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TWI268928B - Novel quinoline compounds, the processes for their preparation, the compositions containing them and their uses as medicaments - Google Patents

Novel quinoline compounds, the processes for their preparation, the compositions containing them and their uses as medicaments Download PDF

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TWI268928B
TWI268928B TW092106558A TW92106558A TWI268928B TW I268928 B TWI268928 B TW I268928B TW 092106558 A TW092106558 A TW 092106558A TW 92106558 A TW92106558 A TW 92106558A TW I268928 B TWI268928 B TW I268928B
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Christopher Norbert Johnson
Martin C Jones
Gregor James Macdonald
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Description

A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於具有藥理活性之新穎喳咁化合物，其 製法，含其之組成物及其在治療CNS及其他病症之用 途。 W0 98/27081揭示一系列據稱是5-HT6受體拮抗劑 5 之芳基磺醯胺化合物且其宣稱可用於治療多種CNS病 症，GB-2341549、WO 99/47516 及 WO 99/65906 全都 揭示一系列吲哚衍生物其宣稱具有5-HT6受體親和力， JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co)揭示一系列經 取代之喳啉衍生物可作為波長轉化要素使用，WO 10 00/42026 (Novo Nordisk)揭示一系列口奎σ林及口奎吟σ林化合 物作為GLP-1刺激劑使用。 現經發現新結構形式之化合物其對5-ΗΤ6受體也具 有親和力，本發明因此在第一個方面提供式（I)化合物及 其藥學上可接受的鹽類：
(I) 其中： R1及R2獨立地代表氫或CN6烷基或R1是連接至R2而 形成（CH2)2、（CH2)3 或（CH2)4 基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 at B7 五、發明說明（2) 4 R3、R4及R5獨立地代表氫、鹵基、氰基、-CF3、-CF30、Ck烷基、Ck烷氧基、Cw烷醯基或-CONR6R7 基； R6及R7獨立地代表氫或Cu烷基或一起稠合而形成5-5 至7-員芳族或非芳族雜環且視需要插入0或S原子； m代表從1至4之整數，當m是大於1之整數時，兩 個R2基可連接而形成CH2、（CH2)2或（CH2)3基； η代表從1至3之整數； ρ代表1或2 ; 10 Α 代表-Ar1 或-Ar2Ar3 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ar1、Ar2及Ar3獨立地代表芳基或雜芳基，兩者都視需 要經一或多個（例如1、2或3個）相同或不同的取代基 取代，且取代基可選自包括i基、羥基、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、Cw烷基、三氟甲基磺醯氧 15 基、五氟乙基、Ci_6烧氧基、芳基Ci_6烧氧基、Ci-6烧 硫基、Ci-6烧氧基Ci_6烧基、C3-7環院基Ci-6烧乳基、 Cm烷醯基、Cw烷酯基、烷基磺醯基、Cw烷基亞 石黃酸基、Ci_6烧基續酿氧基、Ci_6院基續S篮基Ci-6烧 基、芳基磺醯基、芳基磺醯氧基、芳基磺醯基Cw烷 20 基、Cl _6烧基續胺基、Cl _6烧基酿胺基、Cl _6院基石黃 醯胺基Cb6烷基、Cw烷基醯胺基Cw烷基，芳基磺醯 胺基、芳基羧醯胺基、芳基磺醯胺基<^-6烷基、芳基羧 醯胺基Cw烷基、芳醯基、芳醯基Cw烷基、芳基CN6 烷醯基、或CONR8R9或S02NR8R9基，其中R8及R9獨 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 Λ7 Β7 五、發明說明（3) 4 立地代表氫或Cu烷基或一起稠合而形成5-至7-員芳 族或非芳族雜環且視需要插入0或S原子； 或其溶劑化物。 烷基不論是單獨或作為另一個基之一部份時，可以 5 是直鏈或支鏈且烷氧基及烷醯基可以類似地說明，烷基 部份更宜是（^_4烷基，例如甲基或乙基，名詞”齒基”在 本文使用時除非另外說明，係指選自包括氟、氯、溴或 峨基。 名詞”芳基”包括苯基及萘基。 10 名詞”雜芳基”係指5-7員單環芳族或稠合的8-10員 二環芳族環含1至3個選自氧、氮及硫之雜原子，此單 環芳族環之合適實例包括噻嗯基、呋喃基、吡咯基、三 11坐基、妹吐基、4 σ坐基、嗔ϋ坐基、4二σ坐基、異喧σ坐 基、異4 σ坐基、ϋ塞二ϋ坐基、咕ϋ坐基、17密σ定基、。荅σ井基、 15 吡畊基及吡啶基，此稠合的芳族環之合適實例包括苯並 稠合的芳族環例如喳咁基、異喳咁基、喳唑咁基、喳呤 啉基、唓咁基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯並吡啶 基、苯並呋喃基、苯並噻嗯基、苯並咪唑基、苯並畤唑 基、苯並異呤唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並 20 啐二唑基、苯並噻二唑基等，除非上述另外說明之外， 如上所述的雜芳基可經由碳原子或當存在的合適氮原子 連接至分子其他部位。 當上述芳基或雜芳基含一個以上的取代基時，該取 代基可以連接而形成環，例如羧基及胺基可連接而形成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 Α7 Β7 五、發明說明（4) 4 醯胺基。 較宜R1代表氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基或 2,2-二曱基丙基，更宜R1代表氫或甲基，尤其是氫。 較宜R2代表氫、甲基（例如3-曱基、2-甲基、3,3-5 二曱基或2,5-二甲基）或連接至R1而形成（CH2)3基，更 宜R2代表氫或甲基(例如3-甲基），尤其是氫。 較宜R3代表氫、甲基(例如6-曱基）或鹵基（例如7-氯），更宜R3代表氫。 較宜R4及R5獨立地代表氫或甲基，尤其是氫。 10 較宜η代表1。 較宜m及ρ獨立地代表1或2，更宜m及ρ都代表 1 〇 在一個較佳具體實施例中，m代表2且兩個R2基 都連接而形成連接六氫吡畊環C-2及C-5之CH2基。 15 當A代表-Ar1基時，Ar1較宜代表視需要經取代之 苯基或吡啶基，更宜是視需要經鹵基（例如氯、氟或 溴）、氰基、三氟曱基或三氟曱氧基取代之苯基，特別 較宜Ar1是未經取代之苯基或經鹵基（例如2-氯、3-氯、 4-氯、2-氟、3-氟、4-氟或4-溴）、CN6烷基(例如2-曱基 20 或4-曱基）、Cw烷氧基（例如2-甲氧基）、三氟甲基（例 如2-三氟甲基或3-三氟甲基）或三氟曱氧基（例如2-三氟 甲氧基）取代之苯基。 當A代表-Ar2-Ar3基時，Ar2及Ar3較宜獨立地代表 上述定義之苯基或單環雜芳基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ Β7 五、發明說明（5) 較宜A代表-Ar1基。 最宜-Ai*1是未經取代之苯基。 根據本發明之較佳化合物包括下列實例E1-E50, 或其藥學上可接受之鹽類。 5 式（I)化合物可形成其酸加成鹽，當然在醫學中使用 的式（I)化合物之鹽類必須是藥學上可接受，從事此藝者 將可了解合適的藥學上可接受之鹽類且包括揭示在J. Pharm. Sci·，1977, 66，1-19之鹽類，例如從無機酸例如 氫氣酸、氫溴酸、硫酸、喊酸或填酸及有機酸例如琥ί白 10 酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲 酸、對曱苯續酸、曱石黃酸或萘磺酸形成之酸加成鹽，本 發明在其範圍内包括全部可能的化學計量或非化學計量 之形式。 式（I)化合物可以製成結晶或非結晶形式，且如果是 15 結晶時，可以視需要溶劑化，例如水合物，本發明在其 範圍内包括化學計量的溶劑化物（例如水合物）以及含不 同量的溶劑（例如水）之化合物。 部份式（I)化合物可以存在為立體異構物形式（例如 非對掌異構物及對掌異構物）且本發明延伸至各這些立 20 體異構物形式及其混合物包括外消旋異構物，不同的立 體異構物形式可經由慣用方法將其彼此分離，·或經由立 體專一性或非對稱合成法得到任何特定的異構物，本發 明也延伸至任何互變異構物及其混合物。 根據本發明之更佳化合物包括3-苯基磺醯基-8-六 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A? B7 五、發明說明（6) 4 氫吡畊-1-基喳咁或其藥學上可接受之鹽類（例如鹽酸 鹽），最宜是自由態鹼（例如3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基^奎σ林）。 經發現3 -苯基績酿基-8 -六鼠咐°井-1 -基1^奎σ林之自由 5 態鹼存在一個以上的多晶型形式，本發明延伸至全部這 些形式不論是純的多晶型形式或當混合任何其他物質， 例如另一種多晶型形式，其中，自由態鹼之多晶型形式 稱為形式I及形式II，各該形式在本文中也可視需要稱 為自由態鹼。 10 本發明提供的自由態鹼是經由至少一種下列提供的 數據鑑定：紅外光、拉曼、X-射線粉末繞射或核磁共振 及本文提供的熔點數據，包括本文提供的部份光譜數 據。 在另一個方面，本發明提供3-苯基磺醯基-8-六氫 15 吡畊-1-基喳咁形式I。 在另一個方面，本發明提供3-苯基磺醯基-8-六氫 吡畊-1-基喳咁形式II。 在另一個方面，本發明提供3-苯基磺醯基-8-六氫 吡畊-1-基喳咁（形式I)，其特徵是 20 ⑴實質上根據圖1之紅外光譜；及/或 (ii) 實質上根據圖2之拉曼光譜；及/或 (iii) 實質上根據圖3之X-射線粉末繞射（XRPD)圖 案。 在另一個方面，本發明提供3-苯基磺醯基-8-六氩 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 μ B7 五、發明說明（7) 4 吡畊-1-基喳啉（形式II)，其特徵是. ⑴實質上根據圖4之紅外光譜；及/或 (ii) 實質上根據圖5之拉曼光譜；及/或 (iii) 實質上根據圖6之X-射線粉末繞射（XRPD)圖 5 案。 因為經由較高熔點提供的較大安定度之結果，3-苯 基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁（形式II)是較佳形式之3-本基叾頁酿基-8 -六氮°比σ井-1 -基1^ σ林。 本發明也提供製備式（I)化合物或其藥學上可接受的 10 鹽類之方法，該方法包括： (a)使式（II)化合物 15 20 R4、R5、m、η及p是相同於上述之定義且L1是釋離基 例如碘基或三氟甲基磺醯氧基；與式A-S02H·化合物反 應（或與A-SH反應且隨後進行氧化步驟），其中A是相 同於上述之定義且隨後視需要去除RlaN-保護基； (b)去除保護經保護之式（I)化合物；且隨後視需要 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
R1a I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 (C)相互轉化成其他式⑴化合物及/或形成藥學上可接受 的鹽及/或溶劑化物。 本發明也提供製備式（I)化合物或其藥學上可接受的 鹽類之其他方法，該方法包括： (d)使式（IV)化合物
R 〈^/N、；ch2)p、l2 (R )m (IV) 10 與式（V)化合物反應 15 20
R4 3^Λ 其中Rla、R2、R3、R4、R5、A、m、η及ρ是相同於上 述之定義且L2代表合適的釋離基例如鹵素原子且隨後 視需要去除RlaN-保護基；或 ⑷使式（VI)化合物
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 a? __B7 五、發明說明（9 ) 與式（VII)化合物反應
