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TWI281916B - Antitumor compounds and methods - Google Patents

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TWI281916B
TWI281916B TW091123452A TW91123452A TWI281916B TW I281916 B TWI281916 B TW I281916B TW 091123452 A TW091123452 A TW 091123452A TW 91123452 A TW91123452 A TW 91123452A TW I281916 B TWI281916 B TW I281916B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
sulfonamide
alkoxy
halogen
group
Prior art date
Application number
TW091123452A
Other languages
English (en)
Inventor
Dios Alfonso De
Cora Sue Grossman
Philip Arthur Hipskind
Ho-Shen Lin
Karen Lynn Lobb
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Application granted granted Critical
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

1281916 ⑴ 5久、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單就明） 近年來在發展化學製劑及療程以對抗贅瘤疾病上已有 基礎進展。姑不論這些不斷的進展，癌症仍造成人類疼痛* 及確實無法忍受水平。對於治療惡性贅瘤及白血病新JL更 佳方法之需求仍投注極大的努力以製造新一類的化合物 ’尤其在無法手術或已轉移之固體腫瘤領域中。近來關於 贅瘤基本生物過程資訊之湧至，使我們對腫瘤異質性有更 深的了解。由於贅瘤細胞族群間有極度之異質性，因此新着 的化療劑應有更廣效之活性及可接受之治療指數。此外， 此作用物必要是化學穩定的，且可與其他作用物相容。很 重要的一點包括，任何化療過程也必須對病人是合宜且儘 量無痛苦的。 化學治療及照射經常用於癌症之治療，且雖然其在惡性 疾病中常可產生某些反應，但罕見可治癒。經由惡性細胞 及基質細胞之增殖（包括内皮細胞），大多數固體腫瘤之質 量會增加。腫瘤若要生長超過2-3毫米（直徑），其必定要鲁 形成血管網路’此過程稱之為新血管生成。據報告指出， 以新血管阻生素（angi〇statin)及血管内膜阻生素（end〇statin)
遏止可誘生腫瘤之新血管生成，將可造成抗腫瘤活性。 (O’Reilly，红吐，£^11，88, 277-285 (1997))。因為新血管生成是” 大多數固體腫瘤質量擴大之關鍵點，可抑制此過程之新作· 用物之發展，代表抗腫瘤治療一個有希望之途徑。此對於 抗腫瘤治療之途徑並無傳統化療之毒性副作用或誘生抗 藥性之特性（Judah Folkman，Endogenous Inhibitors of Angiogerif^Q 1281916
(4) c) R1是鹵素或CVC6烷基； d) R1是氯； e) R1是溴； f) R1是曱基； g) Rl是 CF3; h) R2是鹵素，硝基，CVQ烷基或CF3 ; i) R2是氯，溴，硝基，甲基或CF3 ; j) R2是鹵素，或CrG烷基； k) R2是氯； l) R2是溴； m) R2是甲基； n) R2是 Ν02 ; o) R2是 CF3 ; R4 1 R I P) -X=Y-是 1 —c= 1 =C— · R5 1 q) -X=Y-是 1 ——C= =N —. r) R3 是 H， 鹵素 ，CVC6烷基 基； s) R3是 H， 氯， 溴，甲基， t) R3是H或 鹵素 > u) R3是 H ; v) R3是溴； w) R3是氯； ，C1-C4燒氧基或C1-C6燒硫 甲氧基或甲硫基； -10-
1281916 (5) X) y) Z) aa) bb) cc) dd) ee) ff) gg) hh) ϋ) jj) kk) Π) mm) nn) oo) PP) qq) rr) R3是CrC6烷基； R3是甲基； 113是C/C4烷氧基； R3是甲氧基； 113是C/C6烷硫基； R3是甲硫基； R4是Η，鹵素，Ci-Q烷基，CVC6烷硫基，基
視所需為Ci-C4烷氧基所取代，CrCU烷氧基，氰基 ，S -苯基或说咬基； R4是Η，氯，溴，甲基，乙基，丙基，甲硫基，CH2OCH3 ，甲氧基，氰基，S-苯基或吡啶基； 化4是CVC6烷基； R4是甲基； R4是乙基； R4是丙基； R4是鹵素； R4是氯； R4是溴； R4是氫； 114是Ci-C4烷氧基； R4是甲氧基； R4是-COCKCi-Cs烷基）； 114是烷基視所需為CrQ烷氧基所取代； R4是 CH2OCH3 ; -11 - 1281916 ⑺ 系統之贅瘤，性腺之贅瘤；頭及頸部之贅瘤：頭及頸部癌 ，口腔，咽，喉，牙源性腫瘤；胸之贅瘤：大細胞肺癌， 小細胞肺癌，非小細胞肺癌，惡性間皮瘤，胸腺瘤，胸部 原發生殖細胞腫瘤；消化道之贅瘤：食道之贅瘤，胃之贅i 瘤，肝之贅瘤，膽囊之贅瘤，外泌性騰臟之贅瘤，小腸之 贅瘤，闌尾及腹膜之贅瘤，結腸及直腸之腺癌，肛門之贅 瘤；生殖泌尿道之贅瘤：腎細胞癌，腎盂及子宮之贅瘤， 膀胱之贅瘤，尿道之贅瘤，前列腺之贅瘤，睪丸贅瘤，陰 莖贅瘤；女性生殖器官之贅瘤：陰門及陰道之贅瘤，子宮籲
頸之贅瘤，子宮體之腺癌，卵巢癌，婦科内瘤；乳房之贅 瘤；皮膚之贅瘤：基礎細胞癌，鱗狀細胞癌，皮纖維肉瘤 ，Merkel細胞腫瘤；惡性黑色素瘤；骨體及軟組織之贅瘤 :成骨肉瘤，惡性纖維化組織細胞瘤，軟骨肉瘤，Ewing’s 肉瘤，原外胚層腫瘤，血管瘤；造血系統之贅瘤：骨髓發 育不良徵候群，急性骨髓樣白血病，慢性骨髓樣白血病， 急性淋巴性白血病，HTLV-1及T-細胞白血病/淋色瘤，慢 性淋巴性白血病，髮細胞白血病，霍金森氏病，非-霍金 森氏淋巴瘤，肥大細胞白血病；及孩童之贅瘤：急性淋巴 母細胞白血病，急性骨髓細胞白血病，神經母細胞瘤，骨 腫瘤，橫紋肌肉瘤，淋巴瘤，腎臟腫瘤。特言之，咸信本 化合物可治療固體腫瘤，尤其是結腸及直腸之腫瘤。較好' ，投予式I化合物所治療之哺乳動物是人類。 > 本發明化合物在本質上是酸性的，因此可與許多無機及 有機驗中任一者反應，如胺類及四級按驗，以形成藥學上 可接受之鹼加成鹽。當需要主題化合物之水溶液時，為易 -13- 1281916 式I化合物之製備可將經適當取代的噻吩基-或噻唑基-磺 醯胺與經適當取代之苯甲酸偶合，如以下流程中所說明的 。變數R1，R2，X及Y如先前所定義。
合成流程I
經視所需取代之苯甲酸與適·當的磺醯胺在精藝者熟知 之標準肽偶合條件下偶合。特言之，ρ塞吩基-或4也基-績醯胺及苯甲酸在肽偶合試劑存在下偶合，視所需有催化 劑之存在。適合的肽偶合試劑包括Ν，ν，-羰基二咪唑（CDI) ’ Ν，Ν*-二環己基碳化二亞胺（Dcc)，二甲胺基丙基卜3· 乙基碳化二亞胺氫氯化物（EDC)，及1-(3-(1-吡咯啶基）丙基） -3-乙基碳化二亞胺（PEPC)。聚合物支持之EDC型式 (Tetrahedron Letters, 34(48)，7685 (1993))及 PEPC (U.S· Patent· #5,792,763)已有所述，且在製備本發明化合物上十分有用 。用於偶合反應之適合的催化劑包括N，N-[二甲基卜4-胺基 p比啶（DMAP)。所有試劑混合在適合的溶劑中，典型的有二 氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二吒烷或二乙醚，並在由環境 溫度至約溶劑之迴流溫度下攪拌1至72小時《當反應混合 物中留有過量或未反應之磺醯胺或苯甲酸時，其移去可加 入適合的酸性或驗性樹脂’再行過濾。另外，這些試劑可以 萃取技術移去。欲求產物可以標準的萃取及結晶技術分離， -15- 1281916 (10) 法純化。當應用與聚合物結 反應混合物中合宜地移去。 得到，或可以精藝者熟知之 述。變數R1，R2，X及Υ如先 物0
並依必要或欲求以層析或結晶 合之試劑時，其可以過濾法自 必要的苯甲酸及磺醯胺可買 方法製備，如以下合成流程所 前所定義，且z是氰基或卣化 金程II 步驟e S〇，cl2
步驟f NH，OSO,H (3) 步驟a
Li ⑷ 步驟b j騾c J飞步驟d —so/ " x、s入S02C1 (5) ⑹ xy 、S1 卜 2 ⑴
步驟g C1S03H 合成流程II示出磺醯化嘍吩及式（1)之噻嗅以形成式（1) 之磺醯胺。用於磺醯化之合成條件依噻吩起始物之官能基 而定。例如，在（步驟a)，使用如正丁基鋰之鐘鹼來於原 位生成式（4)之陰離子，溫度由-78°C至室溫。陰離子以磺（ 化試劑使驟冷，如二氧化硫（步驟b)生成式（5 )之化合物。 式（5)進一步與N-氯琥珀醯亞胺（步驟c)反應生成式（6)磺 酿氯。另外’式（4)可以硫醯氯處理（步驟e)直接生成式（6厂 之 V、酿氯（Howbert，J· j ; Mohamadi, F·; Spees，Μ· M· European · Patent 0 467 613 Al)。精藝者也了解，式（6)之磺醯氯可由式 •16- 1 與氯磺酸反應（步驟g)而製備。式（6)之磺醯氯可與氫氧 化按接觸（步驟d)吐+ J生成式（1)之磺醯胺（Cremlyn，R· J·; Bassin， 1281916 (ii) J. P. Farouk, S·; Potterton，Μ·; Mattu，T. Phosphorus，Sulfur Silicon Relat. Elem· 1992，73 (1-4)，107·120); Besterman，J· M·; Delorme，· D·; Rahil，J· WO 01 02411，2001)。另夕卜，式（5)可以羥胺-O-磺， 酸處理（步驟f)直接生成式（1)之磺醯胺（Mohamadi，F·; Spees， Μ· M. US Patent，5 169 860)。
合成流程II之合成條件是熟知的及技藝中明顯的（J. Med. Chem., Graham, S.L., et al.5 1989, 32, 2548-2554; J. Med. Chem.，Barnish，I. T. et al·，1981，24，959; J. Chem. Soc·， Cymerman-Craig，J·，et al·，1956，41ί5) o
