TWI281914B - Compounds - Google Patents

Description

1281914

本發明係有關一種新穎之化合物、含盆醫藥 物及其於醫療上之用途，特定言之作為抗精神病劑。、 國際專利申請案W0 01/62737揭示之胺基吼峻衍生物 為神經肽Y亞型5受體之配位體，適用於治療與此受體有 5關之病變與疾病，特別包括肥胖、焦慮、抑鬱、疼痛與精 神分裂。 國際專利申請案WO 01/85695揭示之四氫異喳咁類似 物適用為生長激素促分泌素。此等類似物據稱亦適用於治 療特別包括肥胖、精神分裂、抑鬱與阿茲海默氏症之病 10 變。 吾專已發現一種新穎之苯確酿基化合物，其特別適用 於作為抗精神病劑。 根據本發明，提供一種式⑴化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 20 A 與 B 分別代表基團 _(CH2)m_^_(CH2)n_ ; R1代表氫或Ck烧基； R2代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基Cw烷基、三 氟曱基、三氟曱氧基、Cm烷基、Cw烷氧基、Cw氟烷 氧基、-(CH2)pC3-y^烷基、_(CH2)pOC3-6 環烷基、-COCw 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

92242A 1281914 A7 ___ B7 五、發明說明（2) 院基、-SC^Ck烷基、-SOCm烷基、-S-Cm烷基、 C02c“6 烷基、-C02NR5R6、-S02NR5R6、-(CH2)pNR5R6、 (CH2)pNR5COR6、可視需要經取代之芳基環、可視需要經 取代之雜芳基環或可視需要經取代之雜環基環； 5 R3代表可視需要經取代之芳基環或可視需要經取代之雜芳 基環； R代表風、經基、c!·6烧基、ς；16炫氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、鹵素、-〇S〇2CF3、_(CH2)pC3-6環烷基、_ (CHJqOCi-6 烧基或 _(ch2)p〇c3-6 環烷基； 10 R5與R6分別獨立代表氫、c〗-6烷基或與其所附接之氮 或其他原子共同形成氮雜環烷基環或氧代基取代之氮雜 環烷基環； Z 代表_(CH2)rX-，其中_(CH2)r4團附接 R3，或_x(CH2)r ，其中X附接R3，其中任何_(^2_基團均可視需要經一 15 個或多個Cw烷基取代； X代表氧、-NR7或-CH2-，其中_CHr_基團可視需要經一個 或多個Ck烧基取代； R代表氫或Ck烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爪與η分別獨立代表選自1與2之整數； 20 獨立代表選自G、l、2與3之整數； q分別獨立代表選自1、2與3之整數； Γ分別獨立代表選自〇、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。’ 咸了解’本發明涵括上述所有特別基團佳基團之 -4- «41281914 A7 B7 五、發明說明Ο) 組合。 本文所採用"烷基”一詞指含有指定碳原子數之直鏈或 分支之烴鏈。例如：Cle6烷基指含有至少1個’及至多6 個碳原子之直鍵或分支烧基。本文所使用之"炫基一詞包 5 括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正 己基、異丁基、異丙基、第三丁基與1，1-二甲基丙基。 Μ 本文所採用"烷氧基”一詞指含有指定碳原子數之直鏈 或分支鏈烷氧基。例如：Cw烷氧基指含有至少1個，及 至多6個碳原子之直鏈或分支烷氧基。本文所採用"烷氧 10 基”之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙_ 2-氧基、丁氧基、丁_2_氧基、2_甲基丙_1_氧基、2-甲基丙_ 2-氧基、戍氧基或己氧基。 本文所採用"C^氟烷氧基"一詞指含有指定碳原子數 之直鏈或分支鏈烷氧基中任何碳原子可被一個或多個氟原 15 子取代。 本文所採用”環烷基"一詞指含有指定碳原子數之非芳 香系煙環。例如：C3_7環烷基指含有至少3個，及至多7 個環碳原子之非芳香系環。本文所採用，，環烷基，，之實例包 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚 20基。以C6·7環烧基較佳。 本文所採用’’鹵素”指氟、氣、溴與峨元素。較佳鹵素 為氟、氣與溴。 本文所採用”芳基，，一詞指苯基或萘基環。 本文所採用，，雜芳基”一詞指5_或6-員雜芳香系環或稠

1281914 Α7 五、發明說明（4)-- 合之雙環雜芳香系環。 本文所採用"雜環基"-詞指含有至少一個分別獨立選 自•氧、氣與硫中雜原子之3·至Η單環飽和環。合適之雜 環實例包括(但不限於）：六氣„比咬與嗎嘴。 5 本文所採用"5_或6·員雜環系芳香環"指含有至少-個 分別獨立選自氧、氮與硫中雜原子之軍環不飽和環。合適 之5-與6-員雜環系芳香環實例包括(但不限於）：咬喃基、 嗔吩基、鱗基”号唾基、嗔唾基、味唾基、巧二唾基、 咳二"坐基、"比咬基、三啥基、三啡基、。答〇井基、吼〇井基、 10嘧啶基、°比唑基、異噻唑基與異啐唑基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所採用"稠合雙環芳香環系，，一詞指含有一個6員 不飽和環與-個5-或6-員不飽和或飽和環共同稠合形成之 環系，該環系含有至少一個分別獨立選自氧、氮與硫中之 雜原子。合適之稠合雙環雜芳香環系包括(但不限於）··吲 15哚基、苯並呋喃基、喳咁基與苯並噻吩基。其他實例包括 (但不限於）·異喳咐基、喳啡基、萘咬基、啥崎咐基、4 °坐啡基、噌咐基、異吲哚基、吲哚U井基、吲β坐基、β比嘻並 °比唆基、苯並咪唑基、苯並啐嗤基、苯並異哼σ坐基、苯並 嗔°坐基、本並異嗔嗤基、苯並吟二0坐基、苯並σ塞二吐基、 20二氫苯並嘆吩基、二氫苯並吱喃基、苯並二氧戊環基、亞 甲二氧苯基、二氫苯並二噚辛基，等等。 本文所採用”氮雜環烷基環”指含有一個氮原子之4-至 7-員單環飽和環。合適之氮雜環烷基環實例為：氮咀、。比 洛唆、六氫u比唆與氮呼。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（5) 本文所採用"氧代基取代之氮雜環烷基環"一詞指如上 述定義之氮雜環烧基環經一個氧代基取代。合適之氧代基 取代之氮雜環烷基環實例包括（但不限於）：氮咀酮、吡咯 咬酮、六氫ϋ比咬_與氮呼8^。 5 當ζ代表_(CH2)rx-，其中-(〇12)广基團附接R3時，ζ 之實例包括：-〇-、_〇12〇-、-(0^2)20_、-服7-、_ CH2NR7、-(CH2)2NR7-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、NH· 、-CH2NH-、-(CH2)2NH、-CH^Ck 院基)與 烧基）。 10 當Z代表-X(CH2)r-，其中x附接R3時，z之實例包 NR (CH2)2_、-CHr、_(CH2)2_、_(ch2)3_、NH-、-NHCH2- 、-、-Nfw 烷基)_ ' _n(Ci6 烷基)(：112_與_>1((：：1_6 烷基)(CH2)2-。 15 本文所採用"經取代”一詞指經指定之取代基（群）取 代，除非另有說明，否則可進行多次取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所才木用"溶合物"-詞指自溶質(在本發明中指式⑴ 化合物或其鹽)與_依不同化學計量形紅複合物。 用於本發明目的之此等溶劑不可以干擾溶質之生物活 2〇性^適之溶劑實例包括水'曱醇、乙醇與乙酸。最適用 之/谷劑為水，溶合物亦指水合物。 咸了解用於酉藥之式⑴之鹽應為生理上（亦即醫藥 i:接受#。習此相關技藝之人士咸了解合適之生理上 "之風且包括例如·與無機酸例如：鹽酸、氫漠 -7-

I 281914 A7 B7 五、發明說明（6) 硫酸、硝酸或磷酸；及與有機酸例如：琥珀酸、馬來 黾、蘋果酸、扁桃酸、乙酸、富馬酸、麩胺酸、乳酸、檸 檬酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或 專等形成之酸加成鹽。其他非生理上可接受之鹽類 5例如：草酸鹽，亦可用於例如：單離式⑴化合物，且包括 在本發明範圍内。本發明範圍亦包括式⑴化合物之溶合物 與水合物。 某些式(I)化合物可與一當量或更多當量之酸形成酸加 成鹽。本發明範圍内包括其所有可能之化學計量型盥 10學計量型。 〃 15 某些式⑴化合物可能呈立體異構型（例如：其中可能 包含-個或多個不對稱碳原子）。個別之立體異構物(對映 異構物與非對映異構物)及其混合物均包括在本發明範圍 内。本發明亦涵括由式⑴代表之化合物之個別異構物中一 :或夕個對掌性中心互呈相反組態之個別異構物。同樣 ’咸了解式(I)化合物可能呈不同於式中所示之互變 型’其亦包括在本發明範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基團R2、RH與R4可位於其各笨環上任何位置。 當汉2代表可視需要經取代之芳基環、可視需要經取 代之雜芳基環或可視需要經取代之雜環基環時，其 要選用之取代基可分職立選自Ci禮基、& 6 而 齒素、三氟甲基、三敦甲氧基、氛基、各c“ 土、 ⑽咖與_nr5cor6，其中❹^如上述任何定^。、_ 當W代表可視需要經取代之芳基環或可視需要經取 本紙張尺度適用中國國家規格（210 X 297公釐Γ [281914

、發明說明（7) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ，之雜芳基環時，可視需要選用之取代基可分 C!-6烧基、Cl.6院氧基、⑽、三氟 竭立選自-广、--細基 u::rc、 燒氧基Ci-4烧基。 較佳者，R1代表氫或Cl·4烷基。更佳者，r 甲基、乙基、正丙基或異丙基。甚至更佳 ^、 基。 K代表甲 較佳者’R2代表氫、齒素、Cl.6燒基、c“6規氣美 Cl·6烷硫基或二Cm烷胺基。更佳者，R2代表氫、鹵土 烷基、CM烷氧基或二Cy烷胺基。甚至素、 代表甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基或異丙氧基者，汉 同樣較佳者，R2代表氫、產素、Ck6烷基或 基。更佳者，R2代表氫、_素、Cl.4烧基或Ci 4炫^氣 甚至更佳者，R2代表氫、甲氧基或溴。 較佳者，當R2代表可視需要經取代之芳基環、可、 需要選用之經取代之雜芳基環、或可視需要經取代之^環 基環時，可視需要選用之取代基分別獨立選自：氣、氟衣 ^氟甲 溴、甲基、乙基、第三丁基、甲氧基、三氟曱基 氧基、氰基、曱基、-CONH2與-NHCOMe。 較佳者，R3代表苯基、吼啶基(例如^、‘或比# 基）、異啐嗤基(例如：異呤唑_3_基）、噻吩基(例如： %基）、呋喃基(例如：2-或3-呋喃基）、噻唑基(例如：2噻 唑基）、苯並呋喃基（例如：卜苯並呋喃基、2_苯並呋嗝義 或5<2,3-二氫苯並呋喃基）、苯並噻吩基(例如：2-或3-笨 -9- 本紙張尺度適用W51^CNS)A4規格（21〇χ297公訂 1281914

1281914 A7 B7 五、發明說明（9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視需要選用之取代基分別獨立選自甲基(例如：5_甲基）或 氣(例如·· 5-氣）。 較佳者，當R3代表可視需要經取代之呋喃基時，可 視需要選用之取代基分別獨立選自甲基（例如·· 5_曱基或 4,5-—曱基）、三氟曱基(例如：2·三氟甲基）或乙基(例如： 2-乙基）。 較佳者，當R3代表可視需要經取代之苯並噻吩基時， 可視而要選用之取代基分別獨立選自甲基(例如：3•曱基） 或氣(例如：5-氣）。 當Z代表_(CH2)rX-或，較佳為χ為_〇_或_ NR -。更佳為 X 為_〇_或_]^(^46)-。 當Z代表_(CH2)rX-或，較佳者^為〇或 卜 Μ Z代表_(CH2)r〇-時，較佳者Γ為〇或1。 更7佳者，當Z代表-(CH2)rX4_x(CH2)r時，χ為办 或-NR 且r為〇或卜甚至更佳者，當z為_(现成或· X(CH2V時 ’ X 為_C^_N(Me>，r 為 〇 或卜 較佳者，Z 代表-CH2〇_、-0CH2_、_NHCH2-、CH2NH_ …〇或-N(Me)-。更佳者，z代表七·或-Ch2〇_。甚至更佳 20 者，Ζ 代表-CH20-。 較佳者，當r代表0或1時，R3代表苯基或可視需要 經取代之苯基。 較佳者，當r代表0或1且R3代表苯基或可視需要經 取代之苯基日令’苯;衣上可視需要選用之取代基分別獨立選 10 15 計 線 -11- ⑽1914

五、發明說明（10) 自氣、氟、溴、甲氧基、 _ 較佳者，Μ代表氫rC ^基其；·氣甲氧基與氣基。 者1代表氮、甲基烧氧基:更佳 氫。 乳基甚至更佳者，R4代表 ^佳者，R5與〜別獨立 者，^與R6分別獨立代表氫或甲基“说基更佳 ，R7代表氫或Cl·4絲。更佳者，R7代表氫。 較佳者，p代表0。 裝 1 本發明第一項具體實施例中，r2基團位在基團 B之對 位’亦即式(IA)化合物 15

A N—R B 或醫4藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Α、Β、Ζ與R1 至R4如上述任何定義。 (ΙΑ) 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 斤當R2位在對位時，亦即式(IA)化合物，R2較佳為氫、 氣基乙氧基、異丙氧基或二甲胺基。 本發明另一項具體實施例中，Z位在砜基團之間位， 亦即式(IB)化合物 -12- 規格（210x297公釐） [281914 Α7 Β7 Μ 五、發明說明（π

Ν—R1 (IE) 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團A、B、Z與 R1至R4如上述任何定義。 本發明另一項具體實施例中，m為1且η為1時，本 發明為式(IF)化合物

(IF) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 10 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Z與R1至R4 15 如上述任何定義。 本發明另一項具體實施例中，m為2且η為1時，本 發明為式(IG)化合物

R

(IG) 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Ζ與R1至R4 如上述任何定義。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 at B7 五、發明說明（l4) 本發明另一項具體實施例中，m為1且η為2時，本 發明為式(ΙΗ)化合物

或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Ζ與R1至R4 如上述任何定義。 10 本發明另一項具體實施例中，m為2且η為2時，本 發明為式(IJ)化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Ζ與R1至R4 如上述任何定義。 本發明另一項具體實施例中，m為2且η為2，R2位 20 於基團Β之對位，R3-Z-基團位於砜基團之間位時，本發 明為式(IK)化合物 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281914 五、發明說明（15)

Z

或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Z與R1至R4 如上述任何定義。 本發明另一項具體實施例中，m為2且η為2，R2位 於基團Β之對位，R3-Z-基團位於石風基團之對位時，本發 10 明為式(IL)化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其中基團Z與R1至R4 如上述任何定義。 本發明較佳具體實施例中，式（ID)、（IE)、（IF)、 (IG)、（IH)、（IJ)、（IK)與（IL)中任何化合物中，Z為-20 (CH2)rO- 〇 本發明另一項具體實施例中，Z為-(CH2)rX-，其中X 為氧，為式(IM)化合物： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281914 五、發明說明（l6)

5其中 A與B分別代表基團-(CH2)m-與-(CH2)n-; R1代表氫或<^-6烷基； R2代表氫、鹵素、經基、氰基、硝基、經基Ci_6烧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、cle6烷基、Q-6烷氧基、-(CH2)pC3.6 10 環烷基、-(CH2)p〇C3_6 環烷基、-COCu 烷基、 烧基、-SOCi.6 院基、-S-Ci-6 娱*基、-C〇2Ci-6 烧基、_ co2nr5r6、-so2nr5r6、-(ch2)pnr5r6、_(ch2)pnr5cor6、 可視需要經取代之芳基環、可視需要經取代之雜芳基環 或可視需要經取代之雜環基環； 15 R3代表可視需要經取代之芳基環或可視需要經取代之雜芳 基環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4代表氫、羥基、Cu烷基、Cu烷氧基、三氟甲基、三 敗曱氧基、鹵素、-〇S〇2CF3、-(CH2)PC3_6環烧基、· (CHDqOCw 烷基或-(CH2)pOC3_6 環烷基； 20 R5與R6分別獨立代表氫、Cm烷基或與其所附接之氮或其 他原子共同形成氮雜環烷基環或氧代基取代之氮雜環燒 基環； m與η分別獨立代表選自1與2之整數； Ρ分別獨立代表選自〇、1、2與3之整數； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(Cns)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（17) q分別獨立代表選自1、2與3之整數； r分別獨立代表選自0、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 本發明另一項具體實施例中，R2位於基團B之間位 5時，本發明為式(IN)化合物 10

A N—R B (IN)