RIN , (r2)(L、/(ch2)p 5 κ (VII) .11· 其中Rla、R2、R3、R4、R5、m、n、p及A是相同於上 述之定義且L3代表合適的釋離基例如函素原子（例如溴 或碘原子）或三氟曱基磺醯氧基，且隨後視需要去除 10 RlaN-保護基，使用的N-保護基可以是任何慣用的基， 例如第三丁酯基（Boc)或苄酯基，可以使用的其他N-保 護基包括甲基。 方法⑷其中式（II)化合物與式A-S02H化合物反 應，通常包括使用鹼性情形且最方便經由使用式A-15 S02H化合物之合適鹽（例如鈉鹽）在適當的溶劑例如 N，N-二甲基甲醯胺中，在過渡金屬鹽例如碘化銅（I)存在 下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法（a)其中式（II)化合物與式A-SH化合物反應， 通常包括使用鹼性情形例如經由使用式A-SH化合物之 20 合適鹽（例如鈉鹽）在適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺 中，在合適的金屬鹽例如碘化銅（I)存在下進行，且隨後 使用合適的氧化劑例如3 -氣過苯曱酸、過醋酸或單過硫 酸钟。 在方法（a)及（b)中，保護基及其去除方法之實例可 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1268928 B7 五、發明說明（10) 4 見於 T.W. Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，1991)，合適的胺保護基 包括續醯基（例如曱苯石黃醯基）、醯基（例如乙醯基、 2’，2’，2’-三氯乙酯基、苄酯基或第三丁酯基）及芳烷基（例 5 如苄基），其可視需要經由水解（例如使用酸例如氫氣酸) 或還原（例如苄基之氫化或在醋酸中使用辞將2，，2，，2，-三 氯乙酯基還原性去除）去除，其他合適的胺保護基包括 三氟乙醯基（-COCF3)，其可經由鹼催化的水解去除，或 固相樹脂結合的午基例如Merrifield樹脂結合的2,6-二 10甲氧基苄基(Ellman連接劑），其可經由酸催化的水解去 除，例如使用三氟醋酸，其他胺保護基包括甲基其可使 用供N-去烧基化之標準方法（例如在驗性情形下的氯甲 酸1 -氯乙酯後用甲醇處理）去除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法（c)可使用傳統的互相轉化方法進行例如差向異 15構、氧化、還原、還原性烧基化、烧基化、親核性或親 電性芳族取代、酯水解或醯胺鍵形成，例如其中R1代 表烧基之式（I)化合物之N-去烷基化，得到其中Ri代表 氫之式（I)化合物，當然此相互轉化可以相互轉化式⑴經 取代之衍生物其隨後可經由相互轉化去除保護。 20 此外，方法（c)可包括例如使其中R1代表氫之式（I) 化合物與醛或酮在還原劑存在下反應以便產生.其中Rl 代表Ck院基之式⑴化合物，此可使用氫化物供應劑例 如氰基氫蝴化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或樹脂結合形式 之氫蝴化鈉在醇系溶劑例如乙醇中且在酸例如醋酸存在 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A? Β7 五、發明說明（11) 4 下或在催化氫化情形下進行，或者是，此轉化可經由使 其中R1代表氫之式（I)化合物與式R1-!^之化合物反應， 其中R1相同於上述之定義且L代表釋離基例如鹵素原 子（例如漠或峨）或甲基績Si氧基，視需要在合適的驗例 5 如碳酸鉀或三乙胺存在下，使用適當的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺或CN4烷醇。 方法（d)可在合適的鹼例如碳酸鈉存在下並使用合 適的溶劑例如正丁醇進行。 方法（e)可在纪、錄或銅觸媒存在下，例如把源例如 10 Pd2(dba)3 及合適的配體例如（R)-、（S)-或（±)_2,2’_雙（二 苯膦基聯萘基(BINAP)或（2-二環己基膦基苯基）二 曱胺或1，1’-雙-二苯基膦基二茂鐵及合適的鹼例如第三 丁醇納之混合物存在下，在惰性溶劑例如1，4-二碍烧中 進行。 15 製備式（II)化合物可經由使式（III)化合物
20 (in) 其中R3、R4、R5、η及L1相同於上述之定義，與上述 定義之式（IV)化合物反應，此方法通常包括使用合適的 驗例如碳酸鈉及使用合適的溶劑例如正丁醇。 式（V)化合物可根據下列圖式製備： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 a? B7 五、發明說明（12)
其中R3、R4、R5、η、A及L1相同於上述之定義。 步驟⑴通常包括使式（VIII)化合物與式A-S02-M化 15 合物，其中A相同於上述之定義且Μ是金屬基例如鈉 或鉀，在銅（I)鹽例如三氟甲基磺酸銅（I)或碘化銅⑴存 在下，在合適的溶劑例如無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺或1，4-二啐烷中反應，視需要包括配體例如Ν，Ν’-二甲基-乙 撐-1，2-二胺。 20 或者是，在步驟⑴顯示之轉化可使用通常包括步驟 (iii)及（iv)之兩段式步驟進行。 步驟(iii)通常包括使式（VIII)化合物與式A-SH化合 物其中A是相同於上述之定義，在鹼例如氫化鈉落磷 酸鉀存在下，在合適的溶劑例如無水N，N-二甲基甲醯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1268928 A? B7 五、發明說明（13) 4 胺或乙二醇中反應，視需要在碘化銅（I)觸媒存在下進 行。 步驟（iv)通常包括使用合適的氧化劑例如過氧敵酸 單鎂、3-氣過苯甲酸、過醋酸或單過硫酸鉀之氧化反 5 應。 步驟（ii)通常包括使用合適的還原劑例如氯化鈦(III) 或鐵粉，在合適的溶劑系統例如分別在無水四氫吱喃及 /或醋酸。 其中L3代表鹵素原子之式（VI)化合物可根據下式製 10 備·· 步驟（i) 一個ώ素原子。 步驟⑴通常包括根據已知方法之重氮化（例如以無 機酸水溶液作為溶劑使用亞硝酸鈉，或在無水酸例如三 20 氟醋酸存在下使用合適的溶劑例如乙腈之亞硝酸烷 酯），隨後將所得的重氮鹽用合適的i化物鹽例如溴化 銅（I)、碘化鉀或四丁基碘化銨處理，此步驟可以在水溶 液中或使用無水情形例如使用三氟醋酸作為溶劑進行。 其中L3代表鹵素原子之式（VI)化合物也可根據下式 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
(vi)a
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I4
S—A 步輙0)
Hal
步驟（iii)
S—A S一A (rU 其中R3、R4、R5、A及n相同於上述之定義且Hal代表 15 一個鹵素原子。 步驟（i)通常包括使用合適的還原劑例如鐵粉而得到 式（XI)化合物。 步驟（ii)通常包括使用上述水性或非水性來源之亞 硝基離子之重氮化反應，隨後轉化成函化物。 20 步驟（iii)通常包括使用合適的氧化劑例如過氧酞酸 單鎂。 . 其中L3代表三氟甲基磺醯氧基之式（VI)化合物可從 上述定義之式（V)化合物製備，經由根據已知方法之重 氮化，隨後在酸性情形下加熱，隨後在鹼例如吡啶存在 -16-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（15) 4 下用三氟甲基磺酸酐處理。 式（III)、（IV)、（VII)及（VIII)化合物是文獻中已知或 可經由類似的方法製備。 藥學上可接受的鹽類可經由與適當的酸或酸衍生物 5 反應而傳統地製備。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類具有對於5-HT6受體之親和力且咸信可用於治療部份CNS疾病例 如焦慮、抑鬱、癲癇、強迫觀念與強迫行為的障礙、偏 頭痛、認知記憶障礙（例如阿爾茲海默氏症、與年齡相 10 關的認知下降及溫和的認知受損）、巴金森氏症、ADHD (注意力缺乏障礙/多動症徵候群）、睡眠障礙（包括晝夜 節律之混亂）、哺養障礙例如厭食症及貪食症、驚恐攻 擊、戒除藥物濫用例如古柯鹼、酒精、尼古丁及苯並二 氮輩、精神分裂症（尤其是精神分裂症之認知缺乏）、中 15 風及與脊髓創傷及/或頭部傷害例如水腦相關之病症， 本發明化合物也預期可用於治療部份GI (胃腸）病症例 如IBS (應激性腸疾），本發明化合物也預期可用於治療 肥胖症。 因此本發明也提供式（I)化合物及其藥學上可接受之 20 鹽類作為醫療物質使用，尤其是治療或預防上述病症， 具體地說，本發明提供式（I)化合物及其藥學上可接受之 鹽類用於治療抑鬱、焦慮、阿爾茲海默氏症、與年齡相 關的認知下降、ADHD、肥胖症、溫和的認知受損、精 神分裂症、精神分裂症之認知缺乏及中風。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A? B7 五、發明說明（16) 4 本發明提供在包括人類之哺乳動物中治療或預防上 述病症之方法，其包括將有效醫療量之式（I)化合物及其 藥學上可接受之鹽類用藥至病人。 在另一個方面，本發明提供式（I)化合物及其藥學上 5 可接受之鹽類製造藥劑用於治療或預防上述病症之用 途。 根據 International Patent Application No. PCT/EP03/00462之揭示，5-HT6拮抗劑可在腦部區域例 如大鼠内側顳葉及相關的海馬屬增加基本及學習引發的 10 多涎化神經元細胞頻率，據此，根據本發明之另一個方 面，我們提供在哺乳動物之中樞神經系統内促進神經元 生長之方法，其步驟包括用藥式（I)化合物及其藥學上可 接受之鹽。 為了在醫療中使用式（I)化合物，通常根據標準製藥 15 實務將其調製成醫藥組成物，本發明也提供一種醫藥組 成物，其含式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽，以及藥 學上可接受之載劑。 本發明之醫藥組成物，其合適在環境溫度及大氣壓 力下經由混合製備，通常調整成供口服、不經腸道或直 20 常用藥，且據此可以是片劑、膠囊劑、口服液體製劑、 粉劑、粒劑、錠劑、再組成的粉劑、可注射或輸注的溶 液或懸浮液或栓劑之形式，口服用藥之組成物通常較 佳。 供口服用藥之片劑及膠囊劑可以是單元劑量形式， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 五、發明說明（17 且可含慣用的賦形為丨j . ^ “，例如黏著劑、.填充劑、片劑潤潛 劑、分解劑及可接香的、、Γ 月 n化劑，可以根據熟知於正常製 樂貝矛力之方法將片劑包衣。 、口服液體製劑可以是例如水性或油性懸浮液、溶 液、乳液、漿劑或酏劑之形式，或可以是無水產品之形 =且在使1前用水或其他合適的㈣再組成，此種液體 製劑可含慣用的添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非水性媒 飯其可包括食用油）、防腐劑及視需要選用的味 劑或染劑。 '月禾 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對於不經腸道用藥，流體單元給藥形式是使用本發 明化合物或其藥學上可接受之鹽及無㈣難備，決定 於使用的媒劑及濃度，Λ化合物可懸浮或溶解在媒劑 中，在製備溶液時，化合物可溶解供注射且無菌過渡後 填入合適的小瓶或⑽並密封，適宜將辅劑例如局部麻 醉劑、防腐劑及緩衝劑溶解在媒劑内，為了增加安定 性，填入小瓶後可將組成物冷凍並在真空將水去除，不 經腸道之懸浮液是在實質上相同的方式下製備，除了化 合物是懸浮而不是溶解在_内，且㈣無法經由過渡 完成，此化合物可在懸浮於無菌媒劑後經由暴露在環氧 乙烷殺菌，適宜在組成物中含表面活性劑或溼化劑以<促 進化合物之均勻分佈。 決定於用藥方法，此組成物可含從〇1%至99%重 量，較宜是從10至60%重量之活性物質。 在治療上述病症中使用的化合物劑量可在一般方式 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 五、發明說明（18) 4 下隨著病症之嚴重性、患者體重及其他類似因子變化， 但是，原則上合適的單元劑量是〇.〇5至1000毫克，更 合適是0.05至200毫克，例如20至40毫克，且此單 元劑量較宜每天用藥一次，雖然可能需要一天用藥一次 5 以上，且此醫療可延續數週或月。 本說明書中提到的全部公告，包括但不限於專利及 專利申請案，都併於本文供參考，如同各單獨的公告是 專一且個別地指出而併於本文供參考以充分說明。 下列敘述及實例說明本發明化合物之製備。 10 敘述1 3-溴-8-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-喳咁（D1) 將雙-(2-氯-乙基)-胺鹽酸鹽（3.7克，19.2毫莫耳）及 碳酸鈉（9.0克，85毫莫耳）添加至3-溴-喳咁-8-基胺（3.9 克，17.5 毫莫耳）（其合成見 Gershon et al·, Monatsh. 15 Chem·，1991，122, 935)於正丁醇（70毫升）之懸浮液，將 攪拌的懸浮液在迴流加熱72小時，使反應混合物冷卻 至環境溫度，用二氯曱烷（300毫升）稀釋並將溶液用水 (300毫升）清洗，乾燥（MgS04)並在真空濃縮成油，將此 油在矽膠上經由層析法純化，用甲醇/二氯甲烷梯度流 20 洗，得到標題化合物（D1)之油（2.6克，8.5毫莫耳，49 %); 5 H(CDC13) 2·43 (3H，s)，2.78 (4H，br，s)，3·44 (4H， br，s)，7·14 (1H，d，J=6.8 Hz)，7.33 (1H，d，J=7.4 Hz)，7.47 (1H，dd，J=7.8 Hz)，8.25 (1H，d，J=2.3 Hz)，8.85 (1H，d， J=2.3 Hz)，質譜：C14H16BrN3 理論值 305/307 ;實驗值 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 at B7 五、發明說明（l9 306/308 (MH+) 〇 敛述2 3-碘-8-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-喳咁（D2) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-漠-8-(4-曱基-六氫。比喷-1-基）-π奎u林了5 克，5.7毫莫耳）、碘化銅（1)(5.4克，28.5毫莫耳）及硬 化鉀（9·6克，57.8毫莫耳）於六甲基磷醯胺（2〇毫升）之 混合物在氬氣壓下在150°C之油浴中加熱21小時，在 冷卻的反應混合物中加入曱苯（120毫升）及1莫耳濃度 氫氯酸（120毫升）並將整體激烈搖動5分鐘，然後將不 溶解的棕色固體經由過渡收集，用甲醇（3x40毫升）清洗 並再度懸浮在二氣曱烷（150毫升）及2莫耳濃度氫氧化 鈉（150毫升）之混合物中，將混合物激烈搖動後，將不 溶解的物質過濾，用二氣甲烷(2x50毫升）清洗並傾析， 將過濾液及洗液轉移至分離漏斗並將液層分離，將水層 15用二氣甲烷（2x100毫升）萃取並將合併的有機層乾燥 (MgS〇4)，濃縮成棕色油（1.5克），經NMR光譜鑑定為 標題化合物（D2)及3-漠-8-(4-甲基-六氫°比°井-1-基）-π奎嘴 (D1)在4:1比例之混合物，將此混合物直接用在下一個 步驟（見實例1)。 