必要的苯甲酸（2)，其製備可經由精藝者熟知之官能轉 形作用而完成，如合成流程III中所述，例如，當Z是氰基 ，則至羧酸之轉化可在酸性條件下達成（Larock，R. C·， Comprehensive Organic Transformations，2nd Ed.，版權 1999，John Wiley & Sons，pp 1986-1987)。當Z是鹵化物，貝U可以醋酸飽 及一氧化碳於曱醇進行金屬促進之催化作用，生成苯曱酸 甲酯（II.，於1685-1687)，再水解生成式（2)之苯甲酸（U·於 1959-1968)。精藝者了解式（3)及（8)起始物之R基可進一步 操作，其可經由已知之合成交互轉化作用，如胺基衍生物 至相當的鹵化物（ϋ_·，於677-679)，鹵化物與金屬-烷氧化 -17· 1281916 mmm (12) 物之乂換（以·，於893-894)，或適合的硫或氮親核試劑之親 核性加成作用（14·，於779-780)。 精藝者也了解，式I化合物中並非所有的取代基均可耐 受化合物合成時所應用之某些反應條件。這些部份可在合 成中合宜的點時引入，或可予以保護，再依必要或欲求去 保瘦 <。再者，精藝者應了解，在許多狀況下，引入各部 份之次序並不嚴苛。 以下敗備及實例進一步說明本發明化合物之製備，且不 應以任何方式限制其範圍。精藝·者可確認，只要不偏離本 發明之精義之範圍，此中可有各種的變化。說明書中所述 之所有利物為參與本發明之精藝者之層次標示。 用於本製備及實例之術語有其一般之定義，除非另有所 設疋。例如”。C，·，”N”，"mmol”，"g”，"mLn，nM,·，，，HPLC"，”IR” ’ nMS(FD)”，’’MS(IS)’’，”MS(FIA)"，nMS(FAB)n，”MS(EI)’’，”MS(ES)" ’ "UV”，”TLC"及nlH NMR"，分別指攝氏度數，當量或當量 ;辰度’毫莫耳，克數，毫升，莫耳濃度’高性能液相層析 ’紅外線分光計，電場解析質譜，離子噴灑質譜，流動注 射分析質譜’快原子撞擊質譜’電子撞擊質譜，電子噴灌 質譖’紫外線分光術，薄層層析及質子核磁共振分光術。 此外，IR光譜中列出之最大吸收僅為重點者，並非所有觀 察到之最大值。 製備1 5·(甲硫基吩-2-磺醯胺 1281916 03) 1·3 M正-丁基鋰於四氫呋喃（10毫升，12·5毫莫耳；Aldrich) 加至2-(甲硫基）嘍吩（10.0毫莫耳；Aldrich)於無水四氫呋喃t (5.0毫升/毫莫耳）之冷溶液（-78°C)中。令混合物在氮大氣下 « 反應90分鐘。二氧化硫在-78°C下泡騰至溶液中歷30分鐘 。混合物加溫至室溫，再以旋轉蒸發濃縮之。殘留物以醋 酸鈉溶液（8當量）及羥胺-0-磺酸（2.5當量）於水（4毫升/莫 耳）處理，並在25 °C下攪拌1小時。反應混合物加1.0 N氫氧 化鈉使達pH 10呈鹼性，再以二乙醚萃取（2x50毫升）。水 ( 相以濃鹽酸酸化至pH 2，再以二氯曱烷萃取（2 X 5 0毫升） 。混合的有機相以飽和的碳酸氫鈉（3 X 2 5毫升）及鹽水 (5 0毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾，並旋轉蒸發濃 縮之。粗製固體以管柱層析純化，利用己烷/乙酸乙 酯（2 : 1 )混合物為溶離劑。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 7.52 (d，1Η)，6·94 (d，1Η)，5·10 (br s，2Η)，2·58 (s，3Η) 〇 製備2 5 -(乙基）p塞吩-2 -石買酿胺
〇Ύ〇 將溶於氯仿（1毫升/毫莫耳）之2-乙基4吩（1.78毫莫耳Γ 溶液加至氯磺酸（0.35毫升，5.35毫莫耳）於氯仿（1.3毫升/毫-莫耳）之冷溶液中（0°C )。混合物在室溫下攪拌3小時，並連 接乾燥管。 混合物再覆於氯仿/水之冷混合物上，並攪拌1 0分鐘。 -19- 1281916 (14)
有機層以水洗，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。在粗製 油中加入2毫升氫氧化接水溶液，且混合物攪拌3 0分鐘。f 溶劑於真空下濃縮。殘留物即可應用勿需再純化。1H NMR 參 (200 MHz, CDC13) δ: 7.48 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.74 (dd, 1H, J=3.7 Hz, 0.8 Hz)，5.2 (br s，2H)，2·9 (q，2H，J=7.5 Hz)，1.32 (t，3H，J=7.5 Hz)。 製備3 5 -(丙基）p塞吩-2 -靖酿胺
方法類似製備2，除了使用2-正-丙基噻吩例外。β NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7.46 (d, 1Η, J=3.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=3.8 Hz, 0.8 Hz), 5.30 (bs3 2H), 2.79 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.69 (q, 2H, J=7.4 Hz)，0.97 (t, 3H，J=7.4 Hz)。 製備4 5-(甲氧基）噻吩-2-磺醯胺 〇Ύ〇 ΝΗ, 9 * —〇 1·6 Μ正-丁基鋰（1毫升，1.75毫莫耳）加至2 -甲氧基噻吩 (1·75毫莫耳）於無水四氫吱喃（2·6毫升/毫莫耳）之冷溶液 (-78°C)中。令混合物在氮大氣下反應45分鐘。溶液再加溫 至0 °C，並將二氧化硫泡騰至溶液中歷1 5分鐘，混合物再 充以氮氣。溶劑於真空下移去，粗製的油溶於無水二氯曱 -20-
MMM 1281916 (15) 烷（1毫升/毫莫耳），再加入N-氯琥珀醯亞胺（1.75毫莫耳） 。混合物在室溫及氮大氣下攪拌2小時。再過濾及於真空 下濃縮。粗製的油溶於丙酮（3毫升/.毫莫耳），再加2毫升 氫氧化銨水溶液。溶液攪拌一夜。溶劑於真空下濃縮。殘 留物溶於乙酸乙醋，再以水及鹽水洗滌，於硫酸鋼上乾燥 ，並於真空下濃縮。殘留物以管柱層析純化，以己烷/乙 酸乙g旨（7 : 3)之混合物為溶離劑。β NMR (200 MHz，CDC13)
δ: 7·37 (d，1H，J=4.3 Ηζ)，6·17 (d，1H，J=4.3 Ηζ)，4·9 (br s，2H)， 3.94 (s，3H)。 製備5 5-(曱基）噻吩-2-磺醯胺
方法類似製備2，除了使用2-(甲基）噻吩例外。1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.44 (d? 1H, J=3.7 Hz), 6.71 (br d, 1H, 5=3.1
Hz)，4·92 (br s，2H)，2·51 (d，3H，J=0.9 Hz)。 製備6 5-(甲氧基甲基）噻吩-2-磺醯胺
〇 / 2-(羥甲基）噻吩（4.4毫莫耳；Aldrich)，氧化銀（1)(6.6毫莫 耳，1.5當量；Aldrich)及甲基碘（2.2毫莫耳，5當量；Aldrich) -21 · (16) 1281916
溶於二氯甲燒（2毫升/亳莫耳），並在室溫下攪摔“小時。 混合物經由celite過濾，溶劑再於真空下蒸發。殘留物以管 柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯（75 : 25)混合物為溶離劑。 1·6 Μ N-丁基經於四氫呋喃（〇 6毫升，〇 9毫莫耳；Aldrich) 加至上述產物’2-(甲氧基甲基）噻吩（〇·87毫莫耳）於無水四 氫吱喃（1.3毫升/毫莫耳）之冷溶液中（-78t：)。令混合物在氮 大氣下反應30分鐘，再經導管轉移至硫醯氯（〇1毫升，K7 毫莫耳；Aldrich)於己垸（2.5毫升/毫莫耳）之溶液上。溶液 在氮大氣下揽捽2小時，再加溫至室溫。混合物以乙酸乙 酉旨稀釋，並以水及鹽水洗條，在硫酸鋼上乾燥，並於真空 下濃縮。殘留物溶於丙酮（3毫升/毫莫耳），再加2毫升氫 氧化銨水溶液，並攪拌溶液一夜。溶劑於真空下濃縮。殘 留物溶於乙酸乙酯，並以水及鹽水洗滌，於硫酸鈉上乾燥 並於真空下濃縮。殘留物以管柱層析純化，利用己烷/乙 酸乙酯（7 : 3)混合物為溶離劑。1H NMR (200 MHz，CDC13) δ: 7·52 (d，1Η，J=3.7 Ηζ)，6·92 (d，1Η，J=3.7 Ηζ)，5.23 (br s，2Η)，4·60 (s，2H)，3.41 (s，3H) 〇 製備7 4,5-二溴噻吩-2-磺醯胺
五氯化磷（〇·16克，〇·8毫莫耳）分批在攪拌下加至氯磺酸 (〇·14克，1.2毫莫耳），且生成的溶液冷卻至〇它，並於氮大 -22-
1281916 (Π) 氣下。攪拌加入2,3-二溴嘧吩（0.24克，〇·8毫莫耳），且生成 之混合物加熱至5 〇 °C歷1小時。在反應混合物中加入冰水· ’再以乙酸乙酯（20毫升）萃取。有機層濃縮，並再溶於丙 酉同（5毫升）^加入氫氧化鈉（5毫升，濃縮的），且生成之混 合物在室溫下攪捽30分鐘。加入鹽水（10毫升）及乙酸乙酯 (2 0毫升），有機層分出，且水層以乙酸乙酯（1〇毫升）萃取一 次以上。混合的有機層於硫酸鈉上乾燥，於真空下濃縮， 再於矽膠上層析（〇·5%甲醇於二氯曱烷）可生成標題化合物 (58%產率），呈棕色固體。ES (·) MS m/z 318,（M-Η)·符合2 Br。 < 製備8 5-(氰基）噻吩-2-磺醯胺 NC☆卜 5-溴噻吩-2-磺醯胺（0.50克，2.1毫莫耳），氰化鋅（〇·25克， 2·1毫莫耳），肆（三苯膦）鈀（0)(0.072克，0.06毫莫耳）於二甲 替曱醯胺（5毫升，無水）之混合物在微波照射下（於氮大氣< 及160°C下）歷1 5分鐘。薄層層析證明（5%甲醇/二氯甲烧^ 反應不完全。在反應混合物中加入額外的肆（三苯膦） 化鈀（0)(0.24克，0.2毫莫耳）及二甲替甲醯胺（1〇毫升）’並 置微波照射下（於160°C之氮大氣下）歷37分鐘。在反應混合’ 物中加入1 0毫升水及2 0毫升乙酸乙酯。有機相分出’水相-以2 0毫升乙酸乙醋萃取。混合的有機層於硫酸鋼上乾燥 並於真空下濃縮，再於矽膠上層析（0-5%甲醇/二氯甲·虎） 可生成標題化合物，呈白色固體（0·22克，57%產率” ES㈠ MS m/z 187,（M-Η)· ° -23- 1281916(18) 製備9 5-(甲氧羰基）4吩-2-磺醯胺 ? s°^s，/〇 "〇 λ r νη2 5-溴噹吩-2-磺醯胺（0·50克，2·1毫莫耳），三乙胺（1毫升） ，甲醇（1毫升），醋酸鈀（0.046克，2·1毫莫耳）及1，3-雙（二苯 膦基）丙烷（0.085克，2.1毫莫耳）（以此次序加入）於二曱替甲 醯胺（5毫升，無水）之混合物，在室溫下以一氧化碳氣體 飽和。此反應混合物加熱至100°C並攪拌一夜，在一氧化 碳大氣下。於反應混合物中加入10毫升鹽水及10毫升乙酸 乙酯。分出有機相，且水層以1 0毫升乙酸乙酯萃取。混合 的有機層於硫酸鋼上乾燥，於真空下濃縮，再於碎膠上層 析（0-1%甲醇/二氯甲烷）可生成標題化合物，呈黃色固體 (0·15 克，34%產率）。ES (-) MS m/z 220,（M-Η)·。 製備10 2-氯噻唑-5-磺醯胺