(IP) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中基團Z、A、B與R1至R4如上述任何定義。 本發明另一項具體實施例中，提供式(IP)化合物 15 其中 A與B分別代表基團_(CH2)m-與-(CH2)n-; R1代表氫或Cw烷基； R代表鼠、_素、搜基、亂基、石肖基、經基C1-6院基、三 氟曱基、三氟曱氧基、Ci_6烷基、Q_6烷氧基、-(CH2)pC3-6 環烷基、-(CH2)pOC3-6 環烷基、-COCk 烷基、-SC^Cw 烧基、-SOCi-6 烧基、-S-Ci_6 烧基、-C〇2Ci.6 烧基、-C02NR5R6、-S02NR5R6、-(CH2)PNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 五、發明說明（18) 可視需要經取代之芳基環、可視需要經取代之雜芳基環 或可視需要經取代之雜環基環； R3代表可視需要經取代之芳基環或可視需要經取代之雜芳 基環； R4代表氫、羥基、C!·6烷基、Cn6烷氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、鹵素、-oso2cf3、-(CH2)pC3-6環烷基、_ (CHzXjOC〗·6 烷基或 _(CH2)p〇C3-6 環烷基； R5與R6分別獨立代表氫、Cl·6烷基或與其所附接之氮或其 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 他原子共同形成氮雜環烧基環或氧代基取代之氮雜環烧 基環； z 代表-(CH2)rX-，其中-(Ch2)_基團附接 R3，或-X(CH士， 其中X附接R3,其中任何-CHr基團均可視需要經一個 或多個Cw烷基取代； X代表氧、-NR7或-CH2-，其中-CH2-基團可視需要經一個 或多個Cw烷基取代； R7代表氫或Cw烷基； m與n分別獨立代表選自1與2之整數； Ρ分別獨立代表選自〇、1、2與3之整數； q分別獨立代表選自1、2與3之整數； r分別獨立代表選自0、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 根據本發明特定化合物包括彼等示於表丨至7中者， 其明確實例與名稱如下（但不限於）： 甲氣基8·(3_本乳基_本石頁醯基)四氫苯並氮 -20- 本紙張尺㈣肝驗⑵0了297公楚） A7 B7 1281914 五、發明說明（19) 呼； 7-曱氧基-3-甲基- 8-(3 -苯氧基··苯績酿基)-2,3,4,5 -四乳-1H_ 3-苯並氮呼； 7-(3 -苯曱基氧苯基績酿基)-2,3,4,5 -四鼠_3_苯並氣呼， 5 7-[4-(4-氣-苯甲基氧)-苯確酿基]-8-甲氧基-3-曱基-2,3,4,5_ 四氮-1 H-3·苯並氣呼， (4-氣-苯甲基)_[4-(8-甲氧基_3_甲基-2,3,4,5-四氮-1H_3-苯並 氮呼-7-績酿基)-苯基]胺； [4-(8-曱氧基-3-甲基-2,3,4,5 -四鼠-1H_3 -苯並氣呼-7-績酿 10 基)-苯基]-苯基-胺； 7-[4-(4-氣-苯氧甲基)-苯續酿基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5_ 四氫-1H-3-苯並氮呼； 4·氣-苯基-[4-(8-曱氧基_3-曱基-2,3,4,5-四氮_1Η-3 -苯並氣 呼-7-磺醯基)-苯甲基]胺； 15 7-[4-(4-氟苯甲基)苯磺醯基]-8_甲氧基_3_曱基-2,3,4,5-四氫- 1H-3-苯並氮呼； 7-[4-(3 -氟-苯甲基氧)-苯確酿基]-6-曱氧基-1，2,3,4-四氮-異 喳咁； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與 20 5-曱乳基-2-曱基-6-[4-(3-二氣曱基-苯甲基氧)-苯績酿基]_ 2,3-二氳-1H-異吲哚； (2-甲氧基苯甲基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氣呼-7-績酿基)-苯基]-胺； 7-[4-(4-氣-本乳甲基)-苯續酿基]-8-乙乳基-3 -甲基-2,3,4,5_ -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（2〇) 四氮·1Η-3-苯並氣呼， [4-(8-乙氧基_3_甲基-2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮呼-7-績醯 基)-苯曱基]-(2-甲氧基-苯基)-胺； {8_[4-(4-氟-苯氧曱基)-苯續酿基]-3-甲基-2,3,4,5-四氮_1Η-5 3-苯並氮呼-7-基卜二甲基-胺； 6-乙氧基-7_[4-(4-氟-苯甲基氧)-苯磺醯基]_1，2,3,4_四氫異 4咐鹽酸鹽； (3_甲氧基-苯甲基)-[4-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-7-磺 醯基)-苯基]-甲基胺鹽酸鹽； 10 7-[4-(4-氣苯氧甲基）苯磺醯基]-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喳 咁鹽酸鹽；與 3-甲基-7- {(4-(2-甲氧基苯甲基氧)-苯基磺醯基)-9-苯基-1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼。 本發明化合物可呈其游離鹼型或其生理上可接受之鹽 15 型，特定言之單鹽酸鹽或單甲磺酸鹽或其醫藥上可接受之 衍生物。 本發明亦包括一種製備式(I)化合物之一般製法(A)， 其包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由式(II)化合物 與式(III)化合物反應

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [281914 A7 B7 五、發明說明（2! 10 15

(HI) 其中L為脫離基，如：氟、氣、烷氧基或芳氧基。Μ為金 屬，如：鋰或鎂，且RLr4’代表如上述定義之R1至R4或 可轉化成R1至R4之基團，且Z、A與B如上述定義。 此一般製法(A)之合宜方式為最好於-70°C至室溫下， 於合適之溶劑中，如：四氫σ夫喃或醚，混合兩種成分10 分鐘至18小時。此製法期間亦可同時脫除某些R1’保護 基，例如：三氟乙醯基。 本發明亦提供一種製備式(I)化合物之一般製法(Β)， 其包括： 由式(IV)化合物

A N—R (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 與式(V)化合物反應 R3’一（CH2)r-Y (V) 其中W為OH或NHR7，Y為脫離基，如：溴、碘、氯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（22) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氟、經基、甲續酸根或三氟甲續酸根；或γ為〇H、 NHR7、CH〇、MgBr或加且w為脫離基，如：氟、 氣、漠或三氟曱續酸根，且Γ、Α、Β與r7如上述定義， 且W’-R4’代表如上述定義之以至r4或可轉化成R丨至r4 之基團。 一般製法(B)之實例包括： a) W為OH，Y為Br且r為！時， 其合宜製法為由_反應物，於惰性溶劑中例如：二 甲基甲醯胺或二甲亞碾，於驗性條件下，例如：碳酸钟 或虱化納，可視需要高訂n⑽ b) W 為 OH，Y 為 OH 且 r 為 1 時， ‘，、、 樹製法為使用米兹諾條件⑽ 於三苯基膦及偶氮二羧酸一 onchtums) 喃中，於室溫下進行異丙醋之存在下，於四氣咬 c) W為 NHR7, Y為 CH〇且rg〇 時， 其合宜製法為使用還原性烷化條 氫魏納’於二氣乙烧中，於室溫下進行。：三乙醯氧基 d) w為F，Y為OH且r為1時， 丁 ° 其合宜製法為於鹼性條件下，例如： 下 e) W為F，Y為OH且r為〇時 其e且製法為於驗性條件下，例如：一 下，於二曱亞石風中，可視需要於高溫下進，化鈉之存在 f) W為F，Y為NHR7且r為1時， 订° 於二曱亞射，可視需要於高溫下進彳^化納之存在 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4@ (210χ297·公楚） 1281914

其合且製法為由反應物，於惰性溶劑中，例如：一 ^ •一^甲亞 砜，於高溫下加熱。 g) w為F，Y為NHR7且r為0時， 其合宜製法為於鹼性條件下，例如：於氫化鈉或六甲美 5 一矽疊氮化鐘之存在下，於惰性溶劑中，於室溫下 行0 h) W為Br，Y為ZnCl且r為1時， 其合宜製法為於惰性溶劑中，例如：四氫呋喃，於肆（= 苯基膦)鈀之存在下，可視需要於高溫下，例如：紉 10 進行。 ^下 i) W為NHR7，Y為Br且,為〇時， 其合宜製法為於惰性溶劑中，使用鈀催化條件進行， 如：Bixchwald 之方法（j· 〇rg· chem_ 1997, 1264) 〇 j) W為OTf，Y為NHR7且r為〇時， 15 其合且製法為於惰性溶劑中，使用把催化條件進行， 如：Buchwald 之方法（j· 〇rg chem· 1997, 1264) 〇 k) W為 NHR7，Y為 Brar為 1 時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其合宜製法為由兩種反應物，於惰性溶劑中，例如··二 甲基甲醯胺或二甲亞砚，於鹼性條件下，例如··碳酸鉀 或氫化納，可視需要於高溫下，例如·· l〇(rc下加熱。 本發明亦提供一種製備式(1)化合物之一般製法(c)， 其包括· 由式(VI)化合物 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4祝^了1〇 χ 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（24

(VI) 5 與式(VII)化合物反應 r3，一y (VII) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中W為OH、NHR7或CHO且γ為脫離基，如··溴、 峨、氯、氟、經基、甲磺酸根或三氟甲磺酸根；或γ為 OH或NHR7且r、A、B與R7如上述定義，且Ri’_R4’代表 如上述定義之R1至R4或可轉化成“至尺4之基團。 一般製法(C)之實例包括： a) W為OH，r為1且γ為〇H時， 其合宜製法為使用米茲諾條件(Mitsunobu conditions)， 於三苯基膦與偶氮二魏二異丙紅存在下，於四氯咬 喃中，於室溫下進行。 b) W為〇H，r為1且γ為f時， 其合宜製料烟標㈣衫親核 於惰性溶射，於驗，如：氫化 例如· c) W為CHO，r為〇且丫為NHR7時，在下進仃。 其合宜製法為使用還原性烧化條 ·一 氫硼化鈉，於二氯乙烷中，於室π ， ·二乙醯氧基 d) w為Br，r為時/嚴進行0 其合宜製法為由兩種反應物，於 甲基甲醯胺或二甲亞碼，於鹼性二，中，例如··二 、下，例如··碳酸鉀 -26- [281914 A7 B7 五、發明說明（25) 或氫化鈉，可視需要於高溫下，例如：⑽^下加熱。 e)W為Br，r為1且γ為NHR7時， 其合宜製法為由兩種反應物’於惰性溶劑中例如：二 甲基曱醯胺或二甲亞砜，於鹼性條件下，例如：碳酸： 或氫化納，可視需要於高溫下，例如：l〇〇(>c下加教。 本發明亦提供一種製備式⑴化合物之一般製法(D)， 其包括： 由式(VIII)化合物 10

N—R1 (VIII)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 與式(IX)化合物反應 15 其中L為脫離基，如：氟、氣、烷氧基或芳氧基，Μ為金 屬如：鐘或鎂，或Μ為氫，Ζ、Α與Β如上述定義，且 RlR4’代表如上述定義之R1至R4或玎轉化成R1至R4之 基團。此一般製法(D)之合宜進行方式為由兩種反應物最 好於-70 °C至室溫下，於合適溶劑中，如：四氫σ夫喃或 中進行10分鐘至18小時。或者若]V[為Η時，此一般製 法宜由（VIII)與（IX)經路易士酸，於弗立德-克拉弗特 •27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（26) (Friedel-Crafts)條件下，於高溫下，於合適溶劑中處理。 本發明亦提供一種製備式⑴化合物之一般製法(E) 其包括： 由式(X)化合物

N—R1 (X) 與式(XI)化合物反應 10

(XI) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中L為脫離基，如：鹵素(例如：氟或溴或碘)或三氟甲 根’j為0、1或2’Z、A與B如上述定義，且R1，· R4代表如上述定義之R1至R4或可轉化成Ri至R4之基 團。此一般製法(E)之合宜進行方式為由兩種反應物，於合 適溶劑中’如：二甲基甲酿胺，於驗之存在下，例如：氫 化鈉，於碘化銅之存在下，於高溫下，例如：12(TC下進 行，或依Tetrahedron 2001，3069所述進行把催化之交叉偶 合反應，若必要時氧化中間物硫化物或亞砜。 本發明亦提供一種製備式(I)化合物之一般製法(F)，其 包括： 由式(XII)化合物 -28-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（28) 化合物，或於標準说化條件下(含礙酸钾之DMF，於6〇。〇 下），使用適當之烷基鹵化物處理NH化合物。 式(II)化合物係文獻中已知或可依已知之方式製備， 例如··使用氣磺酸使芳香環進行氣磺酸化。若需要時，可 於室溫下，於乙腈中，與氟化鉀反應，轉化成磺醯基氟化 物。R1保護基之合適實例為三氟乙醯基或第三丁氧羰美 (BOC)。 ^ 式（III)化合物可自商品取得或可依已建立之方法製 備，例如：由相應之溴苯於四氫呋喃中，於低溫下，與例 如：第三丁基鐘進行鐘化反應，或由適當演苯形成格林納 試劑（Grignard reagent)。 式(IV)化合物可類似_般製法(A)製備其係使用適當 官能化之格林納或有機鐘試劑進行，若必要時，可使官处 基W進行保護或相互轉化。例如：式州中w為顿ς 之化合物之製法可由相應之4•氟類似物，經 陰離子置換後，水解，<水胺之 * 4水解找護之胺官祕例如：雙 (三甲矽烷基)Ν。式(IVH w為 雙 第三丁基二甲魏_水㈣成。之化&物可由相應之 自商品取得或由市#之起始物製備。 官^k ^!内/右_—般製法(A)製備’其係使用適當 S此化之;f口林納或有機鐘試劑進行 f:。進化，:_二為= 還 口物可由相應之醛經NaBH4 本紙張尺度適用不國國家 -30- A7 B7 1281914 五、發明說明（29) 原製成。式(VI)中，Γ為1且W為Br之化合物可由相應醇 經CBr4與三苯基膦處理製成。 式(VII)化合物可自商品取得或由市售之起始物製備。 式(VIII)化合物製法可由式(VIII)中Μ為Η之化合物 5 齒化(例如：碘化或溴化)後，形成鋰或格林納試劑。 式(IX)化合物製法可由芳香環進行氣磺酸化或由相應 硫醇或二硫醚氧化。若需要時，可於室溫下，於乙腈中， 與氟化鉀反應，轉化成磺醯基氟化物。 式(X)化合物製法可由式(II)化合物使用例如：氫化鋰 10 鋁，於四氫呋喃中還原形成硫醇，或使用亞硫酸氫鈉與碳 酸氫鈉，於四氫呋喃/水中反應形成亞磺酸。 式(XI)化合物可自商品取得或由市售之起始物製備。 式(XII)化合物製法可由式(XII)中L為Η之化合物鹵 化(例如：埃化或溴化），或若L為ΟΗ時，採用標準方 15 法，轉化成三氟甲磺酸根。 式(XIII)化合物製法可由式(IX)化合物使用例如：氫化 鋰鋁，於四氫呋喃中還原形成硫醇，或使用亞硫酸氫鈉或 碳酸氫鈉，於四氫呋喃/水中反應形成亞磺酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物對血清素5-HT2C、5-HT2A與5-ΗΤ6受體 20 具有擷抗親和性。此等性質產生抗精神病活性（例如：對 認知力障礙具有改善效果）、降低錐體外副作用（eps)、與/ 或解焦慮/抗抑鬱活性。其可包括(但不限於）：經由阻斷5-HT6受體而減輕認知力之症狀（參見ReaviU，c and

