TWI282793B

TWI282793B - C10 ester substituted taxanes

Info

Publication number: TWI282793B
Application number: TW90119319A
Authority: TW
Inventors: Robert A Holton
Original assignee: Univ Florida State Res Found
Priority date: 2001-08-08
Filing date: 2001-08-08
Publication date: 2007-06-21

Description

1282793 A7 B7 五、發明說明（1 發明背景 ,常:：係針對新穎紫杉化物，“有作爲抗腫瘤劑之異類=杉化物族群，其中聚果永霉素π】與紫杉醇係爲成貝、在生物學與化學兩種技藝上，已經是相當令人咸興趣（王題。紫料本身係被採用作爲癌症化學治療劑，且具有寬廣範圍之抑制腫瘤活性。紫杉醇具，及下列結構式：心

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！其中Ac爲乙醯基。 Colm等人在美國專利4,814,47〇中報告某些紫杉醇類似物有顯著大於紫杉醇之活性。此等類似物之一，常被稱爲^ 謝他索（docetaxel)，其具有下列結構式：馬夕 -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH t巳u〇C〇Nd 〇 c6hv

雖然紫杉醇與多謝他索爲有用之化學治療劑，# π 1一關於其有效性有所限制，包括抵抗某些癌症類型之有限功效及 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793

五、發明說明（2 ) 當在各種劑量下投藥時，對病患之毒性。因此，仍然需要具有經改良功效及較低毒性之其他化學治療劑。發明摘述因此，在本發明之目的中，係爲提供紫杉化物，關於作爲抗腫瘤劑之功效及關於毒性方面，其與紫杉醇及多謝他索作比較，是有利的。一般而言，此等紫杉化物具有甲酸酉曰、醋酸酯及雜取代醋酸酯以外之酯取代基在C_l〇，羥基取代基在C-7，及一範圍之C-3,取代基。因此，簡之，本發明係針對紫杉化物組合物本身，包含紫杉化物及藥學上可接受載劑之醫藥組合物，以及投藥方法。本發明《其他目的與特徵，_部份將是顯而易見的，而一部份將於後文指出。較佳具體實施例之詳述在本發明之-項具體實施例中，本發明之紫杉化物係相應於結構（1): c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R2爲醯氧基；

⑴ 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製玉、發明說明（3 ) R7爲經基； I R9爲酮基、羥基或醯氧基； R10 爲 R10aCOO-; Rl 〇 a爲烴基、經取代之烴基或雜環基，其中該烴基或經取代之烴基含有碳原子，在相對於其*RiQa爲取代基之碳之α與/5位置上； R1 4爲氫基或輕基； X3爲經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、苯基或雜環基，其中烷基包含至少兩個碳原子； x5 爲-COXi 〇、-COOXi 0 或-CONHXi 〇 ; Xi 〇爲烴基、經取代之烴基或雜環基； Ac爲乙醯基；及卜、％及尺丨〇獨立具有α或々立體化學組態。在一項具體實施例中，r2爲酯（R2aq0)a)、胺基甲酸酯 (R2aR2bNc(o)o_)、碳酸酿(R2a〇c(0)0·)或硫代胺基甲酸酯 (¾ a sc(o)o-)，其中r2 a與r2 b獨立爲氫、烴基、經取代之烴基或雜環基。在一項較佳具體實施例中，％爲酯（R2aC(0)0-) ’其中汉2 a爲芳基或雜芳族。在另一項較佳具體實施例中， R2爲醋（R2aC(0)0-)，其中R2a爲經取代或未經取代之苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。在一特佳具體實施例中，r2爲苯甲醯氧基。雖然在本發明之一項具體實施例中\爲酮基，在其他具骨豆只旅例中％可具有α或々立體化學組態，較佳爲Θ立體化學組態，且可爲例如…或/5-羥基或心或/?-醯氧基。例本紙張尺度翻τ'®國家標準（CNS)A4 χ 2·$ ) -~- ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 養. 訂· -線' 1282793 A7 B7 五、發明說明（4 ) 绶濟部智慧財產局員工消費合作社印製如，當R9爲醯氧基時，其可爲酯（R9aC(0)0-)、胺基甲酸酯 (R^R^bNCCOP-)、碳酸酯（11^0(:(0)0-)或硫代胺基甲酸酯 (R9aSC(〇)0-)，其中11^與心“蜀立爲氫、烴基、經取代之烴基或雜環基。若R9爲酯（R9aC(0)0-)，則爲經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳族。化又更佳爲酯 (R9aC(0)0-)，其中爲經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之噻吩基或經取代或未經取代之吡啶基。在一項具體實施例中，&爲 (R^QOX)-)，其中爲曱基、乙基、丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、丁基（直鏈、分枝狀或環狀）、戊基（直鏈、分枝狀或環狀）或己基（直鏈、分枝狀或環狀）。於另一項具體實施例中，Rg爲（R9aC(〇)〇_)，其中爲經取代之甲基、經取代之乙基、經取代之丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、經取代之丁基（直鏈、分枝狀或環狀）、經取代之戊基（直鏈、分枝狀或環狀）或經取代之己基（直鏈、分枝狀或環狀），其中取代基係選自包括雜環基、燒氧基、晞氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不爲含磷部份基團。在一項具體實施例中，R10爲R10aCOO-，其中R1〇a爲（i)經取代或未經取代之C：2至cs烷基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙基、丙基、丁基、戊基或己基；（ii)經取代或未經取代之A至q烯基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙烯基、丙晞度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 五、發明說明（5 ) ί。Π基：戊晞基或己象基·’⑽經取代或未經取代之c，至〇8炔基（直鏈或分枝狀），譬如乙決基、丙块基、丁块基、戍炔基或己炔基；（iv)經取代或未經取代之苯基；或⑺經取代或未經取代之雜芳族’譬如唉喃基、b塞吩基或⑽ 。取代基可爲烴基，或在本文別處對於經取代烴基所確認之任何含有雜原子之取代基。在—較佳具體實施例中， R10a馬乙基，直鏈、分枝狀或環狀丙基，直鏈、分枝狀或環狀丁基，直鏈、分枝狀或環狀戊基，直鍵、分枝狀或環狀己基，直鏈或分枝狀丙烯基，異丁烯基，呋喃基或噻吩基。於另一項具體實施例中，R1〇a爲經取代之乙基、經取代之丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、經取代之丙烯基（直鏈或分枝狀）、經取代之务丁晞基、經取代之咬喃基或經取代之嘍吩基’其中取代基係選自包括雜環基、烷氧基、晞氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、酿胺基、硫醇、縮酮、縮趨、酯及醚部份基團，但不爲含磷部份基團。舉例之x3取代基包括經取代或未經取代之c2至c8烷基、經取代或未經取代之c‘2至C8烯基、經取代或未經取代之c2 至C8炔基、經取代或未經取代之含有5或6個環原子之雜芳族化合物及經取代或未經取代之苯基。舉例之較佳X3取代基包括經取代或未經取代之乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環己基、異丁烯基、呋喃基、嘍吩基及吡啶基。舉例之X5取代基包括-CO% 〇、-COOXi 〇或-CONHXi 0，其中 Xi 〇爲經取代或未經取代之烷基、烯基、苯基或雜芳族。舉 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %-------訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 _______B7______ 五、發明說明（6 ) 例之較佳x5取代基包括-COX! 0、-COOXi 〇或-CONHX! 〇，其中 χι 〇爲（i)經取代或未經取代之C!至C8烷基，譬如經取代或未經取代之甲基、乙基、丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、丁基（直鏈、分枝狀或環狀）、戊基（直鏈、分枝狀或環狀）或己基 (直鏈、分枝狀或環狀）；（ii)經取代或未經取代之C2至C8烯基’譬如經取代或未經取代之乙晞基、丙晞基（直鏈、分枝狀或環狀）、丁烯基（直鏈、分枝狀或環狀）、戊烯基（直鏈、分枝狀或環狀）或己晞基（直鏈、分枝狀或環狀）·，（iii)經取代或未經取代之c2至c8炔基，譬如經取代或未經取代之乙炔基、丙炔基（直鏈或分枝狀）、丁炔基（直鏈或分枝狀）、戊炔基（直鏈或分枝狀）或己炔基（直鏈或分枝狀）；（iv)經取代或未經取代之苯基，或（v)經取代或未經取代之雜芳族，譬如呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中取代基係選自包括雜環基、燒氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基.、輕基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不爲含磷部份基團。在本發明之一項較佳具體實施例中，本發明之紫杉化物係相應於結構（2): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(2) -9 本紙中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1282793 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 其中二 r7爲羥基；

Rj 〇爲 R〗〇 a C00-; X3爲經取代或未經取代之烷基、烯基、块基或雜環基，其中烷基包含至少兩個碳原子； X5 爲-COXi 0、-C00& 0 或-CONH& 〇 ;及 Xl 〇爲烴基、經取代之烴基或雜環基；

Ri 0 a爲烴基、經取代之烴基或雜環基，其中該烴基或經取代之烴基含有碳原子，在相對於其中10 a爲取代基之碳之α與/?位置上； Βζ爲苯甲酸基；及 Ac爲乙醯基。例如，在此項較佳具體實施例中，其中紫杉化物係相應於結構（2)，R! 0a可爲經取代或未經取代之乙基、丙基或丁基，更佳爲經取代或未經取代之乙基或丙基，又更佳爲經取代或未經取代之乙基，且又更佳爲未經取代乙基。當 R1 0 a選自其中時，於一項具體實施例中，X3係選自經取代或未經取代之烷基、晞基、苯基或雜環基，更佳爲經取代或未經取代之烯基、苯基或雜環基，又更佳爲經取代或未經取代之苯基或雜環基，且又更佳爲雜環基，譬如呋喃基、屢吩基或批淀基。當Rl 0 a與X3係選自其中時’在一項具體實施例中，X5係選自-C〇Xi 0 ’其中X10爲苯基、燒基或雜環基，更佳爲苯基。或者’當R1 〇 a與X3係選自其中時，在一項具體實施例中’ X5係選自-C〇X1 〇 ’其中X1 〇爲苯基、燒 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21() x 297 Μ} (清先閱讀背面之泣意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 ____B7_ 五、發明說明（8 ) 基或雜環基，更佳爲苯基乂或x5爲-COOXi 〇，其中Xi 〇爲烷基，較佳爲第三-丁基。因此，在更佳具體實施例中，係爲相應於結構2之紫杉化物，其中（i) χ5爲-COOX! 0，其中Xi 〇爲第三-丁基，或χ5爲-COXi 〇，其中Xi 〇爲苯基，（ii) x3爲經取代或未經取代之環烷基、烯基、苯基或雜環基，更佳爲經取代或未經取代之異丁烯基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，又更佳爲未經取代之異丁晞基、峡喃基、P塞吩基或吡啶基，及（iii)R7a爲未經取代乙基或丙基，更佳爲乙基。於其中紫杉化物相應於結構1或2之較佳具體實施例中，其中R10爲R10aCOOv，R10a可爲經取代或未經取代之乙基或丙基，且更佳爲未經取代乙基或丙基。當R1〇a係選自其中時，在一項具體實施例中，X3係選自經取代或未經取代之環烷基、苯基或雜環基，更佳爲經取代或未經取代之環烷基、苯基、呋喃基、嘧吩基或吡啶基。當Ri Pa與X3係選自其中時，在一項具體實施例中，X5係選自COOXi 〇，其中 X10爲第三-丁基、第三-戊基、異丁基、異丙基或經取代或 .未經取代之環烷基。R2、R9及Ri 4均如結構1與2中之定義，且較佳係個別爲苯甲醯氧基、酮基及氫基。因此，在更佳具體實施例中，係爲相應於結構2之紫杉化物，其中 ⑴X5爲-COOXi 〇，其中Χίο爲第三-丁基、第三·戊基、異丁基、異丙基或未經取代環烷基，且更佳爲第三-丁基’ (ii) Χ3爲經取代或未經取代之環烷基、苯基、呋喃基、17塞吩基或吡啶基，且更佳爲未經取代之環烷基、苯基、吱喃基、噻吩基或吡啶基，及（iii) Ri 〇a爲未經取代乙基或丙基。於 _____11_ _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I --------訂---------線丨經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 五、發明說明（9 此具體實施例之各替代方式中，當紫杉化物具有結構丨時 :心與R1G可各具有Θ立體化學組態，〜與Rl〇可各具有π 乂體化學組態，心可具有“立體化學組態，而同時Ri 〇具有 ^ 乂體化學組態，或&可具有万立體化學組態，而同時& 〇具有β立體化學組態。 l /因此，在較佳具體實施例中，係爲相應於結構丨或2之紫士化物，其中Rl〇爲Rl〇aCOO_，其中R1〇a爲乙基。在此具體貫施例中，X3較佳爲環烷基 '異丁晞基或雜環基，更佳爲雖％基，又更佳爲呋喃基、嘍吩基或吡啶基；及\較佳爲笨甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、第三_ 丁氧羰基或第三-戊氧羰基。在此具體實施例之一替代方式中，X3爲雜壤基；X5爲苯甲醯基 '烷氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、第三-丁氧羰基或第三·戊氧羰基，又更佳爲第三-丁氧羰基；〜爲苯甲醯基，％爲酮基及心々爲氫基j此具體實施例之另-個替代方式中，&爲雜環基； =5爲苯曱酸基、燒氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲酿基、第三-丁氧羰基或第三：戊氧羰基，又更佳爲第三-丁氧幾基 ;R2爲苯甲祕’ 酮基及Ri4爲氫基。在此具體實施例心另-個替代方式中，χ3爲雜環基；X5爲苯甲醯基、境氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、第三·丁氧羰美戋Μ 一 -戊氧羰基，又更佳爲第三·丁氧m基；R2爲苯甲弟：爲酮基及心4爲羥基。在此具體實施例之另一個替代方式= ’ x3爲雜環基；x5爲苯甲si基、燒氧以或雜環碳基’ 佳爲苯甲醯基、第三-丁氧羰基或第三- Μ礼規卷，又更佳 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n n n n n n 一 .^JI n n In el·— n nv an I I ϋ_Β- ϋ i^— ϋ— ^1· ^_-ϋ i^i 1282793 A7 B7 五、發明說明（1〇灼罘一丁虱羰基；R爲苯〜。在此JLr每m 暴心馬踁基及Ru爲羥基在此具〶施例之另一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲苯甲醯基、乾氧窥U 式中，X3爲雜環基；X5 一於' 羰基或雜裱羰基，更佳爲苯甲醯基、第二-丁軋羰基或第三-戊氣其， /々 r2爲苯甲醯基，h爲声農及〗_其肖第三-丁氧羰基；另一個替代方式中，馬氣基。在此具體實施例之 3馬4 %基；Χ5爲苯甲醯基、烷氧羰基或雜ί衣窥基，更佳良 ,更佳馬本甲醯基、第三-丁氧羰基或第三_ 二=又更佳爲第三-丁氧幾基；R2爲苯甲醯基，_ 其爲幾基。在此具體實施例之另-個替代方式中衣土，Xs馬苯甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更 ^苯甲醯基、第三·丁氧羰基以三_戊氧羰基，又更佳馬弟二.丁减基；R2爲苯甲酿基，％爲酿氧基及、爲氯線· J。於此具體實施例之各替代方式中，當紫杉化物具有結構時，R7與Rl。可各具有点立體化學組態，R#Rl〇可各1 有α立體化學組態，可具“立體化學組態，而同時^ 具有/?立體化學組態，或R7可具有卢立體化學組態，而同，時Ri 〇具有α立體化學組態。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦在較佳具體實施例中者，係爲相應於結構1或2之紫杉化物’其中汉10爲Ri〇aCOO_，其中Ri〇a爲丙基。在此具體實施例中，&較佳爲環烷基、異丁晞基、苯基、經取代之苯基，譬如對-硝基苯基，或雜環基，更佳爲雜環基，又更佳爲呋喃基、噻吩基或吡啶基；及Xs較佳爲苯甲醯基、烷氧窥基或雜環羰基，更佳爲苯甲酸基、第三_丁氧羰基或第三 -戊氧羰基。在此具體實施例之一個替代方式中，X3爲雜環 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（11 土爲苯甲酸基、貌氧叛基或雜環幾基，更佳爲苯甲酿 ^其第三丁氧羰基或第三-戊氧窥基，又更佳爲第三-丁氧 R2^Tsi基’ ~爲_基及r14爲氫基。在此具體實她另一個替代方式中，χ3爲雜環基；Χ5爲苯甲醯基、 :氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、第三-丁氧羰基或戍乳羰基，又更佳爲第三_丁氧羰基；R2爲苯甲醯基、1^9爲酮基及4爲氳基。在此具體實施例之另一個替代方式中X3爲雜％基’ χ5爲苯甲醯基、燒氧羰基或雜環談基佳爲苯甲㈣、第三了氧羰基或第三.戊氧幾基，又馬弟三-丁氧羰基；R2爲苯甲醯基，％爲酮基及R14爲趙基。在此具體實施例之另_個替代方式中，&爲雜環基 ;=爲苯甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、弟三-丁氧羰基或第三-戊氧羰基，又更佳爲第三-丁氧羰基；h爲苯甲酿基，心爲羥基及心4爲羥基。在此具體實施 =另-個替代方式中，χ3爲雜環基；&爲苯甲酿基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基、第三·丁氧羰基或第二·^戊氧羰基，又更佳爲第三-丁氧羰基；~爲苯甲醯基， h爲羥基及&4爲氫基。在此具體實施例之另一個替代方式 + 基；x5爲苯甲酿基、㈣羰基或雜環談基，更佳爲苯甲醯基、第三· 丁氧羰基或第三_戊氧，又佳爲第三-丁氧羰基；％爲苯甲醯基，％爲醯氧^及&4爲踁基。在此具體實施例之另一個替代方式中，&爲雜環基 ;=爲苯曱醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳爲苯甲醯基第二-丁氧羰基或第二-戊氧羰基，又更佳爲第三· 丁氧羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 1282793 A7 Γ~~ --^ __一五、發明說明（12 ) 基；R2爲苯甲醯基，化爲.氧基及Ri 4爲氫基。於此具體實施例之各替代方式中，當紫杉化物具有結構1時，R7與R! 〇可各具有/5立體化學組態，R7與R! 〇可各具有α立體化學組態，R7可具有α立體化學組態，而同時尺丨〇具有点立體化學組態，或R?可具有/5立體化學組態，而同時& 〇具有“立體化學組態。具有通式1之紫杉化物’可經由以具有紫杉化物四環核及 C-13金屬氧化物取代基之烷氧化物處理^内酿胺，以形成在C-13具有/5 -醯胺酯取代基之化合物（如更完整地描述於 Holton美國專利5,466,834中者），接著移除羥基保護基而獲得。此/5-内醯胺具有下列結構式（3):

乂5、 /P X， "όρ2 (3) 其中Ρ2爲每基之保護基’而X3與係如前文定義，且該户氧化物具有結構式（4): -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

MOI

5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（13 ) 其中Μ爲金屬或銨，p7爲羥，基之保護基，且R1 〇係如前文定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷氧化物4可製自10-脱乙醯基漿果赤霉素ΠΙ (或其衍生物） ’其方式是選擇性保護C(7)羥基，然後酯化C(10)羥基，接著以金屬胺化物處理。在本發明之一項具體實施例中，脱乙醞基漿果赤霉素m之c(7)羥基係選擇性地以矽烷基保濩，例如由 Denis 等人所述者（j· Am· Chem· Soc.，1988, 110, 5917)。一般而言，石夕烷基化劑可無論是單獨使用或併用催化量之鹼，譬如鹼金屬鹼。或者’紫衫化物之c(io)經基可於鹼不存在下，經選擇性地酿基化’例如在Holton等人之？(：丁專利申請案〜099/09021 中所述者。可用於紫衫化物C(l〇)羥基之選擇性醯化作用之醞化劑’包括經取代或未經取代之烷基或芳基酐類。雖然紫衫化物C(10)羥基之醯化作用，對許多醯化劑而言，係在適當速率下進行，但已發現反應速率可藉由在反應混合物中加入路易士酸而增加。較佳路易士酸包括氯化鋅、氯化 •錫、三氯化鈽、氣化亞銅、三氣化鑭、三氣化鏑及三氯化镱。當醯化劑爲酐時，氯化鋅或三氣化鈽係爲特佳的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在C(2)、C(9)及C(14)具有替代取代基之协脱乙醯基漿果赤莓素in衍生物及其製法，係爲此項技藝中已知的。在c(2) 具有苯甲醯氧基以外之醯氧基取代基之紫杉化物衍生物，可按例如Holton等人之美國專利5,728,725或Kingst〇n等人之美國專利6,002,023中所述製備。在c(9)具有醯氧基或羥基取代基替代酮基之紫杉化物，可按例如Hdt〇n等人之美國專利 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) 1282793 五 A7 B7 、發明說明（14 ) 6,〇11，056或Gunawardana等人之^美國專利5,352,8〇6中所述製備。在C(14)具有羥基取代基之紫杉化物，可製自天然生成之 1‘羥基-10-脱乙醯基漿果赤霉素Ιπ。製備及解析此/?-内醯胺起始物質之方法，係爲一般習知的。例如，内醯胺可按Holton之美國專利5,43〇，16〇中所述製備，而所形成/?-内醯胺之對掌異構混合物，可使用脂肪酶或如在Patel之美國專利5,879,929、Patel之美國專利5,567,614 中所述之酵素，或如在PCT專利申請案〇0/4i2〇4中所述之肝臟勻漿，藉由立體選擇性水解作用進行解析。在一較佳具體實施例中，其中少内醯胺係在c(4)位置經吱喃基取代，此少内醯胺可按下列反應圖式中所示製成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · 、〇，、CH〇 NH2 ό I OCHo 步驟A 曱苯〇

