TWI283667B - Selective synthesis of CF3-substituted pyrimidines - Google Patents
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Description
1283667 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製造下式之化合物之方法，
2，4-二胺基哺咬部分（1)係多種生物活性類藥物分子之妓 同組份。吾人已發現嘧啶衍生物適用於哺乳動物中異常細 胞生長（例如癌症）之治療。通常以嘧啶中間體2(其中，，χ，，係 離去基團；最通常為鹵素）及1當量之胺3，HNR3R4(見以下 流程1)起始來合成此等部分。對於涉及式2之嘧啶及式3之 胺之反應之大多數而言，已為吾人所熟知：此首次胺加成 較佳（或僅僅）發生在更高反應性，唆4-位置（chemistry of
Heterocyclic Compounds，The Pyrimidines，第 52卷，Wiley，
New York 1994, ρ·371·)以提供中間體4。影響此初始胺加成 之選擇性之主要因素係與存在於嘧啶2及胺3兩者中之取代 基相關聯之立體電子效應（stereoelectr〇nic effect)及影響程 度更小之反應溶劑。隨後4及第二胺（5)之加熱提供了所要之 2，4 ·二胺基嘴咬1。 94911.doc 1283667 流程1 x
7 R1
X’、N^NR3R4 〇2 hnr5r6 §
2 4 上述化學之代表性實例見於W000391901中且強調於流 程2中。利用此一般合成流程之其它實例包括Montebugnoli等 人，Tetrahedron 2002,（58)，ρ· 2147· Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines，第 52 卷，Wiley，NewYorkl994，pp. 371-417。選擇 性胺加成至2,4-二氯-5-羧基醯胺基嘧啶描述於WO 02/04429中。選擇性胺加成至2,4-二氯-5-鹵化嘧啶描述於 WO 01/65655 中。 流程2
CI
苯胺 Hunig 驗 n-BuOH; Δ 4h
18h nh2 ό .HCI V OH O^A^NMe2
儘管存在許多一般實例，於該等實例中特異性嘧啶（2)、胺 (3)或反應條件提供2-氯-4-胺基-嘧啶（4)及異構體2-胺基-4-氯-嘧啶（6)(流程3)之非選擇性混合物，但是不僅歸因於其 無選擇性（及其對總產量之影響）且因為所得異構體之分離 通常極其困難，所以此等反應具有有限之實用性。通常需 要製備HPLC作為單獨分離純異構體（4及6)之裝置’接著該 等純異構體可以進一步分別轉化為化合物’例如1或其異構 體7。 94911.doc 1283667 流程3 Λ Ht.
提供異構體之混合物之該反應之實例係加成4-甲基-苯 胺至2,4-二氣-5-三氟甲基嘧啶（流程4)。該缺電子嘧啶具有 胺加成至嘧啶2-位置之輕微偏好。粗反應混合物之HPLC分 析顯不（4-氣-5-二氟甲基-哺唆-2-基）-對-甲苯基-胺（8)及（2_ 氯-5-三氣甲基-σ密17定-4 -基）-對-甲苯基-胺（9)之1·4比1之混 合物。非選擇性胺加成至2,4-二_代嘧啶之其他實例描述於 Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines ?第 52 卷，Wiley， New York 1994, pp. 371-417· Luo 等人 Tetrahedron Lett. 2002,（43) ρ· 5739· Yoshida 等人 J. Chem. Soc5 Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry，1992 (7) p. 919。EP 647639描述了六氫吡啶加成至 2,4-二氯喊σ定。 94911.doc 1283667 流程4
僅有少數非常特異性之實例與上述反應形成對比，於該 等貫例中胺（3)以一選擇性方式加成至式2之嘧啶以較佳提 供2-胺基-4-氣-嘧啶6。該類型反應之最顯著實例係加成N_ 曱基六氫吼啶至2,4-二氯-5-曱基嘧啶以提供4-氣-5-曱基-2· 六氫吼咬基嘧啶（流程5)，其見於Y〇shida等 人 J. Chem. Soc，Perkin
Trans· I: Organic and Bioorganic Chemistry，1992 ⑺ ρ·919。在該狀況 下’ 5-甲基取代基作用於嘧啶之空間效應結合胺親核試劑 係第三（而非第一或第二）胺之事實規定六氫吼啶選擇性加 成至嘧啶2_位置。 流程5
CI
1,4_二噁烷 100°C
Cl 【發明内容】 已驚人的發現：藉由加成Lewis酸至反應媒介中，吾人可 選擇性加成胺官能度至CF3取代嘧啶環之C-2位置。因此， 本發明係關於一種製造式11之化合物之方法， 94911.doc 1283667
