TWI273891B - (S)- or (R)-5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, composition enriched in (S) or (R) compound, intermediate compounds for preparing the compounds, and method for controlling pests by applying... - Google Patents
(S)- or (R)-5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-trifluoromethylsulfinylpyrazole, composition enriched in (S) or (R) compound, intermediate compounds for preparing the compounds, and method for controlling pests by applying... Download PDFInfo
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Description
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係用於控制植物，公共 五、發明說明（2) 此化合物目前在商業上，例如 衛生和動物健康之害蟲。 化學式（A )之化合物’雖然其不包含# 係一種因-s(〇_基之鏡像異構物混合物' 先旱^原夫二，一 鏡：勿之存在。該化合物引起口服給藥之二區吐： 希望：口服給藥於動物控制原生動物害Α。 且 有一個連接於吡唑環位置5之選擇性取代胺基的種類研、究、 頃顯不，此類口服給藥催吐效應之程度受以下摻數之結 影響：在位置5存在取代基或否；取代基之本 位。。 上之亞楓基對掌性。 貝3位置4 、在化學式（A)中5 -胺基上以乙醯基取代引起毒性和嘔吐 戲劇性地提南。於狗以1 0毫克/公斤之劑量，二 構物皆引起該動物約三分之二嘔吐。然而，（s)鏡S显構 物引起100%死亡，而（R)鏡像異構物引起33%死亡。雖然以 乙醯基單取代引起催吐活性和死亡提高，但頃發現在=基 上添加曱基取代基，並以乙氧乙醯基或四氫呋喃—2—醯基^ 取代乙醯基能夠同時降低催吐活性和死亡。 土 然而，此類5-胺基之化學改質能夠藉由將化合物分離為 組份（R)和（S)鏡像異構物而避免。與5—乙酿胺基鏡像異才籌 物（其中（S)鏡像異構物引起丨00%死亡）相反，在該二種具 有較低催吐活性之鏡像化合物中，5 -胺基化合物之（s) ^ 像異構物較佳。5-胺基化合物之（S)鏡像異構物亦擁有^ 二有利性質。經由使用能夠得到改良之長時間控制扁兹。 例如，於狗施以口服給藥1 〇毫克/公斤之劑量，相較於#( r )
1273891 五、發明說明（3) 鏡像異構物之僅71 %，（S)鏡像異構物得到85%(此相當於僅 保留1 5 %扁蝨，而非2 9 %)。 本發明之目的係提供一種包括5 -胺基-3 -氰基-1-(2，6-二氯基-4-三氟甲苯基）-4-三氣曱亞石黃酸基π比吐之組合 物，其實質上富含一種鏡像異構物。 本發明之另一目的係提供一種組合物，其通常用於獸醫 藥物或農業或公共衛生是安全的。 本發明之另一目的係提供一種組合物，當口服給藥於動 物時實質上非催吐，最佳當如此治療約70%或更多動物 時，完全無σ區吐。 由本發明完全或部份符合這些目的。本發明提出一種包 括（S)-5 -胺基-3 -氰基-1-(2，6 -二氣基-4 -三氟曱苯基）-4-三氟曱亞磺醯基吡唑和（R)-5 -胺基-3 -氰基-1-(2 ,6 -二氯 基-4 -三氟曱苯基）-4 -三氣甲亞石黃酸基D比吐之組合物，其 中該組合物富含（S)-鏡像異構物。π富含π —詞表示其中 S/R之重量：重量比例為至少約1 . 0 5或更高。 本發明之組合物較佳實質上富含S鏡像異構物。實質上 富含一詞表示其中S/R重量：重量比例為約1.5或更高。 在本發明之進一步觀點中，該S / R重量-重量比例為至少 約2或更高，較佳為至少約5或更高，最佳為至少1 0或更 高。 為了更南透明度’將（S)-5 -胺基-3_氰基-1-(2，6_二氯 基-4-三氟曱苯基4 -三氟曱亞磺醯基吡唑和（R)-5 -胺基 _3-氰基-1-(2，6_二氣基-4-三氟曱苯基）-4-三氟曱亞石黃酸
