TWI286129B - Crystalline form of a phenylethanolamine, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it - Google Patents
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Description
128¾路丨⑷66號專利申請案 中文說明書替換頁（93年9月） A7 ---— _B7 五、發明説明（1 丁 ρ一 本發明之主題係為一種[(7δ)_7_[(2ίι)ι(3-氯苯基）士裡 乙基胺]-5,6,7,8-四氫萘-2-基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽之新的 結晶形式一在下文中係以Β晶型表之，以及其製備與含其 之醫藥組合物。 口 此化合物（根據正式之命名法亦稱之為N-[(2S)1乙氧羰 基甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-基H2R)-2_(3_氯苯基）·2_羥乙 基胺鹽酸鹽）以及熟知之SR 5861 1Α，其製備以及對於^腸 肌肉運動之活性皆揭示於歐洲專利第3〇3546號之實例 12。其後，，該化合物亦顯示對於中樞神經系統具有特殊 之活性，預期可作為抗憂鬱劑之使用（歐洲專利第〇48964〇 號）。 此化合物已知具有三種多晶型之晶型，I，π以及Ιπ， 在下文中分別以Α晶型、Β晶型，以及C晶型表示，其中β 晶型在工業級之藥劑製劑上具有其物理特性之優勢。 歐洲專利第0303546號之實例12中之化合物sr 5861 1A 係為一種具有玻璃光澤之固體（其熔點未定），其旋光值 為-72.9 ( c=〇.5%，甲醇），具有四個1η NMR位移，以及 二個I R之特徵波學。其後，此化合物被發現係以三種多晶 型之A、Β以及C晶型之混合物存在，該混合物可能多數 為A晶型，因其顯示1230 cnT1之吸收波峰係為a晶型特有 (事實上，根據更精準之測量值應為1260 cm·1)。 此化合物SR 5 861 1A之三種多晶型A、B以及C晶型可以 清楚地區別之：以示差掃描熱量分析儀（Differential Scanning Calorimetry (DSC))測得之溶點： -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） Π86暴說14166號專利申請案 中文說明書替換頁（93年9月） A7
__ B7 五、發明説明（2~)~~
-A 晶型（或I 晶型）：Μ.ρ· = 1 58+/-2°C -B 晶型（或II 晶型）：m.p.= 129+/-2°C -C 晶型（或 III 晶型）：m.P.= 120+/-2°C 紅外光譜（Infrared spectra)，特徵吸收波峰： -A 晶型· 2816 cm 1，2740 cm-1，1745 cm-1，1206 cm -B 晶型：2780 cm.1，2736 cm.1，1722 cm.1，1211 cm-1 -C 晶型：2801 cm-1，2750 cm-1，1760 cm-1，1200 cm-1 同樣地，其個別之X-ray粉末繞射線圖係為專一。 因此，本發明之主題係為[(7s)_7-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基胺]-5,6,7,8-四氫莕-2-基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽之B 晶型，該晶型具有下列特殊之物理特徵： -特性IR吸收波峰（cm-1) : 2780，.2736，1722，1211 ; -熔點·· 129+Λ2Τ：; -X-ray粉末繞射線圖之特性線（01(2 0 )之範圍内）： 7.69 ’ 9.83，13.95，16.58，18.70，20.40，21.57， 23.40，24.15及25.64 ° 本化合物尤其係特徵於附加之圖1與圖2 : -圖1陳述如本發明之化合物之紅外光譜；以及 -圖2陳述B晶型化合物之X-ray粉末繞射線圖（以0/0組態 ’ C u Κ α 1為邊源獲取’後分光單色儀(rear monochromator))。 於特佳之實施例中，本發明提供SR 5 86 1 1A之B晶型， 其本質上無其他多晶體形式。 本發明亦包含一種製備根據本發明之化合物之製備方 法，其包含：於4 0至70 °C之溫度範圍内，將一種含有濃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公复）
修正 補充本作 yd 128¾¾¾^66號專利申請案 中文說明書替換頁（93年9月） 縮鹽酸之溶液加入以異丙醇、2 _甲基異丙醇以及異丁醇三 者擇一為溶劑之[(7外7-[(2吓2-(3-氯苯基）_2_羥乙基胺]- 5,6,7,8-四氫萘_2_基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽溶液：其係以 少量之B晶型為晶種引發結晶作用。然後逐漸冷卻該溶 液0 結晶作用係以溫度5 0至70°C進行較佳。 該溶劑係以異丙醇較佳。 濃、i之鹽紅可以為一般重量比為35至38 %之市售鹽酸。 本發明之化合物亦可以再結晶作用之製備方法製備，其 係指將未加工晶型亦或結晶型式混合物存在之[(7s)_l [(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基胺]_5,6,7,8-四氫莕-2-基-氧基] 乙酸乙酯鹽酸鹽懸浮於異丙醇、2 _甲基異丙醇亦或異丁 醇’孩結晶作用係於周圍溫度至7〇。〇之溫度範圍進行，且 懸序液係保持於恒溫之狀態直至結晶轉變為B晶型。 為了引起所欲得之特定成晶作用，少量之B晶型之引入 係有利於再結晶作用之促成。縱使無可利用之起始劑，仍 然可以在充分之時間將包含有其他結晶型式或混合物之懸 >予硬保存於如上所述之酒精中轉換B晶型，其溫度介於周 圍溫度以及低於酒精沸點之溫度之間。 根據另種替代的方法，本發明之產品可透過加熱溶於 有機▲劑之[(7s)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-經乙基胺]- ’ ’8四氲各-2 -基-氧基]乙酸乙g旨鹽酸鹽溶液之方式製 備之’其中該有機溶劑如酒精或酮；將該溶液加熱至溫度4 5 297公釐）