其中X2為離去基團，例如鹵化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸 酯、全氟烷基磺酸酯、芳基亞磺酸酯或烷基亞磺酸酯；且 R及R4為獨立選自由氫、芳族基及脂族基組成之群之取 代基；或結合在一起-NR3R4可形成4至11員之芳族環或脂族 環； 其中該方法包含在Lewis酸及非親核鹼存在下使式1〇之 化合物與式3(HNR3R4)之胺反應以形成式u之化合物，
X1 10 其中X為離去基團，例如鹵化物、 芳基績酸酯、烧基確酸 酯、全氟烷基磺酸酯、芳基亞磺酸酯或烷基亞磺酸酯。 在一較佳實施例中，胺3為芳族胺且使用相對於嘧啶10
之0.5-3.0當量之Lewis酸。
且Lewis酸為鋅鹽或鎂鹽。 在最佳貫施例中，X 1及又2 X及X2為a化物且Lewis酸為氣化辞。 94911.doc ^283667 藉由本發明之方法製備之化合物包括式u之化合物之所 立版異構體（例如，順式及反式異構體）及所有光學異構體 列如’ R及S對映體）以及該等異構體之外消旋、非對映異 構體及其它混合物。 藉由本發明> 士、4_ ^ ,、 去製備之化合物及鹽可以數種互變異構 Μ式存在包括烯醇及亞胺形式、及酮及烯胺形式以及其 幾何異構體及混合物。所有該等互變異構形式之製備包括 在本發明範圍内。互變異構體作為一組互變異構體之混合 物存在於溶液中。以固態形式存在時，通常某一互變異構 體起主要作用。雖然也許已經描述某一互變異構體之製 備但疋本發明包涵本化合物之所有互變異構體之製備。 /本發明亦包括本發明之阻轉異構體之製備。阻轉異構體 係指能夠分離成旋轉受限制異構體之式⑽合物。 藉由本兔日月之方法製備之化合物可含有類稀烴雙鍵。在 。亥等鍵存在時，該等化合物作為順式及反式組態及其混合 物存在且本發明涵蓋了該等化合物之製備。 如本文所用，術語”芳族"，且特定而言，"芳基"係指如本 文所定義之芳基或雜芳基。 此外，芳私胺’或”芳族胺基”係指任何結合於至少一個屬 於芳基或雜芳基-部分的sp2碳原子之胺或胺基。即使胺基 氮原子除結合於一 SP2碳原子外還結合於氫或邛3碳原子，胺 或胺基亦可稱作芳族胺或芳族胺基。因此，例如，儘管存 在各個胺基氮原子連接於非芳族取代基之事實， -HN(CVC1G)芳基及-NUCVC：6)烷基）((cvCl())芳基）均係指如 94911.doc -11- 1283667 本文所定義之芳族胺基。 術S吾"芳基"係指芳族基，例如苯基、萘基、四氳萘基、 一氫節基及其類似物。"芳基”基團可視情況經〗至3個如本 文所定義之適當取代基取代。"芳基”亦指稠合於非芳族雜 %之苯基。該等基團之實例包括但不侷限於視情況經】至3 個適當取代基取代之2-酮基-吲哚啉基、二氫苯并哌喃基、 弓卜朵琳基及2-酮基-3,4-二氫㈣基（dihydrc)quin()linyl)。 而如本文所用，術語"雜芳基"係指芳族雜環基，該基通常 裱中具有-選自〇、之雜原子，其中該芳族雜環基可 經高達三個如本文所定義之適當取代基取代。除該一雜原 子外，芳族雜環基可視情況在環中具有高達4_原子。雜 芳基之實例包括但不侷限於π比咬基、則基m，次 呼基、㈣基、μ基、❹基、料基、—基⑽ 1,3_°惡唾基、以“惡唾基）、°塞哇基（例如，1，2·嗟唾基、！ 3 嗟哇基卜比唾基、四唾基、三唾基（例如，u，3_三唾基、 1，2,4-三吐基卜惡二唾基（例如，^噪二。坐基）"塞二坐 基（例如，山-嗟二絲）、喹琳基、異㈣基、苯幷嗟吩 基、苯幷咬喃基"弓|°朵基及其類似物；可視情況經⑴個 適當取代基取代。或者，上述雜芳基之任何環碳、_CH-可 被選自/=〇或娜之基團置換。”雜芳基”亦指稠合於非芳 = '之广述:方基之一。該等基團之實例包括但不侷限 於u-w各扣场w酮’ hih__举 咬-2-酮]，3-二氫-口比洛并[2比 [2,3帅比。定。 —H底喃並 94911.doc -12 - 1283667 ”脂族基”係指如本文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基。 脂族基可經高達三個如本文所定義之適當取代基取代。 如本文所用’術語，，脂族胺”或”脂族胺基”係指任何胺或胺 基，其中該胺或胺基氮原子係結合在屬於烷基、環烷基或 雜環烷基一部分的sp3碳原子上。脂族胺基可經高達三個如 本文所定義之適當取代基取代。 術語烷基’’係指直鏈或支鏈烷基（諸如甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基等）’其可視情況經1至3個如本文所定義之適當取代基 取代。 術語”環烷基”或”環基”係指C3_Ci2單環、雙環或三環碳環 (諸如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基、環壬基、環戊烯基、環己烯基、雙環[221]庚烷基、 雙環[3.2」]辛烧基及雙環[5.2.G]壬烧基等），其可視情況經i 至3個如本文所定義之適當取代基取代。雙環或三環物質可 為稠合、橋接或螺環。因此，如本文所定義，"環烷基”或，， 環基”基團之實例包括但不侷限於環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環己稀基、雙環[2·21]庚烧基、雙 環[3.2.1]辛烷基、雙環[3丄0]己基及螺[24]庚基。 