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TWI282785B - A compound having thrombopoietin-like activities - Google Patents

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TWI282785B
TWI282785B TW090113028A TW90113028A TWI282785B TW I282785 B TWI282785 B TW I282785B TW 090113028 A TW090113028 A TW 090113028A TW 90113028 A TW90113028 A TW 90113028A TW I282785 B TWI282785 B TW I282785B
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TW
Taiwan
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group
substituted
amine
straight
methane
Prior art date
Application number
TW090113028A
Other languages
English (en)
Inventor
Shinya Fujiwara
Tomokazu Ozaki
Toshiro Kozono
Kunihiro Kattori
Toru Ezaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

1282785 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明爲有關具有具有血小板生成素樣活性之化合物， 尤其具有血小板增加作用等而可當作醫藥之化合物。 止血、形成血栓之重要意義之血液有形成分之一之血 小板爲骨髓中造血母細胞經巨核球系前驅細胞而分化爲 巨核芽球，此巨核芽球成熟而放出血液中。 在上述血小板之產生過程己知有許多因子作用，其中 生理上最重要因子爲血小板生成素（thrombopoetin， TPO)(Lok，S. et al·，Cell，77，1 1 1 7( 1 994))。血小板生成 素具有將其受體c-mpl活性化而在細胞內傳遞訊號之機 會g(de Sauvage， F· J. et al., Nature, 3 69. 5 3 3 ( 1 994)),作 爲對巨核球、血小板系有專一性之因子可期待適用爲各 種血小板減少症之治療藥。 但將如血小板生成素等蛋白質供醫藥之用途時，因在其 製造工程須培養及精製等複雜之工程，故即使用重組DN A 技術時，也一般比低分子化合物爲高價。將含此蛋白質 之製劑投與人時，其抗原性頗成問題。 於是開發具有與血小板生成素同樣之血小板增加作用， 低抗原性，且以簡便又廉價之製法而可得之低分子化合物， 例如由代替血小板生成素之作用之1 4種胺基酸而成之 胜肽（Cwirla，S. Ε· et al·，Science, 276，1 696( 1 997))。但 即使爲這些化合物，仍未解決上述問題，作爲醫藥品仍未 能實用。 發明之揭示 1282785 五、發明説明（ 鑑於上述先則技術之問題，本發明爲提供具有優異之血 小板生增加作用，充分低抗原性，且能簡便又廉價製造之 低分子化合物，其製法，含該低分子化合物之醫藥組成物， 血小板增加劑5血小板減少症治療藥。 本發明人爲達成上述目的反復致力硏究之結果，發現具 有特定三苯基型構造之化合物具有優異之血小板增加作 用，充分低抗原性，及此化合物能以簡便又廉價之製法而 可得，終於完成本發明。 本發明爲有關如下式（1 )化合物或其製藥容許鹽 (1) 3 [式中E爲選自次甲基及氮基；Ri爲選自h，羥基5羧基， 可有取代之胺基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基； R1爲選自Η及烷基；W1爲胺基酸殘基；A爲選自羰基及 磺醯基；X 1爲選自可有取代之伸烷基及可有取代之伸烯 基；P爲〇或I ]。 本發明化合物之第一製法包括在縮合劑之存在下由如 下式（2)化合物 1 [式中E爲選自次甲基及氮基；r1爲選自Η及烷基]與至 少一種選自如下式（3 )Ν“ -9-荞甲氧羰胺基酸衍生物 F m 〇 c - W 1 (3 ) [式中W1爲胺基酸殘基；Fmoc爲與前述胺基酸殘基之α 1282785 五、發明説明（3 ) 位胺基接合之9-莽甲氧羰基；但前述胺基酸殘基有側鏈 吕目匕基日寸5此側鏈呂能基可被保護]及如下式（4 ) n -第三 丁氧羰胺基酸衍生物 B 〇 c - W 1 (4) [式中W】爲胺基酸殘基；b 0 c爲與前述胺基酸殘基之α位 胺基接合之第三丁氧羰基；但前述胺基酸殘基有側鏈官能 基時，此側鏈官能基可被保護]反應之第一工程， 及將第一工程所得化合物之Fmoc基或Boc基脫保護 之第二工程 及在縮合劑或鹼之存在下，將第二工程所得之化合 物與如下式（5)化合物 R1 - (xVa — z (5) [式中R1爲選自H，羥基，羧基，可有取代之胺基5可 有取代之芳基及可有取代之雜環基；X1爲選自可有取代 之伸烷基及可有取代之伸烯基；p爲0或I ; A爲選自羰基 及磺醯基；Z爲選自羥基及鹵素]反應而得如下式（])化合 物
N-W1-A~(X1)—R1 (1) R2 」3 [式中E爲選自次甲基及氮基；R1爲選自H，羥基，羧基， 可有取代之胺基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基； R2爲選自Η及烷基；W1爲胺基酸殘基；A爲選自羰基及 磺醯基；X 1爲選自可有取代之伸烷基及可有取代之伸烯 1282785 五、發明説明（4) 基；P爲0或1]之第三工程， 又本發明化合物之第二製法包括令胺基酸衍生物與砂 烷基化劑反應之第四工程， 及將第四工程所得化合物與如下式（5)化合物 R1 - (X1)p_A—Z (5) [式中R]爲選自羥基，羧基，可有取代之胺基，可有 取代之芳基及可有取代之雜環基；X 1爲選自可有取代之 伸烷基及可有取代之伸烯基；P爲0或1;A爲選自_基及 磺醯基；Z爲選自羥基及鹵素]反應之第五工程， 及在縮合劑之存在下由第五工程所得化合物與如下式 (2)化合物
[式中E爲選自次甲基及氮基；R2爲選自Η及烷基]反 應而得如下式（1)化合物
[式中Ε爲選自次甲基及氮基；爲選自Η，羥基5羧基， 可有取代之胺基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基； R2爲選自Η及烷基；W】爲胺基酸殘基；Α爲選自羰基及 磺醯基；X 1爲選自可有取代之伸烷基及可有取代之伸燒 基；P爲0或]]之第六工程。 1282785 五、發明説明（5) 本發明之醫藥組成物含有上述本發明之化合物或其_ 藥容許鹽。 本發明之血小板增加劑含有上述本發明之化合物或其 製藥容許鹽。 本發明之血小板減少症治療藥含有上述本發明之化合 物或其製藥容許鹽。 本發明宜上述式（1)中R1爲選自H，羥基，羧基，可有 取代之胺基Λ可有取代之C6_14芳基及可有取代之5〜14 員雜環基；R2爲選自Η及C!_6烷基；W1爲有極性側鏈之 胺基酸殘基；X 1爲選自可有取代之C ! _6伸烷基及可有取 代之C2_6伸烯基；p爲〇或1]; 尤宜上述式（1)中R1爲選自H，可有取代之C6_1G單環 或稠環之芳基及可有取代之5〜9員單環或稠環之雜環 R2爲選自Η及匕_6直或分枝烷基；W1爲鹼性胺基酸 殘基；X1爲選自Cu伸烷基及C2_4伸烯基； 尤宜上述式（1)中R1爲選自可有取代之C6_1G單環或稠 環之芳基及可有取代之5〜9員單環或稠環之雜環基；R2 爲選自Η及C ! 直或分枝烷基；W 1爲鹼性胺基酸殘基； X爲运自Ci_3伸院基及Ch4伸嫌基； 尤宜上述式（1)中W1爲有選自胺基，胍基，c!_6烷胺基， 及C2_ i 2之二烷胺基爲側鏈之胺基酸殘基； 尤宜上述式（1)中A爲羰基；X1爲亞甲基；p爲〇或1; 尤其上述三苯甲烷衍生物爲： 参[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-離胺醯基]胺苯 -7- 1282785 五、發明説明（6 ) 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-離胺醯 基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[N - a -L-色胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-L-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽Α 參[4-[Ν-α -L-苯丙胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽 jjrr.， 參[4-[N - a -(3-吡啶羰基）-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽 ..ΓΤΠ·， 參[4-[Ν - α -[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙醯基]離胺醯 基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(4-羥苯基）乙醯基]離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α -[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯 基]胺苯基]甲院， 爹[4-[Ν-α -[2-(噻吩-3-基）乙酸基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲基- L- 離胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-α -[2-(2-甲基-1H-D引哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲 基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷， 1282785 五、發明説明（7) 參[4-[Ν-α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲基-L-離胺 醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-S-(3-胺丙基）-L-胱胺 醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-L-精胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙醯基]-D-精胺醯 基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基卜D-精胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[ -胺甲基-Ν-[2·(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯 基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[石-胺甲基-Ν-[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L- 丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[ 0 -胺甲基-Ν-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-呵哚-3-基） 乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-鳥胺醯基]胺苯 基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙醯基]- L-鳥胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4_[Ν-α -[2-(6-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]- D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， -9- 1282785 五、發明説明（8) 參[4-[Ν-α -[2-(2-乙基-1H-口弓丨哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯 基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -(5-羥基-1H-D弓丨哚-2-基）羰基-D-離胺醯基]胺 苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -(1Η-吲哚-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲 烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(7-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯 基]胺苯基]申烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -(吡畊-2-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽 酸鹽， 參[4-[Ν-α -[2-(3·羥苯基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- a -(D-酪胺醯基）離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽， 參[4-[N-a -(D-色胺醯基）離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(噻吩-2-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν - α -[2-(吡啶-2-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(吡啶-4-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν- α -(3-羥苄醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟 乙酸鹽， -10- 1282785 五、發明説明（9) 參[4-[Ν-α -(2-苯乙醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟 乙酸鹽， 參[4-[Ν- α -[2-(3,4-二羥苯基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν- α -(6-羥基萘-卜基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲 烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α -苄醯基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν- α 醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α -(2-苯乙醯基）_L-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟 乙酸鹽， 參[4-[Ν-α -(6-羥基萘-1-基）羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲 烷三氟乙酸鹽，及 參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]胺三氟乙酸鹽， 圖面之簡單之說明 第1圖爲本發明化合物之第一製法之一例之反應流程 圖。 第2圖爲本發明化合物之第一製法之其他例之反應流 程圖。 第3圖爲本發明化合物之第一製法之其他例之反應流 程圖。 第4圖爲本發明化合物之第一製法之其他例之反應流 程圖。 第5圖爲本發明化合物之第一製法之其他例之反應流 -11- 1282785 五、發明説明（n) 上式（1 )中R1爲選自H，羥基，羧基，可有取代之胺 基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基之1種。其中 芳基及雜環基可有之取代基爲鹵素、G_6直或分枝烷基 、心^直或分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之 雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷羰基、芳 羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基或如下式： - S〇n-R3 . (式中η爲1或2, R3爲H、（^-3直或分枝烷基、可有C!-3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可 有雜環基取代之胺基）。R1爲c6_14芳基或5〜14員雜環 基時，上述取代基中宜羥基、甲基、乙基、異丙基、可有 取代之苯基、苄氧基、甲氧基、氟基、溴基、氯基、三 氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺基、乙醯胺基或二甲胺 基。 上式（1)中R1爲可有取代之芳基中芳基可爲苯基、 萘基、蒽基、茚基、蒸基、菲基等，其中宜C6_ 14芳基、 尤其C6_1G單環或稠環環基，尤宜苯基、萘基。 上式（1)中R1爲可有取代之雜環基中雜環基可爲吲 哚基、吡啶基、吡略基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶 基、呋喃基、噻唑基、噚唑基、咪唑基、苯并呋喃基、 苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、氧吲哚基、2 -噻I基、四D坐基、2H-I]比喃-3-基、異苯并呋喃基、2H -色 烯-3-基、_基、啡噚噻基、2H-吡咯-3-基、吡唑基、異 -13- 1282785 五 發明説明（12) 噻唑基、異噚唑基、吡畊基、嗒畊基、吲畊基、異吲哚 基、3H-呵哚-2-基、1H-呵唑基、8-嘌呤基、4H-喹畊-2-基、異喹啉基、喹啉基、吖啶基、u叵啶基、1，7-啡啉-3-基、啡畊基、啡呻畊基、啡噻哄基、呋吖基、啡噚噻基 、異色烷基、色烷基、吡咯啶基、2 -吡咯啉-3-基、咪唑 啶基、2-咪唑啉-4-基、吡唑啶基、3-吡唑啉-2-基、呢啶 基、哌畊基、吲哚基、異吲哚基、〇昆啶基、嗎啉基、吡 唑基、5-氧=2-吡唑基、異噚唑基、尿囊素基、尿嘧啶基 、吡畊基、苯并二噚烷基、2-硫-4-氧四氫噻唑基、苯并 二噚烷-2-基、2 -硫-4-氧四氫噻唑-3-基等，其中宜5〜14 員雜環基，尤宜5〜9員單環或稠合之雜環基，尤其吲哚 基、吡啶基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、嘧啶基、 呋喃基、噻唑基、噚唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、吡唑基、5-氧-2-吡 唑基、異噚唑基、尿囊素基、尿嘧啶基、吡阱基、苯并 二噚烷基、2-硫-4-氧四氫噻唑基、苯并二噚烷-2-基、2-硫-4-氧四氫噻唑-3 ·基及氧吲哚基。又同一雜環基所有 之雜原子宜〇，N及S之雜原子，同一雜環基所有之雜原 子之數宜1〜4個。 上式（1)中R2爲Η或院基。該「院基」可爲如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、己基、庚基等，宜爲Η或α_6烷基，尤宜Η 或Cm烷基，更宜爲Η。 上式（1 )中W1爲胺基酸殘基。這種胺基酸殘基與鄰 -14- 1282785 五、發明説明（13) 接之N形成醯胺結合，與A形成醯胺結合或磺酿胺結 合。上述胺基酸可爲丙胺醯基、精胺醯基、天冬醯胺醯 基、α -天冬胺醯基、β -天冬胺醯基、半胱胺醯基、麩醯 胺醯基、α-麩胺醯基、τ -麩胺醯基、甘胺醯基、胱胺醯 基、異白胺醯基、白胺醯基、離胺醯基、甲硫胺醯基、 苯丙胺醯基、脯胺醯基、絲胺醯基、酥胺醯基、色胺醯 基、酪胺醯基、纈胺醯基、β -丙胺醯基、鳥胺醯基、甲 腺胺醯基、芮胺醯基、降纈胺醯基、降白胺醯基、羊毛 硫胺醯基、高絲胺醯基、胱胺醯基、天冬胺醯基、麩胺 醯基、單硫胱胺醯基、2,3-二胺基丙醯基、2,4-二胺基丁 醯基、4-硝苯丙胺醯基、4-胺苯丙胺醯基、β-甲磺醯甲 基丙胺醯基、瓜胺醯基、β-(吡啶-2-基）丙胺醯基、β-(吡啶-4-基）丙胺醯基、0-苄基絲胺醯基、Ν-ε -乙醯 離胺醯基、Ν- r -苄氧甲胱胺醯基、0-苄酪胺醯基、Ν-5 -(吡啶-2-基）羰鳥胺醯基、絲胺醯基、N- δ -三苯甲 基麩醯胺醯基、Ν-ε-二曱離胺醯基、S-(3-胺丙基）胱 胺醯基等，其中宜有鹼性側鏈之胺基酸殘基，例如精胺醯 基、鳥胺醯基、胱胺醯基、離胺醯基、2,3-二胺基丙醯 基、2,4-二胺基丁醯基、4-胺苯丙胺醯基、β-(吡啶-2-基）丙胺醯基、β-(吡啶-4-基）丙胺醯基、Ν- δ -(吡 D疋-2-基）羯鳥胺酷基、Ν-£ - 一*甲離fee釀基、S- ( 3 -月女 丙基）胱胺醯基等，其中宜如精胺醯基、鳥胺醯基、離胺 醯基、2,4-二胺基丁醯基、N- ε -二甲離胺醯基等。又胺 基酸殘基宜有側鏈如胺基、胍基、C!_6烷胺基或C2_12二 -15- 1282785 五、發明説明（14) 烷胺基。又胺基酸殘基可爲D體、L體、消旋體。 上式（1 )中X 1爲可有取代之伸烷基或可有取代之伸 烯基，P爲〇或1。 上式（1 )中X 1爲可有取代之伸烷基或可有取代之伸 烯基其取代基可爲羥基、鹵素、CU6直或分枝烷基、 Cl-6直或分枝鹵院基、院氧基、羧基、硫醇基、氰基、 異氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基或 如下式： _ -SOn-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、Cu直或分枝烷基、可有Ci_ 3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可 有雜環基取代之胺基），尤宜羥基或可有取代之胺基。 上式（1)中X1中可有取代基之伸烷基可爲如亞甲基 、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基 等，宜如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸 己基等伸烷基，尤宜如亞甲基、伸乙基、伸丙基等 直C , _3伸烷基。另上式（1 )中X 1中可有取代基之伸烯 基可爲如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、 伸己烯基等。上述伸烷基及伸烯基中宜如亞甲基、伸乙 基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等，尤宜亞甲基、 伸乙基、伸丙基。 上式（1)中A爲選自羰基及磺醯基，宜羰基。又當A 爲羰基時，宜P爲〇而r2爲比或P爲1、χ1爲亞甲基、 R2 爲 Η。 具有如此構造之本發明化合物其血小板增加作用頗高， -16- 1282785 五、發明説明（15) 充分抑制抗原性，且能簡單簾價地製造， 尤宜爲參[4-[Ν-α -[2-(1Η-吲哚-3_基）乙醯基]離胺 醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基卜L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽 酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[N-a-L-色胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(噻吩-3-基）乙醯基J-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α-L-苯丙胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、 參[4-[N- α -(3-吡啶羰基）-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽、參[4-[Ν-α-[2-(5-經基- ΙΗ-Ι^Ι卩朵-3-基）乙醯基]-L-離 胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(4 -羥苯基） 乙醯基]-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1 Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷、參[4-[Ν-α -[2·(噻吩-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基] 胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-Ν - ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1H-U弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -二甲基-L-離胺 醯基]胺苯基]甲烷、參[4-[Ν-α-[2-(5·甲氧基-2-甲基-1Η-阿哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基] 甲烷、參[4-[Ν- α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-Ν - ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參[4-[Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙 醯基]-S-(3-胺丙基）-L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、 參[4-[Ν-α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]精胺醯基]胺苯基] -17- 1282785 五、發明説明（16) 甲烷鹽酸鹽、參[4-[N - a - [2-(2-甲基-1 Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-D-精胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(噻 吩-3-基）乙醯基]-D-精胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參 [4-[冷-胺甲基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基] 胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[/3_胺甲基-Ν-[2-(2 -甲 基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟 乙酸鹽、參[4-[ ^ -胺甲基-Ν-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-呵 -3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、 參[4-[Ν- α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-鳥胺醯基]胺苯 基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[Ν- α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]鳥胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙 酸鹽、參[4-[Ν-α-[2-(6_甲氧基-2-甲基-1Η-呵哚-3-基） 乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α -[2-(2-乙基-1 Η-吲哚-3-基）乙醯基;|-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν- α -(5-羥基-1Η-吲哚-2-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν- α -(1Η-吲哚-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α -[2-(7-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽、參[4-[N- α -(吡畊-2-基）羰基-D-離胺醯基] 胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν - α -[2-(3-羥苯基）乙醯基Ιο-離胺醯 基]胺 苯基]甲烷 鹽酸鹽 、參 [4-[Ν- a -(D-酪胺醯 基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[N - a -(D-色 胺醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν - α -[2-(噻吩-2-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽 -18- 1282785 — 五、發明説明（17) 、參[4-[Ν-α-[2-(吡啶-2-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν- α -[2-(吡啶-4-基）乙醯基]-D、 離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν- α -(3-羥苄醯 基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[Ν- α、 (2-苯乙醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參 [4-[Ν- α -[2-(3,4-二羥苯基）乙醯基]-D_離胺醯基]胺苯基] 甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[N - α -(6-羥基萘-卜基）羰基-D-離 胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[Ν-α -苄醯基 離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[Ν-α -苄醯基、 L-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[4-[Ν- α -(2-苯 乙醯基）-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽、參[々-[Να -(6-羥基萘-1·基）羰基-L-離胺 醯基] 胺 苯基]甲烷 三氟乙 酸鹽，及參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯 基]胺苯基]胺三氟乙酸鹽所選出之一種； 特宜爲、參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參[4-[Ν - α -[2-(噻吩- 3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽、參[4-[Ν-α -[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -二甲基-L-離胺醯基] 胺苯基]甲烷、參[4-[Ν - a - [2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙 醯基]-N - ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參[4-ΙΝ-α _[2-(5-甲氧基 -2-甲基 -1H-吲哚 -3-基）乙 醯基]-N- ε -二 甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參[4-[Ν-α-[2-(噻吩- 3-基）乙醯基]-L- ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷、參 [4-[Ν-[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-L-精胺醯基]胺苯基]甲烷 -19- 1282785 五、發明説明（2〇) [式中E爲選自次甲基及氮基；R1爲選自H，羥基，羧基， 可有取代之胺基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基； R2爲選自Η及烷基；W1爲胺基酸殘基；A爲選自羰基及 磺醯基；X1爲選自可有取代之伸烷基及可有取代之伸烯 基；P爲〇或1]之第三工程。上式（2)〜（5)中之E、 R1、R2、W1、A、X1及p具體而言可爲上式（1)之說 明例示之£、111、112、〜1、八、父1及？，上式（2)〜 (5 )之各化合物可依所望化合物之構造適當地選擇。 第1圖爲本發明化合物之第一製法之一例之反應流程 圖。第1圖中先在惰性溶劑有縮合劑之存在下由如前述 式（2)化合物（三苯甲烷衍生物或三苯胺衍生物）之化合 物2與前述式（3 )Να -9-蕗甲氧羰胺基酸衍生物之化合物 3反應而得化合物4 ( A 1工程）。 又本發明化合物（前述式（1)所示三苯甲烷衍生物或三 苯胺衍生物）包括在胺基酸殘基（W1)之側鏈有胺基、羧 基、硫醇基等官能基被取代者，製造這種胺基酸殘基有側 鏈官能基之化合物時，原料化合物宜用側鏈官能基被保護 之！vT _9_莽甲氧羰胺基酸衍生物之化合物3。如此用側 鏈官能基被保護之-9-蕗甲氧羰胺基酸衍生物，則在後 述各工程可提高α位胺基參與之反應之選擇性。此側鏈 官能基之保護基具體而言，對甲苯磺醯基或2, 2, 4, 6, 7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基等取代磺醯基；可有甲 基、甲氧甲基、乙氧乙基、第三丁基、三苯甲基等取代 基之烷基；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽 -22- 1282785 五、發明説明（21) 烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基 等取代矽烷基；對氯苯基、對甲氧苯基、2,4-二硝苯基 等取代苯基；可有平基、對甲氧平基、3,4 -一甲氧平基 、鄰硝苄基、對硝苄基、對氯苄基、對溴苄基、2,6-二 氯苄基、2，6-二甲苄基、對氰苄基、對苯基苄基等取代 基之苄基；甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯 基、乙醯丙醯基、、特戊醯基等烷羰基；苄醯基、4-硝苄 醯基、4-氯予醯基、2-碘苄醯基、4-甲氧苄醯基、對苯 基苄醯基、2,4,6-三苯基苄醯基、鄰-(二溴甲基）苄醯 基、2-(甲硫甲氧甲基）苄醯基、鄰-(甲氧羰基）苄醯基、 萘甲醯基、甲苄醯基、9-莽羰基等芳羰基；甲氧羰基、 乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基 等氧羰基等。這些保護基可如後述依所定方法從側鏈官 能基容易脫離。 前述A1工程所使用之縮合劑具體而言可爲0-(7-吖 苯并三唑-1_基）-:1,1,3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU)、 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺（EDC)、二環己基碳 化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、苯并三唑-1 -基氧基-參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽、二苯磷醯疊氮、二苯磷醯 氰等，其中宜0-(7-吖苯并三唑-卜基）-1，1，3,3-四甲基脲六 氟磷酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺。 前述A1工程所使用之惰性溶劑只要不影響反應而溶 解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、苯、甲 苯或二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙 -23- 1282785 五、發明説明（22) 烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等 醚類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF) 、N，N-二甲基乙醯胺 、N_甲基-2_吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲亞珮 等亞碾類；或這些中2種以上之混液，其中宜鹵化烴類及/ 或醯胺類，尤其Ν,Ν-二甲基甲醯胺或二氯甲烷與n，N-二 甲基甲醯胺之混液。若用二氯甲烷與N，N-二甲基甲醯胺 之混液時，其混合比（容量比）通常爲二氯甲烷：N，N-二 甲基甲醯胺，1:9〜9:1，宜5:5。 前述A1工程可用N -甲基嗎啉（NMM) 、4 -二甲胺基 吡啶（DMAP )等有機胺類；N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基 苯并三唑、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三哄等N-羥基衍生物等添加劑。在前述A1工程用這種添加劑可 提高產率。這些添加劑中宜有機胺，尤宜N -甲基嗎啉、 4-二甲胺基吡啶。 前述A1工程之反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，通常爲-20〜100°C，宜0〜40°C。