過來，回復到豢養狀態並讓其隨意的 接近食物與飲水。經LPS挑戰16小時後，利用腹膜内注射 K他命/安耐寧（xylazine)之組合（10:1、200 mg/kg K他命， 20 mg/kg安耐寧）進行麻醉。達麻醉狀態後，將動物進行手 術藉由插入氣管導管而手術處理以便接受支氣管導入管。 經導入管给予動物2x2 ml磷酸緩衝鹽液，pH7.2(PBS)。 不同動物間之BAL液體之例行性地回收情形在> 80%導入 量之回收者中並未明顯不同。其後，藉手術打開動物的胸 腔讓其安樂死，並切割橫隔膜以確定肺部是否破壞。如下 述，將支氣管灌洗液（BAL)進行其細胞内容物分析。 BAL樣本：令支氣管灌洗液（BAL)於4°C經350xg離心10 min。去除1 ml上澄液，並儲存於_20°C以便分析胞動素之 101247.doc -239- 腹 1286475
量。攪動剩餘液體，並為了殘餘之紅血球而融解細胞凝 塊，並再懸浮於PBS，ρΗ7·2含10 pg/ml之DNasel。其後， 令細胞懸浮液於4°C經3 50xg離心10 min，攪動上澄液，並 令細胞凝塊再懸浮於含10 pg/ml之DNasel與5%熱抑制之胎 牛血清之1 ml之PBS。做成細胞抹片離心機（Cytospin)切片 製備物，經 Hema3TM 染色系統（Fisher Scientific， Springfield NJ)染色。利用標準組織學參數進行差異性細 胞計數，並計算至少200個細胞。總細胞數係利用 Neubauer腔室進行。 測試狗之皮膚炎之分析方法·· 每個治療組皆選定5隻狗。實驗藥物之施用在動物之實 驗期開始，並持續至結束。三天後，所有的狗皆利用靜脈 内注射美地脫馬定（medetomadine)使之鎮靜。在每隻狗之 側邊胸部弟彳除約5 cmx 13 cm區域。皮下注射1 cc之利多卡 因（lidocaine)，然後取兩個8 mm局部切片做為時間0之對 照組。利用0-3尼龍縫線簡單中斷縫合將切片位置封閉。 施予皮内注射（五列的兩次注射）-兩個注射為磷酸緩衝鹽 液（PBS)，而剩餘之8個注射為兔子對狗IgE之IgG抗體。每 次注射為0.05 ml。正如先前決定為最適當者，每次注射之 抗-IgE總劑量為7 pg。注射後，觀察位置並取樣。注射 後，而且在所有未來取樣之間，所有的狗穿保護大衣 (Quick Cover切口 覆蓋，Four Flags over Aspen)以預防注 射與/或檢體位置受干擾。 受測化合物為式I化合物，負對照組為磷酸緩衝鹽液 101247.doc -240- 1286475 (PBS)，正對照組為市售之去氫可體松（prednisone)旋劑。 錠劑係口服施用，放置於嘴巴後面。狗的嘴巴可以抓緊以 確保所有測試物品呑下去。分析經活性化合物處理之狗之 血漿樣本之受測化合物濃度。由負對照組與去氫可體松處 理之狗的樣本不需要分析。
抗-IgE位置觀測：檢查抗-IgE注射位置，並評估紅斑與 風疹塊形成。在20 min觀測期間，測定該兩個PBS位置與 兩個6 hr檢體位置。在其他後注射時間，測定該兩個PBS 位置與對應之檢體位置。若反應之大小在相同的狗之各個 位置不一致時，則測定所有先前未經切片之位置。風疹塊 會以兩個互相垂直次元測定其直徑，以及測定其厚度。 皮膚樣本之收取：由經抗-IgE注射之位置取兩個8 mm之 局部切片。將一個檢體放入RNA分離緩衝液，而另一個檢 體分成兩份。一半進入標準之10%福馬林溶液做為例行性 之組織病理分析，而另一個貯存於Optimal Cutting Temperature Medium並於液態氮中快速冷珠；然後，維持 於-70 °C供進行Luna氏染料之嗜酸性白血球之免疫組織化 學染色；而Alcian Blue則利用Nuclear Fast Red反染色以供 肥大細胞。利用手工或電腦化之型態學分析，可以將下列 之特定之白血球之滲入程度加以定量：CD la+c、IgE、 CD3、4+8、TCRa/β與 γ/δ、TNFa與 TSLP。