裝 訂
線 1286129 A7 B7 五、發明説明（4 ) °C到70°C之間，藉由蒸發亦或蒸餾以濃縮溶液，接著攪拌 冷卻該溶液至溫度為l〇°C到40°C之間。 事實上，B晶型意外地被證實在室溫下係熱力學最為穩 定之晶型-更常見地為溫度小於或等於70°C的情況下；不 管其所使用之溶劑為何（見實例3或4 )，在特定之溫度與 充分之長時間内，將A晶型與C晶型亦或其混合物保持於 溶液亦或懸浮液中，可使其轉變為B晶型。進一步而言， 除了為了獲取更高純度與更均質之產物外，更由於於異丙 醇中製備B晶型可獲取較高之產率；因其達成係與結晶作 用、過濾、乾燥等皆有關。 下列實例闡明本發明。 實例1 : SR5 861 1 (SR5 861 1A)鹽酸鹽B晶型之製備 於周圍溫度下，將1當量之濃縮鹽酸加入溶於異丙醇且 濃度為100 g/Ι於SR5861 1鹼（根據EP 0303546所得）。該混 合物攪掉加熱至70°C以溶解可能已經形成之晶種，並且以 線性梯度將之冷卻至50°C(+/- 2t：)。一旦到達該溫度，即 加入2% B晶型之SR586 1 1A以起始結晶作用。於恒溫狀態 下，持續攪掉該懸浮液一個小時，並接著以控制之冷卻梯 度冷卻該媒質至20°C以儘可能地獲得大於90%之B晶型產 物。該產物係以過濾，及以異丙醇洗滌之方式從水溶液分 離出來，並且以50°C減輕乾燥以獲得B晶型之SR5861 1A鹽 酸鹽，其熔點為125-130°C。IR光譜可證實。 實例2 : SR5 861 1 (SR5 861 1A)鹽酸鹽之再結晶 根據歐洲專利0303546獲取SR58611鹽酸鹽（200 g)，其 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286129 A7 B7 五、發明説明（5 ) 係為多晶型之混合物；將之溶解於80 °C 1.6升之異丙醇 中，將2 %之C X活性碳（相對於加入之SR57811A之質量） 加入懸浮液中，於80°C攪掉1 5分鐘。接著將該活性碳濾 出，且蒸餘出407 volumes之異丙醇以濃縮該遽出液 (filtrate) 〇 當蒸餾完成時，將該同質混合物以線性冷卻梯度-20°C /hr 攪摔（Impeller - P/V = 120 W/cm3)冷卻至 60°C。一旦溫 度達到60°C，即在媒質中加入2%(加入之SR5861 1A質量 比）SR5 861 1A之B晶型異丙醇懸浮液。 繼保持於晶合作用溫度（seeding temperature ) 1小時之恒 溫狀態後，以線性冷卻梯度-l〇°C/h將該懸浮液冷卻至20°C。 過濾分離出該產物，以異丙醇洗滌（1 X 400 ml)之，並 置於50°C減壓乾燥之，以獲得熔點為125-130°C之B晶型 SR5861 1 鹽酸鹽（190 g) ° 實例3 : SR5861 1A多晶型混合物至B晶型之動能轉變 將多晶型之SR5861 1鹽酸鹽（4.46 g)懸浮於室溫之0.3公 升之異丙醇。將其保持於7 0小時恒溫狀態後，該懸浮液 即含有大於96%之B晶型SR5861 1鹽酸鹽。IR光譜以及X-ray繞射可證實。 實例4 : SR5 861 1A多晶型混合物至B晶型之動能轉變 將多晶型之SR5861 1鹽酸鹽（95·2 g)懸浮於70°C之0.3公 升之異丙醇。將其保持於12.5小時恒溫狀態後，該懸浮液 即含有大於98%之B晶型SR5 86 1 1鹽酸鹽。IR光譜以及X-ray繞射可證實。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1286129 A7 B7 五、發明説明（6 ) 實例5 ·· B晶型SR58611A之工業級製備 將24.7 kg之SR5 861 1A (m.p = 159°C )多晶型混合物與 185公升之異丙醇載入充滿氮氣之乾燥反應器中，並加熱 至75 °C (完全溶解之溫度係為68 °C )。接著加入0.49 kg之 CX活性碳以及5公升之異丙醇，並將溫度提高至80°C， 3 0分鐘。以7公升之溶劑潤濕容器，過濾以保持於氮氣壓 力75至78 °C之内含物，並且繼續保持該媒質於78 °C十分 鐘，接著於大氣壓力下濃縮9 9公升之殘留體積時間大約 超過1小時。將該媒質冷卻至60°C (冷卻速率為4°C/min )， 立即加入0.5 kg溶於2.5公升異丙醇之起始劑（initiztor)(B 晶型），並將該媒質保持於60°C 1小時。將該媒質冷卻至20 °C(速率為0.2°C/min)，接著過濾；以25公分5之異丙醇洗 滌該過濾之產物，並以40°C低壓乾燥，然後轉以70°C乾燥 至流失重量比小於1 %為止。至此，獲得23.5 kg之預期產 物（產率為93.3%)。IR光譜以及X-ray繞射可經證實。 實例6 :乾燥比較 以少於2小時之時間，以攪動過濾乾燥器A晶型之 SR5861 1A之濾餅會導致結晶型式之改變，使其濾餅之產 物變成90%之C晶型。因此必須將其以高於60°C之溫度持 續以攬:動方式乾燥大約4 8小時，以將之回復為A晶型。 