又前述A1 工程之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異， 通常爲1小時〜5日，宜3小時〜3日。 次在惰性溶劑中由前述A1工程所得之化合物4與有 機胺類反應而得化合物5 ( A2工程）。前述A2工程所 使用之有機胺類可爲哌啶、二乙胺、二甲胺、二異丙 胺、二環己胺、哌畊、嗎啉等，其中宜哌啶、二乙胺。 前述A2工程所使用之所用惰性溶劑只要不影響反應 而溶解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、 -24- 1282785 __ — — 五、發明説明（23) 苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二 噚烷等醚類；Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF) 、N，N-二甲基 乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類；二 甲亞楓等亞楓類；或這些中2種以上之混液，其中宜醯胺 類，尤其N，N-二甲基甲醯胺。 前述A2工程之反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，_常爲-20〜100°C，宜0〜40°C。又前述A2 工程之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異， 通常爲1分〜2 4小時，宜1 0分〜5小時。 又第1屬中，在惰性溶劑中有縮合劑之存在下，由前述 A2工程所得之化合物5與前述式（5 )化合物6反應而 得化合物7 ( A3工程）。此目的物（前述式（1)所示Ξ苯 甲烷衍生物或三苯胺衍生物）若無側鏈官能基時，側鏈官 能基無保護時，或以被保護之者爲最後目的物時，以上述 A3工程所得化合物7爲最後生成物。 本發明化合物（前述式（1)所示三苯甲烷衍生物或Η苯 胺衍生物）包括在取代基（R1)有胺基、羧基、羥基等官能 基被取代者，製造這種取代基（R 1)有官能基之化合物時，原 料化合物宜用取代基（R1)被保護之式（5 )化合物。如此 用用取代基（R 1)被保護之式（5 )化合物，則在A 3工程可 提高式（5 )化合物中羧基參與之反應之選擇性。此取 代基（R1)之保護基具體而言，對甲苯磺醯基或2, 2, 4, 6， 7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基等取代磺醯基；可有甲 -25- 1282785 五、發明説明（25) 解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、苯、甲 苯或二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、12-二氯乙 烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等 醚類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF) 、N，N-二甲基乙醯胺 、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲亞碾 等亞碾類；或這些中2種以上之混液，其中宜鹵化烴類及/ 或醯胺類，尤其N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷與N，N_二 甲基甲醯胺多混液。若用二氯甲烷與N，N-二甲基甲醯胺 之混液時，其混合比（容量比）通常爲二氯甲垸：N，N -二 甲基甲醯胺=1:9〜9:1，宜5:5。 前述A3工程可用N-甲基嗎啉（NMM ) 、4-二甲胺基 吡啶（DMAP )等有機胺類；N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基 苯并三唑、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三哄等N-羥基衍生物等添加劑。在前述A3工程用這種添加劑可 提高產率。這些添加劑中宜有機胺，尤宜N -甲基嗎啉、 4-二甲胺基毗啶。 前述A3工程之反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，通常爲-20〜100 °C，宜0〜40 °C。又前述A3 工程之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異， 通常爲1小時〜5日，宜3小時〜3日。 前述A1工程中用側鏈官能基被保護之-9-莽甲氧 羰胺基酸衍生物時，及/或在A3工程用取代基（R1)被保護 之式（5 )化合物時，可將前述A3工程所得之化合物7 在適當條件反應，保護基脫離得目的物8 ( Α4工程）。 -27- 1282785 五、發明説明（26) 若化合物7含2種以上不同被保護官能基而適合各保護 基之脫保護之反應條件不同時，將此A4工程以適合需要 之條件施行數次。 若前述A1工程中側鏈及/或在A3工程用取代基（R1)爲 如被第三丁氧鑛基、三苯甲基、2，2，4，6，7 -五甲基-二 氫苯并呋喃-5-磺醯基等保護之胺基，被胍基、第三丁基 、三苯甲基保護之羥基，或成酚基、第三丁基被保護之羧 酸時，在前迹A4工程之脫保護宜用酸，例如鹽酸、乙酸、 三氟乙酸等有機酸，尤宜三氟乙酸、鹽酸。 若前述A1工程中側鏈及/或在A3工程用取代基（R1)爲 如被苄氧羰基、苄基保護之胺基，被苄基保護之羥基，或 成酚基、苄酯被保護之羧酸時，在前述A4工程之脫保護 宜用金屬觸媒還原，此金屬觸媒只要爲習用在觸媒還原則 無特定，可用如Pd/C、阮來鎳、氧化鉑、鉑黑、铑-氧化 鋁、三苯膦-氧化铑、鈀-硫酸鋇等，宜Pd/C。 前述A4工程中用酸脫保護時所用惰性溶劑只要不影 響反應而溶解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己 烷、苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃 、二噚烷等醚類；如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類； 二甲亞楓等亞碾類；或這些中2種以上之混液，其中若酸 用鹽酸時，宜醇類，尤宜甲醇。若酸用三氟乙酸時，宜鹵化 烴類，尤其二氯甲烷。 前述A4工程中用酸脫保護時所用之反應條件無特定， -28- 1282785 五、發明説明（27) 溫度依原料化合物、試劑而異，通常爲-20〜100 °C ,宜0 〜40 °C。又前述A4工程中用酸脫保護時所用之反應時 間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異，通常爲1分〜 3日，宜1〜24小時。 又前述A4工程中用觸媒還原來脫保護時所使用之惰 性溶劑只要不影響反應而溶解原料某一程度則無特定，可 用如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇類；乙醚、四氫 呋喃、二噚烷等醚類；如己烷、環己烷、苯、甲苯或二 甲苯等芳族烴類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF ) 、N，N-二 甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類； 乙酸乙酯等酯類；乙酸、鹽酸等酸；水或這些中2種以上 之混液，其中宜醇類及/或醯胺類，尤其甲醇、Ν,Ν-二甲基 甲醯胺或其混液。若用甲醇與Ν，Ν-二甲基甲醯胺之混液 時，其混合比（容量比）通常爲甲醇：Ν,Ν-二甲基甲醯胺 = 1:9 〜9:1，宜 5:5〇 前述Α4工程中用觸媒還原來脫保護之反篇條件無特 定，反應系中通常氫壓爲0. 1〜1.0MPa(l〜10氣壓），宜 0.1〜0.3MPa(l〜3氣壓）。又前述A4工程之溫度依原料 化合物、試劑而異，通常爲0〜80 °C，宜10〜40。(：。又前 述A4工程中之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫 度等而異，通常爲30分〜7日，宜6〜3日。 反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異，通常 爲1分〜2 4小時，宜1 〇分〜5小時。 第2圖爲本發明之第一製法之一例之反應流程圖，其中 -29- 1282785 五、發明説明（28) 原料用三苯甲烷衍生物9。惟第2圖其A1工程及A3工 程中縮合劑用EDC、添加劑用DMAP、惰性溶劑用二氯 甲烷-DMF，A2工程中有機胺用二乙胺與第1圖之反應流 程圖不同，由此得前述式（1)三苯甲烷衍生物（化合物 1 5) 〇 若R1有羥基爲側鏈官能基時，也可依第3圖之方法製 造目的物。即在第3圖先用（3 )N “-9-莽甲氧羰胺基酸衍 生物1 7仿A 1〜A3工程順序行C 1〜C3工程而得化合物 2 1。在此第3圖之方法中羥基保護基可爲如前述A 1工 程中例示之保護基。 所得化合物2 1在惰性溶劑中有金屬觸媒之存在下還 原，從化合物21之羥基脫離保護基而得化合物22 ( C4 工程）。在前述C4工程之脫保護宜用金屬觸媒還原，此 金屬觸媒只要爲習用在觸媒還原則無特定，可用如Pd/C 、阮來鎳、氧化鉑、鉑黑、铑-氧化鋁、三苯膦-氧化铑 、鈀-硫酸鋇等，宜Pd/C。 一 又前述C4工程中用觸媒還原來脫保護時所使用之惰 性溶劑只要不影響反應而溶解原料某一程度則無特定，可 用如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇類；乙醚、四氫 呋喃、二噚烷等醚類；如己烷、環己烷、苯、甲苯或二 甲苯等芳族烴類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲 基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類； 乙酸乙酯等酯類；乙酸、鹽酸等酸；水或這些中2種以上 之混液，其中宜醯胺類，尤其N，N-二甲基甲醯胺。 -30- 1282785 五、發明説明（29) 前述C4工程中用觸媒還原來脫保護之反應條件無特 定，反應系中通常氫壓爲0.1〜l.〇MPa(l〜10氣壓），宜 〇·1〜0.3MPa(l〜3氣壓）。又前述C4工程之溫度依原料 化合物、試劑而異，通常爲〇〜8 〇，宜1 〇〜4 0。(：。又前 述C 4工程中之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫 度等而異，通常爲30分〜3日，宜6〜24小時。 又在惰性溶劑中此C 4工程所得化合物2 2與酸反應得 目的化合物23(三苯甲烷衍生物）（C5工程）。此C4工 程所用酸及惰性溶劑可爲前述A3工程中例示者。 第1〜3圖之反應流程圖中原料用-莽甲氧羰胺基 酸衍生物（化合物10或17)，也可用前述式（4)Να-第三丁 氧羰胺基酸衍生物得本發明化合物。 第4圖爲用Ν“-第三丁氧羰胺基酸衍生物之本發明 之第一製法之一例之反應流程圖。惟第4圖中先在惰性 溶劑中縮合劑之存在下令作爲前述式（2)三苯甲烷衍生物 或三苯胺衍生物之化合物24與作爲前述式（4)Να -第三 丁氧羰胺基酸衍生物之化合物2 5反應得化合物2 6 ( D 1 工程）。 又本發明化合物（前述式（1)所示三苯甲烷衍生物或三 苯胺衍生物）包括在胺基酸殘基（W1)之側鏈有胺基、羧 基、硫醇基等官能基被取代者，製造這種胺基酸殘基有側 鏈官能基之三苯甲烷衍生物或三苯胺衍生物時，原料化合 物宜用側鏈官能基被保護之Ν α -第三丁氧羰胺基酸衍生 物25。如此用側鏈官能基被保護之Να -第三丁氧羰胺基 -31- 1282785 五、發明説明（3G) 酸衍生物，則在後述各工程可提高α位胺基參與之反應之 运擇性。此側鏈官能基之保護基具體而言，對甲苯擴醯基 或2, 2, 4, 6, 7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基等取代磺 醯基；可有甲基、甲氧甲基、乙氧乙基、第三丁基、三 苯甲基等取代基之烷基；三甲基矽烷基、三乙基矽烷 基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁 基一苯基砂院基等取代砂院基；對氯苯基、對甲氧苯基 、2，4-二硝苯基等取代苯基；可有苄基、對甲氧苄基、 3，4-二甲氧苄基、鄰硝苄基、對硝苄基、對氯苄基、對 溴苄基、2,6-二氯苄基、2,6-二甲苄基、對氰苄基、對苯 基苄基等取代基之苄基；甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 醯基、戊醯基、特戊醯基等烷羰基；苄醯基、4-硝苄醯 基、4-氯苄醯基、2-碘苄醯基、4-甲氧苄醯基、對苯基 苄醯基、2,4,6-三苯基苄醯基、鄰-(二溴甲基）苄醯基、 2-(甲硫甲氧甲基）苄醯基、鄰-(甲氧羰基）苄醯基、萘甲 醯基、甲苄醯基、9-蒔羰基等芳羰基；甲氧著基、乙氧 羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基等氧 羰基、Να-9-莽甲氧羰基等氧羰基。這些保護基可如後 述依所定方法從側鏈官能基容易脫離。 前述D1工程中適宜之縮合劑、添加劑、溶劑可爲前 述A 1工程例示者。前述D1工程中反應條件宜如前述 A 1工程例示者。 在惰性溶劑中，令前述D 1工程所得之化合物26與酸 反應得化合物2 7 ( D 1工程）。D 1工程所用之酸可爲如 -32- 1282785 五、發明説明（31) 鹽酸、硫酸等無機酸，如乙酸、三氟乙酸等有機酸，尤宜 鹽酸。 前述D 2工程所用惰性溶劑只要不影響反應而溶解原 料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、苯、甲苯或 二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類； 甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；二甲亞楓等亞碾類；或這些 中2種以上之混液，其中宜醇類，尤其甲醇。 前述D2工程中反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，通常爲-20〜100°C，宜〇〜40°C。又前述D2 工程中反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異， 通常爲1分〜3日，宜1〜24小時。 又第4圖中，在惰性溶劑中有縮合劑之存在下，由前述 D2工程所得之化合物27與前述式（5)化合物28反應 而得化合物29 ( D3工程）。此目的物（前述式（1)所示三 苯甲烷衍生物或三苯胺衍生物）若無側鏈官能基時，側鏈 官能基無保護時，或以被保護之者爲最後目的物時，以上 述D3工程所得化合物29爲最後生成物。 本發明化合物（前述式（1)所示三苯甲烷衍生物或三苯 胺衍生物）包括在取代基（R1)有胺基、羧基、羥基等官能 基被取代者，製造這種取代基（R1)有官能基之化合物時，原 料化合物宜用取代基（R1)被保護之式（5 )化合物。如此 用用取代基（R1)被保護之式（5 )化合物，則在D3工程可 提高式（5 )化合物中羧基參與之反應之選擇性。此取 -33- 1282785 五、發明説明（32) 代基（R1)之保護基可爲前述A3工程例示者。 前述D3工程中適宜之縮合劑、添加劑、溶劑可爲前 述A3工程例示者。前述D3工程中反應條件宜如前述 A3工程例示者。 在前述D1工程中用側鏈官能基被保護之N “ _第三丁 氧羰胺基酸衍生物，及/或在D3工程用取代基（R1)被保 護之式（5 )化合物時，令D3工程所得化合物29在適宜 條件反應，則保護基脫離而得目的物30 ( D4工程）。若 化合物29含2種以上不同被保護官能基而適合各保護 基之脫保護之反應條件不同時，將此D4工程以適合需要 之條件施行數次。 含在化合物29之保護基之種類、用以脫離這些保護 基之試劑、溶劑、反應條件宜如前述Α4工程例示者。 第1〜4圖爲式（1 )中Α爲羰基化合物之合成例，但 欲得式（1 )中A爲磺醯基之化合物時，可依第5圖之反 應流程合成。 ” 第5圖中先在惰性溶劑中鹼之存在下令仿第1圖中 化合物5所得化合物3 1與式（5 )中A爲磺醯基，Z爲鹵 素之化合物3 2反應得化合物3 3 ( E 1工程）。又在E 1 工程，化合物3 1代之以仿第4圖中化合物27所得化合 物。又目的之三苯甲烷衍生物或三苯胺衍生物若爲在胺 基酸側鏈或取代基（R1 )無官能基時，在胺基酸側鏈或 取代基（R1 )被保護時，或被保護者爲最後目的物時，前 述E 1工程所得之化合物3 3爲最後生成物（本發明之三 -34- 1282785 五、發明説明（， 苯甲烷衍生物或三苯胺衍生物）。 前述E1工程所用鹼可爲三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉（NMM ) 、4-二甲胺基吡啶（DMAP )等有機 胺類；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋等無機鹼。其中宜有機 胺，尤宜N-甲基嗎啉（NMM)。 又前述E1工程中所使用之惰性溶劑只要不影響反應 而溶解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、 苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二 噚烷等醚類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF) 、N，N-二甲基 乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類；二 甲亞楓等亞楓類；或這些中2種以上之混液，其中宜鹵化 烴及及或醯胺類，尤其N，N-二甲基甲醯胺。 前述E1工程中反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，通常爲-20〜100QC,宜0〜40°C。又前述E1工 程中反應時間隨原料化合物、試劑、反應滥度等而異，通 常爲1小時〜1週，宜3小時〜5曰。 前述E 1工程中用胺基酸側鏈官能基被保護之原料 (化合物31 )，及/或取代基（R1 )被保護之式（5 )化合 物32時，將前述E1工程所得之化合物33在適當條件反 應，保護基脫離得目的物34 ( E2工程）。若E1工程所 得化合物3 3含2種以上不同被保護官能基而適合各保 護基之脫保護之反應條件不同時，將此E2工程以適合需 要之條件施行數次。 -35- 1282785 五、發明説明（35) 可有取代之胺基，可有取代之芳基及可有取代之雜環基； R2爲選自Η及烷基；W1爲胺基酸殘基；A爲選自羰基及 磺醯基；X 1爲選自可有取代之伸烷基及可有取代之伸烯 基；P爲〇或1]之第六工程。 在第6圖中先令胺基酸衍生物化合物3 5與矽烷基化 齊[1(^ = 0[0 81((：113)3][>^81(<3113)3]等在惰性溶劑中反應， 得中間體3 6,次依混合酐法令中間體3 6與前述式（5 ) 化合物37反應，得化合物38 ( F1工程）。若目的之三苯 甲烷衍生物或三苯胺衍生物爲在胺基酸殘基之側鏈有胺 基、羧基、硫醇基等官能基時，宜用側鏈官能基被保護之 胺基酸衍生物。用側鏈官能基被保護之胺基酸衍生物，則 在後述各工程可提高式α胺基參與反應之選擇性。此側 鏈官能基之保護基可爲前述Α1工程例示者。 前述F 1工程所用之矽烷基化劑可爲Ν，0 -雙（三甲基矽 烷基）乙醯胺、Ν，0-雙（三甲基矽烷基）三氟乙醯胺、Ν-甲 基三甲基矽烷基乙醯胺、Ν，0-雙（三甲暮矽烷基）胺甲 酸酯、Ν，Ν-二甲基-〇-三甲基矽烷基胺甲酸酯、Ν，〇_雙 (三甲基矽烷基）磺酸酯、烯丙基三甲基矽烷、三甲基矽 烷基磺酸、Ν，Ν’-雙三甲基矽烷基、三甲基矽烷基乙硫 醚、異丙烯氧三甲基矽烷、3-三甲基矽烷氧基-2-丁烯酸 甲酯、三甲基矽烷基氰、三甲基矽烷基氯、三甲基矽烷 基溴、三甲基矽烷基碘、三甲基矽烷基咪唑、三氯乙酸 三甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、三乙基矽烷 基氯、三異丙基矽烷基氯、第三丁基二苯基矽烷基氯、 -37- 1282785 五、發明説明（36) 三氟甲磺酸第三丁基二苯基矽烷酯等，其中宜N，0-雙（三 甲基矽烷基）乙醯胺、N，0-雙（三甲基矽烷基）三氟乙醯胺 、N-甲基-N_三甲基矽烷基乙醯胺、N，〇_雙（三甲基矽烷 基）胺甲酸酯、N，N-二甲基-0-三甲基矽烷基胺甲酸酯、 N，0-雙（三甲基矽烷基）磺酸酯，尤宜N，〇_雙（三甲基矽烷 基）乙醯胺。前述F 1工程所用之矽烷基化劑之外，宜添加 甲磺酸、甲磺酸吡啶等有機酸；三乙胺、二異丙基乙胺、 N-甲基嗎啉、吡啶、咪唑、2,6-二甲胺基吡啶等有機鹼， 及/或碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等無機鹼。用這些酸或鹼 可提高F1工程中反應產率。 F 1工程中所用混合酐化試劑可用甲氧羰基氯、乙氧羰 基氯、1-氯乙氧羰基氯、2-氯乙氧羰基氯、2，2,2-三氯乙 氧羰基氯、2-甲氧乙氧羰基氯、正丙氧羰基氯、異丙氧 羰基氯、烯丙氧羰基氯、正丁氧羰基氯、異丁氧羰基氯 、正胺氧羰基氯、正己氧羰基氯、2-乙基己氧羰基氯、 正庚氧羰基氯、正辛氧羰基氯、正壬氧羰基氯、正癸氧 羰基氯、正十六基氧羰基氯、苄氧羰基氯、4-硝基苄氧 羰基氯、苯氧羰基氯、4-硝基苯氧羰基氯、2-萘基氧羰 基氯等烷基氧羰基氯；乙醯基氯、二乙基乙醯基氯、三 甲基乙醯基氯等烷基乙醯基氯等，用這些之中尤宜乙氧 羰基氯、正丙氧羰基氯、異丙氧羰基氯或正丁氧羰基 氯、異丁氧羰基氯，最好爲異丁氧羰基氯。 前述F1工程所用鹼可爲三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、2,6-二甲胺 -38- 1282785 五'發明説明（37) 基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、 碳酸鉀等鹼金屬鹽。其中宜有機胺，尤宜N -甲基嗎啉。 又前述F 1工程中所使用之惰性溶劑只要不影響反應 而溶解原料某一程度則無特定，可用如己烷、環己烷、 苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、；[，2 -二 氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙醚、四氫呋喃、二噚 烷等醚類；N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯 胺、N -甲基-2 -卩比咯U定、六甲基磷酸胺等醯胺類；二甲亞 ®等亞碾類；或這些中2種以上之混液，其中宜鹵化烴及 及或醯胺類，用二氯甲烷與N，N-二甲基甲醯胺之混合液 特宜，若用二氯甲烷與N，N-二甲基甲醯胺之混液時，其混 合比（容量比）通常爲二氯甲烷：N，N-二甲基甲醯胺=1:9〜 9 : 1，宜 2 : 1。 前述F 1工程之反應條件無特定，溫度依原料化合物、 試劑而異，通常爲-40〜6(TC，宜-20〜4(TC。又前述F1 工程之反應時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異， 通常爲3 0分〜2 4小時，宜1〜6小時。 次在惰性溶劑中有縮合劑之存在下，由前述F 1工程所 得之化合物38與前述式（2)三苯甲烷衍生物或三苯胺衍 生物化合物39反應而得化合物40(F2工程）。若前述F1 工程所用之胺基酸衍生物無側鏈官能基時，側鏈官能基無 保護時，或以被保護者爲最後目的物時，以上述F2工程所 得化合物4 0爲最後生成物。 前述F2工程所使用之縮合劑具體而言可爲卜乙基-3- -39- 1282785 五、發明説明（39) 常爲1小時〜5日，宜1 2小時〜3曰。 前述F2工程中用側鏈官能基被保護之胺基酸衍生物 時，及/或取代基（R1)被保護之式（5)化合物時，可將前述 F2工程所得之化合物40在適當條件反應，保護基脫離得 目的物4 1 ( F 3工程）。若化合物4 0含2種以上不同被 保護官能基而適合各保護基之脫保護之反應條件不同時， 將此F3工程以適合需要之條件施行數次。 含在化合物40之保護基之種類、用以脫離這些保護 基之試劑、溶劑、反應條件宜如前述A4工程例示者。 第7圖爲本發明之第二製法之更具體化者，在F2工程， 用前述式（2)三苯甲烷衍生物46,得前述式（1 )三苯甲烷 衍生物48。 以上製法所生成之目的化合物依常法分離回收。例如 目的物以結晶析出時或反應混合物中有不溶物時，可適當 地過濾分離。又若反應溶液爲酸性或鹼性時，適當地中和 而加水和以乙酸乙酯等不與水混合之有機溶劑萃取，乾 燥、蒸除溶劑。所得目的物必要時依常法，如再結晶、 柱層析、分取用高速液體層析等方法來分離精製。 以上製法所用原料化合物2、9、16、24、39及46中 E爲次甲基而R2爲Η者可用市售品（Nakalai-Tesch公司 製造等）。 以上製法所用原料化合物2、24、39中E爲氮基Η者 宜用將市售之參（4-硝苯基）胺（Aldrich公司製造等）用金 屬還原。所用還原之金屬只要習用還原之用金屬則無特 -41- 1282785 五'發明説明（40) 定，可用鋅、鐵、錫及其鹵化物等，其中宜二氯化錫。 上述用金屬還原所用惰性溶劑只要不影響反應而溶解 原料某一程度則無特定，可用如鹽酸、乙酸等無機酸或有 機酸；乙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；甲醇、乙醇、 異丙醇等醇；N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N•二甲基乙酶 胺、N-甲基-2-吡咯啶、六甲基磷醯胺等醯胺類，其中宜 鹽酸。 前述用金屬還原之反應條件無特定，溫度依原料化合 物、試劑而異，通常爲室溫〜.1 5 (TC，宜1 〇 〇。(：。又反應 時間隨原料化合物、試劑、反應溫度等而異，通常爲1小 時〜1週，宜5小時〜3曰。 以上製法所用原料化合物2、9、1 6、2 4、3 9及4 6中 R2爲烷基者可仿習知方法（如特開昭64-54號公報之方 法）製造。 以上製法所用原料化合物3、10、17、25、35及42 可用巾售品（和光純藥工業公司、Nakalai-Tesch公司、 渡邊化學工業公司等製造）。 以上製法所用原料化合物6、13、20、28、37及44 可用市售品（細馬公司，東京化成公司、Nakalai-Tesch 公司、關東化學公司、Aldrich公司、Lancaster公司製 造等）或仿習知之方法製造者。又原料化合物6、1 3、 20、28、37及44中取代吲哚乙酸衍生物可仿習知之方 法（如 J，Med. Chem.，7，3 1 3 ( 1 964); J，Med. Chem.，11， 1 252( 1 968); J，Org. Chem·，62, 2676( 1 997)之方法等）製 -42- 1282785 五、發明説明（41) 造者。 以上製法所用原料化合物32可用將市售品（關東化學 公司、Aldrich公司製造等）或仿習知之方法製造者。 又在第1〜7圖例示前式（1)中w1爲離胺酸殘基之 三苯甲烷衍生物及三苯胺衍生物之製法，但化合物3、1 0 或17代之以Fmoc-丙胺酸、Fmoc-β-丙胺酸、Fmoc-P_2-ttD定基-丙胺酸、Να- Fmoc-精胺酸、Να- Fmoc- Np- Boc-離胺酸、Fmoc-S-第三丁基半胱胺酸、Fmoc-S-三苯甲基 半胱胺酸、Fmoc-S-第三丁氧羰胺丙基半胱胺酸、Fmoc-絲胺酸、Fmoc-O-第三丁基絲胺酸、Fmoc-酥胺酸、 Fmoc-O -第三丁基酥胺酸、Fmoc-O -第三丁基酪胺酸、 Fmoc-O-苄基酪胺酸、Fmoc-天冬胺酸β-第三丁酯、 Fmoc-麩醯胺酸r -第三丁酯、Na- Fmoc-麩胺酸、Fmoc-甘胺酸、Fmoc-異白胺酸、Fmoc-白胺酸、Fmoc-甲硫胺 酸、Fmoc-S-二氧-甲硫胺酸、Na- Fmoc-N£ -二甲基-離胺 酸、Na- Fmoc-N。· (2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基）精胺酸、Nα-FmoC-Nω-硝基精胺酸、FmOC-苯 丙胺酸、Fmoc-4-硝基苯丙胺酸、Fmoc-脯胺酸、Fmoc-S-羥基脯胺酸、Na- Fmoc-瓜胺酸、Na- Fmoc-Nim-三苯 甲基-胱胺酸、Na- Fmoc-Nim-苄氧甲基-胱胺酸、Na-Fmoc-Nr-Cbz-鳥胺酸、Fmoc-色胺酸、Fmoc-纈胺酸等Na-9-莠甲氧羰胺基酸之兩鏡像體或其混合物。 化合物25代之以Boc-丙胺酸、Boc-β-丙胺酸、Boc-β-2-吡啶基-丙胺酸、Na- Boc-天冬醯胺酸、Boc-絲胺 -43- 1282785 五、發明説明（42) 酸、Boc-O-苄基絲胺酸、b〇c-酥胺酸、Boc-O-苄基酪胺 酸、Boc-麩醯胺酸、b〇c-甘胺酸、Boc-異白胺酸、Boc-白胺酸、Boc-甲硫胺酸、Boc_S_二氧-甲硫胺酸、Να-Boc-Nf-硝基精胺酸、Boc_苯丙胺酸、Boc-4·硝基苯丙 胺酸、Boc-脯胺酸、B〇c_S-羥基脯胺酸、Na- Boc-瓜胺 酸、Μα_ Boc-N^ _二甲基_離胺酸、Να_ B〇c_Nim_苄氧甲 基-胱胺酸、Να- Boc-Nr -Cbz-鳥胺酸、Boc-色胺酸、 B〇c-纈胺酸等第三丁氧羰胺基酸之兩鏡像體或其 混合物。 化合物35或42代之以L-丙胺醯天冬醯胺酸、Ν£ -Boc·離胺酸、N、Boc-二甲基-離胺酸、S-第三丁基半胱 胺酸、S-三苯甲基半胱胺酸、〇-第三丁基絲胺酸、〇-第 三丁基酥胺酸、0-第三丁基酪胺酸、天冬胺酸β-第三 丁酯、麩醯胺酸7 -第三丁酯、Νω - ( 2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺酸）-L-精胺酸、甘胺酸-異白胺酸-白 胺酸-甲硫胺酸、Νω - ( 4-甲氧基基-2,3,6-ΞΓ甲基苯磺醯 酸）-精胺酸-苯丙胺酸、Nim-三苯甲基-胱胺酸-色胺酸-纈胺酸等胺基酸之兩鏡像體或其混合物。 依本發明之製法能簡便又廉價製造之本發明之三苯甲 烷或三苯胺衍生物具有優異之血小板增加作用，充分低抗 原性，當作醫藥組成物之有效成分非常有效。 如此依本發明之製法能簡便又廉價製造之本發明之化 合物具有優異之血小板增加作用，充分低抗原性，當作醫 藥組成物之有效成分非常有用。 -44- 1282785 五、發明説明（43) 含依本發明化合物之醫藥組成物可經口投與（內服、 吸收等）或非經口投與（靜脈、皮下、經皮投與），依各 投與方法而適用膠囊、顆粒、霜劑、散劑、糖漿、錠 劑、注射劑、軟膏劑等劑型。這種製劑所用之添加物可 爲安定劑、滑澤劑、緩衝劑、基劑、矯味劑、結合劑、 被覆劑、著色劑、等張化劑、賦形劑、分散劑、崩壞 劑、保存劑、助溶劑、流動化劑等習知之添加物。 本發明之醫藥組成物所用安定劑可爲亞硫酸氫鈉、亞 硫酸鈉等亞硫酸鹽；乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉 等乙二胺四乙酸鹽；硬化油、麻油、軟骨素硫酸鈉、二丁 羥基甲苯、己二酸、抗壞血酸、L-抗壞血酸、硬脂酸 酯、L-抗壞血酸鈉、L-天冬胺酸、L-天冬胺酸鈉、乙醯 色胺酸鈉、乙醯苯胺、胺乙磺酸、胺乙酸、DL-丙胺酸 、L-丙胺酸； 滑澤劑可爲阿拉伯膠、可可脂、棕櫚鱲、羧甲醚纖維 素鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲醚纖維素鈉/含水二氧化 矽、含水非晶二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、甘油、矽 酸鎂、輕質矽酐、輕質液態石蠟、結晶纖維素、硬化油 、合成矽酸鋁、麻油、漂白蜂膠、滑石、聚乙二醇、磷 酸等； 緩衝劑可爲胺乙酸、L-精胺酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、 氯化錢、氯化鉀、氯化鈉、乾燥亞硫酸鈉、乾燥碳酸鈉 、稀鹽酸、檸檬酸鈣、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、葡萄糖 鈣、L -麩胺酸、L -魅胺酸鈉、肌酐、氯丁醇、結晶磷酸 -45- 1282785 五、發明説明（44) 二氫鈉、丁二酸二鈉、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉、酒石 酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙醇胺、乳酸、乳酸鈉、冰 乙酸、硼酸、馬來酸、檸檬酐、無水檸檬酸鈉、無水乙 酸鈉、無水碳酸鈉、無水磷酸二氫鈉、無水磷酸三鈉、 無水磷酸二氫鈉、dl-蘋果酸、磷酸、磷酸三鈉、磷酸氮 鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉 —水合物等； 基劑可爲甘油、植物油（橄欖油、麻油、小麥胚芽、油 等）、硬脂醇、鯨蠘醇、豬油、白色凡士林、石蠟、膨 土、十二基脂肪酸異丙酯、凡士林、聚山梨酸酯、聚$ 二醇、十二基醇、十二基硫酸鈉、亞麻仁酸乙酯、磷酸 氫鈉、松脂等； 矯味劑可爲抗壞血酸、L-天冬胺酸、L-天冬胺酸鈉、 L-天冬胺酸鎂、阿斯巴甜、甜茶、甜茶萃、甜茶末、月安 乙磺酸、胺乙酸、DL-丙胺酸、糖精鈉、糖類（乳糖、 白糖、葡萄糖、D-甘露糖等）、dl-薄荷醇_'l-薄荷醇等； 結合劑可爲洋菜、硬脂醇、明膠、纖維素及其衍生物 (如乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素等）、澱粉及其衍生物（α化澱粉、氧化澱粉、 糊精等）、糖類（如乳糖、白糖、微晶纖維素、葡萄糖 等）、黃耆膠、聚乙二醇等； 抗氧化劑可爲抗壞血酸、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫 酸鹽（亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉等）、乙二胺 四乙酸四鈉、鹽酸半胱胺酸、二丁羥基甲苯I硫蘋果酸 -46- 1282785 五、發明説明（45) 鈉、濃縮混合生育酚、丁羥基甲氧苯、沒食子丙酯等； 被覆劑可爲蟲膠、纖維素衍生物（如乙酸纖維素、羥丙 基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素等） 、聚乙燃tt略D定酮、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、液 態石蠟等； 著色劑可爲可溶靛藍、焦糖、維生素B 2等； 等張化劑可爲氯化鉀、氯化鈉、甘油、溴化鈉、D-山 梨糖醇、菸鹼醯胺、葡萄糖、硼酸等； 賦形劑可爲砂酸鹽（合成砂酸錦、政酸銘酸鎂、砂酸金丐 、矽酸鎂等）、酒石酸、酒石酸氫鉀、氫氧化鎂、纖維素 及其衍生物（如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基 纖維素等）、澱粉及其衍生物（羧甲基澱粉鈉、β-環糊精 、羥丙基纖維素等）、糖類（如乳糖、白糖、葡萄糖、D-甘露糖醇等）、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸山梨糖醇酯等； 分散劑可爲阿拉伯膠、藻酸丙二醇酯、硬脂酸及其鹽 (硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等）、倍半油酸山梨糖~醇酯、D-山 梨糖醇、黃耆膠、甲基纖維素、單硬脂酸鋁、甲基丙烯 酸胺烷酯共聚物RS、乳糖、濃甘油、聚丙二醇、聚乙二 醇、十二酸硫酸鈉等； 崩壞劑可爲洋菜、明膠、纖維素及其衍生物（如結晶纖 維素、乙酸苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素等）、碳酸鹽（碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鎂等） 、澱粉及其衍生物（羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉等）、黃 耆膠、己二酸、藻酸、藻酸鈉、α化澱粉、羧甲醚纖維 -47- 1282785 五、發明説明（46) 素； 保存劑可爲醇（如氯丁醇、苯乙醇、丙二醇、苄醇等） 、；院氯化銨、苄乙氯化銨、乾燥亞硫酸鈉、乾燥硫酸 鈉、甲酚、氯甲酚、二丁羥基甲苯、山梨酸鉀、去氫乙 酸鈉、對羥苯甲酸酯（對羥苯甲酸異丁酯、對羥苯甲酸 乙酯、對羥苯甲酸甲酯等）、酚、甲醛液、磷酸、安息 香、硫柳汞、瑞香酚等； 助溶劑可爲苯甲酸鈉、乙二胺、檸檬酸鈣、甘油、乙 酸鈉、柳酸鈉、倍半油酸山梨糖醇酯、菸鹼醯胺、葡萄 糖、苄醇、聚乙烯吡咯啶酮、丙酮、乙醇、異丙醇、D-山梨糖醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乳糖、尿素、白糖等； 流動化劑可爲含水二氧化矽、硬脂酸及其鹽（硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂等）、滑石、無水乙醇、結晶纖維素、合 成矽酸鋁、磷酸鈣等； 又除這些添加物之外，尙可加醫藥成分。 本發明之醫藥組成物中本發明之化合物乏量乃依劑型 而異，依醫藥組成物總量基準宜0.0000 1〜100重量％。又 本發明之醫藥組成物投與量依投與對象（人等溫血動 物）之種類、症狀、診斷等而異，有效成分之本發明化 合物之投與量例如口服時每日每公斤體重0.1〜200Omg， 非經口投與時每日每公斤體重0.1〜100Omg，上述投與 量在1〜7日，每日作一次或數次投與。 依本發明之製法能簡便又廉價製造之本發明之三苯甲 烷或三苯胺衍生物具有優異之血小板增加作用，充分低抗 -48- 1282785 五、發明説明（47) 原性，當作醫藥組成物之有效成分非常有效。 下面詳細說明實施例，爹考例及試驗例，但本發明不 限於此。 實施例中用參考例1〜9 7所得化合物以合成本發明之 化合物。 [參考例1] 參f 4 - |~Ν _ α -(9 -茜甲氧鑛基）-Ν-ε -第二丁氧锻某離胺 醯基1胺苯某1甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷1.85g、Ν-α -(9-蕗甲氧羰基）-Ν- ε -第三丁氧羰基-L_離胺酸15.0g及4-二甲胺基吡啶 78.2mg溶在二氯甲院50ml及N，N -二甲基甲醯胺50ml 之混合液，在氮大氣5°C下加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽6.14 g，昇至室溫攪拌1日後，加乙酸乙酯 2 0 0 m 1、水5 0 m 1及飽和食鹽水1 0 0 m 1來激烈攪拌後，濃 取擴散在有機層之固體，以乙酸乙酯50ml洗5次。將瀘 取之固體減壓乾燥，得標的物9.7 g，淡紫色粉末（產率 9 2%) 〇 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : (2 7 0MHz，DMSO —d 6) d値：1 · 〇 - 1 · 9 ( 1 8 H，m )，1· 35 (27H，s)，2· 8 - 3· 1 (6H，m)，3· 9 — 4· 4 (1 2H，m)，5· 45 (1H，s)，6· 6 - 8· 0 (42H，m)，10· 00 (3H，s) 質譜：m/z 1 6 6 3 · 0 (M++ 2 3)。 [參考例2] -49- 1282785 五、發明説明（48) 參「4-(Ν- ε -筮二丁氧羰基離胺醯基）胺苯基1甲烷之合..