Ac〇/"V I : 〇 .Cl 線步驟B H3C〇、甲苯

步驟C H3c〇、 /〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NEU \)Ac (±)9

步驟E

/〇HNY ’v〇Ac

K〇H HN- 牛肝解析

Xx

步驟F

步驟D

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p-TsOH HN- 0 、〇Me Ο OMe -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Ac爲乙酿基，NEt，盏二Γ… f+ ,τςΠττ 一女，CAN爲硝酸高卸銨，及、 Η烏對-甲苯續酸。 Μ ^ Λ „ π，干肝解析可精由例如將對掌異構 =:合物與牛肝懸浮液(例如藉由添加繼柬 ==器，然後添加_緩_，以使升而製成）合併，以進行之。 =明〈式1化合物可用於抑制哺乳動物（包括人類）中之 :生長，且較佳係以醫藥組合物之形式投藥，其包含有抗腫瘤Κ本發明化合物，且併用至少一種藥學上或藥予可接又之載劑。載劑於此項技藝中亦稱爲賦形劑、媒劑、輔助劑、佐劑或稀釋劑，其係爲藥學上惰性，對組合物賦予適當-致性或形式，且不會減少抗腫瘤化合物之治療f效之任何物質。當按適當方式投予哺乳動物或人類時，右載劑不會產生不利過敏性或其他不適宜反應，則其係爲’，藥學上或藥理學上可接受，，。含有本發明抗腫瘤化合物之醫藥組合物，可以任何習用方式調配。適當配方係依所選擇之投藥途徑而定。本發明 .之組合物可針對任何投藥途徑進行調配，只要標的組織可經由該途徑而獲得有效治療即可。適當投藥途徑包括但不限於口腔、非經腸（例如靜脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、肌内、眶内、囊内、椎管内、腹膜腔内或胸骨内）、局部（鼻、經皮、眼球内）、膀胱内、椎管内、經腸、肺、淋巴管内、腔内、陰道、經由尿道、皮内、耳部、乳房内、面頰、局部矯正、氣管内、病灶内、經皮、内診鏡檢查、經黏膜、舌下及腸投藥。 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .禱 -------訂--

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五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R共使用於本發明組合物之-藥學上可接受之載劑，係爲一 …、P曰此員技藝者所習知，且基於許多因素作選擇：所使用之特定抗腫瘤化合物，以及其濃度、安定性及所意欲之生物利用率，以此組合物治療之疾病、病症或症狀；病患其年齡、大小及一般症狀；及投藥途徑。適當載劑易由 :叙热卩日此藝者決定（參閱，例如J.G. Naim : Remingt〇n氏醫藥致Gennar〇編著），Mack 出版公司（Easton，PA)·，（1985)，第 1492-1517頁’其内容係併於本文供參考）。組合物較佳係被調配成片劑、可分散性粉末、丸劑、膠囊、凝膠蓋狀物、小藥囊、凝膠、脂質體、顆粒、溶液、趫浮液、乳化液、糖漿、酏劑、錠劑、糖衣錠、糖錠或任何其他可經口投藥之劑量形式。用於製造可用於本發明口服劑量形式之技術與組合物，係描述於下列參考資料中： 7 i代製藥學，第9與10章（編輯者爲Banker &处0(1味1979); Lieberman等人，畺藥劑量形式：片劑（1981、;及Ansel，醫藥劑量形式簡介，第2版（1976)。供口服投藥之本發明組合物，係包含有效抗腫瘤量之本發明化合物，在藥學上可接受之載劑中。供固體劑量形式用之適當載劑，包括糖、澱粉及其他習用物質，包括乳糖、滑石、蔗糖、明膠、羧甲基纖維素、瓊脂、甘露醇、花楸醇、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸鈉、高嶺，土、海藻酸、阿拉伯膠、玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、糖精鈉、碳酸鎂、西黃蓍樹膠、微晶性纖維素、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸。再者，此種固體劑量形式 -19 - 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Ϊ ) ' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -' 訂： -線· 1282793

五、發明說明（17 ) 可馬未經塗覆或可藉已知楱術塗覆；例如，爲了延遲崩解及吸收。 ' 本發明之抗腫瘤化合物較佳亦經調配以供非經腸投藥，例如經調配以經由靜脈内、動脈内、皮下、直2、皮下、肌内、眶内、囊内、椎管内、腹膜腔内或胸骨内途徑注射。供非經腸投藥用之本發明組合物，係包含有效抗腫瘤量之j腫瘤化合物，在藥學上可接受之載劑中。適合非經腸投樂之劑量形<，包括溶液、懸浮液、分散液、乳化液或任何其他可以非經腸方式投藥之劑量形式。用於製造非經腸劑量形式之技術與組合物，係爲此項技藝中已知的。用於碉配口服或非經腸投藥之液體劑量形式之適當載劑 :係包括非水性、藥學上可接受之極性溶劑，譬如油類、醇類、si胺類、酉旨類、鍵類、g同類、煙類及其混合物，以及水、鹽水溶液、右旋糖溶液（例如DW5)、電解質溶液或任何其他水性藥學上可接受之液體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適田非水性藥學上可接受之極性溶劑，包括但不限於醇類（例如…甘油二甲醇縮甲醛、心甘油二甲醇縮甲醛、^ 丁醇具有個蚊原子之脂族或芳族醇類，譬如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三_ 丁醇、己醇、辛醇、戊烯水合物、芊醇、甘油、乙二醇、己二醇、目氫呋喃甲醇、月桂基醇、鯨蠟醇或硬脂基醇，脂肪醇類譬如聚烷二醉（例如聚丙：醇、聚乙二醇）、花揪聚糖、薦糖及膽固醇之脂肪酸酯類”醯胺類（例如二甲基乙醯胺（DMa)、苯曱酸亨醋DMA、二甲基甲酿胺、队(錢乙基㈠㈤胺、Μ#二甲 ____—— - 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 1282793

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18 土乙醯胺、2-四氫吡p各酮、-4-甲基-2-四氫吡p各酮或聚乙烯基四氣P比洛®同）；酯類（例如1-甲基-2-四氫吡咯酮、2-四氫吡咯酮，醋酸酯類，譬如單醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯及三醋酸甘油醋’脂族或芳族酯類，譬如辛酸乙酯、油酸烷基酯苯甲酸芊酯、醋酸苄酯、二甲亞砜（DMS〇)，甘油之酯類 ^如#檬酸或酒石酸之單、二或三甘油酯，苯甲酸乙酯、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、花楸聚糖足脂肪酸酯類，脂肪酸衍生之PEG酯類、單硬脂酸甘油酯，甘油酯類，譬如單、二或三-甘油酯類，脂肪酸酯類，譬如肉旦寇酸異丙酯，脂肪酸衍生之pEG酯類，譬如pEG-輕基油酸酯與PEG-羥基硬脂酸酯，怵曱基四氫吡咯酮、普洛尼克酸60、聚氧化乙晞花楸醇油酸聚酯，譬如聚（乙氧基化) 3〇-6〇花楸醇聚（油酸酯）2-4、聚（氧化乙烯）15_2〇單油酸酯、聚（氧化乙烯）ΐ5·2〇單12_羥基硬脂酸酯及聚（氧化乙晞）15-2〇單葱麻醇酸醋，聚氧化乙晞花楸聚糖酯類，譬如聚氡化乙烯-花揪聚糖單油酸醋、聚氧化乙烯-花楸聚糖單棕櫚酸酯、聚氧化乙烯-單月桂酸花楸聚糖酯、聚氧化乙晞-花楸聚糖單硬脂酸酯，及P〇lySorbate®20, 40, 60或80，得自美國ICI公司 (Wilmington，DE) ’聚乙晞基四氫p比洛酮，次燒氧基改質之脂肪酸酯類，譬如多氧基40氫化蓖麻油及聚氧乙基化蓖麻油類（例如Cremophor®EL溶液或Cremophor®RH 40溶液），醣脂肪酸醋類（意即’單醣類（例如戊醋類，譬如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、異木糖及木酮糖，己醣類，譬如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖及花楸糖，丙醣、丁醣、庚醣及一零 21 - 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) "--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· --線‘ 1282793 A7 , _B7_____ 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 辛醣），雙醣（例如蔗糖、麥i芽糖、乳糖及海藻糖）或寡醣或其與C4 -C〗2脂肪故（例如飽和脂防酸類’譬如辛酸、癸酸、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製月桂酸、肉堇蔻酸、棕櫚酸及硬脂酸，以及不飽和脂膀酸類，譬如棕櫚油酸、油酸、反油酸、順廿二烯酸及亞麻仁油酸）之混合物，或類固醇酯類之縮合產物；具有2-30個碳原子之燒基、方基或餐狀酸類（例如乙酸、四氫吱喃、豈花揪醉一甲S旨、-一乙一畔早乙基酸）；糖咬喃酸（四氯咬喃甲醇聚乙二醇醚）·’具有3-30個碳原子之酮類（例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮）；具有4-30個碳原子之脂族、環脂族或芳族烴類（例如苯、環己烷、二氯甲烷、二氧伍圜類、己烷、正-癸烷、正-十二烷、正-己烷、環丁職、四亞甲基砜、四亞甲基亞颯、甲苯、二甲亞砜（DMS〇)或四亞曱基亞颯）；礦物、植物、動物、自發性或合成來源之油類（例如礦油’譬如脂族或壤系烴類、芳族烴類、混舍脂族與芳族系烴類及精製石蠟油，植物油，譬如亞麻子、桐、紅花、大旦、蓖麻、棉籽、落花生、菜子、椰子、椋櫚、橄禮、玉米、玉米胚芽、芝麻、桃及花生油，及甘油酯類，譬如甘油單酯、二酯或三酯，動物油類，譬如魚、海產、鯨腦、鱈魚肝、比目魚肝、角鯊烯、角鯊烷及鯊魚肝油，油酸油類’及聚氧乙基化蓖麻油）；坑基或芳基卣化物，其具有 1-30個碳原子及視情況大於一個卣素取代基；二氣甲烷；單乙醇胺；石油醚；搓羅胺（trolamine);心3多不飽和脂肪酸類（例如亞麻脂酸、廿碳五烯酸、廿二碳五缔酸或廿二碳六烯酸）；12-羥基硬脂酸與聚乙二醇之聚二醇酯（s〇lut〇1(g) -22 1282793 Α7 Β7 五、發明說明（20 ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HS-15,得自 BASF (Ludwigshafen,<}ermany));聚氧化乙烯甘油；月桂酸鈉；油酸鈉；或花楸聚糖單油酸酯。供使用於本發明之其他藥學上可接受之溶劑，係爲一般熟諳此項技藝者所習知，且係確認於化學療法資料書籍 (Williams & Wilkens出版），醫藥賦形劑手册（美國醫藥協會 (Washington，D.C.)與英國醫藥學會（英國倫敦，1968¾，現代製藥學（G· Banker 等人編著，第 3 版）(Marcel Dekker 公司（New York，New York)，1995)，治療學之藥理學基礎（Goodman & Gilman. McGmw Hill出版），醫藥劑量形式（H. Lieberman等人編著）(Marcel Dekker 公司(New York，New York), 1980)，Remington 氏醫藥科皋（A. Gennaro 編著，第19版）(Mack出版（Easton，PA)，1995)，美國藥典24,國家處方集 19 (國家出版社（Philadelphia，PA)，2000)，A.J, Spiegel 等人，及非水性溶劑在非經腸產物中之用途，醫藥科學期刊，第52 卷，第 10 期，第 917-927 頁（1963)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印一^ 較佳溶劑包括已知用以使抗腫瘤化合物安定化者，譬如富含甘油三酯之油類，例如紅花油、大豆油或其混合物， .及次烷氧基改質之脂肪酸酯類，譬如多氧基40氫化蓖麻油，及聚氧乙基化蓖麻油類（例如Cremophor® EL溶液或Cremophor ® RH 40溶液）。市購可得之甘油三酯類，包括Intmlipid®乳化大豆油（Kabi-Pharmacia 公司（Stockholm，Sweden)，Nutralipid® 乳化液（McGaw，Irvine，California)，Liposyn® II 20。’〇乳化液（20 0/〇脂肪乳化溶液，每毫升溶液含有100毫克紅花油、100毫克大豆油、12毫克卵磷脂及25毫克甘油；Abbott實驗室（Chicago, Illinois)) ，Liposyn® III 2。/。乳化液（2°"。脂肪乳化溶液，每毫升溶液含有 -23- _ 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ 1282793 A7 P________B7___ 五、發明說明（21 ) WO毫克紅花油、100毫克大豆油、12毫克卵磷脂及25毫克甘油；Abbott實驗室（Chicago, Illinois))，天然或合成甘油衍生物’含有廿二碳六烯醯基，以總脂肪酸含量爲基準，在25 〇/〇與100%重量比之含量下（Dhasco® (得自Martek Bi〇sciences公司 (可倫比亞，MD)，DHA Maguro® (得自 Daito 企業公司（Los Angeles, CA) ’ Soyacal®及Travemulsion®。乙醇係爲用於溶解抗腫瘤化 b物以形成溶液、乳化液及其類似物之較佳溶劑。了知其他較少成份加入本發明之組合物中，以供醫藥工業上所習知之多種目的使用。此等成份大部份將賦予一些性貝’其係加強抗腫瘤化合物保持在投藥位置、保護組合物之安定性、控制pH値、幫助抗腫瘤化合物加工處理成醫樂配万等。每一種此等成份較佳係個別以低於全部組合物 (約15重量％存在，更佳係低於約5重量％，且最佳係低 ^全部組合物之約〇.5重量％。一些成份，譬如填料或稀釋劑γ可構成高達全部組合物之9〇重量。，。，正如配方技藝中 '斤^、此種添加劑包括低溫保護劑，用以防止紫杉化物 ' 表面活性、潤濕或乳化劑（例如卵蹲脂、聚花楸酸 H Tween®8〇、普洛尼克酸6〇、聚氧化乙烯硬脂酸醋），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- ^A 1 (例如對-卷基苯甲酸乙酯），微生物防腐劑（例如芊醇：酚、甲酚、氯丁醇、花楸酸、硫柳汞及對羥基苯甲鲅酯\，用以調整PH値之作用劑或緩衝劑（例如酸類、鹼類令醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯），用以調整溶質度之作用劑（例^甘油），增稠劑（例如單硬脂酸銘、硬脂酸、鯨蠟醇硬脂基醇、瓜爾膠、甲基纖維素、輕丙基纖維素、 _ _ - 24 - 本紙張尺㈣《 tW5^CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 1282793

五、發明說明（22 ) 脂酸甘油醋、-堞基躐醋氣、聚[二醇），著I劑，染料， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 土），黏著劑，膨鬆化劑，矯味劑，增甜劑，吸附劑，填料 (例如，糖類，譬如乳糖、蔑糖、甘露醇或花揪醇、纖維素或磷酸鈣），稀釋劑（例如水、鹽水、電解質溶液），黏合劑 (例如澱粉，譬如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉或馬鈐著澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙缔基四氫吡咯酮、糖類、聚合體、阿拉伯膠）’崩解劑（例如澱粉，譬如玉米澱粉、小麥殿粕、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉或幾甲基澱粉、交聯聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂，海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉，交聯姜义甲基纖維素鈉或交聯波威酮），潤滑劑（例如矽石、滑石，硬脂酸或其鹽，譬如硬脂酸鎂，或聚乙二醇），塗覆劑（例如濃縮糖溶液，包括阿拉伯膠、滑石、聚$晞基四氫叶匕洛酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇或二氧化鈦），及抗氧化劑 (例如偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、右旋糖、酚及硫自分）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在一較佳具體實施例中，本發明之醫藥組合物係包含至少一種非水性藥學上可接受之溶劑，及抗腫瘤化合物，其具有在乙醇中之溶解度爲至少約1〇〇, 200, 300, 400, 500, 600, 700 或800毫克/亳升。雖然不被特定理論所束縛，但咸信抗腫瘤化合物之乙醇溶解度可直接與其功效有關聯。此抗腫瘤化合物亦能夠自溶液結晶。換言之，結晶性抗腫瘤化合物 ’譬如化合物1393，可溶於溶劑中而形成溶液，然後在蒸 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 1282793

、發明說明（23 I /谷劑時再結晶，而不會潜成任何非晶質抗腫瘤化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當根據實施例中所提出之擬案度量時，抗腫瘤化合物較佳邓具有ID50値（意即對菌落形成產生50%抑制作用之藥物濃度），係低於培克里他索（paclitaxel)至少4, 5, 6, 7, 8, 9或1〇件。藉由此等途徑之劑量形式投藥，可爲連續或間歇性，依例如病人之生理條件，投藥目的係爲治療抑或預防，及熟練執業醫師所已知及可評估之其他因素而定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製關於本發明醫藥組合物投藥之劑量與服用法，可容易地由一般熟諳治療癌症者決定。應明瞭的是，抗腫瘤化合物之劑量，係依接受者之年齡、性別、健康情況及體重，同時治療之種類（若有時），頻率治療及所要作用之性質而定對任何投藥模式而T，所傳輸抗腫瘤化合物之實際量，以及爲達成本文中所述有利作用所必須之服藥時間表，亦一部份依一些因素而定，譬如抗腫瘤化合物之生物利用率，被治療之病症，所要之治療劑量，及熟諳此藝者顯而易見之其他因素。對動物，特別是人類，所投予之劑量，就本發明而論，應足以在動物中達成所要之治療回應，歷經一段合理時間。抗腫瘤化合物，無論是經口或藉由另一種途徑投予，其有效量較佳係爲當藉由該途徑投藥時，會造成所要治療回應之任何量。供口服投藥用之組合物，較佳係以一種方式製成，以致使在一或多個口服製劑中之單一劑量’含有每平方米之病人身體表面積至少2〇毫克抗腫瘤化e物’或母平方米之病人身體表面積至少5〇，10Q，2〇〇, 300, 400或500毫克抗腫瘤化合物，其中對人類之平均身體表 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793

五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製面積爲1·8平方米。口服投藥用組合物之單一劑量，較佳係含有每平方米之病人身體表面積約2〇至約6〇〇毫克抗腫瘤化合物，更佳爲約25至約400毫克/平方米，又更佳爲約4〇至約300毫克/平方米，且又更佳爲約5〇至約2〇〇毫克/平方米。非經腸投藥用之組合物，較佳係以一種方式製成，以致使單一劑量含有每平方米之病人身體表面積至少Μ毫克抗腫瘤化合物，或每平方米之病人身體表面積至少4〇,5〇 100, 150, 200, 300, 400或500毫克抗腫瘤化合物。在一或多個非經腸製劑中之單一劑量，較佳係含有每平方米之病人身體表面積約20至約500毫克抗腫瘤化合物，更佳爲約4〇至約 4〇〇毫克/平方米，且又更佳爲約6〇至約35〇毫克/平方米。但是，此劑量可依服藥時間表而改變，其可按需要調整，以達成所要之治療效果。應注意的是，本文中所提供之有政d1範圍並非思欲限制本發明，而是代表較佳劑量範圍。最佳劑量係針對個別病患作修訂，其係爲一般熟諳此藝者所瞭解，並可由其決定而無需過度實驗。抗腫瘤化合物在液體醫藥組合物中之濃度，較佳係在每笔升組合物約0·01毫克與約10毫克之間，更佳係在每毫升約0.1笔克與約7毫克之間，又更佳係在每毫升約〇 5毫克與約5毫克之間，且最佳係在每毫升約15毫克與約4毫克之間。相對較低濃度通常較佳，因爲此抗腫瘤化合物大部份以低濃度溶於溶液中。抗腫瘤化合物在口服投藥用之固體醫藥組合物中之濃度，以組合物之總重量爲基準，較佳係在約5重量％與約50重量。/。之間，更佳係在約8重量％與約4〇_________ - 27 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 丨線 .L, 1282793

五、發明說明（25 ) 量。之P曰1 &最佳係在約:10重量〇/。與約重量。。之間。 -i-—禱.—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，在一項具體實施例中’ 口服投藥用之溶液係以下述方式製成’使抗腫瘤化合物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑（例如乙醇或二氣甲燒）中，以形成溶液。將適當體積之載劑，其係爲溶液，譬如cremopho，EL溶液 ’添加至該溶液中，同時攪拌，以形成供口服投藥至病人之藥學上可接受之溶液。若需要可調配此種溶液，以包含最少量或不含乙醇，此項技藝中已知，當在口服配方中，於某些濃度下投藥時，其會造成不利生理作用。 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於另-項具體實施例中，口服投藥用之粉末或片劑係以下述万式製成，使抗腫瘤化合物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑（例如乙醇或二氣甲烷）中，以形成溶液。當使溶液在眞空下乾燥時，溶劑可視情況被蒸發。在乾燥之前，可將另一種載劑加入該溶液中，譬如 Cremoph〇r®EL溶液。使所形成之溶液在眞空下乾燥，以形成玻璃物質。然後，將此玻璃物質與黏合劑混合，以形成粉末。可將粉末與填料或其他習用壓片劑混合，並加工處理，以形成對病人口服投藥用之片劑。亦可將粉末添加至任何液體載劑中，如前述，以形成口服投藥用之溶液、乳化液、懸浮液或其類似物。非經腸投藥用之乳化液可以下述方式製成，使抗腫瘤化合物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑（例如乙醇或二氣甲烷）中，以形成溶液。將適當體積之載劑 ’其係爲乳化液，譬如Liposyn® II或Liposyn® III乳化液，添加 ___ -28- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ' ' - 1282793

'發明說明（26 =該溶液=j同時攪拌，砍形成對病人非經腸投藥用之藥 :上：接爻〈乳化液。若需要可調配此種乳化液，以包含瑕V里或不含乙醇或Crem〇ph〇r(g)溶液，此項技藝中已知，當在非經腸配方中，认甘> 、某二；辰度下投藥時，其會造成不利生理作用。非經腸投藥用之溶液可以下述方式製成，使抗腫瘤化合物落解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑(例乙醇或一氯甲烷）中，以形成溶液。將適當體積之載劑， 2係爲溶液，Φ如Crem0ph0r⑧溶液，添加至該溶液中，同時 f掉，以形成對病人非經腸投藥用之藥學上可接受溶液。右需要可調配此種溶液，以包含最少量或不含乙醇或 C_phor®溶液，此項技藝中已知，當於非經腸配方中，在木二;辰度下投藥時，其會造成不利生理作用。、、若需要，可將上述供口服或非經腸投藥用之乳化液或溶液包裝在IV袋、小玻瓶或其他f用容器中，呈濃縮形式，亚在使用之前，以任何藥學上可接受之液體，譬如鹽水稀釋以开y成可接受之紫杉化物濃度，正如此項技藝中所已知者。定義於本文中使用之”烴”與”烴基”術語，係描述只由元素碳與氫所組成之有機化合物或基團。此等部份基團包括烷基、烯基、炔基及芳基部份基團。此等部份基團亦包括被其他脂族或環狀烴基取代之烷基、烯基、炔基及芳基部份基團，譬如烷芳基、烯芳基及炔芳基。除非另有指出，否則 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 __ B7__—___—__ 五、發明說明（27 ) 此等郅份基團較佳係包含1至2〇個碳原子。於本文中所述之"經取代烴基”部份基團，係爲被至少一個不爲碳之原子取代之烴基部份基團，包括其中碳鏈原子破雖原子取代之部份基團，該雜原子譬如氮、氧、矽、磷、调:硫或自原子。此等取代基包括_素、雜環基、坑氧土缔氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮醛、酯類及醚類。 4原子Π —詞係意謂碳與氫以外之原子。本文中所述之”雜取代之曱基”部份基團，係爲其中碳原子共價結合到至少一個雜原子及視情況具有氫之甲基，該雜原子爲例如氮、氧、矽、磷、硼、硫或鹵原子。該雜原子可依次被其他原子取代，以形成雜環基、烷氧基、晞氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、氧基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯類或醚部份基團。本文中所述之”雜取代之醋酸根”部份基團，係爲其中甲基之碳共價結合到至少一個雜原子，及視情況具有氫之醋酸根基團，該雜原子爲例如氮、氧、矽、磷、硼、硫或鹵原子。該雜原子可依次被其他原子取代，以形成雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、氧基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯類或醚部份基團。除非另有指出，否則於本文中所述之燒基，較佳係爲低 -30-一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（28 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳烷基，在主鏈中含有一 |八個碳原子，及至高20個碳原子。其可爲直鏈或分枝鏈或環狀，且包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。除非另有指出，否則於本文中所述之晞基，較佳係爲低碳晞基，在主鏈中含有二至八個碳原子，及至高20個碳原子。其可爲直鏈或分枝鏈或環狀，且包括乙晞基、丙晞基、異丙晞基、丁晞基、異丁晞基、己晞基等。除非另有指出，否則於本文中所述之炔基，較佳係爲低硬炔基，在主鏈中含有二至八個碳原子，及至高2〇個碳原子。其可爲直鏈或分枝鏈，且包括乙炔基、丙炔基、丁块基、異丁块基、己炔基等。於本文中使用之’’芳基’'或”ar”術語，單獨或作爲另一個基團之一部份，係表示視情況經取代之同環芳族基圑，較佳爲單環狀或雙環狀基團，在環部份中含有6至12個碳，譬如苯基、聯苯基、莕基、經取代之苯基、經取代之聯苯基或經取代之莕基。苯基與經取代之苯基係爲更佳芳基。於本文中使用之”鹵素”或"鹵基”術語，單獨或作爲另一個基團之一部份，係指氣、溴、氟及碘。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本文中使用之’’雜環基”或，，雜環族”術語，單獨或作爲另一個基團之一部份，係表示視情況經取代、完全飽和或不飽和、單環狀或雙環狀、芳族或非芳族基團，具有至少一個雜原子在至少一個環中，且較佳爲5或6個原子於各環中。此雜％基杈佳係具有丨或2個氧原子，丨或2個硫原子及 /或1至4個氮原子在環中，且可經過一個碳或雜原子結合 __ -31 -本紙張尺度適用中國國家標準 1282793 A7 B7