20 3-碘-8-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）·喳咁（D2) ·· (Th(CDC13) 2·41 (3H，s)，2.76 (4H，br，s)，3·42 (4H，br，s)，7:14 (1H，d， J=6.8 Hz), 7.29 (1H，d，J=7.4 Hz)，7·44 (1H，dd，J=7.8 Hz)， 8·47 (1H，d，J=2.3 Hz)，8.98 (1H，d，J=2.3 Hz),質譜： C14H16IN3 理論值 353 ;實驗值 354 (MH+)。 -21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 五、發明說明（2〇 ) 敘述3 3-碘-8-硝基喳咁（D3) 將8-硝基喳咁（100克，〇·57毫莫耳）於醋酸(5〇〇毫 升）之攪拌混合物逐份用Ν-峨代琥珀醯亞胺（155克， 5 〇·69莫耳）處理經10分鐘，並溫熱至62°C經ό小時，再 度加入Ν-填代琥珀醯亞胺（25克，〇14莫耳）並將混合 物再攪拌16小時後冷卻至環境溫度，在真空將溶劑去 除，使溫度保持低於35C，將殘留物溶解在二濾曱烧(2 升）並依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2χ1升）、1〇%硫代 10硫酸鈉水溶液（1升）、水（1升）、鹽水（100毫升）清洗， 然後將有機層經由硫酸鎂乾燥，將混合物過濾並將溶劑 去除後得到黃色固體，使其從醋酸乙酯再結晶後得到標 題化合物（D3)(168克，97%)之黃色固體。 5 H(CDC13) 7·65 (1H，app.t)，7.94 (1H，dd)，8.07 (1H，dd)， 15 8·66 (1H，d，J=2 Hz)，9·19 (1H，d，J=2 Hz)，質譜： C9H5IN2 理論值 300 ;實驗值 301 (MH+)。 敘述4 8-硝基-3-苯基磺醯基喳啉(D4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-碘-8-硝基喳啉(D3)(135克，0.45毫莫耳）懸浮 20 在配備架上攪拌器在氬氣壓下的5升3-頸燒瓶内之二甲 基甲醯胺（2.4升）中，在此混合物中依序加入無水苯基 亞磺酸鈉（99.6克，0.608莫耳）及雙-(三氟甲基磺酸銅（I)) 苯複合物（170克，0.338莫耳），將所得得稠漿在65°C 加熱18小時，使混合物冷卻，過濾並在真空將溶劑蒸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 Α7 Β7 五、發明說明（21) 4 發，在殘留物中加入丙_(2.5升）並將溶液過濾，在真 空將過濾、液蒸發，再度加入2·5升丙酮並將混合物過 濾，在真空將溶劑条發並將殘留物溶解在氣仿（3升）， 用10%氨水(2x2升）清洗，將有機層經由硫酸鎂乾燥並 5在真空將溶劑瘵發，將深棕色殘留物使用Biotage flash-150層析裝置（5公斤矽膠）用己烷並增加醋酸 乙酉旨比例 流洗純化，得到標題化合物①4)(81·5克，58%)之黃色 固體。 5 H(d6-DMSO) 7.67 (2Η，t)5 7·57 (1Η，d)，7·96 (1Η，t)， 10 8·13 (2H，d)，8·51 (1H，d)，8.59 (iH，d)，9.42 (1H，d)，9·50 (1H，d)，質譜：C15H10SO4N2 理論值 314 ;實驗值 315 (MH+)。 敘述5 8-胺基-3-苯基磺酿基π奎咐 15 將硝基笨基磺醯基喳啉(D4)(46.7克，172毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）於四氫呋喃（750毫升）之稠漿添加至3〇%氯化鈦 (III)於水性HC1 (BDH供應）在冰浴冷卻之攪拌溶液(47〇 笔升），添加速率是使溫度維持低於35^，完成添加 後，將溶液再攪拌1〇分鐘後加入水（1·5升）並將混合物 20倒入5升燒杯内，在快速攪拌之溶液中逐份加入碳酸鉀 固體使達到pH〜8.5，加入EDTA (250克，0.86莫耳）且 隨後再度加入碳酸鉀固體使達到ρΗ〜8·5，將混合物用 二氣甲烷（3x1升）萃取並使合併的有機層通過矽膠（500 克），用二氣甲烷（1升）即在二氣甲烷中的10%醋酸乙酯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1268928 a B7 五、發明說明（22 ) 4
(1升）流洗，將合併的有機層蒸發並將殘留物使用 Biotage Flash-75層析裝置（2公斤矽膠）用二氣甲烷並增 加乙醚比例流洗純化，得到標題化合物（£)5)(34.5克， 72%)之淡棕色固體。 J 5 5 h(CDC13) 5.0 (2H, br. s)3 7.02 (1H5 dd), 7.25 (1H, dd), 7·44 (1H，t)，7.50-7.59 (3H，m)，8.00-8.40 (2H，m)，8.70 (1H，s)，0.09 (1H，s)，質譜：Cl5H12S02N2 理論值 284 ; 實驗值285 (MH+)。 敘述6 10 8-破-3-苯基確醢基ϋ奎咐(d6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-胺基-3-苯基磺醯基喳咁(D5)(31.6克，〇·ΐΐ莫 耳）溶解在三氟醋酸（6〇毫升）並將混合物蒸發，將所得 的棕色油溶解在乙腈（200毫升）並逐滴添加至亞硝酸正 丁酯（6.1毫升）在乙腈（300毫升）之攪拌溶液並使溫度保 15持<5 C，元成添加後，將混合物擾掉5分鐘，逐份加入 四（正丁基）碘化銨（82克，0·22莫耳），使溫度保持低於 l〇°C，將混合物再攪拌20分鐘後在真空濃縮，將深色 殘留物進行快速-75層析（2公斤矽膠）用己烷及二氯甲烷 流洗純化後得到棕色固體，將其溶解在二氯甲烷（5〇〇毫 20 升）並用10%硫代硫酸鈉水溶液(2x300毫升）清洗經由 硫酸鎂乾燥並濃縮成橙色固體，將其用甲醇碾製後得到 標題化合物（D6)(25.2克，75%)之淡黃色固體。 5 H(CDC13) 7.39 (1H，t)，7.53-7.63 (3H，m)，7.96 (1H，d)， 8.04 (2H，dd)，8.50 (1H，dd)，8·79 (1H，d)，9·32 (1H，d)， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 A7 B7 五、發明說明（23) 質譜：C15Hh)N02SI 理論值 395 ;實驗值 396 (MH+)。 敘述7 8-(4-弟二丁 S旨基）六鼠吼11井-1 -基-3-苯基績酿基0奎咐（D7) 將8-碘-3-苯基磺醯基喳啉（D6)(25.2克，63.6毫莫 5 耳）在氬氣壓下溶解在無水脫氣二哼烷（500毫升）中，在 此溶液中在氬氣壓下加入第三丁醇鈉（8.56克，89.2毫 莫耳）及1-第三丁酯基六氫吡畊（14.2克，76.4毫莫耳） 及觸媒懸浮液，觸媒是經由將參-(二亞苄基丙酮）二鈀（0) (1.75克，1.91毫莫耳）及2-二環己基膦基-2’-(N，N-二甲 10 胺基）聯苯(2.25克，5.73毫莫耳）於無水脫氣二呤烷（10 毫升）之混合物用超音波處理2分鐘製備，將此混合物 在4〇°C攪拌5小時，加入觸媒（根據上述在一半量下製 備）並在40°C持續攪拌16小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將混合物過濾並將溶劑去除，使殘留物吸附在矽膠 15 上並在矽膠上用在二氣甲烷中的1%甲醇流洗進行層 析，得到標題化合物（D7)(22.0克，76%)之黃色固體。 δ H(CDC13) 1.49 (9H，t)，3.31 (4H，m)，3.72 (4H，m)，7.25 (1H，m)，7·52 (2H，t)，7.57 (3H，m)，8.00 (2H，m)，8·76 (1H，d)，9.21 (1H，d)，質譜·· C24H27N304S 理論值 453 ; 20 實驗值 454 (MH+)。 敘述8 . 8-(4-第三丁酯基）六氫吡畊-1-基-3-(3-三氟甲基）苯基磺 醯基喳啡(D8) 類似於敘述7 (D7)揭示之方法從8-碘-3-(3-三氟甲 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（24) 基）苯基磺醯基喳咁(D34)製備。 (5 H(CDC13) 1.50 (9H, t)，3·32 (4H，t)，3·73 (4H，t)，7.28 (1H，d)，7·59 (1H，s)，7.61 (1H，d)，7.69 (1H，t)，7·85 (1H， d)，8·21 (1H，d)，8.28 (1H，s)，8.79 (1H，d)，9.23 (1H，s)， 5 質譜：C25H26F3N304S 理論值 521 ;實驗值 522 (MH+)。 敘述9 8-(4-弟二丁 S旨基）兩六氮井-1-基-3-苯基石黃酿基13奎17林 (D9) 類似於敘述7 (D7)揭示之方法，使用8-碘-3-苯基 10 磺醯基喳咁（D6)(200毫克，0.51毫莫耳）、第三丁醇鈉 (68毫克，0.71毫莫耳）、1-(第三丁酯基）高六氫吡畊 (122毫克，0.61毫莫耳）、參-(二亞苄基丙酮）二鈀（0) (14毫克，0.015毫莫耳）及2-二環己基膦基-2’-(N，N-二 甲胺基）聯苯（18毫克，0.045毫莫耳）製備，此導致形成 15 含標題化合物（D9)之混合物，將混合物冷卻，過濾，將 溶劑蒸發並將粗物質直接用於實例14 (E14)。 質譜：C25H29N304S 理論值 467 ;實驗值 468 (MH+)。 敘述10 8-胺基-3-(2-氣）苯基磺醯基喳咁(D10) 20 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(2-氯）苯基磺醯 基-8-硝基喳啉(D18)製備。 · (5H(CDC13) 5.0 (2H，br，s)，7.07 (1H，d)，7·27 (1H，d)， 7·43-7·47 (2H，m)，7.52-7.57 (2H，m)，8·44-8·46 (1H, m)， 8·77 (1H，d)，9.05 (1H，d)，質譜：C15HnClN202S 理論值 -26-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（25 ) 4 318, 320 ;實驗值 319, 321 (MET)。 敘述11 8-胺基-3-(3-氣）苯基磺醯基喳啉(D11) 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(3-氣）苯基磺醯 5 基-8-硝基喳啉(D19)製備。 5H(CDC13) 5.0 (2H，br，s)，7.05 (1H，d)，7.27 (1H，d)， 7.43-7.57 (3H，m)，7.89 (1H，d)，8.00 (1H，t)，8.70 (1H，d)， 9.08 (1H，d)，質譜：CnHnCli^C^S 理論值 318, 320 ;實 驗值 319, 321 (MH+)。 10 敘述12 8-胺基-3-(2-氟）苯基磺醯基喳啉(D12) 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(2-氟）苯基磺醯 基-8-硝基喳啉(D20)製備。 5 H(CDC13) 5·1 (2H，br，s)，7.08 (2H，t)，7·27 (1H，d)，7.36 15 (1H，t)，7.46 (1H，m)，7.55-7.63 (1H，m)，8.19 (1H，t)，8.79 (1H，t)，9.14 (1H，t)，質譜：CwHhFT^C^S 理論值 302 ; 實驗值303 (MH+)。 敘述13 8-胺基-3-(4-氣）苯基磺醯基喳啉(D13) 20 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(4-氣）苯基磺醯 基-8-硝基喳咁(D21)製備。 · 6H(CDC13) 5.0 (2H，br，s)，7.05 (1H，dd)，7.25 (1H，dd)， 7.42-7.53 (3H，m)，7·95 (2H，dt)，8.68 (1H，d)，9.07 (1H， s)，質譜·· C15HnN2S02Cl 理論值 318，320 ;實驗值 319, -27- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（26 ) 4 321 (MH+)。 敘述14 8-胺基-3-(3-氟）苯基磺醯基喳咁(D14) 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(3-氟）苯基磺醯 5 基-8-硝基喳啉(D22)製備。 6 H(CDC13) 5.0 (2H，br，s)，7·05 (1H，dd)，7.24-7.29 (2H， m)，7.44 (1H，d)，7.52 (1H，dt)，7.72 (1H，dt)，7.82 (1H， dt)，8.70 (1H，d)，9.09 (1H，d)，質譜：C15HnN202SF 理 論值302 ;實驗值303 (MH+)。 10 敘述15 8-胺基-3-(4->臭-2-二敗曱氧基）苯基石黃酿基σ奎咐(D15) 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從3-(4-溴-2-三氟甲 氧基）苯基-8-硝基磺醯基喳咁(D23)製備。 6H(CDC13) 5·0 (2H，br，s)，7.07 (1H，dd)，7·26 (1H，dd)， 15 7.43-7.48 (2H，m)，7.65 (1H，dd)，8·21 (1H，d)，8·72 (1H， d)，9·04 (1H，d)，質譜：C16H10N2O3SF3Br 理論值 446, 448 ;實驗值 447, 449 (MH+)。 敘述16 8-胺基-6-甲基-3-苯基磺醯基喳啉(D16) 20 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從6-甲基-8-硝基-3- 苯基磺醯基喳咁(D24)製備。 · 5 H(CDC13) 2·45 (3H，s)，4.94 (2H，br，s)，6.90 (1H，s)， 7.04 (1H，s)，7.50-7.60 (3H，m)，8.02 (2H，d)，8.60 (1H，s)， 9.01 (1H，s)，質譜：C16Hi4N202S 理論值 298 ;實驗值 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（27 ) 4 299 (MH+)。 