胞動素分析係 在決定下列之存在：TNFa、IL4、IL13、IL2、IFNy與胸線 基質淋巴球生成素。 過敏性Brown Norway(BN)大鼠模式： 101247.doc -241 - 1286475 重150·200 g之近親品系雄性BN大鼠係由Charles River Laboratory(Wilmington，MA)取得。在使用前，令動物可以 任意地接近食物與飲水。受測化合物係在抗原挑戰前5小 時經口服或吸入路徑施用，如「受測化合物之傳送」段落 之細節。 敏感化與抗原支氣管刺激 將動物分成主要兩組，亦即鋁組與抗原組。在抗原組 中，動物係藉由腹膜内（i.p·)注射1 ml之含20 pg印白蛋白 (OVA、III級、Sigma化學公司、St Louis、MO)與 8 mg之 Al(OH)3之懸浮於0.9%鹽液載劑之鋁·沈澱之抗原而敏感 化。於7天後給予铭-OVA混合物之追加注射。屬於銘組之 動物接受僅含鋁之注射。經第二次注射後7天，讓動物暴 露於氣溶膠化之抗原支氣管刺激，其進行係藉由將大鼠放 在密封之壓克力室（21升），並將大鼠暴露於氣溶膠 OVA(l%)達30 min。氣溶膠OVA係藉超音波霧化器 (DeVilbiss，Somerset，PA, USA; Model Ultra-Neb 99)橡用 流速約8升/min所生產。經Λ氣溶膠OVA挑戰24小時後，利 用過量之戊巴比妥酸鈉令動物安樂死。令氣管外顯並氣管 插管，而且肺部導入兩等分之3 ml之生理食鹽水。令因此 收集之支氣管肺疱灌洗液（BALF)進行細胞計數。利用1〇微 升之BALF，藉血球細胞計數器以手工計數總白血球。利 用100微升之BALF以製備細胞離心，其經Hema3TM染色系 統（Fisher Scientific，Springfield，NJ)染色’以辨識並計數 差異性之白血球，諸如嗜酸性白血球、嗜中性球、單核細 101247.doc •242- 1286475 胞與上皮細胞。由每個細胞離心計算總數200個細胞。報 告化合物抑制發炎細胞徵召入氣道之能力。 受測化合物之傳送： 口服：將化合物溶解於0.4%甲基纖維素並令動物口服3 ml/kg。將等量之0.4%甲基纖維素給予負（鋁組）與正（抗原） 對照組二對照組。
氣管内施用：將適當劑量之化合物混合乳糖粉末以使終 量達3 mg，令其經氣管内傳送而將動物麻醉。讓動物採取直 立姿勢3-4 min，並在讓其回到籠子前使其由麻醉中清醒。 利用上述之PDE4、PDE10與PDE11之篩選分析方法，經 發現式I化合物所具有之PDE4之IC5G值範圍為0.01-500 nM，較佳化合物之範圍為0.01-100 nM，更佳者為0.01-10 nM，而最佳者為0.01-3 nM。與PDE10與PDE11比較，式I 化合物係較佳之選擇性PDE4抑制劑：較佳者為其對於 PDE10與PDE11之IC5〇值為對於PDE4之值之100-300倍。 代表性之式I化合物對於PDE4具下列之IC5G值： 化合物 IC50 值 號碼 (nM) 13-106 0.14 26-42 0.07 26-92 0.01 26-177 3 26-241 0.2 26-293 0.5 26-417 1.4 26-444 0.03 38-3 1.8 為了由本發明所述之化合物製備醫藥組合物，所用之惰 101247.doc -243 - ⑧ 1286475 性、醫藥可接受之載體可以為固體或液體。固體型式製劑 包括粉末、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊與拴劑。粉末 與錠劑可能包括由約5至約70%之活性成分。適當之固體 載體係此技藝所知者’例如碳酸鎮、硬脂酸鎭、滑石、 糖、乳糖。錠劑、粉末、扁囊與膠囊可做為適於口服之固 體劑型之用。 為了製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之低 熔點蠟熔解，並藉攪拌將活性成分均勻地分散於其中。