方法類似製備4但使用2-氯嘧唑為例外。 製備1 1 2 -甲氧基嘧唑-5-磺醯胺 'ΝΗ 〇 2 方法類似製備1，但使用2 -甲氧基噻唑。 -24· 1281916 ㈣
製備12 2-異丙基-2,5-二氫噻嗅 ςΝΜ 1，4-二硫烷-2,5-二醇（20克，131毫莫耳）懸浮於Et2O(80亳 升）中，於圓底燒瓶中，其中裝配有冷凝管及玻璃入口管 。加入異丁醛（40毫升）及Na2S〇4(12克），再將氨泡騰至反 應混合物中，於室溫下歷20分鐘，存在迴流下1 〇分鐘。反 應再冷卻至室溫，滤出Na2S〇4 ’ ；谷劑在大氣壓力下蒸館。 殘留物經由維格羅分餾管柱，在13〇°C及7英吋/汞柱下蒸餾 ，可生成標題化合物（13.4克，40%)。 ES (+) MS m/z 130,（M+H)+。 製備1 3 2 -異丙基噻唑 2-異丙基-2,5-二氫噻唑（12.4克，95.9毫莫耳）於苯（125毫升） 之溶液加至對位-氯醌（23.6克，95.6毫莫耳）溶液中。反應混 合物迴流2小時，再冷卻至室溫。加入2 M NaOH溶液（2〇〇 毫升），且反應攪拌5分鐘，再倒入分液漏斗内。有機層分 出，以2MNaOH(200毫升）及H20(2xl00毫升）洗滌。水層 以苯再萃取，且有機層混合。苯在大氣壓力下蒸餾， 留下油狀殘留物，其利用維格羅分餾柱在110°C，8英 吋/汞柱下蒸餾，可生成標題化合物（6·13克，48%)呈無色油 -25- 1281916 (20) 狀。 ES (+) MS m/z 128,（M+H)+。 製備14 2-異丙基p塞竣-5-橫酿胺
對2-異丙基噻唑（2克，15·7毫莫耳）於Et20 (75毫升）在-78°C 之溶液中逐滴加入正-BuLi (12.8毫升的1.6 Μ於己烷，20.4 毫升）（可觀察到粉紅色沈澱）。40分鐘後，反應混合物加溫 至0 °C歷1 0分鐘，再冷卻至-78°C。二氧化硫泡騰至反應混 合物表面歷5分鐘。反應混合物加溫至室溫，再攪拌2.5小 時。反應冷卻至0°C，再加N-氯琥珀醯亞胺（4.20克，32.4毫 莫耳），且反應攪拌1.5小時。反應混合物過濾，沈澱物以 Et20洗滌。濾液在真空下濃縮，可生成粗製的磺醯氯，其 可溶於丙酮（20毫升）並加至濃NH4OH (20毫升）於丙酮（50 毫升）在0°C之攪拌溶液中。反應混合物攪拌5分鐘，再分 配於EtOAc及H20間。水層分出，並以EtOAc (2 X)萃取。有 機層混合，乾燥（MgS〇4)，過濾，並在減壓下蒸發。粗製產 物自CH2C12/丙酮/己烷中再結晶，可生成標題化合物（1.89 克，58%)。 ES ( + ) MS m/z 207,（M+H)+。 製備15 2 -甲基嘍唑
-26- 1281916 1_ (21) 西 對2 -溴噻唑（5.0克，30.5毫莫耳）於Et2〇 (60毫升）之攪拌溶 液，在-78°C及氮下逐滴加入n-BuLi (14.6亳升的1.6 Μ於己烷、 ，36.6毫莫耳）。反應混合物攪拌40分鐘，再逐滴加入硫酸 二甲酯（4.75毫升，50·3毫莫耳），且反應混合物加溫至-10°C (置冰箱中）再靜置一夜。反應加溫至0 °C，再以2 M HC1 (40 毫升）小心地驟冷。有機層分出，並以2 M HC1 (2 X)萃取。 酸萃取物混合，再以2 M NaOH使成強驗，再以Et20 (4 X)萃 取。混合的有機萃取物於KOH上乾燥，且溶劑在大氣壓力< 下蒸館除去’標題化合物蒸館而出，於128-130°C下（1.5克 ，49%)° £S (+) MS m/z 100，（M+H)+ 〇 製備16 2 -甲基嘍唑-5 -磺醯胺
〇 對-78C及氣氣下’ n-BuLi(12.1^升的ι·6Μ於己炫》洛液’ 19.4毫莫耳丨於1^20 (70毫升）之攪拌溶液，逐滴加入2-甲基-4咬（1.48克’ 14.9¾莫耳）於Et2〇 (70毫升）之溶液。反應混合 物在-78°C下攪拌40分鐘，再加溫至-2〇°c。二氧化硫泡騰至 漆液5分鐘’再令反應加溫至室溫下一夜。加入N-氯破拍 鵷爻胺（3.99克，29.9毫莫耳）且反應混合物攪拌1小時。反 應過濾，濾液於真空下濃縮以生成粗製產物。粗製產物溶 於肉酮（30毫升），加入濃氨水（20毫升），且混合物攪拌15 -27- (22) 1281916 分鐘。反應混合物分配於Et0Ac&H2〇之間。水層以EtOAc 萃取（2 X)，有機層混合’乾燥（M§S〇4)，過濾及真空濃縮。 在石夕膠上快速層析’利用梯度[己燒至己垸：Et〇Ac (1 :丄）] 梯度溶離’可生成標題化合物（282毫克’ 11%)呈褐色固體。 ES ㈠ MS m/z 177, [M-Η]·。 製備17
Br S 2 -溴-3 -氯p塞吩 C1、 對3-氯嘧吩（5·〇克，42毫莫耳）於CHCb (50毫升）及Ac0H (50毫升）之溶液中，加入N-溴琥珀醯亞胺（8.3克，46毫莫耳） 。溶液加熱至50°C。1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫。 加鹽水（100毫升）及Et20 (200毫升）至反應混合物’且水層以 Et20萃取（1〇〇毫升p混合的有機萃取物以飽和的NaHC〇3 洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及真空濃縮，可生成標題化 合物（5.4克，65%)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.8 Hz, 1H) 製備1 8 5 ->臭-4 -乳〃塞吩-2-續酿胺
Br^S f{-m2 Ο 對五氯化磷（4.6克，22.2毫莫耳），在氮大氣下加入氯石κ 酸（2.2毫升，33.3毫莫耳）。溶液冷卻至〇°C，加入臭氯 -28·
1281916 ,3) 嘧吩（1.0克，5.0毫莫耳）。混合物加熱至50°C歷1小時。反應 冷卻再以冰/水騾冷，且溶液以CH2C12 (200毫升）萃取，之後‘ CH2C12於減壓下移去。殘留物溶於丙酮（3〇毫升）並加至〇°C · 下29% NH4OH (40毫升）於丙酮（1〇〇毫升）之溶液。反應混合 物揽拌〇·5小時，再將丙酮於減壓下移去。殘留物以EtOAc (2〇〇毫升）萃取。有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S〇4)，過遽 及於真空下濃縮可生成標題化合物（8.1克，>100%)，可使用 勿需再純化。
ES ㈠ MS m/z 274, [M-Η]·符合 1 Br及 1 C1。 製備1 9 4-氣魂吩-2-橫酿胺
C1 對5-溴-4-氯嘧吩-2-磺醯胺（2.4克，8.7毫莫耳）於AcOH (20 毫升）之攪掉溶液，加入鋅粉（1·7克，26.0毫莫耳）。反應混 合物加熱至120°C歷6小時。6小時後，混合物過濾，再以1 _ M NaOH中和。水層以EtOAc (2xl〇〇毫升）。混合的有機萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾及真空下濃縮。粗製產物在矽膠上 層析，以CH2C12溶離可生成標題化合物（0.88克，52%)。 ， lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1Η), 7.58 (s, 1H) t 製備20 2 -溴-3-甲基p塞吩
-29-
1281916 (24) 3 -甲基嘍吩（5·0克，50·9毫莫耳）溶於CHC13 (50毫升）及 AcOH (50毫升）之溶液中。在溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺 (9·5克，53.5毫莫耳），且混合物加熱至50°C。1·5小時後’ 反應混合物冷卻至室溫。加鹽水（1〇〇毫升）及Et20 (200毫升） 至反應混合物中。有機層分出，以1 M NaOH及鹽水洗滌’ 再乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮可生成標題化合物 (6.4克，71%)，呈澄清油。 lH NMR 300 MHz (CD3〇D) δ 2.14 (s, 3Η), 6.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.6 Hz，1H) 製備2 1 5 -溴-4 -甲基p塞吩-2-橫醯胺
對五氣化嶙（6·5克’ 3 1愛莫耳）中加入氯續酸（3· 1毫升，46·4 毫莫耳）。混合物冷卻至0 °C，再加2 -溴-3 -甲基嶁吩（5.4克，
^ I 3 1耄莫耳）^反應混合物加熱至5 0。(：歷1小時。反應以冰/ 水冷卻/驟冷，溶液再以CH2Cl2 (200毫升）萃取。有機層以 鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾，並於真空下濃縮。殘留物 溶於丙酮（20毫升），再加至29% NH4OH (54亳升）於丙酮（250 · 毫升）之溶液中。反應混合物攪摔0.5小時，丙_再於減壓w 下移去。殘留物以EtOAc(2xlOOcfe升）萃取。丨昆合的有機萃 取物以鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾並於真空下濃縮。 粗製產物在矽膠上層析，以CHAl2溶離可生成標題化合物 •30-
1281916 (25) (5.3 克，58%) 〇 4 NMR (300 MHZ，CD3OD) δ 2·2〇 (s，3H)，7.32 (s，1H) 製備22 4-曱基噻吩-2_磺醯胺 s、、nh2 o 對5 -溴-4 -甲基p塞吩-2-磺醯胺（31克，12.1毫莫耳）於AcOH (30毫升）之攪拌溶液，加入鋅粉(2.4克，36.2毫莫耳）。反應 混合物加熱至迴流歷8小時。8小時後，反應混合物冷卻並 過濾。濾液以1 M NaOH中和。水層以EtOAc (300毫升）萃取 。有機層乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮。粗製產物 在矽膠上層析，以CH2C12溶離，可生成標題化合物（〇.9〇克 ，43%) 0 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 2.26 (s，3H)，7.27 (s，1H)，7.41 (s， 1Η) 製備23 2 -三甲基矽烷基-3-甲氧基噻吩 -0