敘述17 8-胺基-3-(3-三氟甲基）苯基磺醯基喳咁(D17) 類似於敘述5 (D5)揭示之方法從8-硝基-3-(3-三氟 5 甲基）苯基磺醯基喳咁（D25)製備。 5 H(CDC13) 5·0 (2H，br，s)，7·06 (1H，dd)，7.27 (1H，d)， 7.47 (1H，t)，7.69 (1H，t)，7·85 (1H，d)，8.20 (1H，d)，8.29 (1H，s)，8·73 (1H，d)，9.10 (1H，d)，質譜：C^Hnl^C^SFs 理論值352 ;實驗值319, 353 (MH+)。 10 敘述18 3-(2-氣）苯基磺醯基-8-硝基喳啉(D18) 將3-(2 -氯）苯基疏酿基-8-端基^奎咐(D26)(0.63克， 2.0毫莫耳）及3-氯過笨曱酸（1.73克，10毫莫耳）於二氣 曱烷（10毫升）之混合物在室溫攪拌3小時，然後將混合 15 物用二氣甲烷（50毫升）稀釋並用飽和的焦亞硫酸鈉水溶 液（50毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）清洗，經 由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮，得到標題化合物 (D18)(0.65克，94%)之燈色糊漿。 ά H(CDC13) 7.06 (1H，d)，7·27 (1H，d)，7·44 (1H，s)，7.52-20 7·57 (3H，m)，8.48 (1H，d)，8.76 (1H，d)，9.05 (1H，d)，質 譜：C15H9C1N204S 理論值 348, 350 ;實驗值 349, 351 (MH+)。 敘述19 3-(3-氣）笨基磺醯基-8-硝基喳咁(D19) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 A7 _____ B7 五、發明說明（28 ) 4 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從3-(3-氯）苯基硫 酉基-8-石肖基啥ϋ林(D27)製備。 6 h(CDC13) 7·52 (1Η，t)，7·62 (1Η，d)，7·81 (1Η，t)，7·93 (1H，d)，8.00 (1H，s)，8·2ΐ-8·24 (2H，m)，8·95 (1H，d)， 5 9·39 (1H，d)，質譜：Ci5H9ClN204S 理論值 348, 350 ;實 驗值 349, 351 (MH+)。 敘述20 3 _(2_氟）苯基績醯基-8-硝’基π奎咐(〇2〇) 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從3-(2-氟）苯基硫 10 醯基-8-硝基喳啉(D28)製備。 δ h(CDC13) 7.17 (1H, t), 7.40 (2H, t)? 7.65 (1H, m), 7.81 (1H，t)，8.20-8.27 (2H，m)，9.05 (1H，t)，9.40 (1H，t)，質 譜：C16H9FN204S 理論值 332 ;實驗值 333 (MH+)。 敘述21 15 3-(4-氯）笨基績酸基-8-硝基σ奎咐(D21) 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從3-(4-氣）苯基硫 醯基-8-硝基喳啉(D29)製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 H(CDC13) 7·54 (2H，dt)5 7·80 (1H，t)，7.97 (2H，dt)，8.20 (2H，d)，8·92 (1H，d)，9·37 (1H，d)，質譜·· C15H9N2S04C1 20 理論值 348, 350 ;實驗值 349, 351 (MH+)。 敘述22 · 3-(3-|L)苯基績隨基-8-硝基u奎嘴(D22) 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從3-(3-氟）苯基硫 醯基-8-硝基喳啉（D30)製備。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（29 ) 4 質譜：C15H9N204SF 理論值 332 ;實驗值 333 (MH+)。 敘述23 3-(4-溴-2-三氟曱氧基）苯基-8-硝基磺醯基喳咁（D23) 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從3-(4-溴-2-三氟 5 甲氧基）苯基-8-硝基硫醯基喳咁(D31)製備。 質譜：C16H8N205SF3Bi* 理論值 476, 478 ;實驗值 479， 481 (MH+) 〇 敘述24 6-曱基_8_硝基-3-苯基磺醯基喳咁(D24) 10 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從6-甲基-8-硝基 3-苯基硫醯基喳啉(D32)製備。 (5 H(CDC13) 2.65 (3H，s)，7.60-7.67 (3H，m)，7.95 (1H，s)， 8.00-8.05 (3H，m)，8·82 (1H，d)，9·30 (1H，d)，質譜： C16H12N204S 理論值 328 ;實驗值 329 (MH+)。 15 敘述25 8-硝基-3-(3-二氣曱基）苯基石黃酿基^奎。林(D25) 類似於敘述18 (D18)揭示之方法從8-硝基-3-(3-三 氟曱基）苯基硫醯基喳咁(D33)製備。 δ h(CDC13) 7.75 (1H, t)? 7.82 (1H? t)? 7.91 (1H? d)? 8.22-20 8.25 (3H，m)，8·30 (1H，s)，8.98 (1H，d)，9.40 (1H，d)，質 譜：C16H9N202SF3 理論值 381 ;實驗值 382 (MH+)。 敘述26 3-(2-氣）苯基硫醯基-8-硝基喳咁(D26) 在氫化鈉（0.16克，6.67毫莫耳）於二f基甲醯胺（10 -31-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 瓤 毫升）之懸浮液中緩慢加入2-氣苯硫盼(0.96克，6.67毫 莫耳）在二甲基曱醯胺（5毫升）之溶液，將反應混合物攪 拌10分鐘，然後緩慢加入3-碘-8-硝基喳咁（D3)(1.0 克，3.33毫莫耳）在二甲基甲醯胺（5毫升）之溶液並將混 5 合物在90°C加熱4小時，使混合物冷卻至環境溫度， 然後小心加入水（50毫升）並將混合物用二氯曱烷（2x50 毫升）萃取，將有機層用鹽水（50毫升）清洗，經由硫酸 鎂乾燥並在真空濃縮，將粗物質在矽膠上經由層析法純 化，用己烷/醋酸乙酯梯度流洗而得到標題化合物 10 (D26)(0.70 克，70%)之棕色油。 5 H(CDC13) 7.25-7.28 (1H，m)，7.34 (1H，t)，7·40 (1H，d)， 7.51 (1H，d)，7.63 (1H，t)，7·93 (1H，d)，8·02 (1H，d)，8·09 (1H，s)，8.87 (1H，s)，質譜：C15H9C1N202S 理論值 316， 318 ;實驗值 317, 319 (MH+)。 15 敘述27 3-(3-氣）笨基硫醯基-8-硝基喳咁(D27) 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 咁（D3)及3-氯苯硫酚製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 H(CDC13) 7.35 (3H，br，s)，7·45 (1H，s)，7·63 (1H，s)， 20 7.92 (1Η，s)，8.02 (1Η，d)，8.10 (1Η，s)，8.89 (lH，s)，質 譜：Ci5H9C1N202S 理論值 316, 318 ;實驗值 317, 319 (MH+)。 敘述28 3-(2-氟）苯基硫醯基-8-硝基喳咁(D28) -32- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 a7 B7 五、發明說明（31 ) 4 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 咁（D3)及2-氟苯硫酚製備。 δ h(CDC13) 7.21 (1H, d), 7.42-7.49 (2H, m)? 7.53-7.62 (2H，m)，7.88 (1H，d)，7.97 (1H，d)，8.04 (1H，d)，8.86 (1H， 5 d)，質譜：C15H9FN202S理論值300 ;實驗值301 (MH+) 〇 敘述29 3-(4-氯）苯基硫醯基-8-硝基喳啉(D29) 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 10 咁（D3)及4-氣苯硫酚製備。 δ h(CDC13) 7.00 (1H5 dd)5 7.25-7.50 (3H5 m)? 7.56 (2H? d)? 7.99 (1H，dd)，8·24 (1H，d)，8.81 (1H，d)，質譜： C15H9N202SC1 理論值 316, 318 ;實驗值 317, 319 (MH+)。 15 敘述30 3-(3-氟）苯基硫醯基-8-硝基喳啉(D28) 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 咁（D3)及3-氟苯硫酚製備。 5 H(CDC13) 7.07 (1H，dt)，7.15 (1H，dt)，7.22 (1H，dt)， 20 7.35 (1H，dd)，7.62 (1H，dd)，7·94 (1H，dd)，8.02 (1H，dd)， 8.11 (1H，d)，8·89 (1H，d)，質譜·· C15H9N2S02F 理論值 300 ;實驗值 301 (MH+)。 敘述31 3-(4-溴-2-三氟曱氧基）苯基-8-硝基硫醯基喳咁（D31) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1268928 B7 五、發明說明（32 ) 4 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 咁（D3)及4-溴-2-三氟甲氧基苯硫酚製備。 質譜：〇161181^2038?41*理論值 444,446;實驗值 445，
447 (MHV 5 敘述32 6-甲基-8-硝基-3-苯基硫醯基喳啉(D32) 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-溴-6-甲基-8-石肖基卩奎吨[其合成見 Tinsley，J· Am· Chem· Soc·，1955, 77, 4175]製備。 10 δ h(CDC13) 2.56 (3Η? s), 7.38-7.43 (3Η, m)5 7.47-7.51 (2H? m)，7.63 (1H，s)5 7·82 (1H，s)，7.88 (1H，d)，8.78 (1H，d)， 質譜：C16H12N202S 理論值 296 ;實驗值 297 (MH+)。 敘述33 8-硝基-3-(3-三氟甲基）苯基硫醯基喳啉(D33) 15 類似於敘述26 (D26)揭示之方法從3-碘-8-硝基喳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咁（D3)及3-三氟曱基苯硫酚製備。 δ h(CDC13) 7.51 (1H5 t)5 7.59-7.67 (3H, m)5 7.74 (1H, br? s)，7·94 (1H，dd)，8.03 (1H，dd)，8.13 (1H，d)，8.90 (1H，d)， 質譜·· C16H9N2S02F3 理論值 350 ;實驗值 351 (MH+)。 20 敘述34 8-碘-3-(3-三氟甲基）笨基硫醯基喳咁(D34) ' 類似於敘述6 (D6)揭示之方法從8-胺基-3-(3-三氟 甲基）苯基磺醯基喳啡(D17)製備，產量44%。 δ h(CDC13) 7.44 (1H? t), 7.71 (1H, t), 7.88 (1H? d)? 8.00 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） kl B7 1268928 五、發明說明（33 ) 4 (1H，dd)，8·22 (1H，d)，8.29 (1H，br，s)，8·52 (1H，dd)，8·1 (1H，d)，9·33 (1H，d)，質譜：C16H9N02SIF3 理論值 463 ; 實驗值464 (MH+)。 通用方法1 5 下列中間物是用於製備實例18-20、23-25、30、 32-34 及 39 〇 敘述4 (替代方法） 8-硝基-3-苯基磺醯基喳啉(D4) 在2升容器内加入3-碘-8-硝基喳咁（D3)(70.8克， 10 236毫莫耳）、碘化銅⑴(2β25克，11.8毫莫耳，5莫耳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 %)、磷酸鉀（100克，472毫莫耳，2當量）、乙二醇 (〇·71升，10體積）及苯硫醇(36.2毫升，354毫莫耳）， 將混合物攪拌並在80°C加熱3.5小時，使反應混合物冷 卻至20°C後加入H20 (700毫升）及二氣甲烷（700毫 15 升）’將混合物擾掉5分鐘後將低層有機層去除（含固 體），將碳(35.4克，Norit SX)加入有機層並將混合物在 室溫攪拌15分鐘後經由GF/F濾紙過濾，將濾餅用二氣 曱烷（140毫升）清洗並將合併的過濾液用h2〇 (35〇毫升) 清洗，將所得的二氯甲烧溶液添加至單過氧酜酸鎮六水 20合物（210克，424毫莫耳，1.8當量）於二氣甲烷(7〇〇毫 升）及曱醇（140毫升）混合物之懸浮液中經45•分鐘並保 持18°C-23°C，將所得的混合物在2(TC至^它快速攪拌 經2·25小時，然後加入1〇%w/v亞硫酸鈉水溶液Q㈨ 毫升）經15分鐘，將混合物分離並加入碳酸氫鈉水溶 -35- 1268928 at _ _ B7 五、發明說明（Μ) 4 (280毫升），將混合物攪拌2〇分鐘後使液層分離，將較 低有機層去除，用水（280毫升）清洗，在大氣壓力下濃 縮至〜210毫升，使所得的混合物冷卻至，攪拌2 小時後過濾，將濾餅用冷卻（〇-5。〇的二氯甲烷(70毫升) 5清洗後在25至40°C之真空乾燥，得到標題化合物（D4) 之淡黃色固體，產量64-66%，其光譜與先前方法製備 者相同。 