然 後’將熔融之均質混合物倒入方便大小之模型中，令其冷 卻並藉此固化。 液體型式製劑包括溶液、懸浮液與乳化液。做為實例 時，可能提及供非經腸注射之水或水-丙二醇溶液。 液體型式製劑可能也包括供鼻内施用之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可能包括溶液與粉末型式之固 體’其可能合併醫藥可接受之載體，諸如惰性之壓縮氣 體。 也包括使用直前將轉化成液體型式製劑而供口服或非經 腸施用之固體型式製劑。此類液體型式包括溶液、懸浮液 與乳化液。 本發明化合物亦可採取穿皮傳送方式。該穿皮組合物可 以為乳霜、乳液、氣溶膠與/或乳化液型式，而且可以包 括在穿皮貼片之基質或貯存槽型式中，正如此技藝中為此 目所慣用者。 較佳者，該化合物係經口服或吸入施用。 © 1286475 較佳者’該醫藥製劑係屬單位劑型。在此型式，將該製 劑再分成含適當量之活性成分，例如達成所需目的之有效 量之單位劑量。 根據特定應用而定，在製劑之單位劑量中之活性式I化合 物之量可以由約〇·1 mg至約1〇〇〇 mg做變化或調整，更佳者 為由約1 mg至300 mg。 所用之真正劑量可以視病患之需要與治療的病情之嚴重 性而定。決定在特別情形之適當劑量係屬於此技藝之技 能。通常，治療係以低於化合物之最適劑量之較小劑量起 始。其後，藉少量增加提高劑量，直至達到該情形下之最 適效果為止。為方便計，必要時可將一天中之總日劑量分 開並分批施用。 本發明化合物及其醫藥可接受之鹽之施用量與頻率將根 據主治醫師考慮諸如年齡、病患之病情與大小以及接受治 療的徵狀之嚴重性而做調節。式合物之典型的推薦劑 量療法為口服時由10 mg至2000 mg/天，較佳者為1〇 ^^至 1000 mg/天，分成二至四次之劑量，以便提供對於過敏與 發炎性疾病或上列之其他疾病或病情之緩解。 在本發明之組合中施用之另外的藥劑之劑量與劑量療 法，將由主治醫師鑑於文獻中許可之劑量與劑量療法，例 如包裝插入物，並考慮病患之年齡、性別與病情以及疾病 之嚴重性而定。 儘管本發明已合併上述之特定具體實施例做過說明，然 而對具有此技藝之一般技術者而言其很多的替代方法、修 ^1247^00 ⑧ -245 . 1286475 正與變體會是很明顯的。所有此類之替代方法、修正與變 體都為本發明之精神與範疇所涵蓋。
101247.doc -246-

Claims (1)

1286^5^115924號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年6月） 十、申請專利範圍： mif (更)正本公告本 1. 一種具下列結構式之化合物，
或其醫藥可接受之鹽或溶劑合物，其中
R為Η或烷基， X為0或S， R1為Η、烷基、環烷基、環烷基(CVCO烷基-、-CH2F、 -CHF2、-CF3、-C(0)烷基或-c(o)nr18r19， R3與R4係獨立選自下列之群組成者：Η、烷基、羥烷 基與_c(o)o烷基， R5與R6係獨立選自下列之群組成者：H、烷基、羥烷 基、烷氧烷基、巯烷基、-CH2F、_CHF2、-CF3、-C(0)0H、 -c(o)o烷基與-c(o)nr43r44， 101247-960623.doc 1286475 t為1或2， R7為Η、烷基、烯基、羥烷基、環烷基、烷氧烷基、 胺烷基、（R17-苯基）烷基或-CH2-C(0)-0_烷基， R8為Η、烷基、烯基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、 二羥烷基、烷基-NR18R19、氰烷基、鹵烷基' R23-雜芳 基、R23-雜芳烷基、R36-雜環烷基、（R36-雜環烷基）烷 基、R17·苯基、（R17-苯基）烧基、R17-萘基、（R”_萘基）烷 