術語"雜環烷基”或"雜環基"或”雜環"係指單環、雙環或三 環基團，其含有3至9個碳原子及1至4個選自_n、_nr、_〇_、 -S-、-SO或媽之雜原子，其中環基可視情況經⑴個如 本文所定義之適當取代基取代。雙環或三環物質可為稠 合、橋接或螺環。該等基團之實例包括但不侷限於氣。且、 94911.doc -13 - 1283667 吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡口井基、四氫 σ夫喃基、氧σ旦基、硫嗎福琳基、P昆π定喹寧環基、5 _吖-螺[2 庚基及3-吖-雙環[3.1.0]己基。 如本文所用，術語’’鹵素”包括氟、氯、溴或碘，或氟化 物、氯化物、溴化物或埃化物。 如本文所用，術語’’幾基”或”（〇〇)”（如諸如烷基羰基、烷 基-(C-0)-或燒氧基羰基之短語中所用）係指>c=〇部分與第 二部分如烷基或胺基（即醯胺基）相連接。 虽-NR R或-NR R總括在一起形成環胺時，該胺可為單 環、雙環或二環，其包含3至9個碳原子及〇至3個選自、 〇-、_S-、-SO或- S02之雜原子（不包含_NR3R4或_nr5r6中之 氮原子）。該環胺可視情況經丨至3個如本文 義 代基取代。雙環或三環«可為稠合、橋接或螺 環胺之實例包括但不偈限於嗎福啉、吖環丁烷基、六氫吡 井、六氫吡咬、吼η各啶、吲哚琳、硫嗎福琳。 適¥取代基係用以意謂化學或醫藥學上可接受之官能 基。上述芳基、雜芳基、烧基、環院基、雜環烧基之該等 適田取代基可由^；悉此項技術者進行—般描述。該等適當 取代基之說明性實例包括但不侷限於氳、函基、全氣院基、 全氟燒氧基、烧基、稀基、炔基、㈣、酮基、燒硫基、 芳硫基、院基磺醯基、芳基項酿基、雜芳基續醯基、烷基 f酸醋基、芳基賴8旨基、全氟絲核喊、烧氧基t 芳基或雜芳基、環絲或雜環烧基、芳氧基或雜芳氧基、 芳烧基或雜芳烧基、芳烧氧基或雜芳烧氧基、脉(c = 〇)_ 94911.doc -14- 1283667 基 fe基、烧基-及*一烧基胺基、胺基甲酿基、烧基幾基、 烧氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、磺醯胺基、 烧基磺醯胺基、二烷基磺醯胺基、醯胺基、N_醯基、芳基 罗炭基、芳氧基羰基及其類似物。亞曱基亦可用於取代羰基 (c=0)。熟悉此項技術者將瞭解許多取代基可經額外取代基 取代。
如本文所用之”實施例”係指化合物之特異性分組或形成 不連續亞屬之用途。該等亞屬可根據一特定取代基例如特 異性R3或R4基團來辨識。其它亞屬可根據多種取代基之組 合來辨識，例如其中R3為氫且R4為可視情況經_(C3_CM環 基取代之（Ci-C6)烧基之所有化合物。 【實施方式】 n-wcf3 HNR3R4(3) ^jj"^fCF3 x1又N人χ2 酸1 、人N人X2
1〇 鹼 ％ H χ=離去基團
式11之化合物可藉由嘧啶10與第一或第二胺親核試劑（3) 於Lewis酸及非親核鹼存在下於有機溶劑或溶劑混合物中 反應而製備。嘧啶10承載之適合置換之離去基團（χΐ，Χ2， 其可相同或相異)包括但不侷限於鹵化物、磺酸酯及亞磺酸 酯。較佳各個離去基團均係_化物。在—更佳實施例中， 函化物係乳化物。適當第—及第二胺親核試劑包括上述之 方私胺、脂族胺或環胺。Lewis酸包括但不侷限於Zn、Mg、
Sn、Ti、Ah B、Li、Ag、Na、K、Ca、Va、Cr、Mn、Fe、 C〇、N” ln、Zr、Sn^Cu之鹽。在一較佳實施例中，h、 94911.doc -15- 1283667
Mg、Sn、Ti、A1、B、Li、Ag及Cu之鹽受青睞。最佳使用 211或Mg鹽作為Lewis酸。為實現選擇性胺加成所必需的相 對於之嘧啶10之Lewis酸之適當當量數，當胺親核試劑為芳 族時係介於自0.25-10當量（且較佳0.5-3當量）範圍内，或當 胺為脂族胺（或為能夠與Lewis酸形成多牙配位基之芳族胺） 時係介於0.5-10當量（且較佳1-4當量）範圍内。適當有機溶 劑包括但不侷限於四氫呋喃、^-二氣乙烷、第三-丁醇、 醚、一氣甲烧、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、二嚼烧、ι，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯或其混合物，較佳 係_化丨谷劑及醇溶劑之混合物。適當非親核驗包括但不侷 限於三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二氮雜-雙環十一碳烯 (DBU)或樹脂結合驗例如MP-碳酸酯。此過程之溫度介於自 -30°C至50°C範圍内；該反應較佳在〇。〇至室溫下進行。 該反應可以單一步驟或以幾個連續步驟進行，其對反應 總產量或反應選擇性無任何不良效應。 式11之化合物在與第一或第二胺HNR5R6(5)相組合時可 適用於式12之化合物之製備，式12之化合物中R5及R6獨立 代表氫、芳族基或脂族基，或總括而言，NR5R6可形成4至 Π員芳族環或脂族環。或者，式丨丨之化合物可藉由分別加 成氧或硫親核試劑而適用於式13a或13b之化合物之製備。 式11之化合物（其中X係鹵化物或全氟烷基磺酸酯）亦可經 由把催化碳一碳鍵之形成而適用於製備式14或I5a/b之化 合物，其中R7係芳族基或脂族基。 94911.doc -16· 1283667