n-BuLi (19.7毫升的1·6 Μ於己垸溶液，31.5¾莫耳）逐滴加· 至3 -甲氧基p塞吩（3 ·〇克，Μ·]毫莫耳）於我水价2〇 (20宅升）在 氮氣及-70°C下之落液中。混合物在-7〇 ◦下授拌2小時。缓 緩加氯三甲基矽烷（4.5毫升，35·4毫莫耳）至溶液中。混合 -31 · 1281916 (26) 物加溫至室溫並攪掉3小時。反應以水（50毫升）及己烷（1〇〇 毫升）驟冷。水層以己烷（5 〇毫升）萃取。混合的有機萃取 物乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠上層析， 以己烷溶離可生成標題化合物（4.0克，82%)呈無色液體。 lU NMR 300 MHz (CD30D) δ 0.29 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H) 製備24 5-三甲基矽烷基·4·甲氧基嘧吩-2-磺醯胺
n-BuLi (11·8毫升的2.5 Μ於己，29·4毫莫耳）逐滴加至2-三甲基矽烷基-3-甲氧基噻吩（2.19克，11.8毫莫耳）於無水 THF (40毫升）在氮及-70°C下之溶液中。混合物在-7(^c下攪 拌4小時，二氧化硫再泡騰至溶液中歷5分鐘。攪拌2.5小 時後，N-氯琥轴醯亞胺（3.15克，23.6毫莫耳）加至懸液中。 混合物加溫至室溫，再攪拌丨小時，之後反應混合物過濾® 且固體粒子以CH2CI2洗條。滤液濃縮，殘留物溶於CH2CI2 (200毫升）。有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4),過濾再濃縮 。殘留物溶於丙酮（20毫升），再加至29% ΝΗαΟΗ (20毫升）‘ 於丙酿1(30毫升）在〇°c之溶液中。混合物在〇艺下攪掉分* 鐘，再於減壓下移出丙酮，殘留物以EtOAc萃取（2x100毫升） 。有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（NazSCU)，過濾再濃縮。 粗製產物在碎膠上層析，以Hex: EtOAc (3 : 1)溶離，可生成 -32- mMmm 1281916 (27) 標題化合物（0.77克，25%)。 !H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 0.29 (s, 9Η), 3.31 (s5 3H), 7.49 (s5 1H) 製備25 4 -甲氧基噻吩-2-磺醯胺 /0 Y\s 顺2 ο 5-三甲基矽烷基-4 -曱氧基4吩-2-磺醯胺（770毫克，2.90 毫莫耳）於TFH (10毫升）之溶液，加入肆-丁銨化氟溶液（17.4 毫升的1 Μ於THF，17·4毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌2 小時。THF在減壓下移去。殘留物溶於EtOAc (200毫升）。 有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S04)，過濾及於真空下濃縮 。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: EtOAc溶離（3 : 1)可生成 標題化合物（480毫克，86%)。 lH NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 3.81 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.22 (s, 1H) 製備26 5 -溴-4 -甲氧基噻吩-2-磺醯胺
對4-甲氧基噹吩-2-磺醯胺（240毫克，1.24毫莫耳）於 CHei2 (40毫升）之溶液中，加入&溴琥珀醯亞胺（287毫克 ，1·61毫莫耳）。反應在0。〇下攪拌7小時。7小時後，反應 -33- (28) 1281916 混合物以CHKh (150毫升）稀釋。有嫉 哥機層以鹽水洗，再乾燥 (NaJO4)，過滤並於真空下濃縮。粗 祖I產物在矽膠上層析 ，以Hex: EtOAc (2 : 1)溶離，可生成斤 成‘璉化合物（277毫克， 82%)。 lH NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.30 (s, 3Η),7.40 (s, 1Η) 製備27 2 -二甲基碎燒基·3 -甲基硫燒基p塞吩
n-BuLi (5.3毫升的1·6 Μ於己烷之溶液，8.5毫莫耳）逐滴加 至3-甲基硫烷基噻吩（1·〇克，7.7毫莫耳）於無水Et20 (8毫升） 在氮及-70°C之溶液中。混合物在-70°C下攪拌2小時。將氯 三甲基矽烷（1.5毫升）緩緩加至反應混合物中。混合物加溫 至室溫，並攪拌3小時。反應以水（5 0毫升）及EhO (5 0毫升） 驟冷。水層以Et20 (5 0毫升）萃取。混合的有機萃取物乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮。粗製產物在矽膠上層析’以己燒 溶離可生成標題化合物（0.75克，48%)呈無色液體。 lH NMR 300 MHz (CD3OD) δ 0.38 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H) 製備28 (5-三甲基矽烷基-4-甲基硫烷基P塞吩酿胺
-34- 1281916
(29) n-BuLi (7·4毫升的2·5 M於己燒，18·4毫莫耳）逐滴加至氮 氣及-70°C下，2-三曱基矽烷基-3-曱基硫烷基噻吩（ι·5克，‘ 7·4毫莫耳）於無水THF (25毫升）之溶液。混合物在下一 攪拌4小時。二氧化硫在-7〇t下泡騰至溶液中歷$分鐘。 小時後，氯琥轴醯亞胺（1·98克，14·8毫莫耳）加至懸液中 。混合物在室溫下攪掉丨小時。反應混合物過濾，固體粒 子以CH2C12洗滌。濾液濃縮，殘留物溶於CH2ci2中（2〇〇毫升） 。有機層以鹽水洗，再乾燥（NkSOO ,過濾並濃縮。殘留物 溶於丙酮（20毫升）並加至0艺下29% NH4〇H (13亳升）於丙酮 (30毫升）之溶液。混合物在〇r下攪拌3〇分鐘，丙酮在減壓 下移出，殘留物以Et0Ac (2xl00毫升）萃取。有機萃取物以 鹽水洗滌再乾燥（NhSO4)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠 上層析，以Hex: EtOAc (3 : 1)溶離可生成標題化合物（〇·65克 ，34%) 〇 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.39 (s, 9Η), 2.45 (s, 3H), 7.65 (s, 1H) 製備2 9 4 -甲基硫垸基p塞吩-2 -續酿胺 < s ο ‘ 對5-三甲基矽烷基_4_曱基硫烷基嘧吩_2_磺醯胺（66〇毫， 克2 ·34宅莫耳）於THF (10¾升）之溶液，加入肆-丁按化氟 溶液（14.0毫升的i MS THF，14.〇毫莫耳卜反應混合物在室 溫下攪拌3小時。THF在減壓下移去，且殘留物溶SEt〇Ac -35· 1281916 (30) (200亳升）。有機層以鹽水洗滌，再乾燥（Na2S〇4)，過濾及 於真空下濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: Et0Ac (2 ▲ :1)溶離，可生成標題化合物（400毫克，82%)。 一 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.49 (s, 3Η), 7.35 (s, 1H),7.47 (s, 1H) 製備3 0 5->臭-4-甲基硫燒基，塞吩-2-橫酿胺
Ο 對4-甲基硫坑基p塞吩-2-橫酿胺（21〇毫克，ι·〇〇毫莫耳）於 CHCh (10毫升）及AcOH (10毫升）之溶液，加人Ν·溴琥雖醯亞 胺（231毫克，1.30毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪摔7小時 。7小時後，反應混合物以1 μ NaOH中和，且溶液以Et0Ac (200毫升）萃取。有機層以鹽水洗，再乾燥（Na2S〇4),過遽 及於真空下濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以Hex: Et〇Ac (3 :1)溶離，可生成標題化合物（200毫克，70%)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.49 (s, 3H), 7.45 (s, 1H) 製備31 2,4-二溴字月青 氰化銅（2·32克，25·9毫莫耳）加至60t下攪拌的無水二甲 亞颯（5 0毫升）中以形成澄清溶液，再一次加入第三-丁基 亞硝酸酯（7.1毫升，59.7毫莫耳）。再於混合物中經由導管 逐滴加入2,4-二溴苯胺（5.0克，19.9毫莫耳）於無水二甲亞颯 (30¾升）之溶液。一旦加入已達完全，反應混合物再授拌 •36- 1281916 (31) mmm i小時。一旦冷卻至45°C ’混合物以5N鹽酸（50毫升）緩緩 處理。5分鐘後，反應混合物冷卻至環境溫度’再以乙酸A 乙酯/己烷（1: 1，2x300毫升）萃取。混合的有機層以水（100 y 毫升）及鹽水（100毫升）洗條’乾燥’於真2下濃縮，再於 矽石上層析（〇 - 5 %乙酸乙醋於己燒）可生成標題化合物 (1 61 克，31%產率）。FD (+) MS m/z 259,（M+)符合 2 Br。 製備32 2,4-二溴苯甲酸 < 2,4-二溴芊腈（1.57克’ 6·0毫莫耳）於硫酸（6 Μ ’ 150毫升） 之授摔懸液，加熱至迴流歷3天。反應混合物冷卻至環境溫度 ，再以乙酸乙酯（2x75毫升）萃取。混合的有機層以水（1〇0 毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌，乾燥，濃縮，再於矽石上層析（醋 酸/甲醇/氯仿，〇·1 : 〇·5 : 99·4)可生成標題化合物（0·81克’ 48% 產率）。mp 171-172°C ; ES (-) MS m/z 277,（M-Η).符合 2 Br° 製備33 2-溴-4-氯苯甲酸 9°2h
Cl 硝酸鋼（2.21克）於水（1 5毫升）之水溶液’逐滴加2 -胺基 -4-氯苯甲酸（5.00克，29·1毫莫耳）及48%氫溴酸（150毫升）於 水（150毫升）之攪摔、冰冷混合物中。生成之混合物在〇 0 下攪摔2小時。再以溴化銅（7·81克）於水（20毫升）之水溶液 逐滴處理。一旦完全加入，反應混合物加溫至環境溫度 •37- (32) 1281916 兄开一夜。以乙酸乙酯/己烷（3 : i，2χ4〇〇毫升）萃取後， ’吧合的有機層以鹽水洗滌（2〇〇毫升），乾燥，濃縮並在矽· 膠上層析（1%甲醇及〇·5%醋酸於氯仿）可生成標題化合物， (4·04克 ’ 59%產率）。mp 154-155°C ; ES ㈠ MS m/z 233，（Μ-Η)· 符合1 Br及1 ci。 製備34 2-氯-4-甲基苯甲酸