敘述35 8-胺基-3-苯基磺酸基π奎咐甲績酸鹽（D35) 10 將鐵粉(26·7克，5當量，325篩目）於THF (300毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 升，10體積）、水(30毫升，1體積）及醋酸（19·2毫升， 3.5當量）之懸浮液加熱至50°c，將硝基苯基磺醯 基喳啉（D4)(30克，1重量）逐份添加至混合物經3〇分 鐘，使溫度保持低於60°C，將反應混合物在50至55°C 15 攪拌60分鐘，加入甲苯(240毫升，8體積），隨後加入 水（60毫升，2體積），冷卻至4〇°C並使混合物經由矽膠 過濾，將石夕膠用甲苯(2x60毫升，2體積）清洗，將合併 的過濾液層分離並將有機層在真空濃縮至約10體積， 使反應混合物溫熱至77°C後加入甲橫酸（7·42毫升，1.2 20 當量）經15分鐘並將溫度維持在75至80°C，將所得的 橙色懸浮液缓慢冷卻至環境溫度，在環境溫度攪拌約2 小日守，然後將產物過滤並用甲苯(3χ6〇毫升）清洗，將所 得的粉紅色固體（D35)在約45°C之真空乾燥至恆重，產 量：34.17 克，94%。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 五、發明說明（35 ) 4 5 H(d6-DMSO) 2·46 (3H，s)，7.54 (1H，d，J=8Hz)，7.60-7.70 (3H，m)，7.70-7.75 (1H，t，J=8Hz)，7·81(1Η，J=8Hz)， 8.13 (2H，d，J=8Hz)，8_28 (3H，bs)，9·14 (1H，dJ二2Hz)及 9.28 (1H，J=2Hz)。 5 敘述6 (替代方法） 8--3 -苯基石黃酸基。奎嘴(D6) 將亞硝酸鈉（5.44克，78.8毫莫耳，1.2當量）於水 (125毫升，5體積）之溶液添加至8-胺基-3-苯基磺醯基 喳咁甲磺酸鹽（D35)(25.0克，65.7毫莫耳）於5莫耳濃度 10 HC1 (500毫升，20體積）之攪拌稠漿中，將混合物在23 至24.5°C攪拌1小時5分鐘後加入乙腈(200毫升，8體 積），經10分鐘後加入碘化鈉（14.8克，98.6毫莫耳， 1.5當量）於水（125毫升，5體積）之溶液經3分鐘，導致 形成棕色混合物並釋出氣體，將棕色混合物在25°C至 15 23°C攪拌1小時5分鐘後加入二氯甲烷(500毫升，20 體積）並將混合物攪拌5分鐘，將較低有機層去除並將 水層用二氣甲烷（125毫升，5體積）萃取，將合併的有 機層用10%w/v亞硫酸鈉（125毫升，5體積）清洗後在 減壓下濃縮，將所得的混合物過濾並將濾餅用乙腈 20 (2x25毫升）清洗，在減壓及40°C爐内乾燥後得到標題 化合物D6，產量：15.27克，59%，其光譜與第一個方 法製備者相同。 通用方法2 下列中間物是用於製備實例21-22、26-29、31、 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1268928 μΒ7 五、發明說明（36) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 35-38 及 40。 敘述36 8-硝基-3-(3-氟苯基)硫醯基喳啉(D3 6) 將3-碘-8-硝基喳咁(D3)(4.5克，15毫莫耳）、碘化 銅（1)(150毫克，〇·8毫莫耳，5莫耳％)、磷酸鉀（7.0 克，2當量）、乙二醇(45毫升）及3-氟苯硫醇(2.88克， 22.5毫莫耳）之懸浮液攪拌並在80°C加熱3.5小時，使 反應混合物冷卻至20°C後加入H20 (45毫升）及二氯曱 烷(70毫升），將混合物攪拌5分鐘後將低層有機層去除 (含固體），將碳（2克，Norit SX)加入有機層並將混合物 在室溫攪拌15分鐘後過濾，將濾餅用二氣曱烷(40毫升） 清洗並將合併的過濾液用H20 (1〇〇毫升）清洗，將二氯 甲烷層濃縮後得到標題化合物之黃色固體。 5 h(CDC13) 7·〇7 (1H，dt)，7.15 (1H，dt)，7.24 (1H，t)，7.35 (1H，dd)，7.62 (1H，t)，7.92 (1H，d)，8·02 (1H，d)，8.11 (1H， d)，8·89 (1H，d)，質譜：C15H9N2S02F 理論值 300 ;實驗 值 301 (MH+)。 敘述37 8-胺基-3-(3-氟）苯基硫醯基喳啉(D37) 將鐵粉（1·7克，30·4毫莫耳）於THF(20毫升、水(2 毫升）及醋酸（1·2毫升，21毫莫耳）之懸浮液加熱至50 C，將8-硝基-3-(3-氟苯基)硫醯基喳喵(D36)(1.8克，6 毫莫耳）逐份添加至混合物經15分鐘，使溫度保持低於 6〇C，將反應混合物在6(rc攪拌5小時，加入甲苯（5
-38- A7 1268928 _____ B7 五、發明說明（37 ) 4 毫升），冷卻至60°C並使混合物經由矽膠過濾，將矽膠 用甲苯(2x20耄升）清洗，在真空將揮發物去除，將殘留 物在石夕膠上經由層析法純化，用醋酸乙酯/己烷梯度流 洗，付到標通化合物之固體（1 ·6克，$ 7毫莫耳，96 5 %)。 ’ δ H(CDC13) 5·0 (2Η，br，s)，6·92々·38 (7Η，m)，8·12 (1Η， d)，8·67 (1H，d)，質譜：CmHuNjf 理論值 270 ;實驗值 271 (MH+) 〇 敘述38 10 8-埃-3-(3-氟）苯基硫醯基σ奎π林8) 將8-胺基-3-(3-氟）苯基硫醯基喳啡（D37)(14克， 5.2耄莫耳）於三氟醋酸（5毫升）之溶液在真空濃縮並將 所得的油溶解在乙腈（10毫升），將其逐滴添加至正丁腈 (〇·91耄升，7·78毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）之冰冷溶液， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15然後將反應混合物在此溫度授掉1 〇分鐘，隨後逐份加 入四正丁基碘化銨（3·8克，10.4毫莫耳），在環境溫度 攪拌1小時後，將混合物在真空濃縮，將殘留物在矽膠 上經由層析法純化，用醋酸乙酯/己烷梯度流洗，得到 標題化合物（D38)之固體（1.13克，3.0毫莫耳，57%)。 20 質譜：C15H9NSFI 理論值 281 ;實驗值 282(ΜΗ+)β 敘述39 * 8-碘-3-(3-氟）苯基磺醯基喳啉(C>39) 將8-碘-3-(3-氟）苯基硫醯基0奎啉(D38X754宅克， 2.0毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫#)之溶液加入過氧酞酸鎂 -39- ________ _^' ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 1268928 Λ7 ___ B7 五、發明說明（38) 瓠 六水合物（2克）在甲醇（3毫升）之溶液，將混合物在40°C 溫熱12小時，然後加入10%变硫酸納水溶液(20毫升） 及二氣甲院（20毫升），將有機層分離並依序用飽和的碳 酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及鹽水（5毫升）清洗，濃縮後將 5 殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化（用己烧-二氣甲烧 流洗），得到標題化合物（D39)之淡黃色固體：產量50 % 〇 d h(CDC13) 7.30 (1H，dt)，7·41 (1H，t)，7.53 (1H，dt)，7.73 (1H，dt)，7·83 (1H，d)，7·97 (1H，d)，8·52 (1H，d)，8·78 (1H, 10 d)，9·32 (1H，d)，質譜：C15H9N〇2SFI 理論值 313 ;實驗 值 314 (MH+) 〇 實例1 8~(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-3-苯基磺醯基喳啉(El) 將3-蛾-8-(4-甲基-六氫吼17井-1-基）-°奎°林（D2)及3-溴-15 8-(4_曱基-六氫吡畊-1-基）-喳咁（D1)之4:1混合物（1.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克）、苯基亞磺酸鈉鹽二水合物（2.52克，12.6毫莫耳）及 碘化銅（Ι)(2·4克，12·6毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（25 毫升）在氬氣壓及12(TC之油浴中攪拌40小時，在冷卻 至環境溫度之反應混合物中加入5%碳酸氫鈉溶液（1〇〇 20 毫升）及二氯甲烷（100毫升）並激烈搖動，將不溶解的物 質過濾，用二氣甲烷(3x20毫升）清洗並傾析，·將過濾液 及洗液轉移至分離漏斗並將液層分離，將水層用二氣甲 烷（1〇〇毫升）萃取並將合併的有機萃取液用水（100毫升） 清洗，乾燥（MgS〇4)並在真空濃縮成油（〇·9克），將此油 •40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 五、發明說明（39 ) 4 在矽膠上經由層析法用甲醇/二氯曱烷梯度流洗而純 化，得到橙色油（0.28克，Rf 0.11，甲醇/二氯曱烧 1:19)，將此物質通過強陽離子交換劑（SCX)管柱先用曱 醇流洗（流洗份丟棄）再用甲醇/氨水-880 (10:1)流洗進一 5 步純化，得到標題化合物（E1)之橙色油（0.152克，0.41 毫莫耳，7%經兩個步驟）。 δ h(CDC13) 2.40 (3H9 s), 2.72-2.76 (4H, m)? 3.44 (4H, br? s)，7.25-7.27 (1H，m)，7.48-7.61 (5H，m)，7.99-8.02 (2H， m)，8·75 (1H，d，J=2.4Hz)，9.21 (1H，d，J=2.4Hz)，質譜： 10 C2〇H21N302S 理論值 367 ;實驗值 368 (MH+)。 實例1 (替代方法1) 8-(4-曱基-六氣。比ϋ井-1 -基)-3 -苯基項酿基ϋ奎ϋ林（E1) 在8-胺基-3-苯基磺醯基喳啉(D5)(38.8克，137毫 莫耳）於正丁醇（360毫升）之溶液中加入雙-(2-氯乙基）胺 15 鹽酸鹽（40克，138毫莫耳）及碳酸鈉（72克，0.68莫 耳），將混合物加熱至激烈迴流(〜100°C)經16小時後再 度加入雙-(2-氯乙基）胺鹽酸鹽（25克，86毫莫耳）並繼續 加熱4小時，使溶液冷卻並加入飽和的碳酸氫納水溶液 與10%硫代硫酸鈉水溶液之1:1混合物（2升），在環境 20 溫度下繼續攪拌16小時，然後將水層用二氣甲烧 (3x500毫升）萃取，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥， 在真空蒸發並在Biotage Flash 75裝置（1公斤矽膠）進行 層析，得到標題化合物（E1)之自由態鹼形式（11.6克）， 其光譜與第一種方法製備者相同。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1268928 ------ B7 五、發明說明（4〇 ) 4 一部份此物質用在乙醚中的1莫耳濃度HC1處理， 蒸發後得到鹽酸鹽之黃色固體。 δ H(CDC13) 2·95 (3H，d)，2.38-3.52 (4H，m)，4.01-4.06 (2H，m)，4.19-4.26 (2H，m)，7.60 (2H，t)，7·70 (1H，t)，7·96 5 (1H，8.07 (2H，s)，8.09 (2H，s)，9·34 (1H，d)，9·63 (1H， d)，12·9 (lH，br，s)。 實例1 (替代方法2) 8-(4-甲基-六氫吡畊基)_3•苯基磺醯基喳咁(El) 在3-苯基磺醯基_8_六氫吡4-1-基喳咁（E16)(200毫 10 克，〇·55毫莫耳）於乙醇(4毫升）之懸浮液中依序加入醋 酸（100微升）、在甲醇水溶液中的37%甲醛（福馬林)(0.1 宅升）及樹脂結合的Amberlyst氰基蝴氫化物（〜3宅莫耳/ 克，〇·5克），將混合物在環境溫度攪拌1小時後過濾並 將過濾液吸附在SCX筒上，將其用乙醇清洗後用在7% 15甲醇水溶液中的3%氨溶液流洗，將溶液蒸發並將殘留 物在矽膠上經由快速層析法純化（用二氯甲烷-甲醇-NH3 水溶液流洗），得到標題化合物（E1)，其光譜與先前方法 製備者相同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 (替代方法3) 2〇 8-(4-甲基-六氫吡畊小基)冬苯基磺醯基喳啉(E1) 將8-碘-3-笨基磺醯基喳咁(D6)(19〇毫克.，0.48毫 莫耳）、N-甲基六氫吡畊(48毫克，〇·48毫莫耳）、第三 丁醇鈉（65毫克，〇·68毫莫耳）、二鈀肆（二亞苄基丙 酮）[Pd2(dba)3](88毫克，0.1毫莫耳）及ι，ι’_二苯膦基二 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） ^268928 A7 B7 五、發明説明（4l 茂鐵（161毫克，〇·3毫莫耳）懸浮在脫氣無水二畤烷(2毫 升），將混合物在氬氣壓及40°C下攪拌16小時，將溶劑 去除並將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（用二氯 甲烷-甲醇-氨水溶液流洗），得到標題化合物（E1)，其光 譜與先前方法製備者相同。 實例2 3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉鹽酸鹽（E2) 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-(4-曱基-六氫吡畊_丨_基）_弘苯基磺醯基喳啩（E1 (0.148克，〇·4毫莫耳）、氯曱酸氣乙酯（〇〇93毫升， 0.85毫莫耳）及队义二異丙基乙基胺（〇148毫升，〇.85 耄莫耳）於I，2-二氯乙烷（9亳升）之攪拌溶液在氬氣及迴 下力…1.25小柃，使反應混合物冷卻至環境溫度並 農、=油，將此油在石夕膠上用甲醇/二氣甲烧梯 度μ冼！由層析法純化，收集含主要 20 0.9，曱醇/二氯曱烷卜⑼貌…成伤之机洗伤（Ri ^ ·，冬、、、屯化的物質再度溶解在曱 m 液在氬氣壓下迴使反應混合物冷部至環境溫度並在真空濃縮成固體，將其與乙驗 (5 Ί㈣亚過渡後得到標題化 〇8克， 0.21 耄莫耳，51%)。 15