CF3 R7 14 1Sa: 1Sb: Zm >^R? 式12至1 5之化合物例如可適用於哺乳動物中異常細胞生 長（例如癌症）之治療。例如，化合物12至15係蛋白激酶之抑 制劑。式12之化合物尤其係某些受體及非受體酪胺酸激酶 (例如FAK(局部黏著斑激酶乃之選擇性抑製劑。諸如該等之 化合物描述於美國專利申請案第1〇/734,〇39號（代理人案號 PC25 3 3 9)及第10/73 3215號（代理人案號pC25 93 7)中。 實例 下列貫例說明了本發明之化合物之製備。NMR資料以百 萬分之份數來報導且其參照了來自樣本溶劑之氘鎖訊號 (deuterium lock signal)。商業級試劑未經進一步純化而使 用。THF係指四氫呋喃且DMF係指N，N-二甲基曱醯胺。層 析法係指管柱層析法，其使用·〇4〇 mm矽膠來進行且於急驟 層析法條件下執行。低解析度質譜（LRMS)記錄於Fis〇ns大 氣壓化學離子化平臺，其使用以〇·丨％蟻酸作為離子化劑的 乙腈/水之50/50混合物。所有非水溶液反應為了便利及產量 最大化起見而於氮氣氛下進行。在減壓下濃縮意謂使用了 方疋轉蒸發器。芳族或脂族胺親核試劑按以下兩種方式之任 一種獲得：其經購買且未經進一步純化即使用或藉由已為 熟悉此項技術者所知之胺合成之標準方法來製備。 當在以下製備過程及實例中涉及分析HPLC層析法時，除 949ll.doc 17 1283667 非另有說明，否則使用如下一般條件。所用之管柱係 Z0RBAXRXC18柱（由 Hewlett Packard製造），其長為 150 mm 且内直徑為4·6 mm。樣本在Hewlett Packard-1100系統上進 行處理。使用梯度溶劑法，該方法使用100〇/〇乙酸銨/乙酸緩 衝液（0·2 M)直至1〇〇%乙腈而進行歷經1〇分鐘。然後該系統 使用100%乙腈1.5分鐘，再使用1〇0%緩衝溶液3分鐘來進行 洗滌循環。此期間之流速係恒定3 mL/分鐘。 實例1 2,4-二氣三氟甲基嘧啶之製備： 5-二氟甲基尿嘧啶（25〇 g，ι·39 mol)及氯氧化攝（655 ml， 6·94 mo卜5當量）裝入一 3L四頸燒瓶中，該燒瓶配備頂置式 攪拌器、回流冷凝器、添加漏斗及内熱電偶。當濃磷酸（85 重量％，9.5 mL，0.1當量）以一份式加入漿狀物中而產生適 度放熱時，内含物維持於氮氣氛中。然後，經丨5分鐘以使 得在添加結束時反應内部溫度達到85至9〇〇c之速率逐滴加 入二異丙基乙胺（245 mL，1.39 m〇l，i當量）。胺加成結束 時反應混合物係均質淺橘黃色溶液。㈣加熱且維持橘黃 色洛液在loot：下歷經20 h，此時反應混合物之HPLC分析說 明起始原料已消耗。移除外部加熱且燒瓶内含物冷卻至 4〇°C，且然後將其逐滴加入3NHCI(5L，1〇當量）及二乙醚 (2 L)已冷卻之混合物中，並保持驟冷罐溫度介於聰饥 之間。分離各層，且_(1 L)萃取水層—次。將組合之有 機層組合，用水《直至洗滌劑呈中性（5χΐ·5 L洗條劑）， 經MgS〇4乾燥且濃縮以提供挪g(產率95%)純度為鄉 94911.doc •18· 1283667 (HPLC)之淺黃色一橘黃色油狀物。該材料可經一步藉由蒸 餾來純化（在79 mmHg下bp為109°C )。 實例2: 非選擇性胺加成之一般程序： 方法A : (2-氯-5-三氟曱基-嘧啶-4-基）-對-甲苯基-胺（9) 及（4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-對-甲苯基-胺（8)之混合物 於DCE/第三-丁醇（20 mL)中之5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶 (5 00 mg，2.3 mmol)之溶液中加入4 -曱基苯胺（247 mg; 1當 0 量），然後逐滴加入三乙胺（1 · 1當量）。攪拌隔夜後，濃縮反 應物且將其置於乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，經 Na2S04乾燥，且移除溶劑。分析HPLC分析揭示粗反應物含 有8··9之1.4:1混合物。所得異構體之混合物在Shimadzu製備 HPLC系統上使用標準梯度（Waters XTerra Prep MS (：18柱 5 m，50x50 mm; 0.1% NH4OH 於 40-90% ACN/水中之溶液， 75 mL/min，15 min梯度溶離）以提供；（2_氯-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基）-對-曱苯基-胺（9) (122 mg): W NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ φ 2.35 (s，3Η)，6.99 (br s，1Η)，7.19 (d，J = 8·3 Ηζ，2Η)，7·38 (d，J = 8·3 Ηζ，2Η)， 8.38 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 ΜΗζ) δ 163.9, 157.6, 156.0 (q，J = 5 Ηζ)， 136.1，133.7, 130.0, 123.8 (q，J = 270 Ηζ)，122.8, 106.6 (q，J = 32 Ηζ)，21.2; HPLC保留時間：7.236min;LRMS(M+):288.1，290.1 ;及（（4-氯-5-三氟曱基-嘧啶-2_基）-對-甲苯基-胺⑻GOSmgYHNMRCCDC^， 400 MHz) 2.33 (s? 3H)? 