對4-漠-3-氯甲苯（4.97克，24·2毫莫耳）於二甲替甲醯胺 (25愛升），加入醋酸鈀（0·54克，2.42毫莫耳），1，3-雙（二苯膦 基）丙燒（0.998克，2.42毫莫耳），三乙胺（12·5毫升）及甲醇 (12.5毫升反應容器騰空，並充入一氧化碳氣體三次。 使用充滿一氧化碳之氣球來維持一氧化碳大氣。反應混合 物在80°C下加熱8小時。混合物以水洗再以己烷（2x50毫升） 萃取。混合的有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮並以0-3% 乙酸乙酯/己烷層析。可得1·24克（28%) 2-氯-4-甲基苯曱酸 甲酯，呈無色油狀。ES (+) MS m/z 184,（Μ+Η)+符合1 C1。 對2 -氯-4 -甲基苯甲酸甲酯（1·〇〇克，5·42毫莫耳）於四氫吱 喃（1 0毫升），甲醇（5毫升）及水（2·5毫升），加入冰氫氧化鋰 (8· 12毫升，16.2毫莫耳）。反應混合物在50°C下加熱2·5小時， 冷卻至室溫，再以5 n鹽酸（m毫升）驟冷。混合物濃縮以 移去四氫吱喃及甲醇。可形成白色沈殿物再予以過滤。乾 燥後，可得0.922克（100%) 2-氯-4 -甲基苯甲酸。ES㈠MS m/z -38- 1281916 (33)
169,（M-Η)·符合 1 C卜 製備35 、 4,4,4-三氟-3 -甲氧基-丁 -2-烯酸乙酯 對4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯（12毫升，82毫莫尊）於DMF (80¾升）之溶液中，加入碳酸铯（26 4克，82毫莫邛）。反應 混合物加熱至7 0 °C。再以3 0分鐘逐滴加入對位-甲苯磺酸 甲醋（13.5毫升，90毫莫耳）於DMF (30毫升）之溶液，且反 應混合物再攪拌1小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以馨 H2〇 (150毫升）稀釋，再以Et2〇萃取（2χ15〇毫升p有機萃取 物混合，並以Η20及鹽水洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及濃 縮，生成標題化合物（9.0克，56%)呈油，其可使用勿需再純 化。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H) 製備36 3-羥基-5-三氟甲基〆塞吩-2-羧酸甲酯 4,4,4-三氟-3-甲氧基-丁 -2-烯酸乙酯（9.6克，48.5毫莫耳）® 及硫乙醇酸曱酯（4.3亳升，48.5毫莫耳）於MeOH (75毫升）之 溶液，冷卻至5°C。再以30分鐘，加入KOH (3.3克，58.2亳 莫耳）於MeOH (75毫升）之溶液。反應混合物在室溫下攪拌， 一夜。混合物再倒入冰（75克），H20 (75毫升）及濃H2S04 (4.5 -毫升）之攪拌混合物中。混合物以EtOAc萃取（2x250毫升） 。混合的萃取物以飽和的NaHC〇3洗滌。洗液再以EtOAc萃 取。混合的有機層以鹽水洗滌，再乾燥（Na2S〇4)，過濾及 -39-
1281916 ㈣ 濃縮以生成標題化合物（1 0克，9 1 %)呈棕色油，即可使用 勿需再純化。 咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.92 (s，3Η)，7.06 (s，1Η)，9·48 (br s， 1Η) 製備37 3-羥基-5-三氟甲基-噻吩-2-羧酸
對NaOH (8.0克，200毫莫耳）於H20 (25毫升）之攪掉溶液中 ，加入3-羥基-5-三氟甲基-嘧吩-2-羧酸甲醋（η ·4克，50毫 莫耳）於MeOH (25毫升）之溶液中。反應混合物迴流加熱3 小時，再冷卻至室溫。反應混合物濃縮至約一半量，再冷 卻至5。(：。以濃HC1 (17毫升）酸化至pH 1可生成懸液。攪拌 懸液於5 t：下3 0分鐘後，固體粒子以過濾收集’以H2〇洗再 於真空下乾燥，生成亞標題化合物（8.5克，79%)呈摻白色 固體，即可使用勿需再純化。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30 (s5 1Η), 11.7 (br s, 2H) 製備3 8 < 5-三氟甲基·嘍吩-3-醇 3-羥基-5-三氟甲基-魂吩-2-羧酸（8.0克，37.8毫莫耳）置燒 瓶内，再於氬下加熱至105°C。繼續加熱2小時以完成去羧 化作用。一旦冷卻，可得標題化合物（6·8克，85%)呈棕色， 油，可使用勿需再純化。 4 NMR (300 MHz，CDC13)婦醇（主要的）δ 5.01 (br s，1Η)，6·52 (d，J=1.7 Ηζ)，7·06 (m，1Η) 4 NMR (300 MHz，CDC13)酮（次要的）δ 3.86 (s，2H)，6·59 (br s， 1H) -40· 1281916 (35) 製備39 1-苯基-5-(5-二氟甲基吩基氧基）·ιη·四嗤 5-三氟甲基-噻吩-3-醇（2〇克，η·9毫莫耳）於含有5•氯 -1-苯基-1Η-四唑（2.1克，U.9毫莫耳）及K2C〇3 (3·3克，23.8毫 莫耳）之無水丙酮（480毫升）維持在迴流下並小心地排出水 氣歷一夜。丙酮在減壓下移去，殘留物分配在CH2Cl2 (5〇〇 愛升）及Ηβ (50毫升）間。有機萃取物以鹽水洗，再乾燥 (Na2S〇4) ’過滤並ί辰縮。粗製產物在碎膠上層析，以Et〇Ac: · Hex (1:80)溶離可生成標題化合物（2 5克，68%)，呈白色固春 體。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.52-7.61 (m, 4Η), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 2H)，7·79 (s，1H) 製備4 0及4 1 3-(1-苯基-1H-四峻-5-基氧基）-5·三氟甲基塞吩-2-續醯胺 及3-[1-(4-績胺酿基-苯基）-ΐΗ-四峻-5-基氧基]-5-三氟甲基- 噹吩-2-磺醯胺 φ 氯磺酸（2毫升，30毫莫耳）置燒瓶内，再將卜苯基-5-(5-三氟甲基吩-3-基氧基）-1Η-四唑（100毫克，〇·30毫莫耳） 於氮大氣下加至溶液中。溶液加熱至l〇〇°C歷2小時。溶液 冷卻至70 X：，再加入亞磺醯二氯（0.1毫升，0.33毫莫耳）’ 之後反應再加熱至100°C，並再攪拌2小時。反應混合物逐一 滴倒入，溶液再以CH2C12萃取（1〇〇毫升）。有機層以鹽水洗 滌，再乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。殘留物溶於丙嗣（5笔 升），再於0°C下加至29% NH4OH (5毫升）及丙酮（10毫升）之 •41 -
1281916 ⑽ 溶液中。混合物在0 °C下攪拌3 0分鐘。丙酮在減壓下移去 ，且殘留物以EtOAc萃取（2x50毫升）。有機萃取物以鹽水. 洗滌，再乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。粗製產物在矽膠上_ 層析，以EtOAc: Hex (1:3)溶離，可生成標題化合物（91毫克 ，65%)，呈白色固體。在另一反應中，組份以矽膠層析 分離，以EtOAc: Hex (1:5)溶離，並個另丨J鑑定。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.67 (m, 4Η)? 7.89 (d, J=5.9 Hz, 2H) lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 4H) 製備42 5-三氟甲基-嘍吩-2-磺醯胺
對3-[l-(4-磺胺醯基-苯基）-1Η-四唑-5-基氧基]-5-三氟曱 基-噻吩-2-磺醯胺（210毫克，0·47毫莫耳）於苯（50毫升）之溶 液，加入Η20 (2毫升），EtOH (3毫升），曱酸（2毫升）及10% Pd/C (350毫克）。混合物加熱至80°C歷一夜。反應混合物冷 卻至室溫，再以苯稀釋（5 0毫升）。反應混合物過濾。苯層 乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮。粗製產物在矽膠上層析，以 EtOAc: Hex (1:10)溶離，可生成標題化合物（1 8毫克，17%) ，呈白色固體。 相同步驟應用至3-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基）-5-三氟甲 基塞吩-2-續酸醢胺，也可產生標題化合物。 [U NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J=4.0 Hz, 1H)5 7.60 (d3 J=4.0
Hz, 1H) ES ㈠ MS m/z 230,（M-H)、 -42-
1281916 (3, 一般偶合步驟
苯酸（1·25當量）於無水二氯曱烷（10毫升/毫莫耳）之攪拌n 溶液，一次加入磺醯胺（1·0當量），再加EDC (1.25-1.5當量） ，最後是Ν，Ν-[二甲基]-4-胺基吡啶（1.2當量）。混合物劇烈 攪拌，於氮下歷1 6小時，於減壓下濃縮，殘留物再分配於 乙酸乙酯及水之間。有機層以1 Ν鹽酸洗滌（4次，2 0毫升/ 毫莫耳），混合物的水層以乙酸乙酯萃取（二次，2 0毫升/ 毫莫耳）。混合的有機層最後以水及飽和的氯化鋼水溶液 洗滌，於硫酸鈉上乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物再接受 矽膠層析，逆相層析或必要或欲求時之結晶作用。
