TWI281867B - Nucleus-granules coated with fungicides and polymers having high utility rate of organisms - Google Patents

Description

1281867 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種具有高生體使用率之經殺真 菌劑和聚合物塗覆的核心微粒狀物，尤其是指一種於口 服後能具有較佳的溶解效率及更快的溶解速度，加上微 粒狀物體積小，而可讓人體吸收範圍更廣，以能具有更 佳之吸收效果的「具有高生體使用率之經殺真菌劑和聚 合物塗覆的核心微粒狀物」創新設計者。 【先前技術】 按’伊托康唑或（+)-順-4-[4-[4-[-4[[2-(2,4〜二 氯本基）-2-（1廷-1，2, 4-三σ坐-1 -基甲基）-1，3-二曙茂燒 -4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡肼基]苯基]-2, 4—二氫 -2-1(1一曱基丙基）-3H-1, 2, 4-三唑-3-酮是一種寬譜之 殺真菌化合物，用於口服、非經腸施藥及局部使用並揭 示於美國專利第4267179號。 然，上述美國專利第4267179號化合物於使用上， 伊托康嗅其本身物理性質是屬於難溶於水的物質，故〇 服後造成無法有效吸收；且一般經改善後之伊托康唑口 服製劑’容易受食物及個人胃酸PH值影響，造成個體 差異相當大，伊托康唑約在PH2· 〇以下溶解情形較佳， 故因其在人體内之溶解度較差、使用功效較不顯著，使 得即有我國88年12月11日公告第376322號「具有經 殺真菌劑和聚合物塗覆之核心之球狀物」的研發推出， 該具有經殺真菌劑和聚合物塗覆之核心之珠狀物主要 1281867 係包含： a) —中心、圓或球狀核心： b) -塗覆膜、其包含選自τ列親水性聚合物：經丙基甲 基纖維素、甲基丙烯_、㈣基纖維素及聚福_ (polyvidone)，和一選自伊托康唑（itrac〇naz〇le) 及沙普康唑（saperconazole)之殺真菌劑； C)-選自聚乙二醇之封閉塗覆聚合物層，特徵為該核心 直徑為600至700微米（25-30網目）；如此一來，以 達到於人體π服治療黴__，能具較佳之溶解 度、促進人體吸收效率者。 ，…▼ 一〜穴月批肌兴囷柙眾合物塗覆之核心之 珠狀物」雖可達到供㈣者口㈣療_錢之預期功 效’但於其實際實施使用上卻發現，由於雜心若太小 〔如30-35網目〕，其在塗覆過程中f會聚結成塊，使 得該核心直徑最小僅能定於25，網目之間，造成其於 口服進入人體後之溶解效率仍有所限制，而無法達到更 佳之溶解度、無齡❹錢得Μ之治療效果者。 【發明内容】 本發明具有高生體使用率之經殺真菌劑和聚合物 塗覆的核心微粒狀物，係利用特殊之塗覆層及包覆層， 將藥物喷於微粒核心上’口服後於胃中形成分散狀態9的 數千顆微粒，祕數量相當多，造叙收廣 效果佳，其主要包含：a·殺真_、高分子聚合物、 性物質、滑石粉、黏合劑、乙醇及二氯？賴 1281867 覆層；b·滑石粉、羥丙基甲基纖維素及可塑劑所組成之 抗凝結層；c·直徑為300至500微米〔30〜50網目〕之 微粒狀核心；使得其於製作使用上不僅能因添加有滑石 粉，令細小的微粒狀核心不會聚結成塊，且亦因該微粒 狀核心直徑變小及於塗覆膜中加入高分子聚合物與酸 性物質，使得該微粒於胃中溶解度極佳，溶解度快，其 於經口服進入人體内時，能大幅提高其溶解度且其特殊 包覆層可避免膠囊未破前微粒狀物相互黏結、增進人體 吸收功效，而更增其之實用價值性者。 【實施方式】 本發明主要係包含有： a· —塗覆層：具有伊托康唾（itraconazole)、泊洛 沙姆（poloxamer 407)高分子聚合物、酸性物質、 滑石粉、黏合劑、乙醇、二氯甲烷； b· —抗凝結層：具有滑石粉、羥丙基甲基纖維素、 可塑劑； c· 一微粒狀核心：其直徑約為300至500微米〔30~50 網目〕。 