7.17 (d, J = 8.3 Hz? 2H)5 7.42 (d5 J = 8.3 Hz? 2H)? 7.46 (br s，1H), 8.52 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) 160.9, 157·6 (br)， 134.9, 134.8, 129.9, 122.8 (q，J = 269 Hz)，121.1，113.7 (q，J = 34 Hz)，2U; 949Il.doc -19- 1283667 HPLC保留時間：8.137min.LRMS(M+):288.1，290.1。兩種異構體 之結構之證實可藉由單晶X-射線分析來獲得。 使用Lewis酸選擇性胺加成之一般程序： 方法B : (4-氣-5-三氟甲基·嘧啶-2-基）-對-曱苯基-胺（8)。 於〇°C下向5-三氟甲基-2,4-二氯嘧唆（2 g，9.2 mmol)於1:1 DCE/第三-BuOH(80 mL)中之溶液加入氯化鋅（11 mL於醚 中之1 Μ溶液；1.2當量）。一小時後加入4-甲基苯胺（988 mg ; 1當量），然後逐滴加入三乙胺（1.03 g ; 1.1當量）於10 ml DCE/第三-BuOH中之溶液。攪拌1.5小時後濃縮反應物。分 析HPLC分析揭示粗反應物含有<5%之異構體9。自甲醇結 晶後獲得如白色固體之所要之產物8 (2.25 g; 85%)。HPLC 保留時間：8.169 min· LRMS (M+): 288.2, 290·1。 以多種其它胺來應用方法Β可容許多種其它2-胺基-4-氣 -5-三氟甲基嘧啶之製備，其包括但不侷限於彼等概述於下 者。 5-(4 -氯-5-三氣甲基-°密°定-2-基胺基）-1，3-二氮-σ引0朵-2-酮：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 3.29 (s，2Η)，6.76 (d，J = 7·9 Ηζ，2Η)， 7.39 (d，J = 8·3 Ηζ)，7·51 (br s，1Η)，8·71 (s，1Η)，10·33 (s，1Η)，10.49 (s，1Η). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 177.0, 161.3, 158.7 (br)，140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q，J = 268 Hz)，121.0, 118.7, 111.2 (q，J = 32 Hz)，109·6,36·7; HPLC保留時間：5.759 min. LRMS (M+) 329.1，33U。 (4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-(4-甲氧基-苯基）-胺：W NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.80 (s，3H)，6.91 (d，J = 9.1 Hz，2H)，7.38 (br s， 1H)，7·43 (d，J = 8·7 Hz，2H)，8·50 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ· 94911.doc -20- 1283667 161·1，157.6 (br)，157.2, 130.3, 123.2, 122.9 (q，J = 269 Hz)，114.5, 113.5 (q， J = 34 Hz)，112.5, 55.7; HPLC保留時間·· 7.550 min· LRMS (M+) 304.2, 306.1 〇 (4-氣-5-三氟甲基-嘧啶_2-基）_(4-硝基-苯基）-胺：WNMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.80 (br s，1H)，7·82 (d，J = 24 Hz，2H)，8.26 (d，J = 23 Hz，2H)，8.67 (s，1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 160.7, 158.9 (q，4.5 Hz)，158.6, 145.7, 142·7, 125·6, 123.3 (q，J = 269 Ηζ)，120·0, 113.8 (q，J = 34 Hz); HPLC保留時間：7.720 min· LRMS(M+) 318.3, 320.3。 (4 -氣-5-三氣甲基-喊17定-2-基）-(3，4-二氯-苯基）-胺·· NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.39 (m，3Η)，7·86 (s，1Η)，8·60 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 160.2, 159·8, 157.6 (q，J = 5 Ηζ)，137.2, 133.2, 130.9, 127.9, 112.6 (q，J = 270 Hz)，121·9, 119.5, 115.0 (q，J = 34 Hz); HPLC保留 時間：8.837 min· LRMS(M+) 342.1，344.1。 (4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-鄰·曱苯基-胺：WNMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.30 (s5 3H)，7.15 (m，2H), 7·26 (m，3H)，7.35 (d, J = 7.5 Hz，1H)，8.51 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 161.5, 159.7, 157.8 (q， J = 4.5 Hz)，135.4, 131.1，127.0, 126.3, 124.0, 122.8 (q，J = 270 Hz)，113.8 (q， J = 34 Hz)，18.3; HPLC 保留時間：7.663 min· LRMS (M+) 288.1, 290.1。 (3-氣-苯基）-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-胺：WNMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.11 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.28 (t，J = 8.1 Hz, 1H)，7.38 (br s，1H)，7.41 (d，J = 9·1 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，8.59 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 60.4, 159.7, 157.6 (q，J = 4.5 Hz)，138.8, 135.1，124.6, 122.6 (q，J = 269 Hz)，120.4, 118.3, 114.7 (q，J = 34 Hz); HPLC保留時 間：8.301 min· LRMS(M+) 308.1，310.1。 94911.doc -21 - 1283667 (4 -氣-苯基）-(4 -氯-5-三敦甲基密17定-2 -基）-胺：NMR (CDC135 400 MHz) δ 7.33 (d，J = 9·1 Hz，2H)，7·42 (s，1H)，7.53 (d，J = 8·7 Hz， 2H)，8.56 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 160.5, 159.7, 157.6 (q5 J = 5 Hz)，136.2, 129·8, 129.4 122.7 (q，J = 270 Hz)，118.6, 114.4 (q，J = 34 Hz); HPLC保留時間：8.316 min. LRMS(M+) 308.1，310.0。 (4-氣-5-三氟曱基-嘧啶-2-基）-甲基-對-曱苯基-胺·· W NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.36 (s，3H)，3.52 (s，3H)，7·13 (d，J = 8.3 Hz，2H)， 7·23 (d，J = 9.1 Ηζ，2Η)，8.39 (br s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 162.4, 159.1，157.2, 141.3, 137.3, 130.4, 126.4, 123.2 (q，J = 269 Hz)，111.7 (q，J = 34 Hz)，39.6, 21.4; HPLC保留時間：8.708 min· LRMS (M+) 302.2, 304.1。 (4-氣-5-三氟甲基·嘧啶-2-基）-(3-噁唑-5-基-苯基）-胺：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.44 (m，2H)，7.63 (s，1H)，7·65 (m，1H)，8.07 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8·82 (s，1H)，10.78 (s，1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 161.2, 158.9 (br)，158.4, 152.6, 151.0, 139.8, 130.2, 128.5, 123.6 (q，J =269 Hz)，122.9, 121.2, 120.1，116.4, 112.3 (q，J = 34 Hz); HPLC保留時 間：7·374 min. LRMS (M+) 341.2, 343.1。 