實例1 - 5 3化合物之製備基本上依一般偶合步驟中所述。 實例# 產物 質譜數據（m/z) 1 Ν-[4-溴-2-氯苄醯基]-5-氯噻 吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 412,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 2 Ν-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-溴 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 3 Ν-[4-溴-2-氯芊醯基]-4-溴-5-氯噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 490,（M-Η)·符 合 2 Br及 2 Cl。 4 Ν-[2,4-雙（三氟甲基）芊醯基] -5-氯噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 436,（M-Η)·符 合 1 Cl 0 5 Ν-[2,4-雙（三氟曱基）苄醯基] -5-溴噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 480,（M-HV符 合 1 Br 〇 6 Ν-[2,4-二甲基芊醯基]-5-氯噻 吩-2 -橫酿胺 ES (-) MS m/z 328 (M-H)·符合 1 Cl。 -43- 1281916 ΕΜΜΜ (38) 7 Ν-[2-氯-4-甲基苄醯基]-5-溴 嘧吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 394 (M+H)+符 合 1 Br及 1 Cl。 8 Ν-[2-氯-4-曱基苄醯基]-5-氯 ρ塞吩-2-橫S蠢胺 ES (+) MS m/z 350,（M+H)+符 合 2 Cl。 9 Ν-[4-氯-2-氟苄醯基]-5-溴嘧 吩-2 -崎酿胺 ES (-) MS m/z 396,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 10 Ν-[2-溴-4-甲基苄醯基]-5-溴 嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 438,（M+H)+符 合 2 Br o 11 Ν-[2-溴-4-甲基苄醯基]-5-氯 噻吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 394,（M+H)+符 合 1 Br及 1 Cl。 12 Ν-[4-甲基-2-三氟甲基芊醯基 ]-5 -氣ρ塞吩-2 -㉖酿胺 ES (-) MS m/z 382,（M-Η).符 合1 a。 13 Ν-[2,4-二氯苄醯基]-5-(甲硫 基）噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 380,（M-Η)·符 合 2 cn。 14 N-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-(甲 硫基）嘧吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 360,（M-H)·符 合 1 Cl。 15 N-[4-曱基-2-溴芊醯基]-5-(甲 硫基）噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 404,（M-H)·符 合 1 Br。 16 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(甲基） 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 348,（M-H)·符 合 2 Cl 0 17 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(乙基） 嘧吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 362,（M-H)-符 合 2 Cl。 18 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-(丙基） ρ塞吩-2-橫醯胺 ES (-) MS m/z 376,（M-H)·符 合 2 Cl。
-44- 1281916 (3, ....... :i _一"1J「•押.110 I r_..nJHL* 丨，町1^. 19 N-[2,4-二氯苄醯基]-5-甲氧基 噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 364,（M-Η)·符 合 2 Cl。 20 N-[2,4-二氯芊醯基]-5-甲氧基 曱基-p塞吩-2 ·橫酿胺 ES (-) MS m/z 378 (M-Η)·符合 2 Cl。 2 1 N-[2-曱基-4-溴苄醯基]-4-溴 4吩-2-績醯胺 ES ㈠ MS m/z 436,（M-Η)·符 合 2 Br。 22 N-[2-甲基-4-氯苄醯基]-2-氯 p塞也-5-橫醯胺 ES ㈠ MS m/z 349,（M-Η)·符 合 2 Cl。 23 N-[2,4-二氯芊醯基]-2-氯噻唑 -5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 369,（M-Η)·符 合 3 Cl。 24 N-[2,4-二氯苄醯基]-2-曱氧基 噻唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 365,（M-Η)·符 合 2 Cl。 25 N-[2-曱基-4-氯苄醯基]-2-甲 氧基邊峻-5-橫酿胺 ES ㈠ MS m/z 345,（M-Η)·符 合 1 Cl。 26 N-[2,4-二氯芊醯基]-4,5-二溴 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 490,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 27 N-[4-溴-2-甲基苄醯基]-4,5-二溴嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 514,（M-Η)·符 合 3 Br 〇 28 N-[4-氯-2-甲基苄醯基]-5-氰 基噹吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 341，（M+H)+符 合 1 Cl。 29 N-[4-溴-2-甲基芊醯基]-5-氰 基0塞吩-2-橫醯胺 ES (+) MS m/z 385,（M+H)+符 合 1 Br 0 30 N-[4-氯-2-甲基芊醯基]-5-氯 噹吩-2-磺醯胺 ES (+) MS m/z 350,（M+H) +符 合 2 Cl 0
-45- 1281916 ⑽
3 1 N-[2-溴-4-曱基苄醯基]-5-氯 喳吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Βι·及 1 Cl。 32 N-[2,4-二溴芊醯基]-5-溴嘍吩 -2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 500,（M-Η)·符 合 3 Br。 33 N-[2-溴-4-氯芊醯基]-5-溴噻 吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 456,（M-Η)-符 合 2 Br及 1 Cl。 34 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-氯 噻吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 392,（M-Η)·符 合 1 Br及 1 Cl。 35 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-氯嘍吩 -2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 368,（M-Η)·符 合 3 Cl。 36 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-氯-5- >臭ρ塞吩-2 -靖酿胺 ES ㈠ MS m/z 446,（M-Η)-符 合 1 Br及 3 Cl。 37 N-[2,4-二氯苄醯基]-4-曱基 -5 - >臭p塞吩-2 -㉖驢胺 ES ㈠ MS m/z 426,（M-Η)·符 合 IBr及2CM。 38 N-[2,4-二氯苄醯基>4-甲基嘍 吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 348,（M-Η)-符 合 2C1。 39 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-甲 氧基嘧吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 388,（M-Η)·符 合 IBr 〇 40 N-[2,4-雙三氟甲基芊醯基] -4-甲基ρ塞吩-2-績酿胺 ES ㈠ MS m/z 416,（M-H)、 41 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲氧基 嘍吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 364,（M-Η).符 ' 合 2 Cl。 4 2 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-曱 硫基吩-2-績酿胺 ES (-) MS m/z 404,（M-H)·符 合 1 Br o
-46- 1281916 ⑼ 43 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-曱硫基 -噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 380,（M-Η)·符 合 2 Cl。 44 N-[2,4-雙三氟甲基芊醯基] -4 -甲氧^基0塞吩-2-續酿胺 ES ㈠ MS m/z 432,（M-Η)·。 45 N-[2,4-雙（三氟甲基）苄醯基] -4-甲硫基-噻吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 448,（M-Η).。 46 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲硫基 -5 -漠遠吩-2-續酿胺 ES ㈠ MS m/z 458,（M-Η)·符 合 1 Br及2 Cl。 47 N-[2,4-二氯芊醯基]-4-甲氧基 -5-溴嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 442,（M-Η)·符 合 1 Br及2 CM。 48 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-曱 氧基-5-溴噹吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 466,（M-Η)-符 合 2 Br 〇 49 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-4-甲 硫基-5-溴嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 482,（M-Η)-符 合 2 Br 〇 50 N-[2,4-二氯苄醯基]-2-異丙基 嘧唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 377,（M-Η)·符 合 2 Cl。 5 1 N-[2-甲基-4-溴芊醯基]-2-異 丙基4嗅-5 -績酿胺 ES ㈠ MS m/z 401，（M-Η)·符 合 1 Br。 52 N-[2-甲基-4-溴苄醯基]-2-曱 基噻唑-5-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 373,（M-Η)·符 合 1 Br。 53 N-[2,4-二氯-苄醯基]-5-三氟 甲基嘍吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 402,（M-Η)·符 合 2 Cl。