基、R17-苄氧基、·烷基-C(0)-NR18R19、烷基-C(0) -N(R3G)-(R23-雜芳基）、-烷基-C(0)-(R17-苯基）、烷基 -C(0)-(R36_雜環烷基）、_烷基-N(R3G)-C(0)0烷基、-烷 基-n(r3G)-c(o)_nr18r19、-烷基-N(R3G)-C(0)烷基、-烷 基-ν(ιι3())·ο:(ο)-(氟烷基）、-烷基小化3())-(：(0)-(尺39-環烷 基）、-烷基 _N(R3G)-C(〇HR17-苯基）、-烷基·ν(ιι3())_(：(ο) -(R23-雜芳基）、-烷基-N(R3G)-C(0)-伸烷基_(R23-雜芳 基）、-烷基-nh-so2_nr18r19、烷基-N(R3G)-(R17-苯 基）、-烷基-N(R3G)-(R23-雜芳基）、烷基-〇_(R17·苯基）、 -烷基-〇-(R23-雜芳基）、-烷基·Ν(Ι13())_802_烷基、烷硫烷 基-、-烷基-S02-烷基-、（R35-苯烷基）-S-烷基·、（羥烷 基）-S-烷基-、（烷氧烷基）-S-烷基-、-烷基-co2-烷基、 R45-羥烷基、經R1'芊氧基取代之二羥烷基、經r17_苯基 取代之二羥烷基、經R17-苯基取代之烷氧烷基、經-C02烷 基取代之（R17-苯基）烷基、經-C(0)N(R3G)2取代之（R17·苯 基）烷基、經（R23-雜芳基）與-C(0)-NR37R38取代之烷基、經 C02烷基取代之鹵烷基、R12-環烷基、（R12-環烷基）烷基、 101247-960623.doc -2 - 1286475
或R7與R8與其所附接之氮原子一起形成選自下列之群 組成之壞糸統.
R28
101247-960623.doc -3- 1286475 Η
\—包括融合於六氫σ比咬基或吼口各 啶基環之R35-取代之5或6_員雜芳基， p為0或1， q為0或1，
，其中 虛線代表視情形之雙鍵， R9為Η、鹵基、烷基、環烷基、_CH2f、-CHf2或Cf3， R10、R11與R13係獨立選自下列之群組成者：H與鹵 基， R12係1-3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、羥基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、_C(0)0烷 基、-(CH2)n-N(R3G)_C(0)_環烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O) 烷基、-(CH2)n_N(R3G)-C(0)0烷基、-(CH2)n-N(R3GHR23 雜芳基）、-(CHdn-l^R^-C^CO-NR18!^、-(CH2)n_c(〇) 101247-960623.doc -4 - 1286475 -NR18R19、R17-苯基、R35_雜芳烷基、r35_雜芳氧基、_C(〇) -雜環烷基、-O-C(O)-雜環烷基、-〇-C(0)-NR18R19、 〇 R35 -nh-so2-烷基、-NH-C(=NH)NH2與 ；或兩 個在相同碳上之R12取代基形成=〇、=NOR30或=CH2， R14為1或2個獨立選自下列之群組成之取代基：Η、 OH、鹵基、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、_CF3、 CN、R17-苯基、（R17_苯基）烷基、_NR18R19、烷基 NR18R19、-(CH2)n-C(0)0H、-(CH2)n-C(0)0烷基、 -(CH2)n-C(0)烷基、_(CH2)n_C(0)(R35-苯基）、_(CH2)n -C(0)(R23-雜芳基）、-(CH2)n-C(0)NR18R19、-(CH2)n -C(O)N(R30HCH2)n-(R23·雜芳基）、-(CH2)n-N(R30)-C(O) 烷基、-(CH2)n_N(R30)-C(O)-(氟烷基）、-(CH2)n-N(R30) -C(0)-(環烷基）、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)(R35-苯基）、 -(CH2)n-N(R3{))-C(0)(R23-雜芳基）、-(CH2)n-N(R30) C(0)NR18R19、-(CH2)n-N(R3°)-C(0)0 烷基、-(CH2)n-N(R30) 環烷基、-(CH2)n-N(R3G)(R17_ 苯基）、-(CH2)n-N(R3G)(R23 雜芳基）、-(CH2)n-N(R18)S02烧基、-(CH2)n-N(R2G)S02 -(R17-苯基）、-(CH2)n-N(R20)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35· 苯基）、-(CH2)n-OC(0)N(R3G)烷基、R23-雜芳基、（R23-雜 芳基)烷基、（R23-雜芳基）氧基、（R23-雜芳基)胺基、-CH(OH) -(R17_ 苯基）、-CH(OH)_(R23_雜芳基）、-C(=NOR30)_(R17 -苯基）、-C(=NOR3GMR23-雜芳基）、嗎啉基、硫嗎啉基、 101247-960623.doc -5 - 1286475
w為0或1， 或兩個R14取代基與其二者所附接之碳形成 _C(=NOR30)_ 或 _C(0)-， 個別的η為獨立之0、1、2或3， R15為Η、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、羥烷基、烷 氧烷基、i烷基、-C(0)0烷基、-C(0)0(R3G-環烷基）、 -烷基-C(0)0-烷基、-C(0)0·伸烷基_(R35-苯基）、R17-苯 基、（R17·苯基）烷基、_CH-(R17-苯基）2、R23-雜芳基、 _(CH2)n-C(0)NR18R19、-S02-烷基、-S02-環烷基、-S02 -CF3、-S02-(R35-苯基）、-S02-NR18R19、-C(0)-烷基、 -C(〇H 氟烷基）、-C(0)-C(CH3)(CF3)2、-C(0)-(R17-苯 基）、-C(0)(R23-雜芳基）、-C(o)-羥烷基、·〇：(0)_烷氧烷 基、-C(0)-(R39-環烷基）、_C(0)_ 伸烷基-(R17-苯基）、 -C(0)-伸烷基-(R23-雜芳基）、-c(0)-伸烷基-S-C(O)烷 基、-C(=S)_(R17-苯基）、經R17-苯基取代之羥烷基、經 101247-960623.doc -6- 1286475 Λ R23-雜芳基取代之羥烷基、經R17-苯基取代之烷氧烷基 經R23-雜芳基取代之烷氧烷基、
1 〇 R36众片9或 〇 R36 |-(CH2)n-C-N^p 其中Ζ為Ο、1或2，
R16為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、（R2、雜芳基）烷基、羥 烷基、烷氧烷基與-C(0)0烷基，或兩個R16基與其二者 所附接之碳形成-C(O)-， R17為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、鹵 基、烷基、環烷基、-ΟΗ、羥烷基、烷氧基、烷氧烷 基、-CN、-CF3、-〇CF3、-〇CHF2、-OCH2F、-C(0)0H、 -c(0)0 烷基、_C(0)0-(R35·苯基）、-c(0)-烷基、-c(o) -(R35-苯基）、-SO烷基、-S02烷基、-S02-CF3、烷硫 基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35·苯氧基、 R35-雜芳基、R35-雜芳氧基、R36-雜環烷基、-C(0)-(R36-雜環烷基）、經烷基·ΝΗ_、-C(0)N(R3G)2、-N(R43)-(R35-環烷基）與-C(=NOR3G)，或兩個相鄰碳原子上之R17取代 基一起形成-O-CH2-O-、_〇-(CH2)2-〇-、-(CH2)2-〇-或 