Rogers，D.C·，2001，Investigational Drugs 2，104-109)，及經 -31- 本紙诋尺度週用肀國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（3〇) 由阻斷5-HT2C受艘降低焦慮（參見例如：Kennett et al·， Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4_5): 609-20)，保護 對抗 EPS (Reavm et al·，Brit. J· Pharmacol·，1999; 126: 572-574)及抗抑營活性（Bristow et al·，Neuropharmacology 5 39:2000; 1222-1236) 〇 亦已發現，某些式⑴化合物對多巴胺受體，特定言之 與D2受體具有親和性，適用於治療需要調控此等受體 之疾病，如：精神病症。亦已發現，許多式⑴化合物對多 巴胺Da受體之親和性高於對D2受體。目前所採用抗精神 1〇病劑(鎮神劑)之醫療效果咸信均經由阻斷D2受體達成；然 而亦認為此機轉造成與許多鎮神劑有關之不要之epS副作 用。在不希望受到理論之限制下，認為阻斷多巴胺〇3受 體可能產生有利之抗精神病活性，同時沒有顯著之eps(參 見例如：Sokoloff et al，Nature，1990; 15 347: 146-151;與 Schwartz et al，Clinical Neuropharmacology， Vol 16, No· 4, 295_314，1993) 〇 式（I)化合物亦對上文中未述及之其他受體具有親和 性，產生有利之抗精神病活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為抗精神病劑之式(I)化合物係用於例如：治療精神 20分裂症、分裂情感性病變、精神分裂症候群、精神抑鬱 症、躁狂、急性躁狂、類偏執狂與妄想症。此外，其可用 為巴金森氏症之輔助療法’特定言之與如：L-DOPA之化 合物及可能與多巴胺激導性促效劑併用，以降低此等長期 治療造成之副作用（例如·參見Schwartz et al.，Brain Res. -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） ---- — 1281914 A7 B7 發明說明（31 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Reviews，1998, 26, 236-242)。由Da受體之分佈位置可知， 此等化合物亦可用於治療涉及A受體之藥物上瘾(例如： 參見 Levant，1997, Pharmacol· Rev” 49, 23。此等藥 物上癮實例包括酒精、古柯鹼、海洛因與菸鹼上瘾。其他 可使用該等化合物治療之病症包括運動障礙如：巴金森氏 症、鎮神劑誘發之巴金森氏症與延遲性運動障礙；抑鬱 症；焦慮症；激動；緊張；精神病患者之社交或情感退 縮；認知力受損包括記憶失常如：阿茲海默氏症；與神經 退化病變有關之精神病，例如：阿茲海默氏症；進食異 常；肥胖；性功能障礙；睡眠異常；嘔吐；運動異常；強 迫觀念與行為異常；健忘；攻擊；孤僻；眩暈；癡呆；生 理時鐘異常；痙攣；癲癇；與胃蠕動異常，例如：ms。 因此，本發明提供如上述之式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽或溶合物用於醫療。 本發明亦提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶 合物’用於治療需要調控多巴胺受體之病症。 本發明亦提供上述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 或溶合物，用於治療精神病、精神分裂症、巴金森氏症、 藥物上瘾、運動障礙、抑鬱、兩極化異常、焦慮、認知力 5:損、進食異常、肥胖、性功能障礙、睡眠異常、喔吐、 運動異常、強迫觀念與行為異常、健忘、攻擊、孤僻、眩 暈、癡呆、生理時鐘異常與胃蠕動異常。 本發明亦提供一種以如上述式(I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽或溶合物於製造醫藥，供治療需要調控多巴胺受 -33- 本紙張尺度適用中國阁‘象標準(CNS)A4規格（2151^97公楚） 裝 計 線 1281914 A7 B7 五、發明說明（32) 體之病症上之用途。 本發明亦提供一種以上述式⑴化合物或其醫藥上可接 受之鹽或溶合物於製造醫藥，供治療精神病、精神分裂 症、巴金森氏症、藥物上瘾、運動障礙、抑鬱、兩極化異 常、焦慮、認知力受損、進食異常、肥胖、性功能障礙、 睡眠異常"區吐、運動異常、強迫觀念與行為異常、健 忘、攻擊、孤僻、眩暈、癡呆、生理時鐘異常與胃蠕動異 常上之用途。 ' 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明亦提供一種治療需要調控多巴胺受體之病症之 方法，其包括對有此需要之哺乳動物投與有效量之如上述 式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 本發明亦提供-種治療精神病、精神分裂症、巴金森氏 症、藥物上瘾、運動障礙、抑繫、兩極化異常、焦慮、句知 力又損、進食異常、肥胖、性功能障礙、睡眠異常、嘔吐、 ，動^常、強迫觀念與行為異常、健忘、攻擊、孤僻、眩 軍、癡呆、生理時鐘異常與胃螺動異常之方法，其 有效量之如上述式(1)化合物或其醫藥 發明多巴胺擷抗劑之較佳用法為治療精神病、 a〜症、巴金森氏症、藥物上痛、運動障礙 兩極化異常、焦慮與認知力受損。 >、 、若適合相關病症時，”治療”亦包括預防。 f習此蝴技藝之人士咸了解，根據本發明化合 與-種或多種其他醫療劑組合使用，例如：不同之抗抑^ -34- 本紙張尺度規格⑵〇χ297公幻 A7 B7 1281914 五、發明說明（33 ) 劑如：5HT3擷抗劑、血清素促效劑、NK-1擷抗劑、選擇 性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、去甲基腎上腺素再吸收抑 制劑(SNRI)、三環抗抑鬱劑、多巴胺激導性抗抑鬱劑、H3 擷抗劑、5ΗΤ1α·抗劑、5111^擷抗劑、5HT1d擷抗劑、D1 5 促效劑、Μ!促效劑與/或抗痙攣劑。 適合與本發明化合物組合使用之5ΗΤ3擷抗劑包括例 如：奥丹西龍(ondansetron)、格拉西龍(granisetron)、甲氧 氣普胺(metoclopramide)。 適合與本發明化合物組合使用之血清素促效劑包括速 10 麻奇丹（sumatriptan)、蘿芙木素(rauwolscine)、育亨賓驗 (yohimbine)、甲氧氣普胺(metoclopramide)。 適合與本發明化合物組合使用之SSRI包括弗西汀 (fluoxetine)、赛特普（citalopram)、弗美汀(femoxetine)、弗 赛胺（fluvoxamine)、帕西汀（paroxetine)、引達平 15 (indalpine)、舍區林(sertraline)、辛米定(zimeldine) 〇 適用於與本發明化合物組合使用之SNRIs包括吩納辛 (venlafaxinre)與洛普汀(reboxetine) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合與本發明化合物組合使用之三環抗抑鬱劑包括抑 普胺（imipramine)、安奇靈（amitriptiline)、氣普胺 20 (chlomipramine)與諾奇普靈(nortriptiline)。 適合與本發明化合物組合使用之多巴胺激導性抗抑鬱 劑包括安非他酬I(bupropion)、安普定(amineptine)。 適合與本發明化合物組合使用之抗痙攣劑包括例如： 丙戊酸複合劑（divalproex)、卡馬西平(carbamazepine)與地 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281914 五、發明說明（34) 西泮（diazepam)。 咸了解，組合或組合物中之化合物可同時（可呈相同 或相異醫藥調配物）、分開或按序投藥。 用於醫藥之本發明化合物通常呈標準醫藥組合物投 5藥。因此，本發明另一方面提供一種醫藥組合物，其包含 如上述式(I)化合物或其醫藥上（亦即生理上)可接受之鹽。 該醫藥組合物可用於治療本文所說明之任何病症。 式(I)化合物可依任何合宜之方法，例如：經口、非經 腸式（例如：經靜脈内）、經頰内、舌下、鼻内、直腸或穿 10 皮式，配合醫藥組合物投藥。上述具口服活性之式⑴化合 物與其醫藥上可接受之鹽可調配成液體或固體，例如：糖 漿、懸浮液或乳液、錠劑、膠囊與口含錠。 液體調配物通常由化合物或其醫藥上可接受之鹽於人 適之液態載劑（群）例如··水性溶劑，如··水、乙醇气甘 15油，或非水性溶劑，如：聚乙二醇或一種油中形成之懸浮 液或溶液組成。調配物亦可包含懸浮劑、防腐劑、調味劑 或著色劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠劑型組合物可採用固體調配物製法中常用之任何人 適醫藥載劑製備。此等載劑實例包括硬脂酸鎂、殿粉、乳 2〇 糖、蔗糖與纖維素。 膠囊型組合物可採用例行之包埋法製備。例如：含有 活性成分之丸劑可使用標準載劑製備後，填入硬明膠囊 中；或者，可採用任何合適之醫藥載劑(群），例如：水性 膠質、纖維素、矽酸鹽或油製成勻散液或懸浮液，然後填 -36- 1281914 五、發明說明（35) 入軟明膠囊中。 典型之非經腸式組合物係由化合物或其醫藥 之鹽於無菌水性载劑或非經腸式可接受之油中例如·ς 乙二醇、聚乙烯吡咯啶鲷、卵磷脂、 浮液組成。或者，溶液可經冷;東 投樂刖再使用合適之溶劑再組成。 、 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 f鼻投藥驗合物宜魏成氣_、_、凝踢與散 劑。氣霧劑調配物典型地包含活性物質於醫藥上可接受之 水性或非水性溶劑中形紅溶液或均勻懸浮液，且通^呈 無菌型之單一或多重劑量含在密閉容器中，其可呈卡管或 再填充容11，用於氣霧裝置巾。或者，該密閉容器可為一 種單獨之配送裝置如··單劑量鼻用吸入器或加裝定量閥之 氣霧配送器，當容器中内容物消耗後，即可拋棄。若劑型 中包含氣霧劑配送器時，其中可包含推進劑，其可為壓縮 氣體如·壓縮空氣或有機推進劑如：氟氣碳化物。氣霧劑 型亦可呈幫浦霧化器。 適合經頰内或舌下投藥之組合物包括錠劑、口含錠與 糖衣錠，其中活性成分使用載劑調配（如：糖與金合歡 膠、黃耆膠或明膠與甘油）。 經直腸投藥用之組合物宜呈含有一般栓劑基質（如： 可可奶油）之栓劑型式。 穿皮式投藥用組合物包括油膏、凝膠與貼布。該組合 物最好呈單一劑型如：錠劑、膠囊或安瓶。 口服用之各劑量單位最好包含1至250 mg(非經腸式 -37-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（％ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 才又藥時’最好包含〇·1至25 mg)式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽（以游離鹼計算）。 本發明之醫藥上可接受之化合物通常呈每曰劑量療程 投藥（對成年患者而言），例如：式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽（以游離驗計算)之口服劑量為1 mg至5〇〇 mg之 間’較佳為10 mg至400 mg之間，例如：10至250mg之 間’或經靜脈内、皮下或肌内劑量為〇·1 mg至1〇〇 mg之 間車父佳為0.1 nig至50mg之間’例如· 1至25 mg，化 合物係一天投藥1至4次。化合物宜連續投藥一段時間， 例如：一週或更久。 當本發明化合物依上述劑量範圍投藥時，沒有出現毒 性效應。 生物試驗法 皇選殖之多巴胺(例如：D2輿D3)夸艚之結合性試驗 化合物與人類D2/D3多巴胺受體選擇性結合之能力係經由 測疋其與選殖之受體結合之能力證實。依下列方法測定試 驗化合物置換與CHO細胞中所表現人類D2/D3受體結合 之[125I]-Iod〇SulPride之抑制常數(Ki)。該細胞株經顯示沒 有細菌、真菌與黴漿菌感染，各母株分別冷床保存在液態 氮中。培養物呈單層細胞生長或於標準細胞培養基中形成 懸浮液生長。自單層細胞上刮下或由懸浮培養物離心回收 細胞，懸浮於磷酸鹽緩衝之生理食鹽水中洗滌2或3次後 離心收集。細胞塊於-80°C下冷象保存。均質化製成粗細 -38- 对 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1281914 五、發明說明（37) 胞膜後，高速離心，採用放射配位艎結合法判別所選殖之 受體。 CHO細胞膜之製法：細胞塊於室溫下溫和解凍’再懸浮 於約20倍體積之冰冷萃取緩衝液中：5mM EDTA、50mM 5 Trizma 預結晶液(pre-set crystals) (ρΗ7·4 @37 C )、ImM MgCl2、5mM KC1 與 120mM NaC卜懸浮液使用 Ultra-Turrax ，設定在全速下均質化15秒。均質液於Sorvall RC5C離心機中，於4°C與18,000 r.p.m下離心15分鐘。 棄置上澄液，均質物再懸浮於萃取緩衝液中後，再離心一 10 次。最終離心塊再懸浮於50mM Trizma預結晶液(pH 7·4 @ 37°C)中，分成一隻試管1 ml，保存在-80°C下(D2 = 3.0E+08 細胞，D3 = 7.0E+07 細胞與 D4 = 1.0E+08 細胞）。 使用BCA方法及使用牛血清白蛋白作為標準物測定蛋白 質含量（Smith，RK.，et al·，Measurement of protein using 15 bicinchoninic acid. Anal· Biochem. 150, 76-85 (1985))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結合性試驗：取未純化之D2/D3細胞膜與0·03ηΜ [125I]-Iodosulpride (約 2000 Ci/mmol; Amersham，U· Κ·)及含試驗 化合物之緩衝液(含50mM Trizma預結晶液(pH 7.4 @ 37 〇C )、120mM NaCl、5mM KC1、2mM CaCl2、ImM 20 MgCl2、0.3% (w/v)牛血清白蛋白）培養。總體積為〇·2πύ， 於37°C之水浴中培養40分鐘。培養後，取樣經GF/B超 濾紙(Unifilters)，使用 Canberra Packard Filtermate 遽器過 濾’以冰冷之50mM Trizma預結晶液(pH 7.4 @ 37°C)洗 條4次。使用Canberra Packard Topcount閃爍計數器測定 -39- 本紙張尺度適用甲國國冢標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱）-—- 1281914 A7 B7 五、發明說明（3〇 渡紙上之放射活性。使用1〇βΜ SKF-102161 (YM-09151) 定義非專一結合性。競爭性曲線中，採用競爭性冷藥物之 10種連續對數濃度（稀釋範圍：ΐ〇μΜμι0ρΜ)。採用 Inflexion(係Excel中一種反覆代算曲線程式）分析競爭性曲 5線。其結果以PKi值表示，其中pKi = -loglO[Ki]。 所例舉化合物在多巴胺d3受體之pKi值在6 3-8 9之 範圍内。 所例舉化合物在多巴胺D2受體之pKi值在5·6-8·5之 範圍内。 10 数選殖之5_ΗΤα受體之結合柯試驗 依WO 98/27081所示方法測試化合物。 所例舉化合物在血清素5-HT6受體之pKi值在7·2_ 10.0之範圍内。 體之結合性試驗 15 依WO 94/04533所示方法測試化合物。 所例舉化合物在血清素5_HT2c受體之pKi值在7·〇- 9.9之範圍内，在血清素5_HT2a受體之pKi值在7·5_9·9之 範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列不設限之實例說明本發明： 20 說明 3-二氟乙醯基_2,3,4,5-四氫-11^3-苯並氮呼_7_磺醯基氟化物 (D1) -40- 本紙張尺度適ϋ國gI^NS)A4規格（21〇χ297公楚------— A7 B7 1281914 五、發明說明（39)

a) 3-三氟乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼-7-磺醯基氣 5 化物 滴加含3-三氟乙醯基-2,3,4,5_四氫-111-3-苯並氮呼（參 見 WO 〇2M0471)(20 g，80 mmol)之二氣甲烧(5〇 mL)溶液至 〇°C下，含氣磺酸(33 mL，24〇 mmol)之更多二氣甲烷(2〇〇 mL)溶液中。所得溶液在未冷卻下攪拌18小時後，倒至冰 10上(250 g)。所得有機層經鹽水(100 mL)洗滌，脫水(硫酸鎂) 及蒸發，產生次標題化合物之白色固體(23 g)。 b) 3-二氣乙醯基_2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼1_711>確酿基氟 化物 取含3-二氟乙酿基_2,3,4,5-四氫-出_3-苯並氮呼_7_績 15 醯基氣化物（23g，67 mmol)、氟化鉀（12 g，2〇〇 、18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冠-6 (0·1 g)與乙腈（100 mL)之混合物攪拌一夜。添加水 (2〇0 mL)與乙酸乙酯（2〇0 mL)，有機層經鹽水（l〇〇 mL)洗 滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發，產生標題化合物D1之白色固 體(21 g)。b NMR 5(d6-DMSO)3.2 (4H，m)，3·7(4Η，m)， 20 7·6(1 H，m)，與 8.0(2H，m)。 ’ 說明2 3-三氟乙醯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1乩3-苯並氮呼-7-磺 醯基氟化物(D2) -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（40)

5 a) 3-三氟乙醯基-8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼 於0°C下，在含7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼 鹽酸鹽（參見 EP 285287) (5.1 g，25 mmol)、三乙胺（8.4 mL，60 mmol)與二氣曱烧(100mL)之混合物中滴力口三氟乙酸 針(3.5 mL，26 mmol)。溶液在未冷卻下攪:拌2小時後，以 10 飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)與水(100 mL)洗滌，脫水(硫 酸鎂），與蒸發，產生標題化合物之白色固體(5.5 g)。 b) 3-三氟乙醯基-8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-績醯基氣化物 依說明1 (a)之方法’由3·二氣乙酿基-8_甲氧基_ 15 2,3,4,5_四氫-1H-3-苯並氮呼製備，收率85%。 c) 3-三氟乙醯基-8-曱氧基-2,3,4,5-四氫-111-3_苯並氮呼-7- 磺醯基氟化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依說明1(b)之方法，由3-三氟乙醯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼-7-磺醯基氯化物製備，收率 20 80%。 lU NMR δ (d6-DMSO) 3.1 (4H? m)? 3.7 (4H? m)? 4.0 (3H, s), 7.3(lH，2s，旋轉異構物)與7.8(lH，2s，旋轉異構物）。 說明3 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（41 ) 7-(3-經基苯確醯基)_M第三丁氧幾基阳^四氫^ 苯並氮呼(D3)

a) 7-(3•第二丁基二甲矽烷氧基笨磺醯基)_2,3,4,5_四氫_1H_ 3-苯並氮呼 、依實例1之方法，由3_三氟乙酿基 苯並氮呼-7-磺醯基氟化物與3_第三丁基二甲矽烷氧基溴苯 10 製備，收率80%。 b) 7-(3-第三丁基二曱矽烷氧基笨磺醯基)(第三丁氧羰 基>2,3,4,5_四氫_111_3_笨並氮呼 #取含Ά第三丁基二甲石夕⑥氧基苯績酿基)-2,3,4,5-四 氮_1H_3_苯並氮呼(5·〇 g，12 mm〇1)之二氣甲烧(1〇〇 mL)溶 15液，經二碳酸二-第三丁醋（2·7 g，12 mmol)處理。3〇分鐘 後’蒸發溶液’經矽石層析，以1〇至5〇%乙酸乙酯之己 烷溶液溶離，產生次標題化合物(5.4 g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 7-(3-羥基苯磺醯基)_3_(第三丁氧羰基^^^^四氫-丨士 3-苯並氮呼 2〇 取7-(3_第三丁基二甲矽烷氧基苯磺醯基)-3-(第三丁氧 罗反基)-2,3,4,5-四氣-1!^-3-苯並氮^平(5.4 8，10.5 111111〇1)溶於含 四·正丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液（15 mL，1M，15 mmol) 中。溶液攪拌1小時後，以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，以飽 和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)與鹽水（1〇〇 mL)洗滌，脫水 -43- 本紙張尺度適Μ國國家標準(CNS)A4規格（2lG χ 297公£) 1281914 A7 B7 五、發明說明（42 ) (MgS〇4) ’與蒸發。經矽石層析，以〇至1〇%甲醇之二氣 甲烧溶液（含0·1 Μ氨）溶離，產生標題化合物D3 (3.5 g)。 5 說明4 8-甲氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-磺醯基氟 化物(D4)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 7-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼 取含7_甲氧基_2,3,4,5_四氫_111_3_苯並氮呼鹽酸鹽（參 見 EP 285287) (25 g，125 mmol)與 37% 福馬林(25 mL)之二 15氣乙烷(250 mL)混合物經三乙醯氧基氫硼化鈉（30 g，250 mmol)處理’同時保持内溫在2〇。〇以下。授拌2小時後， 加水，使用50%氫氧化鈉溶液調至pH 10。分離有機 層，經硫酸鈉脫水與蒸發至乾，產生產物(23 g)。 b) 8-甲氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氫-11^-3-苯並氮呼-7-磺酸 20 取(a)項產物(23 g)溶於三氟乙酸(125 mL)中，然後於 冰浴中冷卻’同時滴加氣確酸〇6·5 mL，250 mmol)。攪拌 溶液30分鐘後’蒸發至乾，產生標題磺酸化合物，直接 用於下一個步驟。 c) 8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼-7-磺醯基 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格_ (21〇x297公爱）

1281914 氣化物 取(b)項之磺酸產物溶於亞硫醯氣(75 mL)中溶液回 流30分鐘。冷卻後，溶液蒸發至乾，產生標題峰酿 化物，直接用於下一個步驟。 土 5 d) 甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫孤3_苯並氮呼_7_續醢基 氟化物 ' ^ 取(c)項磺醯基氣化物溶於乙腈(5〇〇 mL)中，添加氟化 鉀(37 g，625 mmol)與18-冠_6(1粒晶體）。混合物攪拌18 小時，以冷碳酸氳納水溶液加至pH = 8中止反應。混合 1〇物經乙酸乙酯萃取2次，以碳酸氫鈉溶液與鹽水依序洗 綠，脫水與蒸發，產生績酿基氟化物D4 (25 g)。 7-(4-氟-苯磺醯基)-8-甲氧基-3-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-3-苯 15 並氮呼(D5)

取說明4之績醯基氣化物D4(25 g)溶於無水四氫α夫喃 (250 mL)中，於冰浴中冷卻下，以15分鐘時間添加含4-氟苯基鎂化溴之四氫呋喃(2.5當量）溶液，僅在添加初期有 顯著放熱。在未冷卻下攪拌一夜後，以10分鐘時間授拌 加至含酒石酸鉀鈉四水合物(250 g)之水(450 mL)溶液中， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 A7 B7 五、發明說明（44) 添加乙醚(400 mL)，分離有機層，脫水，蒸發，自乙醚中 結晶，產生結晶之氟苯基砜D5 17 g (51%)。 說明6 5 8-(4-亂-本績酿基)_3_甲基-2,3,4,5-四風-1 H-3_苯並氣呼-7_ 醇氫溴酸鹽(D6)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 取含 D5(300 mg，0.86 mmol)之 48% HBr 水溶液（10 mL) 於120°C下加熱一夜。混合物冷卻至室溫，與甲苯共沸排 除溶劑。添加乙醚至殘質中，產生標題化合物D6之氫溴 酸鹽(340 mg)。MH+ 336。4 NMR 5 (DMSO-d6) 2·75(3Η， 15 d)，2·88-3·25 (6Η，m)，3.50-3.66 (2Η，m)，7·35-7·50 (2Η，t)， 7.76 (1 H，s), 7·90-8.03(2Η，m)，9·85 (1 H，br.s)，10.80 (1 H， br.s) o 說明7 20 三氟-曱磺酸8-(4-氟-苯磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫- 1H-3-苯並氮呼-7-基酯(D7) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（45 )

〇气=〇 F-1^F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 在於冰浴中冷卻之含D6(340 mg，〇·82 mm〇l)之丙酮（10 mL)溶液中添加三乙胺(0.29 mL，2·1 mmol)後，添加三氟甲 績酿氣（0.13 mL，l.2 mmol)。混合物於室溫下授拌2小 時。排除溶劑，殘質分佈在二氣甲烧與飽和碳酸氫納之 10 間。排出有機層，脫水(硫酸錢）與蒸發’產生標題化合物 D7 之固體（270 mg)。MH+468。4 NMR 6(CDC13) 2.42 (3H, s)，2.55-2.70 (4H，m)，2.95-3.15 (4H，m)，7·09 (1 H，s)， 7·15-7·24 (2Η，t)，7.93-8.04 (3Η，m)。 15 說明| 7-(4-氟-苯磺醯基)-3,8-二曱基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼 (D8)

取含D7(100 mg，〇·21 mmol)之無水四氫呋喃（2 mL)溶 液經氩氣脫氣10分鐘。在溶液中添加Pd(PPh3)4(30 mg) 後’添加甲基鋅化氣(〇·22 mL，0·43 mmol)，然後回流加熱 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 1281914 A7 B7 五、發明說明（46) 30分鐘。混合物冷卻至室溫，加水中止反應。以二氣甲 烷萃取後，經SCX與矽石層析純化，產生標題化合物D8 之膠質(56 mg)。MH+334。4 NMR 6 (CDC13) 2·36 (3H，s)， 2·38 (3H，s)，2.47-2.66 (4H，m)，2.90-3.05 (4H，m)，6.96 (1 H， 5 s)，7·10-7·20 (2H，t)，7.83-7.92 (3H，m)。 說明9 2,2,2-三氟-N-[4-(8-曱氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並 氮呼-7-磺醯基)-苯基]-乙醯胺(D9)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取 2,2,2·二氣乙酿胺(9 eq·，51.6 mmol，5.83 g)溶於無水 15二甲亞砜(50 mL)中，於〇°C下慢添加氫化鈉（1.01 eq·，52·1 mmol，2·1 g);混合物於室溫下攪拌至沒有出現氣泡為土。 取預先溶於無水二曱亞砜(20 mL)中之4-氟砜D5(2g，5·73 mmol)加至室溫下之三氟乙醯胺混合物中；所得反應混合 物加熱至145°C 30小時。反應混合物冷卻至室溫，倒至 20水(4〇〇 mL)中；所得水性混合物經乙酸乙酯（3〇〇 mL X 3)萃 取。有機相經水(300 mL X 2)與鹽水(200 mL X 2)洗滌，經 硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發溶劑，產生粗產物D9，3.5 g 〇 MH+ 444 〇 «48- 1281914 A7 B7 五、發明說明（47) 說明10 4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氮-1H-3 -苯並氣呼-7-績酿 基)-苯基胺〇)10)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 取三氟乙醯胺中間粗產物D9 (3.5 g)溶於曱醇(25 mL) 中，於室溫下添加NaOH (2N溶液）(28.5 mmol，14.3 mL)。反應混合物於室溫下攪拌14小時，然後倒至鹽水-水中，水相經乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取；有機相經硫酸 鈉脫水，過濾，蒸發溶劑，產生2.6 g粗產物之黃色固 15 體。經矽石層析，以0-10% MeOH-NH3_DCM溶離，產生 1.3g標題化合物(66 %)之淺黃色固體D10。MH+347。 說明11 4-(8·甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼-7-石黃醯 20 基)-苯甲醛(D11)

-49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（48 ) 取含鎂旋屑（1.4 g)之四氫呋喃（丨〇 mL)溶液於氬蒙氣下 攪拌，以含4-溴苯甲醛二乙基縮醛（15·5 g)之四氫呋喃(6〇 mL)溶液處理。混合物攪拌4小時後，添加磺醯基氟化物 D4(5.46 g)，混合物授拌60小時。混合物倒至酒石酸卸納 之水溶液中，以乙酸乙酯萃取。殘質經管柱層析法，以〇_ 10/>甲醇(含〇·5氣水)-一乳曱烧純化。產物經鹽酸（i〇mL) 之四氫呋喃（100 mL)溶液處理18小時。溶液經鹼化及以 二氣曱烷萃取後，蒸發溶劑，產生標題化合物D11之白 10 色固體。1H NMRjCDCl3 2.38 (3H，s)，2·6 (4H，m)，2.9 (4H，m)，3·73 (3H，s) 6·65 (1 H，s)，7.86 (1H，s)，8·02 (2H，d) 8.12 (2H，d)，10.12 (lH，s)。 說明12 [4-(8-甲氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氳-1H-3-苯並氮呼-7-橫醯 15 基)·苯基]-曱醇(D12)

N一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

取含Dll(2.7 g)、四氫呋喃（50 mL)與甲醇(25 mL)之溶 液經氫硼化鈉(0.76 g)處理。溶液攪拌1小時後，以稀鹽 酸(20 mL)處理。混合物經鹼化及以二氣甲烷萃取。溶劑蒸 發’殘質經管柱層析法，以0-10%甲醇(含〇·5%氨水)-二氣 曱烷純化，產生標題化合物D12之白色固體（1.13 g)。iH -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Η) χ 297公爱） 1281914 A7 _____B7_ 五、發明說明（4〇 NMR: δ CDC13 2.36 (3H, s), 2.55 (4H, m),2.93 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.77 (2H, s) 6.63 (1 H, s), 7.47 (2H, d), 7.84 (1 H, s) 7·94 (2H，d) 〇 5 說明13 7-(4•溴苯確醯基>8_甲氧基-3-甲基-2,3,4,5_四氫苯並 氮呼(D13)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氬蒙氣與-78°C下，以10分鐘時間，在含1，4-二溴 苯(0.665 g，2.82 mmol，2·0 eq)之無水四氫呋喃（7 mL)授拌 溶液中滴加丁基鋰G 25 mL 2.5M己烷溶液，3.10 mmol，2·2 15 eq) °再過30分鐘後，分批添加含磺醯基氟化物D4 (〇·385 g，1·41 min〇i，l〇 eq)之懸浮液。使所得混合物回升 至^後’授掉2小時。加水(40 mL)中止混合物反應，以 乙酉欠乙S曰（2 X 40 mL)萃取2次。有機層依序經水(50 mL)與 鹽水（50 mL)洗滌後，經硫酸鎂脫水與蒸發至乾。經 20 Biotage 層析法純化，以 μ% Me〇H-CH2Cl2(含 0.5% NH3) 溶離，產生所需產物D13之固體，0.289 g (50%)。 MH+411 〇 ln NMR 5(CDC13) 2.37 (3H, s), 2.55 (4H, m), 2.93 (4H5 m)33.75 (3H, s), 6.65 (1 H, s)? 7.60 (2H? d)? 7.80 (3H，m)。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 五、發明說明（50) A7 B7 S3UL4 7*乙氧基-8-(4-氣-苯橫酿基)-3-甲基-2,3,4,5-四氮-1H-3-苯 並氮呼(D14)

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a)7_乙氧基·3-(第三丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼 在含7-經基-3-(第三丁氧幾基)-2,3,4,5-四氮-11^_3-苯並 氮呼（10g，38 mmol)之二甲基甲醯胺(70 mL)溶液中添加氫 化鈉（60%於油中之勻散液，L5g)，所得混合物攪拌〇·5 小時。添加乙基碘(3.6 mL，45 mmol)，混合物於70°C下攪 拌12小時。混合物冷卻至室溫，以乙醚(2〇〇 mL)與水 (200 mL)稀釋，分層，水層經乙醚(2〇〇 mL)萃取。合併之 有機萃液經鹽水(200 mL)與氫氧化鈉溶液（2N，200 mL)洗 滌後，蒸發，產生黃色油狀物。 13)7-乙氧基-2,3,4,5-四氫_111-3-苯並氮呼鹽酸鹽 取(a)項產物於乙醇（100 mL)中和成聚物，添加濃鹽酸 (10 mL)。攪拌混合物1小時。真空排除溶劑，殘質經甲 醇（10 mL)與乙鱗(300 mL)依序處理，所得沉殿過攄，與乾 燥(6.7g)。 c)7-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1乩3-苯並氮呼 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） -------------- — 討 線 1281914 A7 B7 五、發明說明（51) 取(b)項產物溶於福馬林水溶液(37%，6〇 mL)中，添加 三乙醢氧基氫硼化鈉（10 g)，混合物攪拌2小時後，添加 飽和碳酸氫鈉溶液(1〇〇 mL)，以二氣甲烷(2 χ 1〇〇 mL)萃取 混合物。有機層蒸發，殘質經管柱層析法純化，以1〇% 5 甲醇/二氣甲烷溶離。MH+ 206。 d)7-乙氧基-8-(4-氟-苯績醯基)-3-甲基_2,3,4,5-四氫-111_3-苯 並氮呼 類似說明4與5之方法，由(c)項產物製備標題化合物 D14。 10 說明15 7-乙硫基_8-(4-氟-苯磺醯基)-3•曱基-2,3，4,5-四氫-1H-3-苯 並氮呼(D15)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含乙酸鈀（22 mg，O.lmmol)、BINAP (92 mg， 0.15mmol)與磷酸鉀（312 mg，1.5mmol)之 1，4-二呤烷(4·0 20 mL)懸浮液經超音波處理30分鐘，形成深紅色複合物。 添加說明7之芳基三氟甲磺酸酯D7(458 mg，1.0mmol) 與乙燒-硫醇（〇.25mL，xs)，使用微波爐技術（Emrys Optimizer)使混合物於160°C加熱30分鐘。 所得混合物經乙酸乙酯（50 mL)稀釋，移至分離漏斗 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公^ 1281914 A7 —_ —____B7 五、發明說明（52 ) 中’以水(50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(5〇mL)洗滌。有 機層再經硫酸鈉脫水與真空蒸發，產生黃色膠狀粗產物。 所得膠狀殘質加至40S biotage管柱上，以乙酸乙醋至 20%甲醇/乙酸乙醋之梯度溶離純化，產生標題化合物 5 D15 之黃色油狀物(265 mg)。MH+ 380。 說明16 2,2,2-三氟小(6-甲氧基_3,4_二氫-1H-異喳咐-2_基）·乙酮 (D16)

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 6-曱氧基_1，2,3,4_四氫異喳唯鹽酸鹽 15 在含3_甲氧基苯乙胺(50.4 g，0·33 mol，1.0 eq)之水(40 mL)授拌懸浮液中添加37%甲醛水溶液(27·5 mL，l.i eq)， 繼續攪拌20分鐘。添加濃Hcl(8〇 mL)，混合物回流加熱 1小時。冷卻至室溫後，混合物蒸發至乾。殘質自丙酮中 再結晶，產生所需產物之白色固體(60.1 g，90%)，此產物 20 未再純化即用於下一個步驟。mh+ 164。 b) 2,2,2-三氟-1-(6-曱氧基_3,4_二氫_1Ημ異喳咁_2_基)_乙酮 在於冰浴中冷卻之含a)項之卜甲氧基四氫異 喳啉鹽酸鹽（23 g，115.2 mmol)與三乙胺(48 mL)之二氯甲 烷（400mL)混合物中添加三氟乙酸酐（19·5 mL)。溶液於室 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格2i〇 x 297公爱）---- 1281914 A7 B7 五、發明說明（53 ) 溫下攪拌1小時後，以飽和碳酸氫鈉中止反應。排出有 機層，脫水(硫酸鎂），經矽石層析，以1〇% EtOAc/己烷至 30% EtOAc/己烷溶離純化，產生標題化合物D16之澄清 油狀物（7.75 g)· MH+ 260。NMR 6(CDC13) 2·88-2·98 5 (2Η，0, 3·74-3·90 (5Η，m)，4·63_4·75(2Η，d)，6·65-6·84 (2Η， m)，7.01-7.10(1 Η, m)。 說明17 6-甲氧基_2-(2,2,2-三氟乙醯基)四氫_異喳啉_7_磺 10 醯基氣化物(；D17)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在於冰浴中冷卻下之含氣磺酸(1.3 mL)之二氣曱烷(7.7 mL)溶液中添加D16 (0.5 g，⑶咖〇1)之二氣甲烧(i 5 mL) 溶液。混合物於室溫下猜2小時後，分佈在水與二氣 甲烧之間。排出有機層，脫水(硫酸鎮）與蒸發，產生標題 化合物 D17 (0.62 g)。MH-356。iH NMR 5(CDCl3) 2外 20 3.07 (2H, m), 3.80-3.94 (2H,m), 4.70-4.80 (2H, d), 5.29 (3H, S)，6.85-6.95 (1 H，d)，7.70-7.80 (1 H，d)。 ’ 說明18 6-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基卜^冬四氫-異喳咁—^磺 -55- A7 1281914 ______ B7 五、發明說明（54) 醯基氟化物(D18)

5 在含D17(4.06 g，II·3 mm〇l)之無水乙腈(46 mL)溶液中 添加氣化钟(3.45 g，59·4 mmol)與1粒18-冠-6晶體。混合 物於室溫下攪拌一夜後，添加飽和碳酸氫鈉（46 mL)調至 pH 8。混合物經乙酸乙酯萃取，有機萃液合併，再經飽和 10 碳酸氫鈉洗滌。有機層脫水(MgS04)，蒸發，產生標題化 合物 D18 之褐色固體。MH_340。b NMR 5 (CDC13) 2.97-3.08 (2H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.74-4.78 (2H，d)，6.88-6.90 (1 H，d)，7.71-7.74 (1 H，d)。 15 說明19 7-(4-氟-苯續醯基)-6-甲氧基·1，2,3,4-四氳-異〇奎咐(D19)

I 〇、 八 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在於冰浴中冷卻之含D18 (2.8 g，8.4匪〇1)之無水四氫 呋喃(30 mL)溶液中滴加4-氟苯基鎂化溴(42 mL，1M四氫 呋喃溶液）。混合物於室溫下攪拌—夜後，滴加丨_酒石酸鉀 納四水合物(35 g含於93 mL水中）中止反應。添加乙_〇 -56- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21u X 297公楚）------------ 1281914 A7 B7 五、發明說明（55) mL)，混合物溫和振盪。水相再經乙醚萃取，合併之有機 萃液經鹽水洗滌後，脫水(MgS04)及蒸發。粗混合物經矽 石層析純化，以二氣甲烷至1〇〇/0 MeOH/NH3/二氣甲烷溶 離，產生標題化合物D19之固體(0.94 g)。MH+322。4 5 NMR δ (CDC13) 2.73-2.84 (2H, t), 3.08-3.17 (2H, t), 3·72(3Η，s)，4·01 (2H，s)，6·61 (1H，s)，7.05-7.18 (2H，t)，7.80 (1H，s)，7·92-8·03 (2H，m) 〇 說明20 l〇 7-(心氟苯磺醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喳咁-2-羧酸第 三丁酯（D20)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在於冰浴中冷卻之含二碳酸二-第三丁酯（0.64 g，2.93 mmol)之無水四氫呋喃（10 mL)溶液中滴加含D19(0.94 g， 2·93 mmol)之無水四氫呋喃（10 mL)溶液。混合物於室溫下 攪拌3小時後，蒸發至乾，分佈在二氣甲烷與鹽水之 2〇間。排出有機層，脫水(硫酸鎂），與蒸發，產生標題化合 物 D20 之固體(〇·9 g)。MH+322。NMR δ (CDC13) 1.53 (9H，s)，2.78-2.87 (2H，t)，5.57-3.66 (2H，m)，3·74 (3H，s)， 4.57 (2H，s)，6.65 (1H，s)，7.10-7.19 (2H，t)，7·87 (1H，s)， 7.94-8.02 (2H，m)。 -57-

个紙诋尺度適用+ $標準(CNS)A4規格（21ϋ χ297.H 1281914 A7 B7 五、發明說明（56) 說明21 7-[4-(3 -氟-苯甲基氧基)-苯續酿基]-6-甲氧基-3,4-二氮-1H-異喳咁-2-羧酸第三丁酯(DU)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 在含3-象苯曱基醇（150 mg，1.18 mmol)之無水二曱亞 颯(2mL)溶液中添加氫化納(34 mg，0.83 mmol)。混合物於 室溫下攪拌1小時後，添加D20(250 mg，0.59 mmol)。所 得混合物於80°C下加熱一夜後，使之冷卻及分佈在乙酸乙 酯與水之間。排出有機層，脫水(硫酸鎂）與經矽石層析純 15 化，以己烷至50% EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物 D21 之油狀物（174 mg)。MH+428。4 NMR (5(CDC13) 1.49 (9H，s)，2.79-2.84 (2H，t)，3.60-3.65 (2H，t)，3.74 (3H，s)， 4·56 (2H，s)，5.05-5.10 (2H，d)，6.65 (1 H，s)，6.94-7.19 (5H， m)，7.30-7.43 (1H，m)，7.83-7.94 (3H，m)。 20 說明22 4-甲氧基酞酸(D22) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（57)

5 取含4-甲氧基敵酸二甲酯(20 g，89 mmol)之10%氫氧 化鈉水溶液(85 mL)回流加熱1小時。混合物冷卻至室溫 後，使用濃鹽酸酸化至pH 1。過濾所形成之沉澱，以水洗 滌，真空乾燥，產生標題化合物D22 (13.61 g)。MH-195。4 NMR (5(DMSO-d6) 3.83 (3Η，s)，7·05-7.1〇 (3Η， 10 m)，7.72(lH，d)。 說明23 5-甲氧基-異吲咕-1，3_二_(023)

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含 D22 (13.61 g，69 mmol)與尿素(8·3 g，139 mmol)之 混合物共同於乙二醇（150 mL)中，於18〇°C下加熱3小 時。混合物冷卻至室溫，濾出所形成之沉澱，以水洗滌 後，乾燥，產生標題化合物D23 (6.78 g)。 ΜΗΊ76。W NMR 6(DMSO-d6) 3.92 (3H，s)，7·27,7·38 (2Η，m)，7.71-7.76 (1Η，d)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 五、發明說明（5〇 說明24 5_甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚(D24)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含D23(6.l4 g，35 mmol)之無水四氫呋喃(25 mL)懸 浮液中滴加BHrTHF (100 mL，1M四氫ϋ夫喃溶液)後，回 流加熱一夜。混合物冷卻至0°C後，滴加甲醇（1〇 mL)中止 反應。於室溫下授拌20分鐘後，添加5M HC1(；10 mL；)， 10混合物回流加熱1小時。混合物冷卻至室溫，添加2M NaOH (58 mL)調至pHIO ’以二氣甲燒萃取。有機層脫水 (硫酸鎮）與蒸發。經SCX純化後，蒸發，產生標題化合 物 D24 之油狀物（1·76 g)。MH+ 150。 4 NMR 5(CDC13)3.80 (3H，s)，4·17 (2H，s)，4·20 (2H，s)， 15 6·75-6·83 (2H，m)，7·13 (1H，d)。 說明25 5-曱氧基-2-甲基_2,3-二氫-1H-異吲哚(025)

於室溫下，在含〇24(1·76 g，11·8 mm〇1K丨，2_二氣乙 烷(60 mL)溶液中添加37%曱醛水溶液(2〇 mL，過量）。激烈 授拌5分鐘後，以5分鐘時間，分批添加三乙醯氧基氮 -60- 1281914 發明說明（59 ) 爛化納(7 g，過:t) ’所得溶液再祕2小時^反應分佈在 飽和碳酸氣納與二氣甲烷之間。有機相經水 、鹽水洗滌及 脫水(硫酸鎂）。溶液蒸發至乾，經scx純化，產生標題 化合物 D25 之油狀物（1·69 g)。Mh+164 ihnmr 5(CDCl3) 2.57(3H，s)，3.78(3H，s)，3.84(2H，s)，3.87(2H，s)，6.71- 6.74(2H，m)，7.07(lH，d)。 說明26 6-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚_5_磺醯基氟化物(D26) 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在於冰浴中冷卻之含D25(0.12 g，0.74 mmol)之三氟乙 酸(0·8 niL)溶液中添加氣確酸(0·11 mL)。混合物於室溫下 攪拌2小時。蒸發排除溶劑後，添加亞硫醯氣(1 mL)，混 合物回流加熱1小時。所得混合物蒸發，再溶於添加 KF(lg)之乙腈(6 mL)中。混合物於室溫下攪拌一夜。添加 飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯，分離有機層，脫水(硫酸鎂）與 条發至乾’產生標題化合物D26之固體（11 q mg彡。MH+ 246。4 NMR 6 (CDC13) 2·59 (3H，s)，3·89 (2H，s)，3·95 (2H， s)，3·99 (3H，s)，6·94 (1 H，s)，7·73 (1 H，s)。 說明27 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公发） 1281914 A7 B7 五、發明說明（60)