實例54 N-[4-溴-2-氯芊醯基]-5-溴噹吩-2-磺醯胺
-47- 1281916 (42) 8毫升的反應瓶内裝入4-溴-2-氯苯甲酸（〇·3 9毫莫耳，1.5 當量）及2.0毫升二氯甲烷。加入含有5 -溴噹吩-2-磺醯胺 (0.26¾莫耳’ 1當量）及Ν，Ν-[二甲基]-4_胺基ρ比淀（48毫克， 0.39¾莫耳’ 1.5當量）之貯液（4.0¾升），再加入〇·26ΐ克竣化 二亞胺聚苯乙烯樹脂（2.0毫莫耳/克，〇·52毫莫耳，2·〇當量 ，Novabiochem)，並瓶子加蓋及震盪。72小時後，加入0.77 克磺化的聚苯乙晞樹脂（MP-TsOH) (1.53毫莫耳/克，ι·17毫莫 耳，Argonaut)。約1 8小時後，反應混合物過濾並在減壓下 濃縮。殘留物應用至層析，再混合含有產物之流份，並在 減壓下濃縮可生成標題化合物。 ES (-) MS m/z 456,（M-Η)·符合 2 Br及 1 C1。
實例55-62之化合物之製本上依實例54所述。 實例# 產物 質譜數據（m/z) 55 N-[2,4-二氯芊醯基]塞吩-2» 磺醯胺 _1 --------------- ES ㈠ MS m/z 334,（M-Η)-符 合 2 Cl。 56 N-[2,4-二氯卞酿基]-5-(2-p比 咬基）-0塞吩-2 - #酿胺 ES ㈠ MS m/z 411，（M-Η)，符 合 2 Cl。 57 N-[4-溴-2-甲基苄醯基]-5-漠 口墓吩-2-續Si胺 —------—.—__ ES ㈠ MS m/z 436,（M-HV符 合 2 Br。 58 N-[2-氯-4-硝基芊醯基]-5-溴 口塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 423,（Μ-ΗΓ符 合 1 Br及 1 Cl。 59 N-[2,4-二甲基罕酿基]-5 -漠p塞 吩-2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 372,（M-Η)·符 合 1 Br 〇 60 N-[4-氯-2-曱基苄醯基]-5-氣 ，塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 348,（M-Η)-符 合 2 Cl。 -48· 1281916 ,3) 61 N-[2,4-二氯罕酿基]-氯遠吩 -2-磺醯胺 ES ㈠ MS m/z 368,（M-Η)·符 合 3 Cl。 62 N-[2,4-二氯爷酿基]-5-(苯硫 基V塞吩-2-磺醯胺 ES (-) MS m/z 442,（M-Η)·符 合 2 Cl。 實例63 N-[2,4-二乳卞酿基]-5-^p塞吩-2-橫酿胺
Br
對室溫下，二氯苯甲酸（28·4克，148.7毫莫耳），5·溴-2-績酿胺（30.0克，123.9毫莫耳）及EtOAc (200.0毫升）之反應混 合物，加入CDI (24·1克，148.7毫莫耳）於THF (100.0毫升）之熱 溶液，歷13.0分鐘。加入額外的THF (50.0毫升）以助及洗滌 殘留的CDI至反應容器内。在加入CDI溶液/於漿中可觀察 到氣體之逸出。此點可由加入速率來控制。在C DI加入末 了，淺黃色溶液攪:拌1 0分鐘，再迴流加熱9 0分鐘，或直到| 觀察不到氣體逸出為止（反應中間物由G C追踪，且無酸高 峰被測及時才確定已完全）。再令反應平衡至40。(：，之後 一次加入淨的DBU (22.3毫升，148.7毫莫耳）（於加入末了可 達到之最高溫度是45 t )並在室溫下攪拌一夜以更便利。* 由HPLC知磺醯胺起始物消失可知確實已反應完全。再加· 入去離子水（250.0毫升），並分出上層有機層。水層再以 EtOAc (50.0毫升）萃取。混合的有機層以IN HC1溶液（500.0 毫升）劇烈洗滌，以無水MgS04乾燥，過濾，且濾塊以Et0Ac •49- 1281916 (44) 洗務（20·〇毫升）。濾液再於減壓下濃縮（水浴溫度〜50°C)至 7 0 4克的濃綱溶液。在此溶液中加入庚燒（2⑼· 〇毫升）並劇’ 烈授拌直到约半小時形成摻白色沈澱為止。濾出沈澱物，-遽塊以庚烷洗滌（25.0毫升）。沈澱物再於55 °C家用烘箱中 乾燥 1 8 小時（45·4克 ’ 88·2% wt產率）。ES ㈠ MS m/z 412,（M-H)· 符合1 Br及2 C1 ° 實例64
N-[2,心一氯+醯基]-5-漠p塞吩-2-橫酿胺鈉鹽
對室溫下，實例63化合物（25.0克，60.2毫莫耳）及MTBE (208.0毫升）之溶液’一次加入甲氧化鈉（3.3克，60.2毫莫耳） 。反應再攪袢24小時’之後加入庚烷（426.0毫升）並劇烈攪 拌6 0分鐘。可形成白色沈殿，再於正的氣壓下過滤，且；慮 塊接下來以庚烷洗滌（15〇·〇毫升）。沈澱物使達半乾，再於 lOOt之家用烘箱中乾燥18小時（質量=22·；^ , 84%wt。產率< ；lH NMR (DMSO d6) 7.13-7.14 δ (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H)，7.47-7.52 (m，2H)) 〇 所有的化合物均可口服，且通常都採口服，且如此口服_ 為較佳方式。然而，口服並非唯一路徑或甚至唯一較佳之. 路徑。例如，對於健忘或口服等物不易取悦之患者，以穿 皮投藥極為企求’且為方便故靜脈内路徑可能較佳，或是 要避免和口服有關之潛在併發症。式I化合物在特殊狀況 -50-
1281916 ⑼ 下也可採用穿角質，肌内，鼻内或直腸内投藥方式。投藥路 徑可以任何方式變化，受藥物之物理特性，病人之方便性及、 看護者’以及其他相關狀況而定(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)) 0 醫藥組合物以藥學技藝中熟知之方式製備。載劑或賦形 劑可以是固體，半固體或液體物質，其可充作活性組份之 溶媒或介質。適合的載劑或賦形劑是技藝中熟知的。醫藥 組合物可使適於口服，吸入，腸外或局部使用，且可以錠 劑，膠囊劑，氣霧劑，吸入劑，栓劑，溶液劑，懸液劑或< 其他型式投予至病人。 本發明化合物可口服，如加上惰性稀釋劑，或膠囊或壓 製成錠。為口服治療投藥目的，化合物可納有賦形劑，並 以錠劑，口含錠，膠囊劑，酏劑，懸液劑，糖漿劑，片劑 ’哑’膠等型式使用。這些製劑較好含有至少4%本發明 化合物，即活性組份，但可依特殊型式而變化，且可合宜 地在每單位重量4%至約70%之間。存在於組合物中之化合 物劑量是如此，以致可得到適合的劑量。本發明較佳組合| 物及製劑可由精藝者以熟知的方法來決定。 錠劑，丸劑，膠囊劑，口含錠等也可含有一種以上下列 佐劑：黏合劑，如普維酮（povid〇ne)，羥丙基纖維素，微晶_ 體纖維素，或明膠；賦形劑或稀釋劑如：澱粉，乳糖，微乂 晶體纖維素或磷酸二鈣，崩散劑如：羧甲基纖維素鈉，克 洛帕維酮，澱粉乙醇酸鈉，玉米澱粉等；潤滑劑如：硬脂 酸鎂，硬脂酸，滑石或氫化植物油；助流劑如膠態二氧化 -51 -
1281916 (46)
矽；沾濕劑；如硫酸十二酯鈉及吐溫8 Ο ;及甜味劑，如蔗 糖，阿斯巴甜或糖精可加入，或芳香劑如：薄荷油，水楊 酸甲酯或橘子香料。當劑型是膠囊劑時，除了上述物質外 ，可含有液體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其他劑型可含有 可變化劑型物理型式之其他各種物質，例如，衣劑。因此 ，錠劑或丸劑可塗佈以糖，羥丙基甲基纖維素，聚異丁烯 酸酯，或其他塗佈劑。糖漿劑除了本發明化合物外，可含 有蔗糖充作甜味劑，及某些保藏劑，染料及著色劑及香料 。用於製備這些各種組合物之物質應是藥學上純的，且在 所使用之劑量下是無毒的。 用於腸外投藥之注射劑包括無菌的水性或非水性溶液 劑，懸液劑及乳劑。水溶液及懸液可包括注射用蒸館水， 或生理食鹽水溶液。非水性溶液及懸液可包括丙二醇，聚
乙二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇或吐溫8 0 (註冊之 商品名）。注射劑可含有惰性稀釋劑以外的額外組份，如 保藏劑，沾濕劑，乳化劑，分散劑，穩定劑（如乳糖），輔 助劑如有助溶解之作用物（如穀胺酸或天冬胺酸）。其也可 滅菌，如經由截留細菌之滤膜過滤，納入滅菌劑於組合物 中，或經由照射。其也可製成無菌固體組合物型式，其可 溶解於無菌水中或其他某些無菌注射用稀釋劑，於使用前 才溶解。 式I化合物通常在大劑量範圍下有效。例如，每天之劑 量通常在每公斤體重約1 0至約3 00毫克範圍内。在某些例 子，低於上述較下限之劑量水平可能較適當，而在其他例 •52- 1281916 (47) 發萌籌
子可能應用較大之劑量但不致引起任何有害之副作用，且 因此上述劑量範圍不欲以任何方式限制本發明範圍。應了 解，化合物之劑量可由醫師基於相關狀況決定，包括欲治 療之條件，選用之投藥路徑，投予之確實化合物，個別病 人之年齡，體重及反應，及病人症狀之嚴重度。 HUVEC增殖之抑制作用 人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC ; BioWhittaker/Clonetics， Walkersville，MD)維持在内皮細胞生長基（EGM)中，其内含 有基礎培養基（EBM)加上牛腦浸膏，人類上皮生長因子， 氫可體松，健大霉素，兩性霉素B及2 %胚牛血清。於分析 中，HUVEC (5 X 103)於EBM (200微升）加上〇·5°/〇胚牛血清加至 9 6-孔洞培養盤之孔洞中，再於37°(：及潮濕的5%(：02/空氣 下培育24小時。受試化合物連續稀釋於二甲亞颯（DMS0) 中，濃度由0.00 13至40 μΜ，並以20微升加至孔洞内。再於 孔洞中加入人類血管内皮生長因子（VEGF)(20毫微克/毫升 於孑L 洞；R&D Systems，Minneapolis，MN)其製備自 100微克 / 毫升於含有0.1%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝食鹽水貯液 。HUVEC在3 7 °C，潮濕的5% C02/空氣下培育72小時。在孔 洞中加入WST-1細胞增殖試劑（20微升；Boehringer Mannheim, Indianapolis，IN)盤再回至培育箱中歷1小時。再偵測各孔洞’ 在440毫微米下之吸光度。由有及無VEGF處理之孔洞之吸， 光度除以對照孔洞之吸光度（定為0及1 .〇)可決定生長流份 。示範的化合物以此分析法測試，且均呈現IC5〇 S 1.0 μΜ。 HCT116結腸癌細胞生長抑制作用 -53- 1281916 (.) 人類HCT116結腸癌細胞在添加有1 Ο %胚牛血清及1 %青 黴素-鏈霉素之 RPMI 1640培養基（GibcoBRL，Grand Island，ΝΥ)卜 中生長成單層培養。呈對數生長期之HCT116細胞，在37°C ，5% C02/空氣下曝於各種濃度之受試化合物下，歷72小時 。與作用物曝露後，細胞以0.9%磷酸鹽緩衝食鹽水洗滌。 利用如上述之WST-1細胞增殖試劑決定生長抑制作用。結 果以受試細胞與對照培養物比較之生長部份表示。本發明 具代表性化合物，進行拮抗人類結腸HCT116腫瘤細胞之效 力測試。這些實驗的數據综合於表I中。