-43- 1268928 五、發明說明（42 ^ H(d6-DMSO) 3.32 (4H, br, s), 3.55 (4H, br, s), 7.35 (1H, d，J=6.5Hz)，7.63-7.77 (4H，m)，7.86 (ih d J=7 4Hz) 請（2H，m)，9.叫H，d，刚Hz)，9.21s),9 2：； (1H，d, J=2.4Hz)，質譜：理論值 353 ;實驗 值 354 (MH+)。 實例2 (替代方法） 3-笨基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啩鹽酸鹽（E2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將8-(4-第三丁酯基）六氫咄畊·丨—基―^苯基磺醯基喳 咁(D7)(35.7克，78·8毫莫耳）、ι，4_二噚烷(2〇〇毫升）及 4莫耳?辰度HC1水溶液(200毫升）之混合物在環境溫度 攪拌2小時，然後將溶劑蒸發，將殘留物從曱苯共同蒸 發數次後使殘留物從熱乙醇再結晶，得到標題化合物 (Ε2)( 18.9克，68%)之黃色結晶固體。 5 H(d6-DMSO) 3.32 (4Η，br，s)，3·55 (4Η，bf，s)，7.35 (1Η， d，J=6.5Hz)，7.63-7.77 (4H，m)，7.86 (1H，d，J=7.4Hz)， 8·10 (2H，m)，9.10 (1H，d，J=2.4Hz)，9.21 (2H，s)，9.24 (1H，d，J=2.4Hz)，質譜：C19H19N3〇2s 理論值 353 ;實驗 值 354 (MH+);溶點 200°C (相變化），270-274°C (分解）。 實例3 3-(2-氣）苯基續醯基六氫σ比啡—丨-基^奎咐鹽酸鹽（E3) 將雙-(2-氯乙基）胺鹽酸鹽（〇·36克，ι·89毫莫耳）及 碳酸鈉（0.50克，4.72毫莫耳）添加至8-胺基-3-(2-氯）苯 基績醯基啥咐（D10)(0.30克，〇·94毫莫耳）於正丁醇（1〇 毫升）之懸浮液，將攪拌的懸浮液在迴流下加熱48小 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 五、發明說明（43) 4 時，使反應混合物冷卻至環境溫度，用二氣甲烧(50毫 升）稀釋並將溶液用水（50毫升）清洗，乾燥（MgS04)並在 真空濃縮成油，將此油在石夕膠上用甲醇/二氯甲烧梯度 流洗經由層析法純化後得到3_(2-氯苯基磺醯基)-8-(4-甲 5 基六氫吡畊-1-基）喳啉之油（0.17克，44%)，將3-(2-氯 笨基石黃酸基）-8-(4-甲基六氫吼σ井-1-基）。奎σ林（0.17克， 〇·42毫莫耳）、氯甲酸1-氣乙酯（0.14毫升，ι·27毫莫耳) 及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（〇·22毫升，1.27毫莫耳）於1，2-一氣乙烧（8毫升）之授拌溶液在氬氣及迴流下加熱1小 10 時，使反應混合物冷卻至環境溫度並在真空濃縮成油， 將此物質再度溶解在甲醇（10毫升）並將溶液在氬氣壓下 迴流1小時，使反應混合物冷卻至環境溫度並在真空濃 縮成固體，將其經由製備性HPLC純化，將純的物質與 1莫耳濃度HC1/乙醚(5毫升）及甲醇(5毫升）攪拌，然後 15 將所得的混合物在真空蒸發，得到標題化合物（Ε3)。 δ h(CD3OD) 3.31 (4H, br, s)? 3.53 (4H? br5 s)5 7.57 (1H? d)，7·61 (1H，d)，7·69 (2H，t)，7·75 (1H，t)，7·89 (1H，d)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.48 (1H，d)，9.10 (1H，s)，9·25 (1H，s)，質譜： C19H18C1N302S 理論值 387 ;實驗值 388 (MH+)。 20 實例4 3-(3 -氣）本基1頁基六鼠σ比σ井_ 1 -基啥p林鹽酸鹽（E4) 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-3-(3-氯）苯 基磺醯基喳啉(D11)製備。 δ h(CD3OD) 3.31 (4H, br, s), 3.53 (4H, br, s), 7.56-7.64 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 A7 B7 五、發明說明（44 ) 4 (2H，m)，7.69-7.76 (2H，m)，7·87 (1H，d)，8·01 (1H，d)， 8.13 (1H，s)，9.12 (1H，s)，9.29 (1H，s)，質譜： C19H18C1N302S 理論值 387, 389 ;實驗值 388, 390 (ΜΗ V 5 實例5 3-(2-氟）苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁鹽酸鹽（Ε5) 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-3-(2-氟）苯 基磺醯基喳咁(D12)製備。 6 H(CD3OD) 3.51 (4H，br，s)，3·59 (4H，br，s)，7.30 (1H，t)， 10 7·49 (1H，t)，7.54 (1H，d)，7·72 (2H，t)，7·86 (1H，d)，8.23 (1H，t)，9.05 (1H，s)，9·27 (1H，br，s)，質譜： C19H18FN302S 理論值 371 ;實驗值 372 (MH+)。 實例6 3-(4 -鼠）苯基績酿基-8-六鼠ϋ比u井-1 -基咬咐鹽酸鹽（E6) 15 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-3-(4-氯）苯 基磺醯基喳咁(D13)製備。 5 H(CD3OD) 3.54-3.57 (8H，br，s)，7.63 (2H，d)，7·84 (2H， br，s)，8.03-8.06 (1H，m)，8·12 (2H，d)，9·39 (2H，br，s)，質 譜：C19H18C1N302S 理論值 387 ;實驗值 388 (MH+)。 20 實例7 3-(3-氟）苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁鹽酸鹽（E7) 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-3-(3-氟）苯 基磺醯基喳咁（D14)製備。 δ h(CD3OD) 3.53-3.68 (8H? m)5 7.41-7.56 (2H, m)5 7.62- -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 五、發明說明（45 ) 7.75 (2H，m)，7.85-7·95 (3H，m)，9.09 (1H，d)，9.27 (1H， d)，質譜：C19H18FN302S理論值371 ;實驗值372 (MH+)。 實例8 5 3-(4 ->臭-2 -二氣甲氧基）苯基績酿基-8 -六氮°比11井-1 -基。奎。林 鹽酸鹽（E8) 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-3-(4-溴-2-三氟甲氧基）苯基磺醯基喳啉(D15)製備。 δ h(CD3OD) 3.54 (4H, m)? 3.60 (4H? m), 7.58 (1H? dd)5 10 7·66 (1H，t)，7.74 (1H，t)，7.86 (2H，dd)，8.30 (1H，d)，9·03 (1H，d)，9·23 (1H，d)，質譜·· C20H17BrF3N3O3S 理論值 515, 517 ;實驗值 516, 518 (MH+)。 實例9 8-六氫吡畊-1-基-3-(3-三氟甲基）苯基磺醯基喳咁鹽酸鹽 15 (E9) 在8-(4-第三丁酯基）六氳吡畊_1_基-3-(3-三氟甲基） 苯基磺醯基喳啡(D8)(0.33克，0.63毫莫耳）於二呤烷(2 毫升）之攪拌溶液中加入4莫耳濃度HC1 (10毫升），攪 拌4小時後在真空將溶劑去除，得到標題化合物（E9)之 20 無色固體(0.30克，97%)。 δ h(CD3OD) 3.54-3.63 (8H? m), 7.88-8.00 (3H, τη), 8.03-8.15 (2H，m)，8·44 (2H，d)，9.48 (1H，d)，9·56 (1H，d)，質 譜：C2〇H18F3N302S 理論值 421 ;實驗值 422 (MH+)。 實例10 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 μ B7 五、發明說明（46 ) 7-氣-3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉鹽酸鹽（E10) 在3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁鹽酸鹽（E2) (54毫克，0.14毫莫耳）於冰醋酸(0.5毫升）在室溫之攪 拌溶液中加入N-氣代琥珀醯亞胺（19毫克，0.14毫莫 5 耳），經16小時後將溶劑去除並經由製備性逆相梯度層 析法（在水中的10-90%乙腈）將單氯化產物分離，去除 溶劑後將殘留物溶解在甲醇並加入氫氯酸在乙醚之溶液 (1莫耳濃度），去除溶劑後得到標題化合物（E10)(9毫 克，17%)〇 10 δ h(CDC13) 3.4 (4H, br. m)5 3.6 (4H9 v.br m), 7.61 (3H? m)? 7.68 (2H，t)，8.05 (2H，d)，8.77 (1H，d)，9·22 (1H，d)，9·74 (2H，br NH2)，質譜：C19H18C1N302S 理論值 387, 389 ;實 驗值 388, 390 (ES+) (MH+)。 實例11 15 6-甲基-3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁鹽酸鹽（Ell) 類似於實例3 (E3)揭示之方法從8-胺基-6-甲基-3-苯基磺醯基喳啉(D16)製備。 5 H(CD3OD) 2.51 (3H，s)，3.30 (4H，br s)，3·55 (4H，br s)， 7.32 (1H，s)，7.26-7.67 (4H，m)，8.07 (2H，d)，8.88 (1H，d)， 20 9.14 (1H，d)，質譜·· C20H21N3O2S 理論值 367 ;實驗值 368 (MH+) 〇 實例12 (R)-8-(3 -曱基）六鼠17比17井-1 -基-3-苯基續酿基11奎咐鹽酸鹽 (E12) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1268928 五、發明說明（47) 將8-峨-3-笨基磺醯基喳咁(D6) (2〇〇毫克，〇·51毫 莫耳谷解於無水脫氣在氬氣壓下的二啐烷(4毫升），在 氮氣壓下在此溶液中加入第三丁醇鈉（68毫克，〇71毫 莫耳）及（R)-㈠·2_甲基六氫吡_(61毫克，0.61毫莫耳） 5之浴液及觸媒之懸浮液，觸媒是經由將參（二亞苄基丙 酮）一鈀（0)(14毫克，〇〇15毫莫耳）及2_二環己膦基_2，· (N，N-二甲胺基）聯笨（18毫克，〇〇15毫莫耳）在無水脫 氣二噚烷（1毫升）中用超音波處理2分鐘而製備，將此 此二物在40 C攪拌5小時，再度加入觸媒（根據上述在 10 一半量下製備）並在40°C繼續攪拌16小時。 將混合物過濾並將溶劑去除，將殘留物溶解在甲醇 並用甲醇流洗通過SCX離子交換管柱使去除雜質，用 在曱醇中的15%〇.880氨水流洗將產物回收，將溶劑去 除並將殘留物溶解在甲醇並加入氫氣酸在乙_之溶液（1 15莫耳濃度），去除溶劑後使殘留物從乙醇再結晶，得到 標題化合物（E12)(40毫克，16%)。 δ h(CD3OD): 1.40 (3H, d), 2.96 (1H5 t)? 3.19 (1H? m)5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.51 (2H，m)，3·69 (1H，m)，3.95 (2H，d)，7.46 (1H，d)， 7.62-7.70 (4H，m)，7·81 (1H，d)，8.09 (2H，d)，8·99 (1H，d)， 20 9·22 (1H，d)，質譜：C2GH21N302S 理論值 367 ;實驗值