ch2-o_ch2-， R18與R19係獨立選自下列之群組成者：Η、烷基、羥烷 基、烷氧烷基、鹵烷基、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、萘 基與環烷基， 101247-960623.doc -7- 1286475 R2()為Η、烷基或環烷基， R為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烧 基、羥基、烷氧基、鹵基、_CF3、_ΝΗ2與R35·苯基， R 3為1至4個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、羥基、烷氧基、齒基、_CF3、_nrur19、_CN、 -c(0)0烷基、-S02 _烷基、-NHS02 -烷基、R35-苯基、 R35-雜芳基、嗎啉基與-(CH2)n_C(0)-N(R3G)2， R24為Η、OH或烷氧基，或當選擇性之雙鍵存在時， R與相鄰之碳原子形成雙鍵， R25為Η或R35-苯基， R27為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、鹵 基、ΟΗ、烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷 基、-CN、-C(0)0H、-C(0)0烷基、-C(O)N(R30)(R18)、 -C(0)-(R36·雜環烷基）、R17-苯基、（R17-苯基）烷基、r23 -雜芳基、（R23-雜芳基）烷基、（R23-雜芳基）氧基、（R23-雜 芳基）胺基NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n_N(R30)-C(O) 烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(〇H 氟烷基）、-(CH2)n-N(R30) -C(O)烷氧烷基、-(CH2)n_N(R3G)-C(0)-(環烷基）、 -(CH2)n-N(R3()HR23-雜芳基）、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)_(R23 -雜芳基）、-(CH2)n-N(R3())_C(0)0_烷基、-(CH2)n-N(R30) -C(0)0-(CF3-烷基）、-(CH2)n-N(R3G)-C(0)0-(R39-環烷 基）' -(CH2)n-N(R3G)C(0)0-伸烷基-環烷基、_(CH2)n -N(R3°)-C(0)-N(R3())(R2°)、-(CH2)n-N(R3°)-S(0)2-烷基、 -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、_(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R3())2與 101247-960623.doc -8 - 1286475 V-NH (CH2)n *〇. 或兩個R27基與其二者所附接之碳形成-C(=NOR3G)-或 _c(o)_，
R28為Η、烷基、R35-苄基或-烷基-C(〇)〇-烷基， R29為烷基、_烷基、_C(〇)〇烷基、-C(0)烷基、 -C(0)CF3、-C(0)-(R12-環烷基）、-C(〇)_(R17-苯 基）、-C(0)-(R23-雜芳基）、雜環烷基）、—s〇2_ 烷基、-S02-(R35-苯基）、·〇：(〇)ΝΙ118Ι119、R35-苯基、（R35· 苯基）烷基或R23-雜芳基， R3G為獨立選自下列之群組成之基：Η、烷基、R35_苄 基與R35-苯基， R為Η、烧基、R35-爷基或苯氧烧基， R33為Η、0Η或烷氧基， R34為Η、烧基、羥烷基、烷氧烷基或-c(〇)〇烷基，