五、發明說明（29 ) 至此分子之其餘部份。舉斜之雜環基包括雜芳族基團，嬖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如呋喃基、嘍吩基、吡啶基、呤唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基等。舉例之取代基包括一或多種下列基團：烴基、經取代之烴基、酮基、声基、經保護經基、二基、醯氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、_素、酉皿胺基胺基、硝基、氛基、硫醇、縮明、縮趁、醋類及醚類。 -·線· 、於本文中使用之”雜芳族”一詞，單獨或作爲另一個基團之一部份，係表示視情況經取代之芳族基團，具有至少一個雜原子在至少一個環中，且較佳爲5或6原子於各環中。此雜芳族基團較佳係具有丨或2個氧原子，丨或2個硫原子及 /或1至4個氮原子在環中，且可經過一個碳或雜原子結合至至此分子之其餘邵份。舉例之雜芳族基團包括呋喃基、噻吩基、吡哫基、啰唑基、吡咯基、啕哚基、喳啉基或異喳p林基等。舉例之取代基包括一或多個下列基團：烴基、經取代之烴基、酮基、羥基、經保護羥基、醯基、醯氧基、貌氧基、晞氧基、炔氧基、芳氧基、卣素、醯胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮趁、g旨類及謎類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本文中使用之n g||基”一詞，單獨或作爲另一個基團之一部份，係表示經由從有機羧酸之—c〇〇H基中移除羥基所形成之部份基團，例如RC(0)_，其中r爲Rl，Rl 〇_，Rl R2N-或 R1 S- ’ R1爲烴基、雜取代之烴基或雜環基，及化爲氯、烴基或經取代之烴基。於本文中使用之”醯氧基”一詞，單獨或作爲另一個基團 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3Q ) 之一部份，係表示如上述之醯基’經過氧鏈結（-0-）結合，例如RC(0)0-，其中R係如與，，醯基” 一詞有關聯之定義。除非另有指出，否則本文中所述之燒氧馥基氧基部份基團，係包括低碳烴或經取代烴或經取代烴部份基團。除非另有指出，否則本文中所述之胺甲醯基氧基部份基團係爲胺甲基酸之衍生物，其中胺氫之一或兩者係視情況被烴基、經取代烴基或雜環基部份基團置換。於本文中使用之π羥基保護基”與π羥保護基術語，係表示一種能夠保護自由態羥基之基團Γ經保護羥基π)，其在採用保護之反應後可被移除，而不會擾亂此分子之其餘部份。關於羥基之多種保護基，及其合成，可參閱”有機合成之保護基 Μ，Τ· W. Greene，John Wiley & Sons，1981 或 Fieser & Fieser。舉例之羥基保護基包括甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄氧基甲基、（少三甲基矽烷基乙氧基）甲基、四氫哌喃基、 • 2,2,2-三氣基乙氧羰基、第三-丁基（二苯基)矽烷基、三烷基矽烷基、三氣基甲氧羰基及2,2,2-三氣基乙氧基甲基。於本文中使用之"Acn意謂乙醯基；"Bz"意謂苯甲醯基·， f’Etn意謂乙基；f’Men意謂甲基；”Ph"意謂苯基；”iPr”意謂異丙基；ntBu"與nt-Bu"意謂第三-丁基；”R”意謂低碳烷基，除非另有定義；npyn意謂吡啶或吡啶基；”TES’，意謂三乙基矽燒基；nTMSn意謂三甲基碎垸基；’’LAH”意謂氫化經铭；"10-DABn意謂10-脱乙醯基漿果赤霉素ΠΙ” ； ”胺保護基，，包括但不限於胺基甲酸酯類，例如胺基甲酸2,2,2-三氣乙酯或胺基甲酸第三丁酯；”經保護羥基”意謂-0P，其中p爲羥基之保 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. 線· 1282793 A7 _B7 五、發明說明（31 ) 護基；”tBu〇C〇"與nB〇Cn意謂第三-丁氧羰基；"tAmOCO"意謂第三-戊氧羰基；"PhCCT意謂苯基羰基；"2-FuCCT意謂2-呋喃基羰基；n2-ThCO'’意謂2-噻吩基羰基；”2-PyC〇”意謂2-叶匕啶羰基；"3-PyC〇"意謂3-吡啶羰基；”4-PyC〇"意謂4-吡淀羰基；MC4H7C〇n意謂丁烯基羰基；nEt〇C〇"意謂乙氧羰基； "ibueCO"意謂異丁晞基羰基；"iBuC〇n意謂異丁基羰基； niBu〇C〇"意謂異丁氧羰基；niPr〇C〇"意謂異丙氧羰基； "nPr〇C〇"意謂正-丙氧羰基；"nPrCO"意謂正丙基羰基； "tC3 H5 CO"意謂反式-丙烯基羰基"；"ibue"意謂異丁烯基； "THF”意謂四氫呋喃；nDMAPn意謂4-二甲胺基说啶•’ "LHMDS”意謂六曱基二矽氮烷化鋰。下述實例係説明本發明。實例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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(A -Λ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10-丙醯基-10-脱乙醯基漿果赤霉素III.於0.2克（0.367毫莫耳） 10-脱乙醯基漿果赤霉素III與0.272克（1.10毫莫耳）CeCl3在10毫升丁HF中之混合物内，在25°C下添加2.35毫升（18.36毫莫耳）丙酐。30分鐘後，將反應混合物以200毫升EtOAc稀釋，然後以50毫升飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌三次。有機萃液以Na2 S〇4脱水乾燥，及在眞空中濃縮。使粗製固體於矽膠 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（32 ) 上藉急驟式管柱層析純化^使用70°/。EtOAc /己烷作爲溶離劑，而得0.199克（90°/。）10-丙醯基-10-脱乙醯基漿果赤霉素III ，爲固體。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-二甲基苯基矽烷基-10-丙醯基-10-脱乙醯基漿果赤霉素ΠΙ. 於0.200克（0.333毫莫耳）10-丙醯基-10-脱乙醯基漿果赤霉素III 在12毫升THF中之溶液内，在-10°C及氮大氣下逐滴添加 0.668毫升（4.00毫莫耳）氣基二甲基-苯基矽烷與2.48毫升（30.64 毫莫耳）吡啶。90分鐘後，將混合物以醋酸乙酯與己烷之 100毫升1 : 1混合物稀釋。將混合物以20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並分離有機層。將水層以醋酸乙酯與己烷之 30毫升1 : 1混合物萃取，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S〇4脱水乾燥，及在眞空中濃縮。使粗製固體於矽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製膠上藉急驟式管柱層析純化，使用50% EtOAc /己烷作爲溶離劑，而得0.242克（99°/。）7-二甲基苯基矽烷基-10-丙醯基-10-脱乙醯基漿果赤霉素III，爲固體。

-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 7-二甲基苯基矽烷基_2，-〇二三乙基矽烷基-3f_脱苯基塞吩基）-ιο-丙醯基-ίο-脱乙醯基紫杉醇·於0 400克（〇 544毫莫耳） 7-二甲基苯基矽烷基_10-丙醯基_1〇_脱乙醯基漿果赤霉素ΠΙ在 5.5愛升丁HF中之溶液内，於-45°c及氮大氣下添加〇 681毫升 (0.681愛莫耳）LHMDS在THF中之1M溶液。1小時後，慢慢添加0.317克（0.818毫莫耳）順式苯甲醯基冬三乙基矽烷基氧基-4-(2-噻吩基）一氮四圜-2-酮在3毫升丁HF中之溶液。使混合物溫熱至0°C，並於3小時後，添加丨〇毫升飽和碳酸氫鈉水落液’及將混合物以50毫升醋酸乙酯萃取三次。合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S〇4脱水乾燥，及在眞空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用4〇% EtOAc /己烷作爲溶離劑，而得〇.53丨克（87〇/。）7-二甲基苯基矽 '坑基-2’-〇-三乙基矽烷基_3L脱苯基-3L(2-噻吩基）]〇-丙醯基]〇-脱乙醯基紫杉醇，爲固體。

3f_脱苯基K2-4吩基）-10-丙醯基-10·脱乙醯基紫杉醇·於 0.521克（0.464毫莫耳）7_二甲基苯基矽烷基-2f-〇-三乙基矽烷基 -3*-脱苯基-3’-(2·噻吩基）-1〇_丙醯基-ίο—脱乙醯基紫杉醇在2毫升CH3 CN與2毫升吡啶中之溶液内，在〇°C下添加3〇〇/0 HF在 Η? Ο中之〇·5毫升溶液。3小時後，添加2〇毫升飽和碳酸氫 _ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •ιινίίγ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 1282793 B7 一-----—--- 玉、發明說明（34 ) 鈉水溶液，並將混合物以5&毫升醋酸乙酯萃取三次。合併之有機萃液以鹽水洗條，以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用70 〇/0 EtOAc /己烷作爲溶離劑，而得〇·4〇5克（100% ) 3，-脱苯基-3，· (2-嘧吩基）-丨〇-丙醯基-10-脱乙醯基紫杉醇，爲固體。熔點154- 155°C ; [WD25 = -45.0 (c0.1在 CHC13中）；對C46H51N014S 之分析計算値：C，63.22 ; H，5.88;實測値：C，62.94 ; H，5.97.

3f-脱苯基-3’-(2-嘍吩基)-10-丙醯基-10-脱乙醯基紫杉醇1 H NMR 數據(CDC13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質子 d (ppm) 圖樣 J(Hz) 一 2， 4.78 dd Η3’(2·1)，2ΌΗ(4·1) 2ΌΗ 3.51 d Η2，(4·1) —3， 6.07 dd NH(8.6), H2f(2.1) 5， 7.04 dd (3.5), (5.0) 10H 1.68 s 2 5.69 d H3(7.0) 3 3.85 d H2(7.0) 4Ac 2.42 s 5 4.96 ‘ app d 6 a 2.45-2.60 app m ββ 1.89 ddd Η7(10.9)，Η5(2·5)，Η6α(14·5) 7 4.42 ddd 70Η(4·2)，Η6α(6·8)，Η6/?(10·8) 70Η 2.45-2.60 app m 10 6.32 s 13 6.27 app t Η14 /5(9.0) 14 α 2.40-2.43 app m 14/? 2.34 dd Η14α(15.5)，Η13(9·0) Me 16 1.16 s Me 17 1.25 app m -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1282793 A7 B7 五、發明說明（35 )

Me 18 1.84 _ S Me 19 1.70 S 20 a 4.31 d H20/5(8.5) 20/3 4.22 d H20^(8.5) 鄰-苯甲酸鹽 8.14-8.16 m 鄰-苯甲醯胺 7.72-7.73 m NH 6.88 d H3'(8.6) CH3CH2 1.24 t CH3CH2(7,0) CH3CH2 2.45-2.60 app m 實例2 重複實例1中所述之程序，但以其他經適當保護之内醯胺，取代實例1之/3-内醯胺，以製備具有結構式（13)及下表中所確認取代基組合之一系列化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :«

訂·- -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 X5 X3 R1 0 0499 tBuOCO- 異丁烯基 EtCOO- 0503 tBu〇C〇- 2-p比淀基 EtC〇〇- 0517 tBuOCO- 3-p比症基 EtCOO- 0521 tBuOCO- 4-p比啶基 EtCOO- 0536 tBuOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 0549 tBuOCO- 3-吱喃基 EtCOO- 0550 tBuOCO- 2-嘍吩基 EtCOO- 0562 tBuOCO- 3-噻吩基 EtCOO- 0578 tBuOCO- 環丙基 EtCOO- 0583 tBuOCO- 異丙基 EtCOO- 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（36 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0596 tBuOCO- 丁基 EtCOO- 0602 tBuOCO- 對-硝基苯基 EtCOO- 0611 tBuOCO- 苯基 EtCOO- 0625 PhCO- 異丁烯基 EtCOO- 0634 PhCO- 2-吡啶基 EtCOO- 0647 PhCO- 3-ί7比淀基 EtCOO- 0659 PhCO- 比淀基 EtCOO- 0663 PhCO- 2-呋喃基 EtCOO 0670 PhCO 3-呋喃基 EtCOO- 0687 PhCO- 2-噻吩基 EtCOO- 0691 PhCO- 3-噻吩基 EtCOO- 0706 PhCO- 環丙基 EtCOO- 0719 PhCO- 異丙基 EtCOO- 0720 PhCO- 環丁基 EtCOO- 0732 PhCO- 對-硝基苯基 EtCOO- 0748 PhCO- 苯基 EtCOO- 0838 tBuOCO- 異丁晞基 CproCOO- 0843 tBuOCO- 2-呋喃基 CproCOO- 0854 tBuOCO- 2-噻吩基 CproCOO- 0860 tBuOCO- 環丙基 CproCOO- 0879 tBuOCO- 對-硝> 基苯基 CproCOO- 0882 tBuOCO- 苯基 CproCOO- 0890 PhCO- 異丁烯基 CproCOO- 0908 PhCO- 2-吱喃基 CproCOO- 0919 PhCO- ‘ 2-噻吩基 CproCOO- 0923 PhCO- 環丙基 CproCOO- 0937 PhCO- 苯基 CproCOO- 0947 tBuOCO- 異丁烯基 PrCOO- 0951 tBuOCO- 2-ρ比淀基 PrCOO- 0966 tBuOCO- 3-ρ比症基 PrCOO- 0978 tBuOCO- 4-ρ比淀基 PrCOO- 0983 tBuOCO- 2-呋喃基 PrCOO- 0999 tBuOCO- 3-吱喃基 PrCOO- 1003 tBuOCO- 2-噻吩基 PrCOO- 1011 tBuOCO- 3-嘧吩基 PrCOO- -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂· 丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1020 tBuOCO- _環丙基 PrCOO- 1031 tBuOCO- 異丙基 PrCOO- 1044 tBuOCO- 環丁基 PrCOO- 1060 tBuOCO- 苯基 PrCOO- 1879 tBuOCO- 異丁烯基 2-ThCOO- 1883 tBuOCO- 2-p比淀基 2-ThCOO- 1892 tBuOCO- 2-呋喃基 2-ThCOO- 1900 tBuOCO- 2-p盡吩基 2-ThCOO- 1911 tBuOCO- 對-硝基苯基 2-ThCOO- 1923 tBuOCO- 3-呋喃基 2-ThCOO- 1939 tBuOCO- 3-遠吩基 2-ThCOO- 1948 tBuOCO- 3-p比咬基 2-ThCOO- 1954 tBuOCO- 4-ρ比症基 2-ThCOO- 1964 tBuOCO- 異丙基 2-ThCOO- 1970 tBuOCO- 環丁基 2-ThCOO- 1988 tBuOCO- 苯基 2-ThCOO- 2101 tBuOCO- 異丁烯基 2-FuCOO- 2111 tBuOCO- 2-p比淀基 2-FuCOO- 2124 tBuOCO- 3-p比淀基 2-FuCOO- 2132 tBuOCO- 4-ρ比淀基 2-FuCOO- 2142 tBuOCO- 2-呋喃基 2-FuCOO- 2159 tBuOCO- 3-吱喃基 2-FuCOO- 2164 tBuOCO- 2-魂吩基 2-FuCOO- 2173 tBuOCO- 3-噻吩基 2-FuCOO- 2181 tBuOCO- ^ 異丙基 2-FuCOG- 2199 tBuOCO- 環丁基 2-FuCOO- 2202 tBuOCO- 對-硝基苯基 2-FuCOO- 2212 tBuOCO- 苯基 2-FuCOO- 2226 tBuOCO- 異丁晞基 IPrCOO- 2238 tBuOCO- 2-p比淀基 IPrCOO- 2242 tBuOCO- 3-p比淀基 IPrCOO- 2255 tBuOCO- 4-ρ比淀基 IPrCOO- 2269 tBuOCO- 2-吱喃基 IPrCOO- 2273 tBuOCO- 3-呋喃基 IPrCOO- 2287 tBuOCO- 2-嘍吩基 IPrCOO- -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2291 tBuOCO- >噻吩基 IPrCOO- 2306 tBuOCO- 異丙基 IPrCOO- 2319 tBuOCO- 環丁基 IPrCOO- 2320 tBuOCO- 對-确基苯基 IPrCOO- 2332 tBuOCO- 異丁晞基 tc3 h5 COO- 2348 tBuOCO- 2-ρ比症基 tc3 h5 COO- 2353 tBuOCO- 3-p比淀基 tC3 h5 COO- 2366 iBuOCO- 4-ρ比淀基 tc3 h5 coo- 2379 tBuOCO- 2-咬喃基 tc3 h5 coo- 2380 tBuOCO- 3-呋喃基 tc3 h5 coo- 2392 tBuOCO- 2-噻吩基 tc3 h5 coo- 2408 tBuOCO- 3-噻吩基 tc3 h5 coo- 2413 tBuOCO- 異丙基 tc3 h5 coo- 2424 tBuOCO- 環丁基 tc3 h5 coo- 2439 tBuOCO- 對-硝基苯基 tc3 h5 coo- 2442 tBuOCO- 苯基 tc3 h5 coo- 2455 tBuOCO- 異丁烯基 IbueCOO- 2464 tBuOCO- 2-p比淀基 IbueCOO- 2472 tBuOCO- 4-p比淀基 IbueCOO- 2488 tBuOCO- 2-吱喃基 IbueCOO- 2499 tBuOCO- 3-呋喃基 IbueCOO- 2503 tBuOCO- 2-噻吩基 IbueCOO- 2511 tBuOCO- 3-嘧吩基 IbueCOO- 2520 tBuOCO- * 苯基 IbueCOO- 2781 tBuOCO- 3-呋喃基 CproCOO- 2794 tBuOCO- 3-ρ塞吩基 CproCOO- 2802 tBuOCO- 2-p比症基 CproCOO- 2813 tBuOCO- 4-ρ比咬基 CproCOO- 2826 PhCO- 3-呋喃基 CproCOO- 2838 PhCO- 3-嘍吩基 CproCOO- 2844 PhCO- 比咬基 CproCOO- 2855 PhCO- 4-ρ比咬基 CproCOO- 2869 PhCO- 對-硝基苯基 CproCOO- 3053 2-FuCO- 2-嘍吩基 EtCOO- -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： _線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3071 iPrOCO- 塞吩基 CproCOO- 3096 EtOCO- 2-噻吩基 PrCOO- 3102 iBuOCO- 2-咬喃基 CproCOO- 3110 iBuOCO- 2-咬喃基 PrCOO- 3129 iBuOCO- 2-p塞吩基 CproCOO- 3132 nPrCO- 2-p塞吩基 CproCOO- 3148 nPrCO- 2-噻吩基 PrCOO- 3163 iBuOCO- 2-噻吩基 EtCOO- 3204 PhCO- 2-吱喃基 PrCOO- 3219 nPrCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3222 nPrCO- 2-吱喃基 PrCOO- 3258 PhCO- 2-嘧吩基 PrCOO- 3265 iBuOCO- 2-嘍吩基_ PrCOO- 3297 2-FuCO- 塞吩基 CproCOO- 3314 nPrCO- 2-ρ塞吩基 PrCOO- 3352 2-FuCO- 2-噻吩基 PrCOO- 3361 iPrOCO- 2-嘍吩基 EtCOO- 3370 EtOCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 3408 2-ThCO- 2-噻吩基 PrCOO- 3417 iPrOCO- 2-咬喃基 PrCOO- 3425 2-ThCO- 2-噻吩基 EtCOO- 3453 2-ThCO- 2-嘧吩基 CproCOO- 3482 PhCO- 環丙基 PrCOO- 3494 tC3 H5 CO- 2-ρ塞吩基 EtCOO- 3513 tC3 H5 CO ‘ 2-魂吩基 CproCOO- 3522 iPrOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3535 EtOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3543 C4H7 CO- 2-噻吩基 CproCOO- 3588 C4H7 CO- 2-噻吩基 EtCOO- 3595 tC3 H5 CO- 2-嘧吩基 PrCOO- 3603 C4H7 CO- 2-噻吩基 PrCOO- 3644 2-ThCO- 2-17夫喃基 EtCOO- 3656 2-ThCO- 2-咬喃基 PrCOO- 3663 2-ThCO- 2-吱喃基 CproCOO- -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W x 297公釐） # ------* I I r清电聞璜背面t意事項再填寫本頁) i 訂· _線- 1282793 A7 B7 五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3677 EtOCO- _2-咬喃基 CproCOO- 3686 2-FuCO- 2-呋喃基 PrCOO- 3693 EtOCO- 2-呋喃基 PrCOO- 3800 C4H7 CO- 2-呋喃基 PrCOO- 3818 2-FuCO- 2-17夫喃基 EtCOO- 3853 iPrOCO- 2-呋喃基 CproCOO- 3866 2-FuCO- 2-呋喃基 CproCOO- 3909 iPrOCO- 2-噻吩基 PrCOO- 3938 C4H7 CO- 2-呋喃基 CproCOO- 3945 C4H7 CO- 夫喃基 EtCOO- 3957 iBuOCO- 夫喃基 PrCOO- 3971 tC3 H5 CO- 2-呋喃基 CproCOO- 3982 tC3 H5 CO 2-唉喃基 EtCOO- 3994 tC3 H5 CO- 2-呋喃基 PrCOO- 4051 EtOCO- 2-嘍吩基 CproCOO- 4062 nPrCO- 2-呋喃基 CproCOO- 4112 3-PyCO- 2-嘧吩基 CproCOO- 4121 3-PyCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 4190 3-PyCO- 2-噻吩基 PrCOO- 4207 4-PyCO- 2-ρ塞吩基 EtCOO- 4329 ibueCO- 2-ρ塞吩基 CproCOO- 4335 ibueCO- 2-嘍吩基 EtCOO- 4344 ibueCO- 2-噻吩基 PrCOO- 4665 iBuOCO- ^ 3-呋喃基 CproCOO- 4704 iBuOCO- 3-呋喃基 PrCOO- 4711 iBuOCO- 3-噻吩基 EtCOO- 4720 iBuOCO- 異丁烯基 CproCOO- 4799 iBuOCO- 玉幕丙基 EtCOO- 4808 iBuOCO- 環丙基 NPrCOO- 4834 iBuOCO- 3-噻吩基 NPrCOO- 4888 tC3 H5 CO- 3-吱喃基 EtCOO- 4919 tC3 H5 CO- 3-咬喃基 NPrCOO- 4944 tC3 H5 CO- 3-ρ夫喃基 CproCOO- 5011 iBuOCO- 3-塞吩基 CproCOO- -43- 睛先閱讀背之注意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（41 5040 tc3 h5 co- J3-嘧吩基