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五、發明說明（4) 基耻°坐分別描述為化學示（β)和（C)。化學式（β)和（（；）之光 學組態係藉由1 9 8 5年，紐約，威利化學（w i i ey Interscience)之進階有機化學（Advanced Organic Chejnj^try)，三月號，第3版，第96-97頁中通述之康-英 格-佩瑞羅格（C a h η - I n g ο 1 d - P r e 1 〇 g)系統指定。諳熟此藝 者通常瞭解此描述。
(B) (C) 本發明之組合物通常更包括一種用於獸醫藥物，動物健 4 展業’或公共衛生之載體。此類組合物於歐洲專利第 Pll 295 1 17號中通述。 括本發明亦提出一種在場所内控制害蟲之方法，該方法包 4場所將根據本發明之組合物以有效殺蟲之量應用。 化合物A可以根據歐洲專利第ερ — α-0 295 1 1 7號中所述 之方法製備。 JL· 個本發明之觀點中，組合物可以藉由利用例如管柱 t ’或逆相層析法，使用諳熟此藝者已知之實質上光
第7頁 1273891 五、發明說明（5) 學活性（或π對掌性”）駐相完全或部份分離而製備。 在本發明之另一觀點中，該鏡像異構物可以以一種方法 製備，其包括： (a)將化合物（Α)與或合物（EF)反應，其中： E為一種有機基團，其富含對掌性，例如，實質上純為 鏡像異構，且F為與胺基具反應性之基，例如羧酸，羧酸 酐，羧酸il化物或適用於諳熟此藝者已知之反應之羧酸衍 生物；以提供一種化學式（I I Ι-A)和化學式（I I I-B)之化合 物（其為新穎，因此構成本發明之特點）；
(III-A) (ΠΙ-Β)
(b) 將化學式（I I Ι-A)和化學式（I I I-B)之化合物分離； 且 (c) 將化學式（I I I-A)和/或（I I I-B)之化合物的EC(O)基 移除，以個別分別提供（S)-5 -胺基-3 -氰基-1-( 2, 6 -二氣 基-4-三氣曱苯基）-4-(三氟甲亞石黃醯基π比嗤）和/或（R)-5-胺基-3 -氰基-1-(2，6 -二氯基-4-三氟曱苯基）-4-(三氟甲
第8頁 1273891 五、發明說明（6) 亞確醯基哦唑）。 步驟（a)之產物，即化學式（ιπ_α)*(ιιι_β)之化合 物，，二種非對映異構物，其可以利用例如諳熟此藝者已 知之官柱層析法或逆相層析法分離。 步驟（a )之 為二種非對 例如，其可 當反應基E包括一級胺，二級胺或三級胺時 產物，即化學式（III-A)和（ΠΙ_Β)之化合物 映異構物，其可以轉變為對應酸鹽之加成類 以利用例如諳熟此藝者已知之部份結晶分離 在步驟u)中，移除酿胺通常包括諸熟此藝者已知之 學水解。 在本發明之另一觀點中，提出（s)-5-胺基-3-氰基 -1^(2, 6-二氣基-4-三氟甲苯基）_4_(三氟曱亞磺醯基 唑）之隔離化合物。 $本發明之另觀點中’本發明之組合物可以藉由胺 ^-3-亂基-1-(2, 6-二氯基—4_三氟甲笨基）_4_(三氟甲亞 石頁醯基吡唑）之選擇性氧化作用製備，以選擇性地提供⑻ f像ί Ϊ Ϊ :此類氧化法對於諳熟此有機合成技藝者為已 二。亦 '夠使用此類分離法例如以上所述般回收 以產生s-鏡像異構物：構物亚以退原/氧化流程轉變’ 頃意外地發現（S)-5-胺基—3—氰基—丨 一 氟甲苯基）-4-（三氟曱亞石兰硫A叫也、以，b —乳基二 在於該（S)镑傻里棋仏、 " 另 思外之貝質優點 在⑻鏡像異構物對於。區吐提供相當的降低，當口服