I 將參考例1所得之參[4-[Ν_α -(9 -莽甲氧羰基）-第三丁氧羰基-L-離胺醯基）胺苯基]甲烷9.105g溶在 N，N-二甲基甲醯胺30ml，在室溫加二乙胺7.2ml，在室溫 攪拌3小時後，濃縮乾燥，去除溶劑，在矽膠柱層析 (Chromatorex，NH-矽石，100 〜200 篩），用氯仿 / 甲醇=2〇/1 混合液溶出，得標的物4.77 g，淡黃色粉末（產率88%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : ( 2 7 OMII z，C 1) C 1 3 ) 6値：1 ·:卜 ’2 · \ (2111, m), 1. 43 (27H，s)，3· 0 - 3· 3 (6H，m)，3· 4 - 3· 6 (3 11， m)，4· 56 (3H，brs)，5· 44 (1H，s)，7· 05 (6H，d， j 二 8· 2Hz)，7· 50 (6H，d，J^S· 2Hz)，9· 44 (3H，s ) 質譜9 7 4· 1 (M++1)。 [參考例3] ~ 參丨-基）乙醯基l-Ν-ε -第三丁氧羯 其離胺醯某1胺苯基1甲烷之合成- 將參考例2所得之參[4-(Ν - ε -第三丁氧鑛基-L-離胺醯 基）胺苯基]甲院l〇〇mg、2-(1Η -吲陳-3-基）乙酸89.9mg 及4 -二甲胺基壯陡溶在二氯甲院及N，N -二 甲基甲醯胺0.38ml之混合液，在氮大氣5 °C下加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽98.4mg，昇至室溫攪 拌3日後，加乙酸乙酯5ml及水50ml來激烈攪拌後，爐取 -50- 1282785 五、發明説明（49) 擴散在有機層之固體，以乙酸乙酯（2mlx5)洗淨。將瀘取 之固體減壓乾燥，得標的物113.8mg,淡紫色粉末（產率 7 6%) 〇 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz, DMSQ — d 6) (5倘：1 · 1 一 1. 9 ( 1 8H, m) ，1· 35 (27H，s)，2· 8 —3· 0 (6H，m)，3· 5 - 3· 7 (6H ，m)，4· 3 - 4. 5 (3H，m)，5· 42 (1H，s)，6· 6 - 7· 7 ( 30H，m)，8· 1 - 8· 3 (3H，m)，9· 97 (3H，s)，1〇· 83 (3H，s) 質譜：m/z 1 4 6 7. 7 (M++2 3) 〇 [參考例4] 參『4-『Ν-α 氟-1H-师哚-3-基）乙醯某1·Ν-ε -第三X· 氣羰某- L-籬胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-口弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-(5-氟-1H-D弓丨哚-3-基） 乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物40·5mg，（產率53%) Q 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下 NMR (2 7 OMHz，DMS〇一d 6) 6値：1 · 1 一 1· 9 (18H，m) ，1. 34 (27H，s)，2. 8 - 3· 0(6H，m)，3· 4 - 3· 7 (6H ，m)，4· 3 —4· 5 (3H，m)，5· 4 1 (1H，s)，6· 6-7· 6 ( 27H，m)，8· 1 - 8· 3 (3H，m)，9· 97 (3H，s)，10· 91 (3H，s) 質譜:m/z 1 5 2 1· 7 (M++2 3 )。 [參考例5] 參「4-「Ν-α -f2-(5-溴-1Η-阿哚-3-基）乙醯某1-Ν-£ -第三工— -51- 1282785 五、發明説明（50) 氧羰某-L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成· 用2 - (1 Η -吲哚-3 -基）乙酸代之以2 - (5 -溴-1 Η -吲哚-3 -基） 乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物33.5mg，（產率65%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, DMS〇-d6) δίνΚ： 1. 1 一 1· 9 (18Η，m) ，1· 36(27H，s)，2· 8 —3· 0(6H，m)，3· 4 - 3· 7 (6H ，m)，4· 3 —4· 5 (3Η，m)，5· 40 (1Η，s)，6· 5 - 7· 6 ( 2 4 Η , m) , Ί . 7 7 ( 3 Η , s) , 8 . 1 - 8 . 3 ( 3 Η , τη) , 9 . 9 2 ( 3Η，s)，1 1· 0 0 (3Η，s) 質譜：m/z 1 7 0 5· 3 (Μ++2 3) 〇 [參考例6] 參「4-fN - α -「2-Γ5-芊氣某-1Η-阿哚-3-某）乙醯某1-Ν- ε -第 三丁氣羰某-L-離胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 用2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-(5-苄氧基-1H-呵哚- 3-基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物108.7mg5 (產率 6 0 %) 〇 - 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO-d 6) (5値：1 · 1一1· 9 (18H，m)
，1· 34 (27H，s)，2· 8 - 3· 0(6H，m)，3· 4 - 3· 7 (6H ，m)，4· 3 - 4· 5 (3H，m)，5· 05 (6H，ABq，J=18· 6H z，6. 8Hz)，5· 35 (1H，s)，6· 5 - 7· 6 (42H，m)，8· 21 (3Η，d，J = 7· 9Hz)，10· 00 (3Η, s)，10. 6 7 (3 Η ，s) 質譜：m/z 1 7 8 5· 7 (M++2 3)。 -52- 1282785 五、發明説明（51) [參考例7] 參f4-『N-a -『2-(5-甲氣基-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯基卜Ν-ε -第 三丁氣羰某-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成_ 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-1Η-吲哚-3-基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物35.7mg,(產率 75%) 〇 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，DMS〇一d 6) 6値：1 · 1 一 1. 9 (18H，m) ，1.35(27H，s)，2.7 —3.0(6H，m)，3.55(6H，s) ，3· 7 2 (9Η, s) , 4. 3-4. 5 (3H，m)，5· 41 ( 1 Η, s), 6·5 - 7·6(27Η，γπ)，8· 15(3H，d，J二 7·6Ηζ)，9·9 7 (3Η，s)，1 0· 6 5 (3Η，s) 質譜：m/z 1 5 5 7· 7 (Μ + +2 3)。 [參考例8] 參Γ4-[Ν - α -『2-(5-甲氣某-2-甲基-1 H-柯哚-3-基）乙醯基1二 Ν- ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基1胺苯基1甲 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物27.5mg ,(產率 57%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO — d 6) d値：1 · 1 一 1· 9 (18H，m) ，1 · 3 5 (2 7 H，s)，2· 3 1 (9H，s)，2· 7 - 3· 0 (6H，m) ，3. 49 (6H，ABq, J=18. 2Ηζ，3· ΟΗζ)，3· 70 (9H， s)，4. 3 — 4· 5(3H，m)，5· 41 (1H，s)，6· 5 — 7· 6(2 -53- 1282785 五、發明説明（52) 4H，m)，8. 0-8· 2 (3H，m)，9· 95 (3H，s)，10· 56 ( 3H，s) 質譜·· m/z 1 5 9 9· 8 (M + +2 3)。 [參考例9] 參甲某-1Η-时哚-3-基）乙醯某1-Ν-£ -第三 丁氣羰基-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-呵哚-3-基）乙酸代之以2-(2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物21.8mg，(產率48%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO-d6)罐：1· 1 一 1· 9 (18H，m) ，1· 35 (27H，s)，2· 51 (9H，s)，2· 7-3· 0 (6H，m) ，3· 52 (6H，ABq，J 二 19. ΙΗζ，5· ΟΗζ)，4· 3 - 4· 5 ( 3H，m)，5· 41 (1H，s)，6· 6 - 7· 6 (27H，m)，7· 9 - 8 • 2 (3Η，m)，9· 93 (3Η，s)，10· 73 (3Η，s) 質譜：m/z 1 5 0 9 . 7 (M + + 2 3 )。 [參考例10] ~ 參「4-fN - a 苯某-1H-明丨哚-3-基）乙醯某ι·Ν - ε -第三 丁氧羰基-L-離胺醯某1胺苯基1甲烷之合1 用2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-(2-苯基_1Η-呵哚-3-基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物29 .〇mg,(產率 5 6%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, DMSO-d6) δί\(\: 1. 1 〜ι · 9 (18H，m) ，1· 36 (27H，s)，2· 8 —3· 0 (6H，m)，3· η (6h，ab -54- !282785 五、發明説明（53) q，J = 26· 4Hz，8· 9Ηζ)，4· 3-4· 6 (3H，m)，5· 44 ( 1H，s)，6· 6 - 8· Ο (42H，m)，8.2U (3H，m) , 9· 99(3H，s)，11. 2 3 ( 3 Η, s ) 質譜：m/z 1 6 9 5· 7 (M + +2 3)。 [參考例11] 參_『4-『>1·^ 甲基-1Η-明丨哚-3-某）乙醯某l-Ν-ε -第三 氧羰基-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2 - (1 Η -吲哚-3 -基）乙酸代之以2 - (1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物45. Omg，（產率 9 8%) ° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，DMSO-d 6)鋪：1 · 1 一 1· 8 (18H，m) ，1. 35 (27H，s)，2· 7 - 3· 0 (6H，m)，3. 58 (6H,AB q，J = 25· OHz，2· 3Hz)，3· 73 (9H，s)，4· 3 —4· 5 ( 3H，m)，5· 42 (1H，s)，.6· 6 —7· 7 (27II，m)，8· 2 —8 • 5 (3H, m) ,10.11 (3H, s) 質譜：m/z 1 5 0 9· 5 (M++2 3)。 [參考例12] 參Γ4-『Ν-α -(N-第三丁氣羰基-L-色胺醯基）-Ν-ε ·第三丁 氬羰基-L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以Ν- α -第三丁氧羰基_ L-色胺酸，仿參考例3之反應，得標的物73.7mg，（產率 7 8%) ° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -55- 1282785 五、發明説明（54) NMR (2 7 OMHz，DMSO —d 6)錄：1 · 0—1 · 9 (18H，m) ，1· 3 1 (2 7H，s)，1. 3 4 ( 2 7 11, s) , 2. 8^-3. 2 (1 2ίΚ m)，4· 2 - 4· 4 (3H，m)，4· 4 一 4· 6 (3H，m)，5 · 4 5 ( 1 Η，s)，6· 6 —7· 7 (3011，m)，7· 9 —8· 1 (3Η，m)，9· 9 -10· 1 (3H，brs)，10· 76 (3Η，s) 質譜·· m/z 1 8 5 5· 5 (Μ++2 3)。 [參考例13] 參『4-丨N-α-丨3-(lH-阿哚-3-某）丙醯某l-N：lX二第三丁氣鎖 基-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以3-(1Η-吲哚-3-基）丙酸 之外，仿參考例3反應，得標的物2 2 · 4 m g，（產率4 9 %)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，DMSO —d 6)嫌：1 · 1—i· 9 (18Η，m) ,1· 35 (27H，s)，2· 8 — 3· 0 (12Η，ιη)，4· 3 - 4. 5(3 H，m)，5· 44 (1Η，s)，6· 6 - 7· 7 (3〇H，m)，8· 10 (3 H，d，J = 7· 6Ηζ)，9· 99 (3Η，s) 1〇· 71 (3Η，s) 質譜：m/z 1 5 0 9· 7 (Μ + +2 3) 〇 [參考例14] * 參『4-『Ν - α -『4-Π Η-师哚-3-某）丁醯基-Ν二足-第三工 某-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以4-(1Η-吲哚-3·基）丁酸 之外，仿參考例3反應，得標的物43.6mg，（產率56%)。 所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 -56- 1282785 五、發明説明（55) NMR (270MHz, DMS〇-d6) δί\{[： 1. l-1.8(18H,m) ，1· 35 (27Η，s)，1· 8 - 2· 0(6H，m)，2· 22 (6Η，t， J = 6. 9 Hz) 3 2. 6 8 ( 6 11, t, J = 9 Hz) , 8-3. 0 (ii H，m)，4· 3-4· 5 (3H，m)，5· 40 (1H，s)，6· 5-7. 6 (30H，m)，7· 99 (3 11，d，J 二 7· 6Hz)，9. 95 (3H，s) 1 0. 6 6 (3H, s) 質譜：m/z 15 5 1. 5 (M++ 2 3 ) 〇 [參考例15] 參藤吩-3-某）乙醯基卜N-£ -第三丁氧羰二 L-離胺醯基1胺茏某1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基）乙酸之 外，仿參考例3反應，得標的物28.6mg,(產率69%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO — d6) 6値：1· 1 一 1. 9 (18H，m) ，1· 35 (27H，s)，2· 8 - 3· 0 (6H，m)，3· 50 (6H，s) ，4. 3 -4·5 (3H，m)，5. 43 (1H，s)，6··6 - 7· 6 (24H ，m)，8· 2 7 (3Η，d，J = 7. 9Hz)，10· 〇1 (3Η，s) 質譜：m/z 1 3 6 8· 5 (M++2 3)。 [參考例16]
參「4-『Ν-α -『2-(苯并fbl藤吩-3-某）乙酿基l-Ν-ε -第二丁— 氬锶某-L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之金A 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(苯并[b]噻吩-3-基） 乙酸之外，仿參考例3反應，得標的物17.9mg,(產率39%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -57- 1282785 五、發明説明（56) NMR (2 7 0MHz，DMS〇一d6) 6 値：1· 1 一 1· 9 (18H，m) ，1. 3 5 (27H, s), 2. 8-3. 0 (6H,m), 3. 6~3. 9 (6H ，m)，4· 3 — 4· 5 (3H，m), 5· 44 (1H，s)，6· 6 — 8· 0 ( 30H，m)，8· 47 (3H，d，J = 7· 9Hz)，10. 03 (3H，s) 質譜：m/z 1 5 1 8. 5 (M++2 3)。 [參考例17] 參-(N-第三丁氧羰基-L-苯丙胺醯基-第三 丁氧羰基-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以Ν-第三丁氧羰基-L-苯 丙胺酸之外，仿參考例3反應，得標的物24.9mg，（產率47%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO - d 6) d値：1 · 1 一 1· 9 (18H，m) ，1 . 3 0 (2 7H, s) , 1.3 4 (2 7H, s) , 2. 6-3. 2 (1 2H, m)，4· 1 一 4· 3 (3H，m)，4· 3 - 4· 5(3H，m)，5· 45 (1 H，s)，6· 6 - 7· 7 (30H，m)，8· 02 (3H，d，J = 7· 6Hz )，1 0· 0 2 (3H，s) — 質譜：m/z 1 5 2 1 · 7 (M++2 3)。 [參考例18] 參『4-fN_a 氧苯基）乙釀基1-N-e -第二丁氧锻 某-L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合晚_ 用2-(1Η-吲哚·3_基）乙酸代之以2-(4-苄氧苯基）乙酸 之外，仿參考例3反應，得標的物1 0 3 ·4 m g，（產率6 1 %)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -58- 1282785 五、發明説明（57) NMR (2 7 0MHz, DMSO-d6) δίη： 1. 1 一 1· 8 (18Η，m) ，1 · 3 5 (2 7Η，s)，2· 8-3· 0 (fi Π, m)，3 · Π· Π ( Γ、u ，m)，4 · 3 — 4 . 5 ( 3 Η，m)，5 · 0 5 ( 6 Η，s )，5 · 4 2 ( 1 η s)，6· 6 - 7· 6 (42Η，m)，8· 24 (3H，d，J 二 6· 8Η2) 9· 9 9 (3Η，s) 質譜：m/z 1 6 6 8· 7 (M + +2 3)。 [參考例19] 參|~4-「]^-〇:-(3-11比卩定簾基）-1^-6-第二丁氧羯基-^離_胺鲰、 某1胺苯基1甲烷之合成 用2 - (1 Η -呵哚-3 -基）乙酸代之以3 -吡啶羧酸之外，仿參 考例3反應，得標的物33.1 mg,(產率50%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO — d6) 6倘：1· 1一 1· 7 (12H，m) ，1. 34 (27H，s)，1. 7 - 2· 0 (6H，m)，2. 8 —3· 0 (6H ，m)，4. 4 一 4· 7 (3H，m)，5· 45 (1H，s)，6. 6 - 6· 8 ( 3H，m)，7· 00 (6H，d，J 二 8· 4Hz)，7. 4:7. 6 (3H，m )，7· 5 4 (6H，d，J 二 8· 4Hz)，8· 1 — 8 · 9 (9 Η，m)，9 · 05(3H，s)，10.〇8(3H，s) 質譜：m/z 1 5 2 1 · 7 (M + +2 3)。 [參考例20]
T氣羰某-L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參考例6所得之參[4-[N- α -2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基）乙醯基-Ν-ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷 -59㈣ 1282785 五、發明説明（58) (52.4mg)溶在 N，N-二甲基甲醯基（lml)，加 10%-Pd/ C (2 9.5 mg)後，在氣大氣下，在室溫攪拌13小時。用矽藻 土過濾，濃縮蒸乾後，將殘查用甲醇-乙醚洗淨，得標的物 37.6mg5(產率 85%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, DMSO-d6) ^ίιΐί : 1. 1 一 1· 9 (18Η，m)
，：1· 3 4 (2 7H，s)，2· 8-3· 0 (6H，m)，3· 4-3· 6 (6H ，m)，4· 3 - 4· 5 (3H，m)，5· 41 (1Η，s)，6· 5 - 7· 6 ( 27Η，m)，8· 00 (3Η，d，J = 7· 6Ηζ)，8· 51 (3Η，s)， 9· 9 3 (3Η，s)，1 0· 4 9 (3Η，s) 質譜：m/ ζ 15 2 1· 7 (Μ++ 2 3 ) 〇 [參考例21] 參丨4-fN- α -f2-(4-羥苯基）乙醯某1-Ν - ε -第三丁氩羰某- L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用參考例6所得之參[4-[N- α -[2-(4-苄氧苯基）乙醯 基]-Ν- ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基·]甲烷，仿參 考例21之反應，得標的物22. Omg，（產率72%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，DMSO-d 6)雜：1 · 1 一 1· 9 (18H，m) ，1· 35 (27H，s)，2· 8-3· 0(6H，m)，3· 2-3· 5 (6H ，m)，4· 2 - 4· 5 (3H，m)，42 (1H，s)，6· 65 (6H， d，J = 7· 4Hz)，6· 6 - 6· 8 (3H，m)，6· 98 (6H，d，J = 7· 7Hz)，7· 03(6H，d，J = 7· 4Hz)，7· 49(6H，d，J = 7·7Ηζ)，8· 15(3H，d，J = 7.6Hz)，9. 14(3H，s) -60- 1282785 五、發明説明（59) ，9. 9 6 (3H，s) 質譜：m/z 15 2 1. 7 (ΜΜ-2 Π) 〇 [參考例22] Ν-α -f2-(2-申苯基）乙醯基l-Ν-ε -第_三丁氧羰基-L-離胺 酸之合成 將Ν - ε -第三丁氧羰基-L-離胺酸（1 .35g)懸浮於二氯甲 烷8 ml，在室溫攪拌下，加Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺 2.8ml而作成溶液（以下稱Α液）。另將2-(2-甲苯基）乙酸 〇. 75 g及N-甲基嗎啉605 μ 1溶在二氯甲烷15ml，在-10°C 攪拌下加異丁氧羰基氯722 // 1，攪拌20分後，滴下A液， 在-10〜攪拌3小時。加二氯甲烷及1N鹽酸，激烈振 盪後，分離有機層，用二氯甲烷洗淨，合倂有機層，用飽和食 鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，將有機層過濾，減壓濃縮。用 正己院洗淨，溶在二氯甲院1 0 m 1，加正己院1 0 0 m 1。將生 成沈澱物單離，減壓乾燥，得標的物1.12g，無色粉末（產率 59%)。 一 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (2 7 0MHz，CDC13)嫌：1· 1 4 一 1 · 9 3 ( 1 5 Η，m )，2· 28(3H，s)，2· 93-3· 11 (2Η，ιτι)，3· 61 (2H， s)，4· 43 - 4· 60 (1H，m)，7· 11 — 7. 24 (4 H, m) 質譜：m/z 4 0 1 (M++2 3)。 [參考例23] 參『4-「Ν-α 甲苯某）乙醯某l-Ν-ε -寧三丁氣羰基- L-離胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 -61- 1282785 五、發明説明（6G) 將參考例22所得之Ν_α-[2-(2 -甲苯基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰基-L-離胺酸（3 7 8 mg)、參（4-胺苯基）甲烷 (87mg)及1-羥基苯并三唑1水合物（77mg)溶在Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（2ml)，在0°C加1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（211mg),在0°C〜室溫攪拌一日。用乙酸 乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水2回、用1 N鹽酸及飽和食 鹽水各1回依序洗淨。將有機層濃縮乾燥，在矽膠柱層析 (Wako C-200，75〜150// m)，用氯仿/甲醇= 20/1混合液 溶出，得標的物192mg，淡紅色粉末。其中137mg在離子 交換矽膠柱層析（BONDESIL，相：SCX40UM)，用二氯甲 烷/甲醇=1/1混合液，又以甲醇溶出，得標的物58mg，無色 粉末（產率20%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO-d6)錄·· 1· 06 - 1· 4 9 (3 9 H， m)，1· 50—1· 81 (6H，m)，2· 24 (9H，s)，2· 80 - 2· 97 (6H，m)，3· 52 (6H，s)，4· 27 —4· 4·7 (3H，m), 5 • 44 (1H，s)，6· 66-6· 80 (3H，m)，7· 00 (611，d，J =8· 4Hz)，7· 04-7· 23 (12H，m)，7· 50 (6H，d，J = 8. 4Hz)，8· 24 (3H，d，J = 7. 8Hz)，10· 0 (3H，s) 質譜：111/乙 1 3 9 3 (M + +2 3)。 [參考例24] 參丨4-「Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-N-g -芊氣羰基-D-離胺醯某1 胺苯基1甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷（916mg)、N- α -(9-莽甲氧羰基）- -62- 1282785 五、發明説明（61) N - ε -苄氧羰基-D-離胺酸（5.01g)及N-甲基嗎啉1.15g溶 在Ν,Ν-二甲基甲醯胺50ml,在氮大氣5 °C下加〇-(7-吖 苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽3.79g,昇 至室溫攪拌18小時後，加乙酸乙酯600ml及水400ml來 激烈攪拌後，濾取擴散在有機層之固體，以水200ml及乙 酸乙酯200ml洗淨。將濾取之固體減壓乾燥，得標的物 4.74g，淡紫色粉末（產率86%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR: (2 7 0MHz，DMSQ — d6) (5俯：1· 3 — 1. 5 (12H，m )，1· 6 - 1· 8 (6H，m)，2· 9 - 3. 1 (6H，m)，4· 1-4. 4 (12H，m)，5· 02 (6H，s)，5· 48 (1H，s)，7· 04 (6H ，d，J = 7· 9Hz)，7· 26 - 7· 70 (39H，m)，7· 70 - 8 2 (6Η，m)，7· 9 2 (6Η，d，J = 7· 4Hz)，1 0· 0 2 (3Η，s) [參考例25] 參「4-『Ν- ε -芊氬羰某-D-離胺醯某1胺苯某1甲烷之合成_ 將參考例24所得之參[4-[Ν- α -(9-蔣甲翁羰基）·Ν- ε -苄氧羰基-D-離胺醯基]胺苯基j甲烷（4.74g)，在室溫加哌 啶之N，N-二甲基甲醯胺溶液（20%(v/v)、40ml)，在室溫 下攬拌1小時後，將反應混合物濃縮乾燥，在矽膠柱層析 (Chromatorex, NH-矽石，100 〜200 篩），用氯仿 / 甲醇= 20/1 混合液溶出，得標的物2.81 g，淡黃色粉末（產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR ·· (2 7 0MHz，DMS〇一d 6) 6値：1 · 2 — 1 · 8 ( 1 8H，m) 5 2 . 9 5-3. 10 ( 6 H, nn) , 3 . 2 4 - 3 . 3 Γ) ( 3 Π , in) , Π . 0 2 -63- 1282785 五、發明説明（62) (6 Η，s )，5 · 4 7 ( 1 Μ，s)，7 · 0 3 ( 6 Η，d，J = 8 · 4 Η z )， 7 · 2 - 7 · 3 ( 3 Η，m)，7 · 3 - 7 · 5 ( 1 5 Η，m)，7 · 5 8 ( 6 Η， d，J = 8. 4Hz) 質譜：m/z 1 0 7 6. 1 (M + + 1)。 [參考例26] 參『4-「Ν-α -Γ2-(2-甲某-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯基Ί-Ν-£ 氣 羰基-D-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 將參考例25所得之參[4-(Ν- ε -苄氧羰基-D-離胺醯基） 胺苯基]甲烷20.9mg、2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸 18.4mg 及 3,4_ 二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三畊（14.9mg) 溶在二氯甲烷0.2ml及N，N-二甲基甲醯胺0.1ml之混合 液，在氮大氣5°C下加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽18.6mg，昇至室溫攪拌13小時30分後，注入水 (5ml)中，用乙酸乙酯（5mlx2)萃取，將有機層用水（5 ml)及 飽和食鹽水（5ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。在 矽膠柱層析（Chizelgel 60, 240〜400篩），用氯仿/甲醇 = 95/5混合液溶出，得標的物20.2mg,無色粉末（產率 65%) ° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，DMSO-d 6)錄：1 · 1 — 1. 9 ( 1 8H, m) ，2. 3 3 (9H，s)，2. 9 —3· 1 (6 Η，m)，3 · 5 2 ( 6 Η，AB q ，J = 20· 8Hz，5· 6Hz)，4· 3 - 4· 5 (3Η，m)，4· 98 (6 Η，s)，5 · 4 0 (HI，s)，fi · 7 - 7 · 7 (/1 2 Π，ιη)，7 · ί! 8 . 1 (3Η，m)，9· 9 3 (3Η，s)，1 0. 72 (3Η，s) 質譜:m/z 1 6 1 1· 9 (Μ + +2 3)。 -64- 1282785 五、發明説明（63) [參考例27] 參H-fN-α “9-莼甲氣羰某）-Ν-ε -第三丁氧羰某-D-離胺 醯基1胺苯某1甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷（1.45g)、Ν- a -(9-莽甲氧羰基）_Ν-ε -第三丁氧羰基-D-離胺酸（7.38g)及Ν-甲基嗎啉i.82g 溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺75ml，在氮大氣5 °C下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1,3,3 -四甲基脲六氟磷酸鹽5.99g， 昇至室溫攪拌1 8小時後，力□乙酸乙酯800ml及水600ml 來激烈攪拌後，濾取擴散在有機層之罔體，以水3 00ml及 乙酸乙酯300ml洗淨。將濾取之固體減壓乾燥，得標的物 6.53g，淡紫色粉末（產率80%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR : (2 7 0MHz，DMS〇一d 6) 6値：1 · 2—1 · 5 ( 1 2 H，m )，1· 35 (27H，s)，1· 5-1. 8 (6H，m)，2· 8-3· 1(6 H，m)，3· 9 - 4· 4 (1 2H，m)，5· 4 5 (1H，s)，6· 7 9(3 H，s)，7· 04(6H，d，J 二 7· 9Hz)，7· 2 6· - 7· 70(21H ，m)，7· 70 - 7· 82 (6H，m)，7· 91 (6H，d，J = 7· 4Hz )，1 0.00(3H，s) [參考例28] 參『4-『N- ε -第三丁氣羰基-D-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參考例27所得之參[4-[N- a -(9-莽甲氧羰基）-Ν- ε -第三丁氧羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷（6.53g)，在室溫 加哌啶之N，N-二甲基甲醯胺溶液（20%(v/v)、40ml)，在 室溫下攪拌1小時後，將反應混合物濃縮乾燥，在矽膠柱 -65- 1282785 五、發明説明（64) 層析（Chromatorex, NH -5夕石，100〜200篩），用氯仿/甲醇 = 20/1混合液溶出5得標的物4.0 g，淡黃色粉末（產率定量 的）。 所得化合物之NMR如下。 NMR:(2 7 0MHz，DMS〇-d6)cm:1.2—1.7(18H，m )，1· 39 (27H，s)，2· 95 - 3· 00 (6H，m)，3· 24 —3. 35 (3H，m)，5· 47 (1H，s)，6· 7-6· 8 (3H，m)，7· 〇 4 (6H，d，J = 8· 5Hz)，7· 58 (6H，d，J = 8. 5Hz) 質譜：m/z 9 7 4. 4 (M + + 1)。 [參考例29] 參|·4_「Ν-α -『2-(5-甲氣某-2-甲某-1H-师哚-3-某）乙醯某1-Ν-ε -第三丁氧羰基-D-離胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參考例28所得之參[4-(Ν- ε -第三丁氧羰基-D-離胺 醯基）胺苯基]甲烷270mg、2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲 哚-3-基）乙酸243 mg及N-甲基嗎啉（1 83 # 1)溶在N，N-二 甲基甲醯胺4ml，在氮大氣5°C下加〇-(7-吖苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽42 1.5 mg，昇至室溫攪拌 12小時後，注入水中，用乙酸乙酯（5 0mlx2)萃取，將有機層 用0.1 N鹽酸水（2 0 m 1)、水（2 0 m 1)、飽和碳酸氫鈉水（2 0 m 1) 及飽和食鹽水（20ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮至10ml 。濾取析出之固體，用乙酸乙酯及水洗淨後，減壓乾燥，得 標的物3 78.9mg,淡黃色粉末（產率87%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -66- 1282785 五、發明説明（65) NMR (270MHz，DMS〇一d6) (5俯：1 · 1 一 1 · 9 ( 1 8 H，m )，1· 35(27H，s)，2· 31 (9H，s)，2· 7-3· 0(6H，m )，3· 3 - 3· 6 (6H，m)，3· 70 (9Η，s)，4· 3 -4· 5 (3Η ，m)，5· 41 (1Η，s)，6· 5 - 7· 6 (24H，m)，7· 9 - 8· 2 (3H，m)，9· 92 (3Η，s)，10. 54 (3Η，s) 質譜rm/z 1 5 9 9. 8 (M + +2 3)。 [參考例30] 參『4-『N - a -f2-(吡啶-3-某）乙醯某卜Ν - ε -第三丁氧羰基二 L-離胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(吡啶-3-基）乙酸之 外，仿參考例3反應，得標的物35.4mg,(產率52%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (2 7 0MHz, DMSO~d6) 1. l~l. g (18H, m) ，1. 35 (27H，s)，2· 8-3· 0 (6H，m)，3· 54 (6H，s) ，4. 3-4· 5 (3H，m)，5· 4 2 (1H，s)，6· 6 —7· 8 (2 1H ，m)，8· 2-8· 6 (9H，m)，10· 04 (3H，S) [參考例3 1] 參M-甲醯基胺苯基）甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷（2.9g)、甲酸（4.6g)及4-二甲胺基 吡啶（122〇^)溶在二氯甲烷（3〇1111)，在氮大氣5它下加卜 乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（9.61 g)，昇至室 溫攪拌2曰後，加乙酸乙酯（100ml)及水（5 0ml)中，激烈振 盪後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水（2〇ml)、水（20ml)及飽 和食鹽水（2 0ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮乾燥。在矽 -67- 1282785 五、發明説明（66) 膠柱層析（Chizelgel 60, 240〜400篩），用氯仿/甲醇=90 / 1 0混合液溶出，得標的物1.6 3 g,淡褐色粉末（產率 4 4%) ° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR(2 7 0MHz，DMSO — d6)(m:5.4 6(lH，s)，7.〇 3 (6H，d，J = 8· 3Ηζ)，7· 50 (6H，d，J 二 8·3Ηζ)，8· 2 3 (3H，s)，10. 1 1 (3H，s)
質譜：m/z 3 7 4. 1 (M++ 1)。 [參考例32] 參（4-甲胺苯基）甲烷之合成 將參考例31所得之參（4-甲醯胺苯基）甲烷（130mg)溶 在四氫呋喃（5ml)，在氮大氣5 °C下加氫化鋰鋁（66.lmg), 昇至室溫攪拌19小時後，在5 °C加水（5 ml)，攪拌10分後， 用矽藻土過濾，濃縮乾燥。在矽膠柱層析（Chizelgel 60， 240〜400篩），用氯仿/甲醇= 98 / 2混合液溶出，得標的 物81 .lmg，黃色油狀物（產率70%)。 ~ 所得化合物之NMR如下。 NMR (2 7 0MHz，CDC13)錄：1.55(3H，s)，2.80( 9H，s)，5. 25 (1H，s)，6· 52 (6H，d，J = 8· 4Hz)，6 .9 3 ( 6 Η, d, J = 8. 4 H z) [參考例33] 參「4-ΓΝ-「Ν-α -(9-¾甲氣羰基）-Ν-ε -某氬羰某-L-離胺醯 基1-N-甲某1胺苯某1甲烷之合成 將參考例32所得之參（4-甲胺苯基）甲烷（79.5mg)、N- -68- 1282785 五、發明説明（67) a -(9-苐甲氧羰基）-Ν- ε -苄氧羰基_L-離胺酸（482.5mg) 及1甲基嗎啉（145.711^)溶在氺1^二甲基甲醯胺（3.51111), 在氮大氣5°C下加〇-(7-吖苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲 基脲六氟磷酸鹽（3 6 5 mg)，昇至室溫攪拌2日後，注入水中， 用乙酸乙酯（20ml+10ml)萃取，將有機層用0.1N鹽酸水 (1 0 m 1)、水（1 0 m 1)、飽和碳酸氫鈉水（1 0 m 1)及飽和食鹽水 (10ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮乾燥。在矽膠柱層析 (Chizelgel 6 0, 240〜400篩），用氯仿/甲醇=98 / 2混合 液溶出，得標的物226.4mg，淡黃色粉末（產率53%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (2 7 0MHz，CDC13) (5倘·· 1· 〇-1· 9 (18H，m)， 2· 8 — 3· 1 (6H，m)，3· 25 (9H，s)，4· 0 - 4· 5 (12H， m)，5· 01 (6H，s)，5· 1 - 5· 3 (3H，m)，5· 53 (3H，s )，5· 55 (1H，s) 7· 0 - 7· 9 (51H，m) 質譜：m/z 1 7 8 4. 4 (M + + 1) 〇 [參考例34] ’ 參a -(9-藉甲氣羰基）-Ν-_ε -苄氧羰基-D 胺醯 基1-Ν-申某1胺苯基1甲烷之合_成_ 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-Ν-ε -苄氧羰基-L-離胺酸代 之以Ν-α-(9-葬甲氧羰基）-Ν-ε -苄氧羰基-D-離胺酸之 外，仿參考例33之反應，得標的物280m g，淡黃色粉末（產 率 1 8 °/〇)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -69- 1282785 五、發明説明（68) NMR : (2 7 0MHz, CDC13) δί\ϋ: 1. 0-1. 9 (18Η, m), 2·8-3· l(6H，m)，3.25(9H，s)，4-0-4·5(12Η， m)，5· 01 (6Η，s)，5· 1-5· 3 (3H，m)，5· 53 (3H，s ),5. 55 (1Η, s) 7. 0-7. 9 (51Η, m) 質譜：m/z 1 7 8 4· 3 (Μ++ 1)。 [參考例35] 參Γ4-『Ν-「Ν- f 氬羰基-L-離胺醯基卜Ν-甲基1胺苯基1甲_ 烷之合成 將參考例33所得之參[4-[Ν-[Ν - α -(9-莽甲氧羰基）-Ν-e -苄氧羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷（180mg) 溶在二氯甲烷（0.8 ml)，在室溫下加二乙胺（〇.2ml),在室溫 下攪拌5小時後，將反應混合物濃縮乾燥，在矽膠柱層析 (Chromatorex, NH -石夕石，1〇〇 〜200 篩），用氯仿 / 甲醇= 20/1 混合液溶出，得標的物9 9 m g,淡黃色粉末（產率8 8 %)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (2 7 0MHz，CDC13)錄：1· 0〜2··0 (24H，m)， 3. 0-3. 2 (6 11, rn) , 3. 2 G (Π II, μ ) , a . υ ；1. Γ> (；Π1, m )，4· 9 一 5· 1 (3H，m)，5· 06 (6Η，s)，5· 58 (1Η，s) ，7· 0 - 7· 5 (2 7Η，m) 質譜：m/z 1 1 1 8. 7 (Μ + + 1)。 [參考例36] 參『4-丨Ν-(Ν - ε -羋氬羰基-D-離胺醯基—）-N-甲某1胺苦華1 甲烷之合成 用參[4-[Ν-[Ν- α -(9-莽甲氧羰基）-Ν- ε -苄氧羰基-^離 -70- 1282785 五、發明説明（69) 胺醯基]-N-甲基]胺苯基]甲烷代之以參考例34所得之參 [4-[Ν-[Ν - α -(9-莽甲氧羰基）-Ν- ε -苄氧羰基-D-離胺醯 基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷之外，仿參考例35之反應，得標 的物124.lmg,淡黃色粉末（產率71%)。 所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 NMR : (2 7 0MHz，CDC13) 6値：1· 〇 —2· Ο (2 4Η，m)， 0 —3· 2 (6H，m)，3. 2 6 (9H，s)，3· 2-3· 5 (3H，in ),4. 9-5. 1 (3H，m)，5· 06 (6H，s)，5· 58 (1H，s) ，0 —7· 5 (2 7H，m) 質譜：m/z 1 1 1 8· 6 (M + + 1)。 [參考例37] 參-『Ν-α 弓丨朵-3 -某）乙酿某1-Ν-ε -茶氣簾_ 基-L-離胺醯某卜Ν-甲基1胺苯某1甲烷之合成 將參考例35所得之參[4-(Ν-[Ν - ε -苄氧羰基-L-離胺醯 基]-Ν -甲基）胺苯基]甲烷（40mg)、2-(1Η-ΙΙ弓丨哚-3-基）乙酸 (25.1mg)及Ν-甲基嗎啉（23.6//1)溶在N，N-f：甲基甲醯胺 (0.5ml)，在氮大氣5°C下加0-(7-吖苯并三唑-卜基）-1,1， 3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（54.4mg)，昇至室溫攪拌4小時 後，注入水中，用乙酸乙酯（5mlx2)萃取，將有機層用〇·1Ν 鹽酸水（5ml)、水（5ml)、飽和碳酸氫鈉水（5ml)及飽和食 鹽水（5ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮乾燥。在矽膠柱層 析（Chizelgel 60，240〜400篩），用氯仿/甲醇=95/5混 合液溶出，得標的物5 7 m g，淡褐色粉末（產率定量的）° 所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 -71- 1282785 五、發明説明（70) 一’NMR ·· (2 7 OMHz，DMSO-d 6)嫌：〇· 8 - 1 · 6 ( 1 8 H，m )，2· 6-3· 0 (6H，m)，3· 09 (9H，s)，3. 51 (6H，s) ，4· 2 - 4· 4 (3H，m)，4· 97 (6H，s)，5· 60 (1H，s)， 6· 8 - 7· 6 (45H，m)，8· 0 — 8· 2 (3H，m)，10· 77 (3H ，s) 質譜：m/z 1 5 8 9· 3 (M + + 1)。 [參考例38] 參「4_「N-「N - α -「2-ΠΗ-Ρ弓丨哚-3-某）乙醯某 1-N_ ε -果AM· l-D-離胺醯某1-N-甲某1胺苯某1甲烷之合成 用參[4-[Ν-[Ν- ε -苄氧羰基-L-離胺醯基]甲基]胺苯 基]甲烷代之以用參考例36所得之參[4-[Ν-[Ν- ε -苄氧羰 基-D-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷之外，仿參考例37 之反應，得標的物51.3mg，淡黃色結晶（產率90%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR ： (270 MHz, DMSO-d6) δίιϋ :0.8-1.6(18 H, m )，2· 6-3· 0 (6Η，m)，3· 1 0 (9Η，s)，3· 5 1 (6Η，s) ，4· 2-4· 4 (3Η，m)，4· 9 8 (6Η，s)，5. 6 5 ( 1 Η, s), 6· 8 - 7· 6 (45Η，m)，8· 0 —8· 2 (3Η，m)，10. 76 (3Η ，s) 質譜：m/z 1 5 8 9 · 4 (Μ++ 1)。 、 [參考例3 9 ] 參Γ4-ΓΝ-「Ν - α -「2-(5-甲氣基-2-甲某引哚-3-基）乙醯— 基J-N_ £ -羋氬羰某-L-離胺醯基1-N-甲某1胺苯基1甲烷之__ -72- 1282785 五、發明説明（71) 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲味-3-基）乙酸之外，仿參考例37之反應，得標的物 55mg，淡黃色粉末（產率89%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270MHz, DMSO-d6) δί\ϋ : 0 . 8 - 1 . 7 ( 1 8 Η, m) ，2· 26 (9Η，s)，2· 6 - 2. 9 (6H，m)，3· 07(9Η，s)， 3 · 3 — 3 · 6 ( 6 Η，m)，3 · 7 0 ( 9 Η，s )，4 · 2 - 4 · 4 ( 3 Η，m )，4· 9 7 (6H，s)，5· 5 6 (1H，s)，6· 5-7· 5 (3 9H，m )，7· 9-8· 1 (3H，m)，10· 4 8 (3H，s) 質譜：m/z 1721.6(Μ + +1)。 [參考例40] 參丨4-fN-「N-a 甲氬某-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯 基1-Ν-ε 氧羰某-D-離胺醯基卜N-甲基1胺苹碁~1甲„院之 合成 用參[4-[Ν-[Ν-ε ·苄氧羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯 基]甲烷代之以用參考例36所得之參Η-[Ν-[Ν- ε -苄氧羰 基-D-離胺醯基]甲基]胺苯基]甲烷，用弓丨陳-3-基）乙酸代之以用2-(5-甲氧基-2-甲基“Η-阿躲-3-基）乙 酸之外，仿參考例37之反應，得標的物60.7mg，淡黃色結 晶（產率99%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，DMSO —d 6) 6俯·· 〇· 8 - 1 · 7 ( 1 8 H，m) ，2· 26 (9H，s)，2· 6 - 2· 9 (6H，m)，3· 07 (9H，s)3 -73- 1282785 五、發明説明（72) m m 3. 