CproCOO- 5065 iBuOCO- 異丁烯基

EtCOO- 5144 iBuOCO- 異丁烯基

NprCOO- 5232 iBuOCO- 環丙基

CproCOO- 5495 tBuOCO- 3-呋喃基

EtCOO- 6522 tAmOCO- 2-吱喃基

EtCOO- 實例3 按照實例1及本文別處所述之方法，可製備下列具有結構式14之特定紫杉化物，其中0係如前文定義，包括其中 Rio爲Ri〇aC〇〇-，且心(^爲⑴經取代或未經取代之4至（：8烷基，譬如乙基，或直鏈、分枝狀或環狀丙基、丁基、戊基或己基；（ii)經取代或未經取代之C2至C8烯基，譬如乙烯基，或直鏈、分枝狀或環狀丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；（iii)經取代或未經取代之C2至C8炔基，譬如乙炔基，或直鏈或分枝狀丙炔基、丁炔基、戊炔基或己块基；（iv)經取代或未經取代之苯基，或⑺經取代或未經取代之雜芳族，譬如呋喃基、噻吩基或吡啶基。取代基可爲在本文別處對於經取代烴基所確認者。在一項具體實施例中，& Q可爲 R10 a C〇〇-，其中R10 a爲.乙基，直鏈、分枝狀或環狀丙基，直鏈或分枝狀丙烯基，異丁晞基，呋喃基或嘧吩基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(14) -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（42 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X5 X3 ， R1 0 tBuOCO- 2-呋喃基 · RaCOO- tBuOCO- 3-呋喃基 RaCOO- tBuOCO- 2-噻吩基 RaCOO- tBuOCO- 塞吩基 RaCOO- tBuOCO- 2-ρ比淀基 ‘ RaCOO- tBuOCO- 比淀基 RaCOO- tBuOCO- 4-吡啶基 RaCOO- tBuOCO- •異丁晞基 RaCOO_ tBuOCO- 異丙基 RaCOO- tBuOCO- 環丙基 RaCOO- tBuOCO- 環丁基 I^COO- tBuOCO- 環戊基 RaCOO- tBuOCO- 苯基 RaCOO- 苯甲醯基 2-呋喃基 RaCOO- 苯甲醯基 3-呋喃基 RaCOO- 苯甲醯基 2-噻吩基 R^COO- 苯甲醯基 3-p塞吩基 I^COO- 苯甲醯基 2-ρ比淀基 RaCOO- 苯甲醯基 3-ρ比淀基 RaCOO- 苯甲醯基 4-ρ比淀基 RaCOO- 苯甲醯基異丁晞基 RaCOO- 苯甲醯基異.丙基 RaCOO- 苯甲醯基環丙基 RaCOO- 苯甲醯基環丁基 RaCOO- 苯甲醯基環戊基 RaCOO- 苯甲醯基苯基 COO- 2-FuCO- 2-吱喃基 COO- 2-FuCO- 3-呋喃基 RaCOO_ 2-FuCO- 2-噻吩基 RaCOO- 2-FuCO- 3-0塞吩基 RaCOO- 2-FuCO- 2-吡啶基 R^COO- 2-FuCO- 3-吡啶基 RaCOO- -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282793 A7 B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-FuCO- 4-p比淀基 RaCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 Rac〇o- 2-FuCO- 異丙基 RaC〇〇- 2-FuCO- 環丙基 RaCOO- 2-FuCO- 環丁基 RaCOO- 2-FuCO- 環戊基 - RaC〇0- 2-FuCO- 苯基 COO- 2-ThCO- 2-呋喃基 COO- 2-ThCO- 夫喃基 R^COO- 2-ThCO- 2-噻吩基 F^COO- 2-ThCO- 3-嘍吩基 RaCOO_ 2-ThCO- 2-p比淀基 COO- 2-ThCO- 3-ρ比淀基 RaCOO 2-ThCO- 4-吡啶基 RaC〇0- 2-ThCO- 異丁烯基 RaCOO- 2-ThCO- 異丙基 RaCO〇- 2-ThCO- 環丙基 RaCOO- 2-ThCO- 環丁基 RaCOO- 2-ThCO· 環戊基 R^COO- 2-ThCO- 苯基 RaCOO- 2-PyCO- 2-吱喃基 RaCOO- 2-PyCO- 3-咬喃基〜COO- 2-PyCO- 2-p塞吩基 RaCOO- 2-PyCO- 3-噻吩基 RaCOO_ 2-PyCO- 2-p比淀基 RaCOO- 2-PyCO- 3-0比淀基 RaCO〇- 2-PyCO- 4-ρ比淀基 RaCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 RaCOO- 2-PyCO- 異丙基 RaCOO- 2-PyCO- 環丙基 RaCOO- 2-PyCO- 環丁基 R^COO- 2-PyCO- 壤戊基 RaCOO- -46- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-PyCO- 苯基， RaCOO- 3-PyCO- 2-吱喃基 R^COO- 3-PyCO- 3-呋喃基 RaCOO- 3-PyCO- 2-噻吩基 RaCOO- 3-PyCO- 3-噻吩基 RaCOO- 3-PyCO- 2-p比淀基 ‘ RaCOO- 3-PyCO- 3-p比淀基 RaC〇0- 3-PyCO- 4-p比淀基 R^COO 3-PyCO- 異丁烯基 RaCOO- 3-PyCO- 異丙基 I^COO- 3-PyCO- 環丙基 COO- 3-PyCO- 環丁基 R^COO- 3-PyCO- 環戊基 RaCOO- 3-PyCO- 苯基 R^COO- 4-PyCO- 夫喃基 RaCOO- 4-PyCO- 3-呋喃基 RaCOO- 4-PyCO- 2-嘧吩基 RaCOO- 4-PyCO- 3-噻吩基 R^COO- 4-PyCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- 4-PyCO- 3-p比淀基 RaCOO- 4-PyCO- 4-p比症基 RaCOO- 4-PyCO- 異丁烯基 COO- 4-PyCO- 異.丙基 RaCOO- 4-PyCO- 環丙基 R^COO- 4-PyCO- 環丁基 COO- 4-PyCO- 環戊基 RaCOO- 4-PyCO- 苯基 RaCOO- C4H7CO- 2-呋喃基 RaCOO- c4h7co- 3-吱喃基 RaCOO- c4h7 CO- 2-噻吩基 Racoo- C4 H7CO- 3-ρ塞吩基 RaCOO· C4 H7CO- 2-p比咬基 RaCOO- -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C4H7CO_ 3-p比淀棊 RaCO〇- c4h7c〇- 4-p比淀基 RaC〇0- c4h7c〇- 異丁烯基 RaC〇〇- c4h7c〇- 異丙基 RaCOO- c4 h7co- 環丙基 RaCOO- c4h7c〇- 環丁基 ‘ RaCO〇- c4h7co- 環戊基 COO- C4 H7 CO- 苯基 RaCO〇- EtOCO- 2-呋喃基 RaCOO- EtOCO- 3-吱喃基 RaCO〇- EtOCO- 2-p塞吩基 RaCOO- EtOCO- 3-p塞吩基 R^COO- EtOCO- 2-p比淀基 RaCOO- EtOCO- 3-ρ比咬基 RaCOO- EtOCO- 4-ρ比咬基 R^COO- EtOCO- 異丁烯基 RaCOO- EtOCO- 異丙基 RaCOO- EtOCO- 環丙基 R^COO- EtOCO- 環丁基 RaCOO- EtOCO- 環戊基 R^COO- EtOCO- 苯基 RaCOO- iBueCO- 2-咬喃基 RaCOO- iBueCO- 3-呋喃基 RaCOO- iBueCO- 2-嘍吩基 RaCOO- iBueCO- 3-遠吩基 COO- iBueCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- iBueCO- 3-ρ比症基 RaCOO- iBueCO- 比淀基 COO- iBueCO- 異丁晞基 RaCOO- iBueCO- 異丙基 RaCOO- iBueCO- 環丙基 RaCOO- iBueCO- 環丁基 RaCO〇- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iBueCO- 壤戊基T RaCOO- iBueCO- 苯基 RaCOO- iBuCO- 2-咬喃基 R^COO- iBuCO- 3-呋喃基 RaCOO- iBuCO- 2-嘍吩基 COO- iBuCO- 3-ρ塞吩基 ‘ R^COO- iBuCO- 2-ρ比淀基 F^COO- iBuCO- 3-ρ比淀基 RaCOO- iBuCO- 4-p比淀基 RaCOO- iBuCO- 異丁烯基 RaCOO- iBuCO- 異丙基 R^COO- iBuCO- 環丙基 RaCOO- iBuCO- 環丁基 Rac〇o- iBuCO- 環戊基 ^coo- iBuCO- 苯基 R^COO- iBuOCO- 2-呋喃基 RaCOO_ iBuOCO- 3-呋喃基 P^COO- iBuOCO- 2-嘍吩基 RaCOO- iBuOCO- 3-魂吩基 RaCOO- iBuOCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- iBuOCO- 3-p比淀基 R^COO- iBuOCO- 4-p比咬基 RaCOO- iBuOCO- 異：Γ烯基 RaCOO- iBuOCO- 異丙基 RaCOO- iBuOCO- 環丙基 RaCOO- iBuOCO- 環丁基 RaCOO iBuOCO- 環戊基 R^COO- iBuOCO- 苯基 COO- iPrOCO- 2-呋喃基 RaCOO- iPrOCO- 3-呋喃基 RaCOO- iPrOCO- 2-嘧吩基 RaCOO- iPrOCO- 3-噻吩基 R^COO- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） h-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· -參 1282793 A7 B7 五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iPrOCO- 2-p比淀基 RaCOO- iPrOCO- 3-p比淀基 RaCOO- iPrOCO- 4-p比淀基 RaCOO- iPrOCO- 異丁烯基 RaCOO- iPrOCO- 異丙基 RaC〇0- iPrOCO- 環丙基 ‘ RaCOO- iPrOCO- 環丁基 RaCOO- iPrOCO- 環戊基 RaCOO- iPrOCO- 苯基 RaCOO- nPrOCO- 2-呋喃基 RaC〇0- nPrOCO- 3-吱喃基 RaCOO- nPrOCO- 2-嘍吩基 RaCOO- nPrOCO- 塞吩基 RaCOO- nPrOCO- 2-p比淀基 COO- nPrOCO- 3-p比淀基 RaCOO_ nPrOCO- 4-p比淀基 P^COO- nPrOCO- 異丁晞基 RaCOO- nPrOCO- 異丙基 R^COO- nPrOCO- 環丙基 RaCOO- nPrOCO- 環丁基 COO- nPrOCO- 環戊基 RaCOO- nPrOCO- 苯基 RaCOO- nPrCO- 2-呋喃摹 RaCOO- nPrCO- 3-吱喃基 RaCOO- nPrCO- 2-魂吩基 RaCOO- nPrCO- 3-魂吩基 RaCOO- nPrCO- 2-p比淀基 I^COO- nPrCO- 3-p比淀基 RaCOO- nPrCO- 4-ρ比途基 RaCOO- nPrCO- 異丁烯基 RaCOO- nPrCO- 異丙基 RaCOO- nPrCO- 壤丙基 I^COO- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nPrCO- 環丁基i RaCOO- nPrCO- 環戊基 RaCOO- NPrCO- 苯基 RaCOO- tBuOCO- 環戊基 EtCOO- 苯甲醯基環戊基 EtCOO- 2-FuCO- 3-咬喃基 1 EtCOO- 2-FuCO- 3-違吩基 EtCOO- 2-FuCO- 2-ρ比咬基 EtCOO- 2-FuCO- 3-p比淀基 EtCOO- 2-FuCO- 4-外I：咬基 EtCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 EtCOO- 2-FuCO- 異丙基 EtCOO- 2-FuCO- 環丙基 EtCOO- 2-FuCO- 環丁基 EtCOO- 2-FuCO- 環戊基 EtCOO- 2-FuCO- 苯基 EtCOO- 2-ThCO- 3-呋喃基 EtCOO- 2-ThCO- 3-魂吩基 EtCOO- 2-ThCO- 2-ί7比咬基 EtCOO- 2-ThCO- 3-p比淀基 EtCOO- 2-ThCO- 4-ρ比症基 EtCOO- 2-ThCO- 異丁晞基 EtCOO- 2-ThCO- 異丙基 EtCOO- 2-ThCO- 環丙基 EtCOO- 2-ThCO- 環Y基 EtCOO- 2-ThCO- 環戊基 EtCOO- 2-ThCO- 苯基 EtCOO 2-PyCO- 2-呋喃基 EtCOO- 2-PyCO- 3-呋喃基 EtCOO- 2-PyCO- 2-»1塞吩基 EtCOO- 2-PyCO- 3-ρ塞吩基 EtCOO- 2-PyCO- 2-吡啶基 EtCOO- 2-PyCO- 3-p比淀基 EtCOO- 2-PyCO- 4-ρ比淀基 EtCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 EtCOO- -51 - ,卜丨丨卜卜！丨#11 (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 參本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-PyCO- 異丙基i EtCOO- 2-PyCO- 環丙基 EtCOO- 2-PyCO- 環丁基 EtCOO- 2-PyCO- 環戊基 EtCOO- 2-PyCO- 苯基 EtCOO- 3-PyCO- 2-呋喃基 t EtCOO- 3-PyCO- 3-吱喃基 EtCOO- 3-PyCO- 3-噻吩基 EtCOO- 3-PyCO- 2-p比症基 EtCOO- 3-PyCO- 3-π比淀基 EtCOO- 3-PyCO- 4-ρ比咬基 EtCOO- 3-PyCO 異丁烯基 EtCOO- 3-PyCO- 異丙基 EtCOO- 3-PyCO- 環丙基 EtCOO- 3-PyCO- 環丁基 EtCOO- 3-PyCO- 環戊基 EtCOO- 3-PyCO- 苯基 EtCOO- 4-PyCO- 2-呋喃基 EtCOO- 4-PyCO- 3-吱喃基 EtCOO- 4-PyCO- 2-噻吩基 EtCOO， 4-PyCO- 3-噻吩基 EtCOO- 4-PyCO- 2-p比症基 EtCOO- 4-PyCO- 3-p比咬基 EtCOO- 4-PyCO- 4-p比咬基 EtCOO- 4-PyCO- 異丁烯基 EtCOO- 4-PyCO 異丙基 EtCOO- 4-PyCO- 環丙基 EtCOO- 4-PyCO- 環丁基 EtCOO- 4-PyCO- 環戊基 EtCOO- 4-PyCO- 苯基 EtCOO- C4 H7CO- 3-咬喃基 EtCOO- c4h7 CO- 3-噻吩基 EtCOO- C4H7CO- 2-ρ比淀基 EtCOO- C4 H7 CO- 比啶基 EtCOO- -52- {清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（50 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c4 h7 CO- 4*^比淀棊 EtCOO- c4 h7 CO- 異丁烯基 EtCOO- C4 H7 CO- 異丙基 EtCOO- C4H7CO- 環丙基 EtCOO- c4h7 CO- 環丁基 EtCOO- C4H7CO- 環戊基 - EtCOO- c4h7c〇- 苯基 EtCOO- EtOCO- 3-呋喃基 EtCOO- EtOCO- 3-嘍吩基 EtCOO- EtOCO- 2-p比淀基 EtCOO- EtOCO- 3-p比淀基 EtCOO- EtOCO- 4-ρ比淀基 EtCOO- EtOCO- 異丁晞基 EtCOO- EtOCO- 異丙基 EtCOO- EtOCO- 環丙基 EtCOO- EtOCO- 環丁基 EtCOO- EtOCO- 環戊基 EtCOO- EtOCO- 苯基 EtCOO- ibueCO- 2-呋喃基 EtCOO- ibueCO- 3-吱喃基 EtCOO- ibueCO- 2-嘍吩基 EtCOO- ibueCO- 3-ρ塞吩基 EtCOO- ibueCO- 2-p比淀基 EtCOO- ibueCO- 3-咕淀基 EtCOO- ibueCO- 4-ρ比淀基 EtCOO- ibueCO- 異丁晞基 EtCOO- ibueCO- 異丙基 EtCOO- ibueCO- 環丙基 EtCOO- ibueCO- 環丁基 EtCOO- ibueCO- 環戊基 EtCOO- ibueCO- 苯基 EtCOO- iBuCO- 2-吱喃基 EtCOO- iBuCO- 3-呋喃基 EtCOO- iBuCO- 2-p塞吩基 EtCOO- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282793 A7 B7 五、發明說明（51 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iBuCO- 3-嘧吩基 EtCOO- iBuCO- 2-p比淀墓 EtCOO- iBuCO- 3-p比淀基 EtCOO- iBuCO- 4-批淀基 EtCOO- iBuCO- 異丁烯基 EtCOO- iBuCO- 異丙基 . EtCOO- iBuCO- 環丙基 EtCOO- iBuCO- 環丁基 EtCOO- iBuCO- 環戊基 EtCOO- iBuCO- 苯基 EtCOO- iBuOCO- 2-p比淀基 EtCOO- iBuOCO- 3-p比淀基 EtCOO- iBuOCO- 4-ρ比淀基 EtCOO- iBuOCO- 異丁烯基 EtCOO- iBuOCO- 異丙基 EtCOO- iBuOCO- 環丁基 EtCOO- iBuOCO- 環戊基 EtCOO- iBuOCO- 苯基 EtCOO- iPrOCO- 3-吱喃基 EiCOO· iPrOCO- 3-噻吩基 EtCOO- iPrOCO- 2-p比淀基 EtCOO- iPrOCO- 3-p比淀基 EtCOO- iPrOCO- 4-p比淀基 EtCOO- iPrOCO- 異丁晞基 EtCOO- iPrOCO- 異丙基 EtCOO- iPrOCO- 環丙基 EtCOO· iPrOCO- 環丁基 EtCOO- iPrOCO- 環戊基 EtCOO- iPrOCO- 苯基 EtCOO- nPrOCO- 2-呋喃基 EtCOO- nPrOCO- 3-吱喃基 EtCOO- nPrOCO- 2-嘍吩基 EtCOO- nPrOCO- 3-喳吩基 EtCOO- nPrOCO- 2-ρ比症基 EtCOO- nPrOCO- 3-p比淀基 EtCOO- -54- irjl· 丨！· i — (晴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（52 ) nPrOCO- 4_吡啶碁 EtCOO- nPrOCO- 異丁烯基 EtCOO- nPrOCO- 異丙基 EtCOO- nPrOCO- 環丙基 EtCOO- nPrOCO- 環丁基 EtCOO- nPrOCO- 壞戊基 . EtCOO- nPrOCO- 苯基 EtCOO- nPrCO- 3-呋喃基 EtCOO- nPrCO- 3-。塞吩基 EtCOO- nPrCO- 2-p比咬基 EtCOO- nPrCO- 3-p比淀基 EtCOO- nPrCO- 4-p比淀基 EtCOO- nPrCO- 異丁烯基 EtCOO- nPrCO- 異丙基 EtCOO- nPrCO- 環丙基 EtCOO- nPrCO- 環丁基 EtCOO- nPrCO- 環戊基 EtCOO- nPrCO- 苯基 EtCOO- 實例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ . 線按照實例1及本文別處所述之方法，可製備下列具有結構式15之特定紫杉化物，其中R7爲羥基，且& Q於各系列（意即，”A”至”κ”之各系列）中係如前文定義，包括其中& α爲 111(^(：00-，及111(^爲（丨)‘經取代或未經取代，較佳爲未經取代之C2至C8烷基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙基、丙基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、丁基、戊基或己基；（Π)經取代或未經取代，較佳爲未經取代之C2至C8烯基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；（Hi)經取代或未經取代，較佳爲未經取代之<：2至(：8炔基（直鏈或分枝狀），譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；（iv)經取代或未經取代，較佳爲未經取代之苯基；或（v)經取代或未經取代 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（53 ) ，較佳爲未經取代之雜芳族，譬如呋喃基、噻吩基或吡啶基。在，，A”系列化合物中，父丨〇在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基或p比咬基’ Xl Q爲經取代或未經取代之咬喃基、P塞吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基），且R7與尺丨〇各具有卢立體化學組態。在”B”系列化合物中，又丨〇與R2a在其他方面係如本文中定義。較佳情沉是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、違吩基或p比淀基，Xi 〇較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、嘧吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R2 a較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、嘧吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基，且R7與Ri 〇各具有/?立體化學組態。在”Cn系列化合物中，Xi 〇與在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、嘧吩基或吡啶基，Xi 〇較佳爲經取代或未經取代之吃喃 .基、p塞吩基、p比咬基、苯基或低碳燒基（例如第三-丁基）’ Rpa較佳爲經取代或未經取代之嗅喃基、遠吩基、p比症基、苯基或低碳烷基，且R7、化及〇各具有立體化學組態。在”D”與”E”系列化合物中，Χι 〇在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基或吡啶基，Xi 〇較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、嘧吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基），且R7、R9(只有系列D)及& 〇各具有立體化學組態。 -56- ________