1273891 五、發明說明（7) 給藥予動物時。σ區吐一詞表示吐出。通常催吐物質在給藥 24小時内引起嘔吐，較佳在8小時内，更佳在2小時内。 本發明亦關於使用以上定義之組合物製造獸醫用組合 物，控制動物體内或動物身上之節肢動物寄生蟲。 本發明亦關於相當健康良好之動物的清潔法，包括將以 上定義之組合物應用於動物。 動物清潔法並非一種治療動物身體本身之處理法，因為 (a )該動物健康良好，不需要實質上處理以修正健康不 良； (b)清潔該動物並非企圖由獸醫人員完成，但由對於清 潔動物有興趣者完成；且 (c )此一清潔之目的在於避免使人不悦之環境和居住環 土兄’所以由動物帶動之節肢動物不襲擊人類。 本發明亦提出使用如上述之組合物作為活性獸醫用物 質。 可以根據本發明使用之組合物通常包括約0 · 0 0 1 %至9 9 % 活性成份。該組合物到達1 〇 〇%之餘數包括載體以及常見之 各種添加劑。在此申請案和所附之申請專利範圍中，百分 比為重量比。 該稀釋液體配方通常包括約〇· 001至約20%活性成份，較 佳約〇· 1至約3%。固體配方通常包括約10%至99%活性成 份’較佳約40%至70%。 用以口服給藥之組合物包括關於醫藥可接受載體或塗層 之活性成份，包括，例如，錠，丸，膠囊，凝膠，藥水，
第10頁 1273891
1273891 五、發明說明（9) 咸瞭解動物一詞表示哺乳動物，較佳為室内動物，例如 寵物，或產生如皮革或羊毛之商品的商業動物，如牛和 馬；和監禁之哺乳動物，如斑馬，獅子或熊。咸瞭解寵物 一詞表示例如狗或貓。
本發明之另一方面係化合物R-費普尼（Fipronil)在需要 催吐效果之寵物控制範圍内作為催吐物質之用途，例如作 為為了提高使用安全性之保護裝置。通常R-費普尼 (Fipronil)之用途係以同於上述者之比例，因為S-費普尼 (Fipronil)和包含R-費普尼（Fipronil)之組合物具有與上 述關於S -費普尼（F i p r ο n i 1 )相同形式，比例和組份；亦能 夠調整使用比例和形式以使催吐效果最大。 以下實例提出進行本發明非限制性方法。 實例1
將約120毫克S-5 -胺基-3-氰基-1-(2, 6 -二氣基-4 -三氟 曱苯基）-4-三氟曱亞磺醯基吡唑和R-5 -胺基-3-氰基 -1-(2, 6 -二氣基-4-三氟曱苯基）-4-(三氟甲亞磺醯基吡 唑）之1 : 1混合物以使用駐相之HPLC (高壓液體層析法）分 離，該胛1^為（^卜31〇61@0021毫米\2 5 0毫米管柱，粒子 大小約2 0微米，移動相為異辛烧··異丙烧9 6 ·· 6 : ν / ν比 例，以提供6 0毫克各鏡像異構物。溶析率為每分鐘約6毫 升。在約20分鐘後化合物C離開，約40分鐘後化合物Β離 開。 從二樣品移除溶劑並得到白色粉末。 化合物Β之熔點為約20 4 °C，化合物C之熔點為約201 °C。
第12頁 1273891 五、發明說明（10) ' - :化學式B和C中所示之鏡像異構物絕對組態係以 異：醇之物質二者再結晶，接著以單晶I射線繞射分杆 貝例2 將實例1之化合物B和(：調配為明膠膠囊，並以每公斤> 療動物體重20毫克化合物之比例以口服給藥予丨〇隻混合Q 飼養狗。 ’、 又此。之 在化合物給藥前1天將描蚤（(：4110“13^1]^“&1^ 棕狗扁蝨（Rh ipi cephalus)置於所有動物。治療一天後〇 (DAT)計算節肢動物數。測定功效後立即從狗移除所有# 肢動物。在治療後第8，15，22和30天再次以節肢動物2 於該動物，並在治療後第9，16，23和31天測定功效。 得到以下以測試節肢動物死亡百分比（％)表示之功效於 果。 得到以下以測試節肢動物死亡百分比（％)表示之^々結里〇 化合物B 化合物B 化合物C DAT 蚤 扁蟲 蚤 扁蟲 1 100 99 1〇〇~~ ~97 9 96 97 ~86 "^6-— 16 86 87 ~69 15^ -- 23 88 86 "67 ~77~~-- 31 84 92 ~69 ' ~81 ^-- --__ 以化合物給藥5小時内，50%以S-鏡像異構物治療之狗顯 示。區吐，而9 0 %以R -鏡像異構物治療之狗顯示；1區吐。 實例3 : 以指定之程度重覆實例2之測試，並得到以下結果：