368 (MHV 實例13 (S)-8-(3-甲基）六氫吡畊-1-基-3-苯基磺醯基喳啉鹽酸鹽 (E13) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1268928 A7 B7 五、發明說明（48) 4 使用類似於實例12 (E12)揭示之方法，從（S)-(-)-2-甲基六氫吡畊替代(11)-(-)-2-甲基六氫吡畊製備，得到標 題化合物（E13)(77毫克，37%)之黃色固體。 d h(CD3〇D): 1.40 (3H，d)，2·96 (1H，t)，3·19 (1H，m)， 5 3·51 (2H，m)，3·69 (1H，m)，3.95 (2H，d)，7·46 (1H，d)， 7.62-7.70 (4H，m)，7.81 (1H，d)，8·09 (2H，d)，8·99 (1H，d)， 9·22 (1H，d); d (62.9 MHz, CD3OD) C 16.7 (CH3)? 45.1 (CH2), 48.4 (CH2)，53.3 (CH)，56.8 (CH2)，122.5 (CH)，125.8 (CH)， 10 129.4 (2xHC)，130.0 (C)，130.6 (CH)，131.3 (2xCH)，135·6 (CH)，137.0 (C)，140 (CH)，142.7 (C)，144.5 (C)，146.4 (CH)，149.0 (C); 質譜：C2〇H21N302S 理論值 367 ;實驗值 368 (MH+)。 熔點266-269°C分解（從IPA再結晶）。 15 實例14 8-高六氫吡畊-1-基-3-苯基磺醯基喳啉鹽酸鹽（E14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將粗8-(4-第三丁酯基）高六氫吡畊_丨_基_3_苯基磺醯 基喳啉（D9)懸浮在二啐烷(2毫升）及4莫耳濃度氫氣酸 (2毫升）之混合物中，在80°C攪拌1小時而形成均勻的 20 溶液，將溶劑去除並將殘留物溶解在曱醇，用曱醇流洗 通過SCX離子交換管柱，再用在曱醇中的15%〇.880氨 水流洗將產物回收，將溶劑去除並在殘留物中加入氫氣 酸在乙醚之溶液（1莫耳濃度），去除溶劑後使殘留物從 乙醇再結晶，得到標題化合物（E14)(20毫克，10%)。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1268928 ___B7 五、發明說明（49 ) 瓤 (5 h(CD3OD): 2·31(2Η，m)，3·45 (2H，m)，3.55 (2H，m)， 3·74 (4H，m)，7.40 (1H，d)，7.60-7.70 (5H，m)，8.08 (2H， m)，8·94 (1H，d)，9.18 (1H，d)，質譜：C2〇h2iN3〇2S 理論值 367 ;實驗值 368 (MH+)。 5 實例15 8-((S)-2-甲基六氫σ比σ井-1-基>3-苯基磺酿基4咐鹽酸鹽 (E15) 根據敛述7 (D7)揭示之方法將六氫σ比Π井_ 1-魏酸第三 丁醋用（S)-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯取代製備 10 (S)-3-甲基-4-(3-苯基績醯基啥咐-8-基）六氫吼12井-1-魏酸 第三丁酯，然後將此物質用實例2 (替代方法）揭示之情 形處理而得到標題化合物（E15)。 δ h(CD3OD): 0.92 (3H，d)，3·25 (1H，m)，3.43 (3H，m)， 3.57 (2H，m)，4.09 (1H，br s)，7·64 (2H，t)，7·71 (1H，t)， 15 7·90 (1H，7.98 (1H，d)，8·14 (3H，m)，9·38 (1H，s)，9.39 (1H，s)，質禮· C2〇H2iN3〇2S 理論值 367 ;實驗值 368 (MH+) 〇 實例16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁（El6)(Ε2之自由態 20 驗形式） 在100毫升三頸燒瓶中加入Pd2(dba)3 (174毫克， 0.19毫莫耳，〇·〇3當量）、8-碘-3-苯基磺醯基喳咁（D6) (2.5克，6.33毫莫耳）、1，1，_雙-二苯膦基二茂鐵(316毫 克，〇·57毫莫耳）、第三丁醇鈉（851毫克，8.86毫莫 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 η B7 五、發明說明（50) 耳，1.4當量）及六氫吡畊（2.72克，.31.6毫莫耳，5當 量），將燒瓶排氣並填入氮氣4次後加入無水1，4-二哼 烷（17.5毫升，7體積），將混合物攪拌並在4(TC加熱 16.5小時，使深色溶液冷卻至室溫，加入二氣曱烷（12.5 5 毫升）並將溶液用H20 (12.5毫升）清洗，將水層用二氯 甲烷萃取並將合併的有機層用5莫耳濃度HC1 (2x12.5 毫升）萃取，將合併的水層用二氣甲烷(2.5毫升）清洗後 轉移至錐形燒瓶，加入二氯甲烷（12.5毫升）並將燒瓶在 冰/水浴中冷卻，在攪拌下加入10莫耳濃度氫氧化鈉水 10 溶液（13毫升），然後將混合物在室溫攪拌直到全部固體 溶解，將下層有機層取出並將水層用二氯甲烷(7.5毫升) 萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮至〜5毫升，將異 辛烷（2.5毫升）加入深棕色溶液導致結晶作用，將混合 物在室溫攪拌5分鐘後加入異辛烷（22.5毫升）經5分 15 鐘，使混合物在室溫陳化經1.5小時後在冰/水浴冷卻 30分鐘，將混合物過濾並將濾餅用異辛烷（5毫升）清 洗，將濾餅在減壓下乾燥後得到標題化合物（E16)，產 量 1.67 克，75%。 ά h(CDC13)： 1.6 (1H? bs), 3.18 (4H, m)? 3.34 (4H? m)? 7.27 20 (1H，m)，7.49-7.60 (5H，m)，8.01 (2H，dd)，8.75 (iH，d)， 9.21 (1H，d) 〇 實例17 8-(4-乙基六氫吡畊-1-基)-3-苯基磺醯基喳咁鹽酸鹽（E17) 在3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉（E16)(200毫 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
〜^ mj B7 1268928 if^ 五、發明說明（51) 克，0.55毫莫耳）於乙醇(4毫升）之懸浮液中依序加入醋 酸（100微升）、乙醯醛（1〇〇毫克，2.3毫莫耳）及樹脂結 合的Amberlyst氰基硼氫化物(〜3毫莫耳/克，〇·5克）， 將混合物在環境溫度攪拌18小時後過濾並將過濾液吸 5附在sex筒上，將其用乙醇清洗後用在7%甲醇水溶液 中的3%氨溶液流洗，將溶液蒸發並將殘留物在矽膠上 經由快速層析法純化（用二氯甲烷-甲醇-ΝΗ3水溶液流 洗），得到標題化合物自由態鹼之溶液，將其蒸發並加 入在乙醚中的1莫耳濃度HC1，然後從異丙醇結晶後得 10 到標題化合物（Ε17)之黃色固體。 δ h(CDC13): 1.54 (3H? t), 3.22 (2H, q), 3.27-3.91 (8H, m),
7.23-7.70 (6H，m)，8.03 (2H，d)，8.80 (1H，s)，9·22 (1H，s)， 12·5 (1H，br，s)，質譜：C17H23N3O2S 理論值 381 ;實驗值 382 (ΜΗV 15 實例 18-21 (Ε18-21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例18-21是使用實例16揭示之方法從適當經取 代之3-芳基磺醯基-8-碘喳啡（使用通用方法1或2從下 表適當的硫醇衍生）代替3-苯基磺醯基-8-碘喳咁(D6)製 備0
Η -53- 92144 發明-接（53-56) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（52) 實例 Q1 通用方法 起始硫醇 M+H+ 18 2-Me 1 2-曱基-苯硫醇 368 19 2-OMe 1 2-甲氧基-苯硫醇 384 20 4-Me 1 4-甲基-苯硫醇 368 21 4-F 2 4-氟-苯硫醇 372 5 10 實例 23-28 (E23-28) 實例23-28是使用實例1(替代方法3)揭示之方法從 適當經取代之3-芳基磺醯基-8-碘喳咁（使用通用方法1 或2從下表適當的硫醇衍生）代替3-苯基磺醯基-8-碘喳 咁(D6)製備。 ό Ύ ch3 實例 Q1 通用方法 起始硫醇 M+H+ 23 2-Me 1 2-甲基-苯硫醇 382 24 2-OMe 1 2-甲氧基-苯硫醇 398 25 4-Me 1 4-甲基-苯硫醇 382 26 4-F 2 4-氟-苯硫醇 386 27 3-F 2 3-氟-苯硫醇 386 28 2-F 2 2-氟-苯硫醇 386 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 ：^r 1：, ^-：：：；]- ^ Β7 五、發明說明（53 ) 實例 32-39 (E32-39) 實例32-39是使用實例13揭示之方法從適當經取 代之3-芳基磺醯基-8-碘喳咁（使用通用方法1或2從下 表適當的硫醇衍生）代替3-苯基磺醯基-8-碘喳咁(D6)製 5 備。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Q1 通用方法 起始硫醇 M+H+ 32 2-Me 1 2-甲基-苯硫醇 382 33 2-OMe 1 2-甲氧基-苯硫醇 398 34 4-Me 1 4-曱基-苯硫醇 382 35 4-F 2 4-氟-苯硫醇 386 36 3-F 2 3-氟-苯硫醇 386 39 3-C1 1 3-氯-苯硫醇 402,404 實例 41-44 (E41-44) 15 實例41-44是使用實例16或15揭示之方法使用下 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 ^ V A7 五、發明說明（54 表胺類分別代替六氫吡畊或2-(S)-甲基六氫吡畊製備
實例 45-49 (E45-49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 實例 Q2 類似方法 胺 M+H+ 41 Me ί Ύ 實例15 Me 丫 Η V Boc 368 42 Me 丫 A N V/Me 實例16 Me 丫 K、 、乂 Me 382 44 T 實例16 394 實例45-49是使用實例17揭示之方法使用下表胺 類及下表羰基化合物代替乙醛製備。 9s
R -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 A7 B7 五、發明說明（55 ) 實例 R1 R2 胺 .醛/酮 M+H+ 45 iPr Η E2 丙_ 396 46 iBu Η E2 異丁醛 410 47 2,2-二曱 基丙基 Η E2 2,2-二甲基丙 醛 424 48 Me (R)-Me E12 在甲醇水溶液 中的37%曱醛 382 49 Me (S)-Me E13 在甲醇水溶液 中的37%甲醛 382 實例50 3-苯基磺醯基-8-({lS，4S}-2,5-二氮雜二環庚-2-基）喳咁 鹽酸鹽（E50) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-碘-3-苯基磺醯基喳咁(D6) (200毫克，0.48毫 5 莫耳）、（lS，4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸第三丁 酯（95毫克，0.48毫莫耳）、第三丁醇鈉（65毫克，0.68 毫莫耳）、二鈀肆-(二亞苄基丙酮）(88毫克，0.1毫莫耳） 及1，1’-雙-二苯膦基二茂鐵（161毫克，0.3毫莫耳）懸浮 在脫氣無水二啐烷(2毫升），將混合物氬氣壓及40°C攪 10 拌16小時，將溶劑去除並將殘留物在矽膠上使用在己 烧中的30%醋酸乙S旨流洗經由層析法純化，得到 (lS，4S)-5-(3-苯磺醯基喳咁-8-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1] 庚-2-羧酸第三丁酯70%產量，在此物質（160毫克）中加 入4莫耳濃度氫氣酸（1毫升）及二哼烷（1毫升）並在80°C 15 攪拌30分鐘，將溶劑去除後得到標題化合物（E50)之黃 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1268928 A7 _ _ B7 五、發明說明（56 ) 色固體。 5 H(MeOD-d4): 1·96 (1H，d)，2·16 (1H，d)，3.37 (2H，m)， 3·69 (1H，m)，4·17 (1H，m)，4·41 (1H，s)，5·17 (1H，s)， 7.06 (1H，dd)，7·53-7·98 (4H，m)，8.08 (1H，m)，8·88 (1H， 5 d)，9.08 (1H，d)，9.00 (1H，d)，9.55 (1H，br，s)，實驗值 [M+l]+ 366 (C20H19N3O2S) 〇 實例51 3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊基4咁之結晶作用（形式u 將3-本基石頁醯基六氫井基σ奎u林（ei6)(0.1克) 10在溫熱下溶解於醋酸乙酯（1·7毫升），冷卻後產物結晶 成針狀，使溶劑蒸發後在定量回收下得到標題化合物， 熔點158°C。 實例51之鑑定數據記錄： 固體產物之紅外光譜是使用配備通用ATR附件之 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 15 Nicolet Avatar 360 FT-IR 光譜儀記錄，FT-IR 光譜（圖 1) 顯現下列峰：2945、2819、1606、1590、1566、1487、 1469、 1447、 1380、 1323、 1283、 1247、 1164、 1138、 1126、 1107、 1095、 1083、 1056、 1026、 997、 964、 949、 919、 906、 879、 859、 824、 785、 761、 723、 705 20 公分-1。 FT-拉曼光譜是使用ThermNicolet 960 E.S.P.光譜儀 獲得，在1064毫微米之激發是在樣品位置用400毫瓦 功率經由Nd:YV04雷射提供，在4公分―1解析度記錄 1200次掃描，FT-拉曼光譜（圖2)在215、252、293、 -58- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 ：； 五、發明說明（57) 4 304、 315、 338、 556、 705、 858、 997、 1025、 1098、 1154、 1363、 1382 、 1397 、 1566 、 1584 、 1606 及 3059 公分_1顯現峰。 產物之X-光粉末繞射圖（圖3)是使用下列情形記 5 錄：將未粉碎的物質裝入頂端填入之Si杯内，使用Cu 陽極（40千伏特，40毫安培）配列之Bruker D8 Advance X-光粉末繞射儀、可變發散裂縫、主要及次要Sollei*裂 縫及位置敏化偵測器獲得粉末圖，使用0.0145度2J之 逐步大小（每段1秒）在2-40度2J之範圍得到數據，在 10 數據收集過程中旋轉樣本，特徵20 XRPD角是6.84、 8.61、 10.47、 13.01、 15.11、 15.50 . 16.24、 16.63、 17.20、 18.00、 19.65 . 21.07. 21.66、 22.20 . 22.62、 23.99 . 25.61、 26.12、 26.76 . 27.96、 28.86、 29.64、 30.26、 30.85、 31.31、 32.60、 33.08、 33.70、 34.35、 15 35.65、36.85、38.05 及 38.46、 實例52 3-苯基石黃酿基-8-六氮。比11井-1 -基^奎σ林之結晶作用（形式II) 將3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉(Ε16)(0·5克) 在溫熱下溶解於醋酸乙酯（5毫升），使溶液冷卻至環境 20 溫度後攪拌過夜，在冰浴中冷卻15分鐘，經由過濾收 集產物並在50°C之真空乾燥，得到標題化合物371毫 克，74%，熔點 164°C。 實例52之鑑定數據記錄： 紅外光譜是使用配備通用 ATR附件之Nicolet -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268928 Α7 Β7 五、發明說明（58) 4