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（54 ) 在F系列化合物中’又丨〇 ? % &及Rp a在其他方面係如本文中定義。較佳情況是’雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基或吡啶基，Xi 〇較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、4吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基），& a較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基，且r7、1^及尺1()各具有0立體化學組態。在”G”系列化合物中，X〗〇與R2a在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、嘧吩基或吡啶基，X〗G較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R2 a較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、σ塞吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基，且R7、R9及& 〇各具有/?立體化學組態。在ΠΗΠ系列化合物中’ X〗〇在其他方面係如丰文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、 ρ塞吩基或说咬基，Xl 〇較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、 .嘧吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基），R2a 較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基，且R7與R! 0各具有立體化學組態。在Τ’系列化合物中，乂10與R2a在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、魂吩基或批、淀基，乂丨Q較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、p塞吩基、17比淀基、苯基或低碳奴基（例如第三-丁基）， R2 a較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ，線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（55 ) 苯基或低碳烷基，且R7與Rr〇各具有0立體化學組態。在T系列化合物中，Xl 〇與在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之咬喃基、嘍吩基或吡啶基，Xi 〇較佳爲經取代或未經取代之咬喃基、57塞吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三，丁基）， ha較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡咬基、苯基或低碳烷基，且R?、&及R! 〇各具有立體化學組態。在"K"系列化合物中，χΐ()、Rh及在其他方面係如本文中定義。較佳情況是，雜環基較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基或吡啶基，Xl Q較佳爲經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三· 丁基）’ R_2 a較佳爲經取代或未經取代之吱喃基、違吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基，且R?、R9及Ri G各具有々立體化學組態。各X3、X5、R2、R?及Rp之任何取代基，可爲烴基或任何含有雜原子之取代基，選自包括雜環基、烷氧基、烯氧基 •、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不爲含磷之部份基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂： -_線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(15) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

系列 X5 X3 乓1 0 R2 r9 R1 4 A1 -COOX! 〇雜環基 Rj 〇aCOO- c6h5 coo- 〇 H A2 -COX! ο 雜環基 Ri 0aCOO- c6 h5 coo- 〇 H A3 -CONHXi 0 雜環基 Ri 0 a COO- c6h5 coo- 〇 H A4 -COOXj 〇視情況經取代之（：2至 c8烷基 Rio a COO- c6h5coo_ 〇 H A5 -COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 Ri 0 a COO- c6h5 coo- 〇 H A6 -CONHXi 〇視情況經取代之02至 c8烷基 0 a COO- c6h5coo- 〇 H A7 -COOXi 〇視情況經取代之0：2至 Cg婦基 0 a COO- c6h5 coo- 〇 H A8 -COX! 〇視情況經取代之<:2至 c8烯棊 Rio a COO- c6h5 coo- 〇 H A9 -CONHX! 0 視情況經取代之02至 c8烯基 0 a COO- c6h5coo- 〇 H A10 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 Cg块基 R1 0 a COO- c6h5 coo- 0 H -59- 清先閲讀背面之 ;主意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 Α7 Β7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

All -COX! ο 視情況經取代之匸2至 c8炔基 RlOaCOO- c6 h5 coo- 0 H A12 -CONHXi 0 視情況經取代之02至 c8炔基 Rio a COO- c6h5 coo- 0 H B1 -COOX! 〇雜環基 0aC〇〇- R2aCO〇- 〇 H B2 -COX! ο 雜環基 Ri 〇aCOO- R2aCOO- 0 H B3 -CONHXi 0 雜環基 R10aCOO- R2aCOO- 0 H B4 -COOXj 〇視情況經取代之02至 c8烷基 Rj 0aCOO- R2aCOO- 〇 H B5 COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 R10aCOO- R2aCOO- 0 H B6 -CONHDq 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 R10acoo- R2aCOO- 0 H B7 -COOXi 〇視情$ 經取衩之（:2至 (V希基 R10aCOO- R2aCOO- 〇 H B8 -COX! 〇視情況經取代之（:2至 Cg缔基 R10aCOO- R2aCOO- 0 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1282793 A7 B7 五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

B9 -CONHXi 〇視情況經取代之（：2至 c8烯基 RlOaCOO- R2aC〇〇- 〇 H B10 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 c8炔基 Rio a COO- R2aCOO- 〇 H B11 -COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8炔基 0 a COO- R2aCOO· 〇 H B12 -CONHX! 〇視情況經取代之02至 c8炔基 R1 〇aCO°" R2aCOO- 0 H Ci -COOX! 〇雜環基 R10aC〇O_ C6 h5 COO- R^COO- H C2 -cox! 0 雜環基 R10aCOO- c6h5 COO- a COO- H C3 -CONHXj 〇雜環基 R10aCOO- c6h5 coo- R^COO- H C4 -COOXj 〇視情況經取代之02至 c8烷基 R10aCOO- c6h5 coo- R^COO- H C5 -COX! 〇視情孓經取代之02至 c8烷基 Rj 0aCOO- c6h5 coo- R9 a COO- H C6 -CONHXj 〇視情況經取代之02至 c8烷基 0 a COO- c6h5 coo- R9 a COO- H .」丨！ —丨磨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -·線

-61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公tT 1282793 A7 B7 五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

c7 -COOX1 〇視情況經取代之（：2至 c8烯基 Rj0a COO- C6H5COO- R^COO- H C8 -COX! 〇視情況經取代之02至 c8晞基 R1 o a COO- c6h5co〇- R9aC〇〇- H c9 -CONHX1 0 視情況經取代之02至 c8烯基 Ri o a COO- c6h5coo- R^COO- H CIO -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 Cg块基 RlO a COO- c6h5coo- Rg a COO- H Cll -COX! 〇視情況經取代之02至块基 R1 0 a COO- c6h5 coo- a COO- H C12 -CONHXi 〇視情況經取代之02至 Cg块基 RlO a COO- c6h5co〇- R^COO- H D1 -COOX! 〇雜環墓 RlO a COO- c6h5 coo- OH H D2 -COX! 〇雜環基 RlO a COO- c6h5 coo- OH H D3 -CONHXi 〇雜環基 R1 0 a COO- c6h5 coo- OH H D4 -COOXi 〇視情況經取代之(:2至 c8烷基 0 a COO- c6h5 coo- OH H -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）」！rlJIi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · .線- 1282793 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D5 -COX! 〇視情況經取代之02至 c8烷基 RlOaCOO- c6h5 coo- OH H D6 -CONHX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 Ri 0aCOO_ c6h5 coo- OH H D7 -COOX! 〇視情況經取代之02至 c8晞基 Rio a COO- c6h5coo- OH H D8 COXi 〇視情況經取代之02至 c8晞基 RlO a COO- c6h5 coo- OH H D9 -CONHXl 〇視情況經取代之02至 c8烯基 Ri 0aCOO- c6h5 coo- OH H D10 -c〇ox10 視情況經取代之02至 Cg块基 R1 0 a COO- c6h5 coo- OH H D11 COX! ο 視情龙經取代之（:2至 c8炔基 Rio a COO- c6h5 coo- OH H D12 -CONIDq 〇視情況經取代之02至 c8炔基 Rio a COO- c6h5coo- OH H E1 -COOX! 〇雜環基 RlO a COO- c6h5 coo- 〇 OH E2 -cox10 ~Ί 雜環基 Rl0aC〇〇-1 c6h5co〇- 〇 OH -63-

Li」！！··! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - 丨線- U , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

E3 -CONHXj 0 雜環基 RlOaCOO- c6 h5 coo- 0 OH E4 -COOX! 〇視情況經取代之匸2至 c8烷基 Rio a COO- c6h5 coo- 0 OH E5 -COX! 〇視情況經取代之0：2至 c8烷基 Rj 0 a COO- c6h5 coo- 0 OH E6 -CONHXi 〇視情況經取代之匸2至 c8烷基 Rj 0aCOO- c6h5 coo- 0 OH E7 -COOXj 〇視情況經取代之（:2至 c8烯基 R! 0aCOO- c6h5 coo- 〇 OH E8 -COX! 〇視情況經取代之C2i c8晞基 R! 〇 a COO- c6h5 coo- 0 OH E9 -CONHXi 〇視情況經取代之（:2至〇8烯墓 R10aCOO- c6h5coo- 〇 OH E10 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 C8块基 R10aCOO- c6h5coo- 0 OH E11 -COX! 〇視情況經取代之02至 c8炔基 R10aCOO- c6h5 coo- 0 OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（62 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

E12 -CONHX! 0 視情況經取代之匸2至 c8炔基 R，! 0 a COO- c6h5 coo- 〇 OH F1 -COOXi 0 雜環基 Rio a COO- R2aCOO- ^ COO- H F2 -COX! 〇雜環基 RlO a COO- R2aCOO_ R^COO- H F3 -CONHXi 〇雜環基 RlO a COO- R2aCOO- R9aCOO- H F4 -COOXj 0 視情況經取代之<:2至 c8烷基 Rio a COO- R2aCOO- a COO- H F5 -COX! ο 視情況經取代之02至 c8烷基 Rio a COO- R2aCOO- R9aCOO- H F6 -CONHX! 0 視情況經取代之02至 c8烷基 Rio a COO- R2aCOO- a COO- H F7 -COOXi 〇視情況經取代夂(:2至 c8烯基 R1 0 a C0°- R2aCOO- Rg a COO- H F8 -COX! 〇視情孓經取衩之0：2至 c8烯基 R1 0 a COO- R2aCOO_ R^COO- H F9 -CONHXi 〇視情況經取代之<:2至 c8烯基 R10aCOO- R2aCOO- R9aCOO- H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P -•線· -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F10 -COOXj 0 視情況經取代之c2至 c8炔基 \l 0 a COO- R2aC〇〇- a COO- H F11 -COXi 0 視情況經取代之0：2至 c8炔基 Rio a COO- R2aCO〇- ^ COO- H F12 -CONHX! 0 視情況經取代之0：2至 c8炔基 Rio a COO- R2aCO〇- R^COO- H G1 -COOXi 0 雜環基 RlO a COO- R2aCO〇_ OH H G2 -COXi 0 雜環基 Rio a COO- R2aCOO- OH H G3 -CONHX! 〇雜環基 RlO a COO- R2aC〇0- OH H G4 -COOXi 〇視情況經取代之02至 c8烷基 R1 0 a C0°- R2aCOO- OH H G5 -COX! ο 視情況經取代之（:2至 c8燒基 R1 0 a COO- R2aCOO- OH H G6 -CONHX! 〇視情芯、經取衩之<:2至 c8烷基 RlO a COO- R2aCOO- OH H G7 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 Cg卸基 Rl OaC〇〇- R2aCOO- OH H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ireJ» •線· -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 1282793 A7 B7 五、發明說明（64 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

G8 COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烯基 RlOaCOO- R2aCOO- OH H G9 -CONHXl 〇視情況經取代之02至 c8烯基 Rj 〇aCOO- R2aCO〇- OH H G10 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 c8炔基 R1 o a COO- R2aCO〇- OH H G11 -COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8炔基 Rl 0 a COO- R2aCOO OH H G12 -CONHXi 0 視情況經取代之匸2至 c8炔基 Rl OaCOO- R2aCOO- OH H Hi -COOX! 〇雜環基 R1 0 a COO- c6h5 coo- OH OH h2 -COX! 〇雜環基 R10aCOO- c6h5 coo- OH OH h3 -CONHXi 〇雜環基 R1 0 a COO- c6h5 coo- OH OH h4 -COOXi 〇視情界經取Λ 之（:2至 c8烷基 Rj 0aCOO- c6h5 coo- OH OH h5 COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 R10aCOO- c6h5 coo- OH OH -67- 睛先閱讀背 δ 之注意事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（65 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H6 -CONHXi 〇視情況經取代之02至 c8烷基 RlOaCOO- C6H5 COO- OH OH H7 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烯基 Rio a COO- c6h5 COO- OH OH h8 -COX! 〇視情況經取代之^至 c8締基 Ri 〇aCOO- c6h5 coo- OH OH h9 -CONHXi 〇視情況經取代之（:2至 c8締基 R1 0 a C0°" c6h5 coo- OH OH H10 -COOXi 〇視情況經取代之0：2至 c8炔基 Rio a COO- c6h5 coo- OH OH Hll -COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8玦基 R1 0 a COO- c6h5 coo- OH OH H12 -CONHX! 〇視情X 經取代之&至 c8炔基 0aCOO- c6h5 coo- OH OH 11 -COOXi 〇雜環基 q aCOO- R2aCOO- 〇 OH 12 -COX! 〇雜環基 0 aCOO- R2aCOO- 〇 OH 13 -CONHXi 0 雜環基 Rj 0aCOO- R2aCOO- 〇 OH -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適度尺張紙本 W 公 97 2 X 10 2 /V 格規 4 )A S) N (C 準標家 1282793 A7 B7 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

14 -COOXj 〇視情況經取代之02至 c8烷基 \l0aCOO- R2aC〇0- 0 OH 15 -COX! ο 視情況經取代之（:2至 c8烷基 R10aCOO- R2aCOO- 〇 OH 16 -CONHXl 〇視情況經取代之<:2至 c8烷基 Rio a COO- R2aCOO- 0 OH 17 -COOXi 〇視情況經取代之02至 c8晞基 R1 0 a COO- R2aCOO- 0 OH 18 -COX! 〇視情況經取代之02至 c8烯基 0 a COO- R2aCO〇- 0 OH 19 -CONHX! 〇視情況經取代之02至 c8烯基 OaC〇〇- R2aCOO- 0 OH 110 -COOXj 〇視情龙經取代之02至 c8炔基 Rj 0aCOO- R2acoo- 0 OH 111 -COX! 〇視情況經取代之02至 Cg块基 Rl 0 a COO- R2aCOO- 0 OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _- 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

112 -CONHX1 〇視情況經取代之（：2至 c8炔基 RjOaCOO- R2aC〇〇- 〇 OH J1 -COOXj 〇雜環基 Rio a COO- R2aC〇0- OH OH J2 -COX! 〇雜環基 0 a COO- R2aCOO- OH OH J3 -CONHXi 〇雜環基 Rio a COO- R2aCOO- OH OH J4 -cocoq 0 視情況經取代之02至 c8烷基 RlO a COO- R2aCOO OH OH J5 -COX! 〇視情況經取代之0：2至 c8烷基 Rj 0aCOO- R2aC〇0- OH OH J6 -CONHXi 0 視情況經取代之(:2至 c8烷基 RlO a COO- R2aCOO- OH OH J7 -COOX! 〇視情況經取代之0：2至 c8晞基 R1 0 a COO- R2aCOO- OH OH J8 -COX! 〇視情界、經取Λ 之(:2至 c8烯基 RlO a COO- R2aCOO- OH OH J9 -CONHXi 〇視情況經取代之c2至 c8缔基 RlO a COO- R2aCOO- OH OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

J10 -COOX! 〇視情況經取代之02至 c8炔基 RlOaCOO- R2aC〇〇- OH OH J11 COX! 0 視情況經取代之（:2至 c8块基 0 a COO- R2aCOO- OH OH J12 -CONHXj 〇視情況經取代之0：2至 c8炔基 R10aCOO- R2aCOO_ OH OH K1 -COOX! 〇雜環基 R10aCOO- R2aCOO- R^COO- OH K2 -COX! ο 雜環基 Rj 〇aCOO- R2aCOO_ R^COO- OH K3 -CONHXi 0 雜環基 R10acoo- R2aCOO- R9 a COO- OH K4 -COOX! 〇視情況經取代之匸2至 c8烷基 R10aCOO- R2aCOO- R9 a COO- OH K5 -COX! 〇視情況經取代之（:2至 c8烷基 R1 0 a COO- R2aCOO- a COO- OH K6 -CONHX! 〇視情界、經取焱之02至 c8烷基 Rj 〇 a COO- R2acoo- R9 a COO- OH K7 -COOX! 〇視情況經取代之（:2至 Cg缔基 Rj 0aCOO- R2aCOO- R^COO- OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- •線 -h. -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 1282793 A7 B7 五、發明說明（69 ) K8 -COX! 〇視情況經取代之(：2至缔基 %0aC〇〇- a COO- R^COO- OH K9 -CONHX| q 視情況經取代之<:2至 Cg缔基 RlO a COO- R2aco〇. R^COO- OH K10 -COOXj q 視情況經取代之（:2至 c8炔基 0 a COO- a COO- R^COO- OH K11 -COXj 〇視情況經取代之至 c8炔基 Ri 0aCOO- R2ac〇〇. R9aCOO- OH K12 -CONHX! 〇視情況經取代之（:2至 c8炔基 R1 0 a COO- R2aC〇〇. R9aCOO- OH 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用適度尺張紙 I本藉細胞菌落形成檢測所度量之活體外細胞毒性將四百個細胞（HCT11幻覆蓋在含有2.7亳升培養基（經修改之McCoy氏5a培養基，含有1〇%牛胎兒血清與1〇〇單位/毫升青黴素及100毫克/毫升鏈黴素）之60毫米陪替氏培養m 。使細胞在C〇2培養器中，於37°C下培養5小時，以連附至陪替氏培養皿之底部。將實例2中確認之化合物以最後濃度之十倍，補充在新培養基中，然後將0.3毫升此儲備溶液添加至該皿中之2.7毫升培養基内。接著，將細胞與藥物於 37°C下一起培養72小時。於培養結束時，將含藥物之培養 -72- 國國家標準（CNS) A4規格（210 χ 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（70 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基傾析，以4毫升Hank氏平衡鹽溶液（HBSS)沖洗培養皿，添加5毫升新培養基，並使培養皿返回培養器，以供菌落形成。於培養7天後，使用菌落計數器，計算細胞菌落。計算細胞存活率，及測定各待測化合物之ID50數値（對菌落形成產生50%抑制作用之藥物濃度）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物活體夕卜 ID 50 (nm) HCT116 紫杉踔 2.1 多謝他索 0.6 0499 <1 0503 <1 ‘ 0517 <10 0521 <1 0536 <1 0549 <10 0550 <10 0562 <1 0578 <1 0583 <10 0596 <10 0602 <1 0611 <10 0625 <1 0634 <10 0647 12.0 0659 <1 0663 <1 0670 <1 0687 <1 0691 <1 0706 <1 0719 <10 0720 <10 0732 <10 0748 <10 0838 <1 0843 <1 0854 ‘ <1 0860 <1 0879 <1 0882 <1 0890 <1 0908 <1 0919 <1 0923 <1 0937 <10 0947 <1 0951 <1 -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製準標家國國中用 I適度尺張紙本 0966 <10 0978 <1 0983 <1 0999 <1 1003 <1 1011 <1 1020 <1 ‘ 1031 <10 1044 <1 1060 <1 1879 <10 1883 <10 1892 <1 1900 <1 1911 <10 1923 <1 1939 <1 1948 <10 1954 <1 1964 <10 1970 <10 1988 <10 2101 <1 2111 <1 2124 <10 2132 <1 2142 <1 2159 <1 2164 <1 2173 <1 2181 <10 2199 <10 2202 <1 2212 * <10 2226 <1 2238 <1 2242 <10 2255 <1 2269 <1 2273 <1 2287 <1 2291 <1 2306 <10 2319 <10 2320 <1 2332 <1 2348 <1 2353 <10 2366 <1 -75- :―NS)A4 規格（210 X 297 ^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ;線 1282793 A7 B7 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2379 <1 2380 <1 2392 <1 2408 <1 2413 <10 2424 <10 2439 <10 . 2442 <1 2455 <10 2464 <1 2472 <1 2488 <1 2499 <1 2503 <1 2511 <1 2520 <10 2781 <1 2794 <1 2802 <1 2813 <1 2826 <1 2838 <1 2844 <10 2855 <1 2869 <10 3053 <1 3071 <1 3096 <1 3102 <1 3110 <1 3129 <10 3132 <1 3148 <1 3163 . <1 3204 <1 3219 <1 3222 <1 3258 <1 3265 <10 3297 <1 3314 <1 3352 <1 3361 <1 3370 <1 3408 <1 3417 <1 3425 <1 3453 <1 3482 <1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Ί 1282793 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3494 一<1 3513 <1 3522 <1 3535 <1 3543 <10 3588 <10 3595 <1 3603 <10 3644 <1 3656 <1 3663 <1 3677 <1 3686 <1 3693 <1 3800 <1 3818 <1 3853 <1 3866 <1 3909 <1 3938 <10 3945 <1 3957 <10 3971 <1 3982 <1 3994 <1 4051 <1 4062 <1 4112 <10 4121 <10 4190 <10 4207 <10 4329 <1 4335 <1 4344 <1 4665 <10 4704 <10 4711 <10 4720 <10 4799 <1 4808 <10 4834 <10 4888 <1 4919 <1 4944 <1 5011 <10 5040 <1 5065 <10 5144 <10 5232 <10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :線 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐了 1282793 A7 B7 五、發明說明（75 ) 5495 <t 6522 <1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 口服投藥用溶液之製備溶液1 :使抗腫瘤化合物0499溶於乙醇中，以形成每毫升溶液含有106毫克該化合物之溶液。將等體積CremophoPEL 溶液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有53毫克化合物0499之溶液。將此溶液使用9重量份數之鹽水稀釋，以形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。溶液2 :使抗腫瘤化合物0550溶於乙醇中，以形成每毫升溶液含有140毫克該化合物之溶液。將等體積CremophoPEL 溶液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有70毫克化合物0550之溶液。將此溶液使用9重量份數之鹽水稀釋，以形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液3 :使抗腫瘤化合物0611溶於乙醇中，以形成每毫升溶液含有150毫克該化合物之溶液。將等體積CremophopEL 溶液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有75毫克化合物0611之溶液。將‘此溶液使用9重量份數之鹽水稀釋，以形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。溶液4 :使抗腫瘤化合物0748溶於乙醇中，以形成每毫升溶液含有266毫克該化合物之溶液。將等體積Cremophor®EL 溶液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有133毫克化合物0748之溶液。將此溶液使用9重量份數之鹽水稀釋，以形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1282793 A7 -----------Β7 _ 五、發明說明（76 ) 實例7 口服投藥用懸浮液之製備本發明抗腫瘤化合物之口服組合物，可經由使25毫克化合物以微細粉末懸浮於一毫升載劑中而製成，該載劑係於去離子水中含有1%羧甲基纖維素（CMC)。、實例8 口服投藥用片劑之製備可使本發明之抗腫瘤化合物（100毫克）溶於二氣甲烷（2毫升）中，並可添加Cremophor®EL溶液（1〇〇毫克）。可使二氣甲烷在眞空下蒸發，以形成玻璃物質。可將微晶性纖維素 (600毫克）添加至玻璃物質中，並混合以形成粉末，可將其加工處理以形成片劑。實例9 非經腸投藥用乳化液之製備乳化液1 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於1〇〇〇/。乙醇中，以形成每毫升溶液含有4〇毫克化合物之溶液。可將此溶液以19重量份數之Liposyn®II(20% )稀釋，並攪拌以形成每毫升含有2毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。乳化液2 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於1〇〇0/〇乙醇中，以形成每毫升溶液含有40毫克化合物之溶液。可將此溶液以19重量份數之Lip0Syn®III(2%)稀釋，並攪掉以形成每毫升含有2毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。乳化液3 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於1〇〇0/。乙醇中，以形成母耄升溶液含有40毫克化合物之溶液。可將此溶液 __ -79-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «- •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77 ) 以9重量份數之Liposyi^III (2% )稀釋，並攪拌以形成每毫升含有4毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。實例10 含有化合物而供非經腸投藥用之溶液之製備溶液1 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100。/。乙醇中，以形成每毫升含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以等體積Cremophor® EL溶液稀釋並攪拌，然後以9重量份數之定規鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有7毫克化合物之溶液，供非經腸投藥用。溶液2 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100°/〇乙醇中，以形成每毫升溶液含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以等體積Cremophor®EL溶液稀釋並攪拌，然後以4重量份數之定規鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有11.7毫克化合物之溶液，供非經腸投藥用。溶液3 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中，以形成每毫升溶液含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以 .等體積Cremophor^EL溶液稀釋並攪拌，然後以2.33重量份數之定規鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有16.2毫克化合物之溶液，供非經腸投藥用。實例11 抗腫瘤化合物抵抗人類肺癌異種移植物之活體内評估調配供靜脈内服藥法使用之抗腫瘤化合物，於下列媒劑中製成：10%乙醇、10。/〇 Cremophor及80%等滲鹽水。此等抗腫瘤化合物，係以實例10之溶液2所述之方式調配。作爲 -80- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂._ 線 1282793 A7 五、發明說明（78 ) f十日？物# > A , '、糸杉醇（培克里他索（paclitaxel)，Bristol Meyers ί清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁)