4-(4*"氣-5-三氣甲基-♦咬-]·基胺基）-苯甲酿胺· H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.26 (s，1H)，7·74 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7·83 (d，J = 9·1 Hz，2H)，8·44 (br s，1H)，8.84 (s，1H)，10.87 (s，1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168.0, 161.0, 158.9 (br)，158.4, 141.8, 129.6, 129.0, 123.5 (q，J = 268 Hz)，119.9, 112.6 (q，J = 34 Hz); HPLC保留時間·· 5.605 min· LRMS (M+) 317.1，319.3 〇 (4-氣-5-三氟曱基-嘧啶-2-基）-(4-甲烷磺醯基-苯基）·胺： r 94911.doc -22- 1283667 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.15 (s，3H)，7.87 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7.93 (d，J = 8.7 Hz，2H), 8.89 (s，1H)，11.10 (s，1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 60.9, 158.9 (br)，158·5, 143.9, 135.3, 128.8, 123.4 (q，J = 269 Hz)， 120.4, 113.3 (q，J = 34 Hz)，44.5; HPLC保留時間：6.542 min· LRMS (M+) 352.1，354·1。 4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-苯磺醯胺：bNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7·25 (s，2H)，7.76 (d，J = 9·1 Hz，2H)，7.83 (d，J = 9.1， 2H)，8·85 (s，1H)，10.98 (s，1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 161.0, 158.9 (br)，158.5, 142.2, 139.2, 127.3，123.5 (q，J = 269 Hz)，120.3, 113.0 (q， J = 33 Hz); HPLC保留時間·· 5.983 min. LRMS (M+) 353.2, 355.2。 對於其中胺親核試劑係脂族胺或係能充當用於Lewis酸 之多牙配位基之芳族胺之彼等情況，需要額外當量數之 Lewis酸以使反應能選擇性進行。 方法C : Ν·(4-氯-5-二氣甲基密σ定-2-基）-Nf，N’-二甲基-苯 -1，4-二胺··於0°C下向5-三氟甲基-2,4-二氣嘧啶（500 mg，2·3 mmol)於1:1 DCE/第三-BuOH(20 mL)中之溶液加入氣化鋅 (5 · 1 mL於醚中之1 Μ溶液；2.2當量）。一小時後加入N，N-二甲基-1，4-苯二胺（313mg; 1當量），然後逐滴加入三乙胺 (279 mg ; 1.1當量）於5 ml DCE/第三_BuOH中之溶液。攪拌 24小時後濃縮反應物。自25% H20/甲酵結晶後獲得如淡綠 色固體之產物（531 mg; 73%)。WNMRpMSO-de/OOMHze〕^ (s，6H)，6.69 (m，2H)，7.39 (m，2H)，8.65 (s，1H)，10.32 (s，1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 161.3, 158.8 (br)，158.5 (br)，148.3, 128.2, 123·8 (q，J = 268 Hz), 123.0, 113·1，110.8 (br)，41.0; HPLC保留時間：7.901 min. 94911.doc -23- 1283667 LRMS (M+) 317.3, 319.3。 以多種其它胺來應用方法C可容許多種其它2-胺基-4-氯 -5-三氟甲基嘧啶之製備，其包括但不侷限於彼等概述於下 者。 (4 -氯-5-三氣甲基密0定-2-基）-(2-曱氧基-苯基）-胺· Η
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.90 (s，3Η)，6·91 (d，J = 8·1Ηζ，1Η)，7.01 (m，1Η)， 7·07 (m，1Η)，8.09 (s，1Η)，8.38 (d，J = 7.9 Ηζ，1Η)，8·57 (s，1H); 13C NMR