1273891 五、發明說明（11)
化合物B 化合物C 1毫克/公斤3毫克/公斤10毫克/公斤1毫克/公斤3毫克/公斤10毫克/公斤 DAT 蚤 蟲 蚤 蟲 蚤 蝨 蚤 蟲 蚤 蟲 蚤 蟲 1 100 100 100 98 100 99 100 100 100 93 100 97 9 100 100 98 99 99 100 100 100 78 89 95 97 16 90 87 67 75 87 85 76 66 72 71 72 71 23 79 85 50 63 83 85 72 78 64 65 86 71
以1毫克/公斤之治療程度，無任一化合物顯示動物嘔 吐 〇 以3毫克/公斤之治療程度，2小時後2 0 %以化合物C治療 之動物顯示σ區吐現象。 以1 0毫克/公斤之治療程度，1小時後40%以化合物C治療 之動物顯示嘔吐現象。3小時後2 0 %治療之動物顯示嘔吐現 象。 以任何比例之化合物Β治療之動物實質上無嘔吐現象。
第14頁
(JX上&欄由本局填乎) f/羊分q f曰 修正 1273891 ii^L89107079 發明專利說明書 中文 ^或(^^襞1^#_1一(2,6-二氯基-4一三敗甲苯基)一4一三敗甲亞石黃醯基 f 2: 或(R)化合物之組合物，製備該化合物之卡間物，以及施用該化 σ物以控制害蟲之方法 發明名稱 英文
议 6-dichlor(M-trifluoromet hylphenyl”· INTE^^^I?r^^^YLPYRA20LE，C0MP0SITI0N ENRICHED ㈨（S)0R (R) C0MP0_， PESTS B ΤΗΕ^〇δ F〇R PREPARING THE COMPOUNDS, AND METHOD FOR CONTROLLING 姓名 (中文） 1·史考特凱文赫伯 發明人 姓名 (英文） 國籍 住、居所 姓名 (名稱） (中文） 姓名 (名稱） (英文） 國籍
1. SCOT KEVIN HUBER 1.美國 美國北卡羅萊那州拉里市樹梅木道6104號 1·法商亞芬蒂斯科技公司 l.AVENTIS CROPSCIENCE S.A. ..法國 申請人 住、居所 (事務所) ..法國里昂市里尼卡辛道55號 _ 代表人 姓名 (中文） ..查理布拉巧特 代表人 姓名 (英文）
1. CHARLES BRACHOTTE
G:\63\63727-910808.ptc 第1頁 1273891 _案號 89107079 五、發明說明（1) 年牙月昃曰 修正 本發明係關於一種包括具有對掌中心之除蟲化合物，其 對掌中心與鄰近胺基合作。 雖然對掌性經常由於碳原子之存在而發生，四個不同原 子或基將其它原子連接於該碳原子，但其他原子包括硫， 亦能夠引起對掌中心。
從歐洲專利第ΕΡ-Α- 0 2 9 5 1 1 7號尤其瞭解，某些N-苯基 吡唑化合物對於控制節肢動物，植物線蟲，寄生蟲和原生 動物害蟲是有用的。這些化合物包括具有選擇性取代之胺 基連接於位置5之N -苯基吡唑。此類取代胺基包括被一個 或二個擇自烷基和烷醯基之基取代之胺基。重要之化-合物 包括具有一個連接於位置3之氰基和一個連接於位置4之 R - S(0)n基者，R係擇自烷基和鹵烷基。當1^(0)„表示亞楓 時，RS (0 )，產生之化合物通常為鏡像化合物，其以二種 對掌異構物（亦已知為對掌異構物）之混合物般存在。 在公告案之化合物中列舉5-胺基-3 -氰基-1-(2, 6 -二氯 基-4-三氟曱苯基）- 4 -三氟曱基亞磺醯基吡唑t將其描述 為化學式（A )。
O:\63\63727-910808.ptc 第4頁 1273891 案號 89107079 ?(年ί1月於曰 修正
O:\63\63727-910808.ptc 第15頁
Claims (1)