Squibb)，係以市售醫藥獲得。於研先中使用之兩種肺臟腫瘤異種移植物，係爲SK-MES 癌’其對於紫杉醇極爲敏感，及NCWil299 (H1299)癌，與SK-MBS:瘤比較，其對紫杉醇較具抗藥性。於第1天’將帶有無論是SK-MES或H1299贅瘤（使用1立方笔米人類肺癌碎片，以皮下方式植入腰窩中）之雌性NCr-無毛老m*配對成爲各六隻老鼠之四個組群，其中組群之平均腫瘤大小範園爲241·244毫克。治療組包括：以媒劑治療（第1組）；以紫杉醇治療（第2組）；及以抗腫瘤化合物〇5〇3治療（第3組）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製紫杉醇與抗腫瘤化合物0503，係在適於各化合物之最大容許劑量（MTD)下，以靜脈内方式投藥，其中半劑量係依每天1次之時間表，間隔一小時給予。抗腫瘤化合物0503之 MTD係由稍早關於老鼠接受此化合物靜脈内投藥之單一劑量數據汁算而得。紫杉醇本身係以分離靜脈内劑量爲36亳克/公斤給予’使用兩個間隔一小時之18毫克/公斤劑量。媒劑對照動物係以靜脈内方式服藥兩次，其中總體積之一半係間隔一小時給予。此項研究係於第60天終止。其結果係摘錄於表1中，且包括存活之平均天數（Mds)，母性叱亡之數目’存活者之數目’冗全或部份回應之數目 ’及具有安定疾病之數目。存活之平均天數係爲贅瘤達到 1.5克大小後之天數，並使動物安樂死。若在研究結束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小至小於 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（79 ) 其在研究第1天時之大小，1則獲得部份回應。當此項治療限制贅瘤之生長達小尺寸，其在研究終止時並未達到15克大小時，則發生f，安定疾病π。腫瘤記分系統係經設計，以在被評估抵抗不同人類固態腫瘤異種移植物之抗腫瘤劑中，提供較爲定量之功效等級（治療潛力）。於研究中之每隻老鼠，係在研究結束時，給予 1至10之評分。此等評分可摘述如下：評分説明 <1 嚴重毒性 2-3 腫瘤達到截止大小，但顯著腫瘤生長延遲係顯而易見 4-6 腫瘤生長係顯著被抑制（安定疾病） 7-9 部份腫瘤縮小（部份回應） 10 完全回應（完美評分）將每隻老鼠之個別評分，平均成爲各治療組之平均評分。此腫瘤記分系統係藉由將治療結果定量（完全回應對部份回應），提供不同抗腫瘤化合物之較良好比較。表1 組別 MDS㈤毒性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病平均評分 1 12.2 土 1.3 (6) 0 0 0 0 0 1+0 2 16 土 2.0 (6) 0 0 0 0 0 1.3+0.3 3 46_0 ± 0 (2) 0 4 3 0 1 6.5 + 1,6 12_2天之MDS値係對媒劑處理對照組計算而得。與媒劑對照組比較’紫杉醇（36毫克/公斤；第2組）僅產生適度30% 存活延長（MDS = 16.0天），未具有被記錄之腫瘤退化。對照上而言，抗腫瘤化合物0503係爲高度活性。與媒劑或紫衫 -82- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1282793 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 醇對照組比較，化合物050$(72·1毫克/公斤；第3組）會產生四與三個完全回應，具有顯著存活延長，被記綠於^餘經治療動物中。抗腫瘤化合物0503係良好地被容兮午。在Η1299實驗中，係於第1天，將老鼠配對成爲各六隻動物之組群，其中組群之平均腫瘤大小範圍爲229_233毫克。關於Η1299試驗之治療擬案，係與sk-mes試驗擬案相同。 24.5天之MDS値係對媒劑處理對照組計算而得。紫杉醇（36 毫克/公斤；第2組）在Η1299模式中，並未具有活性\與媒劑處理動物比較，在五隻動物中僅造成1〇%存活延長 (MDS = 27.〇天X統計學上不顯著）。在紫杉醇治療後，發現一個部份回應。表2 組別 MDS⑻ 毒性死亡 i活者完全回應部份回應安定疾病平均評分 1 24.5 土 3.3 (6) 0 0 0 0 0 1.2 土 0.2 2 27.0 土 4.6 (5) 0 1 0 0 0 2.7 ± 1.3 3 — 1 5 2 0 3 5.5 + 1.6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗腫瘤化合物0503証實對於反抗紫杉醇之Hl299贅瘤，具有1著功效。化合物0503 (72.!毫克/公斤；第3組<)在Sm299 試驗中造成兩個完全回應。當與媒劑處理或紫杉醇治療之動物比較時，其他以此化合物治療之老鼠，歷經顯著增加之存活時間。在以抗腫瘤化合物0503治療之組群中，一隻老鼠係在 H1299 4 %中因毒性而叱亡。由於劑量與時間表均與實驗相同，其中未發現毒性死亡，故無毛老f、所歷經之副 · 83 - 本紙張尺&週用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） ---- 1282793 A7 B7 五、發明說明（81 ) 作用很可能並非由於系統參物毒性所致。基於H1299腫瘤對於抗腫瘤化合物0503之極端反應，包括癌之壞死與出血，其一項解釋係爲該化合物會造成腫瘤構造與基質之破壞，而造成毒性物質自贅瘤釋出至宿主老鼠。當k腫瘤化合物0503以單一大丸劑投予，以抵抗處於不利位置（250毫克）之人類肺癌異種移植物時，係爲有效的。實例12 抗腫瘤化合物抵抗HCT116人類結腸癌異種移植物之活體内評估調配抗腫瘤化合物以供靜脈内服藥法使用，且係以下列媒劑製成：5%乙醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水。此等化合物係以關於實例10之溶液1所述之方式調配。紫杉醇（培克里他索，Bristol Meyers Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲母20克老鼠〇,3愛升。 HCT116癌係爲人類結腸腫瘤之代表，且通常對化學療法之藥物不敏感，因此，此種贅瘤於臨床上並不以紫杉醇治 .療。將帶有HCT116贅瘤之雌性NCr-無毛老鼠（使用1立方毫米人類癌碎片，以皮下方式植入腰窩）在第1天配對成爲各五隻老鼠之組群，其中組群之平均腫瘤大小範圍爲254-26〇毫克，惟第3組（第二個紫杉醇對照組）之平均腫瘤大小，於第1天爲104.8毫克。治療組包括：以媒劑處理（第i組）；於第1天，在分離劑量中，以紫杉醇之靜脈内治療（第2組）；在未分離之每天5次劑量中，以紫杉醇之腹膜腔内（i p )治療 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）卜丨ih!丨#·11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— ' •線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（82 ) ，歷經第1-5天（第3組、.凡 Α 、），及以抗腫瘤化合物0503, 0536, 0663 0670, 0687, 0706, 0908, 0947 OQq (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，5丨，0983, 0999, 1003 及 1011 之治療（個别馬組群4-16)。治療組係摘述於表3中。抗腫瘤化合物係在適於久社1^於各化合物之單一最大容許劑量下，以/脈内万式給予。將紫杉醇對照物投予兩個各 =:第2組係於第1天，以分離劑量，依每以次時間、給予，、而第3組係以未分離時間表給予，歷經五天（每天人）^腫瘤化合物（MTD，係自接$此化合物靜脈内投藥之老氣之稍早單一劑量數據計算而得。於分離服藥使用法中之所有媒劑對照動物，係以靜脈内方式服藥兩次，其中，心把積纟半係間隔—小時給予。研究係在第⑼天終止。其結果係摘綠於表3中，且包括平均存活天數（MDS)，毒 ϋ死ΤΓ數目’存活者數目’完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。平均存活天數係爲贅瘤達到2〇克大小後之天數，並使動物安樂死。若於研究結束時腫瘤不能觸得，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第 ‘ 1天時之大小，則獲得邵份回應。當此治療限制贅瘤生長經濟部智慧財產局員工消費合作社印製至小尺寸，在研究終止時未達到2 0克之大小時，即發生，，安定疾病π。表3 組別抗腫瘤化合物 MDS⑻ 毒性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病平均評分 1 媒劑對照物 22.2 土 2.0 (5) 0 0 0 0 0 1 土 0 2 紫衫醇（36 毫克/公斤） 27.5 土 1.7(4) 0 1 0 0 1 2.2 土 0.5 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（83 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 紫衫醇（18 毫克/公斤） 40.8 土 3.6 (4) 0 ^ 1 0 1 0 3.6 土 1.4 4 編號0503 (72.6毫克 /公斤） 0 5 1 4 0 9.2 ± 0.2 5 編號0536 (49毫克/ 公斤） 0 5 1 4 0 9.2 土 0.2 6 編號0663 (159毫克 /公斤） 1 4 2 2 0 7.6 土 1.9 7 編號0670 (123毫克 /公斤） 29.8 士 0.7 (2) 0 3 2 1 0 6.6 土 1.9 8 編號0687 (159毫克 /公斤） 0 5 4 1 0 9.6 ± 0.4 9 編號0706 (108毫克 /公斤） 0 5 1 4 0 9.2 土 0.2 10 編號0908 (159毫克 /公斤） 0 5 1 4 0 9.2 土 0.2 11 編號0947 (76.9毫克 /公斤） 0 5 1 4 0 9.2 土 0.2 12 編號0951 (72.6毫克 /公斤） 0 5 3 2 0 9.6 土 0.2 13 編號0983 (72.6毫克 /公斤） 2 3 2 1 0 5.8 土 2.4 14 編號0999 (49毫克/ 公斤） 0 5 1 4 0 9.2 土 0.2 -86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂---------線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2忉x 297公釐） 1282793 五、發明說明（84 ) 0 9.4 土 0.2 0 9.6 士 0.2 15 編號1003 (49毫克/ 公斤）編號1011 (108毫克公斤）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，係漸進地生長，直至達到2.0克截止大小爲止。對第二计异出22.2天< mds値。在％毫克/公斤之單一劑量（第2 組）下’以靜脈内給予之紫杉醇，在四隻老鼠中產生_爲 27.5天’並造成一個安定疾病情況（表$。與對照組1中之動物比軚，於存活率上之此24%增加，係爲統計學上顯著的 ’於p - 0.048下（未成對t試驗）。於18毫克/公斤之劑量下，依每日X 5時間表（第3組），以腹膜腔内投予之紫杉醇，對四隻老鼠造成MDS値爲40.8天，其中一隻動物於研究結束時歷經部份回應（於第6〇天爲12毫克腫瘤）。與第丨組對照老鼠比較，84%存活延長係爲顯著的②=〇〇〇1 ;未成對t 試驗）° 一般而言，此等抗腫瘤化合物在hCT116試驗中爲高度活性（表3)。在研究、，束時（第6〇天），每隻老鼠係歷經一個持久性完全回應或一個部份回應。在任何經治療動物中 /又有腫瘤達到2.0克終點，惟化合物〇67〇除外。柷腫瘤化合物0670產生腫瘤縮小與腫瘤達到2·〇克截止大小之混合情況。兩個芫全回應與一個部份回應係被記載於化合物0670治療之老鼠（第7組）；29·8天之MDS値係對此組中之其餘兩隻動物計算而得（與第1組相較係爲顯著的，於 p = 0.038下；未成對t試驗）〇 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) 於第60天’將在歷經持久、部份HCT116縮小（部份回應）之動物中之小腫瘤切除並稱重。此等小贅瘤之實際重量與測徑為度量法所估計之重量轉化成毫克腫瘤重量之比較，证貫在第60天時，於兩組HCTn6重量之間一致。在表3中，所有被指稱爲部份回應之老鼠，顯然均自第丨天之癌起始大小歷經實質腫瘤縮小，如於第6〇天由實際HCT116重量所証實者。十三種抗腫瘤化合物中之十一種，於研究中係良好地被容許。對此十一種化合物，未有毒性死亡之報告，且組群平均體重減輕，於第6天，大致上係在8% _12%範圍内。此係良好地在由NCI所設定之癌症化學治療藥物副作用之可接受範圍内。正如表3中所指出者，於6-1〇天時，抗腫瘤化合物0983造成兩個毒性死亡，及產生組群平均體重減輕超過20%。紫杉醇在兩時間表上，均良好地被容許，僅造成適度體重減輕且無死亡。文由抵抗rICTI 16人類結腸癌異種移植物評估之全部十二種抗腫瘤化合物，均証實抵抗此結腸腫瘤之顯著活性。經治療之每隻動物，係歷經其贅瘤之持久、部份或完全縮小。化學治療藥物紫杉醇係被包含在此項研究中，作爲正藥物對照組。紫杉醇本身在每天1次時間表下，係延長存活率高於對照老鼠，達適度24%，而未產生完全回應或部份回應。紫杉醇在其最適宜之每天5次時間表下給予，與對照動物比較，會造成84。/。存活延長，並產生一個部份回應。因此，以紫杉醇投藥所達成之功效，係遠低於以其他^ -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）卜丨一——I,----#·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ，丨線· 1282793 A7 B7 五、發明說明（86 )

腫瘤化合物所達成者。 X 實例13 (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗腫瘤化合物抵抗MX-1人類乳房癌異種移植物之活體内評估調配供靜脈内服藥法用之十三種抗腫瘤化合物（依每天夏次時間表之單一靜脈内大丸劑），於下列媒劑中製成：5〇。乙醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水。化合物係以實例⑺之溶液1所述之方式調配。作爲對照物使用之紫杉醇（培克里他索，Bristol Meyers Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每 20克老鼠0.3毫升。 MX-1癌爲與雌激素無關之人類乳癌代表，且對多種化學治療藥物，包括紫杉醇，具敏感性。事實上，紫杉醇在其最適宜之五天時間表下，於帶有MX4之老鼠中可產生腫瘤縮小’但在每天1次時間表下遠較不有效，如在此項研究中所註實者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將帶有MX-1贅瘤之雌性NCr-無毛老鼠（使用1立方毫米人 .類癌碎片，以皮下方式植入腰窩中）在第丨天，配對成爲各六隻老鼠之組群，其中平均腫瘤大小範圍爲219·226毫克。治療組包括：以媒劑處理（第1組）；以紫杉醇治療（第2組） ;及以抗腫瘤化合物 0503, 0536, 0663, 0670, 0687, 0706, 0908, 0947, 〇951，_3, 0999, 1003及1011 (個別爲第3七組）。治療組係摘述’ 於表4中。抗腫瘤化合物係在適於各化合物之單一最大容許劑量 (MTD)下，以靜脈内方式給予。紫杉醇對照物係於第工天， -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 五 A7 ^^一__B7 _ 發明說明（87 ) x刀離劑量投藥（每天1次時間表）。抗腫瘤化合物之MTD ，係自接受此化合物靜脈内投藥老鼠之稍早單一劑量數據冲异而得。在分離服藥法中之所有媒劑對照動物，係以靜脈内方式服藥兩次，其中總體積之一半係間隔一小時給予。研究係於第60天終止。其結果係摘錄於表4中，且包括平均存活天數（MDS)，毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。平均存活天數係爲贅瘤達到2〇克大小之天數，並使動物安樂死。若於研究結束時腫瘤不能觸得’則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第1天時之大小’則獲得部份回應。當治療限制贅瘤生長至小尺寸，於研究終止時未達到2·〇克大小時，即發生，，安定疾病π。表4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製組別抗腫瘤化合物 MDS⑻ 毒性死亡 #活者冗全回應部份回應安定疾病平均評分 1 媒劑對照物 19.7 ± 3.5 (6) 0 0 0 0 0 1 土 0 2 紫衫醇 (36毫克/公斤） 27.8 (1) 0 1 0 0 1 1.2 土 0.8 3 編號0503 (72.6毫克/ 公斤） 0 6 4 2 0 9.7 土 0.2 4 編號0536 (49毫克/公斤）一 2 4 4 0 0 6_7 ± 2_1 5 編號0663 (159毫克/ 公斤） 28.6(1) 0 5 4 0 1 7.7 土 1.5 6 编號0670 (123毫克/ 公斤） 28·5 士 6.1 (4) 0 2 1 1 0 4.3 士 1.6 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（88 ) 编號0687 (159毫克/ 公斤） 8.3 土 1.7 11 12 13 15 编號0706 (108毫克/ 公斤）編號0908 (159毫克/ 公斤）編號0947 (76.9毫克/ 公斤）編號0951 (72.6毫克/ 公斤）編號0983 (67.4毫克/ 公斤）编號0999 (49毫克/公斤) 编號1003 (49毫克/公斤) 編號1011 (108毫克/ 公斤） 8.3 士 1.7 9.7 ± 0.3 5·5 士 2.1 9.5 土 0.5 10 士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45.3 (1) 29.1 土 10.8 (2) 0 6 6 0 8·2 士 1·2 7.3 土 1.7 10 土經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所有ΜΧ-1癌係迅速且漸進地在接受媒劑（第1組）之所有六隻動物中生長。此等老鼠達到2.0克腫瘤截止點之mds係爲19.7天。於36耄克/ ‘公斤單一劑量下，以靜脈内給予之紫杉醇（第2組）在此項研究中並未良好地被容許；記錄四個毒性死亡。一隻老鼠歷經安定疾病狀態，而其餘動物則達成MDS爲27.8天（計算而得）。因此，紫杉醇在未歷經嚴重副作用之兩隻老鼠中，証實適度抗腫瘤活性。顯著腫瘤回應速率係在此ΜΧ-1研究中，以十三種抗腫瘤化合物達成。五種抗腫瘤化合物（0536, 0687, 0706, 0983及1011) 在所有經治療老鼠中，會造成完全與持久腫瘤退化（其中亦 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 Α7 Β7 五、發明說明（89 ) 發生四個毒性死亡）。三種其他抗腫瘤化合物（0503, 0908, 0951) 在100%經治療動物中，產生持久完全回應與部份回應。在所有動物中’藉由此三種化合物產生14個完全回應與4個邵份回應’無嚴重毒性之報告。最後一组五種抗腫瘤化合物（0663, 0670, 0947, 0999及1003)係造成回應之混合組合，包括 16個疋全回應’ 2個部份回應，一個安定疾病情況，及九個情況爲其中經治療老鼠中之腫瘤達到2〇克截止値，但具有MDS値大於對媒劑對照組所計算者。兩隻經化合物〇947 治療之老鼠，歷經毒性死亡。實例14 抗腫瘤化合物抵抗DU 145人類前列腺癌異種移植物之活體内評估抗腫瘤化合物係以實例1〇溶液1所述之方式，在5%乙醇、5。/。Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克里他索；Bristol Meyers Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每20克老鼠0.3毫升。將雄性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米du 145前列腺癌碎片，以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各五隻老鼠之治療組。DU 145組群之平均大小範圍爲223-228毫克。服藥係於弟1天開：。抗腫瘤化合物係在所估計適於各藥劑之最大容許劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係在每天1次時間表下，以兩個分離劑量（一小時之間）給予，每個分離劑量爲12毫克/公斤（總劑量=24毫克/公斤）。紫杉醇亦依每天5次時 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） r清先聞璜背面之沒意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（90 ) 間表，在日服劑量爲18毫克-/公斤下，以腹膜腔内投藥。媒劑係在每天1次時間表下，以靜脈内投予第1組對照老鼠。研死係於第91天終止。治療組係詳述於表5中。表5 組別 4匕合物亳克/公斤途徑時間表 1 媒劑 ——— 靜脈内每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内每天1次 3 紫杉醇 18 腹膜腔内每天5次 4 0499 77 靜脈内每天1次 5 0503 72.6 靜脈内每天1次 6 0670 123.1 靜脈内每天1次 7 0706 107.6 靜脈内每天1次 8 0838 72.6 靜脈内每天1次 9 0854 76.9 靜脈内1 每天1次 10 1011 107.6 靜脈内每天1次其結果係摘錄於表6中，且包括平均存活天數（MDS)，毒丨卜丨一卜丨厂— —# •丨丨、清先閱缋背面之注意事項再填寫本頁) 性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。平均存活天數爲贅瘤達到1.5克大小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其在研死第1天時之大小.，則獲得完全回應。當治療限制贊瘤生長至小尺寸，於研究終止時未達到15克大小時，即發生π安定疾病”。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 玉、發明說明（91 :表6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DU145腫瘤係在以媒劑處理之五隻老鼠（第}組）之三隻中漸進地生長；對此等動物計算出34·3天之値。在^第1組中之一隻老鼠，係於第40天時，死於未知原因，而在第i 組中之另一隻老鼠之癌，係自其配對之22〇亳克起始大小慢慢地退化，直到贅瘤於71天時已不再可觸知爲止。此後述情況很可能是不良腫瘤採樣之實例。在24毫克/公斤（靜葶内；每天丨次）下接受紫杉醇之五隻動物中之二隻’其莉列腺癌係穩定地生長，並達到1.5克終點，具有MDS = 37.4天（第2組）。與第1對照組比較，於存活率上之此種9%增加，於統計學上並無不同（p = 〇82;未成對 t-試驗）。在第2組中之一隻動物係死於第32天，可能是由於藥物相關之副作用。在第2組中之第五隻老鼠，在91天研究中，並未歷經淨腫瘤生長；第6天之癌係與第91天時相同大小（196毫克）。於18毫克/公斤劑量下，依每天5次 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線 -Γ . 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（92 ) 時間表，以腹膜腔内投予之紫杉醇（第3組），係爲高度毒性。全部五隻老鼠均死於藥物相關副作用，包括實質（經常大於20% )體重減輕。抗腫瘤化合物0503與0838係產生總回應率爲至少50%。抗腫瘤化合物0838 (第8組）爲活性的，產生2個完全回應及60 0/。總回應率。抗腫瘤化合物0503 (第5組）係造成混合之完全回應、部份回應、安定疾病回應及與第1對照組比較下延長之MDS値。抗腫瘤化合物0499、0670及0706獲得總回應率在20%與50 %之間。化合物0706 (第7組）產生2個完全回應與一個安定疾病情況，及對其餘2隻老鼠之MDS値爲67.4天（強趨勢朝向與第1對照組之MDS = 34.3天顯著不同，於p = 〇.〇7下·，未成對t-試驗）。抗腫瘤化合物0706亦良好地被容許。另四種化合物係產生混合之完全回·應、部份回應、安定疾病情況及MDS値，與第1組之34.3天MDS比較，係充分延長。兩種化合物0854與1011係在所投予之劑量下，自以各化合 .物治療之五隻動物中，造成至少兩個毒性致死現象（4〇〇/。死亡率或較高）。抗腫瘤化合物0854在所投予之劑量下，對老鼠爲100%致死。所有此等化合物在許多經治療之老鼠中，於其叱亡之前，係產生體重減輕超過2〇〇/。。其餘化合物在此貫驗中，係良好地被容許，各不會造成或只造成一個毒性死亡，且在試驗之第二週，產生8_12%最问平均體重減輕。此等適度副作用係良好地在NCI指引内，關於在老鼠中因化學治療藥物之投藥所造成之可接受毒 —-95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） I.--L. ------1 · 1111111 ^--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282793 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（93 ) 性0 :一實例15 抗腫瘤化合物抵抗A2780人類印巢癌異種移植物之活體内評估抗腫瘤化合物係以實例10溶液1中所述之方式，在乙醇、5%Crem〇Ph〇r及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克里他索；Bristol Meyers Squibb)與紫杉帖里（taxotere)(多謝他索 (docetaxel) ; Rhone-Poulenc Rorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每20克老藏0.3毫升。將雌性NCr-無毛老鼠使用上立方毫米A278〇黑色素瘤碎片 ’以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各五隻老鼠之治療組’惟紫杉帖里治療組包括六隻老鼠之組群。A278〇組群平均大小範圍爲237-243毫克。服藥係於第1天開始。抗腫瘤化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（於一小時之間）給予，每個分離劑量12毫克/公斤（總劑量=24毫克 /公斤）。紫杉醇亦依每天5次時間表，於曰服劑量爲15亳克/公斤下，以腹膜腔内投藥。紫杉帖里係依每天1次時間表’於劑量爲7〇毫克/公斤下，以靜脈内給予。媒劑係在每天1次時間表下，以靜脈内投予第1組中之對照老鼠。此項研％係於第6〇天終止。治療組係詳述於表7中。 ________ -96- 械 5^ 適 (CNS)A4 規格（21G χ 297 公爱） .I —ί---------— — I—^---------Ί 41^· c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282793 五 '發明說明（94 A7 B7 16 紫衫醇 ^0503 0536 0663 0687 0706 0947 095Γ 0983 0999Tool ΐ〇ΐΤ_ 紫克/公斤途徑時間表 --—---- 脈内每天1次 —24 一靜脈内每天1次 -----—-—-- 膜腔内 ^每天5次 -------- —72.6 一 if脈内每天1次 ----——.— 靜脈内每天1次 ------— 靜脈内每天1次 ---—----- 餐脈内每天1次 #脈内每天1次 _ 159.4 """靜脈内每天1次 ----- 丨靜脈内每天1次靜脈内每天1次靜脈内每天1次 49 靜脈内每天1次 —49 靜脈内每天1次靜脈内每天1次 —— 靜脈内每天1次一 ---' 依丁仟入外V丄，十生*夕匕__ E1 / 数目’存活者之數目，完全或部份回應之數目，八有士走疾病之數目。平均存活天數係爲贅瘤達到2.0克大小 < 天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其在研咒第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療限制贅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製瘤生長至小尺寸，於研究終止時未達到2.0克大小時，即發生’’安定疾病”。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1282793 A7