R35為1至3個獨立選自下列之群組成之取代基：η、鹵 基、烧基、OH、-CF3、烷氧基、—c〇2烷基與-N(R43) (R44)， R36為1至2個獨立選自下列之群組成之取代基：η、烷 基、R17-苯基、-〇Η、羥烷基、烷氧烷基、-C(0)0烷基 與-NR18R19 ’或兩個R36基與其二者所附接之碳形成 -C(=NOR30)_或 _c⑼_， R37與R38係獨立選自下列之群組成者·· Η與烷基，或 3 7 t 3 8 R ” R 一起為_(CH2)3_或_(CH2)4-，並一起與其所附接 101247-960623.doc • 9 - 1286475 之氮形成一個環， R39為Η、0H、烧基、烧氧基或CF3， R4G為-OR30或 _NHC(0)烷基， R41為Η或-S02烷基， R42為-(CH2)n-(R35_苯基）、-(CH2)n-R23_雜芳基）、 -c(o)o烷基或-C(0)烷基， R43與R44係獨立選自下列之群組成者·· Η與烷基，而且 R45為1或2個獨立選自下列之群組成之取代基··齒基、 烧氧烧基、-C〇2烧基、R17-苯基' r23_雜芳基與環烧 基， 其中 燒》基包括1至6個碳原子， 環烧基包括3至1 〇個碳原子， 烯基包括2至6個碳原子，
雜芳基意指具5至1〇個原子的單環、雙環或苯并 融合之雜芳香基，其包括2至9個碳原子與丨至4個獨 立選自N、G及S所組成之群之雜原子，其限制條件 為該環不包括相鄰之氧鱼/或姑馬工 取硫原子，且亦包括環 氮之N -氧化物；及 雜環烧基意指包括3至1 〇個環原子之非# 丁心非方香性飽 和單環或多環系統，其中該環系統中 τ王> ~個原子 係獨立選自Ν、0、S及其組合所組 ^ 凡 < 砰，其限制 條件為該環系統中沒有相鄰的氧與/或硫原子” 2·如請求項1之化合物，其中X為〇。 101247-960623.doc -10- 1286475 3·如請求項2之化合物，其中 %ru
4·如請求項3之化合物，其中R10 R為 Η、烷基、環烷基或-CF3 ;而R9為Η、烷基或_CF3。 5·如請求項4之化合物，其中R1G、R11與R13個別為Η，R1為 烷基；而R9為-CF3。
6·如請求項5之化合物，其中t為1、R5為H、R6為H、烧基 或羥烷基；而R3與R4個別為Η或烷基。 7·如請求項6之化合物，其中R7為Η、烷基、環烷基、羥烷 基或烷氧烷基，而R8為R12-環烷基、（R12-環烷基）烷基、 R45-羥烷基、R17-苯基、（R17·苯基）-烷基、R23·雜芳基、 化23-雜芳基）烷基、-烷基-：^(113())-<：(0)^11181119、-烷基-N(R3G)-C(〇)烷基、-烷基-N(R3G)-C(〇HR17-苯基）、-烷 基-N(R3G)-C(0)-(R23_ 雜芳基）、-烷基 _N(R30)_(R23·雜芳 基）、 卜H2)命〜^P*R17或§〇 〇 8·如請求項7之化合物，其中R8為R12-環烷基、R45-羥烷 基、（R17·苯基）烷基、R23-雜芳基、（R23-雜芳基）烷基、 -烷基-N(R30)-(r23-雜芳基）、-烷基-N(R3())-C(0)·烷基、 1-(〇Η2)ηΗ^Ν^ ， 其中Ρ為1。 9·如睛求項8之化合物，其中R12為〇Η、-(CH2)n-N(R30)-。(〇)_環烷基或-(CH2)n_N(R3()HR23-雜芳基），r45 為 Rl: 101247-960623.doc -11 - 1286475 苯基或R29為雜芳基、-C(0)烷基或_c(0)環烷基。 1〇·如清求項6之化合物，其中R7與R8與其所附接之氮形成
U.如請求項10之化合物，其中R7與R8形成^一，該視
情形之雙鍵不存在，而R14係選自下列之群組成者：Η、 0Η、燒氧基、-(CH2)n_N(R3°)(R23-雜芳基）' R23_雜芳基 與（R23-雜芳基烷基，或其中R7與R8形成hNG^N-R15, R16 R15係選自下列之群組成者：烷基、rI苯基、Rl雜芳 基、-C(0)烷基、-c(0)(氟烷基）、_C(0)-(R23-雜芳基）、 -C(0)_烷氧烷基、-C(0)_(R38-環烷基）、-S〇2_烷基、-S02 _NR18R19 與 |一