其中該抗凝結層被應用於藥物塗覆核心以防土微 粒狀物黏住而造成不想要之伴隨物效應而降低溶解速 率及生物可用性。本發明選用以滑石粉為主約占抗凝結 層之50-70%，以滑石粉之物理特質〔潤滑抗黏〕來作為 封閉塗覆層。 依據本發明適用於微粒狀物之核心材料為歧管，只 1281867 要此材料為藥物可接受且有適當的大小〔 30-50網目〕 及硬度。這些材料的例子有聚合物例如塑膠樹脂；無機 物質例如矽膠、玻璃、羥基磷灰石鹽〔氯化鈉或氯化鉀， 碳酸鈣或碳酸鎂〕及類似物；有機物質例如活性碳，酸 〔檸模酸，反丁烯二酸，酒石酸，維生素c及其他類似 的酸〕，醣類及其衍生物。特別適合的材料為醣類如蔗 糖，寡糖，多醣類及它們的衍生物，例如葡萄糖、鼠李 糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精、 麥芽糊精、纖維素、羰甲基鈉纖維素、澱粉〔玉米、蕃 茄、小麥、木薯澱粉〕及其他類似的糖類。 其中，適用於依據本發明之微粒狀物核心之材料以 30-50網目糖球〔nf xvii，P1989〕為代表，該糖球包 含67.5-91.5%〔重量比〕之蔗糖，其餘為藥物惰性或 中性之澱粉或也可能為糊精。 較佳的微粒狀物大致包含： a. —塗覆層：具有（1)百分之20至40之伊托康唑 (itraconazole); (2)百分之17至30之泊洛沙姆 (poloxamer 407)高分子聚合物；（3)百分之2至10 之酸性物質〔如：棒樣酸、蘋果酸、醋酸·· ··等中性 酸〕，以檸檬酸為佳；（4)百分之15至30之滑石粉； (5) 百分之2至6之黏合劑〔如羥丙基曱基纖維素〕； (6) 乙醇（Alcohol) ; (7)二氯曱烷 (Dicholoromenthane) ° b· —抗凝結層··具有（1)百分之50至70之滑石粉；（2) 百分之25至35之羥丙基甲基纖維素；（3)百分之1 1281867 至10之可塑劑〔如：丙二醇〕。

Ce —微粒狀核心：其直徑約為300至500微米〔30〜50 網目〕。 此外，該微粒狀物可進一步包含不同的添加物如增 厚劑，潤滑劑，界面活性劑，防腐劑，錯合及鉗合劑， 電解質及其他活性成份，如減火劑、殺菌劑、消毒劑或 維生素。 該微粒狀物可以方便地設計成不同的藥物劑型。適 當的劑型包含有效的微粒狀物殺真菌劑含量如上文中 所描述。較佳而言，此微粒狀物充填於硬的動物膠囊以 使得例如每個劑型可得到50至100毫克的活性成份含 里。例如尺寸為Ν〇·0的動物膠囊適用於設計微粒狀物 由重量百分之19至25的伊托康唑或沙普康唑，等於約 100毫克的活性成份。 ^依$康本發明之微粒狀物可以方便地以下列的方式 =備*藥物塗覆溶液藉著溶解適當含量的殺真菌劑及高 分子聚合物及酸性物質於適當的溶劑系統中，一個適當 =溶劑系統由二氯甲烧及醇類之混合物組成，以乙醇較 ’丨乙醇:與例如丁酮而改變特性。麵合物應當含有 量計5_二氯甲烷以作為藥物之溶劑，由於 基纖維素無法完全溶於二氯甲烧，因此至少 比Γ如:^需加人，以—個相當低的二氯甲烧/醇類 自80/20〔重蜃α Ί/>lcr去β / _頸扣們祀固 「番旦Ί比〕至55/45〔重篁比〕，特別是約60/40 里匕〕。固體含量，例如殺真菌劑及高分子聚合物， 1281867 在藥物塗覆溶液中範圍自4至7%〔重量比〕，以約6% 較隹。 30-50網目核心之藥物塗覆處理可以方便地在配備 了/個旋轉式喷霧造粒機中操作。 喷射速率應當小心地調整，喷射速率太慢會造成部 分藥物塗覆溶液乾掉而導致產物的損失，喷射速率太快 會造成過溼而結成塊狀物，塊狀物是最嚴重的問題，最 初可使用較低的喷射速率，待塗覆過程進行至微粒狀物 長的較大後再加快喷射速率。 