B晶型具有於乾燥時不轉變晶型之優點，進一步而言， 所獲得之該結晶該形狀（厚六角片晶體）使其濾餅滅少殘存 潮濕内含物之可能性，其含水量少於20% ;事實上，其結 晶形狀幫助可作為醫藥活性成分之該產物之乾燥。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1286129 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實例7 :醫藥組合物 如本發明之產物之施藥可以作為憂鬱症之治療，其劑量 依據症狀之嚴重程度以及病患之體重為基礎在100至800 mg/day (以基劑（base )計算）之範圍内，更特定言之係3 0 0 至 600 mg/day 〇 典型之藥劑型式為藥片，其中包含糖衣片，亦或明膠膠 囊。以明膠膠囊為例，其由1 0 0至200 mg之活性成分 (active principle )(其為基劑，分別對應於 109.0 與 2 18.0 mg 之鹽酸）： SR58611A，B 晶型 100 200 單水乳糖（Lactose monohydrate) 330.5 (q.s.) 217.3 羥丙基纖維素 (Hydroxypropylmethyl cellulose) 4.2 8.4 硬脂酸鍰（Magnesium stearate) 6.3 6.3 總和(mg) , 450 450 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- A8 B8 C8 D8 1286 猓 114166號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年9月）申請奇 公告 一- - | _ || _ ----------I, |, ____________ 丨丨^ 1· 一種[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基胺；μ5,6,7,8-四氫 萘-2-基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽之Β晶型，其紅外線光譜 具有下列特性波峰·· 2780，2736，1722，12u cm-1，且 其粉末之X_ray繞射線圖之特性線7.69 , 9.83，13.95， 16.58，18.70，20.40，21·57，23.40，24.15 及 25.64。 2· —種[(7S)-7_[(2R)-2-(3-氯苯基）_2_羥乙基胺]_5,6,7,8-四氫 莕-2-基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽之B晶型，其具有以示差 掃描熱量分析儀（Differentical Scanning Calorimetry)測 得為129+/-2°C之溶點。 3· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物之方法， 其特徵為：於4 0至7(TC之溫度範圍内，將一種含有濃縮 鹽酸之溶液加入，以異丙醇，2 -甲基異丙醇以及異丁醇 三者擇一為溶劑之[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基 胺]-5,6,7,8-四氫莕-2-基-氧基]乙酸乙酯溶液；結晶作用 係以少量之B晶型為晶種引發，然後逐漸冷卻該溶液。 4.根據申請專利範圍第3項之方法，其特徵為結晶化係以 50至70 °C之溫度實行之。 5·根據申請專利範圍第3或4項之方法，其特徵為該溶劑係 異丙醇。 6· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物之方法， 其特徵為[(7S)-7-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基胺]-5,6,7,8_ 四氫莕-2-基-氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽係懸浮於溫度為周團 溫度至70 °C之異丙醇、2 -甲基異丙醇或異丁醇，且保持 該懸浮液於恒溫條件直至結晶轉變為B晶型為止。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286129 申請專利範圍 7. -種製備根據申請專利範圍第…項之化合物之方法， 其 ϋ為[(7S)-7-[(2RM-(3-氯苯基經乙基胺]-5,6,7,8_ 四虱奈-2-基-氧基]乙酸乙醋鹽酸鹽溶液加熱至4 5至川 °C ’其中該溶液係以酒精或酮其—為有機溶劑；該溶液 係以蒸發亦或蒸《縮之，接著以持續地㈣地將^ 卻至溫度為10至40t。 7 8. 根據中請專利範圍第Μ之方&，其特徵為該溶劑為里 丙醇。 ' 一 9· -種具有相關小腸肌肉運動及中樞神經㈣之活性之醫 藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物作 為活性成分，以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 藥 合 10· —種具有相關小腸肌肉運動及中樞神經系統之活性之 劑，其特徵為其包含如申請專利範圍第i或2項之化 物〇 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公董） 12故1戮 飞 第091114166號專利申請案 中文圖式替換頁(93年4月） 公告本J 凾
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