五、發明說明（95 )

組別 MDS⑻ 毒性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病平均評分 11.7 土 2.5 (5) 0 0 〇__ 0 0 1.2 ± 0.2 __2 21.9 + 5.5 (5) 0 1 0 _0 1.8 ± 0.4 _3 26.5 (1) 4 0 〇 ---- 0 0 0.6 士 0.6 _4 32.4 + 4.7 (5) 0 0 0 0 0 2.8 ± 0.2 _5 42.6 + 3.3 (5) 0 0 〇 0 0 3 土 0 _6 36.7 + 7.0 (3) 0 2 0 —-— 1 1 4.4 土 1 —7 28.6 + 4.1 (5) 0 0 〇 0 0 2.4 土 0.4 —8 37_0 土 4.1 (5) 0 0 ---- 0 0 0 3 土 0 9 43·1 土 8.0(2) 1 2 0 1 1 3.8 土 1.5 10 32.7 土 5.4 (2) 1 2 〇 2 0 4.8 ± 1.8 _11 43.2 ± 2.5 (4) 0 1 0 ----- 0 1 3.6 土 0.6 J2 一 .5 0 0 0 0 0 土 0 —13 29.1 ± 9.2(3) 0 2 1 0 1 4_4 ± 1.5 14 39.5 ± 10.2 (3) 0 2 0 2 0 4.6 土 1.2 15 34.4(1) 0 4 1 3 0 8 土 1.3 16 27·4 ± 3.5 (6) 0 0 0 0 0 2.5 土 0.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於接受媒劑之第1組中，在所有五隻老鼠中之卵巢腫瘤，係漸進地生長，並達到2·〇克截止値，其中MDS値爲11.7天。因此，此卵巢癌異種移植物爲一種快速生長之贅瘤，其會在相對較短時期内殺死其宿主。依每天1次時間表給予之紫杉醇（第2組），在此項試驗中 ’係爲中等有效性。對第2組老鼠計算之21.9天MDS値，與第1組對照動物比較，係表示存活率上有87〇/。增加，其並不顯著（在p - 0.13下；未成對t-試驗）。在第2組中之一隻動物 ’爲在第61天時，安定疾病之一項記綠情況。以腹膜腔内投予之紫杉醇’在15毫克/公斤劑量下，依每天5次時間 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96 ) 表（第3組）’爲高度毒性；西隻老鼠死於藥物相關副作用。在此實驗中，紫杉帖里（7〇毫克/公斤；靜脈内；每天i 次）係比紫杉醇更具活性。第16組中全部五隻老藏之 MDS = 27·4天’與第1對照組比較，係賦予計算而得之存活延長率爲134%，其係爲統計學上顯著的，在ρ = 〇〇〇7下（未成對t-試驗）。六種抗腫瘤化合物（0663, 0908, 0947, 0999, 1003及1〇11)係在帶有A2780卵巢癌之老鼠中，產生至少一個完全回應或部份回應（總回應率爲至少20% )。化合物ion (第15組）係自五隻動物，造成3個部份回應及丨個完全回應，達總回應率爲8〇% 。抗腫瘤化合物1011治療亦良好地被容許，而造成無毒性死亡，且於第5天之最大平均體重減輕爲lu%。兩種其他化合物0947與10〇3，各在五隻經治療老氣中產生2個部;回應。此等化合物亦造成數個安定疾病情況，而與第丨對照組比較，大致上達成顯著存活延長。例如，化合物 0663 (MDS = 36.7天）與〇9〇8(MDS = 43.1天），當和第照組比較時，係個別增加存活率達214%與268%(1)値個別爲議6與 0.003 ;未成對t_試驗）。化合物0951產生安定疾病與高mds値，但無腫瘤縮小。抗腫瘤化合物0951產生一個安定疾病情況，及與第丨對照組比較(ρ<ο·οοοι;未成對t·試驗），存活延長爲269%(mds = 432 天）。其中四種化合物（0503, 0536, 0687及0706)係達成顯著_値 ’但並未造成任何完全回應、部份回應或安定疾病情沉。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .卜丨一丨1丨丨，！#_! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線. 1282793 A7 B7 _ 五、發明說明（97 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與第1對照組比較，以此等化合物治療會造成大約1〇〇% _3〇〇〇。存活延長。與第1對照組比較(p〈〇 0001 ;未成對t-試驗），抗腫瘤化合物0536於存活率上，係產生264%增加= 42 6 天）。只有化合物0983証實過度毒性。以化合物〇983在其72·6毫克/公斤劑量下治療之全部五隻老鼠（第12組），在所投予之劑量下，有毒性致死現象。在此研究中，只發生兩個其他毒性死亡，在第9 (0908)與10 (0947)組中各一個。以抗腫瘤化合物治療之組群（第12組除外），在第η天附近，係歷經最咼平均組群體重減輕，於3〇/。至19%範圍内，且動物體重隨後回復。因此，關於所有抗腫瘤化合物（〇983除外）所記錄之副作用，係在NCI可接受之範圍内，並顯示Α2780實驗中之動物係接受適當MTD劑量。實例16 抗腫瘤化合物抵抗Α375人類黑色素瘤異種移植物之活體内評估經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在5%乙醇、5°7。Cremophor及90°/。等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克里他索；Bristol Meyers Squibb)與紫杉帖里（多謝他索；Rh〇ne-Poulenc Rorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每20克老鼠0.3 毫升。將雌性NCi:-無毛老鼠使用1立方毫米A375黑色素瘤碎片，以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各六隻老鼠之治療組，惟紫杉帖里治療組爲七隻老鼠之組群。A375腫瘤組群平 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 -------B7 _ 五、發明說明（98 ) 均大小範圍爲206-212毫克。撒藥係於第i天開始。抗腫瘤化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（於一小時之間）給予’每分離劑量12毫克/公斤（總劑量=24毫克/ 公斤）。紫杉醇亦依每天5次時間表，在日服劑量爲18毫克 /公斤下，以腹膜腔内投藥。紫杉帖里係依每天1次時間表，在70毫克/公斤之劑量下，以靜脈内給予。媒劑係依每天1次時間表，以靜脈内投予第1組對照老鼠。此研究係於第60天終止。治療組係詳述於表9中。表9 組別藥劑毫克/公斤途徑時間表 1 媒劑 ——— 靜脈内每天1次 2 紫衫醇 24 靜脈内每天1次 3 紫衫醇 18 腹膜腔内每天5次 4 0499 77 靜脈内每天1次 5 0503 72.6 靜脈内每天1次 6 0670 123.1 靜脈内每天1次 7 0706 ‘107.6 靜脈内每天1次 8 0838 72.6 靜脈内每天1次 9 0854 63.3 靜脈内每天1次 10 1011 107.6 靜脈内每天1次 11 紫衫帖里 701 靜脈内每天1次其結果係摘錄於表10中，且包括平均存活天數（MDS) ’毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目’ 及具有安定疾病之數目。平均存活天數係爲腫瘤達到2·0克大小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於 -101 ·______——- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _」！1_丨」、！#·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（"） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其在研究第1天時之大小，，-則獲得完全回應。當治療限制腫瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到2.0克大小時，即發生”安定疾病”。表10 組別 MDS⑻ 毒性死亡存活者冗全回應部份回應安定疾病平均評分 1 14.4 土 0.9 (6) 0 0 0 0 0 1 ± 0 2 18.1 土 0.6(4) 2 0 0 0 0 〇·8 ± 0.3 3 … 6 0 0 0 0 0 土 0 4 30·5 土 3.5 (3) 2 1 0 0 1 2.3 ± 0.9 5 28.1 ± 5.8(3) 2 1 1 0 0 2·8 ± 1.5 6 15·3 ± 1.5 (6) 0 0 0 0 0 1.2 土 0.2 7 28.3 土 1.6(5) 1 0 0 0 0 1.8 ± 0.4 8 33·5 ± 3.4(5) 0 1 1 0 0 3.8 土 1.2 9 … 6 0 0 0 0 0 土 0 10 47.5 土 5.4 (3) 3 0 0 0 0 1·5 ± 0.7 11 21.5 士 0.5(7) 0 0 0 0 0 2 士〇 A375黑色素瘤植入物係在以媒劑處理之所有六隻老鼠中迅速且漸進地生長（第1組）。此等贅瘤係達到2·0克截止値，具有MDS値爲14.4天。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依每天1次時間表（24‘毫克/公斤；第2組）以靜脈内投予紫杉醇之動物，係歷經來自化學治療藥物之適度治療利益。與第1對照組比較，18.1天之MDS値係表示26%存活延長。此存活增加爲統計學上顯著的（ρ == 0.016 ;未成對t>試驗）。依每天5次時間表給予之紫杉醇（18毫克/公斤；腹膜腔内）對老鼠爲高度毒性。於18毫克/公斤下服藥之全邵六隻動物，均死於毒性。於70毫克/公斤之劑量下，以靜脈内給予之紫杉帖里（每 -102- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1282793 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（100 ) 天1次；第11組），姦斗λ/ΓΤΛ€ι n 產生MDS = 21.5天。與第i對照組比較於P<〇=下（未成如試驗），此49%存活二種抗腫瘤化合物（〇499，⑽3及〇838)於第的天（當研究終止各產生至y自情況之完全回應、部份回應或安定疾病，及在其他經治療老鼠中之優越存活延長，如藉由此等藥^ 之腫値所註實者。抗腫瘤化合物㈣3(第5組）造成H/完王回應’及超過第1對照組勘3之存活延長爲95 % (於 ρ = 0·012下爲顯著的；未成對t•試驗）。—個完全回應係以抗腫瘤化合物〇838 (第8組）投藥而達成，而其餘五隻老藏係歷經133%存活延長，超過第丨對照組(p = _2;未成對試驗）。抗腫瘤化合物0499造成一個安定疾病情況，及顯著之 MDS 値。當與第1對照組比較時，在p<005下（未成對^試驗），抗腫瘤化合物0706係改良存活率。一種抗腫瘤化合物〇67〇，在此研究中爲不活性。兩種抗腫瘤化合物（0854與1011)在接受此等化合物之每組 .六隻老鼠中，各造成至少三個毒性死亡。一般而言，對於以此等化合物治療之動物，係記錄2〇_3〇%平均組群體重減輕。關於其他投予抗腫瘤化合物組群之副作用分佈形態，大致上係在NCI指引内；在此項試驗早期，組群之平均體重減輕範圍係在5-19%之間，然後動物體重回復。在A375實驗中，以有效藥劑所見及體重減輕之可接受程度’係表TF此寺老机以此等抗腫瘤化合物治療，而具有合理 MTD 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -# 訂- 線- -103 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（101 ) 實例17 抗腫瘤化合物抵抗pan〇l人類胰癌異種移植物之活體内評估抗腫瘤化合物係以實例1〇溶液1所述之方式，在5。/。乙醇、5% Ciremophor*及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克里他索；Bristol Meyer Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每20克老鼠0.3毫升。將雌性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米Pan(>1胰癌碎片，以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各六隻老鼠之治療組。 Panc-Ι腫瘤組群平均大小範圍爲215-223毫克。服藥係於第i 天開始。抗腫瘤化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（在一小時之間）給予，每分離劑量13毫克/公斤（總劑量=36毫克/公斤）。媒劑係依每天1次時間表，以靜脈内給予第1組中之對照老鼠。此研究係於第60天終止。治療組係詳述於表11中。表11 組別藥劑毫克/公斤途徑時間表 _ 1 媒劑 — 靜脈内每天1 _ 2 紫杉醇 36 靜脈内每天1、九一_, 3 0499 77 靜脈内每天1名_. 4 0503 72.6 靜脈内每天1 5 0670 123.1 靜脈内每天'色一 —6 0706 107.6 靜脈内每天1杏_ 7 0838 72.6 靜脈内每天1 8 0854 76.9 靜脈内每天1 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282793 經濟部智慧財產局員工¾.費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（102) 其結果係摘錄於表12中，1包括平均存活天數（MDS)，毒性叱nr之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。平均存活天數爲贅瘤達到15克大小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第1天時（大小，則獲得完全回應。當治療限制贅瘤生長至小尺寸，於研究終止時未達到15克大小時，即發生π安定疾病π。 & 表12 組別 MDS⑻ 母性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病平均~ 評分 1 18.5 ± 1.8(6) 0 1 0 0 0 0 1·2 ± 0了 2 41.9 土5.1(3) 3 0 0 0 0 1.6 ± 0?^ 3 56.1 ± 1.0(2) 0 4 2 1 1 7.4 士 ΓΓ 4 52.5 土 2.1 (3) 0 3 0 0 3 3.6 土 0^* 5 51.2 ± 5.9(2) 1 3 1 0 2 4.2 土 1了 6 59,5 ⑴ 0 5 0 3 2 6.6 ± 1 7 54.2 ± 0.9 (2) 1 3 0 2 3 3.6 土 7 8 6 0 0 Ί Amd 0 0 土 0、

Pane-Ι腫瘤係在以媒劑處理之所有六隻老鼠（第！組）中漸進地生長；對此對照組‘計算出_3==18.5天。 36愛克/公斤紫杉醇之靜脈内投藥（每天1次；第2組），與第1對照組比較，係在三隻老鼠中造成126%存活延長 (MDS = 41.9天）（於ρ = 〇·〇〇09下很顯著；未成對^試驗）。接受紫杉醇之三隻其他動物，係死於毒性。三種抗腫瘤化合物（0499, 0670及〇7〇6)產生總回應率在20%、 50。/。範圍内。化合物0499 (第3組）自六隻動物中達成2個完全回應及1個部份回應（伴隨著一個安定疾病情況）。在？妨以 ___- 105- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)--- " C請先閱讀背面之>1意事項再填寫本頁)

-· · H |訂---------線· 1282793 A7 _______B7 _ 五、發明說明（1〇3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1實驗1中之兩種其他化合物(0503與0838)並未造成任何完全回應或部份回應，但各產生三個安定疾病情況。在此實驗中（0499, 0503, 0670, 0706及0838)，對化合物（〇854除夕卜）計算之MDS値，係在47-56天之範圍内，實質上比起對第 1組對照老鼠所計算之18.5天MDS j直更長（在p $ 〇〇5下，所有數値均爲顯著的；未成對t-試驗）。抗腫瘤化合物0854 (第8組）在76.9毫克/公斤之劑量下，對老氣爲高度毒性。接受0854之全部六隻動物均死於藥物相關之副作用。一隻毒性死亡係被記錄於各第5組（〇67〇)與第7組（0838)中；此兩隻動物在死於毒性之前，係歷經嚴重體重減輕。其他方面，平均組群體重減輕係在2% -12%範圍内，這表示在此實驗中，合理MTD已針對所有抗腫瘤化合物作選擇，惟化合物0854除外。實例18 抗腫瘤化合物0854與1011抵抗 Panc-1人類胰癌之活體内評估經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在乙醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克里他索；Bristol Meyers Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每20克老鼠0.3毫升。將雌性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米Pan(>1胰癌碎片，以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各六隻老鼠之治療組。 Panc-1腫瘤組群平均大小範圍爲192-213毫克。服藥係於第i 天開始。抗腫瘤化合物係在適於各藥劑之所估計最大容許 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 ___ B7______五、發明說明（104 ) 劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（於一小時之間）給予，每分離劑量12毫克/公斤（總劑量=24毫克/公斤）。紫杉醇亦於15毫克/公斤劑量下，依每天5次時間表，以腹膜腔内投藥。媒劑係依每天1次時間表，以靜脈内投予第1組中之對照老鼠。試驗係於第 63天終止。治療組係詳述於表13中。表13 組別藥劑毫克/公斤途徑時間表 1 媒劑 … 靜脈内每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内每天1次 3 紫杉醇 15 腹膜腔内每天5次 4 0854 46.6 靜脈内每天1次 5 1011 107.6 靜脈内每天1次 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其結果係摘錄於表14中，且包括存活之平均天數（mdS)，母性叱亡之數目’存活者之數目’完全或部份回應之數目 ’及具有安定疾病之數目。存活之平均天數爲贅瘤達到15 克大小後之天數’並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第1天時之大小’則獲得完全回應。當治療限制贅瘤生長至小尺寸’在研究終止時未達到15克大小時，即發生”安定疾病π。訂---------線. ___ -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 A7 B7 五、發明說明（1〇5 ) :表14 組別 MDS⑻ 毒性死亡存活者充全回應部份回應安定疾病平均評分 1 23.0 ± 3.1 0 1 0 0 1 2 士 0·8 2 34.7 土 3.4 1 1 0^ 0 1 2·2 土 0·8 3 4 1 0 1 0 1.2 + 1.2 4 — 6 0 卜0 0 0 卜0 + 0 5 3 3 0 3 0 4 + 1.8 接雙媒劑老鼠（第1組）之Panc-Ι贅瘤，達到1.5克截止値，具有經計算之MDS爲23.0天。在媒劑對照組中之一個癌，並未生長出來，推測上係由於不良腫瘤採樣所致。卜丨1—‘_!夢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在24毫克/公斤之劑量下（每天一次），以靜脈内投予之紫杉醇（第2組），產生一個安定疾病情況，及在四隻其他老鼠中造成MDS爲34.7天（與第1對照組顯著不同，於 p = 0.038下；未成對t-試驗）。一隻老鼠死於因爲此紫杉醇劑量所造成之毒性。在15毫克/公斤之劑量下（每天5次），以腹膜腔内給予之紫杉醇，在第3組之六隻動物中，造成四個毒性死亡。抗腫瘤化合物1011產‘生整體回應率爲100%。抗腫瘤化合物1011產生三個部份回應，但亦在所投予之劑量下造成三個毒性致死現象。抗腫瘤化合物0854爲毒性的；接受此藥劑之所有動物，均死於藥物相關之副作用。實例19 抗腫瘤化合物抵抗VM46人類結腸癌之活體内評估抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在5〇/。乙醇、5°/。Cremophor及90。'/。等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培克 -108-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）訂---------線 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（106) 里他索·’ Bristol Meyers Squibb):與紫杉帖里（多謝他索；Rhone-

PoulencRorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積爲每2〇克老鼠〇·3 毫升。將雌性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米VM46結腸癌碎片，以皮下方式植入腰窩中，並揀選成爲各六隻老鼠之治療組 ° VM46腫瘤組群平均大小範圍爲181·188毫克。服藥係於第 1天開始。抗腫瘤化合物係在所估計適於各藥劑之最大容許劑量（MTD)下，依每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑I (於一小時之間）給予，每分離劑量12毫克/公斤（總劑量=24毫克/公斤）。紫杉醇亦於15毫克/公斤劑量下，依每天5次時間表，以腹膜腔内投藥。紫杉帖里係在70笔克/公斤之劑量下，依每天1次時間表，以靜脈内給予。媒劑係依每天1次時間表，以靜脈内投予第丨組中之對照老鼠。試驗係於第64天終止。治療組係詳述於表15中。表15

109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282793 A7 B7 五、發明說明（1〇7 其結果係摘錄於表16中，砠包括存活之平均天數（MDS)，毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。存活之平均天數爲贅瘤達到15 克大小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療限制贅瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到h5克大小時，即發生π安定疾病”。表16 VM46研究（結腸癌）之回應摘述 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 組別 MDS⑻ 毒性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病平均評分 1 31.0 ± 4.4(6) 0 0 0 0 0 1.2 土 0.2 2 43·3 ± 3·7 (4) 0 2 0 1 1 3.8 ± 1.4 3 36.1 ± 12.2(2) 3 1 0 1 0 1·8 ± 1.3 4 41.9 土 4.2(5) 0 1 0 0 1 2 土 0.3 5 56.1 (1) 0 5 0 4 1 7.3 土 1.2 6 40.1 土 5·8(5) 0 1 0 1 0 2·8 ± L2 7 48·6 土 0.9 (3) 0 3 1 2 0 6.2 土 L4 8 49.9 士 13.3 (2) 0 4 0 1 3 4.8 ± 1 9 52.9 土 6.6 (2) 1‘ 3 0 2 1 4.7 土 1.6 10 56.0 土 6.8 (2) 3 1 0 0 1 1.7 ± 0.8 11 45.3 土 3.6(6) 0 0 0 0 0 2 ± 〇 ·. -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在接受媒劑之所有六隻老鼠（第1組）中之結腸癌係漸進地生長，且達到1.5克終點，具有經計算之MDS値爲31.0天。在24毫克/公斤（靜脈内；每天1次）下給予之紫杉醇（第2 組），造成一個部份回應，一個安定疾病情況，及對此組群中之其餘四隻老鼠之MDS = 43.3天（與對照組並無顯著不同，於ρ = 〇·〇86下；未成對t-試驗）。以腹膜腔内投予之紫杉醇 -110- -

1282793 A7 B7 五、發明說明（108) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，於15毫克/公斤之劑量下（每天5次）係具有過度毒性，在六隻經治療動物中造成三隻死亡。紫杉帖里產生MDS値爲45.3天（與第1對照組比較，於p S 0.05下爲顯著的；未成對t-試驗）。兩種抗腫瘤化合物0503與0706個別產生66.7%與56%之回應率，這表示此兩種化合物在所測試者中爲有效的。抗腫瘤化合物0503產生四個部份回應及兩個安定疾病情況，而抗腫瘤化合物0706造成一個完全回應及兩個部份回應。三種其他化合物（0670, 0838及0854)達成回應率在16.7% -40〇/〇範圍内。以化合物0854獲得比對於對照組所計算而得之 MDS 31.0天更長11至20天範圍内之存活延長。當與第1對照組比較時，具有0%回應率之化合物0983，係產生統計學上顯著（p $ 0.05)之MDS値。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製七種抗腫瘤化合物中之五種（0499, 0503, 0670, .0706及0838)在 VM46研究中係良好地被容許，不會造成毒性死亡，且在第 8天時之最高平均組群體重減輕在3% -14%範圍内。對化合物0854亦報告可接受之毒性（每組不超過一個死亡，且最高平均體重減輕在12%以下）。一種抗腫瘤化合物0983產生毒性，造成第10組中之三隻動物死亡。實例20 抗腫瘤化合物0503抵抗SKMES 人類肺癌異種移植物之活體内評估在一項研究中，調配抗腫瘤化合物0503，供靜脈内投藥用，涵蓋寬廣劑量範圍，以探查此化合物抵抗SKMES人類 -111 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282793 Α7 Β7 五、發明說明（109) 肺癌異種移植物之功效。抗?-腫瘤化合物係以實例9乳化液3 所述之方式，在10%乙醇與90。/〇 Liposyn III之媒劑中製成。將雌性Nu/Nu老鼠（6-8週大；使用1立方毫米SKMES肺癌碎片，植入腰窩中）揀選成爲各六隻老鼠之五個治療組。 SKMES大小範圍與組群平均SKMES大小範圍，個別爲126-405毫克與235-240毫克。治療組包括：只有媒劑（第1組），及抗腫瘤化合物0503 (個別劑量爲104毫克/公斤，72.8毫克 /公斤，41.6毫克/公斤，及10.4毫克/公斤·，組群2-5)。治療藥品係以單一靜脈内大丸劑，在第1天投藥，且研究係於第60天終止。其結果係摘錄於表17中，且包括存活之平均天數（MDS)，毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。存活之平均天數爲SKMES贅瘤達到2·0克大小後之天數，並使動物安樂死。若在研究結束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第丨天時之大小，則獲得部份回應。當治療限制贅瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到2.〇克大小時，即發生安定疾病。表17 組別 MDS (η) 毒性死亡存活者完全回應部份回應安定疾病總回應 % 1 17.4 土 1.3(6) 0 0 0— 0 0 0 2 46.6 土 3.2 (3) 0 3 3 1 0 0 50.0 3 37.4 土 5.2 (4) 0 2 1 1 0 333 _ 4 33·8 土 3.4(5) 0 1 0 0 1 --------- 0_ 5 26.0 ± 2.5 (6) 0 Γ 0 0 0 0 -------— 0 ——.—·—-—1 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 B7 五、發明說明（11Q) 於第2組中之二隻老鼠，係被記錄爲完全腫瘤退化。對第 3組ό己錄一個元全回應及_個部份回應。組群2與3之其他老m*之MDS値（個別爲46.6天與37.4天）係高度地顯著，勝過只有媒劑之治療組（第1組），以MDS値之差異爲基準 (ρ=0·0001與ρ=0·0019;未成對t_試驗）。其他老鼠之存活延長，對第2組爲167。/。，而對第3組爲U4%。實例21 抗腫瘤化合物0687之口服投藥以抵抗SKMES 人類肺癌異種移植物之活體内評估在一項研究中，抗腫瘤化合物0687係以單一大丸劑，藉由口腔途徑投藥，以探查此化合物抵抗SKMES人類肺癌異種移植物之功效’涵蓋寬廣劑量範圍。抗腫瘤化合物係以貝例6中所述之方式’在5%乙醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。將雌性Nu/Nu老鼠（6-8週大；使用1立方毫米SKMES肺癌碎片’植入腰窩中）揀選成爲各六隻老鼠之治療組。SKMES大，小範圍與組群平均SKMES大小範圍，個別爲126448毫克與 238-241毫克。治療組包括：未治療（第i組），只有媒劑（第2 組）’抗腫瘤化合物0687 (228毫克/公斤；第4組）及抗腫瘤化合物0503 (73毫克/公斤；第5組）。治療藥品係以單一口服大丸劑，在第1天投予，且研究係於第60天終止。其結果係摘錄於表18中，且包括存活之平均天數（MOS)，毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目，及具有安定疾病之數目。存活之平均天數係爲SKMES贅 113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793

五、發明說明（111 瘤達到2.0克大小後之天數，：並使動物安樂死。若在研〜束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小心至小於其在研究第i天時之大小，則獲得部份回應。各= 療限制贅瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到 ^ 時，即發生安定疾病。 ‘ .兄大小表18

抗腫瘤化合物0687以單次口服投藥，係爲高度活性。總回應率爲100。/。。總回應率係被定義爲在一組群中，於研究終止時，歷經完全或部份回應之可評估動物（排除由於程序或毒性所致之死亡）之百分比。抗腫瘤化合物〇5〇3亦造成三個完全回應。兩種化合物係顯著地比紫杉醇更有效，紫杉醇並未顯示統計學上顯著回應。實例22 抗腫瘤化合物之口服投藥以抵抗MX-1 人類乳房癌異種移植物之活體内評估在一項研究中，抗腫瘤化合物係經口投藥，以探查此種配方是否有效抵抗MX-1人類乳房癌異種移植物。抗腫瘤化合物0499係按實例6溶液1調配。抗腫瘤化合物0550係桉實 _-114-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂--------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282793 A7 ------Β7____ 五、發明說明（112 ) 例6溶液2調配。抗腫瘤化合物0611係按實例6溶液3調配。抗腫瘤化合物0748係按實例6溶液4配成。其他抗腫瘤化合物係以類似方式調配。彳匕合物係在9〇〇/0鹽水、5〇/〇 Cremophor 及5%乙醇之媒劑中製成。將雌性nu/nu老鼠（1M2週大；使用1立方毫米MX-1人類乳房癌碎片，以皮下方式植入腰窩中）揀選成爲一個對照組 (n=10)與四個治療（n==6)組（組群平均腫瘤大小47-49毫克）。治療藥品係以單一口服大丸劑，於第1天投予治療組，如表 19中所摘述。此研究係於第63天終止。其結果係摘錄於表19中，且包括存活之平均天數（mds)，毒性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目 ’及具有安定疾病之數目。存活之平均天數係爲腫瘤達到 1·5克大小後之天數，並使動物安樂死。若在研究結束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小至小於其在研究第1天時之大小，則獲得部份回應。當治療限制腫瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到1.5克大小時，即發生安定疾病。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ----訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表19 組別抗腫瘤化合物劑量 (毫克/ 公斤）存活平均天數⑻ 最大體重減輕 (天）毒性死亡完全回應部份回應安定疾病 1 媒劑 n/a 21.5 ± 0.7 (8) n/a 0 0 0 2 2 0499 80 56.6 ± 2.1 (3) -11.4% (7) _0 2 〇 3 0550 73 n/a ± (0) -16.1% (5) ---— 6 -~~^ Λ 4 0611 113 58.5 土 0(1) -15.0% (5) la 4 〇 U Λ 5 0748 200 32.4 ± 1.4 (5) -4.6% (5) _0 0 0 U 1 a與毒性無關 _-115- 國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 1282793 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113) 大邵份所評估之抗腫瘤e合物，在Mx-1人類乳房癌異種移植物模式中，於良好容許劑量下，係爲活性的。在此項研究中，抗腫瘤化合物0550爲有效的，在六隻經治療動物中’產生六個完全腫瘤退化。化合物〇61丨係幾乎爲活性的 ’在五隻經治療老鼠中產生四個完全腫瘤退化（一隻死亡爲非治療相關）。化合物0499造成六隻經治療老鼠中之兩個完全腫瘤退化，在此組群中之其他老鼠，在達到研究終點之前，相對於對照組，係歷經高度顯著存活增加。藉由化合物0748產生之回應，與媒劑對照老鼠比較，其特徵爲顯著存活延長。除了存活與腫瘤退化回應以外，係評估治療對於血球體群之作用。此等抗腫瘤化合物對於血球體群之主要作用，係爲嗜中性白血球數目上之顯著降低。而且，對各抗腫瘤化合物而言，單細胞耗竭係非常地與嗜中性白血球減少極有關聯。此抗腫瘤化合物不會影嚮一般白血球體群、淋巴細胞及血小板。於抗腫瘤活性與減少嗜中性白血球計數之 •間有關聯性。一般而言，毒性（當藉嗜中性白血球耗竭測定時）與體重減輕，係和功效有關聯。最有效之抗腫瘤化合物 0550係在所有六隻經治療老鼠中產生完全緩和，大部份體重減輕（16.1%，第5天）及最高嗜中性白血球減少（95 9%，第 4天）。重要的是，以極有效抗腫瘤化合物發現之毒性，係爲容易處理且可逆的；嗜中性白血球計數與體重，只在數天内，即自其低點回復。表20摘述在第4天之重量降低，嗜中性白血球與單細胞度量値，其中腫瘤重量降低係在第 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂---------線‘ (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282793 A7 B7 五、發明說明（114 ) 18天計算而得·· 組別抗腫瘤化合物劑量 (毫克/ 公斤）重量 (毫克） °'。降低嗜中性白血球 (K/L) % 降低單細胞 (K/L) % 降低 1 媒劑 n/a 868.5 0.9115 0.096 2 0499 80 0 100.0% 0,077 91.6% 0.073 24.0% 3 0550 73 0 100.0% 0.037 95.9% 0.019 80.2% 4 0611 113 0 100.0% 0.057 93.7% 0.042 56.3% 5 0748 200 268.7 69.1% 0.269 70.5% 0.117 蓮記免盖統結果之摘述在上文實例所述之動物研究中，抗腫瘤化合物 0503, 0706, 0838及1011，對此等研究中之標的腫瘤，係一致地証實優越功效評分。對所有抗腫瘤化合物抵抗特定腫瘤模式之75百分位數評分，係計算而得。此四種抗腫瘤化合物係被評分爲在於或高於75百分位數評分。抗腫瘤化合物 0947與1003在其被測試之模式中，亦註實良好評分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

A8 B8 128219細9319號專利申請案中文申请專利範圍替換本(95年月）g8 申請專利範興一— 8 生修正一種紫杉化物，其具有下式

補充本丨％1「轉 R2為苯甲醯氧基；〜為輕基； Ri 〇為 Ri 〇 a C00，； X3為包括至少一個氮、氧或硫原子之5或6員雜環基， .、 X5為-COXi 〇，其中X〗〇為苯基，呋喃基，吡啶基，違吩基’ c3-c5燒基或c3-c5婦基或χ5為-co〇x1()，其中乂10為（:3-(:6烷基； R1 0 a為C2 _ C6燒基或C2 _ c6缔基；及 Ac為乙醯基。 2. 根據申请專利範圍弟1項之紫杉化物，其中&為2- p夫喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-嘧吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-咐啶基。 3. 根據申請專利範圍第2項之紫杉化物，其中χ5 為-COXi 〇 ’且乂丨〇為苯基、2-吱喃基、3-吱喃基、2- ρ塞吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、c3 -C5 烷基或C3-C5烯基，或X5為-COOX1()，且χ10為c3-c6烷基。 72864-951005.DOC - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1282793 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第2項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且Xi 〇為第三-丁基。 5. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X3為呋喃基或遠吩基。 6. 根據申請專利範圍第5項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘍吩基、3- p塞吩基、2- p比淀基、3- p比淀基、4- p比淀基、C3 -C5 烷基或C3 _C5晞基，或X5為-COOXi 〇，且乂丨ο為q -C8烷基。 7. 根據申請專利範圍第5項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且X! 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且乂丨〇為第三· 丁基。 8. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中心Qa為乙基或丙基。 9. 根據申請專利範圍第8項之紫杉化物，其中X3為2-呋喃基、3-吱喃基、2-魂吩基、3- p塞吩基、2- p比違基、3- p比淀基或4- p比咬基。 10. 根據申請專利範圍第9項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘧吩基、3-遠吩基、2- p比淀基、3- p比淀基、4-吨淀基、C3 -C5 烷基或C3 _C5婦基，或X5為-COOXi 〇，且乂丨〇為CVC8烷基。 11. 根據申請專利範圍第9項之紫杉化物，其中x5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且Xi 〇為第 72864-951005.DOC - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1282793 六、申請專利範園三-丁基。 12. 根據申請專利範圍第8項之紫杉化物，其中X3為呋喃基或p塞吩基。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之紫杉化物，其中X5為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘧吩基、3-隹吩基、2- p比淀基、3- p比淀基、4-峨淀基、C3 -C5 烷基或C3 -C5晞基，或X5為-COOX! 〇，且〇為q -C8烷基。 14. 根據申請專利範圍第1 2項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且X! 0為第三-丁基。 15. 根據申請專利範圍第8項之紫杉化物，其中x3為吡啶基。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之紫杉化物，其中X5 為-COXi 〇，且Xi 〇為苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘧吩基、3- p塞吩基、2- p比淀基、3- p比淀基、4- p比淀基、C3 -C5 烷基或C3 -C5晞基，或X5為-COOXi 〇，且乂丨〇為q -C8烷基。 _ 17. 根據申請專利範圍第1 5項之紫杉化物，其中Χ5 為-COXi 〇，且X! 〇為苯基，或Χ5為-COOX! 〇，且乂丨0為第三-丁基。 18. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X3為呋喃基或嘍吩基，心〇 a為乙基，而X5為-COXi 〇，且& 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且X1()為第三-丁基。 19. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X3為經取代 72864-951005.DOC - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1282793 έ88 C8

‘申請專利範園或未經取代之呋喃基，Rl 0 a為乙基，而X5為_C0X1 Ο，且父1 〇為苯基，或Χ5為-COOX! 〇，且Χ10為第三-丁基。 20·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中Χ3為經取代或未經取代之魂吩基’ Rl 〇 a為乙基’而Χ5為""COX! 〇 ’且 Xi 〇為苯基，或X5為-COOXi 〇，且x10為第三·丁基。 21·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X3為2-呋喃基或2-嘧吩基，心〇 a為乙基，X5為-COOXi 〇，且乂丨〇為第二-丁基。 22·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ3為2-呋喃基，RlOa為乙基，X5為-C〇〇X10，且Χίο為第三丁基。 23·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ3為2- Ρ塞吩基’ Ri 〇 a為乙基’ 為-COOXi 〇 ’且Χι 〇為弟二-丁基。 24·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X3為p比咬基’ 為-COOXi 〇 ’且Χι 〇為弟二-丁基。 25.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COOX10及X10為第三-丁基，R1〇a為乙基、丙基、異丙基或反式·丙歸·基，及X3為2 -p比淀基、3 -ρ比淀基或 4 - p比淀基。 26·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COOX1()及Χ1〇為第三·丁基’ R1〇a為乙基、丙基、異丙基或反式-丙婦基，及X 3為2 ·呋喃基或3 -呋喃基。 27·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COOX1〇&X1〇為第三-丁基，R1〇a為乙基、丙基、異丙基或反式-丙烯基，及X 3為2 -嘧吩基或3 -嘧吩基。 72864-951005.DOC . 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1282793 έ88 C8 D8____ 六、申請專利範園 28.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X 5為_ COOX10及X1G為第三·丁基，R1Ga為環丙基或異丁烯基，及X 3為2 -吡啶基或4 -吡啶基。 29·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中 X5-COOX1()&X1()為第三-丁基，Ri〇a為2 -嘧吩基或 2-呋喃基，及X3為2_吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。 30. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X5 為- COOX10及X10為第三-丁基，Ri〇a為2-噻吩基或2-呋喃基，及X 3為2 -呋喃基、3 -呋喃基、2 -嘧吩基或3 -遠吩基。 31. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X5 為- COX10及X10為苯基，R10a為乙基，及X3為2 -吡啶基、3 - ρ比淀基、4 - ρ比淀基、2 -咬喃基、3 -咬喃基、2 -遠吩基或3 - ρ塞吩基。 32. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X 5 為-C Ο Ο X 1 〇及X 1 〇為乙基’ R 1 〇 a為乙基、$承丙基、或丙基，及X 3為2 -遠吩基或2 -吱喃基。 33. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X5 為- COXio及Χίο為2 -咬喃基或2-P塞吩基’ Rl〇a為乙基、環丙基或丙基，及X3為2-嘧吩基。 34. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中乂5 為- COOX1G及X1()為第三-丁基，R1()a為環丙基，及 X 3為2 -吱喃基、3 -咬喃基、2 - ρ塞吩基或3 _ ρ塞吩基。 35. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X5 為- COOX1()及Χ1()為異丁基，R10a為環丙基或丙基， 72864-951005.DOC - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282793 A8 B8 C8 D8 及X3為2 -吱喃基或3 -吱喃基。 36.根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中χ5 為-coox10及x10為異丁基，Ri〇a4環丙基、丙基或乙基，及X 3為2 - p塞吩基。 37·根據申請專利範圍第}項之紫杉化物，其中& 為- COX1G及X1G為反式_丙烯基、異丁烯基或丁烯基， R i 0 a為丙基、環丙基或乙基，及X3為2 _噻吩基。 38·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 為-COX1()及X1()為丁婦基或反式-丙婦基，Κι"為丙基、環丙基或乙基，及X3為2-唤喃基。 39.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中L 為-COX1()&X1()為3-吡啶基，R1〇a為丙基、環丙基或乙基，及X3為2-噻吩基。 40. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 為_COX1()及Χ10為反式-丙烯基，Ri “為正_丙基、環丙基或乙基，及X3為3-唉喃基。 41·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中為-COX1?KX1()為苯基，R10.a為環丙基，及又3為2-吡淀基或4 -说淀基。 42. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COX1()及Χ1()為苯基，R10a為環丙基，及為2 -咬喃基、3 -吱喃基、2 - π塞吩基或3 1塞吩基。 43. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 為- COX10及Χ1()為正-丙基，R1〇a為環丙基、乙基或丙基’及X 3為2 -咬喃基。 -6 - 72864-951005.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1282793 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 44.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COX10及Χ10為正-丙基’ RlOa為環丙基或丙基，及X3為2-ρ塞吩基。 45·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COOX10及X10為異丁基’ Ri〇a為丙基，及χ3為2· 呋喃基。 46. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為-(^〇〇又10及乂10為異丁基’ RlOa為正-丙基、環丙基或乙基，及X3為3-嘧吩基。 47. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為-C Ο X 1 〇及Xiq為兴丙基’ Rl〇a為乙基、環丙基或丙基，及X 3為2 -噻吩基或2 -呋喃基。 48·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COOX1()及X10為第三-丁基’ R10a為異丁埽基，及 X 3為2 -吱喃基、3 -吱喃基、2 ·者吩基或3 - p塞吩基。 49. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中χ5 為- COXi〇及Χ10為2 -咬喃基或2-p塞吩基，尺丨“為乙基、環丙朞或丙基，及X3為2_呋喃基。 50. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 為- COX10及又㈠為斗-1?比淀基’ R10a為乙基，及&為2_ 碟吩基。 51. 根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 為- COX10及X10為反式-丙晞基，R1〇a為環丙基，及 X 3為3 - ρ塞吩基。 52·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中& 72864-951005.DOC - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1282793 々、申請專利範園為- COX1〇&X1〇為苯基，R10a為丙基，及X3為2 -呋喃基或2 - p塞吩基。 53.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物，其中X5 為- COOXio及Χίο為第二-戊基’ Ri〇a為乙基，及X3 為2 -咬喃基。 72864-951005.DOC - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）