;而R16係選自下列之群組成
者：Η與烷基；或兩個R16與其所附接之碳形成-C(〇)一 12.如請求項1〇之化合物，其中R7與R8形成 !一一r27 q 為1，而R27為1、2或3個獨立選自下列之群組成之取代 基：H、OH、烷基、烷氧基、烷氧烷基、Ri7苯基、 -C(0)0H、-C(0)0烷基、R23·雜芳基、（R23_雜芳基）胺基 與 _(CH2)n-N(R30)-C(O)(環烷基），其中n為 〇。 其中R7與R8形成
其 -12- 13.如請求項10之化合物 101247-960623.doc 1286475 中p為Ο，R34為Η，而R35為1或2個獨立選自下列之群組成 之取代基：H、OH、鹵基與烷基。
，其 14·如請求項1〇之化合物，其中R7與R8形成 中P為〇，B為吼唑基或噻唑基環，而R35為1或2個獨立選 自下列之群組成之取代基：Η與烷基。
15·如請求項7之化合物，其中R7為η或烷基，而R8為（&17_笨 基）烧基、R45·羥烷基或烧基_N(R3〇HR23-雜芳基），其中 R 5為R17-苯基，雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡p井基、〇引 蜂基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；r17為1_3個獨立選自 下列之群組成之取代基：南素、〇H、烷氧基與烷基；而 r23為1或2個獨立選自下列之群組成之取代基：H、烷 基、燒氧基與齒素。 16.如請求項1之化合物，其係選自下列之群組成者：
101247-960623.doc 13- 1286475
、Q F N^F
各$ N界办各
谷JO各界谷冰并彳 F
101247-960623.doc -14- 1286475
101247-960623.doc 15- 1286475
101247-960623.doc -16- 1286475
17.如請求項1而具下式之化合物， 、0 F
18.如請求項1而具下式之化合物， Ό F
19.如請求項1而具下式之化合物， 101247-960623.doc -17- 1286475 、0 F
20.如請求項1而具下式之化合物，
21 ·如請求項1而具下式之化合物， 、0 F
22.如請求項1而具下式之化合物， 、0 F
23.如請求項1而具下式之化合物， 101247-960623.doc -18- 1286475 、〇 F
24·如請求項i而具下式之化合物，
25·如請求項1而具下式之化合物，
26· 一種用於治療pDE4中介之疾病或症狀之醫藥組合物， 括有效量之如請求項i之化合物與醫藥可接受包 9 7 _ JL IS ° 2人一種如㈣求項丨之化合物於製備治療ρ〇Ε4* 藥物之用途。 疾病之 认如請求項27之用途，其中該咖4中介之疾病係選自下列 :::成者：過敏與發炎性疾病、cns疾病與糖尿病。 .二項28之用途’其中該PDE4中介之疾病係COPD、 轧：、發火性腸疾、皮膚炎、多發性硬化症、關節炎、 巴孟森氏症、阿兹海默症、輕度認知受損、憂鬱症或焦 101247-960623 .doc -19- 1286475 慮。 3〇·如請求項27之用钤 甘丄 ^ 、 π趣’其中該PDE4中介之疾病係狗之皮膚 炎或馬之再發性氣道疾病6 如喷求項27之用途，其中該藥物進一步包括至少一種選 自下列之群組成之其他藥物：修正疾病的抗風濕性藥 物、非類固醇抗發炎藥、Cox-2選擇性抑制劑、C0X-1 抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、生物反應修飾劑與其他 抗發炎藥，或有效治療PDE4中介疾病之治療劑。
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