3 - 3· 6 (6H，m)，3· 70 (9H，s)，4· 2 —4· 4 (3H， )，4. 97 (6H，s)，5· 56(1H，s)，6· 5 - 7· 5 (39H， )，7. 9 —8. 1 (3H，m)，10· 49 (3H，s) 質譜：m/z 1721· 6 (M + +1)。 [參考例41] 參Γ4-『Ν-α-(9-葙甲氧羰基-二甲基-L-離胺醯某1胺 苯某1甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷（31.4mg)、Ν-α-(9-蒔甲氧羰基）-Ν-ε -二甲基-L-離胺酸（145.7mg)及Ν-甲基嗎啉（108//1) 溶在N，N-二甲基甲醯胺（1 .5ml),在氮大氣5°C下加0-(7-吖苯并三唑-1-基，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（145.1 mg)，昇至室溫攪拌2小時後，注入水（5ml)中，加乙酸乙酯 (5ml)激烈攪拌，濾取析出物，用乙酸乙酯（lmlx3)洗淨後 乾燥，得標的物153.8mg，淡褐色粉末。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 424·8(Μ + +1)。 ~ [參考例42] 參Γ4-「Ν - ε -二甲某-L-離胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 將參考例41所得之參[4-[Ν- α -(9-莽甲氧羰基）-Ν - ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷（58.3mg)溶在Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（0.8 ml)，在室溫下加哌啶（0.2ml)，攪拌2小時後: 將反應混合物減壓下濃縮乾燥，在矽膠柱層析（C hr 〇 mat or ex ,NH-矽石，100〜200篩），用氯仿/甲醇= 93/7混合液溶出: 得標的物27.1mg，淡黃色粉末（產率48%)。 -74- 1282785 五、發明説明（^ ) 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CDC13) 1· 3-2· 1 (2 4H，m)，2 • 20 (18H，s)，2. 2 - 2· 5 (6H，m)，3· 46 (3H，dd，J =7· 9Hz，4· 0Hz)，5· 44(1H，s)，7· 04 (6H，d，J = 8· 3Hz)，7· 49 (6H，d，J 二 8· 3Hz)，9· 45 (3H，s) 質譜：m/z 7 5 8· 7 (M + + 1)。 [參考例43] 參莼甲氣羰某第三丁氯羰某）胺丙 某1-L-胱胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參（4-胺苯基）甲烷（50mg)、N-(9-莽甲氧羰基）-S-[3-(N-第三丁氧羰基）胺丙基]半胱胺酸（2 8 5.4mg)及N-甲 基嗎啉（94// 1)溶在N，N-二甲基甲醯胺（2ml)，在氮大氣5°C 下加〇-(7_吖苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四甲基脲六氟磷酸 鹽（2 16· 8mg),昇至室溫攪拌2·5小時後，注入水（5ml)中，加 乙酸乙酯（5 ml)激烈攪拌，濃取析出物，用乙酸乙酯（1 mi x 3) 洗淨後乾燥，得標的物23 6.4mg,淡紫色粉末（¾率79%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR: (2 7 0MHz，DMSO - d6) d値：1· 3 5 (2 7 H，s) , 1 • 5—1· 8 (6H，m)，2· 4 — 3· 1 (18H，m)，4· 1—4· 5 (1 2H，m)，5· 46 (1H，s)，6· 6 — 8· 0 (42H，m)，1〇· ι 5 (3Η，s) 〇 [參考例44] 參[4-『S-[3-(Ν·第三丁氧羰基）胺丙某卜L-胱胺醯某1胺茏 基1甲烷之合成 -/ 1 - 1282785 五、發明説明（74 ) 將參考例43所得之參[4-[N-(9-莽甲氧羰基）-S-[3-(N- 第三丁氧羰基）胺丙基]-L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷（21丨·7 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（1.3ml)，在室溫下加哌啶 (0.4ml)，攪拌3小時後，將反應混合物減壓下濃縮，在矽膠 柱層析（Chromatorex，NH -5夕石，100〜200苢帀），用氯仿/甲 醇= 9 3/7混合液溶出，得標的物130.1 mg，淡黃色粉末（產 率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : (2 7 OMH z，DMSO —d 6)錄：1 · 4 3 (2 7 H，s)，1 • 5 -2· 1 (12H，m)，2· 5 —3· 4 (18H，m)，3· 5 —3· 8 ( 3H，m)，4· 5 —4· 8 (3H，m)，5· 45 (1H，s)，7· 05 (6 (3Η, s) 質譜:m/z 1 0 9 2 · 5 (M + + 2 3 )。 [參考例45] 參『4-「Ν-「2-ΠΗ-阿哚-3-某）乙醯基卜S-『3-(N:第三丁氧1 基）胺丙某1-L-胱胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參考例44所得之參[4-[S-[3-(N-第三丁氧鎖基）胺丙 基]_L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷（4〇mg)、2-(1Η-吲噪-3-基） 乙酸（21.6mg)及N-甲基嗎啉（20.3//1)溶在N，N-一甲基甲 醯胺（0.5ml),在氮大氣5°C下加〇-(7-吖苯并三唑_卜基）_ M，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（46.9mg)，昇至室溫攪拌1 臼後，注入水中，用乙酸乙酯（5mlx2)萃取，將有機層用 0.1N鹽酸水（5ml)、水（5ml)、飽和碳酸氫鈉水（5ml)及飽 -76- 1282785 五、發明説明（乃） 和食鹽水（5 ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮乾燥。在砂膠 柱層析（Chizelgel 60，240〜400篩），用氯仿/甲醇=95/5 混合液溶出，得標的物32.6mg,淡褐色粉末（產率57%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : (270MHz，DMSO - d6)㈣：1.36(2 7 H，s)，l • 5 - 1. 8 (6H，m)，2· 6 — 3· 1 (12H，m)，3· 59 (6H，s )，4· 5 — 4· 7 (3H，m)，5. 45(1H，s)，6· 6 - 7· 7 (30 H，m)，8· 2 - 8·4 (3H，m)，10· 13 (3Η，s)，10. 82 ( 3H, s) 質譜：m/z 1 5 6 3. 4 (Mf+2 3), [參考例46] 兹藤盼-3-某）乙醯某卜第三丁氧羰基立 胺丙甚1-L-胱胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基）乙酸之 外，仿參考例45之反應，得標的物32.6mg，無色粉末（產率 60%)。 ’ 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : ( 2 7 OMH z，DMS Ο-d 6 )嫌：1 · 3 6 ( 2 7 H，s)，1 • 5-1· 8 (6H，m)，2· 6 - 3· 1 (12H，m)，3· 51 (6H，s )，4· 5 - 4· 7 (3H，m)，5· 45 (1H，s)，6· 6 - 7· 7 (24 H，m)，8· 4 - 8· 6 (3H，m)，10· 19 (3H，s) 質譜:m/z 1 4 6 4 · 3 (M + +2 3 )。 [參考例47] 參「4-( r -餺某脯胺醯基）胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 -77- 1282785 五、發明説明（76 ) 鲁 將N-第三丁氧羰基-r -羥基-L-脯胺酸（231mg)、參（4-胺苯基）甲烷（87mg)、0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四 甲基脲六氟磷酸鹽（3 80mg)及N-甲基嗎啉（0.17ml)溶在5°C 之N，N-二甲基甲醯胺（2ml)，昇至室溫攪拌3日後，將反應 混合物注入水（30ml)中振盪。將此離心去除上澄液，加飽 和碳酸氫鈉水（3 0ml)攪拌後，離心去除上澄液。更將離心 去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（3 0ml)行1次及水 (3 0ml)行2次-。將殘留物減壓乾燥後，溶在5 °C之四氫呋 喃（25ml)，加4N鹽酸/1,4-二噚烷溶液（25ml)，用10°C至 昇溫攪拌1日後。將反應混合物，減壓下濃縮乾燥，得標 的物284mg(產率定量的）。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 629.3 (M + +1)。 [參考例48]
>1-^-『2-(藤吩-3-基）乙醯基1->^〇-(2,2,4.6,7-五甲基-二 氣苯并呋喃-5-磺醯基）-L-精胺酸之合成 將Ν-ω-(2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基）-L-精胺酸（23 8mg)懸浮於二氯甲烷（1 .5ml)，在室溫攪拌下， 加Ν,Ο-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（〇.7ml)而作成溶液（以 下稱A液）。另將2-(噻吩-3-基）乙酸（7 1mg)及N-甲基嗎 啉（61//1)溶在二氯甲烷1.5ml，在- l〇t攪拌下加異丁氧 羰基氯7 2 // 1,攪拌1 5分後，滴下A液，昇至室溫攪拌1曰 後。加二氯甲烷（2.0ml)及1N鹽酸（4.0ml)，激烈振盪後， 將有機層分離，用二氯甲烷再萃取，合倂有機層，用矽藻土 -78- 1282785
五、發明説明（77 ) 過濾，減壓濃縮。用正己烷及二氯甲烷再沈澱，將上澄液 去除，將殘留物減壓乾燥，得標的物294mg(產率定量的）。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 551.2(M + +1)。 [參考例4 9 ] 參- α -『2“藤吩-3-某）乙醯基1-Ν-ω-(2,2,4,6,7-五甲 基_-二氫苯并呋喃-5-磺醯基精胺醯基1胺苯基1甲烷之 合成 - 將參考例48所得之N - α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]->1-〇-(2,2,4,6,7-五甲基-二氫苯并呋喃-5-磺醯基）-1^精胺酸 (294mg)、參（4-胺苯基）甲烷（29mg)、0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（190mg)及N-甲基嗎 啉（82// 1)溶在5 °C之N，N-二甲基甲醯胺（2ml)，昇至室溫 攪拌3日後，將反應混合物注入水（3 0ml)中，將生成之固 體離心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（3 〇ml)攪拌後，離 心去除上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸 氫鈉水（3 Oml)行1次及水（3 Oml)行2次。將固體減壓乾 燥，得標的物220mg(產率定量的）。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 886.4 (M + +1)。 [參考例50] 參「4_『N_6l) ___> 氣本并咲喃-5-礦酿某）_ D-精胺醯基1胺苯基1甲烷之合晛 將N- α -(9-莽甲氧羰基）-Ν-ω -(2,2,4,6,7-五甲基-二氫 •79- 1282785 五、發明説明（78 ) 苯并呋喃-5-磺醯基）-D-精胺酸（649mg)、參（4-胺苯基）甲 烷（87mg)、0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六 氟磷酸鹽（3 8〇1^)及1^-甲基嗎啉（0.171111)溶在5°〇之叱>^ 二甲基甲醯胺（2ml)，昇至室溫攪拌1曰後，注入水30ml 中，將生成之固體離心，去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水 (3 0ml)攪拌後，離心，去除上澄液。更將離心去除上澄液 之操作用飽和碳酸氫鈉水（3 〇ml)行1次及水（3 0ml)行2 次。將固體減壓乾燥後，溶在5 °C之N，N-二甲基甲醯胺 (8.0ml)，加哌啶（2.0ml)，昇至室溫攪拌6小時後，減壓下濃 縮乾燥，在矽膠柱層析（Chromatorex，NH-矽石，1〇〇〜200 篩），用氯仿/甲醇=5/1混合液溶出，得標的物52 8mg(產率 定量的）。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1514.7 (M + +1)。 [參考例51] 參『4_(Ν- τ -甲苯基-D-胱胺醯基）胺苯基丄里院·之合-成-用Ν-α-(9-荞甲氧羰基）-心0-(2,2,5,7,8_五甲基-二氫 苯并呋喃-5-磺醯基）-D-精胺酸代之以-(9-莽甲氧羯 基）_N_ r -甲苯基-D-胱胺酸之外，仿參考例50之反應，得 標的物5 07mg(產率定量的）。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 42 8.3 (M + +1)。 [參考例52] 參f4-(L-色胺醯基）胺苯基1甲烷之i良 -80- 1282785 五、發明説明（⑽） 用Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9 -荞甲氧鑛基）-4 -硝基-L-苯丙胺酸之外，仿參考例52 之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 866.3 (M + +1)，8 8 8·3 (M + + 23)。 [參考例54] 參「4-(L-无冬醯胺醯基）胺苯基1甲烷之合成 用N- a -(¾-荞甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-荞甲氧羰基）-L-天冬醯胺酸之外，仿參考例52之反 應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 63 2.2 (M + + 1 ), 654·3 (M + + 23)，1 263.2 (2Μ + +1) 〇 [參考例5 5 ] 參（4-甘胺醯某胺苯某）甲烷之合成 用Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-苐甲氧羰基）甘胺酸之外，仿參考例52之反應，得標 的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 461.2 (M + +1)，921.1 (2M + +1)。 [參考例5 6 ] 參『4-(β-甲碏p甲基丙胺醯某）胺苯某1甲烷之合成 用Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-莽甲氧羰基）_β_甲磺醯甲基-L-丙胺酸之外，仿參考 -82- I282785 五、發明説明（SI ) 例52之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 779·2 (M + +1)，801.3 (M + + 23)，1 5 5 7.3 (2Μ + +1) 〇 [參考例5 7 ] 參『4-(L-瓜胺醯某）胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 Ν-α -(9-荞甲*氧羰基）-L-瓜胺酸之外，仿參考例52之反應， 得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 761.4 (M + +1)，783·5 (M + + 23)，1521.7 (2Μ + +1)。 [參考例58] 參丨4-『β-(吡啶-2-某）-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α-(9_蕗甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-荞甲氧羰基）_β·(吡啶-2-基）丙胺酸之外，仿參考 例52之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 73 4.3 (M + +l), 762.3 (M + + 23)? 1 467.2 (2M + +1)。 [參考例5 9 ] 色[4 -丄Q -苄基_ - L -絲胺醯基）胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α-(9-苐甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 〇-苄基-N-(9-蕗甲氧羰基）-L-絲胺酸之外，仿參考例52之 -83- 1282785 五、發明説明（82) 反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 821.4 (M + +1)，1642.4 (2M + +1)。 [參考例60] 參『4-(Ν-ε -乙醯基-L-離胺醯基）胺苯某1甲烷之合成 用Ν-α-(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 Ν·ε -乙醯基-Ν-α -(9-蕗甲氧羰基）-L-離胺酸之外，仿參 考例52之反-應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 800.5 (M + +1)，1 600.6 (2M + +1)。 [參考例61] 參[4-(β-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之合成 用Ν- α -(9_莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-莽甲氧羰基）-β-丙胺酸之外，仿參考例52之反應，得 標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 5 03.3 (M + +1), 1〇〇5·3(2Μ + +1)。 [參考例62] 參『4-(L-甲硫胺醯某）胺苯基1甲烷之_合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-蒴甲氧羰基）-L-甲硫胺酸之外，仿參考例52之反應， 得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 68 3.3 (M + +1)，1365·3(2Μ + +1)。 -84- 1282785 五、發明説明（83 ) [參考例63] 參Μ - (L -苯丙胺醯某）胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-莽甲氧羰基）-L-苯丙胺酸之外，仿參考例52之反應， 得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 731·4 (M + +1)，1461.4(2M + +1)。 [參考例64]- 參[4-(N-r -苄氧甲基-L-胱胺醯基）胺苯基]甲烷之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N-r -苄氧甲基-Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-胱胺酸之外，仿 參考例5 2之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1061.4 (M + +1)。 [參考例65] 參[4-(0-芊基-L-酪胺醯基）胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 0-苄基-N-(9-莽甲氧羰基）-L-酪胺酸之外，仿參考例52之 反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 049.5 (M + +1)，1071.7 (M + + 23)。 [參考例6 6 ] 參f4-(L-降白胺醯基）胺苯某1甲烷之合成 用N- α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 1282785 五、發明説明（84 ) N - (9 -莽甲氧羰基）-L -降白胺酸之外，仿參考例5 2之反應， 得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 629.4 (M + +1)，1257.6 (2M +1)，1886.6 (3M + +1)。 [參考例67] 參[4-「N- 6 吡阱-2-甚）羰某-L-鳥胺醯基1胺苯基1甲烷之 合成 - 用N- α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-N-(5 -(吡畊-2-基）羰基-L-鳥胺酸之 外，仿參考例52之反應，得標的物。 [參考例68] 參『4-[β-(妣啶-4-某VD-丙胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L，色胺酸2/3異丙醚代之以 N-(9-莽甲氧羯基）-β-(ΕϋΒ定-4-基）-D-丙胺酸之外，仿參考 例52之反應，得標的物。 [參考例69] 參「4-(L-麸胺醯基）胺苯基1甲烷之合成 用N- α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 Ν_ α -(9-荞甲氧羰基）-L-麩胺酸之外，仿參考例52之反應， 得標的物。 [參考例70] 參[4-(L-絲胺醯基）胺苯基1甲烷之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 -86- 1282785 五、發明説明（85) N_(9-莽甲氧羰基）-L-絲胺酸之外，仿參考例52之反應，得 標的物。 [參考例71] 參f 4 - (N - 二苯甲某麩胺醯某）胺苯基1甲院之合成 用Ν-α -(9-莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 N- α -(9-葬甲氧羰基）-Ν - δ -三苯甲基-L-麩胺酸之外，仿 參考例5 2之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/Z 1401 ·6 (M + + 1)，1 423.8 (2M + +1)。 [參考例72] 參[4-『β-II三丁氧瑞某-L-丙胺某1胺苯基1甲垸之合成 用Ν-α_(9-蕗甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 β -第三丁氧碳基-Ν-α -(9-莽甲氧鑛基）-L-丙胺酸之外，仿 參考例5 2之反應，得標的物。 [參考例73] 參『4_『β j三丁氧羰甲某-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷之合 用莽甲氧羰基）-L-色胺酸2/3異丙醚代之以 β-第三丁氧鑛甲基-Ν·α _(9_莽甲氧羯基）_L_丙胺酸之外， 仿參考例5 2之反應，得標的物。 [參考例74] 參f 4 _ ( β 氯鑛胺基_L_丙胺酿基）胺苯基飞甲院之合成 用N - a -(9-莽甲氧羰基）_L-色胺酸2/3異丙醚代之以 苄氧羰胺基’-(9-荞甲氧鑛基）-L-丙胺酸之外，仿參考 I282785
五、發明說明（86 ) 例52之反應，得標的物。 [參考例75] 參丄氣羰胺甲基-L-丙胺p某）胺苯基1甲烷鹽酸鹽
將參（4-胺苯基）甲烷（145mg)、β-苄氧羰胺甲基-N-第 三丁氧羰基-L-丙胺酸（618mg)及Ν-甲基嗎啉（172mg)溶 在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3ml)，在冰冷下加0-(7-吖苯并三 唑_1-基）-1，1*，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽之氺>1-二甲基甲 醯胺（0.82 5 M，2ml)，昇至室溫攪拌14小時後，將反應混合 物注入水（2 Oml)振盪。將此離心去除上澄液，加飽和碳酸 氫鈉水（20ml)攪拌後，離心去除上澄液。更將離心去除上 澄液之操作，用飽和碳酸氫鈉水（20ml)洗1次及水（20ml) 洗2次。將殘留物減壓乾燥後，得參[4-(β-苄氧羰胺甲基-Ν-第三丁氧羰基-L-丙胺醯基）胺苯基]甲烷。
將參[4-(β-苄氧羰胺甲基-Ν-第三丁氧羰基-L-丙胺醯基） 胺苯基]甲烷（用前述反應得全量）溶在四氫呋喃（4 m 1 )，冰 冷下加鹽酸/二噚烷溶液（2N，4ml)。將混合物昇至室溫 攪拌4小時後，減壓下濃縮，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 992·4(Μ + +1)，1014.6(M + + 23)。 [參考例76] 參f 4 - (N - ά -玉氧羰基-L -鳥胺醯基）胺苯某甲院鹽酸鹽之 合成- 用β-苄氧羰胺甲基-Ν-第三丁氧羰基-L-丙胺酸代之以 1282785 五、發明説明（87 ) Ν· δ -苄氧羰基-N- α -第三丁氧羰基-L-鳥胺酸之外，仿參 考例75之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1034.5 (M + + 1)，1056.7 (M + + 23)。 [參考例77] h(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-某）乙酸之合成 將4-三氟甲苯基胼（5 g)、4，4-二甲氧丁酸甲酯（6g)及 10%硫酸水J[20ml)之混合物，在氮大氣90°C下攪拌6小 時後，放冷加水後，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥後，減 壓濃縮，加2N氫氧化鈉水溶液（10ml)及甲醇（10m)，加熱 回流1小時。將反應混合物加水，用濃鹽酸水酸性後，用 乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘查用 二氯甲烷、甲醇及乙酸之混合液在矽膠柱層析，得標的物 0.1 lg，無色粉末（產率1.5%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (30 0 MHz，DMSO — d6) (5ί"·ί :3· 72 (2H，s)，7· 37 (1H，dd)，7· 43 (1H，d)，7· 54 (1H，d)，7· 8 —8· 0 (lH，m)，11· 38 (1H，s)，12. 0—12. 4 (1H, m) [參考例78] 2 - Γ 5 -甲某-1 Η -师哚-3 -某）乙酸 將4-三氟甲苯基肼代之以4-甲苯基肼鹽酸鹽之外，仿 參考例77之反應，得標的物（產率69%) 所得化合物之NMR如下。 -89- 1282785 五、發明説明（88) NMR (300 MHz，DMS0-d6) (5 値：2· 36 (3H，s)、3· 59 (2H，s)，6.89(lH，dd)，7.16 (III，d)，7· 23 (1Π ，d)，7· 2 - 7· 3 (lH，m)，10· 75 (1Η，s)，ll· 9-12 • 2 ( 1 H，m) [參考例79] 2-(7-田某-1H-吲哚-3-某）乙酸 將4-三氟甲苯基肼代之以2-甲苯基肼鹽酸鹽之外，仿 參考例77之*反應，得標的物（產率43 %) 所得化合物之NMR如下。 NMR (300 MHz，DMS〇一d6) (Πίί: 2.44(3H，s)、3.62 (2H，s)，6· 8 —7· 0 (2H，m)，7· 21 (lH，d)，7· 31 ( 1H，d)、10· 87 (1H，s)，11. 9-12. 3 (1H, m) [參考例80] 2-(5-氱-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸 將4-三氟甲苯基肼代之以4-氯苯基肼鹽酸鹽之外，仿 參考例77之反應，得標的物（產率37%) 所得化合物之NMR如下。 NMR (300MHz，DMS〇一d6) 6 値：3· 63 (2H，s)，7· 07 (1H，dd)，7· 28 (1H，d)，7· 36 (1H，d)，7· 5 — 7· 6 (lH，m)，11. 11 (1H，s)，12· 0—12· 3 (lH，m) [參考例81] 2-(2-甲基-5-三氟甲氧基-1 H-师哚-3-某）乙酸之合成 將4-三氟甲氧苯基肼鹽酸鹽（lg)、乙醯丙酸（1.3 g)及 10%硫酸水（20ml)之混合液，在氮大氣80°C下攪拌6小 -90- 1282785 五 '發明説明（89) 時。將反應混合物加水放冷後，用乙酸乙酯萃取，減壓下 濃縮，加飽和碳酸氫鈉水激烈攪拌後，加二氯甲烷激烈攪 拌，將水層收集，用濃鹽酸水酸化後，用乙酸乙酯萃取，用硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得標的物〇.4〇g，無色粉末（產率31%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) 6Ui :2.33(3H,s),3.57 (2 Η，s )，6 · 9 4 ( 1 Η，r】Η )，7 · 2 - 7 · 4 ( 2 Η，m)，1 1 · 1 3 ( 1 Η, s) , 1 1 . 9 - 12 . 3 ( 1 Η, m) [參考例82] 2 - (2 . 5 -二甲基-1 Η -师哚 3 -基）乙酸 將4 -三氟甲氧苯基肼鹽酸鹽代之以4 -甲苯基肼鹽酸鹽 之外，仿參考例81之反應，得標的物（產率67%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300MHz，DMSO —d6)錄：2· 29 (3Η，s)，2· 34 (3H，s)，3· 51 (2H，s)，6· 80 (1H，dd)，7· 0 - 7· 2 (2H，m)，11· 6 6 ( 1 H, s) , 11· 8-12· 1 ( 1 Η, m) [參考例83] 2 - Γ 2 . 7 -二甲某-1 Η -吲哚-3 -某）乙酸 將4-三氟甲氧苯基胼鹽酸代之以2-甲苯基肼鹽酸鹽之 外，仿參考例81之反應，得標的物（產率7%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) dff :2. 34 (3H, s), 2. 41 (3H，s)，3· 53 (2H，s)，6· 7 - 6· 9 (2H，m)，7· 19( 1 Η，d)，1 0 · 6 8 ( 1 Η，s )，1 1 · 9 — 1 2 · 2 ( 1 Η，m) -91- 1282785 五、發明説明（90) [參考例84] 2-(5-氡-2-串某-ΙΗ-卩弓丨哚-3-基）乙酸 將4-三氟甲氧苯基肼鹽酸鹽代之以4-氯苯基肼鹽酸鹽 之外，仿參考例81之反應，得標的物（產率64%)。 戶斤得化合物之NMR如下。 NMR (3 0 0MHz , DMSO-d 6) iff : 2 . 3 1 ( 3 Η, s) , 3 . 5 5 (2H，s)，6· 98 (1H，dd)，7· 26 (1H，d)，7· 39 (1H ，d)，11· 0 5 (1H，s)，11· 8 — 12. 2 (lH，m) [參考例85] 2-(2-甲某-5-異丙基-1 H-明丨哚-3-基）乙酸 將4-三氟甲氧苯基胼鹽酸鹽代之以4-異丙苯基胼鹽酸 鹽之外，仿參考例81之反應，得標的物（產率64%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (3 0 0MHz，DMSO — d6) 6値：1· 2 2 (6Η，d)，2. 2 9 (3H，s)，2. 8-3· 0 (1H，m)、3· 52 (2H，s)，6· 88 ( 1H，dd)，7· 14 (1H，d)，7· 19 (1H，d)，10· 6 6 ( 1 H ，s )，1 1 · 8 — 1 2 · 2 ( 1 H，m) [參考例86] 2-(2. 6-二甲某-1 H-师哚-3-基）乙酸之合成 混合3-甲苯基肼鹽酸鹽（lg)、乙醯丙酸（1.3g)及10% 硫酸水（2 〇 m 1)，在氮大氣8 0 °C下攪拌6小時後，放冷，加水， 用乙酸乙酯萃取，減壓下濃縮，加飽和碳酸氫鈉水激烈攪 拌後，加二氯甲烷激烈攪拌。收集水層，用濃鹽酸水酸化 後，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，力口甲醇 -92- 1282785 五、發明説明（91) (2 0ml)及濃硫酸（lml)，加熱回流2小時後，放冷加水後，用 二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得之殘 查用己烷及乙酸乙酯之混合液在矽膠柱層析精製得2-(2， 6-二甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯成分。所得之2-(2, 6-二甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯，加2N氫氧化鈉水溶液 (10ml)及甲醇（10ml)，加熱回流1小時後，放冷，加水，用濃 鹽酸水酸化，用乙酸乙酯萃取，收集有機層，用硫酸鈉乾燥， 減壓下濃縮，得標的物〇.13g，無色粉末（產率13%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δί\{[ :2.29(3H,s),2.35 (3H，s)，3· 51 (2H，s), 6· 52 (1H，dd)，7· 02 (1H ，d)，7· 24 (1H，d)，10· 63 (1H，s)，11· 8—12· 2 ( 1 H，m) [參考例87] 2-(6-氡-2-申某-1H-师哚-3-基）乙酸 將3 -甲苯基肼鹽酸鹽代之以3 -氯苯基肼鹽酸鹽之外， 仿參考例86之反應，得標的物（產率38%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300 MHz，DMSO — d6) 6 値：2.31(3H，s)，3.55 (2H，s)，6· 94(lH，dd)，7· 27 (lH，d)，7· 37 (1H ，d)，10· 99 (1H，s)，11· 7 - 12· 4 (lH，m) [參考例88] 2 - (6 -甲氩某-2 -甲某-1 Η -卩弓丨哚-3 -基）乙酸 將3 -甲苯基肼鹽酸鹽代之以3 -甲氧苯基肼鹽酸鹽之外， -93- 1282785 五、發明説明（92) 仿參考例86之反應，得標的物（產率7%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (300 MHz，DMS〇一 d6) 6 値：2.27(3H，s)，3.49 (2H，s)，3· 73 (3H，s)，6· 59 (1H，dd)，6· 7 5 ( 1 Η ，d)，7· 23 (1Η，d)，10· 59 (1H，s)，11· 7 - 12· 2( 1H，m) [參考例89] 2-(2-乙基-1 H-师哚-3-某）乙酸 將3 -甲苯基肼鹽酸鹽代之以苯基肼鹽酸鹽，乙醯丙酸 代之以4-氧己酸之外，仿參考例86之反應，得標的物（產 率 1 0 %)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300MHz，DMSO — d6) 6 値：L22(3H，t)，2.70 (2H，q)，3· 55 (2H，s)，6· 8 - 7· 1 (2H，m)，7· 25 ( lH，d)，7· 38(lH，d)，1〇· 81 (1Η，s)，11· 8—12· 2 (1Η，m) [參考例90] 2-(6-三氟甲某-1H-阿哚-3-某）乙酸之合成 混合3-乙氧羰胺基-4-碘三氟甲基苯（1.8 g)、2, 5-二氫-2,5-二甲氧呋喃（1.3§)、乙酸鈀（60〇^)、二異丙基乙 胺（2.0g)、氯化苄基三乙銨（1.2g)及DMF(1 5ml)，在氮 大氣8 0 °C下攪拌2 0小時後，加水及乙酸乙酯，用砂藻土濃 除不溶物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮， 加二氯甲烷25ml及三氟乙酸1 .5ml，在室溫攪拌2小時 -94- 1282785 五、發明説明（93) 後，加飽和碳酸氫鈉水激烈振盪。收集有機層，用硫酸鈉 乾燥，減壓下濃縮。所得之殘查用己烷及乙酸乙酯之混合 液在矽膠柱層析精製得（1_乙氧羰基-6_三氟甲基-1H-吲 哚-3-基）乙酸甲酯成分。所得之（1-乙氧羰基-6-三氟甲 基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯加2N氫氧化鈉水溶液（1ml) 及甲醇（lml)，加熱回流1小時。將反應混合物加水，用濃 鹽酸水酸化後，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，減壓下濃 縮，得標的物j7mg，無色粉末（產率5%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300MHz, DMS0-d6) δίίίί :3.70(2H, s),7.28 (1Η, dd) , 7. 4 9 (1H, d) , 7. 6-7. 8 (2H, m) , 11. 3 6(lH,s),12. 1-12.3(1H, m) [參考例91] 2-(4-甲某-1 H-师卩朵-3 ·某）乙酸 用3-乙氧羰胺基-4-碘三氟甲基苯代之以丨-碘乙氧 羰胺基-6-甲基苯之外，仿參考例90之反應，得標的物（產 率 6 %) 〇 所得化合物之NMR如下。 NMR(300MHz，DMSO — d6) 6俯：2. 55 (3H，s)、3. 67 (2H，s)，6.8-7.0(lH，m)，7.1-7.2(2H，m)，7· 23 (lH，d)，7· 2-7· 3 (lH，m)，1〇· 84 (1H，s)，12 .0 - 1 2. 3 ( 1 ΙΪ, m) [參考例92] 2-(6-甲某-1H-阿哚-3-某）乙酸 -95- 1282785 五、發明説明（94) 用3-乙氧羰胺基-4-碘三氟甲基苯代之以卜碘-2-乙氧 羰胺基-4-甲基苯之外，仿參考例9〇之反應，得標的物（產 率 58%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR (300MHz3 DMS〇-d6) ίίιίί :2.38(3H, s),3.59 (2Η, s) , 6. 8 1 (1Η, dd) , 7. 1 一 7· 2 (2H，m)，7· 26 (1H，d)，l〇· 72 (1H，s)，11· 9-12· 3 (lH，m) [參考例93]- 2 - (6 -氤-1 Η -吲哚-3 -某）乙酸 用3-乙氧羰胺基-4-碘三氟甲基苯代之以卜碘-2-乙氧 羰胺基·4-氯苯之外，仿參考例90之反應，得標的物（產率 3 8%) 〇 所得化合物之NMR如下。 NMR (300MHz，DMSO-d6)錄：3· 63 (2Η，s)，7. 〇〇 (1 H, dd) , 7. 2 8 ( 1 H, d) , 7. 3 - 7· 5 (1Η，m)，7· 50 (1H，d)，11· 04 (1H，s)，11· 8 - 12· 2 (lH，m) [參考例94] 2-(2 -甲某-6-三氟甲某-1H -阿哚-3-某酸之合成 混合3-胺基-4-溴三氟甲基苯（1 .2g)、乙醯丙酸（1 .Og) 、p-TsOH(O.lg)及苯（10ml)，用 Deanstack 管加熱回流 3 小時，減壓下濃縮，混合乙酸鈀（60mg)、參（〇-甲苯基） 膦（0.15g)、三乙胺（0.8g)及DMF(2ml)，封管中用120。(：攪 拌20小時後，加水及乙酸乙酯，用矽藻土濾除不溶物，用 乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，加]甲醇20ml -96- 1282785 五、發明説明（95 ) 及濃硫酸lml，加熱回流2小時後，加水，用二氯甲烷萃取， 用硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得之殘查用己烷及二氯 甲烷混合液在矽膠柱層析精製得2-(2-甲基-6-三氟甲基_ 1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯。 所得之2-(2-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸甲酯， 加2N氫氧化鈉水溶液（lml)及甲醇（lml),加熱回流1小 時後，加水，用濃鹽酸水酸化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾 燥，減壓下濃ϋ，得標的物79mg，無色粉末（產率6%)。 所、得化合物之NMR如下。 NMR (300 MHz，DMSO —d6) d 値：2.38(3H，s)，3.62 (2H，s)，7· 23 (1H，dd)，7· 5 —7· 7 (2H，m)，11.3 2 (1H，s)，12· 0- 1 2· 4 (1H，m) [參考例95] 2 - (2 -甲某-5 -三氟甲某-1 Η - D弓丨哚-3 -基）乙酸一 用3 -胺基-4-溴三氟甲基苯代之以4 -胺基-3-溴三氟甲 基苯之外，仿參考例94之反應，得標的物（產率8%)。 所得化合物之N M R如下。 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δί\ϋ :2. 35 (3H, s), 3. 6 3 (2 H, s) , 7. 2 8 (I H, d) , 7. 4 1 (1H, HH) , 7. 7 2 (1Π ，d)，11· 32 (1H，s)，11· 8-12. 3 (lH，m) [參考例96] N_ α _「2J 1 H-阿哚-3-某）乙醯基卜N - £ -第^丁氧羰基- D- 離胺酸之_^^ 將N - ε -第三丁氧羰基-D-離胺酸（1.548)懸浮於二氯甲 -97- 1282785 五、發明説明（96) 烷10ml，在室溫攪拌下，加N，0-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺 2 · 8 m 1而作成溶液（以下稱A液）。另將2 - (1 Η -吲哚-3 -基） 乙酸998 mg及Ν-甲基嗎啉687// 1溶在二氯甲烷20ml及 N，N -二甲基甲醯胺10ml之混合液，在冰冷下加異丁氧羰 基氯（82 1 // 1)，攪拌15分後，滴下A液。在冰冷下攪拌1 小時後，濃縮，注入用1N鹽酸（100ml)，用乙酸乙酯（100ml) 萃取2次。合倂有機層，用飽和食鹽水（l〇〇ml)洗淨後，以 硫酸鎂乾燥濾，減壓濃縮。在矽膠柱層析（Wakogel C-200, 75〜150 // m)，用氯仿/甲醇=20/1混合液溶出，得標 的物1.51g，油狀物（產率66%)。 所得化合物之NMR如下。 NMR: (2 7 0MHz，DMSO - d6)嫌：1. 2 - 1· 8 (6H，m) ，1· 41 (9H，s)，2· 8 - 2· 9 (2H，m)，3· 5-3· 7 (2H， m)，4· 1-4· 3 (lH，m)，6. 78 (1H，brs)，6· 9 - 7· 1 (2H，m)，7· 20 —7· 23 (lH，m)，7· 36 (1H，d，J = 7· 9Hz)，7· 57 (1H，d，J = 7· 8Hz)，8· 17 (1H，d，J二 7 • 6Hz) , 10· 87 (1H，brs)，12· 3 - 12· 7 (1H，brs) [參考例97] 參（4-胺苯基）胺之合成 將參（4-硝苯基）胺（1.9g)懸浮於6N鹽酸（80ml)，在室溫 加二氯化錫（3 1.3 g)，加熱回流1日。放冷後過濾，在冰冷 下力[]6N氫氧化鈉（160ml)，用二氯甲烷（2 00ml)萃取2次 。收集有機層，用硫酸鈉乾燥後濃縮，得標的物LWg，褐 色粉末（產率定量的）。 -98- !282785 五、發明説明（97) 所得化合物之N M R及質量分析（M s)如下。 NMR: (400MHz，DMSO — d6) 6値：4· 75 (6H，brs)， 6. 47 (6H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 62 (6H, d, J = 8. 4 Hz) 質譜：m/z 291 ·3 (M + +1) ° [實施例1] 參μ-ΓΝ-α -[2-〇ϋ-吲晚-3·某）乙釀基卜卜攤胺_醯基1胺苯 其1甲烷_酸鹽之 將參考例*3所得之參[4-[Ν - α ]2_(1H-明丨味-3_基）乙醯 基]-Ν-ε -第三丁氧碳基離胺酶基]肢本基]甲犬兀 (23.3mg)懸浮於甲醇（0.3m1)，在5°C摘下4Ν鹽酸/二曙 烷溶液（〇·1 ml)，昇至室溫攪拌1曰後，減壓乾燥，得標的物 20.0mg(產率定量的）° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270MHz，CD3 0D) 6 値：1· 1 —2· 0 (18H，m)，2 6 - 2· 9 (6H, m)，3· 76 (6H，ABq，J=18· 6Ηζ，2· 1 Hz)，4· 4 一 4· 7 (3H, m) ’ 5· 42 (1H, s)，6· 8 — 7· 9( 2 7Η，m) 質譜：m/z 1 145.4 (M + +1)。 [實施例2 ] 5 氬-1Η·师哚_3_基）乙舅基離胺遞基1 甲烷鹽酸鹽之合成- 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η -吲哚-3·基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧鑛基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以用參考例4所得 之參[4-[Ν- α -[2-(5-氟-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -第三 -99- 1282785 五、發明説明（98) 丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之 反應，得標的物14.4mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD30D) d値：1. 1 一 2· 1 ( 1 8H, m) , 2 • 7-3· 0 (6H, m)，3· 6-3· 9 (6H，m)，4· 4 一4· 6 (3H ,m)，5· 43 (1H，s)，6· 7 - 7· 6 (24H，m) 質譜：m/z 1 199.5 (M + +1)。 [實施例3] _ 參Η-『Ν-α -「2-(5-溴- ΙΗ-吲哚-3-某）乙醯某1-L-離胺..醯基1 胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例5所得之 參[4-[Ν - α -[2-(5溴-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν- ε -第三丁 氧羰基離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反 應，得標的物19.0mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270 MHz, CD30D) δ in： 1.0-2.0(1 8 H, m) , 2 • 6 —2· 9 (6H，m)，3· 6 —3· 8(6H，m)，4· 3 —4· 7 (3Η ，m)，5· 42 (1Η，s)，6· 8 - 7· 9 (24Η，m) 質譜：m/z 1381.2 (Μ + +1)。 [實施例4] 參「4-『Ν- α -「2-(5-芊氣甚-1 H-阴丨哚)乙醯基卜離胺 醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]--第三丁 -100- 1282785 五、發明説明（"） 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例6所得之 參[4-[Ν-α-[2-(5-苄氧基-1H-口弓丨哚-3-基）乙醯基]-第 三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物19.Omg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, CD3 0D)確：1· 0-2· Ο (1 8H，m)，2