(CDC13, 100 MHz) δ 160.4, 159.3, 157.5 (q，J = 4.5 Hz), 148.6, 127.4, 124.1， 122.9 (q，J = 269 Hz)，121.1，119.8, 113.7 (q，J = 34 Hz)，110.4, 56.0; HPLC 保留時間：8.151 min· LRMS (M+) 304.2, 306.2。
(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-(4-甲基-苯基）-胺·· WNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2·23 (s，3H)，4.46 (m，2H)，7.09 (m，2H)，7.15 (m， 2H)，8.57 (2s，1H)，8.98 (m，1H); HPLC保留時間：8.238 min. LRMS (M+) 302.0, 304.0。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）_環己基-胺：NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.10 (m，1H)，1·23 (m，4H)，1·55 (m，1H)，1.65 (m， 2H)，1·81 (m，2H)，3·69 (m，2H)，8·47 (m，1H)，8·55 (2 br s，1H); HPLC 保留 時間：8.548 min· LRMS (M+) 280.1，282.1。
(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-環己基甲基-胺：WNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0·86 (m，2H)，U1 (m，3H)，1.50 (m，1H)，1.58 (m5 1H)，1.64 (m，4H)，3.12 (m，2H)，8.55 (m5 2H); HPLC保留時間：9.039 min. LRMS (M+) 294.1，296.1。
4-氯-2-六氫吡啶-1-基-5-三氟曱基-嘧啶：WNMRCCDClrA， 400 MHz) δ 1·60 (m，4H)，1·68 (m，2H)，3·82 (m，4H)，8.36 (s，1H); 13C NMR 94911.doc -24- 1283667 (DMSO-d6, 100 MHz)· δ 161.5, 159.1，157.2 (q，J = 4.5 Hz)，123.4 (q，J = 268 Hz)，109.8 (q, J = 34 Hz)，45.4, 25.9, 24.7; HPLC保留時間·· 8.915 min. LRMS (M+) 266.1，268.2。 本發明在範圍上不侷限於本文所描述之特異性實施例。 實際上，自以上描述及其附隨圖式，除本文所描述之彼等 變，形式外之本發明多種變體形式對於熟悉此項技術者將 變得顯而易見。規定該等變體形絲於附加之中請專利範 本發明所引用之所有專利 法、文獻及：a：从u ^ 公開案、試驗 文獻及其他材料之全文係以引㈣方式併入本文中
949H.doc -25-
Claims (1)
- 十、申請專利範圍： i 一種製造式11之化合物之方法11 其中X2係離去基團，且 R及R4係獨立選自由氫、芳族基及脂族基組成之群之 取代基；或結合在一起-NR3R4可形成4至11員芳族環或脂 族環； 其中該方法包含於Lewis酸及非親核鹼的存在下使式 1〇之化合物與式3 (HNR3R4)之胺反應以形成式u之化合 物， n^^CF3 X1又N人X2 10 其中X1為離去基團。 2·如請求項1之方法，其中X1及X2為相同或相異離去基團， 其獨立選自由_化物、芳基績酸酯、烧基石黃酸酯、全氟 烧基、酸_、方基亞績酸s旨或烧基亞確酸自旨組成之群。 3·如請求項2之方法，其中χΐ及X2為相同或相異且各自獨 立為鹵化物。 4·如請求項3之方法，其中X〗及X2為氯化物。 5·如請求項【之方法，其中該胺，HNR3R4,為芳族胺且相使 用相對於嘧啶10之量的0.25至10當量之Lewis酸。 6·如請求項1之方法，其中該胺，HNR3R4,為芳族胺且相使 94911.doc 1283667 用相對於哺咬10之量的〇·5至3當量之Lewis酸。 • '員5之方法，其中該Lewis酸為選自由zn、Mg、Sn、 1 A1、B、u、Ag&Cu組成之群之金屬離子之鹽。 月求項7之方法，其中該Lewis酸為Zn或Mg之鹽。 9·如睛求項7之方法，其中該[^&酸為ZnC^。 10.如=求項i之方法’其中該胺，hnr3r4，為脂族胺或為能 2當該Lewis酸之多牙配位基之芳族胺且使用相對於嘧 疋之里的〇·5至1〇當量之Lewis酸。 u.如：求们之方法，其中該胺，HNRv，為脂族胺或為能 2當該Lewis酸之多牙配位基之芳族胺且使用相對於嘧 疋1〇之I的1至4當量之Lewis酸。 12·如請求項W之方法，其中該Lewis酸為選自由Zn、Mg、％、 Tl、A1、B、Li、Ag及Cu組成之群之金屬離子之鹽。 13·如凊求項12之方法，其中該Lewis酸為Zn或Mg之鹽。 14·如清求項12之方法，其中該Lewis酸為ZnCl2。 94911.doc
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