藥物塗覆溶液應用之原子化空氣壓力也會影響塗 覆處理，低的原子化空氣壓力導致較大的顆粒形成及增 如凝結成塊的傾向，高的原子化空氣壓力可以想像的到 =有藥物溶液乾掉的危險，然而這個影響發現並不是問 翅，因此，原子化空氣壓力幾乎都設在最大值。 ，流體空氣體積可藉由操作儀器之排氣汽門而控 2，並且以能得到最佳的微粒狀物循環的方式而設計， 空氣體積太低將會造成珠狀物的流量不足；太高的空氣 趙，將會因為儀器產生的逆向氣流而防礙微粒狀物的 2%，在此過程中最佳條件可藉打開排氣汽門約最大值 + 50% ’再隨塗覆過程的進行而逐漸增加開口至約最大 值的60%而得到。 塗覆處理使用導入空氣溫度範圍自40°c至約50 ’而旋轉盤轉速約6〇,rpm條件下被良好地操作。 ^的溫度可能加速反應過程，但是缺點是溶劑蒸發太 致於塗覆液體無法均勻分佈在微粒狀物的表面，導 10 1281867 ㈣极覆層*形成含有太多的孔，當大體積的塗覆微粒 典時，藥物的溶解性可能會明顯地降低至無法接 =、’明顯地，最佳的反應過程溫度將進—步與使 備’核心及殺真菌劑的本質，分批體積，溶劑及 噴射速率有關。 最佳塗覆結果的參數設定在下文的實施例子中會 ==果在。這些條件下進行塗覆處理發現產生非 ^絲合物被應用於具有—錢轉式噴霧造粒 體化床製粒器的藥物塗覆核心，抗凝結溶液可藉 =解適當含罝的抗凝結聚合物於適當的溶劑系統^ ^備，此種系統例如二氯甲燒及醇類之混合物，以乙 醇較佳，該乙醇可與例如丁鲷而改變特性，使用之二氯 甲垸/醇類比例似用於薄物塗覆處理之比例，因此範圍 可自約80-20〔重量比〕至55/45〔重量比〕，特別是 0/40〔重篁比〕’在抗凝結噴射溶液中抗凝結聚合物含 量’範圍至4至m重量比〕，以約6%較佳，此抗凝結 噴射溶液在抗凝結處理中有利於攪拌，操作最後一個步 聚的參數設定必須和用於藥物塗覆過程中 條件在下文的例子中將詳細描述。 的 應用抗凝結聚合物層後可能需要進一步的乾燥步 驟，在喷射已經完成後，操作參數設定之儀器約5至 15分鐘能夠容易地除去過多的殘餘溶劑。 樂物塗覆過私及抗凝結過程兩者皆在惰性氣體如 氮氣下操作較佳，塗覆裝置應放在地上較佳，同時應提 1281867 供包—足夠的濃縮系統之適當溶劑回收系統。 藥物塗覆及封閉塗覆微粒狀物可使用標準自動膠 充填器充填於硬膠膠囊〔Νο·0〕中，適當的覆蓋及去離 子設備可有效地防止靜電電荷產生。 膠囊充填速度可能影響重量分佈而需要被控制。當 操作儀器至最大速度之75%至85%而在許多例子以全速 操作下，可得到良好的結果。 使用前述之處理參數，可以得到一個方便的，具再 現性的生產方法以便製備含有一個30-50網目核心，一 0 個殺真菌劑之塗覆層，一個高分子聚合物及一個薄的封 塗覆聚合物層之微粒狀物。藥性動力學研究顯示如此得 到微粒狀物具有良好的溶解性及生物可用性的特點。 範例： a) 伊托康嗤塗覆層溶液 取一適當容器加入二氯甲烷〔 337.5kg〕及乙醇 〔180kg〕，以攪拌器持續攪拌，並加入泊洛沙姆 (poloxamer 407)〔 22· 5kg〕及檸檬酸〔3kg〕擾拌溶 _ 解後，再加入伊托康唑〔30kg〕及羥丙基甲基纖維素 〔3kg〕，確認溶解後再加〔20· lkg〕滑石粉，最後過 師1 OOinesh師網備用。 b) 抗凝結塗覆層溶液 取一適當容器加入二氯甲烷〔15kg〕及乙醇 〔15kg〕以攪拌器持續攪拌，加入〔2· lkg〕羥丙基 甲基纖維素及〔 300g〕丙二醇攪拌溶解後再加入 12 1281867 〔4.5kg〕滑石粉，最後過篩lOOmesh篩網備用。 c) 載藥工程 一個配備為直徑lm之迴轉盤之旋轉式喷霧造粒 設備將30-50網目〔300-500微米〕之糖蕊〔70· 5kg〕 置入流動狀態之旋轉式喷霧造粒設備中運轉，以進口 風溫設定40°C-50°C進口風量為，每分鐘30-35立方 求’排氣風量為每分鐘38立方米迴轉盤轉速每分鐘 60-80轉，喷槍之壓力3. 5-4. 