• 6-2· 9 (6H，m)，3· 6 - 3· 8 (6H，m)，4· 4-4· 6 (3H ，m)，4· 9 - 5· 2 (6H，m)，5· 29 (1H，s)，6· 7 -7· 5 ( 3 9 H，m) 質譜：m/z 1463.5 (M + +1)。 [實施例5] 參『4-『Ν - α -『2-(5-甲氧基-1H-时丨哚-3-甚）Z醯某 酿基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 斤〆丁 用參[4-[Ν - α -[2-(1Η-Β弓丨哚-3-基）乙醯基]- ε -第二 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例7所ί# Ζ 第 參[4-[Ν - α -[2-(5-甲氧基-1 Η-卩弓丨哚-3-基）乙醯基]一 三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物12.3mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270MHz，CD3〇D)6 値：1. 0-2· Ο (18H，111)’ 2 .6-2. 9 (6 H, rn) , 3. 5-3. 8 (() II, m) , ；i. 7Ί (!),1, ^ / 9 4 Η ，4· 3-4· 7 (3H，m)，5· 39(1Η, s)3 6· 6-7· 5 ㈧ ，m) 質譜：m/z 1235.6 (Μ + +1) ο -101- 1282785 五、發明説明（105 [實施例6]
參-「2-(5 -甲氧基-2-甲某-1H -口弓丨口朵-3-基）乙.....酸基1 -L-離胺醯某1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之金A 用參[4-[Ν-α-[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例8所得之 參[4·[Ν-α -[2-(5-曱氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3·基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實 施例1之反應，得標的物9.7mg(產率99%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 70MHz，CD30D) Wi: 1· 〇-2· 0 (1 8H，m)，2 • 38 (9H，s)，2· 6 - 2· 9 (6H，m)，3· 5 - 3· 8 (6H，m) ，3· 7 3 (9 Η，s)，4 · 3-4· 7 (3 Η，m)，5 · 3 9 ( 1 Η，s)， 6. 5-7. 5 (2 1Η, m) 質譜：m/z 1 277.7 (M + +1)。 [實施例7] 參「4-「Ν - α -「2-(2-甲某-1H-師哚-3-基）乙醯某1-L-辦胺醯 基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用寥[4-[N-a -[2-(lH-D弓丨口朵-3 -基）乙釀基]-N-e -第二丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例9所得之 參[4-[Ν - α -[2-(2-甲基-1H-吲哚-3·基）乙醯基]-N_ ε -第三 丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之 反應，得標的物8.4mg(產率96%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -102- 1282785 五、發明説明（10) NMR (2 7 0MHz，CD3 0DM値：1· 〇-2· 0 (1 8H, m)，2 • 41 (9H，s)，2· 6 - 2· 9 (6H，m)，3· 6 —3· 9 (6H，m) ，4. 4-4· 7 (3H，m)，5· 41 (1H，s)，6· 6 - 7· 9 (24H ,m) 質譜：m/z 1 187.5 (M + +1)。 [實施例8] 參「4-fN_ α -「2-(2-茏某-1H-口弓丨哚-3-某）乙醯基卜L-離胺醯 基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例1〇所得 之參[4-[Ν - α -[2-(2-苯基-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -第 三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物9.5mg(產率96%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0 MHz, CD30D) δί\({ : 1 . 0 - 2 . 0 ( 1 8 II, m) , 2 • 6-2· 9 (6H，m)，3· 7 - 4· 0 (6H，m)，4· 4 —4· 7 (3H ，m)，5· 33 (1Η，s)，6· 6 - 7· 9 (39H，m) 質譜：m/z 1 3 73.7 (M + +1)。 [實施例9] 參「4-『Ν-α -『2-Π -甲基-1H-时丨卩朵-3-基）乙醯基1-L-離胺醯
某1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之金A 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η -口弓丨口朵-3-基）乙醯基]-N - ε -第二丁 氧羰基-L_離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例11所得 之參[4-[Ν- α -[2-(1-甲基-1H-口弓丨D朵-3-基）乙醯基]-N - ε -第 -103- 1282785 五、發明説明（103 三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物14.7mg(產率99%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 70 MHz，CD30D)⑽:：1· 2-2· 1 (1 8H，m)，2 • 6-2· 9 (6H，m)，3. 4-3· 9 (6H，m)，3· 75 (9H，s) ，4· 4 一 4· 6 (3H，m)，5· 45 (1H，s)，6· 8 - 7· 9 (27H ，m) 質譜·· m/z« 1 187.5 (M + +1) 〇 [實施例10] 參『4-(N- a -L-色胺醯基-L-離胺醯基）胺苯基1甲烷鹽酸鹽 之合成 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η -阿卩朵-3 -基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例12所得 之參[4-[Ν - α -(Ν-第三丁氧羰基-L-色胺醯基）-Ν- ε -第三 丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之 反應，得標的物20.1 mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD3 0D) 6俯：1. Ο —2· 1 (18H，m)，2 • 8-3· 1 (6H，m)，3· 1 —3· 9 (6H，m)，4· 2 — 4· 4 (3H ，m)，4· 4-4· 7 (3H，m)，5· 54 (1H，s)，6· 9-7. 9 ( 2 7 H, m) 質譜：m/z 1 2 3 2.5 (M + +1)。 [實施例Π] 參『4-『Ν-α -Ι~3-(1Η-吲哚-3-某）丙醯某1-L-離胺醯某1味苹 -104- 1282785 五、發明説明（10) 基1甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-N - ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例13所得 之參[4-[Ν - α -[3-(1Η-呵哚-3-基）丙醯基]-Ν- ε -第三丁氧 羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應， 得標的物9.5mg(產率98%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD30D) 6値：1· Ο —2· Ο (18H，m)，2 • 5 — 3· 2 (18H，m)，4· 3 — 4· 6 (3H，m)，5· 46 (1H，s )，6.6-7. 7 (27H，m) 質譜：m/z 1 187.5 (M + +1)。 [實施例12] 參[~4]Ν - α -Ι~4-Π H-吲哚-3-基）丁醯基1-L-離胺醯基1胺苯— 甚1甲烷鹽酸鹽之色成 用參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例14所得 之參[4-[Ν-α 弓[卩朵-3 -基）丁 釀基]-Ν - 6 -弟 _^ 丁 _ 羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應， 得標的物15.1mg(產率定量的）° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270MHz, CD30D) δίιϋ： 1. 0-2. 2 (24 H, in) , 2 .2 - 2 · 5 ( 6 Η，m)，2 · 6 — 3 · 1 ( 1 2 Η，m)，4 · 3 - 4 · 6 ( 3 H，m)，5· 45 (1H，s)，6· 8- 7· 9 (27H，ηι) 質譜：m/z 1 229.5 (M + +1)。 -105- 1282785 五、發明説明（101 [實施例13] 參『4-fN-a -丨2-(瞜吩-3-某）乙醯某卜L -離胺醯基1胺苯基1 甲烷鹽酸鷗夕合成 用參[4-[N-a-[2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例15所得 之參[4-[Ν-α -[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰 基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應，得 標的物10.9ing(產率95%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD30D)嫌：1· 〇 - 2· 1 (18H，m)，2 • 7-3. 0 (6H，m)，3· 4 - 3· 9 (6H，m)，4· 3 - 4· 6 (3H ，m)，5. 48 (1H，s)，6· 6 - 7· 9 (2 1Η, m) 質譜：m/z 1046.3 (M + +1)。 [實施例14] 參『4-「Ν-α -f2-(苯并「bltS吩-3-某）乙醯某1-L·離胺醯某1 胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[N - a -[2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-N- ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例16所得 之參[4-[Ν-α -[2-(苯并[b]噻吩-3-基）乙醯基]-N-e -第三 丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之 反應，得標的物10.7mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD3 0D) 6ίιΐ·[: 1· 0 — 2· 〇 (24H，π〇，2 ,6 — 3· 0 (6H，m)，3· 5 - 4· 0 (6Η，m)，4· 4 — 4· 7(3Η ，m)，5· 45 (1Η，s)，6· 9-8· 0 (27Η，m) -106- 1282785 五、發明説明（10) 質譜：m/z 1196.3 (M + +1)。 [實施例15] 參f4-「N- a -L-苯丙胺醯基-L-離胺醯某1胺苯基1甲烷鹽酸 鹽之合成 用參[4-[N - a -[2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例17所得 之參[4-[Ν-α -(Ν-第三丁氧羰基-L-苯丙胺醯基）-Ν-ε -第 三丁氧羰基：L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物9.Omg(產率99%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD3 0D) (5俯：1. 0 — 2· 1 (1 8H，m)，2 • 8 —3· 5 (12H，m)，4· 1 一 4· 3 (3H，m)，4· 4 —4· 7 (3 H，m)，5· 54 (1H，s)，6· 7 - 7· 7 (27H，m) 質譜：m/z 1 11 5.5 (M + +1)。 [實施例1 6] 參『4-「Ν-α -『2-(4-芊氧苯某）乙醯基1-L-離胺醯基1胺苯基丄 甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-N - ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例18所得 之參[4-[Ν-α -[2-(4-苄氧苯基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰 基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應，得 標的物20.3mg(產率定量）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -107- 1282785 五、發明説明（105 NMR (2 7 OMH z，CD 3 0D) 6値：1. 〇 一 2 · 1 ( 1 8 H，m)，2
• 7-3· 1 (6H，m)，3· 4-3· 7 (6H，m)，4· 4-4· 6 (3H
，m)，5· 02 (6H，s)，5· 45 (1H，s)，6· 6 — 7· 6 (39H ，m) 質譜：m/z 1 346.5 (M + +1 )。 [實施例17] 參丨4-『Ν - α 吡啶羰某）-L-離胺醯某1胺苯基1里 鹽之合成 用參[4-[Ν_-α -[2-(1Η-ΙΙ弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例19所得 之參[4-[Ν-α -(3 -卩比D定鑛基）-Ν-ε -第三丁氧碳基離月女 醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應，得標的物n.3mg (產率定量）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD3 0D) 6値：1· 4 一 2· 2 (18H，m)，2 • 8-3· 1 (6H，m)，4. 6-4· 9 (3H，m)，5· 49 (1H，s) ，7· 04 (6H，d，J = 8· 4Hz)，7，53 (6H，d，J = 8· 4Hz ),8. l-9.5(12H，m) 質譜：m/z 9 89.5 (M + +1)。 [實施例18] 參「4_『>4-^-『2-(5-羥基-111-口弓丨哚-3-基）乙醯基1-1^離胺醯一 某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成_ 用參[4-[N-a -[2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例20所得 之參[4-[Ν-α -[2-(5-羥基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε-第 -108- 1282785 五、發明説明（ 三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1 之反應，得標的物19.4mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR(270MHz，CD30D)雜：1· 〇 - 2· 1 (18H，m)，2 • 6-3· 1 (6H，m)，3· 5 - 3· 8 (6H，m)，4· 4-4· 6 (3H ，m)，5· 42 (1H，s)，6· 6 - 7· 9 (24H，m) 質譜：m/z 1193.6 (M + +1)。 [實施例19]_ 參-『2-(4-羥苯某醯基l-L-離胺醸某1胺苯基」 甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν-α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例4所得之 參[4-[Ν-α -[2-(4-羥苯基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰基_ L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應，得標的 物12.3m g (產率定量）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMH z，CD 3 0D)嫌：1 · 0-2 · 1 ( 1 8 H，m)，2
• 7 — 3. 1 (6H，m)，3· 3 —3· 9 (6H，m)，4· 4 一 4· 6 (3H ，m)，5· 46 (1H，s)，6· 6-7· 7 (24H，m) 質譜：m/z 1 076.4 (M + +1 )。 [實施例2 0 ] 參「4-「Ν-α - f2-(2-甲苯某）乙醯基1-L-離胺醯基1胺苯基1 _甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例23所得之參[4-[N- α -[2-(2-甲苯基）乙醯基]- -109- 1282785 五、發明説明（1G〗 N- ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷（58mg)懸 浮於四氫呋喃（12ml)，在〇°C加4N鹽酸/二噚烷溶液 (1 2 m 1 )，攪拌1日後，濃縮乾燥，得標的物3 5 m g (產率 70%) 〇 所得化合物之質量分析（MS)及薄層層析（TLC)如下。 質譜：m/z 1071(M + +1)
Rf値（NH TLC溶媒；二氯甲烷··甲醇= 5:1) ·· 0·4。 [實施例21]_ 參[4-「Ν - α -『2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-某）乙醯基1-D-離胺醯 基1胺苯某1甲烷之合成 將參考例26所得之參[4-[Ν - a - [2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν- ε -苄氧羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷 (19mg)溶在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇.5ml)，加 10%-Pd/C (30.0mg)後，在氫大氣下，在室溫攪拌3日，用矽藻土過濾， 濃縮蒸乾後，用乙醚洗淨，減壓乾燥，得標的物8.0mg無色 粉末（產率56%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD 3 OD) 6俯：1 · 1 一2· 0 ( 1 8 H，m)，2 • 42 (9H，s)，2· 6 - 2· 9 (6H，m)，3· 6 - 3· 9 (6H，m) ，4 · 4 — 4· 7 (3 H，m)，5 · 4 6 ( 1 H，s)，6 · 8-8· 0 (2 4 Η ，m) 質譜·· m/z 1 1 87·8 (M + +1)。 [實施例22] 參「4-[Ν-α -「2-(5-甲氣基-2-甲某-1Η-Ρ弓丨哚-3-基^醯基卜 -110- 1282785 五、發明説明（1()5 D-離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合虚_ 將參考例29所得之參[4-[Ν-α-[2_(5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰基-D-離胺醯基] 胺苯基]甲烷（3 3 0.5mg)溶在甲醇（3ml)，在5°C摘下4Ν鹽 酸/二噚烷溶液（lml)，昇至室溫攪拌1〇小時後，濃縮乾 燥，將殘查分取用 HPLC(YMC HPLC 柱：Combi Prep· Pro C18，50X2 0’mmI· D.)，用蒸餾水：乙腈= 95: 5〜0 :100 之 混合液溶出i濃縮乾燥，溶在甲醇（l〇ml )，力D 1N鹽酸水 (0.26ml)攪拌後，濃縮乾燥，加乙醚（5ml )來碾製。將上 澄液傾析，減壓下乾燥，得標的物l〇5.2mg,淡紫色粉末（產 率 36%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD3 0D) 6値：1· 0 —2· 0 (1 8H, m)，2 • 40 (9H，s)，2· 6 - 2· 9 (6H，m)，3· 5-3· 8 (6H，m) ，3· 74 (SH，s)，4· 4 一 4· 7 (3H，m)，5· 43 (1H，s)， 6. 5-7. 5 (2 1H, m) 質譜·· m/z 1 277.7 (M + +1)。 [實施例23] 參『4-fN-a -『2-(噻吩-3-基）乙醯基1-D-離晴醯某1胺茏某1 甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例28所得之參[4-(Ν - ε -第三丁氧羰基-D-離胺 醯基）胺苯基]甲烷（30mg)、2-(噻吩-3-基）乙酸（22mg)及 4-二甲胺基吡啶（0.4mg)溶在二氯甲烷（〇.8ml)及N，N -二 甲基甲醯胺（〇.2ml)之混合液，在氮大氣5 t：下加1-乙基- -111- 1282785 五、發明説明（ηϊ 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3 Omg)，昇至室溫攪 拌1 8小時後，注入飽和碳酸氫鈉水（1 〇 m 1)中，用乙酸乙酯 (10ml)萃取2次，合倂有機層，用飽和食鹽水（10ml)洗淨後， 以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。將析出之固形物用乙酸 乙酯（l〇ml)洗淨，得2 5 mg之參[4-[N - ε -第三丁氧羰基-Να -[2-(噻吩 -3-基）乙 醯基]-D-離胺 醯基]胺 苯基]甲烷。 將參[4-[Ν-ε -第三丁氧羰基-Ν-α -[2-(噻吩-3-基）乙醯 基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷（2 5 mg)懸浮於四氫呋喃 (lml)，在冰冷下滴加4N鹽酸/二噚烷溶液（lml)，在5t： 放置2日後，減壓下濃縮，用甲醇（10ml)及乙酸乙酯（20ml) 洗淨，減壓下乾燥，得標的物12.7mg(產率37%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, DMS0-d6) δί\{\: 1. 2 — 1· 8 (1811，m) ，2· 7-2· 8 (6H，m)，3· 52 (6H，s)，4· 4 —4· 7 (3H， m)，5· 44 (1Η，s)，6· 9-7. 1 (12Η，m)，7· 2 6 (3Η, s)，7· 4 —7· 5 (3H，m)，7· 53 (6Η，d，J = 8· 4Hz)，7 .93(6Η，brs)，8· 41 (3Η，d，J = 8.2Hz)，1 0. 15 C 3H，s)， 質譜：m/z 1 046·5 (M + +1) ◦ [實施例24] 參M-「N - a - f2-(吡啶-3-某）乙醯基1-L-離胺醯基1胺苯某1 甲烷鹽酸鹽之合成 用參[4-[Ν - α -[2-(1Η-吲卩朵-3-基）乙醯基]- ε -第三丁 氧羰基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例30所得 -112- 1282785 五、發明説明（n) 之參[4-[Ν-α _[2-(吡啶-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁氧羰 基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施例1之反應，得 標的物14.4mg(產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz, CD30D) 6値：1. 4 一 2· 1 (18H, m)，2 • 8 -3· 1 (6H，m)，3· 8 —4· 1 (6H，m)，4· 3 —4· 6 (3H ，m)，5· 47 (1H，s)，6· 8 - 9· 0 (24H，m) 質譜：m/Z- 1 03 1 .6 (M + +1)。 [實施例25] 參「4-fN-fN - α -「2-Π Η-明丨哚-3-基）7,醯某1-L-離胺醯基1-Ν-甲某1胺茉某1甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例37所得之參[4-[Ν-[Ν - α -[2-(1Η·吲哚-3-基） 乙醯基]-Ν- ε -苄氧羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲 烷（42.7mg)溶在甲醇（2ml),在氮大氣下加鈀l〇%-Pd/C (2〇mg)及IN鹽酸水（80 // 1)後，在氫大氣下，在室溫攪拌 17小時。用矽藻土過濾，濃縮蒸乾後，得標的物37· 6mg， 無色粉末（產率86%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270 MHz, CD30D) (5ίιίί ： 〇. 8-1. 7 (18H,m), 2 .6-2. 9 (6H, m) , 3. 2 0 (Π Π, s) , 3. Π I (Γ>ΪΙ, s) , 1. 4-4. 6 (3Η, m) , 5. 59 (1Η, s) 5 6. 8-7. 7 (27H, m) 質譜：m/z 1 187.7 (M + +1)。 [實施例26] 參「4-『>1-「1^-^-『2-(111-阴丨卩朶-3-某）乙醯基"1^^胺酸碁丄1· -113- 1282785 五、發明説明（ N-甲基1胺苯某1甲烷鹽酸鹽夕合成 參[4-[N-[N- a -[2-(lH-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-N - ε -苄氧 羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷代之以參考例38 所得之參[4-[Ν-[Ν· α -[2-(1Η-卩弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν - ε - 苄氧羰基-D-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷之外，仿實施 例25之反應，得標的物25.2mg，淡橙色結晶（產率88%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMHz，CD3 0D) d値：0· 8 — 1· 7 (1 8H，m)，2 • 4-2· 9 (6H，m)，3· 21 (9H，s)，3· 65 (6H，s)，4· 4 一 4· 6 (3H，m)，5· 64 (1H，s)，6· 8 —8· Ο (27H，m) 質譜：m/z 1 1 87·6 (M + +1)。 [實施例27] 參[4-[Ν-[Ν-α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽之合成 參[4-[Ν-[Ν-α -[2-(lH-D弓 f 哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -苄氧 羰基-L-離胺醯基]甲基]胺苯基]甲烷代之以參考例39 所得之參[4-[1[1^1-[2-(5-甲氧基-2-甲基-11^呵哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -苄氧羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基] 甲烷之外，仿實施例25之反應，得標的物29· 9mg，無色粉 末（產率9 2 %)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (270MHz，CD3 0D) ·· 〇 · 8 — 1 · 8 ( 1 8 H，m)，2 • 34 (9H，s)，2· 5-2· 7 (6H，m)，3· 19 (9H，s)，3· 55 (6H，s)，3· 77 (9H，s)，4· 4 - 4· 6 (3H，m)，5· 5 9 (1Η，s)，6· 5 - 7· 5 (2 1 H, m) -114- 1282785 五、發明説明（1 質譜：m/z 1 3 1 9.8 (M + +1)。 [實施例28]
參甲氬某-2-甲基- ΙΗ-Dg丨哚-3-某）乙醯 基卜D-離胺醯基卜N-甲某1胺茏基1甲烷鹽酸鹽之合成 參[4-[N-[N - a -[2-(lH-D弓[哚-3-基）乙醯基]-N- ε -苄氧 羰基-L-離胺醯基]-Ν-甲基]胺苯基]甲烷代之以參考例40 所得之參[4:[Ν-[Ν - α -[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H_D弓丨哚-3-基）乙醯基]-Ν- ε -苄氧羰基-D-離胺醯基]-N-甲基]胺苯基] 甲烷之外，仿實施例25之反應，得標的物29.8mg，無色粉 末（產率85%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 OMH z，CD 3 〇D) (^値：〇·8 — 1.8(18H，m)，2 • 34 (9H，s)，2· 5-2.7(6H，m)，3.20(9H，s)，3· 56 (6H，s)，3· 77 (9H，s)，4· 4 —4· 6 (3H，m)，5· 5 9(1Η, s),6.5-7.5(21H,m)
質譜：m/z 1319.7 (Μ + +1)。 [實施例29] 參「4-「Ν-α -「2-ΠΗ-師哚-3-某）乙醯基 Ί-Ν-£ -二甲基- L- 離胺醯基1胺苯基1甲烷之合霞· 將參考例4 2所得之參[4 - (Ν - ε -二甲基-L -離胺醯基）胺 苯基]甲烷及2 - (1 Η -吲哚-3 ·基）乙酸（1 2 · 4 m g)及Ν -甲基嗎 啉（11.5//1)溶在N，N-二甲基甲醯胺（0.2m1)，在氮大氣5°C 下加〇_(7-[^苯并三^1坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基脈六氣磷酸 -115- 1282785 五、發明説明（ 鹽（26.9mg)，昇至室溫攪拌3小時後，注入水（5ml)中，力口乙 酸乙酯（5 ml)激烈攪拌，濾取析出之結晶，用乙酸乙酯（lml X 3)洗淨後乾燥，得標的物14.3mg,淡黃色粉末（產率66%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : (2 7 OMHz，DMSO-d 6) (5値：1 · 1 — 1 · 9 ( 1 8H，m )，2· 66 (18H，s)，2. 7 - 3· 0 (6H，m)，3· 60 (6H，A Bq，J = 20· 1Hz，5· 1Hz)，4· 3 - 4· 6 (3H，m)，5· 43 (1Η，s)，6: 8 - 7· 7 (27Η，m)，8· 0-8· 3 (3Η，m)，1 0· Ο 6 (3Η，s)，1 0· 8 5 (3Η，s) 質譜：m/z 1 229.7 (M + +1)。 [實施例30] 參「4-「Ν - α -「2-(2-甲基- lH-η弓丨哚-3-某）乙醯基卜N - ε -二甲 基-L-離胺醯某1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(2-甲基-ΙΗ-口弓丨哚-3-基）乙酸之外，仿實施例2 9之反應，得標的物2 1 . 5 m g，淡黃 色粉末（產率93%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (2 7 0MHz，DMSO - d6M値：1卜 1 - 1· 9 (18H, m ),2. 34(9 H, s), 2. 68(18 H, s), 2. 7-3. Ο (6Η, m ),3. 52 (6Η, ABq, J = 23. 3Hz, 8. 2 Hz), 4. 3-4. 6 (3H, m)，5· 43 (1H，s)，6· 8-7· 7 (24H，m)，8· 0 -8· 3 (3H，m)，9· 97 (3H，s)，10· 75 (3H，s) 質譜：m/z 1271 ·9 (M + +1)。 [實施例31] -116- 1282785 五、發明説明（3
用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-阿陕-3-基）乙酸之外，仿實施例29之反應，得標的物 18.6mg，淡黃色粉末（產率81%)。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。
NMR:(270MHz，DMSO-d6)(m:l.l — 1.9(18H，m ),2· 32 (9H, s)，2· 66 (18H，s)，2· 7-3· 0 (6H，m )，3· 3 - 3· 6 (6H，m)，3· 71 (9H，s)，4· 3 - 4· 6 (3H ，m)，5· 43 (1Η，s)，6· 5-7· 7 (21H，m)，8· 0 - 8· 2 (3Η, m)，9· 98 (3Η，s)，10· 56 (3Η，s) 質譜：m/z 1 361 ·8 (M + +1)。 [實施例32] 參『4-『Ν-α-「2-(藤吩-3-基）乙醯某甲基-L-離胺 醯基1胺苯某1甲烷之合成
用2-(1Η-阿哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基）乙酸之 外，仿實施例29之反應，得標的物1 9.0mg,淡黃色粉末（產 率 96%)。 所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 NMR : (2 7 OMHz，DMSO-d 6) d値：i · 1 —1· 9 (18H，m )，2· 64 (18H，s)，2· 7 —3· 0 (6H，m)，3· 3-3· 6 (6 H，m), 4· 3 - 4· 6 (3H，m)，5· 44 (1Η，s)，6· 9 - 7· 7 (21Η, m)，8· 2 - 8· 5 (3H，m)，10· 05 (3Η, s) 質譜·· m/z 1 130.7 (Μ + +1)。 -117- 1282785 五、發明説明（ [實施例33] 參[4-[Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-S-(3-胺丙基）-L-胱胺 醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽之合成
將參考例45所得之參[4-[Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-S-[3-(N-第三丁氧羰基）胺丙基]-L-胱胺醯基]胺苯基] 甲烷（2 0.9mg)溶在四氫呋喃（lml)，在室溫下加4N鹽酸/ 二噚烷溶液（lml)攪拌7小時。濃縮乾燥，用乙醚（lml X3) 洗淨，得標的_物18.4mg，淡褐色粉末（產率定量的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (2 7 0MHz，DMSO - d6) 6値：1· 6 - 2· Ο (6H, m) ，2· 5 — 3· 0 (18H，m)，3· 5 - 3· 9 (6H，m)，4· 5 — 4· 8 (3H，m)，5· 45 (1H，s)，6· 8 - 8. 2 (36H，m)，8· 3 -8· 5 (3H，m)，10· 20 (3H, s)，10· 85 (3H，s) 質譜：m/z 1 24 1 ·4 (M + + 1 )。 [實施例34]
參「4-『N-f2-(嗛吩-3-基）乙醯某胺丙基）-L-胱胺醯 基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 參[4-[1^[2-(111-吲哚-3-基）乙醯基]-3-[3-(1第三丁氧 羰基）胺丙基]-L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷代之以用參考例 46所得之參[4-[N-[2-(噻吩-3-基）乙醯基]-S-[3-(N-第三 丁氧羰基）胺丙基]-L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷之外，仿實施 例33之反應，得標的物17.7mg，淡紫色粉末（產率定量 的）。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -118- 1282785 五、發明説明（ηϊ NMR : (270 MHz，DMSO - d6)罐：1· 6 -2· Ο (6Η，m) ，2·5 — 3·1(18Η，ιη)，3·5 — 3·9(6:Η，ιη)，4·5-4·8 (3Η, m), 5. 45 (1H, s), 6. 8-8. 2 (30H, m), 8. 4-8. 7 (3H, m) , 10. 2 9 (3H, s) 質譜：m/z 1 142.3 (M + +1)。 [實施例35] 堯『4-『1『2-(1114弓丨哚-3-基）乙醯某11-禪某-1^脯胺醯某1 胺苯基1甲烷之合成 將參考例47所得之參[4-( r -羥基-L-脯胺醯基）胺苯基] 甲烷鹽酸鹽（7111^)及1甲基嗎啉（35//1)懸浮於]^，1二 甲基甲醯胺（2.〇1111)，在5它加2-(1^[-吲哚-3-基）乙酸 (58mg)、1-羥基苯并三唑1水合物（25mg)及1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（70mg)之混合物，昇至 室溫攪拌1曰後，在高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸 (100 / 0.1)及水/三氟乙酸（100 / 0.1)混液溶出，得標的 物 8 · 2 m g (產率 1 〇 %)。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 00 · 1 (M + + 1)。 [實施例36] 皇_.[4-『1「2-(_吩-3-某）乙醯基卜7-羥基-1^脯胺醯某1胺
苯基1甲烷之合I 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基）乙酸之 外，仿實施例35之反應，得標的物22mg(產率30%)。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 -119- 1282785 五、發明説明（ 質譜：m/z 1 1 0 1 . 1 (M + + 1)。 [實施例37] 参f4-「N-(吡啶-3-羰某r -羥某-L-脯胺醯某1胺苯基1甲_ 烷鹽酸鹽之合成 用2 - (1 Η -师哚-3 -基）乙酸代之以菸鹼酸之外，仿實施例 35之反應，得標記化合物之三氟乙酸鹽8.7mg，此將溶在 甲醇（2. Oml)，在5 °C加濃鹽酸（6 // 1)攪拌10分後，濃縮乾 燥，得標的物(產率9.0%)。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 944.3 (M + +1)。 [實施例38] 參-『2-(_吩-3-某）乙醯基1-L-精胺醯某1胺茏某Ί 甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例49所得之參[4-[N - α -[2-(噻吩-3-基）乙醯 基]-N-ω-(2,2,4,6,7-五甲基-二¾苯并呋喃-5-磺醯基）-L-精胺醯基]胺苯基]甲烷（150mg)懸浮於二氯甲烷（6.0ml)， 在5 °C加三氟乙酸（6.0ml)，昇至室溫攪拌1小時後，加1，2 -二氯乙烷（3 0ml)濃縮乾燥，在高速液體層析，用甲醇/三 氟乙酸（100 / 0.1)及水/三氟乙酸（100 / 〇·1)混液溶出， 其中一部分溶在甲醇（3.0ml)，在5 t加濃鹽酸（5 // 1)攪拌 1〇分後，濃縮乾燥，得標的物3.3 mg。 所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 -120- 1282785 五、發明説明（ NMR (2 7 0MHz，CD3 0D，當作三氟乙酸鹽測_定）斤値：1 • 5-2· 1 (15H，m)，3· 0-3· 3 (12H, m)，3· 5-3· 8 ( 6H，m)，4· 4 一 4· 6 (3H，m)，5· 5 (1H，s)，6· 9 - 7· 6 (2 7H，m) 質譜：m/z 1 130.6 (M + +1)。 [實施例39] 參『4-『Ν- α -12二（2-甲基-1H-吲哚-3-某、7,醯某卜D-精胺醯 基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例_50所得之參[4-[>^〇；-(2,2,4,6,7-五甲基-二 氫苯并呋喃-5-磺醯基）-D -精胺醯基]胺苯基]甲烷（I76mg) 、2-(2·甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸（79mg)、〇_(7_吖苯并三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（171nlg)及N-甲基 嗎啉（66//1)溶在5°C之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（i.5ml)，昇至 室溫攪拌1日後，注入水30ml中，將離心去除上澄液，力D 飽和碳酸氫鈉水（3 〇ml)攪拌後，離心，去除上澄液。更將 離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（3 0ml)行1次 及水（3 0ml)行2次。減壓乾燥後，懸浮於5°C之1，2-二氯 乙烷（6.0ml)，加三氟乙酸（6.0ml)，昇至室溫攪拌1小時後， 加1，2-二氯乙烷（12ml)，濃縮乾燥，將此一部分在高速液體 層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸（1〇〇 /0.1)混液溶出，溶在甲醇（0·5ml)，加過剩量之0.5N鹽酸， 減壓下濃縮，得標的物4.2mg。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 -121- 1282785 五、發明説明（I 、 〇 NMR (4 0 0MHz, CD3 0D) δΜ： 1. 4-1. 9 (1 5Η, m) , 2 • 4 (9Η, s)，3· 〇-3· 2 (6Η，m)，3· 6-3· 7(6Η，m)， 4· 5-4· 6 (3H, m)，5· 5 (1H，s)，6· 9 - 7· 5 (30H，m) 質譜：m/z 636.5 (M + /2 + 1)。 [實施例40]
參Γ4-「Ν - α -「2-(癍吩-3-某）乙醯某1-D-精胺醯基1胺苯棊_L 甲烷_酸鹽之合成 用2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基） 乙酸之外，仿實施例39之反應，得標的物3.lmg ° 質譜：m/z 565.8 (M + /2+1)， 1130.6 (M + +1)。 [實施例41] 參「4-Ι~Ν-α - l~2-(藤吩-3-基）乙醯基1-D -胱胺醯基1胺苯基]_ 甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參考例51所得之參[4-(N- r -甲苯基-D-胱胺醯基）胺 苯基]甲烷（176mg)、2-(噻吩-3-基）乙酸（64mg)、0-(7-吖 苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（171mg)及 N-甲基嗎啉（66//1)溶在5°C之N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)， 昇至室溫攪拌1曰後，注入水30ml中，將離心去除上澄液， 加飽和碳酸氫鈉水（3 〇ml)攪拌後，離心，去除上澄液。更 將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（30ml)行1 次及水（30ml)行2次。減壓乾燥後，懸浮於5 t之1，2-二 氯乙院（6.0 m 1)，加三氟乙酸（6 · 0 m 1)，昇至室溫攪拌4小時 後，加1 , 2 -二氯乙院（1 2 m 1 )，濃縮乾燥，將此一部分在高速 液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100 / 〇·1)及水/三氟乙酸 (100/0.1)混液溶出，得標的物4.8mg(產率3.4%)。 -122- 1282785 五、發明説明（12) 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1 073.3 (M + +1)。 [實施例42] 參「4-『Ν - α -「2-ΠΗ-Ρ9哚-3-某醯某1-L-色胺醯某1胺苯 某1甲烷之合成
將參考例52所得之參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷（參 考例52所得之全量之1/5量）、2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸 (5 3 mg)及Ν'甲基嗎啉（3 1 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺 (2ml)，在冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲 基脲六氟磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液（0.2M，1.5ml)， 昇至室溫攪拌14小時後，注入水8ml中，振盪，將離心去 除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心，去除上澄 液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（8ml) 行1次及水（8ml)行2次。減壓下乾燥後。將此一部分在 高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟 乙酸（100/0.1)混液溶出，得標的物2.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1319.1 (M + +1), 1341.6 (M + + 23)。 [實施例4 3 ] 轰f4-fN· α -「2-(2-甲某-1H-吲哚-3-某醯基卜L-色胺醯 基1胺苯基1甲烷之合成 將參考例52所得之參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷（參 考例52所得之全量之1/5量）、2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基） 乙酸（57mg)及N-甲基嗎啉（31mg)溶在N，N-二甲基甲醯 -123- 1282785 122 五、發明説明（） 胺（2ml)，在冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）_；[，丨，3,3_四 甲基脲六氟磷酸鹽之Ν,Ν-二曱基甲醯胺溶液（〇.2M，
1 · 5 m 1 )，昇至室溫攪拌1 4小時後，注入水8 m 1中，振盪，將 離心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8 m 1)攪拌後，離心，去 除上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉 水（8 m 1)行1次及水（8 m 1)行2次。減壓下乾燥後。將此 一部分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1) 及水/三氟乙酸（100/ 〇·1)混液溶出，得標的物2.5 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1362.1 (M + +1)， 1383.7 (M + + 23)。 [實施例44] 參f4-「N-a 甲氣某-2-甲基-1H-口弓丨哚-3-某）乙醯某1- L-色胺醯基1胺苯某1甲烷之合成