5_(4_氟-苯磺醯基甲氧基_2_甲基·2,3·二氫·1H_異 (D27) N

10 15 在於冰浴中冷卻之含D26(2.36 g，9.6 mmol)之無水四 氫呋喃(30mL)溶液中添加4-氟苯基鎂化溴(27 mL，1M四氫 吱喃溶液）。混合物於室溫下攪拌一夜後，滴加丨_酒石酸二 鈉四水合物(35 g含於93 mL水中）中止反應。添加乙醚 (60 mL)，溫和振盪。水相再經乙醚萃取，合併之有機萃液 經鹽水洗滌，脫水(MgS〇4)及蒸發。粗混合物經矽石層析 純化，以EtOAc至5% MeOH/NHs/EtOAc溶離，產生標 題化合物D27之固體(720 mg)。 MH+322。咕 NMR 5(CDC13) 2.57 (3H，s)，3·74 (3H，s)， 3·89 (4H，s)，6·75 (1 H，s)，7.10-7.20 (2H，t)，7.90-8.03 (3H， m) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明28 20 [8-(4-溴-苯磺醯基)-3_甲基_2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼-7_ 基]-二曱基胺(D28)

-62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1281914 A7 發明說明（61 a) 7_胺基-8-碘-1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼-3-羧酸第三丁酯 在含7-胺基_1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼_3-羧酸第三丁酯 (5 g，3·8 mmol)(參見 W0 98/3〇56〇)之二氣甲烷/ 甲醇 (300/150 ml)溶液中添加苯甲基三曱基錄化峨二氣化物(6 6 g，3.8 mmol)與碳酸約(2.9g)。混合物於室溫下攪拌3〇分 鐘後，真空蒸發。殘質分佈在乙醚(1〇〇 ml^ 5%亞硫酸鈉 溶液(200 ml)之間，分層，有機層蒸發，產生次標題化合 物(6.2g) 〇 MH+389 〇 b) 7-二甲胺基-8-蛾-1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼-3-羧酸第三丁 10 酯 類似實例E2之方法，由胺基-8-蛾-1，2,4,5-四氫-3_ 本並氮呼-3-叛酸第三丁酯進行二甲基化，產生次標題化合 物。MH+417 〇 c) (4-溴-苯硫基)-二甲胺基四氫冬苯並氮呼_3邊酸 15 第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取7-二甲胺基碘-l，2,4,5_四氫-3-苯並氮呼-3-羧酸第 三丁酯（100 mg，0·24 mmol)、换化亞銅(1)(2.3 mg)與磷酸卸 (102 mg)於氬蒙氣下，於乙二醇(3 ml)中攪拌。添加4_溴笨 基硫醇(68mg)，混合物於微波爐反應器中，於i6(rc下加 熱30分鐘。混合物經碳酸氫鈉溶液處理，以二氯甲烷(2 X 50 ml)萃取，合併之有機萃液經二碳酸二第三丁酯與三 乙胺處理，使任何脫除保護基之物質再轉化成受保護型 式。使用碳酸氫鈉/二氯曱烷操作，產生所需產物（125 mg)MH+478 〇 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4$^" (21〇 χ 297公爱)-------- 1281914 A7 --- - B7 五、發明說明（62) d) (4-溴-苯磺醯基)_二甲胺基_1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼_3_羧 酸二甲基乙酯 於〇t：下滴加含(4-溴·苯硫基)_二甲胺基-u〆，5-四氳-3-笨並氮呼-3-羧酸第三丁酯(2.8 g，6.0 mmol)之二氣甲烷(5 5 ⑹)溶液至含單過氧酞酸鎂六水合物(MMPP)(7.4g，80%)之 二氣甲烷(20 ml)與甲酵(3 ml)溶液中。添加後，使混合物 口升至至溫’擾掉1小時後’再加一份MMPP (1 g)，再授 拌1小時。添加亞硫酸鈉溶液(10%，300 ml)，混合物攪拌 均勻30分鐘。添加水(3 L)與二氣甲烷(4〇〇 ml)，分離有 10 機層，以碳酸氫鈉溶液(500 ml)、水(2x1 L)與鹽水(500 ml) 洗綠後’真空蒸發。經石夕石層析，以〇_20%乙酸乙酯/己 燒溶離，產生3.22 g次標題化合物。MH+ 510。 e) [8-(4_溴-苯磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1：9_3-苯並氮呼-7-基]-二甲基胺(D28) 15 類似說明D14b與D14c之方法，使(4-溴·苯磺醯基)- 二甲胺基-1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼-3-羧酸二曱基乙酯轉化 成標題化合物，產生次標題化合物D28。MH+ 424。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明29 20 7-(‘氟-苯磺醯基)冬異丙氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氫-1^1-3- 苯並氮呼(D29)

-64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚 1281914 A7 B7 五、發明說明（63) 取苯酚(D6)(l.lg)、三苯基膦（1.7g)與異丙醇(0.5 ml)溶 於四氫呋喃中，冷卻至o°c。滴加偶氮二羧酸二異丙酯 (1.3 ml)，混合物於室溫下攪拌1小時。混合物通過SCX 管柱，經矽石層析，以4%甲醇/二氣曱烷溶離，產生標 5 題化合物 D29(870 mg) MH+ 365。 說明30 [8-(4-氟·苯磺醯基)-3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-基]-二甲基-胺(D30)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 7-二甲基胺基-8-(4-氣·苯績酿基)-1，2,4,5-四氮-3-苯並氮 15 呼-3-羧酸二甲基乙酯 取碘化物(D28b)(7g)與4-氟苯基磺醯氟(6 g)於四氫呋 喃（80 ml)中，於氬蒙氣下冷卻至-78°C。滴加正丁基鋰 (2.5M，14 ml)，混合物於-78°C下攪拌1小時後，以水 (20ml)與二氯曱烷（30 ml)中止反應。分離有機層，蒸發， 20 產生粗產物。經矽石層析，以7-20°/。乙酸乙酯/戊烷溶離， 產生次標題化合物（5.6 g)MH+449。 b) [8-(4-氟-苯磺醯基)-3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-基]-二曱基-胺 類似說明D14b與D14c之方法，使7-二甲基胺基-8- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 at B7 五、發明說明（64) (4-氟-苯磺醯基)-1，2,4,5·四氫-3-苯並氮呼-3-羧酸二甲基乙 酯轉化成標題化合物’產生標題化合物D30。MH+349。 SSJ1 5 6_乙氧基-7-(4-氟-苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫，異喳咁(D31)

I 10 a) 3-乙氧基-苯甲醛 在含2-經基苯甲路(20g，163 mmol)之丙酮(250 mL)溶 液中添加無水碳酸鉀（33g，239 mmol)後，添加乙基块 (17mL，211mmol)。混合物回流加熱12小時。冷卻至室溫 15 後，添加水與乙酸乙酯。排出有機層，經MgS04脫水， 蒸發至乾，產生次標題化合物之黃色油狀物(22.10g)。iH NMR 6(COCh) 1.40-1.50 (3H, t), 4.02-4.15 (2H, q), 7.13-7.22 (1H，m)，7·36-7·48 (3H，m),9.97(lH，s)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) l-乙氧基-3-(2-硝基-乙基)_苯 2〇 取含硝基甲烷(〇·36 mL，6·7 mmol)與3-乙氧基-苯曱醛 (1 g，6.7mmol)之甲醇（i.4mL)混合物冷卻至-l〇°C。在此混 合物中滴加氫氧化鈉溶液(〇.28g含於1 mL水中）。添加期 間之溫度保持在約l〇°C。1小時後，有黃色沉澱形成， 加水(5 mL)。所得溶液加至hC1(4M，3 mL)中。濾出所形 -66- 本紙張尺度適用〒國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1281914 A7 B7 五、發明說明（65) 成之沉澱，以水洗滌。經矽石層析純化，以1至15%乙酸 乙酯之己烷溶液溶離，產生次標題化合物之黃色固體 (0.49g)。NMR 5 (CDC13) 1·40-1·48 (3H，t)，4.01-4.13 (2H, q), 6.97-7.06 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, d), 7.30-7.40 (1H, 5 t)，7.53-7.62 (1H，d)，7.91-8.00 (1H, d)。 c) 2-(3-乙氧基-苯基)-乙基胺 在LiAlH4之溶液(1M THF溶液，13mL)中滴加含1-乙 氧基-3-(2-硝基-乙基)_苯(〇.5g，2·6 mmol)之 THF(8 mL)溶 液。混合物回流2小時後，使之冷卻，滴加至酒石酸鉀 10 鈉四水合物鹽中。混合物經乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉脫水 與蒸發至乾。所得黃色油狀物經矽石層析純化，以3至 15% MeOH/NH3之二氣甲烷溶液溶離，產生次標題化合 物之黃色油狀物（0.23g)。MH+166。4 NMR 6 (CDC13) 1.3M.43 (3H, t), 2.66-2.76 (2H, t), 2.90-3.00 (2H, t), 3.96-15 4·10 (2H，q)，6·70-6·80 (3H，m)，7·15-7·26 (1H，m)。 d) 6-乙氧基-1，2,3,4-四氫·異喳咁 取含2-(3-乙氧基苯基)-乙基胺(7.〇g，42 mmol)與37% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱酸水溶液(3·5 mL)混合物於l〇〇°C下加熱30分鐘。停止 攪拌’使用吸管排除上水層。在所得混合物中添加水(5 25 20 mL)與濃HC1(10.5 mL)後，於l〇〇°C下加熱30分鐘。使之 冷卻至室溫後，混合物蒸發至乾，自丙酮中再結晶，產生 次標題化合物之乳色固體(2.73g)。MH+178。4 NMR 5 (DMSO) 1.27-1.35 (3H, t), 2.88-3.03 (2H, t), 3.18-3.40 (2H，br.t)，3.95-4.08 (2H，q)，4.10-4.22 (2H，m)，6·74-6·85 (2H， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1281914 Α7 __ Β7 五、發明說明（66) m)，7·05-7·15 (1H，m)，9·33-9·55(2Η，br.s)。 e)l-(6_乙氧基_3,4·二氫-1H-異喳啡-2-基)_2,2,2_三氟-乙酿！ 於0C下’在含6-乙氧基-1，2,3,4-四氫-異啥咐(2.52g， 14·2 mmol)與三乙胺(6 mL)之二氣甲烷(50 mL)溶液中滴加 5 三氟乙酸酐(2.4 mL, 17mmol)。混合物於室溫下授拌i小 時後’以飽和碳酸氫納洗條。排出有機層，經硫酸納脫水 與蒸發至乾。所得油狀物經矽石層析純化，以10至3〇0/。 乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生次標題化合物之澄清油狀 物（2.50g)。MH+274。巾 NMR 5(CDC13) 1·35-1·45(3Η，t)， 10 2.84-2.95 (2H, m), 3.75-3.89 (2H? m), 3.96-4.10 (2H, q), 3.65-3.77 (2H，d)，3·65-3·83 (2H，m)，6·97-7·08 (1H，t)。 乙氧基-2_(2,2,2_三氟-乙醯基w，2,3,4·四氫異喳啉冬磺 醯基氣化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於〇°C下，在含氣磺酸（〇·48 mL)之二氯甲烷(5 mL)溶 15液中滴加H6_乙氧基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-2,2,2·三 敦-乙酮之溶液(〇.39g，ι·43 mmol)。混合物於室溫下攪拌一 夜後，分佈在水與二氣甲烷之間。排出有機層，經硫酸鈉 脫水’過濾與蒸發至乾，產生次標題化合物之澄清油狀物 (0.34g) 〇 NMR δ (CDC1S) 1.46-1.63 (3Η5 t), 2.95-3.06 20 (2Η5 m), 3.80-3.95 (2Η, m)5 4.18-4.32 (2H, m)5 4.69-4.80 (2H? d)，6·84-6·93 (1H，d)，7.70-7.79 (lH，d)。 g)6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-i，2,3,4_四氫-異喳咁-Τα黃醯基 1化物 在含6-乙氧基Κ2,2,2-三氟-乙醯基)-1，2,3,4-四氫-異 -68- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公爱） 1281914 A7 B7 五、發明說明（67) 4咐_7_磺醯基氣化物(〇34g，〇92丽⑷之乙腈(3.8 mL)溶 液中添加氟化鉀(〇·2%，4 8腦〇1)與18-冠-16 〇粒晶體）。 混合物於室溫下攪拌一夜後，添加碳酸氫鈉水溶液至pH 8。所得混合物經乙酸乙酯萃取，經MgS〇4脫水，與蒸發 5至乾’產生次標題化合物之白色固體(0.29g)。ΜΗΓ354。〖H >JMR5(CDCl3)L43-L53(3H，t)，2.95-3.07 (2H，m)，3.80-3.93 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.70-4.80 (2H,d), 6.82-6.90 (1H，d)，7.68-7.75 (1 H，d)。 h) 6-乙氧基-7-(4_氟-笨磺醯基)_ι，2,3,4·四氫-異喳咁 10 在於冰浴中冷卻之含6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基)- 1，2,3,4_四氫-異喳啩_7_磺醯基氟化物（1 3〇g，3 66mm〇1)之 THF(13 mL)溶液中滴加4-氟苯基鎂化漠（18.3 mL， 18.3mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜後，添加水性酒石 酸鉀鈉四水合物（13g)中止反應。水層經乙醚萃取2次。合 15併有機相，脫水與蒸發至乾。所得油狀物經矽石層析純 化，以1至10% MeOH/NH3之二氣甲烷溶液溶離，產生標 題化合物 D31 之固體（700mg)。MH+336。4 3 (CDC13)1.22-1.37 (3H, t),2.74-2.91 (2H, m)5 3.08-3.19 (2H, t), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·01 (2H，s)，4.13-4.25 (2H，m)，6·58 (1H，s)，7.06-7.20 (2H， 20 m)，7.83 (1H，s)，7·91-8·01(2Η，m)。 說明32 (4-溴-苯基)_(3-甲氧基苯甲基)-曱基-胺(D32) -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 ^_B7 五、發明說明（6〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 a)N-(4-漠-苯基)-曱醯胺 取甲酸(7mL，186mmol)與乙酸酐（14.1mL，150mmol)共 同於55°C下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，依序添加 THF(llOmL)與 4_溴苯胺（l〇g，58mmol)之 THF(20mL)溶 液。混合物於室溫下攪拌3小時後，蒸發至乾。研磨固 10 體，產生次標題化合物之淺褐色固體（8.228)。厘庄 198/200 〇 lU NMR 5 (CDC13) 6.93-7.04 (2H, d), 7.24 (2H, s)，8.59-8.70 (1 H，d)。 b) (4-溴-笨基)-甲基-胺 在含N_(4_溴·苯基)_曱醯胺D32a(8.2g，41mmol)之無水 15 THF (lOOmL)溶液中添加 BF3.Et20(8.2mL，61mmol)。混合 物加熱至回流’滴加BH3.THF(103mL，103mmol)，混合物 再加熱2小時。冷卻至室溫後，添加濃HCl(lOOmL)，混 合物攪拌1小時。使用濃NaOH調至pH 13。以醚萃取， 經MgS〇4脫水，蒸發至乾，產生次標題化合物之淺褐色 20 油狀物（7.58g)。MH+186/188。4 NMR 5 (CDCi3) 2.81 (3H，s)，3·63-3·78 (1 H，br.s)，6.43-6.52 (2H，d)，7.22-7.30 (2H，d)。 c) (4-漠-苯基)-(3-甲氧基-苯甲基)-甲基一胺 在含 D32b (300mg，1.6mmol)之 1，2-二氣乙烷（10mL)溶 -70-

1281914 A7 B7 五、發明說明（69 ) 液中添加間茵香搭(〇 39mL，3.2mmol)。於室溫下授拌1〇 分鐘後’添加三乙醯氧基氫硼化鈉（678mg，3.2mmol)。混 合物於室溫下攪拌一夜後，以飽和碳酸氫鈉中止反應。粗 混合物經二氣甲烷萃取後，經矽石層析純化，以〇至2〇% 乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生標題化合物(D32)之澄清 油狀物（300mg)。MH+ 308/306。巾 NMR 5 (CDC13) 3.00 (3H，s)，3.76(3H，s)，4.47(2H，s)，6.53-6.64 (2H，d)，6.72- 6·84 (3H，m)，7·18-7·32 (3H，m)。 10 說明33 7-[4-(第三丁基二甲矽烷氧甲基）苯磺醯基]_6_甲氧基_ 1，2,3,4-四氫異喳咁(〇33)

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氬氣與-78°C下，在含(4-漠苯甲基氧）第三丁基二甲 石夕烧(8·74 g，29.0 mmol，5.0eq)[依據 Boaz et al，J. 〇rg Chem·，1993, 58, 3042-3045 之方法製備]之 THF(50 ml)溶液 中滴加丁基鐘（12.0 ml 2.5M 己炫溶液，30.2 mmol，5.2 eq)。 於_78°C下30分鐘後，滴加磺醯基氟化物D18(L98 g，5.80 mmol，ι·〇 eq)之THF(15 ml)溶液。所得紅色溶液再授掉1 小時後，於-78°C下，依序添加冰醋酸(4 ml)與水(50 ml)中 止反應，使混合物回升室溫。以飽和NaHC〇3溶液調至 -71- 本紙張尺度適用Πΐ家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） "^ ___ 1281914 A7 B7 五、發明說明（7〇) ?1^7後，以乙酸乙酯（2\10〇1111)萃取。有機溶液經水(1〇〇 ml)、鹽水（100 ml)洗條，經MgS〇4脫水與濃縮至乾。經 biotage 層析法純化，以 5-10% MeOH-CH2Cl2(含 0.2% NH3) 溶離，產生所需產物之白色固體(2.46 g，84%)。MH+448。 5 lH NMR:5 CDC13 0.10 (6H, s),0.94 (9H, s), 2.79 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.60 (1H, s)，7.42 (2H，d)，7.81 (1H，s)，7.91 (2H, d)。 說明34 l〇 7-[4_(第三丁基二曱矽烷氧甲基)苯磺醯基]·6-甲氧基-3,4-二 氫-1H_異喳咁-2-羧酸第三丁酯(〇34)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 於至溫下’在含胺 D33 (2.21 g，4.94 mmol，1.0 eq)之二 氣甲烧(45 ml)溶液中添加三乙胺(〇 7〇 g，6·92 mmol，1.4 eq) 與固體(Boc)2〇 (1.29 g，5.92 mmol，1.2 eq)。於室溫下 16 小時後，加水(100 ml)，分層。水層再經二氣甲烷(5〇 ml) 20萃取，合併之有機層經鹽水(100 ml)洗滌，經MgS04脫水 與条發至乾。經biotage層析法純化，以30-50%EtOAo己 烷溶離，產生所需產物D34之白色固體(2.50 g，95〇/〇)。未 觀測 MH+。4 NMR: 5 CDC13 〇·10 (6H，s)，0.94 (9H，s)， L5〇 (9Η，s)，2.82 (2Η，t)，3·63 (2H，t)，3·73 (3Η，s)，4·58 (2Η， -72-