5公斤/平方公分喷量 由每分鐘450g慢慢增加至每分鐘800g，當載藥完成 後，以50°C-55°C的乾燥空氣乾燥20分鐘。 d) 外層塗膜層 乾燥完成後，以進口風溫度設定50-55°C，進口 風量及出口風量風量維持不變，迴轉盤轉速為每分鐘 80-90轉，喷槍壓力約4.5公斤/平方公分喷量為每 分鐘600-700g，持續操作至完成。 e) 最終乾燥 停止喷霧並將迴轉盤降至每分鐘10轉，進口風 溫度提高至55°C-60°C持續乾燥30分鐘，最後停止 加熱溫度，待產品冷卻至室溫時約25°C，取適當容 器盛裝下料。 f) 過篩 以多次元篩分機上層為16mesh篩網，下層為 30mesh篩網擺動過篩分為16mesh以上〔不良品〕， 16-30mesh〔良品〕，30mesh以下〔不良品〕，篩後以 13 1281867 密閉容器盛裝。 g)膠囊充填 將過篩完成之微粒狀物以全自動膠囊充填機充 填於No. 0號膠囊中，每膠囊含有約520毫克之微粒 狀物，相當等於100毫克之伊托康嗤。 由以上特殊配方組成之含伊托康唑膠囊溶解度 佳，大大提高生體可用率。 14 1281867 臨床實驗： 1·伊托康唾在人體代謝週期為96小時，本發明組合物 與習用組合物均含伊托康唑（itraconazole)lOO毫 克。 2·針對24位健康志願者，利用根據本發明製備的組合 物（Icomein M·)與市面上習用組合物（Sp〇ranox)進 行口服膠囊的實驗，並各在口服後第1、2、2· 5、3、 3· 5、4、4· 5、5、6、8、1〇、12、24、48、60、72、 8胃4、96小時進行抽血並比對血液中含伊托康唑之含 量。由附件二的數據中可顯示本發明組合物在24位 心願者的血中漢度曲線下面積值(AUC〇 t)的變異係數 為57.9 ,而附件一的數據顯示習用組合物在％位志 願者的血中濃度曲線下面積值(Αυ〇Μ)的變異係數為 Λ 〇 附件3呈現的對照組Β與對照組八在24位志願者 的度曲線下的面積比率平均值數據為ι ι〇,及 二為!·20’可明顯看出本發明組合 物的生體使用率優於習用組合物。 綜t所述，本發明實施例確能達到所之使用功 效，又其所揭露之具體構造，不僅 / .介去祕八叫认由4 1 1置未曾見於同類產品 中，亦未曾公開於巾請前，誠α 與要求，纽法提㈣明專狀h #刊法之規疋 並賜准專利，則實感德便。惠予審查， 15

Claims (1)

1281867 ' ,： ! ... / .. 十、申請專利範圍： 1. 一種具有高生體使用率之經殺真菌劑和聚合物塗覆 的核心微粒狀物，其包含有： a. —塗覆層：具有伊托康唾（itraconazole)佔百分 之20至40、泊洛沙姆（poloxamer 407)高分子聚 合物佔百分之17至40、酸性物質佔百分之2至 10、滑石粉佔百分之15至30、黏合劑佔百分之2 至6、乙醇、二氣曱烷； b. —抗凝結層：具有滑石粉佔百分之50至70、羥 丙基曱基纖維素佔有百分之25至35、可塑劑佔 有百分之1至10 ; c. 一微粒狀核心··其直徑約為300至500微米〔30〜50 網目〕。 2. 如申請專利範圍第1項所述具有高生體使用率之經 殺真菌劑和聚合物塗覆的核心微粒狀物，其中： 該塗覆層之酸性物質以檸檬酸為主。 3. 如申請專利範圍第1項所述具有高生體使用率之經籲 殺真菌劑和聚合物塗覆的核心微粒狀物，其中： 該塗覆層之黏合劑為羥丙基曱基纖維素。 4. 如申請專利範圍第1項所述具有高生體使用率之經 殺真菌劑和聚合物塗覆的核心微粒狀物，其中： 該抗凝結層之可塑劑為丙二醇。 17 1281867 ι· -- ....v. ^ 血液中含伊托康17坐濃度平均值之量變曲線圖 1000 -------- STUDYNCXM020H6 ICO10 oul/bou) UOPUIUUUUCQ

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