將參考例52所得之參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷（參 考例52所得全量之1/5)、2-(5-甲氧基-2-甲基-ΙΗ-吲哚-3-基）乙酸（66mg)及N-甲基嗎啉（31mg)溶在N，N-二甲基 甲醯胺（2ml)，在冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液 (0.2M，1 .5ml)，昇至室溫攪拌14小時後，注入水8ml中，振 盪，離心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8 m 1)攪拌後，離心， 去除上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫 鈉水（8 m 1)行1次及水（8 m 1)行2次。減壓下乾燥後，取出 一部分在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/ 0.1)及水/三氟乙酸（100 / 〇.1)混液溶出，得標的物 -124- 1282785 1 Ί% 五、發明説明（） 2 · 9 m g 〇 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 452.3 (M + +1)， 1 4 7 4 · 6 (Μ + + 2 3 )。 [實施例45] 參H-fN-α -「2-(嗨吩-3-某）乙醯某1-L-色胺醯基1胺苯某1 甲院之合成 將參考例52所得之參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷（參 考例52所得之全量之1/5量）、2-(_吩-3-基）乙酸（43mg) 及N-甲基嗎啉（31mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（2ml)，在冰 冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲六氟磷 酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液（0.2M，1.5ml)，昇至室溫 攪拌14小時後，注入水8ml中，振盪，離心去除上澄液，力口 飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心，去除上澄液。更將離 心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（8ml)行1次及水 (8ml)行2次。減壓下乾燥後，取出一部分在分取用高速 液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸 (100/0.1)混液溶出，得標的物3.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 242.6 (M + + 23)。 [實施例46] 轰丄4-「1^-『2-(111-阿哚-3-某）乙醯某卜4-硝基-1^苯丙胺醯 基_Lit苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之用參考例53所 得之參[4-(4-硝基-L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實 -125- 1282785 五、發明説明(l24 ) 施例42之反應，得標的物k9mg ° 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 3 3 7.5 (M + +1)。 [實施例47] 參[4_『Ν_Γ2_(2_甲華-1Η-Π引味_3_某）乙釀基1-4二硝基-L-苯 丙胺醯某1胺茉某1甲烷
將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例53所 得之參[4-(4-硝基-L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲院之外，仿實 施例43之反應，得標的物1.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1379.1 (M + +1)。 [實施例48] 參『4 -「N - f 2 “ 5 -甲氬某-2 -甲某· 1 Η -吲哚-3 -基）乙醯基]-4 - 硝基-L-苯丙胺醯某1胺苯基1甲烷之合此
將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例53所 得之參[4 - (4 -硝基-L -苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實 施例44之反應，得標的物2.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 9 1 8.9, 1 469.1 (M + +1)。 [實施例4 9 ] 參『4-『N-硝華瞭吩-3-某）乙醯某1-L-苯丙胺醯基1_ 胺苯基1甲烷之合成 用參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例53所 得之參[4-(4-硝基-L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實 -126- 1282785 五、發明説明（125) 施例4 5之反應，得標的物1 · 7 ni g ° 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1238.5 (M + +1)。 [實施例50] 參- α 42-ΠΗ-吲哚-3-某）乙醯某卜L-天冬醯胺醯基1 胺苯某1甲烷之合成_ 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例54所 得之參[4-(L-天冬醯胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例 42之反應，得標的物1.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 832.2， 1103.2 (M + + 1)，1125.6 (M + + 23)。 [實施例51] 參丨4-[Ν-α -『2-(2-甲某- ΙΗ-师哚-3-某）乙醯某卜L-天冬醯 胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例54所 得之參[4-(L-天冬醯胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例 43之反應，得標的物1.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 860.0，1145.5 (M + +1)，1167.6 (M + + 23)。 [實施例52] 參『4-[1^6^[2“5-甲氣基-2_申某-111-吲哚-3-基_1乙醯__基_卜 L-天冬醯胺醯某1胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例54所 得之參[4-(L-天冬醯胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例 -127- 1282785 五、發明説明（126) 44之反應，得標的物1.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 920·2，1 23 5.3 (M + +1)，1 2 5 7.5 (M + + 23)。 [實施例53] 參「4-「Ν·α -f2-(嗛吩-3-某）乙醯某1-L-天冬醯胺醯基1胺 茏某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例54所 得之參[4-(L-天冬醯胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例 45之反應，得標的物l.Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 766.1，1 004.0 (M + +1)，1〇26·4(Μ + + 23)。 [實施例54] 參『4-「Ν-「2-ΠΗ-师哚-3-某）乙醯基1甘胺醯基1胺苯基1甲 烷之合成 將參[4 - (L -色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例5 5所 得之參（4-甘胺醯基胺苯基）甲烷之外，仿實施例42之反 應，得標的物2.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 9 3 2.3 (M + +l), 9 5 4.5 (Μ + + 2 3 ) ? 1 8 8 5.5 (2M + + 23)。 [施例55] 參『4-「N-[2-(2-甲基-1H-明丨哚-3-基）乙醯基1甘胺醯基1胺 茏某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例55所 -12 8 - 1282785 五、發明説明（in ) 得之參（4-甘胺醯基胺苯基）甲烷之外，仿實施例43之反 應，得標的物2 · 3 m g。 所得化合物之質量分析（M s )如下。 質譜：m/z 974.3 (M + +1)，996.5(M + + 23)，1 969.65 (2M + + 23)。 [實施例56] 參f4-『N-『2-([S吩-3-基）乙醯基1甘胺醯基1胺苯基1甲烷之
合成 . 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例55所 得之參（4-甘胺醯基胺苯基）甲烷之外，仿實施例44之反 應，得標的物2.4 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 806.1，1064.4 (M + +1)，1086.6(M + + 23)。 [實施例57] 參「4-[N-[2-ΠΗ-阿哚-3-某）乙醯某1甘胺醯某1胺苯某1甲 烷之合成
將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例55所 得之參（4-甘胺醯基胺苯基）甲烷之外，仿實施例45之反 應，得標的物1 . 6 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 8 3 3.1 (M + +1)，8 5 5.3 (M + + 23 ), 1 68 8.0 (2M + + 23)。 [實施例58] 參[4-「N-f2-(lH-D弓丨哚-3-某）乙醯某l-β-甲碏醯甲某-L-丙 -129-
1282785 五、發明説明（128 ) 胺醯某1胺苯基1甲烷之合成· 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例56所 得之參[4-(β-甲磺醯甲基-L-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例42之反應，得標的物3.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1248.1 (M + +1)，1272·5(Μ + + 23)。 [實施例59] 參『4-[N-f2-(2 -甲某- ΙΗ-明丨卩朵-3-基）乙酿基Ι-β-甲 fill釀甲 基-L -丙胺醯基1胺苯某1甲院之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例56所 得之參[4-(β-甲磺醯甲基-L-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例43之反應，得標的物1.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1314.6 (M + + 23)。 [實施例00] 參『4-[Ν-『2-(5·甲氣某-2-甲某-1H -口弓丨Π朶-3-基）乙釀基Ί·β二 甲磺醯甲基-L-丙胺醯某1胺苯某1甲烷之合成· 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例56所 得之參[4-(β-甲磺醯甲基丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例44之反應，得標的物2.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 404.6 (M + + 23)。 [實施例61] 參『4-丨β-甲磺醯甲某-N-『2-(嗛吩-3-基）乙醯基1-L-丙胺醯^ -130- 1282785 五、發明説明（129) 某1胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例56所 得之參[4-(β-甲磺醯甲基-L-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物2.1 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 73·4 (M + + 23)。 [施例62] 參『4-「Ν - α -「2-ΠΗ-吲哚-3-某）乙醯某卜L-胍胺酸_棊1胺苯— 基1甲院之·合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例57所 得之參[4-(L-胍胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42之 反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 918.3，1 23 2.5 (M + +1)， 1 2 5 4 · 6 (Μ + + 2 3 )。 [實施例63] 參[4-『Ν - <2 -『2-(2 -甲某-1H-D弓丨口朵-3-基）乙釀基1-L,狐3女釀 某1胺茏某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例57所 得之參[4-(L-胍胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43之 反應，得標的物3.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 274.5 (M + +1)， 1 2 9 6 · 8 (Μ + + 2 3 )。 [實施例64] 參『4-[Ν-α - 甲氣基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基醯基上· -131- 1282785 五、發明説明（13G) L- p胺醯某1胺苯基1甲烷之合成_ 將參[4 - (L -色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例5 7所 得之參[4-(L-胍胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44之 反應，得標的物2.2m§。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 3 64.6 (M + + 1)， 1 3 8 6.8 (Μ + + 2 3 )。 [實施例65] 參Γ4-[Ν-π -『2-(_吩-3-某）某卜L-胍胺醯某1胺苯基1 甲烷之合成- 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例57所 得之參[4-(L-胍胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45之 反應，得標的物3.3mg。 所得化合物之質量分析（M S)如下。 質譜：m/z 1133.4 (M + +1)， 1155.5(M + + 23)。 [實施例66] ' 參弓丨 B朵-3-某酿某 1-3-(¾ 〇正-2-基）-L -丙 胺醯某1胺·#基1甲丨完三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例58所 得之參[4-[β_(啦陡-2-基）_L_丙胺醯基]胺苯基]甲院之外， 仿實施例42之反應，得標的物2.2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 205.5 (M + +1)， 1 2 2 7 · 6 (M ++ 2 3 )。 [實施例6 7 ] 參f4-『N-『9-(2 -甲某-1H-D弓[口朵-3-基）乙醯某口正-2- -132- 1282785 五、發明説明（m ) 甚）-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例58所 得之參[4-[β-(吡啶-2-基）-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例4 3之反應，得標的物2 · 8 m g。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1 247.5 (M + +1)， 1 2 6 9.8 (Μ + + 2 3 )。 [實施例68] 焱甲氣某-2-甲某-1Η-师哚-3-基）乙醯基卜β-MFh D帘-2-某）-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例58所 得之參[4-[β_(吡啶-2-基）-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例44之反應，得標的物2.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 3 3 7.5 (M + +1)， 1 3 5 9.7(M + + 2 3 )。 [實施例69] 焱μ-[β-(吡啶-2-基）-N-『2-(噻吩-3·某）乙醯某卜L-丙胺醯 甚1胺茏某1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例58所 得之參[4-[β-(吡啶-2-基）-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物2.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 106.3 (M + +1)， 1 1 2 8 · 5 (Μ + + 2 3 )。 [實施例7〇] 參[4-[〇-苄基-Ν-[2-(1Η-吲哄-3-基）乙醯基]_L-絲胺醯基] -133- 1282785 五、發明説明（132 ) 胺苯基]甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例59所 得之參[4-(0-苄基-L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施 例4 2之反應，得標的物1 . 3 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1314.7(M + + 23)。 [實施例71] 參[~4-『0-芊某-Ν·「2-(5-甲氬某-2-甲某- lH-tl弓丨哚-3-基）乙 醯基卜L-絲胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例59所 得之參[4-(0-苄基-L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施 例44之反應，得標的物1.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1424.4 (M + +1)， 1447·7(Μ + + 23)。 [實施例72] < 參[4-『Ν - ε -乙醯某-Ν - α -[2-ΠΗ-师哚-3-基）乙醯基>L- 絲胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例60所 得之參[4-(N- e -乙醯基-L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例42之反應，得標的物2.3 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1271.6 (M + +1)， 1293.8(M + + 23)。 [實施例73] 參-7,醇某-Ν-α -『2-(2 -甲基-1H -口弓丨口朵基）乙酿 -134- 1282785 五、發明説明（133 ) 某1-L-絲胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例60所 得之參[4-[(Ν_ ε -乙醯基）-L-絲胺醯基]胺苯基]甲院之外， 仿實施例4 3之反應，得標的物3 · 3 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1335.8(M + + 23)。 [實施例74] 參「4-[N - f -乙醯某-Ν· α -「2-(5-甲氣基-2-甲基Μ 哄·· 3-某）乙醯某1-L-絲胺醯基1胺苯基1甲丨完之合成- 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例60所 得之參[4-(Ν- ε -乙醯基-L-絲胺酸基）胺苯基]甲院之外’ 仿實施例44之反應，得標的物3. 3 mg ° 所得化合物之質量分析（MS)如下。 暫譜：m/z 1425·9(Μ + + 23)。 [實施例75] 參『4 -『Ν _至二乙酿某-N-J -『2-(藤吩-3-基）乙酿華1-L·離月女 醯基1胺1甲烷之合成- 將參[4 - (L -色胺酸基）胺苯基]甲院代之以梦考例6 〇所 得之參[4-(Ν-ε -乙醯基-L-離胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物2.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 72.4 (M + +1 )， 1 195·7(Μ + + 23)。 [實施例 获「彳f Η -㈣哚-3 -某）乙醯基卜β -丙胺醯基1胺苯基1 -135- 1282785 五、發明説明（134 ) 甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例61所 得之參[4-(β-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42之 反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 746.3， 974.3 (M + +1)， 9 9 6.6 (Μ + + 2 3 )。 [實施例77] 參甲基-1Η-明丨哚-3-基）乙醯基卜β-丙胺醯基1 胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例61所 得之參[4-(β-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43之 反應，得標的物6.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1016.6 (M + +l)， 1038.7(M + + 23)。 [實施例78] 參f4-fN-『2-(5-甲氬某-2-甲某- ΙΗ-師哚-3-基）乙醯某1-β- 丙胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例61所 得之參[4-(β-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44之 反應，得標的物3.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 06.5 (M + +1 )， 1 0 2 8.7 (Μ + + 2 3 )。 [實施例7 9 ] 藤吩-3-基）乙+醯基l-β-丙胺醯甚1胺苯基 -136- 1282785 五、發明説明（135 ) 烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例61所 得之參[4-(β-丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45之 反應，得標的物2.6 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下0 質譜·· m/z 87 5.4 (M + +1)，897·5(Μ + + 23)，1771.1 (2Μ + + 23)。
[實施例80] _ 參哚-3-某）乙醯基卜L-甲硫胺醯某1胺苯 基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例62所 得之參[4-(L-甲硫胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42 之反應，得標的物2.3 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1155.4 (M + +1), 1176·6(Μ + + 23)。 [實施例81]
參「4-『Ν-[2-(2-甲基-1Η-刺哚-3-某）乙醯某1-L-甲硫胺醇_ 基1胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例62所 得之參[4-(L-甲硫胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43 之反應，得標的物2.8 m g。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1 2 1 8·6(Μ + + 23)。 [實施例8 2 ] -137- 1282785 五、發明説明（136 ) 參『4-『N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-口弓丨哚-3-某）乙醯基1-L- 甲硫胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例62所 得之參[4-(L-甲硫胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44 之反應，得標的物4.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 287.4 (M + +1)， 1 3 0 9 · 7 (Μ + + 2 3 )。 [實施例83]- 兹丨4-丨Ν-丨2-(嗛吩-3-某）乙醯某卜L-甲硫胺醯基1胺苯某1 甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例62所 得之參[4-(L-甲硫胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45 之反應，得標的物4.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：.m/z 1 05 5.0 (Μ + +1)? 1077·5(Μ + + 23)。 [實施例84] 兹『4 -丨Ν - f 2 - (1 Η -呵哚-3 -基）乙醯基1 - L -苯丙胺醮甚1胺苯 某1甲丨完之合成 將參[4 - (L -色胺醯基）胺苯基]甲院代之以參考例6 3所 得之參[4-(L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42 之反應，得標的物2.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 224.7(M + + 23)。 [實施例8 5 ] -138- 1282785 五、發明説明（i37 ) 參『4-[Ν-Ι~2-(2 -甲基-1H-D弓丨卩朵-3 -某）乙酿某1-L -苯 甚1胺茏某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例63所 得之參[4-(L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43 之反應，得標的物2.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 266·6(Μ + + 23)。 [實施例86]- 參|~4]^-「2-(5-甲氧某-2-甲某-1!1-师哚-3-某）7」醯基丄-丄二 茏丙胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例63所 得之參[4-(L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44 之反應，得標的物3.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1334.4 (M + +1)， 1356·7(Μ + + 23)。 [實施例87] 參[4-[^|~2“_吩-3-某）乙醯基1-L-苯丙胺醯基1胺苯某1 甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例63所 得之參[4-(L-苯丙胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45 之反應，得標的物2.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 125.6(M + + 23)。 [實施例88] -139- 1282785 五、發明説明（138) 兹『4-ΓΝ-τ -芊氯甲某- Ν-α 弓丨哚-3-某）乙醯基卜 眺胺醯基1胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例64所 得之參[4-(N - r -苄氧甲基-L-胱胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例42之反應，得標的物1 .7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 5 32.6 (M + +1)， 1 5 5 4.7 (M + + 2 3 )。 [實施例89] _ 參f4-『N - τ -芊氣甲某-N - α 甲某-1H-H哚-3-基）乙— 醇甚1-L-胱胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例64所 得之參[4-(N - r -苄氧甲基-L-胱胺醯基）胺苯基]甲院之外， 仿實施例4 3之反應，得標的物2.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 5 74.6 (M + +1)， 1 5 9 7.7 (Μ + + 2 3 )。 [實施例90] 參『4-Ι~Ν-τ -羊氧甲基-N-α -甲氧基-2 -甲基-1H-D弓f 哚-3-某）乙醯基卜L-胱胺醯基1胺苯基」甲烷之合1 將參[4-(L_色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例64所 得之參[4-(N- r -苄氧甲基-L-胱胺醯基）胺苯基]甲垸之外， 仿實施例44之反應，得標的物3.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1164.6 (M + +1)， 1686.7(M + + 23)。 [實施例94] -140- 1282785 五、發明説明（139 ) 參『4-『Ν·τ -芊氣甲某-Ν-α -『2-(嗛盼-3-某）乙醯某卜L-胱 胺醯某1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例64所 得之參[4-(N - r -苄氧甲基-L-胱胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物2.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1433.6 (M + +1)。 [實施例92] ~ 參[4-f〇-芊某-Ν-「2-(1Η-口弓丨哚-3-基）乙醯基1-L-酪胺遵基Ί 胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例65所 得之參[4-(0-苄基-L-酪胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施 例4 2之反應，得標的物2.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1520.4 (M + +1)， 1542·7(Μ + + 23)。 [實施例93] 參[4-[0-苄基-Ν-[2-(2-甲基-1H-CI弓丨哚-3-基）乙醯基]-L-酪 胺醯基]胺苯基]甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例65所 得之參[4-(0-苄基-L-酪胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施 例43之反應，得標的物3.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下° 質譜：m/z 1 562.4 (M + +1)， 1584·7(Μ + + 23)。 [實施例94] -141- 1282785 五、發明説明（140 ) 將參「4-(L-色胺醯某）胺苯某1甲烷代之以參考例65戶I 得之參『4-(0-;基-L-酪胺醯基）胺苯基1甲烷之外，仿實施· 例4 4之反應，得標的物2.4 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1652.6 (M + +1)， 1674.7(M + + 23)。 [實施例95] 參「4-^-『2-(111-[1弓丨哚-3-某>1乙醯基卜1^-降白胺醯基1胺1_ 某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例66所 得之參[4-(L-降白胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42 之反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1100.4 (M + +1)， 1122·7(Μ + + 23)。 [實施例96] 參『4-「N-f2-(2-甲某-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯基1-L-降白胺醯 甚1胺苦某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例66所 得之參[4 - (L -降白胺醯基）胺苯基]甲院之外，仿實施例4 3 之反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（M s )如下。 質譜：m/z 1 142.5 (M + +1)， 1 1 64 · 7 (M + + 2 3 )。 [實施例97] 兹甲氣基-2-甲某-1H-吲哚-3-基）乙醯基_1-L- 降白胺醯某1胺苯基1甲i之合成一 -142- 1282785 五、發明説明（141 ) 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例66所 得之參[4 - (L -降白胺_基）胺苯基]甲院之外，仿實施例4 4 之反應，得標的物3.2mg。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1 23 2.5 (M + +1)， 1 2 5 4.8 (M + + 2 3 )。 [實施例98] 參『4-『N_『2-(藤盼-3-某）乙酿某1-L-降白胺醯基~1胺苯基1 甲烷之合成 一 將參[4 - (L -色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例6 6所 得之參[4-(L-降白胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45 之反應，得標的物。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1001.3 (M + +l)? 1 0 2 3.7 (Μ + + 2 3 )。 [實施例99] 參Γ4-『Ν - π -『2-ΠΗ-阿哚-3-某）乙醯某1-N - (?-(毗Π井-2-某） 羝甚良胺fSi某1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例67所 得之參[4-[N-(5 -(tt哄-2-基）羯基-L-鳥肢薩基]胺苯基]甲 烷之外，仿實施例42之反應，得標的物3.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 443.8 (M + + 23)。 [實施例1〇〇] 參「4-『Ν· a 42-(2-甲基-1H-口弓丨哚-3-某）乙醯基1-N - g -(毗 畊-2-基）羰基-L-鳥胺醯基1胺苯某1甲烷三氟乙酸鹽之合 -143- 1282785 五、發明説明（142 ) 將參[4-[L-色胺醯基]胺苯基]甲烷代之以參考例67所 得之參[4-[Ν- ά -(吡阱-2-基）羰基-L-鳥胺醯基]胺苯基]甲 烷之外，仿實施例43之反應，得標的物2. Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 485.9 (M + + 23)。 [實施例101] 參「4-「Ν·α -「2·(5-甲氧基-2-甲基-1H-师哚-3-某）乙醯基-L·· Ν- (5 “吡0# -2-某）羰基-L-鳥胺醯某1胺苯某1甲烷三氟 酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例67所 得之參[4-[Ν- ό -(吡畊-2-基）羰基-L-鳥胺醯基]胺苯基]甲 烷之外，仿實施例44之反應，得標的物4.8 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 575.9 (M + + 23)。 [實施例102] 參「4-『N-(? -(¾哄-2-基）羯某-N-J -『2-(藤吩-3-基）乙釀一 某1-L-島胺醯某1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4 - (L -色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例6 7所 得之參[4-[Ν-δ -(吡畊-2-基）羰基-L-鳥胺醯基]胺苯基]甲 烷之外，仿實施例45之反應，得標的物2· 5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 3 44.8 (M + + 23)。 [實施例103] -144- 1282785 五、發明説明（143 ) 參『4-『Ν-『2-ΠΗ-口弓丨哚-3-某）乙醯某l-β-(吡啶-4-某）-D-丙 胺醯基1胺苯基1甲烷三氣，乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例68所 得之參[4-[β-(吡啶-4-基）-D-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例4 2之反應，得標的物3.6 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 205 (M + +1)。 [實施例104] _ 參[4-fN-[2-(2 -甲某-1H -明丨哚-3 -基）乙醯某l-β-(吡啶- 4- 基）-D-丙胺醯基1胺苯某1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例68所 得之參[4-[β-(吡啶-4-基）-D-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例43之反應，得標的物4.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 247.6 (M + +1)。 [實施例105] 參「4-fN-f2-(5-甲氣某-2-甲某-1H-师哚-3-某）乙醯某卜β- (吡啶-4-基）-D-丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例68所 得之參[4-[β-(吡啶-4-基）-D-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例44之反應，得標的物3.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 3 3 7.6 (M + +1)。 [實施例106] -145- 1282785 五、發明説明（144 ) 參『4-「β-(吡啶-4-某）-N-『2-(嗛吩-3-某）乙醯基卜D-丙胺__ 基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例68所 得之參[4-[β-(吡啶-4-基）-D-丙胺醯基]胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物3.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 106.4 (M + +1)。 [實施例107] _ 參|~4-『Ν - α -「2-ΠΗ-吲哚-3-某）乙醯某卜L-麩g安醯基1胺苯 基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例69所 得之參[4-(L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42之 反應，得標的物4 · 0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1145.4 (M + +1)， 1167.7 (M + + 23)。 [實施例1 〇 8 ] 參「4-「Ν-α 甲基-1H-师哚-3-基）乙醯基1-L-麩胺醯 某1胺茏某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例69所 得之參[4-(L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43之 反應，得標的物2.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 209.8 (M + + 23)。 [實施例109] -146- 1282785 五、發明説明(145 ) 兹丨4-『Ν-π -[2-(5-甲氣某-2-甲某-1H-师哚-3-某）乙醯基卜 L -鉄胺酿基1胺本基1甲院之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例69所 得之參[4-(L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44之 反應，得標的物4.1mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 299.8 (M + + 23)。 [實施例1 1〇] ^ 參[4-『Ν-α -「2-(釀吩-3-基）乙酿某1-L -魅胺酿某1胺苯基1 甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例69所 得之參[4-(L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45之 反應，得標的物2.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 068.6 (M + + 23)。 [實施例：m ] 參f4-m - α -「2-ΠΗ-蚓哚-3-某）乙醯基卜L-絲胺醯某1胺苯 基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例70所 得之參[4-(L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例42之 反應，得標的物2.5 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 044.6 (M + + 23)。 [實施例Π2] -147- 1282785 五、發明説明（146 ) 參『4-ΓΝ-「2-(2-甲某-1H-口弓丨哚-3-某）乙醯基1-L-絲Jf .醒基-1 胺苯某1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例70所 得之參[4-(L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例43之 反應，得標的物2.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下° 質譜：m/z 1 086·7 (M + + 23)。 [實施例1 13] _ 參「4-『Ν-α -『2-(5-甲氣基-2-甲華-1H-D弓丨口朵-3-基）乙酿基1· L-絲胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例7〇所 得之參[4-(L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例44之 反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1!54·4 (M + +1)， 1176.7 (Μ + + 23)。 [實施例1 14] 參M-fN- α -『2-(藤吩-3-某）乙醯某1-L-絲胺醯某1胺苯基1 甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例70所 得之參[4-(L-絲胺醯基）胺苯基]甲烷之外，仿實施例45之 反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 945.4 (M + + 23)。 [實施例Π5] -148- 1282785 五、發明説明(147 ) 轰J4JN - α -「2-(2-甲基-1H·师哚-3-華、7,醯某卜N-- g_ -三苯 里^基-L-麩胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例71所 得之參[4-(N-5 -三苯甲基-L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例43之反應，得標的物2.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 936.0 (M + + 23)。 [實施例1 1 6 ] 參「4-ΓΝ-α -「2-(5-甲氫某-2-甲某-1H-吲哚-3-某）乙醯基卜 技-(5 -三茉甲某-L·麩胺醯某1胺苯基1甲院之合成 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例71所 得之參[4-(Ν-5 -三苯甲基-L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例44之反應，得標的物2.6mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 024.7 (M + / 2 + 23)。 [實施例1 17] 參-『2-(_盼-3-某）乙醯碁1:且:占-三苯甲基_L·麩 胺醯某1胺茏某1甲烷之合成_ 將參[4-(L-色胺醯基）胺苯基]甲烷代之以參考例7 1所 得之參[4-(N-(5 -三苯甲基-L-麩胺醯基）胺苯基]甲烷之外， 仿實施例45之反應，得標的物2.3 mg ° 所得化合物之質量分析（MS)® T ° 質譜：m/z 1 794.8 (M + + 23) ° [實施例Π 8 ] -149- 1282785 五、發明説明(148 ) 參1~4-1^-〖2-(111-师哚-3-華）^醯基~1-1^酪胺醯某1胺苯基1 里烷之合成 將實施例92所得之參[4-[〇-平基-Ν-[2-(1Η -卩引卩朵-3 -基） 乙醯基]-L-酪胺醯基]胺苯基]甲烷（7〇mg)溶在甲醇（4ml)
及N，N-二甲基甲醯胺（4ml)之混合液，加10% Pd-C (25mg) ，在氫大氣下室溫攪拌3日後，過濾，減壓下濃縮。將殘留 物之一部分用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙 酸（10 0/ 0.1)_液溶出，在分取用高速液體層析精製，得標 的物2.4 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 930.0， 1 25 0.3 (M + +1)，1 272.6 (M + + 23)。 [實施例1 19] 參「4-fN-f2-(2-甲某-1H-师哚-3-基）乙醯基1-L-酪胺醯某1 胺苯基1甲烷之合成 將參[4-[0-苄基-Ν-[2-(1Η-呼G朵-3-基）乙醯基]-L-酪胺