1讀3绔辨曰修正本 -素號-^07079 公各本 修正 六、申請專利範圍 1. 一種包括（S)-5-胺基-3-氰基-1-(2，6 -二氯基-4-三氟 曱苯基）-4-三氟曱亞磺醯基吡唑和（R)-5 -胺基-3 -氰基 -卜（2, 6 -二氯基-4-三氟曱苯基）-4 -三氟曱亞磺醯基吡唑 之組合物，其中該組合物富含（S )鏡像異構物，且S / R重量 -重量比例為至少約1 . 0 5或更高。 2 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物實 質上富含（S )鏡像異構物。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該S / R重 量-重量比例為至少約2或更高。 4 .根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該S / R重量-重量比例為至少約5或更高。 5 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該S / R重量-重量比例為至少約1 0或更高。 其係與殺蟲可 其可用於獸醫 其可用於農 其可用於公共 6 .根據申請專利範圍第1或2項之組合物 接受之載體共用。 7 .根據申請專利範圍第1或2項之組合物 醫藥。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之組合物 業。 9 .根據申請專利範圍第1或2項之組合物 衛生。 1 0 . —種於一場所中控制害蟲之方法，該方法包括將根 據以上申請專利範圍中任一項所定義之組合物以殺蟲有效 量施用於該場所。
O:\63\63727-950628.ptc 第16頁 1273891 _案號89107079_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 11 .根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該場所為動 物。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之方法，其中該組合物係 以口服方式給藥予動物。 1 3 . —種經離析之化合物：（S ) _ 5 -胺基-3 -氰基-1 - ( 2，6 _ 二氣基-4 -三氟曱苯基）-4 -三氟曱亞石黃酿基〇比°坐。 1 4. 一種於場所中控制害蟲之方法，包括將根據申請專 利範圍第1 3項所定義之化合物以殺蟲有效量施用於該場 所。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中該場所為動 物。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中該化合物係 以口服方式給藥予動物。 17. —種包括（S)-5 -胺基-3-氰基-1-(2，6 -二氯基-4 -三 氟曱苯基）-4-三氟曱亞磺醯基吡唑和（R)-5 -胺基-3-氰基 -1-(2，6 -二氯基-4-三氟曱苯基）- 4-三氟曱亞磺醯基吡唑 之組合物，其中該組合物富含（R)鏡像異構物，且R/S重量 -重量比例為至少約1 . 0 5或更高。 18. —種經離析化合物：（R)-5-胺基-3-氰基-1-(2，6 -二 氯基-4-三氟曱苯基）-4 -三氟甲亞磺醯基D比唑。 1 9 .根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其中該組合物 實質上富含（R)鏡像異構物，是以具有至少約2或更高之 R / S重量-重量比例。 2 0 .根據申請專利範圍第1 9項之組合物，其中該組合物
O:\63\63727-950628.ptc 第17頁 1273891 _案號89107079_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 具有至少約5或更高之R / S重量-重量比例。 2 1 .根據申請專利範圍第2 0項之組合物，其中該組合物 具有至少約1 0或更高之R/ S重量-重量比例。
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