表I :人類結腸HCT116腫瘤細胞 實例 IC,〇 fuM) 實例 ICa (uM) 1 5.6 28 8.0 2 6.0 29 17.3 3 14.7 30 15.8 4 7.7 31 9.1 6 20.6 32 3.9 7 5.2 54 17.0 9 21.7 55 4.5 16 3.7 56 5.4 17 5.0 57 3.4 18 13.2 58 5.2 19 5.8 61 1.0 20 5.7 63 1.3 -54- 發明說紙續粟 1281916 ㈣ 傳統齧齒類腫瘤及人類腫瘤異體移植物分析 腫瘤移植至老鼠之抑制作用是研究抗腫瘤作用物效力、 的一個可接受步驟(Corbett, et al·. In vivo Methods for， Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery.· In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials，and Approval，B·、Teicher (ed)，Humana Press Inc·，Totowa，NJ，Chapter 5, pages 75-99 (1997); (Corbett, et al., Int. J. Pharmacog., 33, Supplement, 102-122 (1995))着 。齧齒腫瘤或人類異體移植物，其移植基本上依Corbett所 述，In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery 〇 簡言之，齧齒類腫瘤或 人類異體移植物利用1 2號套管針植入或計數細胞數於皮 下移植。套管針插入所在位於沿著口部於腋窩及鼠蹊部中 間。在釋出腫瘤片段之前，套管針朝腋窩向上略傾斜3 /4 吋，並於移出套管針時穿刺皮膚。另外，製備自細胞培養 物之人類腫瘤細胞（1 X 107細胞）混合以等量的Matrigel (Becton- Dickinson)，再皮下植入公或母初生老鼠之後腿 (Charles River)。於溶媒中之受試化合物或單獨溶媒，以靜 脈内快速濃注（iv)，腹膜内注射（ip)或口灌食（po)方式投藥 。各處理組，以及未處理對照動物組，在各實驗中每組有* 8至10隻動物。在整個實驗過程（60- 1 20天）每週二次偵測· 腫瘤體積，可追踪皮下腫瘤反應。取體重為毒性之一般測 度。於實驗過程中，針對各處理組決定中位腫瘤重量可分 析皮下腫瘤資料，並計算出處理組相對於對照組到達500 -55- 1281916 (5〇) 或1000毫米立方體積時天數之差異以為腫瘤生長之延緩。 在二個分別的實驗室中，實質上依上文所述的各種鼠類， 及人類腫瘤進行實例64化合物之測試。得自試驗之數據综 % 合於表II。於各實驗中測及之變數综合於下文。 腫瘤重量（毫克）= (a X b2)/2其中a =腫瘤長度（毫米）b =腫 瘤寬度（毫米）。 腫瘤生長延緩=T-C，其中T是處理組腫瘤到達預定大小 所需之中位時間（天數），且C是對照組腫瘤到達一相同 大小之中位時間（天數）。 表II :人類結腸癌HT-29 實例64 劑量（毫克/公斤） 腫瘤生長延緩（天） 實驗A 30 0+Λ2 60 2+/-2 80 2+/-2 實驗B 30 9+/-4 60 3+/-4 80 8+/-3.6 當觀察到可觸知之腫瘤後，以靜脈内連續投以藥物5天， 動物休息2天再以靜脈内連續投以化合物5天。
-56-

Claims (1)

  1. 1281¾色3452號專利申請案 主文來讀异利範圍替換本(95年4月）
    拾、申請專利範圍 1. 一種式I化合物：
    -Χ = Υ-是—"c=c—或 _C==N——. R1係選擇自由鹵素、CrQ烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CkQ烷基及CF3所組成的族群 R3是Η、CVC6烷基、CKC4烷氧基、（^-(：6烷硫基或鹵素； R4係選擇自由Η、鹵素、CVC4烷氧基、（^-(^烷基、 -COCKCrQ烷基）、C】-C6烷基視所需以C】-C4烷氧基所 取代、氰基、（^-(^烷硫基、cf3、s-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVC6烷基或CVC4烷氧基； 其限制條件為，當X為CR4且Y為CR3，則R4非為 烷氧基、Ci-Cs烷硫基或S-苯基； 或其藥學上可接受之驗加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2是獨立 的鹵素或C「C6烷基。 80870-950425.doc
    1281916 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1及R2均為 氯或溴，或R1是甲基且R2是氯。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中-X = Y-是 R4 R3 I I —c=c— 〇 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R3選自Η、氯、 溴、甲基、甲氧基及f硫基。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4選自Η、氯、 溴、曱基、乙基、丙基、曱硫基、CH2OCH3、甲氧基、 氰基、S-苯基及吡啶基，其限制條件為，當X為CR4且Y 為CR3，則R4非為曱基硫、甲氧基或S-苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[2,4-二氯芊 醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺或其藥學上可接受之鹼加成 鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[4-氯-2-甲基 -芊醯基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺或其鹼加成鹽。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中藥學上可接 受之驗加成鹽是納鹽。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-[2,4-二氯芊 醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺鈉鹽。 11. 一種治療哺乳動物之結腸直腸癌之醫藥組合物，其包括 溶解腫瘤有效量之式I化合物： 80870-950425.doc
    1281916
    其中： R4 R3 R5 I—I I_ -X=Y_ 是—C=C—或—C=N— · R1係選擇自由鹵素、烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CVC6烷基及CF3m組成的族群 中； R3是Η、CKC6烷基、CVC4烷氧基、（^-(^烷硫基或鹵素； R4係選擇自由Η、鹵素、CKC4烷氧基、CVC6烷基、 -COO(C】-C6烷基）、CKC6烷基視所需以C〗-C4烷氧基所 取代、氰基、CVC6烷硫基、CF3、S-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVC6烷基或CVC4烷氧基；或 其藥學上可接受之驗加成鹽。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該化合物 係N - [ 2，4 -二氯芊醯基]-5 -溴嘧吩-2 -磺醯胺。 13. —種治療哺乳動物之直腸結腸癌之醫藥調配物，其包含 式I化合物： 80870-950425.doc 1281916
    其中= •X=Y-是 一C=C一 或 一C=N一 . R1係選擇自由鹵素、（^-(：6烷基及CF3所組成的族群中； R2係選擇自由鹵素、-N02、CVC6烷基及CF3所組成的族群 中； R3是Η、CVQ烷基、Ci-Q烷氧基、CrQ烷硫基或_素； R4係選擇自由Η、鹵素、Ci-q烷氧基、CVC6烷基、 -COOCCVC^烷基）、CVC6烷基視所需為C〗-C4烷氧基所 取代、氰基、（^-(：6烷硫基、CF3、S-苯基及吡啶基所 組成的族群中； R5是鹵素、CVQ烷基或CVC4烷氧基；或 其藥學上可接受之驗加成鹽，並與藥學上可接受之載劑 或賦形劑混合。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥調配物，其包括N-[2,4-二氯爷醯基]-5 -溴p塞吩-2 -續Si胺或藥學上可接受之驗 加成鹽。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥調配物，其包括N-[2,4-二氯苄醯基]-5-溴嘍吩-2-磺醯胺鈉鹽。 16. 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥調配物，其中該化合物 80870-950425.doc t爾辱爾_画爾暫 1281916 係N-[2,4-二氯芊醯基]-5-溴噻吩-2-磺醯胺。 17. —種如申請專利範圍第1至1 0項中任一項所定義的化合 物或其藥學上可接受鹽之用途，係用於製造治療結腸直 腸癌之藥物。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之用途，其中該化合物係 N-[2,4-二氯苄醯基]-5-溴噻吩-2-磺醯胺。 80870-950425.doc
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