醯基]胺苯基]甲烷代之以用實施例9 3所得之參[4 - [ Ο -苄 基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙醯基]-L-酪胺醯基]胺 苯基]甲烷之外，仿實施例118之反應，得標的物ijmg。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1 3 1 4.6 (M + + 23)。 [實施例120] 參「4-『N-胺基-N-f2-(2•甲基-1H-吲哚-3-甚）乙醯某1-L-茏 丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參[4-[0-苄基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-酪胺 -150- 1282785 五、發明説明(149 ) 醯基]胺苯基]甲烷代之以用實施例47所得之參[4-[N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙醯基卜4-硝基-L-苯丙胺醯基]胺 苯基]甲烷之外，仿實施例1 18之反應，得標的物2.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 95 6.3， 1 2 8 9.6 (M + +1)，1 3 1 1 · 8 (M ++ 2 3 )。 [實施例121] 參『4-「N-丨2-ΠΗ-师哚-3-基）乙醯基1- a -L-天冬胺醯基1胺 苯基1甲烷之合胃成 將參考例72所得之參[4-[β-第三丁氧羰基-L-丙胺醯基] 胺苯基]甲烷（參考例72所得之全量之1/5量）、2-(lH-D弓丨 哚-3-基）乙酸（53mg)及N-甲基嗎啉（31mg)溶在N，N-二甲 基甲醯胺（2ml)，冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3， 3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液（0.2M， 1.5 ml)，昇至室溫攪拌1 8小時後，注入水8ml中，振盪，離 心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心，去除 上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水 (8 m 1)行1次及水（8 m 1)行2次。減壓下乾燥，得參[4 - [ β -第三丁氧羰基·Ν-[2-(1 Η-D弓丨哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基] 胺苯基]甲烷。 將參[4-[β-第三丁氧羰基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基 ]-L -丙胺醯基]胺苯基]甲烷（50mg)，在室溫加三氟乙酸之 甲醇溶液（40%，6ml),在室溫攪拌2小時。減壓下濃縮，取 出一部分在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（1 00 / 0.1)及水/三氟乙酸（100/ 0.1)混液溶出，得標的物 -151- 1282785 五、發明説明(15C)) 1 . 3 m g 〇 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1128.5 (M + + 23)。 [實施例122] 參f4-『N-「2-(2-甲某-1H-0弓丨哚-3·某、7,醯某l-α -L-天冬胺_ 醯基1胺苯某1甲烷之合成 用2-(1Η-口弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-(2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸之外，@實施例121之反應，得標的物2.5 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 149.0 (M + +1)。 [實施例123] 參「4-fN-f2-(5_甲氧基-2-甲基·1Η-阿哚-3-基）乙醯基卜二 L-天冬胺醯基1胺苯基1甲烷之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲味-3-基）乙酸之外，仿實施例121之反應，得標的物 1.6 m g 〇 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1238.4 (M + + 1 ), 1 2 6 0.5 (Μ + + 2 3 )。 [實施例124] 參f4-「N-『2-(嗛吩-3-某）乙醯基卜a -L-壬夂胺醯某1胺苯 某1甲烷之合成 用2-(1Η-阿哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基）乙酸之 外，仿實施例121之反應，得標的物1 .4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 -152- 1282785 五、發明説明(151 ) 質譜：m/z 1029.3 (M + + 23)。 [實施例125] 參f4-fN-「2-(2-甲某-1H-师哚-3-某）乙醯基l-α -L-麩胺醯 基1胺苯基1甲烷之合成 將參考例73所得之參[4-[β-第三丁氧羰基-L-丙胺醯基] 胺苯基]甲烷（參考例73所得全量之1/5)、2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸（57mg)及N-甲基嗎啉（31mg)溶在Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（2^1)，冰冷下加〇-(7 -吖苯并三唑-1-基）-1，1， 3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽之叱心二甲基甲醯胺溶液（〇.21^ ，1 · 5 m 1 )，昇至室溫攪拌1 8小時後，注入水8 m 1中，振盪，離 心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8 ml)攪拌後，離心，去除 上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水 (8ml)行1次及水（8ml)行2次。減壓下乾燥後，得參μα-第三丁 氧羰基 -N-[2-(2-甲基 -1H-口弓丨哚 -3-基） 乙醯 基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷。 將爹[4-[β -第二丁氧鑛基-N-[2-(2 -甲基-1H-D弓丨口朵-3 -基） 乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷（50mg)，在室溫加三氟 乙酸之甲醇溶液（4 0 % , 6 m 1 )，在室溫攪拌2小時。減壓下 濃縮，取出一部分在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟 乙酸（100 / 0.1)及水/三氟乙酸（100 / 0.1)混液溶出，得 標的物2.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 90· 1 (M + + 1)。 [實施例1 2 6 ] -153- 1282785 五、發明説明(152 ) 參『4-「N-「2彳5-串氧某-2-甲某-1H-D弓丨哚-3-基）乙醯某卜 L-麩胺醯某1胺茏某1甲烷之合成 用2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-阿哚-3-基）乙酸之外，仿實施例125之反應，得 標的物1 . 6 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1280.4 (M + +1)， 1302.6 (M + + 23)。 [實施例127] _ 參藤盼-3-基）乙醯某卜a -L-麩胺醯某1胺苯某1 Μ烷之合成 用2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(噻吩-3-基） 乙酸之外，仿實施例125之反應，得標的物1 .2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 07 1 .5 (M + + 23)。 [實施例1 2 8 ] 參「4-『1^-『(3-胺某-1^-「2-(111-阿哚-3-基）乙醯某1-[-丙胺醯 基]胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 將參考例74所得之參[4-(β-苄氧羰胺基-L-丙胺醯基） 胺苯基]甲烷（參考例7 4所得全量之1 / 5 )、2 - ( 1 Η -吲哚-3 -基）乙酸（53mg)及Ν-甲基嗎啉（31mg)溶在Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（2ml)，冰冷下加〇-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四 甲基脲六氟磷酸鹽之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（0.2M，1 .5 ml)，昇至室溫攪拌18小時後，注入水8ml中，振盪，離心去 除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心，去除上澄 -154- 1282785 五、發明説明(153 ) 液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水（8ml) 行1次及水（8ml)行2次。減壓下乾燥後，得參[4-[β-苄氧 羰胺基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基] 甲烷。 將參[4-[β-苄氧羰胺基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷（70mg)溶在甲醇（4ml)及Ν，Ν-二 甲基甲醯胺（4ml)之混合液，加10% Pd-C (25mg)，在氫大 氣下在室溫攪t半3曰，過濾，減壓下濃縮。取出一部分在 分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水 /三氟乙酸（100/ 0.1)混液溶出，得標的物3.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1019.5 (M + +1)。 [實施例129] 參丨4-『β -胺某-N -丨2-(2 -甲基-1H -师哚-3-基）乙醯某1-L-丙 胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-(1Η-口弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-(2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸之外，仿實施例128之反應，得標的物2· 9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1061.6 (M + +1)， 1083.6 (Μ十+ 23)。 [實施例130] 參Γ4-Γβ-胺某-N-f2-(5-甲氣某-2-甲基-1Η-卩弓丨哚-3-某）乙醯 某1-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1 Η -吲味-3 -基）乙酸之外，仿實施例1 2 8之反應，得標的物 -155- 1282785 五、發明説明(154 ) 3.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1151.6 (M + +1)， 1173.7 (M + + 23)。 [實施例13 1] 參「4 -「β -胺甲基二D弓丨哚-3 -某）乙醯某卜L ·丙胺醯 基1胺苯基1甲烷三氟_乙酸鹽之舍甙 將參考例75所得之參[4-(β-苄氧羰胺甲基-L-丙胺醯基） 胺苯基]甲烷鹽酸鹽（參考例7 5所得全量之1 / 5 )、2 - (1 Η -吲哚-3-基）乙酸（53mg)及Ν-甲基嗎啉（62mg)溶在Ν，Ν -二 甲基甲醯胺（2ml)，冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液 (0.2M，1.5ml)，昇至室溫攪拌18小時後，注入水8ml中，振 盪，離心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心， 去除上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫 鈉水（8ml)行1次及水（8ml)行2次。減壓下乾燥後，得參 [4-[β-苄氧羰胺甲基-Ν-[2-(1Η-口弓丨哚-3-基）乙醯基]-L-丙 胺醯基]胺苯基]甲烷。 將參[4-[β-苄氧羰胺甲基-Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基] -L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷（70mg)溶在甲醇（4ml)及N，N-二甲基甲醯胺（4ml)之混合液，加10% Pd-C (25mg)，在氫 大氣下在室溫攪拌3曰，過濾，減壓下濃縮。取出一部分 在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/ 0.1)及 水/三氟乙酸（100 / 0.1)混液溶出，得標的物2.9m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 -156- 1282785 五、發明説明（155) 質譜：m/z 1061 ·5 (M + +1)。 [實施例132] 參胺甲某-Ν-『2-(2-甲基- lH-ΰ弓丨哚-3-基）乙醯某1-L-丙胺醯某1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成- 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(2:甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例131之反應，得標的物2.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。
質譜：m/z _ 1 103.6 (M + +1)。 [實施例133] 參胺甲基-N-『2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-某 酿基1-L-丙胺醯基1胺苯基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲味-3-基）乙酸之外，仿實施例131之反應，得標的物 3.8 m g 〇 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 193.6 (M + +1)。
[實施例134] 皇J.4-[~N - a -[2_(1H-D弓丨Π朵二3-基）乙醯某1-L-鳥胺醯某1胳苯 基1甲烷三氟乙酸鹽之合i 將參考例76所得之參[4-(N- (5 -苄氧羰基-L-鳥胺醯基） 胺苯基]甲烷鹽酸鹽（參考例76所得全量之1/5)、2-(1Η_ 吲哚-3-基）乙酸（53mg)及N-甲基嗎啉（62mg)溶在ν，Ν·二 甲基甲醯胺（2ml)，冰冷下加吖苯并三唑-1-基）-ΐ，ι，3 ，3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N，N_二甲基甲醯胺溶液（〇2M, -157- 1282785 五、發明説明（156 ) 1.5 ml)，昇至室溫攪拌18小時後，注入水8ml中，振盪，離 心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水（8ml)攪拌後，離心去除 上澄液。更將離心去除上澄液之操作用飽和碳酸氫鈉水 (8ml)行1次及水（8ml)行2次。減壓下乾燥後。得參[4-[N - δ -苄氧羰基-N - α -[2-(1Η-呵哚-3-基）乙醯基]-L·鳥胺 醯基]胺苯基]甲烷。 將參[4-[N - (5 ·苄氧羰基- α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯 基]-L-鳥胺醯荛]胺苯基]甲烷（70mg)溶在甲醇（4ml)及 N，N-二甲基甲醯胺（4ml)之混合液，力口 10% Pd-C (25 mg)， 在氫大氣下在室溫攪拌3日，過濾，減壓下濃縮。取一部 分在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（1 〇〇 / 〇 · 1) 及水/三氟乙酸（100/ 0.1)混液溶出，得標的物3.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1103.7 (M + +1)。 [實施例135] 參 _「2_(5_甲氣基 _ 2 ·甲某 _ 1 Η _ D 弓[卩朵-3 - )乙釀^£ 1 二 L-鳥胺醯基1胺苯某1甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-(1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲卩朵-3-基）乙酸之外，仿實施例134之反應，得標的物 4 · 2 m g 〇 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1235.7 (M + +1)。 [實施例136]
參[4-『Ν - α 甲某-1H-明丨哚-3-某）乙醯某l-DjLMA -158- 1282785 五、發明説明（157 ) 基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例25所得之參[4-(N- ε -苄氧羰基-D-離胺醯基）
胺苯基]甲烷（5 4 m g )，將參考例7 8所得之（5 -甲基-1 Η -吲 哚-3-基）乙酸（30mg)及Ν-甲基嗎啉（16mg)溶在Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（1ml)，冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-卜基）-1，1，3 ，3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液（0.31 5M ,0.5ml)，昇至室溫攪拌24小時後，注入水5ml中，振盪，離 心去除上澄疲，加飽和碳酸氫鈉水（5 ml)攪拌後，離心去除 上澄液。更將離心去除上澄液之操作加水5 ml施行，減壓 下乾燥後。得參[4-[Ν - ε -苄氧羰基-N- α -[(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙醯基]_D-離胺醯基]胺苯基]甲烷。 將參[4-[Ν - ε -苄氧羰基-N - α -[(5-甲基-1H-吲哚-3-基） 乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷（用上述反應所得之全 量）溶在甲醇（2ml)及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.5ml)之混合液， 加1 0 % P d - C (2 2 m g)，在氫大氣下在室溫攪拌3日，過濾，’ 減壓下濃縮。取一部分在分取用高速液體層析，用甲醇/
三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸（100/0.1)混液溶出， 將此溶在甲醇0.5ml,加過剩量之0.5N鹽酸，減壓下濃縮， 得標的物2.5 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 187.7 (M + +1)。 [實施例137] 參[4-fN-J -[2-(4 -甲基- ΙΗ-叫丨Π朶-3-某）乙酿基1-D-離胺酿 甚1胳茏某1甲烷鹽酸鹽之合成 -159- 1282785 五、發明説明（158 ) 用2-(5-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸代之以用參考例91 所得之2-(4_甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例136 之反應，得標的物1.2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1187.7 (M + +1)。 [實施例138] 參[4-[Ν-α -『2-(5-三氟甲某-1H-师哚-3-基）乙醯某1-D-離
胺醯某1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例77 所得之2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例 136之反應，得標的物1.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1349.6 (M + +1)。 [實施例13 9] 參『4-[Ν-α -『2-(6-三氟甲基- ΙΗ-师哚-3-某）乙醯基1-D-離 胺醯某1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成
用2-(5-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例90 所得之2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例 136之反應，得標的物3.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 349.7 (M + +1)。 [實施例140] 參Μ-「Ν-α 5-二甲某-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯基1-D-離 胺醯某1胺茉某1甲烷鹽酸鹽之合成 -160- 1282785 五、發明説明（159 ) 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例82 所得之2-(2，5-二甲基-1H-吲哚-3·基）乙酸之外，仿實施 例1 36之反應，得標的物6.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 229.6 (M + +1)。 [實施例141] 參『4-「Ν-α -『2-(2-甲某-5-三氟甲基-1H-师哚-3-某）乙醯一 基卜D-離胺基1胺茏某1甲烷鹽酸鹽之合成 用2 - ( 5 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）乙酸代之以用參考例9 5 所得之2-(2-甲基-5-三氟甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸之外， 仿實施例136之反應，得標的物7.5 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 391 ·7 (M + + 1)。 [實施例142] 參「4-「Ν-α -Γ2-(5-異丙某-2-甲某-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯某1- D-離胺醯某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例85 所得之2-(5-異丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿 實施例136之反應，得標的物8.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1313.8 (M + +1)。 [實施例143] 參f4_『N-a -『2-(2-甲基-5-三氟甲氣基-1H-阿哚-3-某）乙 醯某1-D-離胺醯基1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成 -161- 1282785 五、發明説明（) 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例81 所得之2-(2-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外， 仿實施例136之反應，得標的物6.3 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 439.7 (M + +1)。 [實施例144]
參Γ4-「Ν-α -『2-(2· 6-二甲基-1H-阿哚-3-某）乙醯某1-D-IL 胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例86 所得之2-(2, 6-二甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施 例136之反應，得標的物4.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 229.7 (M + +1)。 [實施例145] 參「4·「Ν - α 甲基-6-三氟-1H-吲哚-3-華1乙醯基1-D- 離胺醯基1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例94 所得之2-(2-甲基-6-三氟-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實 施例136之反應，得標的物7.6mg。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1391.7 (M + +1)。 [實施例146] 參『4-『Ν-α -『2“6-甲氧基-2-甲某-111-师哚-3-某）乙醯基]二. D-離胺醯某1胺苯基1甲烷鹽醆鹽之合成 -162- 1282785 五、發明説明（161 ) 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例88 所得之2-(6-甲氧基-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-基）乙酸之外，仿 實施例136之反應，得標的物3.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 277.6 (M + +1)。 [實施例147] 參『4-fN-a 7-二甲某-1H-P弓丨哚-3-某）乙醯某1-D-離 胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例83 所得之2-(2, 7-二甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施 例136之反應，得標的物6.5 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 229.7 (M + +1)。 [實施例148] 參Γ4-「Ν - α -『2-(2-乙基-1H-师哚-3-某）乙醯某1-D-離胺醢 某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1Η-吲哚-3-基）乙酸代之以用參考例89 所得之2-(2-乙基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例136 之反應，得標的物2.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 229.7 (M + +1)。 [實施例149] 參丨4-[N - a -『2-(lH-D引哚-3-基）乙醯某1-D-離胺醯某1胺笼 某1甲烷鹽酸鹽之合成 -163- 1282785 五、發明説明（162) 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以吲哚-3-乙酸之 外，仿實施例136之反應，得標的物2.1 mg。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR (2 7 0MHz，CD30D) 6値：1· 1 一2· Ο (18H，m)，2 • 6 —2· 9 3· 76 (6H，ABq，J=18· 6Hz，2. 1
Hz), 4· 4 - 4· 7 (3H，m)，5· 42 (1H，s)，6· 8-7· 9 ( 2 7H，m) 質譜：m/z 1145.4 (M + +1)。 [實施例150] 參『4-〖N- a _(1H-吲哚-2-基）羰基-D-離胺醯基1胺苯基1甲_ 烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-呵哚-3-基）乙酸代之以吲哚-2-羧酸之 外，仿實施例136之反應，得標的物4.8mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 103.7 (M + +1)。 [實施例15 1] ~ 1Γ4-ΓΝ-α -(5-羥基-1H-呵哚-2_基）羰基-D-離胺醯基1胺 苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以5-羥基吲哚-2-羧酸之外，仿實施例136之反應，得標的物4.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 151.6 (M + +1)。 [實施例152] 參[4-[N - a -(1H-吲哚-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲 -164- 1282785 五、發明説明（163 ) 烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以吲哚-4-羧酸之 外，仿實施例136之反應，得標的物4.3mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 103.6 (M + +1)。 [實施例153] 參『441^-0-「2-羥基-3-(111-口弓丨哚-3-某）丙醑甚卜〇-離胺1 某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用2-(5-甲基-1H-口弓丨哚-3-基）乙酸代之以2-羥基-3-(1Η-吲哚-3-基）丙酸之外，仿實施例136之反應，得標的物 3 · 0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 23 5.7 (M + +1)。 [實施例154] 參『4-『N-(2 -f2-(6 -甲基-1H -卩弓丨口朵-3 -基）乙酿基1-D -離目女釀― 某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成__ - 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以參考例92所 得之2 - (6 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）乙酸之外，仿實施例1 3 6之 反應，得標的物1 .〇mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 187.6 (M + +1)。 [實施例155] 兹μ]Ν- α -Γ2-(7-田某-1H-阿哚-3-某）乙醯基卜D-離胺醯_ 甚1胺苹某1甲烷鹽醆鹽之合成- -165- 1282785 五、發明説明（164) 用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸代之以參考例79所 得之2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例136之 反應，得標的物0.8 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 187.6 (M + +1)。 [實施例156] 參『4·『Ν-α -(5-甲某-1-苯基吡唑-4-某）羰基-D-離胺醯某1 胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 將參考例28所得之參[4-(N- f -第三丁氧羰基-D-離胺 醯基）胺苯基]甲烷（49mg),將5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸 (32mg)及N-甲基嗎啉（16mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（lml) ，冰冷下加0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲六氟 磷酸鹽之N，N-二甲基甲醯胺溶液（0.3 15 M，0.5ml)，昇至 室溫攪拌24小時後，注入水5ml中，振盪，離心去除上澄 液，加飽和碳酸氫鈉水（5 ml)攪拌後，離心去除上澄液。更 將離心去除上澄液之操作加水5ml施行，減壓下乾燥後。 得參[4-[Ν-ε -第三丁氧羰基-Ν-α -[(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷。 將參[4-[Ν-ε -第三丁氧羰基-Ν-α -[(5-甲基-1-苯基吡 唑-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷（用上述反應所得 之全量）溶在甲醇（1.5 ml),冰冷下滴加4Ν鹽酸/二噚烷 溶液（1.5ml)，昇至室溫4小時振盪，減壓下濃縮。取一部 分在分取用高速液體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1) 及水/三氟乙酸（100/ 0.1)混液溶出，將此溶在甲醇 -166- 1282785 五、發明説明（165) 0.5 ml,加過剩量之0.5N鹽酸，減壓下濃縮，得標的物 3 . 3 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 226.7 (M + +1)。 [實施例157] 參『4-fN - α -(妣阱-2-某）羰某-D-離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽 酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-吡畊羧酸之外， 仿實施例1 56之反應，得標的物7· 7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 992.6 (M + +1)。 [實施例158] 參『4-『Ν-α -『4-(3-甲某-5-氬-2-吡唑啉-1-基）芊醯基1羰 基-D-離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以4-(3-甲基-5-氧-2-吡唑啉-1-基）苯甲酸之外，仿實施例156之反應，得標的 物 6 · 2 m g 〇 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 274.6 (M + +1)。 [實施例159] 參[4-丨Ν-α -『2-Π-羥苯某）乙醯基1-D-離胺醯基1胺苯某1 甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以3-羥苯基乙酸之 外，仿實施例156之反應，得標的物6.4mg。 -167- 1282785 五、發明説明（166) 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 076.6 (M + +1)。 [實施例160] - a -(D-酪胺醯基）-D-離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸 鹽之合成 用5-甲基-卜苯基吡唑-4-羧酸代之以Ν-第三丁氧羰基-D-酪胺酸之外，仿實施例156之反應，得標的物7.1 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 163.8 (M + +1)。 [實施例1 6 1 ] 參- a -(D-色胺醯某VD-離胺醯某1胺苯基1甲烷鹽酸 鹽之合成 用5-甲基-卜苯基吡唑-4-羧酸代之以Ν-第三丁氧羰基-D-色胺酸之外，仿實施例156之反應，得標的物15.2mg。 所得化合物之質量分析（M S )如下。 質譜：m/z 1232·7(Μ + +1)。 _ [實施例162] 參『4-fN - α -「2-(四唑-1-某）乙醯某1-D-離胺醯基1胺苯基1 甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-卜苯基吡唑-4-羧酸代之以1-四唑乙酸之外， 仿實施例156之反應，得標的物3.5 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 004.5 (M + +1)。 [實施例163] -168- 1282785 五、發明説明（167 ) 參「4-fN-a -[2-(3-甲某異曙卩坐-5-某）乙醯基1-D-離胺醯基1 胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成 用5_甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-(3-甲基異噚唑-5-基）乙酸之外，仿實施例156之反應，得標的物7.2 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 043.6 (M + +1)。 [實施例164] 參「4-fN-a -「2-(_吩-2-某）乙醯某離胺醯基1胺苯基1 甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-(噻吩-2-基）乙 酸之外，仿實施例156之反應，得標的物10.3 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 046.5 (M + +1)。 [實施例165] 參『4-『N - α -『2-尿囊素-5-某1乙醯基卜D-離胺醯基1胺苯基] 甲烷_酸鹽之合成 — 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-(尿囊素-5-基） 乙酸之外，仿實施例156之反應，得標的物3.0mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 094.6 (M + +1)。 [實施例166] 參「4-fN-a -『2-(尿嘧啶-4-某）乙醯基1-D -離胺醯基1胺苯 某1甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-(尿嘧啶-4-基 -169- 1282785 五、發明説明（168) 乙酸之外，仿實施例1 56之反應，得標的物2· 7mg ° 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1130·6 (M + +1)。 [實施例167] 參-『2-(2 -硫-4-氧四氣藤哔-3-某）乙醯基1-D-離胺__ 醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用5 -甲基-1 -苯基吡唑-4 -羧酸代之以N -羧甲基2 -硫-4 -氧四氫噻唑之外，仿實施例156之反應，得標的物11.2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 193.4 (M + +1)。 [實施例168] 參[4-『Ν-α “4-乙醯胺基丁醯某）-D-離胺醯基1胺苯基H 烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以4-乙醯胺基丁酸 之外，仿實施例1 5 6之反應，得標的物6.0 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 一 質譜：m/z 1 05 5.7 (M + +1)。 [實施例169] 參f4-[N-a -(2-胺乙醯基）-D-離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸 鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以N-第三丁氧羰基 甘胺酸之外，仿實施例156之反應，得標的物4. Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 845.6 (M + +1)。 -170- 1282785 五、發明説明（169 ) [實施例170] 參「4-fN - α -(4-胺丁醯基）-D-離胺醯某1胺苯某1甲烷鹽酸 鹽之合成 用5_甲基苯基吡唑-4-羧酸代之以Ν-第三丁氧羰基-4-胺基丁酸之外，仿實施例156之反應，得標的物2.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 929.6 (M + +1)。
[實施例171] 參丨4-ΓΝ- α -(4-羥基甲芊醯基）-D-離胺醯某1胺苯某1甲烷 鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以4-羥基甲基苯甲 酸之外，仿實施例156之反應，得標的物l.Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 076.5 (M + +1)。 [實施例172] 參Ι~4-[Ν- α -『2-(吡啶-2-某）乙醯某卜D-離胺醯•基1胺苯某1
甲烷鹽酸鹽之合成 用5 -甲基-1-苯基壯卩坐-4-殘酸代之以2-(卩比(1 疋-2·基）乙 酸鹽酸鹽之外，仿實施例1 5 6之反應，得標的物1 .9 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1031.6 (M + +1)。 [實施例173] 參「4·「Ν- α -「2-(吡啶-4-某）乙醯某1-D-離胺醯某1胺茏某1 甲烷鹽酸鹽之合成 -171- 1282785 五、發明説明（170) 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以2-(吡啶-4-基）乙 酸鹽酸鹽之外，仿實施例156之反應，得標的物l.Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 76 3.5， 1 03 1 · 5 (Μ + + 1)。 [實施例174] 參『4-fN - α 胺丙醯基離胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸 鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以N-第三丁氧羰基-β-丙胺酸之外，仿實施例1 56之反應.得標的物4. Omg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 8 8 7.6 (M + +1)。 [實施例175] 參「4-『Ν-α -(2 -羥基羰乙醯基）-D_離胺醯某1胺苯基1甲烷 鹽酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以單-第三丁基丙二 酸之外，仿實施例156之反應，得標的物1.3 mg。 >所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 93 2.3 (M + +1)。 [實施例176] 參Η-「Ν-α 氯-1H-明丨哚-3-某）乙醯某1-D-離胺醯某1 胺苯基1甲烷_酸鹽之合成 用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以參考例80所得之 2-(5-氯-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例156之反應，得 標的物4.8 m g。 一 一 -172- 1282785 五、發明説明（171 ) 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 247.5 (M + + 1 ), 1 249.4。 [實施例177] 參f4-fN - α -『2-(6-氯-1H-柯哚-3-某）乙醯某1-D-離胺醯某1 胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成
用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以參考例93所得之 2-(6-氯-ΙΗ-的丨卩朵-3-基）乙酸之外，仿實施例156之反應，得 標的物4.2 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1247.4 (M + +1)， 1249.4。 [實施例178] 參f4-「N-a -「2-(5-氯-2-甲基-1H-D弓丨哚-3-某）乙醯某1-D-離 胺醯基1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成
用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸代之以參考例84所得之 2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例156之 反應，得標的物4.3mg。 - 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜·· m/z 1 289.5 (M + +1)， 1291.5。 [實施例179] 參「4-fN-a -「2-(6-氯-2-甲基-1H-师P朵-3-甚）乙醯基1-D-離 胺醯某1胺苯基1甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-卜苯基吡唑-4-羧酸代之以參考例87所得之 2-(2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酸之外，仿實施例156 之反應，得標的物4.5mg。 -173- 1282785 五、發明説明（172) 所得化合物之質量分析（M s)如下。 質譜：m/z 1289.5 (M + +1)， 1291.5。 [實施例180] 參「4-「Ν-α -Π，4-茏并二曙烷-2-某）锶甚-D-離胺醯基1胺 茏某1甲烷鹽酸鹽之合成 用5-甲基-卜苯基吡唑-4-羧酸代之以1，4-苯并二噚烷-2-羰酸之外，仿實施例156之反應，得標的物5.2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1160.5 (M + +1)。 [實施例181] 兹丨4 -茏碏醯某-D-離胺醯某）胺茏某1甲烷鹽酸鹽之 合成 將參考例28所得之爹[4-(Ν-ε -第二丁氧碳基-D-離胺 醯基）胺苯基]甲烷（49mg)、苯磺醯氯（53mg)溶在Ν，Ν-二 甲基甲醯胺（1ml),冰冷下加Ν-甲基嗎啉（31 mg),昇至室溫 攪拌92小時後，注人水5ml中，振盪，離心、去除上澄液，加 飽和碳酸氫鈉水（5 ml)攬拌後，離心去除上澄液。更將離 心去除上澄液之操作用水5ml施行，減壓下乾燥後，得參 [4-(Ν-α -苯磺醯基-Ν-ε -第三丁氧羰基-D-離胺醯基）胺 苯基]甲烷。 將參[4-(Ν-α -苯擴醯基-N-e -第三丁氧鑛基-D-離胺酸 基）胺苯基]甲烷（用上述反應所得之全量）溶在甲醇（1.5ml) ，冰冷下滴加4N鹽酸/二噚烷溶液（1.5 ml)，昇至室溫3 小時振盪，減壓下濃縮。取一部分在分取用高速液體層析， -174· 1282785 五、發明説明（in ) 用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸（100/0.1) 混液溶出，將此溶在甲醇0 ·5 m 1，加過剩量之0.5 N鹽酸，減 壓下濃縮，得標的物3.4mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 094.5 (M + +1)。 [實施例182] 參|~4-「Ν-α -(藤吩-2-基）磋醯基-D-離胺酿基1胺苯基"I甲院 鹽酸鹽之合成 用苯磺醯氯代之以2-噻吩磺醯氯之外，仿實施例1 8 1 之反應，得標的物5.0mg。 所得化合物之質量分析（M s)如下。 質譜：m/z 11 12.3 (M + + 1)。 [實施例183] 參[4-(Ν-α -芊磺醯某-D-離胺醯基）胺苯某1甲烷鹽酸鹽之_ 合成 用苯磺醯氯代之以苄磺醯氯之外，仿實施例1 8 1之反應， 得標的物4.4 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1136.5 (M + +1)。 [實施例184] 參『4-|~N- α -(2-乙醯胺某-4-申某藤晔-5-基）磺醯基- D-1 胺醯基1胺苯某1甲烷鹽酸鹽之合成 用苯磺醯氯代之以（2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基）磺醯 氯之外，仿實施例181之反應，得標的物1.5mg。 -175- 1282785 五、發明説明（174 ) 所得化合物之質量分析（MS)如下° 質譜·· m/z 1 3 28.2 (M + +1)。 [實施例185] 參丨4-『Ν-α -(2 -羥芊醯基）-D -離胺Μ基Ί胺苯基1甲院三氟 乙酸鹽之合成 將參考例28所得之參[4-(Ν- ε -第三丁氧羰基-D-離胺 醯基）胺苯基]甲烷（29mg)、2-羥基苯甲酸（15mg)及Ν-甲 基嗎啉（30mg)溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（lml)，冰冷下加0-(7-ΠΥ苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽之N， Ν-二甲基甲醯胺溶液（0.54Μ, 0.2ml)，昇至室溫攪拌14小 時後，注入水4ml中，振盪，離心去除上澄液，加飽和碳酸氫 鈉水（4ml)攪拌後，離心去除上澄液。更將離心去除上澄 液之操作用飽和碳酸氫鈉水4ml洗1次及水4ml洗2 次。減壓下乾燥後，得參[4-[Ν-ε -第三丁氧羰基-Ν-α -(2-羥苄醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷。 將參[4·[Ν- ε -第三丁氧羰基-Ν- α -(2-羥苄醯基）-D-離 胺醯基]胺苯基]甲烷（用上述反應所得之全量）溶在甲醇 (lml)，冰冷下滴加4Ν鹽酸/二噚烷溶液（1 ml)，昇至室溫 1小時振盪，減壓下濃縮。取一部分在分取用高速液體層 析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸（100/ 0.1)混液溶出，得標的物1.1 mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 03 4.5 (M + +1)。 [實施例186] -176- 1282785 五、發明説明（丨75) 參[4-[Ν· α -Π-羥；醯基）-D-離胺醯某1胺苯基1甲烷三-I 乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以3-羥基苯甲酸之外，仿實施例 185之反應，得標的物9.1mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1034.5 (M + + 1)。 [實施例187] 參[4-[Ν-α -(2-苯乙醯某）-D-離胺醯某1胺苯基1甲烷三I 乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以苯基乙酸之外，仿實施例185 之反應，得標的物1 6.6 m g。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1028.5 (M + +1)。 [實施例188] 參Η-fN- α -「2“3, 4-二羥苯某）乙醯某1-D-離胺醯某1胺苯 基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 - 用2 -羥基苯甲酸代之以3 , 4 -二羥苯基乙酸之外，仿實 施例185之反應，得標的物14.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 124.6 (M + +1)。 [實施例189] 參『4-[Ν - α -丨3-(2-羥苯某）丙醯某1-D-離胺醯基1胺苯基1 甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以3-(2-羥苯基）丙酸之外，仿實施 -177- 1282785 五、發明説明（176) 例185之反應，得標的物7.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1118.6 (M + +1)。 [實施例190] 參[4-「Ν-α -『3-Π-羥苯某）丙醯某1-D-離胺醯某1胺苯基1 甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以3-(3-羥苯基）丙酸之外，仿實施 例185之反應，得標的物17.2mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 1 8.6 (M + +1)。 [實施例191] 參-「3“4-禪苯某）丙醯某1-0-離胺醯某1胺苯基1 甲烷三氟乙酸_之合成 用2-羥基苯甲酸代之以3-(4-羥苯基）丙酸之外，仿實施 例185之反應，得標的物17.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 - 質譜：m/z 1 1 1 8.6 (M + +1)。 [實施例192] 參[_4>fN- α -(6-羥基萘-1-某）羰某-D-離胺醯某1胺苯基1甲 烷三氟乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以6-羥基萘-1-羧酸之外，仿實施 例185之反應，得標的物η.7mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 1 84.5 (M + +1 )。 -178- 1282785 五、發明説明（177) [實施例193] 參Γ4-丨N - α -芊醯基-D-離胺醯某1咹苯基1甲烷三氟乙酸鹽 之合成 用2-羥基苯甲酸代之以苯甲酸之外，仿實施例185之 反應，得標的物2.3mg。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (270MHz，CD3 0D) 5 値：1· 5 — 1 . 8 5 ( 1 2 H, m) ，：1· 85 - 2· 15 (6H，m)，2· 45 - 3· 05 (6H，m)，4· 55 -4· 80 (3H，m)，5· 55 (1Η，s)，7· 09 (6Η，d，J = 8· 5Hz)，7· 45 - 7· 65 (15H，m)，7· 91 (6H，d，J = 8. 5