1281914 A7 B7 五、發明說明（71) s)，4·79 (2H，s)，6.64 (1 H，s)，7·43 (2H，d)，7.90 (1 H，s), 7·92(2Η，d)。 說明35 5 7-(4-羥曱基-苯磺醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧 酸第三丁酯(D35)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含石夕烧基醚 D34(2.49 g，4.55 mmol，1.0 eq)之 THF(30 ml)溶液中添加 Bu4NF (5.0 ml 1M THF 溶液，5.00 mmol，1.1 eq)。於室溫下30分鐘後，添力口7jc(50 ml)與 15 EtOAc (50 ml)，分層。有機溶液經鹽水(50 ml)洗條，經 MgS04脫水，與濃縮至乾。殘質固體與己烷研磨三次， 以去除第三丁基二甲矽烷基氟化物，然後真空乾燥，產生 白色固體，不需要再純化（1.90 g，96%)。未觀測HH+。巾 NMR: 5CDC131.50 (9H5 s), 2.82 (2H? t)5 3.63 (2H, t)? 3.73 20 (3H，s)，4·58 (2H，s)，4·78 (2H，s)，6·64 (1 H，s)，7·47 (2H，d)， 7.88(1 H，s)，7·94 (2H，d) 〇 說明36 7-[4-(4-氣苯氧基甲基）苯磺醯基]-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914

喳唯-2-羧酸第三丁酯(〇36)

於 〇°C與氬氣下，在含醇 D35(0.177 g，0·408 mmol，i.o eq)、二本基膦((j ug g，〇·449 mmol，1·1 eq)與 4-氣笨紛 (0·058 g，0.449 mmol，1.0 eq)之 THF(3ml)溶液中滴加偶氮 一叛酸二異丙酯（88 μΐ，0.449mmol，1.1 eq)。當添加完成 10時，使混合物回升室溫，攪拌3小時。添加水(20 mi)與 EtOAc(2〇 ml)，分層，水層再經Et〇Ac(2〇 ml)萃取，合併 之有機層經鹽水(40 ml)洗滌，經MgS04脫水與濃縮至 乾。經biotage層析法純化，以30-50% EtOAc-己烧溶離， 產生所需產物之無色油狀物(〇·179 g，81%)。M-Boc+ 444。 15 'H NMR：(5CDC13 1.50 (9H, s), 2.83 (2H, t), 3.63 (2H, t), 3·73 (3H，s)，4·58 (2H，s), 5·09 (2H，s)，6.65(1 H，s)，6·87 (2H， d)，7·24 (2H，d)，7·52 (2H，d)，7.89 (1 H，s)，7·98 (2H，d)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明37 20 3·曱基-7-(4-氣苯基磺醯基)-9-苯基_1，2,4,5_四氫_3_苯並氮 呼(D37)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281914 五、發明說明（73 ) &)3-三氟乙醯基-9-礎_1，2,4,5-四氫-3-苯並氮呼_7-橫醯基氟 化物 於〇°C下，在含3-三氟乙醯基-1，2,4,5_四氫-3-苯並氮 呼-7·磺醯基氟化物(Dl)(5.3g，17mmol)之三氟曱磺酸(3〇mi) 5 溶液中分批添加N-碘琥珀醯亞胺(5.9g，25mmol)。所得溶 液在未冷卻下授拌1小時後，倒至飽和碳酸氫納水溶液 (200ml)(含亞硫酸鈉（lg))中，以乙酸乙酯（i〇〇mL)萃取，所 得有機層經鹽水(l〇〇ml)洗滌，脫水(硫酸鎂）與蒸發。經石夕 石層析，以3:1己烷：乙酸乙酯溶離，產生次標題化合物之 10 白色固體(5.2g)。 b) 7_(4-氟笨基磺醯基>9-碘_1，2,4,5-四氳-3-苯並氮呼 在含3-二氣乙酿基-9_埃-1，2,4,5_四氮-3-苯並氮呼-7-續 醯基氟化物(5.2g，11.5mmol)之四氫吱喃（50ml)溶液中添加 4-氟苯基鎂化氣(50ml，1M四氫吱喃溶液，50mmol)。所得溶 15 液在未冷卻下攪拌18小時後，倒至飽和酒石酸鉀鈉水溶 液（150ml)中，以乙醚（lOOmL)萃取，所得有機層經鹽水 (100ml)洗滌，脫水(硫酸鎂）與蒸發。使用SCX管柱單離 及自乙醚中結晶，產生次標題化合物之白色固體(2.4g)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 3_甲基-7-(4_乱本基續酿基)-9-蛾-1，2,4,5-四鼠-3-苯並氣呼 20 在含7-(4-氟苯基磺醯基)-9-碘-1，2,4,5-四氫-3-苯並氮 呼(2.4g，5.5mmol)之二氣甲烷(20ml)溶液中添加三乙醯氧基 氣棚化納（1.8g，8.5mmol)與福馬林（1 ml, 37%，12mmol)。混 合物在未冷卻下攪拌2小時後，倒至水（100ml)中，再以 二氯曱烷（100ml)萃取。所得有機層經鹽水（100ml)洗滌， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 ----------- B7___ 五、發明說明（74) 脫水(硫酸鎮）與蒸發，產生次標題化合物之白色泡沫狀物 (2,4g) 〇 d)3-曱基-7-(4-氟笨基磺醯基)·、苯基q，2,4，弘四氫苯並氮 nip. 取各3甲基-7-(4-氣本基績酿基)_9-蛾-i，2,4,5-四氮-3_ 苯並氮呼(0.9g，2mmol)、笨基二羥硼酸(〇 4g，3mm〇i)、碳 酸鉀（1.6g，12mmol)、乙醇(6ml)、水(6ml)與曱苯(25ml)之 混合物脫氣後，添加肆（三苯基膦)鈀(〇)(1〇〇mg) ，混合物 於60 C下加熱18小時。冷卻後，混合物倒至水（5〇ml) 1〇中，再以乙酸乙酯（50ml)萃取。所得有機層經鹽水（100ml) 洗滌，脫水(MgS〇4)，與蒸發。採用scx管柱單離後，經 石夕石層析，以〇至甲醇之二氣甲烧溶液(含〇 im氨) 溶離，產生標題化合物之白色泡沫狀物(〇.6g)。lH nmr 5(d6-DMSO) 2.2(3H, s), 2.5 (4H, m)3 2.8 (2H, m), 3.1 (2H, I5 m)，7·2 (2H，m)，7·4 (5H，m)，7·6 (l h，s)，7.8(1 H，s)，與 8.1 (2H，m)。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-曱氧基-8-(3-苯氧基_苯磺醯基)_2,3,4,5•四氫_m_3_苯並氮 20 呼鹽酸鹽(E1)

-76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於-78 C下，取含3-苯氧基-溴苯(ι·5 g，6 mm〇i)之四氫 呋喃（10 mL)溶液經第三丁基鐘(6 mL，1·7Μ戊烧溶液，1〇·2 mmol)處理。於_78°C下20分鐘後，添加〇2(〇·53 g，1.5 mmol)之四氫吱喃（i〇 mL)溶液，在未冷卻下授拌分鐘 5後，添加水(5〇 mL)與乙酸乙酯（50 mL)。有機層經鹽水洗 滌，脫水(硫酸鎂)與蒸發。經矽石層析，以6%甲醇之二氣 甲烷溶液(含0·5%氨)溶離，產生標題化合物E1(〇 2 g)，自 醚中單離出鹽酸鹽。MH+ 409。NMR (5 (〇χ：ι3) 193 (8Η，s)，3·70 (3Η，s)，6·45 (1 H，s)，7·02 (2Η，d)，7.20 (2Η，m)， 10 7·38 (3Η，m)，7·64 (2Η，m)，7·80 (1 Η，s)。 實例2 7-甲氧基-3_甲基-8-(3_苯氧基-苯磺醯基)_2,3,4,5书氫_m_ 3-苯並氮呼鹽酸鹽(E2) 15

取含E1鹽酸鹽(〇·2 g，0.5 mmol)、三乙醯氧基氫硼化 鈉(40〇mg)、曱醛水溶液(0·5 mL，37%)與U2二氯乙烷(1〇 mL含0.5 mL三乙胺)之混合物攪拌18小時後，以二氣 甲烷(50 mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)洗滌， 脫水(MgS〇4)，蒸發，產生標題化合物E2，自醚中單離出 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914

鹽酸鹽(0.3g)。mh+423。4 NMR 5 (CDC13) 2.39 (3H s) 2.60 (4H, m)5 2.97 (4H, m), 3.70 (3H? s),6.65 (1 H, s), 6 99 (2H, d), 7.20 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.63 (2H, m), 7.81 〇 H s)。 ’ 5 實例3 7-(3-苯甲氧笨基磺醯基>2,3,4,5_四氫_1111笨並氮呼踏 鹽（E3)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 7-(3-苯甲氧苯基績醯基)_3_(第三丁氧羰基>2,3,4,5_四氫_ 1H-3-苯並氮呼 15 於0°C下，取含D3(270 mg，0·67 mmol)之二甲基甲酿 胺(5 mL)之溶液經60%氫化鈉(40 mg)處理後，使之回升至 室溫。添加笨甲基溴（137 mg, 0.8 mmol)之二甲基曱醯胺(2 mL)溶液，攪拌溶液一夜。混合物倒至水中，以乙酸乙酽 萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，脫水與蒸發。經矽石^ 20析，以40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，產生產物（如曰〇 mg)。MH+494。 b) 7-(3-苯甲氧苯基磺醯基)_2,3,4,5-四氫]11_3_苯並氣呼鹽 酸鹽 ^ 取含E3a(200 mg)之醚（1 mL)溶液經HCi之-噚疒容 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 發明說明（77 ) 液(12 mL; 4M)處理。2小時後，添加醚，過濾沉^ 燥，產生標題化合物E3 (186 mg)。MH+394。 ^乾 實例4-30係類似實例i、2與3之方法製備。 鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有iH NMR均符入 呈游離 構式。 。所出示之結 實例31 5· 7-[4-(4-氣-苯甲氧基)-苯磺醯基甲氧基_3_甲基9 四氫_1Η_3_苯並氮呼鹽酸鹽(Ε31) 5 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C，XX〇 15 取氫化鈉(60%油中）(2.52 g，63 mmol)懸浮於無水一甲

亞砜(30 mL)中，以15分鐘時間，使用針筒添加夂氣苯甲 基醇（12 g，84 mmol)之無水二甲亞砜(30 mL)溶液，同時保 持溫度在30°C以下（内溫）。攪拌此溶液15分鐘，產生灰 色澄清溶液。以10分鐘時間，分批添加氟碼D5(Ug)固 20體，同時保持溫度在35°C以下，攪拌溶液至溫度開始^降 為止（約10分鐘）。溶液加熱至4〇°C，於此溫度下授掉i 5 小時，同時使用LC與MS追蹤。反應混合物倒至2M HC1(600 mL)中，以乙酸乙酯（4〇〇 mL X 1 與 250 mL X 2)萃 取。[此萃取法為傾析至分離漏斗中，留下之油狀物會與 -79- 1281914 A7 B7 五、發明說明Ο) 一些水性液體於錐形燒瓶中沉澱]。乙酸乙酯萃液經水(200 mL)、鹽水(20 mL)與2Μ HC1(10 mL)之混合物洗滌。合併 之水層冷卻，經12.5M氫氧化鈉溶液驗化，以乙酸乙酯 (400 mL X 1與250 mL X 2)萃取，以鹽水洗滌，經硫酸鈉 5 脫水。排除溶劑，產生標題化合物E31 (游離驗)之乳色固 體（18.24 g)。合併之35.6g游離鹼自乙醇(繼添加鹽酸之醚 溶液之後）中再結晶’產生標題化合物E31之鹽酸鹽30.6 g。MH+471。4 NMR 5 (DMS0) 2.78 (3H，s)，2.9-3.2 (4H， m)，3·2_3·6 (4H，m)，3·73 (3H，s)，5.19 (2H，s)，7·〇8 (1H，s)， 10 7· 18 (2H，d)，7.47 (4H，s)，7.79-7.83 (3H，m)。 實例32-74、161與162係類似實例31之方法，使用 D5(或經適當R取代之D5)與適當醇製備。呈游離驗或鹽 酸鹽單離出產物。所有hNMR均符合所出示之結構式。 實例75-80係類似實例31之方法，使用D8與適當醇 15製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有士 NMR均符 合所出示之結構式。 實例81-84與163-181係類似實例31之方法，使用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D14與適當醇製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有 1H NMR均符合所出示之結構式。 20 貫例85_87係類似實例31之方法，使用D15與適當 醇製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有lH nmr& 付合所出不之結構式。 >實例M4-M9係類似實例31之方法，使用D29與適 當醇製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有1h -80- 1281914 A7 B7 五、發明說明（79) 均符合所出示之結構式。 實例150_160係類似實例31之方法，使用D30與適 备醇製備。呈游離驗或鹽酸鹽單離出產物。所有nmr 均符合所出示之結構式。

Ziiis (‘氟-苯甲基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基_2,3,4,5-四氫-111-3-苯並 氮呼績醢基)-苯基]胺鹽酸鹽(Ess)

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取苯胺 D10(0.867 mmol，300 mg)溶於 1，2-二氣乙垸(15 mL)中’添加 4-氟苯甲醛(7.6 eq·，6·6 mmol，0.818 g)。混合 物於室溫下授拌30分鐘，添加三乙酿氧基氫硼化納(3.2 eq” 2·77 mmol，0.588 g)，攪拌14小時。反應混合物倒至 NaHC〇3(飽和溶液)(5〇mL)中，激烈攪拌1〇分鐘，有機相 與水相分離後，經NajO4脫水，過濾與蒸發溶劑，產生 450 mg粗產物之淺黃色固體。經石夕石層析，以 MeOH-NH3- DCM溶離，產生300mg標題化合物 E88(76%)，轉化成鹽酸鹽，單離出白色固體。mh+455。 實例89-103與185係類似實例88之方法，使用D1〇 與適當駿製備。呈游離驗或鹽酸鹽單離出產物。所有ιΗ -81-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 五、發明說明（8〇) NMR均符合所出示之結構式。 實例104 [4-(8-曱氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼-7-磺醯 5 基)-苯基]-苯基-胺鹽酸鹽(E104)

10 添加正丁基鋰（1·0 mL，1.6M己烧溶液，1.6 mmol)至-70 它下，含苯胺（185mg，2·0 mmol)之四氫吱喃(2 mL)中。添 加氟硯D5(180 mg，0.5 mmol)後，溶液在未冷卻下授拌18 小時。加水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)，有機層脫水(硫酸 鎂）與蒸發。所得殘質經矽膠層析，以0至10%甲醇之二 15 氣甲烷溶液溶離，產生標題化合物，自乙醚中單離出鹽酸 鹽（55 mg，24%)。MH+ 423。 實例105-106與197係類似實例1〇4之方法，使用氟 石風D5與適當苯胺製備，可視需要繼續類似實例2之方法 進行還原性甲基化反應或進行醯化反應（例如：使用甲酸) 20 後，還原（例如：使用甲硼烷-THF)。 實例198係類似實例1〇4之方法，使用氟颯D14與適 當苯胺製備，並繼續類似實例2之方法進行還原性曱基化 反應或進行醯化反應（例如：使用曱酸)後，還原（例如：使 用曱硼烷-THF)。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格χ 297公爱）

1281914 A7 ^~_ 五、發明說明Tsi^ ^ 實例199與201-203係類似實例1〇4之方法，使用氟 磾D29與適當苯胺製備，並繼續類似實例2之方法進行還 原性甲基化反應或進行酿化反應（例如：使用甲酸)後還 原（例如：使用甲硼烷-THF)。 备實例200係類似實例1〇4之方法，使用氟颯D30與適 田笨胺製備，並繼續類似實例2之方法進行還原性甲基化 反應或進行醯化反應(例如：使用甲酸)後，還原（例如：使 用甲硼烷-THF)。 呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有lH NMR均符合 10所出示之結構式。 ° AJL107 7-[4_(4-氣-苯氧基甲基）_苯磺醯基]各曱氧基_3_曱基_ 2,3,4,5-四氫-1Η-3-苯並氮呼鹽酸鹽(Ε1〇7)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *取含4-(8-曱氧基冬甲基_2,3,4,5-四氮_m各苯並氮呼· 7_石黃屬基)-苯基曱醇D12 (0.12 g)、4-氯苯紛(〇爬g)、 本土科（0.087 g)之四氣σ夫喃（5 mL)溶液經偶氮二致酸二 異丙酉旨（0.066 g)處理。溶液攪拌18小時後，蒸發溶劑， 殘質經矽石管柱層析純化，以〇_1〇%甲醇（含〇·5%氨水 -83 - 1281914 五、發明說明（8〇 二氣甲烷溶離，產生標題化合物m〇7，轉化成鹽酸鹽。 ln NMR: δ CDCls 2.36 (3H, s), 2.55 (4H, m), 2.94(4H, m), 3.73 (3H, s)5 5.08 (2H, s) 6.64 (1 H, s), 6.87 (2H, d), 7.22 (2H5 d)，7.50 (2H，d)，7.84 (1 H，s) 7.98 (2H，d)。質譜 MH+472。 5 實例108與係類似實例107之方法，使用D12與 適當苯紛製備。呈游離驗或鹽酸鹽單離出產物。所有1r NMR均符合所出示之結構式。 實例109 10 4_氣-苯基_[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1仏3-苯並氮 呼-7-磺醯基)-苯甲基]•胺鹽酸鹽（1〇9)

取含4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1_仏3-苯並氮 呼_7_磺醯基)_苯甲醛Dll(0.12 g)、4-氣苯胺(0.050 g)之 1，2-二氣乙烷(5 mL)溶液經三乙醯氧基氫硼化鈉(〇.25 g)處 20理。溶液擾拌18小時後，添加稀氫氧化納溶液。分離有 機層，蒸發溶劑，殘質經矽石管柱層析法純化，以〇-1〇% 甲醇（含0.5%氣水)-二氣曱烧溶離。產物再經鹽酸之醚溶 液處理，產生標題化合物E109之白色固體。NmR: 5 DMSO 2.6 (3H5 d), 3.0-3.3 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.58 (H, s) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281914 五、發明說明（83) 4·35 (2H，s)，6·51 (2H，d)，7·04 (2H，d)，7·08 (1H，s) 7·53 (3H， m) 7·84 (3H，m)，1〇·95 (1H，br)。質譜 MH+471。 實例111 5 7-[4-(4-氟苯甲基)苯磺醯基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫一 1H-3-苯並氮呼(E111)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 在含溴化物D13(98 mg，0.239 mmol，1.0 eq)之無水四 氫呋喃（lmL)攪拌溶液中添加4-氟苯甲基鋅化氣(0·72 mL 0·5Μ四氫吱喃溶液，0.358 mmol，1.5 eq)。混合物經氬氣脫 氣 5 分鐘後，添加 Pd(PPh3)4(14mg，0.012 mmol，0·〇5 15 eq)。混合物於50°C與氬氣下加熱2小時後，冷卻至室 溫。混合物經飽和NH4C1水溶液（1 mL)中止反應，加水 (10 mL)稀釋後，以乙酸乙酯(2xl〇 mL)萃取。合併之有機 相經水(10 mL)與鹽水（1〇 mL)洗滌後，經MgS〇4脫水與蒸 發至乾。經Biotage層析法純化，以1-5% MeOH-20 CHaCb(含0.5% NH3)溶離，產生所需產物之固體，63 mg(60°/〇) 〇 MH+440 〇 [H NMR 5 (CDC13) 2.36(3H5 s)5 2.55 (4H，m)，2.93 (4H，m)，3·73 (3H，s)，3·99 (2H，s)，6.63 (1 H，s)， 6·95 (2H，t)，7.08 (2H，m)，7·23 (2H，m)，7·87 (3H，m)。 貫例213之製法係類似實例hi之方法，使用適當苯 -85- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規^"21〇 χ 297公爱） 1281914