Hz) 質譜·· m/z 98 6.6 (M + +1)。 [實施例194] 參『4-丨Ν - α 萘甲醯某）-D-離胺醯基1胺苯某1甲烷=氟 乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以1-萘羧酸之外，仿實施例185 之反應，得標的物3.9mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 136.6 (M + +1)。 [實施例1 9 5 ] 參f4-「N- α -(2-萘甲醯某）-D-離胺醯基苯基1甲烷二氩 乙酸鹽之合成 用2-羥基苯甲酸代之以2-萘羧酸之外，仿實施例185 之反應，得標的物2.7 m g。 -179- 1282785 五、發明説明（178) 所得化合物之質量分析（MS)如下° 質譜·· m/z 1 136.6 (M + +1)。 [實施例196] 參- α -『2-ΠΗ-问丨哚-3-某）乙醯基卜D-離胺醯基1胺苯 基1甲烷三氟乙酸鹽之合成 用2-羥某苯甲酸代之以2-ΠΗ-Ρ引哚-3-基）乙酸之外，仿 复_施例185之反應，得標的物2.4mg。
所得化合物之N M R及質量分析（M S )如下。 NMR (2 7 0MHz, CD30D) δίί\： 1. 1 — 2 · 0 ( 1 8 Η，m)，2 • 6 —2· 9 (6H，m)，3· 74 (6H,ABq，J=15· 4Hz，1· 6 Hz)，4· 4 —4· 7 (3H，m)，5. 45 (1H，s)，6. 8 —7· 9 ( 27H，m) 質譜：m/z 1 145·6 (M + +1)。 [實施例197]
參『4-「N-α-ΠH-师哚-7-基）羰基-D-離胺醯某l胺苯基JH 院三氟乙酸鹽之合成 麵 用2-羥基苯甲酸代之以吲哚-7-羧酸之外，仿實施例 185之反應，得標的物2.5mg。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 103.6 (M + +1)。 [實施例198] 參f4 - (N - α -苹醯基-L -離胺醯某）胺苹某1甲院二氡Λ酸鹽 之合成 將參考例2所得之參[4-(Ν_ ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯 -18 0- 1282785 五、發明説明（179) 基）胺苯基]甲烷（29mg)、苯甲酸（Umg)及N·甲基嗎啉 (30mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺冰冷下加吖苯 并二哩-卜基）-1，153,3 -四甲基脲六氟磷酸鹽之ν，Ν·二甲 基甲醯胺溶液（0.5 4 Μ 5 0 · 2 m 1 )，昇至室溫攪拌1 6小時後， 注入水4ml中，振盪，離心去除上澄液，加飽和碳酸氫鈉水 (4ml)攪拌後，離心去除上澄液。更將離心去除上澄液之 操作用飽和碳酸氫鈉水4ml洗1次及水4ml洗2次。減 壓下乾燥後5得參[4-(Ν-α·苄醯基-Ν-ε-第三丁氧羰基-L-離胺醯基）胺苯基]甲烷。 將參[4-(Ν-α-苄醯基-Ν-ε -第三丁氧羰基-L-離胺醯基） 胺苯基]甲烷（用上述反應所得之全量）溶在甲醇（l.5ml)， 冰冷下滴加4N鹽酸/二噚烷溶液（1.5ml)，昇至室溫1小 時振盪，減壓下濃縮。取一部分在分取用高速液體層析， 用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸（100/0.1) 混液溶出，得標的物l〇_4mg ° 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR: (270 MHz，CD3 0D) d値：1· 5 — 1· 85 (12H，m) ;1· 85-2· 15 (6H，m)，2. 45 — 3· 05 (6H，m)，4· 55 一 4· 80 (3Η，ιπ)，5· 55 (1H，s)，7· 09 (6H，d，J = 8· 5Hz)，7· 45 - 7· 65 (15H，m)，7· 91 (6H，d，J = 8· 5 Hz) 質譜：m/z 986.6 (M + +1)。 [實施例199] 參『4-fN-a -(2 -苯乙釀基）-L -離肢酿某1胺苯某1甲院二銳 -181-
Jg··!! I ijdiin 11 th m· 1 * *|T 1 ' '^^1· 1282785 五、發明説明（18〇 ) 乙酸鹽之合成 用苯甲酸代之以苯基乙酸之外，仿實施例1 98之反應， 得標的物6.0 m g。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR ·· (2 7 0MHz，CD3 0D) 6 値：1· 40 — 1· 60 (6H，m) ，1· 60 - 2· 00(12H，m)，2. 8 0- 2· 95(6H，m)，3. 6 3 (6H，s)，4· 45 —4· 55 (3H，m)，5· 53 (1Η，s)，7· 06 (6Η，d，J = 8· 4Ηζ)，7· 20 - 7· 35 (15H，m)，7· 4 7 (6Η, d, J = 8. 4Hz) 質譜：m/z 1 02 8.7 (M + +1 )。 [實施例200] 參[4]N - a -(6-羥基萘-卜基）羰基-L-離胺醯某1胺苯基1甲 烷三氟乙酸鹽之合成 用苯甲酸代之以6 -羥基萘-1 -羧酸之外，仿實施例1 9 8 之反應，得標的物4.4 m g。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。 NMR : (270 MHz，CD30D)cm:l· 55-1· 85 (12H，m )，1· 85 - 2· 15 (6H，m)，2· 90 - 3· 05 (6H，m)，4· 7 0-4· 85 (3H，m)，5· 60 (1H，s)，7· 05 - 7· 20 (12H ，m)，7· 40 — 7· 55 (6H，m)，7· 59 (6Η，d，J1^· 6Hz )，7.80(3H，d，J = 7.7Hz)，8· 14(3H，d，J = 9· 1 Η z) 質譜：m/z 1184.6 (M + +l)。 [實施例2 0 1 ] -182- 1282785 五、發明説明（m ) 參[4-『Ν - α -[2·(1Η·师哚-3-某、7,醯某1-D-離胺醯某1胺莱 基1胺三氟乙酸鹽之合成
將參考例97所得之參（4-胺苯基）胺（8.7mg)，將參考例 96所得之Ν-α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -第三丁 氧羰基_〇_離胺酸（4 811^)及>^甲基嗎啡（3 3//1)溶在>^川-二甲基甲醯胺（lml)，冰冷下加〇-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1,3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽（46mg)，昇至室溫攪拌16小 時後，將飽和碳酸氫鈉水（l〇ml)注入生成物中，用乙酸乙 酯萃取2次。合倂有機層，用飽和食鹽水（10ml)洗淨後， 以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得參[4-[N- ε -第三丁氧羰 基- α -[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基] 胺，粉末。 所得化合物之質量分析（MS)如下。 質譜：m/z 1 469.6 (M + + 23)。 將參[4-[Ν - ε -第三丁氧羰基-N - α -[2-(1Η-吲哚·3-基）
乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯基]胺（用前述反應所得之全量） 溶在甲醇（lml),冰冷下滴加4Ν鹽酸/二噚烷（lml)，昇至 室溫1小時振盪，減壓下濃縮。取一部分在分取用高速液 體層析，用甲醇/三氟乙酸（100/0.1)及水/三氟乙酸 (100/0.1)混液溶出，得標的物5.8mg。 所得化合物之NMR及質量分析（MS)如下。
NMR : (2 7 0MHz，CD30D) (5 値：1· 2 2 - 1. 4 3 (6 H，m) ，1. 43 - 1· 78 (9H，m)，1· 78 - 1· 98 (3H，m)，2· 7 -2· 9 (6H，m)，3· 75 (3H，d，J=15. 4Hz)，3· 82 (3H -183- 1282785 五、發明説明（182) ，d，J=15· 4Hz)，4· 45 - 4· 60 (3H，m)，6· 95 (6H， d，J = 8· 6Hz)，7· 〇 - 7· 17 (6H，m)，7· 26 (3H，s)， 7· 36 (6H，d，J = 8· 6Hz)，7· 39 (3H，d，J = 7· 9Hz) ，7· 6 1 (3H，d，J = 7· 9Hz) 質譜：m/z 1 146.5 (M + +1)。 [試驗例]
就以上實施例所得之本發明化合物，依如下程序 測定TPO活性，評價血小板增加作用。
Mpl表現Ba/F3株之樹立 用PCR選殖法，從人紅白血病細胞株HELcDNA 選殖人mpl基因，植入pCOSl來製備表現載體。將 此表現載體依電子穿孔法轉染在Ba/F3細胞來樹 立Mpl表現Ba/F3株。 血小板橋集牛成素（TP0V活性之測宏
將去除細胞傳信素之Mpl表現Ba/F3株在96穴 微板播種25 000/穴。次將各實施例所得化合物之 DMSO溶液分別以所定濃度調製數種，各溶液加在 前述1^1表現：8&/?3株（最後〇1^〇濃度0.1%以 下），在3 7 °C培養1日。在陽性對照使用人TPO (購自R&D Systems公司或Genzyme公司）。 就培養後之Mpl表現Ba/F3株，用活細胞數測定 試齊丨J Cell Count Reagent SF(Nakarai Tesch 公司） 測定對應活細胞數之波長45 Onm之吸光度（參 照波長620nm )，依下式求出對Mpl表現Ba/F3株 -184- 1282785 五 '發明説明（183) 之化合物之TPO活性： TPO 活性（％) =ODt/ODs X100 ODs:人TPO之最大反應時之吸光度測定値（波 長 4 5 0 n m - 6 2 0 n m ) ODt:試驗液之吸光度測定値（波長45 0nm - 620nm) 在上述試驗所得各化合物之TP0活性之最大値 及此時之化合物濃度加表1〜2 ° 化合物 濃度（// m) TPO活性（％ ) 實施例1 25 37.6 實施例6 25 17.4 實施例7 2 1 24.7 實施例10 50 11.7 實施例13 25 25.7 實施例1 5 50 12.8 實施例1 7 50 16.5 實施例1 8 50 46.5 實施例1 9 50 19.1 實施例2 1 25 60.1 實施例2 3 25 48.0 實施例29 25 98.5 實施例3 0 25 108 實施例31 25 96.4 實施例3 2 25 87.1 實施例3 3 50 17.4 實施例3 8 25 124 實施例39 12.5 80.4 實施例40 12.5 59.0 表2 -185- 1282785 五、發明説明（184) 化 合 物 濃度（μ m) TPO活性（％ ) 實 施 例 13 1 50 88, .0 實 施 例 132 50 22, .3 實 施 例 133 50 89 .6 實 施 例 134 50 67 .2 實 施 例 135 50 15.8 實 施 例 146 25 83 .6 實 施 例 148 2/5 73 .6 實 施 例 15 1 50 90.8 實 施 例 152 25 62 .0 實 施 例 155 25 44 .3 實 施 例 157 50 36 .1 實 施 例 159 25 18 .6 實 施 例 160 100 22.5 實 施 例 161 25 65 .6 實 施 例 164 25 24.9 實 施 例 172 100 24 .4 實 施 例 173 100 35 .4 實 施 例 186 25 35.8 實 施 例 1 87 25 60 .2 實 施 例 188 100 10 .1 實 施 例 192 25 7 1 , .3 實 施 例 193 12.5 25, .4 實 施 例 198 12.5 87, .8 實 施 例 199 12.5 47, .0 實 施 例 200 25 144 嘗 施 例 201 25 11 0 -186- 1282785 五、發明説明（185 ) 如表1〜2所示，上述實施例所得之本發明化合物均具 頗局之T P 0活性，確認有優異血小板增加作用。 [產業上利用可能性] 本發明之三苯甲烷衍生物具有優異之血小板增加作用， 充分低抗原性，且依本發明之方法能簡便又廉價製造之低 分子化合物，作爲血小板增加劑，血小板減少症治療藥有 用之醫藥組成物。 -187-

Claims (1)

1282785 六[修盧
a 第9 0 1 1 3 0 2 8號「具有血小板生成素樣活性之化合物」專利案 (2005年10月13日修正） 六、申請專利範圍： 1 . 一種如下式（1 )之化合物或其藥理容許鹽， E -〇 -N - W1- A —（X1)厂 R1 R2 ⑴ [式中E爲選自次甲基及氮基；R1爲選自h，羥基，羧 基，可有選自鹵素、（^_6直或分枝烷基、Cl6直或分枝 鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、羥 基、丨兀氧基、鹵丨兀興基、竣基、院鑛基、芳鑛基、芳 烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺基、可 有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SCVR3 (式中η爲1 或2，R3爲Η、Cy直或分枝烷基、可有CV3直或分枝 烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜環基 取代之胺基）之取代基取代之胺基，可有選自鹵素、C i. 6直或分枝院基、Cm直或分枝鹵烷基、可有取代之芳 基、可有取代之雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、 羧基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異 氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基、 或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分 枝烷基、可有直或分枝烷基取代之胺基、可有芳 基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代 1282785 六、申請專利範圍 之c6.14芳基及可有選自鹵素、（γ6直或分枝烷基、Cm 直或分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環 基、經基、院氧基、鹵院氧基、羧基、院鑛基、芳羰 基、芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中 η爲1或2，R3爲H、Cm直或分枝烷基、可有CV3直 或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有 雜環基取代之胺基）之取代基取代之5〜14員雜環基；R2 爲選自Η及（^.6烷基；W1爲有極性側鏈之胺基酸殘基； A爲選自羰基及磺醯基；X1爲選自可有選自羥基、鹵 素、1.6直或分枝烷基、…^直或分枝鹵烷基、烷氧 基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-SOn-R3(式中η 爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有Cu直或 分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜 環基取代之胺基）之取代基取代之伸烷基及可有選 自羥基、鹵素、直或分枝烷基、1.6直或分枝鹵烷 基、烷氧基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取 代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、Cm直或分枝烷基、可 有直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺 基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代之C2.6伸烯 基；ρ爲0或1]。 1282785 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲選自H，羥基，羧基，可有取代之胺基，可有取 代之C6.14芳基及可有取代之5〜14員雜環基；R2爲選 自Η及G ·6烷基；W1爲有極性側鏈之胺基酸殘基；χι爲 選自可有取代之<^_6伸烷基及可有取代之c2 6伸烯基； p爲0或1 ]。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲選自H，可有取代之C6_1()單環或稠環之芳基及可 有取代之5〜9員單環或稠環之雜環基；R2爲選自η及 C! - 6直或分枝烷基；W1爲鹼性胺基酸殘基；X1爲選自 Ch3伸烷基及C2_4伸烯基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 W1爲有選自胺基，胍基，烷胺基，c2_12之二烷胺基 爲側鏈之胺基酸殘基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中a 爲羰基；X1爲亞甲基；p爲0或1。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 化合物爲選自： 參[4-[Ν-α - [2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基卜L-離胺醯基] 胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(5 -甲氧基-2-甲基-1H -吲哚-3-基）乙醯 基]-L -離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4 - [ Ν - α - [ 2 - ( 2 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）乙醯基]-L -離 1282785 六、申請專利範圍 胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[N- a -L-色胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸 鹽 HTL ， 參[4-[Ν-α - [2-(噻吩-3-基）乙醯基]離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[N-a -L-苯丙胺醯基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - (3-吡啶羰基）-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽 酸鹽， 參[4-[Ν·α - [2-(5 -羥基-1Η -吲哚-3-基）乙醯基]-L -離 胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(4 -羥苯基）乙醯基]-L -離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4 - [Ν - α - [2 - (2 -甲基-1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-D-離 胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-α - [2-(噻吩-3-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[N-j - [2-(1Η -卩弓丨卩朵-3-基）乙釀基]-Ν-ε - —•甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-α - [2·(2 -甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲基離胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-α - [2-(5·甲氧基-2-甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯 基]-Ν-ε -二甲基-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷， 1282785 六、申請專利範圍 參[4·[Ν·α - [2-(噻吩-3-基）乙醯基]-Ν-ε -二甲基- L- 離胺醯基]胺苯基]甲烷， 參[4-[Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-S-(3-胺丙基）-L-胱胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(噻吩-3-基）乙醯基]-L-精胺醯基]胺苯 基]甲院鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(2 -甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯基]-D -精 胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν·α - [2-(噻吩-3-基）乙醯基]-D -精胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[沒-胺甲基- Ν- [2-(1Η -吲哚-3-基）乙醯基]-L -丙 胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[)8 -胺甲基- Ν- [2-(2 -甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯 基]-L-丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[沒-胺甲基- Ν- [2-(5 -甲氧基-2-甲基-1Η -吲哚- 3-基）乙醯基]-L -丙胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4 - [Ν - α - [2-( 1Η-吲哚-3-基）乙醯基]-L-鳥胺醯基] 胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(5 -甲氧基-2-甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯 基]-L-鳥胺醯基]胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2·(6 -甲氧基-2-甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯 基]-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(2 -乙基-1Η -吲哚-3·基）乙醯基]-D -離
1282785 六、申請專利範圍 胺醯基]胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4·[Ν-α - (5 -羥基-1H -吲哚-2-基）羰基-D-離胺醯基] 胺苯基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - (1Η-吲哚-4-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2·(7 -甲基-1Η -吲哚-3-基）乙醯基]-D -離 胺醯基]胺苯基]甲院鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α -(吡畊-2-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基]甲 烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(3-羥苯基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[N-a - (D-酪胺醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽 酸鹽， 參[4-[N-a - (D-色胺醯基卜D-離胺醯基]胺苯基]甲烷鹽 酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(噻吩-2-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(吡啶-2-基）乙醯基]-D -離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(吡啶-4-基）乙醯基]-D-離胺醯基]胺苯 基]甲烷鹽酸鹽， 參[4-[Ν-α - (3-羥苄醯基）-D_離胺醯基]胺苯基]甲烷三 氟乙酸鹽， I1282785 六、申請專利範圍 參[4-[Ν-α - (2-苯乙醯基）-D-離胺醯基]胺苯基]甲烷三 氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α - [2-(3,4 -二羥苯基）乙醯基]-D -離胺醯基] 胺苯基]甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α - (6 -羥基萘-1-基）羰基-D-離胺醯基]胺苯基] 甲烷三氟乙酸鹽， 參[4-(Ν-α -苄醯基-D-離胺醯基）胺苯基]甲烷三氟乙酸 鹽 JXEL ， 參[4-(Ν-α -苄醯基-L-離胺醯基）胺苯基]甲烷三氟乙酸 鹽 JXEL , 參[4-[Ν-α - (2-苯乙醯基）-L-離胺醯基]胺苯基]甲烷三 氟乙酸鹽， 參[4-[Ν-α - (6-羥基萘-1-基）羰基-L-離胺醯基]胺苯基] 甲烷三氟乙酸鹽，及 參[4 - [ Ν - α - [ 2 - ( 1Η -吲哚-3 -基）乙醯基]-D -離胺醯基] 胺苯基]胺三氟乙酸鹽。 —種式（1 )化合物之製法，包括在選自0-(7-吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（11八1[1；)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺（EDC)、二環己基碳化二亞 胺、二異丙基碳化二亞胺、苯并三唑-1-基氧基-參（二 甲胺基）鱗六氟磷酸鹽、二苯磷醯疊氮、或二苯磷醯氰 之縮合劑之存在下，在-20°C〜100°C，由如下式（2)化合 物 1282785 六、申請專利範圍
[式中E爲選自次甲基及氮基；R2爲選自Η及（^.6烷基] 與至少一種選自如下式（3)Να -9-莽甲氧羰胺基酸衍生物 Fmo c — W1 (3) [式中W1爲胺基酸殘基；Fmoc爲與前述胺基酸殘基之α 位胺基接合之9 -荞甲氧羰基；但前述胺基酸殘基有側鏈 官能基時，此側鏈官能基可被保護]及如下式（4 ) Ν α -第 三丁氧羰胺基酸衍生物 Boc—W1 (4) [式中W1爲胺基酸殘基；Boc爲與前述胺基酸殘基之α位 胺基接合之第三丁氧羰基；但前述胺基酸殘基有側鏈官 能基時，此側鏈官能基可被保護]反應之第一工程， 及將第一工程所得化合物之Fmoc基或Boc基脫保護 之第二工程， 及在選自〇-(7·吖苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲 六氟磷酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺、二 環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、苯并三唑-卜基氧基-參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽、二苯磷醯疊 氮、或二苯磷醯氰之縮合劑或選自三乙胺、二異丙基 乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸 鈉、或碳酸鉋之鹼之存在下，在-20°C〜100°C，將第二 工程所得之化合物與如下式（5 )化合物 1282785 六、申請專利範圍 R1-(XVa —z (5) [式中R]爲選自H，羥基，羧基，可有選自鹵素、Cl. 6直或分枝烷基、C!_6直或分枝鹵烷基、可有取代之芳 基、可有取代之雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、 殘基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異 氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基、 或如式：-S〇n-R3 (式中n爲1或2，R3爲h、CV3直或分 枝烷基、可有（^.3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳 基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代 之胺基，可有選自鹵素、（^.6直或分枝烷基、Cp6直或 分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、 羥基、烷氧基、鹵院氧基、羧基、院羰基、芳羰基、 芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺基、 可有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中η爲 1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有CV3直或分 枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜環 基取代之胺基）之取代基取代之C6.14芳基及可有選自鹵 素、C!.6直或分枝院基、C!.6直或分枝鹵院基、可有取 代之芳基、可有取代之雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷 氧基、羧基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰 基、異氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、 硝基、或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、Cu 直或分枝烷基、可有C!.3直或分枝烷基取代之胺基、 1282785 六、申請專利範圍 可有芳基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代 基取代之5〜14員雜環基；X1爲選自可有選自羥基、鹵 素、Ci.6直或分枝烷基、匕.6直或分枝鹵烷基、烷氧 基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-SOn-R3(式中η 爲1或2，R3爲H、Cu直或分枝烷基、可有CV3直或 分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜 環基取代之胺基）之取代基取代之G .6伸烷基及可有選 自羥基、鹵素、CV6直或分枝烷基、CV6直或分枝鹵烷 基、烷氧基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取 代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-S〇n· R3(式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可 有C10直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺 基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代之C2_6伸烯 基；p爲0或1; A爲選自羰基及磺醯基；Z爲選自羥基 及鹵素]反應而得如下式（1 )化合物 E
N—W1—A — (X1)p~R1 R2 ⑺ [式中E爲選自次甲基及氮基；R1爲選自H，羥基，羧 基，可有選自鹵素、（^.6直或分枝烷基、直或分枝 鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、羥 基、院氧基、鹵院氧基、殘基、院纖基、芳簾基、芳 -10- I282785 六、申請專利範圍 丈完基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺基、可 有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中η爲1 或2’ R3爲H、Cl3直或分枝烷基、可有Ci3直或分枝 院基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜環基 取代之胺基）之取代基取代之胺基，可有選自鹵素、 6直或分枝烷基、Cl 6直或分枝鹵烷基、可有取代之芳 基、可有取代之雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、 殘基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異 氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基、 或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分 枝烷基、可有（^_3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳 基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代 之〇6.14芳基及可有選自鹵素、Cl.6直或分枝烷基、Cl6 直或分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環 基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷羰基、芳羰 基、芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中 η爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有Cw直 或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有 雜環基取代之胺基）之取代基取代之5〜14員雜環基；R2 爲選自Η及烷基；W1爲有極性側鏈之胺基酸殘基； A爲選自羰基及磺醯基；X1爲選自可有選自羥基、鹵 素、C!.6直或分枝烷基、Ci_6直或分枝鹵烷基、烷氧 -11- 1282785 六、 申請專利範圍 基 殘基、硫醇 基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基 、 可有取代之 醯胺基、硝基或如式：-S〇n-R3(式中n 爲 1 或2，R3爲 Η、1.3直或分枝烷基、可有Cu直或 分 枝 烷基取代之 胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜 rm 壞 基 取代之胺基 )之取代基取代之1.6伸烷基及可有選 自 羥 基、鹵素、 Ci.6直或分枝烷基、直或分枝鹵烷 基 烷氧基、羧 基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取 代 之 胺基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-S〇n_ R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可 有 C η直或分枝 烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺 基 或 可有雜環基 取代之胺基）之取代基取代之c2_6伸烯 基 Ρ爲0或1]之第三工程。 .一 種 式（1 )化合物之製法，包括令胺基酸衍生物與矽烷基 化 劑 反應之第四 工程， 及 將 第四工程所 得化合物與如下式（5 )化合物 ΓΑ—Z ⑼ [式中R1爲選自 Η，羥基，羧基，可有選自鹵素、CV6 直 或分枝烷基、 Ci_6直或分枝鹵烷基、可有取代之芳 基 可有取代之 雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、 羧 基 、烷羰基、 芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異 氰 基 、可有取代 之胺基、可有取代之醯胺基、硝基、 或 如 式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分 枝 烷 基、可有C 直或分枝烷基取代之胺基、可有芳 -12- 1282785 六、申請專利範圍 基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代 之胺基，可有選自鹵素、Ci.6直或分枝烷基、C16直或 分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、 羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷羰基、芳羰基、 芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺基、 可有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中η爲 1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有（V3直或分 枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜環 基取代之胺基）之取代基取代之C6_14芳基及可有選自鹵 素、（^.6直或分枝烷基、Cb6直或分枝鹵烷基、可有取 代之芳基、可有取代之雜環基、羥基、烷氧基、鹵烷 氧基、羧基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰 基、異氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、 硝基、或如式：-SCVR3 (式中η爲1或2，R3爲Η、CV3 直或分枝烷基、可有直或分枝烷基取代之胺基、 可有芳基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代 基取代之5〜14員雜環基；X1爲選自可有選自羥基、鹵 素、C^6直或分枝烷基、直或分枝鹵烷基、烷氧 基、竣基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-SOn-R3(式中n 爲1或2，R3爲H、Cm直或分枝烷基、可有CV3直或 分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜 環基取代之胺基）之取代基取代之G _6伸烷基及可有選 -13- 1282785 六、申請專利範圍 自羥基、鹵素、C^6直或分枝烷基、C!.6直或分枝鹵烷 基、烷氧基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取 代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基或如式··-son-R3(式中η爲1或2，R3爲H、（V3直或分枝烷基、可 有C!_3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺 基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代之C2_6伸烯 基；P爲0或1;A爲選自羰基及磺醯基；Z爲選自羥基及 鹵素]反應之第五工程， 及在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、 二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、苯并三 唑-卜基氧基-參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽、0-(7-吖苯并 三唑-卜基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽、二苯磷醯疊 氮、或二苯磷醯氰之縮合劑之存在下，在-20°C〜100 °C，由第五工程所得化合物與如下式（2 )化合物e]o^h1 (2) [式中E爲選自次甲基及氮基；R2爲選自Η及（^.6烷基] 反應而得如下式（1 )化合物
Α - (X1)厂 R1 (1) [式中E爲選自次甲基及氮基；R1爲選自H，羥基，羧 基，可有選自鹵素、G.6直或分枝烷基、<^.6直或分枝 -1 4 - 1282785 六、申請專利範圍 鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、羥 基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷羰基、芳羰基、芳 烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺基、可 有取代之醯胺基、硝基、或如式>SOn-R3 (式中η爲1 或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有（^_3直或分枝 烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜環基 取代之胺基）之取代基取代之胺基，可有選自鹵素、Cl. 6直或分枝烷基、Ci.6直或分枝鹵烷基、可有取代之芳 基、可有取代之雜環基、經基、院氧基、鹵院氧基、 羧基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、硫醇基、氰基、異 氰基、可有取代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基、 或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分 枝烷基、可有（^_3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳 基取代之胺基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代 之（：6.14芳基及可有選自鹵素、Cw直或分枝烷基、Cu 直或分枝鹵烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環 基、經基、院氧基、鹵院氧基、殘基、院幾基、芳鑛 基、芳烷基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基、或如式：-SOn-R3 (式中 η爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有CV3直 或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有 雜環基取代之胺基）之取代基取代之5〜14員雜環基；R2 爲選自Η及烷基；W1爲有極性側鏈之胺基酸殘基； -15- 1282785 六、申請專利範圍 A爲選自幾基及擴釀基；X1爲選自可有远自經基、鹵 素、直或分枝烷基、（^.6直或分枝鹵烷基、烷氧 基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取代之胺 基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-SOn-R3(式中η . 爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可有CV3直或 分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺基或可有雜 環基取代之胺基）之取代基取代之h .6伸烷基及可有選 自羥基、鹵素、Ci_6直或分枝烷基、Ci.6直或分枝鹵烷 基、烷氧基、羧基、硫醇基、氰基、異氰基、可有取 代之胺基、可有取代之醯胺基、硝基或如式：-S〇n-R3 (式中η爲1或2，R3爲H、CV3直或分枝烷基、可 有C! .3直或分枝烷基取代之胺基、可有芳基取代之胺 基或可有雜環基取代之胺基）之取代基取代之C2.6伸烯 基；p爲0或1]之第六工程。 Θ —種作爲血小板增加劑之醫藥組成物，含有如申請專利 範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽 種作爲血小板減少症治療藥之醫藥組成物，含有如申 請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽。 •16-
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