發明說明（84 ) 甲基鋅試劑與D13製備。 實例212之製法係類似說明D4與D13及實例E111 之方法，使用DMc製備。 實例207之製法係類似實例111之方法，使用適當苯 甲基鋅試劑與D28製備。 7Ά(3-氟-苯甲基氧)-苯磺醯基]-6-甲氧基-l，2,3,4-四氫·異 啥啩鹽酸鹽(E115)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含 D21(174 mg，0.33 mmol)之 1，4-二崎烧(2 mL)溶液 中添加鹽酸(2 mL，4M 1，4-二嘮烷溶液）。混合物攪拌一 夜。蒸發至乾後，與醚研磨，產生標題化合物E115之固 體（105 mg)。MH+428。4 NMR 5(DMSO) 3.00-3.05 (2H， t)，3.31-3.37 (2H，t)，3·72 (3H，s)，4.29 (2H，s)，5·22 (2H，s)， 20 7·03 (1Η，s)，7.12-7.33 (5Η，m)，7.38-7.52 (1Η，m)，7·75-7·82 (2Η，d)，7.88(lH，s)，9.30(lH，br.s)。 實例112-114與實例116-127係類似說明D21與實例 H5之方法，使用D20與適當醇製備。呈游離鹼或鹽酸鹽 單離出產物。所有bNMR均符合所出示之結構式。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914

實例131 5-甲氧基_2_甲基Π -友 〇 〇 ^ [4_(3·二氟曱基-笨甲基氧)-苯磺醯基]· 2,3-一風_1Η_異啊、鹽酸鹽(咖）

10 一在含Η三氣甲基)笨曱基醇⑽吨，〇 62卿。之無水 甲亞風(2 mL)溶液中添加氫化納（I7 mg，0.43 mmol)。 混口物於室,皿下授拌i小時後，添加㈤(⑽mg，〇 3l 麵〇1)。所得混合物於崎下加熱3小時後，使之冷卻， 15分佈在乙酸乙醋與水之間。排出有機層 ，脫水(MgS04)， 、差SCX純化後’經矽石層析，以二氣甲烷至 MeOH/NH3/ 一氣甲烧溶離，產生標題化合物之固體（乃 mg)。標題化合物溶於二氣甲烷中，以1Μ Ηα之醚溶液 處理，排除浴劑’殘質與謎研磨，產生鹽酸鹽。MH+ 20 478。巾 NMR 5 (CDC13) 2·57 (3H，s)，3.73 (3H，s)，3.89 (4H，s)，5.14(2H，s)，6.74(lH，s)，6.95-7.05 (2H，d)，7.45-7·70 (4H，m)，7.85-7.96 (3H，m)。 實例128-130與實例132_143係類似實例13丨之方 法，使用D27與適當醇製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A7 1281914 B7 五、發明說明（86) 物。所有iHNMR均符合所出示之結構式。 實例182 (2-甲氧基苯甲基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氮-111-3-5 苯並氮呼-7-磺醯基)-苯基]-胺（E182)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 標題化合物E182係類似說明D9、D10與實例E88之 方法，由D14製備，並使用2-甲氧基苯甲醛進行最終偶 合反應。MH+481 實例E183與E184係類似實例E182之方法，使用氟 化合物D14製備。 15 實例E187係類似實例2之方法，由E182繼續進行還 原性曱基化反應或進行醯化反應（例如：使用曱酸)後，還 原（例如：使用甲硼烷-THF)。 實例E186-196係類似實例E182與E187之方法，由 適當之8-經取代之苯並氮呼，例如：D10與適當苯甲醛反 20 應後，繼續進行還原性烷基化反應。 實例204 7-[4-(4-氣-苯氧基甲基）-苯績酿基]-8-乙氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼（E204) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 __ B7 五、發明說明（87 )

Λ 5 標題化合物Ε204係類似說明D4、Dll與D12與實例 E109之方法，由D14C製備，並使用4-氣苯酚進行最終偶 合反應。MH+487 實例110與205係類似實例183之方法，使用適當苯 酚製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有iH NMR均 10 符合所出示之結構式。 實例206 [4-(8-乙氧基_3_曱基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼_7_磺醯 基)-苯甲基]-(2-曱氧基-苯基)_胺（E206)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物E206係類似說明D4與D11與實例E109 2〇之方法，由D14c製備，並使用2-曱氧基苯胺進行最終偶 合反應。MH+481 實例214與215係類似實例206之方法，使用適當苯 胺製備，然後繼續類似實例2之方法進行還原性甲基化反 應或進行醯化反應（例如：使用甲酸)後，還原（例如：使用 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規枯χ 297公爱）_ A7 B7 1281914 五、發明說明（88 ) 曱硼烷-THF)。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有巾 NMR均符合所出示之結構式。 實例208 5 {8-[4-(4-氣-苯氧基甲基)-苯績酿基]-3-甲基_2,3,4,5-四氮_ 1H-3-苯並氮呼-7-基卜二甲基-胺（E208)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 a) 4-(二甲胺基-甲基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼_7-磺醯 基)-苯曱醛 取[8·(4-溴-苯磺醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氳-1沁3-苯並 氮呼-7-基]-二曱基-胺(D28)(1.4 g，3.4 mmol)於四氫呋喃(20 15 ml)中，於氬蒙氣下冷卻至-78°C。滴加正丁基鋰（1.6 ml， 2.5M)，混合物擾拌2分鐘。添加二甲基甲醯胺(300 mg)， 使混合物回升室溫後，添加飽和氣化銨溶液(50 ml)，以乙 酸乙酯(2 X 50 ml)萃取產物。有機層蒸發，經矽石層析， 以0_20%甲醇/乙酸乙酯溶離，產生次標題化合物。MH+ 20 373 。 b) [4-(二曱胺基，甲基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-磺醯 基)-苯基]-曱醇 取4-(8-二曱胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1沁3-苯並氮呼-7-磺醯基)-苯甲醛(880 mg)溶於甲醇（10 ml)中，添加氫硼化 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 at B7 五、發明說明ο) 鈉(98mg)，混合物攪拌20分鐘。以二氣甲院(3〇 ml)與水 (30 ml)操作水溶液，經矽石層析，以〇-i〇〇/0甲醇/二氣甲 烷溶離，產生次標題化合物(423 mg)MH+375。 c){8-[4-(4-氟-本氧基甲基)-苯績酿基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫_ 5 1H-3-苯並氮呼-7-基卜二甲基-胺 取[4_(一曱胺基"甲基_2,3,4,5-四氫-111-3_苯並氮呼_7-確 醯基)-苯基]-甲醇使用4-氟苯酚，類似實例E107之方法， 轉化成標題化合物，產生標題化合物E208。MH+469。 實例209-211係類似實例208之方法，使用適當笨紛 10 製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有NMR均符 合所出示之結構式。 實例E216-E229係類似E109之方法製備，並可視需 要繼續類似實例2之方法進行還原性甲基化反應或進行酿 化反應（例如··使用曱酸）後，還原（例如··使用曱硼烷_ 15 THF)。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有iHNMR均符 合所出示之結構式。 實例230 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-乙氧基_7-[4_(4_氟-苯曱基氧)_苯續醯基]-1，2,3,4_四氫一異 20 喳唯鹽酸鹽（E230)

1281914 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9〇 ) 在含4-氟笨甲基醇（169mg，1 34inm〇1)之無水 DMSO(1.2 mL)’谷液中添力σ NaH(45mg，1.12mmol)。混合物 於室溫下攪拌30分鐘後，添加D31(15〇mg，〇45mm〇1)。 混合物於60°c下攪拌1小時。混合物加水中止反應，以 5乙酸乙酯萃取。有機萃液經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與 蒸發至乾。經SCX純化後，經石夕石層析，以1_1〇〇/0 MeOH/NHs之二氣甲烷溶液溶離。轉化游離鹼形成鹽酸鹽 之作法為取化合物溶於二氣甲烷中，添加1〇5當量HC1 之驗溶液。蒸發至乾，產生標題化合物之淺色固體 10 (52mg) 〇 MH+442 〇 lH NMR ^ (CDC13) 1.25-1.37 (3H, t), 2·71_2·85 (2H，t)，3.07-3.17 (2H，t)，3.88-4.07 (4H，m)，5·06 (2H，s)，6·53 (1 H，s)，6·95_7·15 (6H，m)，7·34-7·45 (2H, m)， 7·77 (1 H，s)，7·85-7·95 (2H，d)。 實例231與232係類似230之方法，使用適當醇製 15備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有iH NMR均符合 所出示之結構式。 實例233 (3_甲氧基-笨甲基)-[4-(6-曱氧基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_7-續 20 醯基>苯基l·曱基-胺鹽酸鹽（E233)

-92- 未紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）

1281914 at Β7 五、發明說明（91) 於-78°C 下，在含 D32(30〇mg，〇.98mmol)之 THF(1.7mL) 溶液中滴加正丁基鋰(2·5Μ，〇.4mL，lmmol)。混合物於-78 C下授拌30分鐘’之後’添加D18(112mg，0.33mmol)之 THF(0.5mL)溶液。所得混合物於_78。(：下攪拌2小時後， 5於-78°c下經乙酸中止反應。在中止反應之混合物中添加 水，使用飽和碳酸氫鈉調至pH7。以乙酸乙酯萃取後，經 矽石層析法純化，以3-15% MeOH/NH3之二氣甲烷溶液溶 離。轉化游離驗形成鹽酸鹽之作法為取化合物溶於二氣甲 烧中，添加1·05當量HC1之_溶液。蒸發至乾，產生標 10題化合物Ε233之淺色固體(70mg)。ΜΗ+ 453。b NMR ά (CDC13) 2.73-2.83 (2H, t),3.06-3.17 (5H, m), 3.70-3.75 (6H, m)，4·00 (2H，s)，4.56 (2H，s)，6·55-6·83 (6H，m), 7.17-7 22 (1 H，d)，7/73-7.81 (3H，m)。 實例23‘238係類似實例233之方法，使用D32中之 15適當搭製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有lH NMR均符合所出示之結構式。 實例239-242係類似實例233之方法，使用依據㈣ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備之適當芳基漠化物製備。呈游離驗或鹽酸鹽單離出產 物。所有hNMR均符合所出示之結構式。 20 實例243 7-[4-(4-氣苯氧基甲基）苯磺醯基]-6·甲氧基βΐ，2,3,4_四氫異 喳咁鹽酸鹽（Ε243) ' -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Gx297公幻 -------—

五、發明說明（92) 1281914

NH.HCI 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於氬氣與室溫下’在含D36之無水i，4二吟燒(3以） 之授掉溶液中添加4M HQ之i，4-二哼烷溶液(2如）。 物於室溫下授拌16小時後，蒸發至乾，產生所需:: E243 之白色固體（(U46 g，100%)。MH+ 444。4 〇MS〇-d6 3·04 (2H，t)，3.34 (2H，m)，3·71 (3H，s)，4·3〇 (2H s)， 5·22 (2H，s)，7·03 (3H，m)，7·33 (2H，d)，7·64 (2H，d)，7 ’89 (3H，m)，9·49 (2H，br.s)。 實例244-247係類似實例243之方法，使用說明d36 中之適當苯酚製備。呈游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有 bNMR均符合所出示之結構式。 實例248 3-甲基-7-{(4-(2-曱氧基苯曱基氧)-苯基磺醯基）}冬笨基_ 1，2,4,5_四氫-3-苯並氮呼（E248)

取2-甲氧基苯甲基醇（140mg，lmmol)之DMSO(2ml)溶 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（93)

液經氮化鈉(30mg，60%於油中，0.75mmol)處理後，以含3-甲基-7-(4-氟苯基續醯基)-9-苯基-1，2,4,5-四氫_3_苯並氮呼 (D37)(100mg，0.25mmol)之 DMSO(l ml)溶液處理。於 4〇°C 下加熱1小時後，溶液冷卻，產物使用sex管柱單離 5 後，經矽石層析，以0-10%甲醇之二氣甲烷溶液(含〇.丨μ 氨)溶離。自乙醚中收集標題化合物Ε248之鹽酸鹽，產生 白色固體(65mg)。ΜΗ+514。4 NMR 5 (d6-DMSO) 2.8 (3H，d)，3.0-3.6 (8H，m)，3.7 (3H，s)，3·9 (3H，s)，5·2 (2H，s)， 6·9 (1Η，t)，7·0 (1Η，d)，7.2 (2Η，d)，7·3-7·5 (7Η，m)，7·6 (1Η， 10 s)，7.9(lH，s)#8.1(2H，d)。 實例249-265係類似實例248之方法，使用適當醇、 苯齡、胺與苯胺製備，與適當取代之D37類似物反應。呈 游離鹼或鹽酸鹽單離出產物。所有iH NMR均符合所出示 之結構式。 15 下表1所列之所有化合物均與式(IA)、（IB)、（ID)、 (IJ)、（IK)與(IM)化合物有關，其中z代表_(CH2)r〇-: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R3 I

-95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2lGx297公楚了 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 A7 B7 五、發明說明（94) 表1 實例 R1 R2 R3 R4 r Mif 4 Η H Ph H 0 380 5 Me H Ph H 0 394 6 Me H Ph H 1 408 7 Η H 4-ClPh H 0 414 8 Me H 4-ClPh H 0 428 9 Η MeO 4-ClPh H 0 444 10 Me H Ph H 1 408 11 Η H 4-FPh H 0 398 12 Me H 4-FPh H 0 412 13 Η MeO 4-FPh H 0 428 14 Me MeO 4-FPh H 0 442 15 Me MeO Ph H 1 438 16 Me MeO 4-FPh H 1 456 17 Me MeO 4-ClPh H 1 472 下表2所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)、 (IJ)、（IL)化合物與(IM)有關，其中Z代表-(CH2)rO-:

表2 實例 R1 R2 R3 R4 r MH+ 18 H H Ph H 0 380 19 Me H Ph H 0 394 20 H MeO Ph H 0 410 21 Me MeO Ph H 0 424 22 H H Ph H 1 394 23 Me H Ph H 1 408 24 H MeO 4-ClPh H 0 444 25 Me MeO 4-ClPh H 0 458 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7 1281914 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 實例 R1 R2 R3 R4 Γ ΜΗΓ 26 Η MeO 4-FPh Η 0 437 27 Me MeO 4-FPh Η 0 442 28 Η MeO Ph Η 1 424 29 Me MeO Ph Η 1 438 30 Me MeO 4-FPh Η 1 456 31 Me MeO 4-ClPh Η 1 472 32 Me MeO 4-MePh Η 1 452 33 Me MeO 4-CF3Ph Η 1 522 34 Me MeO 4-BrPh Η 1 517 35 Me MeO 4-iPrPh Η 1 480 36 Me MeO 3-CF3Ph Η 1 506 37 Me MeO 2,4-二 ClPh Η 1 507 38 Me MeO 3,4-二 CIPh Η 1 507 39 Me MeO 2-Cl-4-FPh Η 1 490 40 Me MeO 2,6-二 CIPh Η 1 507 41 Me MeO 2-MeOPh Η 1 468 42 Me MeO 4-MeOPh Η 1 468 43 Me MeO 3,4-二 FPh Η 1 474 44 Me MeO 2,4-二 FPh Η 1 474 45 Me MeO 2,3-二 FPh Η 1 474 46 Me MeO 3-FPh Η 1 456 47 Me MeO 4-CF3Ph Η 1 506 48 Me MeO 4-FPh 2-Me 1 470 49 Me MeO 4-FPh 3-Me 1 470 50 Me MeO 4-ClPh 3-Me 1 486 51 Me MeO 4-ClPh 3-F 1 490 52 Me MeO 6-曱基-2-σ比淀基 Η 1 453 53 Me MeO 4-吡啶基 Η 1 439 54 Me MeO 2-口比唆基 Η 1 439 55 Me MeO 3-吡啶基 Η 1 439 56 Me MeO 5-曱基-異哼唑-3-基 Η 1 443 57 Me MeO 2-噻吩基 Η 1 444 58 Me MeO 5-甲基-2-噻吩基 Η 1 458 59 Me MeO 3-甲基-2-p塞吩基 Η 1 458 -97- •計· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（96) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R1 R2 R3 R4 r MH+ 60 Me MeO 5-氣-2-嗔吩基 H 1 479 61 Me MeO 2-呋喃基 H 1 428 62 Me MeO 4,5-二甲基-2-呋喃基 H 1 456 63 Me MeO 5-甲基-2-三敗甲基-3-呋喃基 H 1 510 64 Me MeO 5-乙基-2-咬喃基 H 1 456 65 Me MeO 2-噻唑基 H 1 445 66 Me MeO 2-苯並呋喃基 H 1 478 67 Me MeO 5-二氫-1-苯並呋喃 基 H 1 480 68 Me MeO 3-苯並噻吩基 H 1 494 69 Me MeO 2-苯並嗟吩基 H 1 494 70 Me MeO 5-氣-3-苯並噻吩基 H 1 529 71 Me MeO 3-甲基-2-苯並嗓吩 基 H 1 508 72 Me MeO 3,4-亞甲二氧苯基 H 1 482 73 Me MeO 2,3-二氫苯並[1，4]二 嘮辛-6-基 H 1 496 74 Me MeO 2,3-二氫苯並[1，4]二 11寻辛-2-基 H 1 496 75 Me Me 3-CF3Ph H 1 490 76 Me Me 3,4-二 FPh H 1 458 77 Me Me 3-FPh H 1 440 78 Me Me 4-FPh H 1 440 79 Me Me 4-FPh H 0 426 80 Me Me 4-ClPh H 1 456 81 Me EtO 3-FPh H 1 470 82 Me EtO 4-FPh H 0 456 83 Me EtO 4-FPh H i 470 84 Me EtO 4-ClPh H 1 487 85 Me EtS 4-FPh H 0 472 86 Me EtS 3-FPh H 1 486 87 Me EtS 4-ClPh H 1 503 144 Me iPrO 4-ClPh H 1 501 145 Me iPrO 4-FPh H 0 470 -98- 計丨 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7

A 五、發明說明（97) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R1 R2 R3 R4 r NfflT 146 Me iPrO 4-ClPh H 0 487 147 Me iPrO 4-MePh H 0 466 148 Me iPrO 3,4-FPh H 0 488 149 Me iPrO 2,4-FPh H 0 488 150 Me Me2N 4-ClPh H 1 486 151 Me Me2N 4-FPh H 0 455 152 Me Me2N 4-MePh H 0 451 153 Me Me2N 4-ClPh H 0 472 154 Me Me2N 3,4-FPh H 0 473 155 Me Me2N 2,4-FPh H 0 473 156 Me Me2N 4-ClPh H 1 469 157 Me Me2N 4-CF3Ph H 1 519 158 Me Me2N 3,4-FPh H 1 487 159 Me Me2N 2,4-FPh H 1 487 160 Me Me2N 2,3-FPh H 1 487 161 Me MeO 4-FPh 3-C1 0 476 162 iPr MeO 4-ClPh H 1 501 163 Me EtO 3,4-FPh H 0 474 164 Me EtO 2,4-FPh H 0 474 165 Me EtO 4-ClPh H 0 473 166 Me EtO 4-FPh 3-C1 0 491 167 Me EtO 4-MePh H 0 452 168 Me EtO 2,5-FPh H 0 474 169 Me EtO 2,4-ClPh H 0 507 170 Me EtO 2-C1，4-MeOPh H 0 503 171 Me EtO 2-C1，4-FPh H 0 491 172 Me EtO 3-C1，4-FPh H 0 491 173 Me EtO 4-C1，3-FPh H 0 491 174 Me EtO 4-F, 2-MeOPh H 0 486 175 Me EtO 4-F，2-MePh H 0 470 176 Me EtO 4-F，3-MePh H 0 470 177 Me EtO 4-C1，2-MePh H 0 487 178 Me EtO 4-C1，3-MePh H 0 487 179 Me EtO 3,4-ClPh H 0 507 -99- .計丨 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（98) 實例 R1 R2 R3 R4 r Mlt 180 Me EtO 3-CF3,4-ClPh H 0 541 181 Me EtO 2-F, 4-ClPh H 0 491 下表3所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)、（IJ) 與(IL)化合物有關，其中Z代表-(CH2)rNR7 :

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 實例 R1 R2 R3 R4 Γ NR7 ΜΗ+ 88 Me MeO 4-FPh Η 1 ΝΗ 455 89 Me MeO 4-MeOPh Η 1 ΝΗ 467 90 Me MeO 3-CF3Ph Η 1 ΝΗ 505 91 Me MeO 2-MeOPh Η 1 ΝΗ 467 92 Me MeO 3-FPh Η 1 ΝΗ 455 93 Me MeO 4-ClPh Η 1 ΝΗ 471 94 Me MeO 3,4-二 FPh Η 1 ΝΗ 473 95 Me MeO 4-CF3Ph Η 1 ΝΗ 505 96 Me MeO 4-MeOCH2Ph Η 1 ΝΗ 481 97 Me MeO 4-MeCOPh Η 1 ΝΗ 479 98 Me MeO 4-FPh Η 1 NMe 469 99 Me MeO 5-Me-2-噻吩基 Η 1 ΝΗ 457 100 Me MeO 5-C1-2-13塞吩基 Η 1 ΝΗ 477 101 Me MeO 3-苯並嗔吩基 Η 1 ΝΗ 493 102 Me MeO 2-苯並呋喃基 Η 1 ΝΗ 477 103 Me MeO 2-苯並σ塞吩基 Η 1 ΝΗ 493 104 Me MeO Ph Η 0 ΝΗ 423 105 Me MeO Ph Η 0 NMe 437 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 Λ7 B7 五、發明說明（99) 實例 R1 R2 R3 R4 r NR7 106 Me MeO 4-FPh H 0 NH 441 182 Me EtO 4-FPh H 1 NH 469 183 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481 184 Me EtO 4-MeOPh H 1 NH 481 185 Me MeO 4-CNPh H 1 NH 462 186 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485 187 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483 188 Me i-PrO 4-FPh H 1 NMe 497 189 Me Me2N 4-FPh H 1 NMe 482 190 Me Me2N 4-MeOPh H 1 NMe 494 191 Me Me2N 4-ClPh H 1 NMe 498 192 Me MeO 3,4-二 Cl H 1 NMe 520 193 Me MeO 4-CF3Ph H 1 NMe 519 194 Me MeO 3-Cl-4-FPh H 1 NMe 503 195 Me MeO 3-CFsPh H 1 NMe 519 196 Me MeO 4-CF3OPh H 1 NMe 534 197 Me MeO 4-ClPh H 0 NH 457 198 Me EtO 4-FPh H 0 NMe 469 199 Me i-PrO 4-FPh H 0 NMe 483 200 Me Me2N 4-FPh H 0 NMe 468 201 Me i-PrO 4-ClPh H 0 NMe 499 202 Me i-PrO 3-ClPh H 0 NMe 499 203 Me i-PrO 3,4-二 FPh H 0 NMe 501 下表4所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)、（IJ) 與(IL)化合物有關，其中Z代表-X(CH2)r-:

-101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1281914 A7 B7 五、發明說明（100 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 實例 R1 R2 R3 R4 r X 107 Me MeO 4-ClPh H 1 0 472 108 Me MeO 4-FPh H 1 0 456 109 Me MeO 4-ClPh H 1 NH 471 110 Me EtO 4-FPh H 1 0 470 111 Me MeO 4-FPh H 0 ch2 440 204 Me EtO 4-ClPh H 1 0 487 205 Me EtO 4-CF3Ph H 1 0 520 206 Me EtO 2-MeOPh H 1 NH 481 207 Me Me2N 4-FPh H 0 ch2 453 208 Me Me2N 4-FPh H 1 0 469 209 Me Me2N 4-ClPh H 1 0 486 210 Me Me2N 4-CF3Ph H 1 0 519 211 Me Me2N 2-C1，4-FPh H 1 0 504 212 Me EtO 4-FPh H 0 ch2 454 213 Me MeO 3-FPh H 0 ch2 440 214 Me EtO 4-FPh H 1 NMe 483 215 Me EtO 4-ClPh H 1 NMe 500 216 Me MeO 4-FPh H 1 NH 455 217 Me MeO 4-ClPh H 1 NMe 485 218 Me MeO 3-ClPh H 1 NH 471 219 Me MeO 2-MeOPh H 1 NH 467 220 Me MeO 4-MeOPh H 1 NH 467 221 Me MeO 4-MeOPh H 1 NMe 481 222 Me MeO 4-i-PrPh H 1 NH 479 223 Me MeO 2-Me-4-ClPh H 1 NH 485 224 Me MeO 4-CF3OPh H 1 NH 521 225 Me MeO 2,4-二 CIPh H i NH 506 226 Me MeO 3,4-二 CIPh H 1 NH 506 227 Me MeO 2-Cl-4-FPh H 1 NH 489 228 Me MeO 4-FPh H 1 NMe 469 229 Me MeO 3-ClPh H 1 NMe 485 -102- 計· _線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A7 B7 五、發明說明（101) 下表5所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)、 (IG)與(IM)化合物有關，其中Z代表-(CH2)rO-: R4

r R3 — (CH2)r-0 表5 實例 R1 R2 R3 R4 r MH+ 112 Η MeO 3-ClPh H 1 444 113 Η MeO 4-FPh H 0 415 114 Η MeO 4-FPh H 1 428 115 Η MeO 3-FPh H 1 428 116 Η MeO 3,4-二 FPh H 1 446 117 Η MeO 3-CF3Ph H 1 478 118 Η MeO 4-CF3Ph H 1 477 119 Η MeO 2-苯並呋喃基 H 1 450 120 Η MeO 5-C1-2-噻吩基 H 1 450 121 Η MeO 3-Me2NPh H 1 453 122 Η MeO 2-苯並嗔吩基 H 1 466 123 Η MeO 3-MeOPh H 1 440 124 Η MeO 3-CNPh H 1 435 125 Η MeO 3,4-二 MeOPh H 1 470 126 Η MeO 3,4,5-三 MeOPh H 1 500 127 Η MeO 2-萘基 H 1 460 231 Η OEt 3-FPh H 1 442 232 Η OEt 4-MeOPh H 1 454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下表6所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)、（IF) 10 與(IM)化合物有關，其中Z代表-(CH2)rO-: -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 λ7 Β7 五、發明說明（1〇2) R4

表6 實例 R1 R2 R3 R4 Γ ΜΗ+ 128 Me MeO 4-ClPh Η 1 444 129 Me MeO 4-FPh Η 0 414 130 Me MeO 3,4-二 FPh Η 1 446 131 Me MeO 3-CF3Ph Η 1 478 132 Me MeO 4-FPh Η 1 428 133 Me H 4-ClPh Η 1 415 134 Me H 3-CF3Ph Η 1 448 135 Me MeO 2-CF3Ph Η 1 478 136 Me MeO 3-MeOPh Η 1 440 137 Me MeO 3-ClPh Η 1 444 138 Me MeO 4-CF3Ph Η 1 478 139 Me MeO 3-Me2NPh Η 1 453 140 Me MeO 5-Cl_2-嗟吩基 Η 1 450 141 Me MeO 1-苯並σ夫喃-2- Η 1 450 142 Me MeO 3-CNPh Η 1 435 143 Me MeO 2-萘基 Η 1 460 下表7所列之所有化合物均與式(ΙΑ)、（IC)、（IE)與 10 (IG)化合物有關，其中Z代表-(CH2)rNR7 : -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 at B7 五、發明說明（l〇3)

5 表7 實例 R1 R2 R3 R4 r NR7 MH+ 234 Η MeO 3-FPh H 1 NMe 441 235 Η MeO 4-ClPh H 1 NMe 457 236 Η MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453 237 Η MeO 5-氣-2-嗔吩基 H 1 NMe 463 238 Η MeO 4-CF3Ph H 1 NMe 491 下表8所列之所有化合物均與式(IA)、（1C)、（IE)與 (IG)化合物有關，其中Z代表-X(CH2)r-: 10

15 表8 實例 Ri R2 R3 R4 r X MH+ 239 H MeO 4-FPh H 1 NMe 441 240 H MeO 4-ClPh H 1 NMe 457 241 H MeO 3-ClPh H 1 NMe 457 242 H MeO 4-MeOPh H 1 NMe 453 244 H MeO 4-FPh H 1 0 428 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1281914 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇4) 245 Η MeO 4-CF3Ph H 1 0 478 246 Η MeO 3-FPh H 1 0 428 247 Η MeO 3-Me2NPh H 1 0 453 下表9所列之所有化合物均與式(1C)、（IJ)與(IN)化合 物有關：

表9 實例 R1 R2 R3 R4 Z ΜΗΓ 249 Me Ph 4-ClPh H ch2o 518 250 Me Ph 3-MeOPh H ch2o 514 251 Me Ph 2-萘基 H ch2o 534 252 Me 4-MeOPh 3-MeOPh H ch2o 544 253 Me Ph 4-MeOPh H ch2o 514 254 Me 4-NH2COPh 3-MeOPh H ch2o 557 255 Me Ph 3-吼咬基 H ch2o 485 256 Me 4-FPh 3-MeOPh H ch2o 532 257 Me 3-噻吩基 3-MeOPh H ch2o 520 258 Me 3-AcNHPh 3-MeOPh H ch2o 571 259 Me 4-FPh 3-ClPh H ch2o 537 260 Me 4-FPh 4-CF3Ph H ch2o 570 261 Me 4-FPh 4-MeOPh H ch2o 532 262 Me Ph 4-FPh H 0 488 263 Me 4-FPh 4-FPh H NMe 519 264 Me Ph 4-FPh H NH 487 265 Me 4-FPh 4-FPh H CH2NMe 533 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1. —塔功14 a 月 38 曰修(更)正本:8 i_ 〕8 六、申請專利範圍 哥π T堉系乐筑； ROC Patent Appln. No.92114200 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese -- Enel.(ID (民p 95年9月I午日送呈） (Submitted on September , 2006) 1. 一種式(I)化合物： o 11 5 1A

   A N—R B (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社£pt 20 其中 A與B分別代表基團與_(CH2)n_ ; R1代表氫或Cw烷基； R2代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基Ci6烷 基、三氟甲基、三氟甲氧基、CM烷基、Cm烷氧 基、C!·6 氟炫氧基、_(CH2)pC3-6 環烧基、-(CH2)p〇C3-6 環烷基、-COC^烷基、-S〇2ci 6烷基、_s〇Ci 6烷 基、各Cw 烷基、-C02C“6 烷基、-〇32概5116、-S02NR5R6、-(CH2)PNR5R6、<CH2)pNR5C0R6、可視 需要經取代之芳基環、可視需要經取代之雜芳基環 或可視需要經取代之雜環基環； R代表可視需要經取代之芳基環或可視需要經取代之 聋隹芳基環； 其中，芳基環係指苯基或萘基；雜芳基環係指5_或 心貝的雜環性芳族環或稠合的雙環性雜芳族環系統 包含-個6項的不飽和的環及—個5_或卜員的不飽 和的或飽和的環稠合—起，其含有至少_個雜原子 獨立地選自氧、氮與硫；雜環基環係指至7_員的 本 -107 國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公$ 92242B-接 1281914 六、 申晴專利 Α8 Β8 C8 D8 範圍 單環性飽和的環含有至少一個雜原子獨立地選自 氧、氮與硫；及選擇的取代基可獨立地選自包含cN6 燒基、C〗-6烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟曱氧 5 基、氣基、一^Cl-6烧基)胺基、Ci_6烧酿基、Ci-4烧 氧基Cm烧基、甲樓二氧基(methylenedioxy)、二 (Ci_6烧基)胺基魏基與Cle6烧酿基胺基； i R代表氫、羥基、C!·6烷基、cN6烷氧基、三氟甲基、 二氟甲氧基、鹵素、-oso2cf3、_(ch2)pc3_6環烷 10 5 基、-(CHAOCw 烷基或<CH2)pOC3-6 環烷基； R與R6分別獨立代表氫、C16烷基或與其所附接之氮 或其他原子共同形成氮雜環烷基環或氧代基取代之 氮雜環烷基環； Z代表_(CH2)rX_，其中_(CH2)r基團附接R3，或_ 15 x(CH2)「，其中x附接R3，其中任何-ch2-基團均可 視需要經一個或多個Cl-6烷基取代； 代表氧、-NR7或-CHy，其中_(^2_基團可視需要經 7 ~個或多個CK6烷基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R代表氫或Cw烷基； 2〇 瓜與η分別獨立代表選自丨與2之整數； P分別獨立代表選自0、1、2盥3之整數· 心別獨立代表選自卜2與;之整數整數’ r分別獨立代表選自0、1與2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 2·根據中請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R1代表 本紙張尺度 __________ 不準(CNS)A4規袼⑵〇χ297公 1281914 A8 B8 ___ C8 1--—- 氫或Cw烷基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R2 代表氫、i素、Cl·6烷基、Cl·6烷氧基、Cl-6烷硫基或 二Cl-6烷胺基。 5 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合 物，其中R3代表苯基。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之式⑴化合 物’其中r4代表氫、C1-4烧基或c1-4烧氧基。 6·根據申睛專利範圍第1至5項中任一項之式⑴化合 10 物’其中R5與R6分別獨立代表氫或Cm烷基。 7· 一種式(I)化合物，其係 7*甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯 並氮呼； 7-甲氧基-3-曱基-8-(3-苯氧基-苯磺醯基)-2,3,4,5-四氫》 15 1H-3-苯並氮呼； 7_(3-苯甲基氧苯基磺醯基)_2,3,4,5_四氫-3-苯並氮呼； 7-[4_(4-氣-苯甲基氧）-苯績酷基]-8-曱氧基-3-甲基- 2.3.4.5- 四氫-1H-3-苯並氮呼； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-氟-苯曱基)-[4-(8-曱氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-2〇 苯並氮呼-7-磺醯基)-苯基]胺； [4-(8-曱氧基-3-曱基-2,3,4,5-四氫-111-3-苯並氮呼-7-磺 酸基)-苯基]-苯基-胺， 7-[4-(4-氯-苯氧曱基）-苯磺醯基]-8-甲氧基-3-甲基- 2.3.4.5- 四氫-1H-3-苯並氮呼； -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281914 六、申請專利範圍 4- 氣-苯基-[4-(8-曱乳基-3-曱基-2,3,4,5-四鼠-111-3-苯並 氣呼-7-石黃S藍基)-苯甲基]-胺， 7-[4-(4-氟苯甲基)苯磺醯基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四 氮-1H-3-苯並鼠呼， 5 7-[4-(3 -氟-苯甲基乳)-苯石黃酿基]_6-甲乳基-1，2,3,4-四氮- 異p奎啡， 與 5- 甲乳基-2-曱基-6-[4-(3-二氟曱基-苯甲基氧)-苯石黃酿 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚； 10 (2-甲氧基-苯甲基)-[4-(8-曱氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氮·》 1H-3-苯並氮呼-7-磺醯基)-苯基]-胺； 7-[4-(4-氣-苯乳甲基）-苯石黃酿基]-8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮呼； [4-(8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1化3-苯並氮呼-7-磺 15 酿基)-苯甲基]-(2-曱氧基-苯基)-胺， {8-[4_(4-氟-苯氧甲基)-苯石黃酿基]-3-甲基-2,3,4,5 -四氯_ 1H-3-苯並氮呼-7-基}_二曱基-胺； 6- 乙氧基-7-[4-(4-氣苯甲基氧)-苯石黃酿基]-1，2,3,4-四氮-異喳咁鹽酸鹽； 20 (3-曱氧基-苯曱基)-[4-(6-曱氧基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7· 磺醯基)-苯基]-甲基胺鹽酸鹽； 7- [4-(4-氯苯氧甲基)苯磺醯基]-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異 喳咁鹽酸鹽；與 3-曱基-7-{(4-(2-甲氧基苯甲基氧)-苯基磺醯基)-9-苯基- -110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

   1281914 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1，2,4,5-四氫-3_苯並氮呼。 8. —種用於治療需要多巴胺受體調控之病狀的醫藥組合 物，其包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項之 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與其醫藥上可接受 5 之載劑。 9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其係用於醫療。 10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其係用於治療需要 10 調控多巴胺受體之病症。 11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽或溶合物，其係用於治療：精 神病、巴金森氏症、藥物上瘊、運動障礙、抑鬱、兩 極化異常、焦慮、認知力受損、進食異常、肥胖、性 15 功能障礙、睡眠異常、嘔吐、運動異常、強迫觀念與 行為異常、健忘、攻擊、孤僻、眩暈、癡呆、生理時 鐘異常、痙攣、癲癇與胃蠕動異常。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12. —種以根據申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物於製造醫藥供 20 治療需要調控多巴胺受體之病症上之用途。 13. —種以根據申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物於製造醫藥供 治療精神病、巴金森氏症、藥物上瘾、運動障礙、抑 變、兩極化異常、焦慮、認知力受損、進食異常、肥 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281914 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 胖、性功能障礙、睡眠異常、嘔吐、運動異常、強迫 觀念與行為異常、健忘、攻擊、孤僻、眩暈、癡呆、 生理時鐘異常、痙攣、癲癇與胃蠕動異常上之用途。 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）