Avatar 360 FT-IR光譜儀記錄，FT-IR光譜（圖4)顯現下 列峰：3335、2939、2812、1585、1564、1485、1470、 1443、 1382、 1361、 1322、 1310、 1250、 1232、 1179、 1158、 1129、 1107、 1093、 1061、 1022、 1000、 950、 5 914、862、813、774、760、727 公分-1。 在玻璃管中的樣本之FT-拉曼光譜是使用 ThermNicolet 960 E.S.P.光譜儀獲得，在1064毫微米之 激發是在樣品位置用400毫瓦功率經由Nd:YV04雷射 提供，在4公分胃1解析度記錄1200次掃描，FT-拉曼光 10 譜（圖 5)在 216、252、288、617、701、726、863、 1000、 1026、 1078、 1153、 1197、 1339、 1360、 1381、 1396、1445、1564、1584 及 3052 公分」顯現峰。 X-光粉末繞射圖（圖6)是使用下列情形記錄：將未 粉碎的物質裝入頂端填入之Si杯内，使用Cu陽極（40 15 千伏特，40毫安培）配列之Bruker D8 Advance X-光粉 末繞射儀、可變發散裂缝、主要及次要Soller裂縫及位 置敏化偵測器獲得粉末圖，使用0.0145度2J之逐步大 小（每段1秒）在2-40度2J之範圍得到數據，在數據收 集過程中旋轉樣本，特徵20 XRPD角是9.30、9.95、 20 10.99、13.40、14.63、15.03、16.04、16.47、17.93、 18.19、18.73、19.17、20.69、21.49、22.12、23.55、 24.59、25.27、27.03、28.22、28·61、29·48、、29.81、 30.70、32.05、33.32、33.95、34.39、34.90、35.77、 36.25、36.80、37.60、38.19、38.70 及 39.26°。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1268928 Α7 Β7 五、發明說明（59 ) 4 藥理數據 根據WO98/27081揭示之方法測試化合物，測試實 例E1-E14、E16-40及E44-50之化合物且顯現對於5-HT6受體有良好的親和性，人類選殖的5-HT6受體之 5 pKi值>8_0，也測試實例E15及E41-43之化合物且顯現 對於5-HT6受體有良好的親和性，人類選殖的5-HT6受 體之pKi值 7.5。 附圖之簡要說明 圖1顯不3 -苯基績酿基-8 -六氮吨。井-1-基11 奎11 林（形式 10 I)獲得之紅外光譜。 圖2顯示3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁（形式 I)獲得之拉曼光譜。 圖3顯不3·苯基續酿基-8-六氮σ比σ井-1-基啥σ林（形式 I) 獲得之X-光粉末繞射圖。 15 圖4顯示3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉（形式 II) 獲得之紅外光譜。 圖5顯示3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁（形式 II)獲得之拉曼光譜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖6顯示3-苯基磺醯基-8_六氫吡畊-1-基喳咁（形式 20 II)獲得之X-光粉末繞射圖。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 鋼 Α8 q D8 專利申請案第92106558號 ROC Patent Application No. 92106558 修正後無劃線之+請專利範圍t文本-附件(三） Amended Claims in Chinese - EncLHII) 六、申請專利範圍 (民國95年9月 η 日 送呈） (Submitted on September η , 2006) 1· 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽 Μ
    fl 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： 10 R1及R2獨立地代表氫或Cm烷基或R1是連接至R2 而形成（CH2)2、（CH2)3 或（CH2)4 基； R3代表氫、函素或Cw烷基； R4及R5代表氫； m 代表1或2之整數，當m為2時，兩個R2基團 15 可連接而形成CH2、（CH2)2或(CH2)3基團； 代表1 ; 代表1或2 ; 代表苯基，其可視需要經一或多個相同或不同 之選自於1¾素、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、三氣甲 20 基或三氟甲氧基所組成群組之取代基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1代 表氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基或2,2-二曱基 丙基。 3. 根據申請專利範圍第2項之式(I)化合物，其中R1代 n P A -62
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92144範圍-接1 1268928 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表氫。 4.根據申請專利範圍第1至3項任一項之式（I)化合 物，其中R2代表氫、曱基或連接至R1而形成 (CH2)3 基。 5 5.根據申請專利範圍第4項之式(I)化合物，其中R2代 表氫。 6·根據申請專利範圍第1至5項任一項之式(I)化合 物，其中R3代表氫、甲基或鹵基。 7. 根據申請專利範圍第6項之式（I)化合物，其中R3代 10 表氫。 8. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中m及 p都代表1。 9. 根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中八代 表未經取代之苯基。 15 10.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其是 8-(4-曱基-六鼠°比°井-1-基)-3-苯基項酿基°奎〇林； 3-(2-氣）苯基續酿基-8-六鼠比^-1-基1^奎^1林； 3-(3-氣）苯基績酿基-8-六鼠。比0井-1-基1：7奎11林； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(2 -氣）苯基項酿基_8-六氮ϋ比σ井-1 -基σ奎咐； 20 3-(4-氣）苯基績酿基-8-六氮0比哎-1-基0奎林； 3-(3 -氣）苯基績酿基-8 -六氮ϋ比^井-1 ·基π奎σ林； 3-(4->臭-2-二氣曱氧基）苯基績酿基-8-六氮1[1比11井-1-基 啥σ林； 8-六氫吡畊-1-基-3-(3-三氟曱基）苯基磺醯基喳咁； -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1268928 六、申請專利範圍 7 -氣-3 -苯基續酿基-8 -六鼠17比σ井-1 -基。奎11林， 6-曱基-3-苯基續酿基-8-六鼠11比ϋ井-1 -基。奎17林； (R) -8-(3-甲基）六氫吡畊-1-基-3-苯基磺醯基喳啉； (S) -8-(3-曱基）六氫吡畊-1-基-3-苯基磺醯基喳啉 5 8 -南六鼠吼11井-1 -基-3 -苯基績酿基ϋ奎ϋ林； 8-((S)-2-曱基六鼠0比口井_1_基)-3-苯基績酿基^奎口林； 8-(4•乙基六氮吼π井-1 -基)-3 -苯基續酿基σ奎σ林； 8_六鼠0比啡-1_基-3-(甲苯·2_績酿基）〇奎〇林； 3-(2-甲氧基苯確酿基)-8-六氮0比〇井-1-基啥σ林， 10 8-六鼠°比°井-1 -基-3-(甲苯-4·項酿基）°奎17林， 3·(4-亂苯確酿基)-8-六鼠吼。井-1-基啥σ林； 3_(2_二氣甲基苯績酿基)-8-六氮ϋ比啡-1-基口奎。林； 8-(4-甲基六鼠吼。井-1-基)-3-(甲苯-2-石黃酿基）嗜咐； 3-(2-甲乳基苯瑣酿基)-8-(4-甲基六氮〇比11井-1 -基）口奎 15 口林； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-(4-甲基六鼠°比°井-1-基)-3-(甲苯-4-績酿基）啥。林； 3-(4-敦苯續酿基)-8-(4-甲基六氮13比13井-1-基）1[1奎咐； 3-(3 -氣苯續酿基)-8-(4-甲基六氮吼σ井-1-基）啥口林； 3-(2-氣苯石黃酿基)-8-(4-甲基六氮。比。井-1·基）p奎。林； 20 3-(4 -氯苯石黃酿基)-8_(4-甲基六鼠ϋ比π井-1_基）口奎口林； 3-(3-氣苯石黃酿基)-8-(4-甲基六氮〇比°井-1-基)。奎。林； 3-(2_三氣甲基苯石黃酿基)-8-(4-甲基六氮吼〇井· 1 ·基）1:1 奎 啉； 、8-((S)-3-甲基六氫吡畊-1-基)-3-(甲苯-2-磺醯基）喳 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 口林， 3-(2-曱氧基苯石黃酿基)-8-((S)-3 -甲基六氮吼。井-1-基) 啥咐； 8-((S)-3-曱基六氫吡畊-1-基)-3-(曱苯-4-磺醯基)喳 5 :咁； 3-(4-氟苯磺醯基)-8-((S)-3-曱基六氫吼畊-1-基）喳 口林， 3-(3-氣苯石黃酿基)-8-((S)-3-曱基六氮ϋ比ϋ井-1-基）啥 口林， 10 3-(2-氣苯確酿基)-8-((S)-3-曱基六氮。比ϋ井-1 -基）啥 咐， 3-(4-氣苯績酿基)-8-((S)-3_曱基六鼠σ比11井-1-基）口奎 口林， 3-(3•氯苯續酿基)-8-((S)-3 -曱基六氮口比17井-1-基）口奎 15 ^ ； 3- (3-二氣曱基苯績酿基)-8-((S)-3 -曱基六鼠。比口井-1 -基）喳啉； 3-苯磺醯基-8-((R)-2-曱基六氫吡畊-1-基）喳啉； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-苯磺醯基-8-((2R，5S)-2,5-二甲基六氫吡畊-1-基）口奎 20 咁外消旋物； 3_苯績酿基- 8-(3，3-二甲基六氮吼0井_ 1 -基）啥ϋ林； 3 -苯項酿基- 8-(六氮11比洛並[1，2-a]17比°井-2-基）唆ρ林外 消旋物； 3-苯績酿基- 8-(4-異丙基六氯吼ϋ井· 1 -基）啥ϋ林； -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 -苯績酿基- 8-(4 -異丁基六氮吼。井-1 _基）啥ϋ林； 3-苯石黃酿基-8-[4-(2,2-二甲基丙基）六氮。比11井-1-基]111奎 口林， 3-苯磺醯基-8-((R)-3,4-二曱基六氫吡畊·1-基）喳啉； 5 3-苯績酿基-8-((S)-3，4-二甲基六氮〇比σ井-1 -基）〇奎咐； 3-苯磺醯基-8-({lS，4S}-2,5-二氮雜二環庚-2-基）喳 啉； 或其藥學上可接受之鹽。 11·根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其是3-苯 10 基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳啉或其藥學上可接受之 鹽0 12. 根據申請專利範圍第11項之式(I)化合物，其是3-苯基績酿基-8 -六氮σ比命-1 -基。奎σ林之自由態驗。 13. 根據申請專利範圍第12項之式(I)化合物，其是3- 15 苯基續酿基-8-六鼠吼味-1 -基11奎咐（形式I)。 14. 根據申請專利範圍第12項之式(I)化合物，其是3-苯基磺醯基-8-六氫吡畊-1-基喳咁（形式II)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15. —種用於製備根據申請專利範圍第1至14項任一 項式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽之方法，其包 20 括 (a)使式（II)化合物 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 Fi1a Μ
    R4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中Rla是根據申請專利範圍第丨項中Rl之定 ，或是 N-保護基，R2、R3、R4、R5、m、n&p 是相同於申請專利範圍第1項之定義且L1是釋 離基；與式A-S〇2H化合物反應（或與A-SH反 應且隨後進行氧化步驟），其中A是相同於上述 之定義且隨後視需要去除保護基； (b)使式(IV)化合物 (R2)! L (IV) 與式(V)化合物反應
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 Rla、R2、R3、R4、R5、A、m、η 及 p 是 相同於申請專利範圍第1項之定義且L2代表合 適的釋離基且隨後視需要去除RlaN-保護基；或
    R4 Ο -A 10 Μ
    15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 Rla、R2、R3、R4、R5、m、η、ρ 及 Α 是 相同於申請專利範圍第1項之定義且L3代表合 適的釋離基，且隨後視需要去除RlaN_保護基； 或 (d) 去除保護經保護之式（I)化合物；且隨後視需要 (e) 相互轉化成其他式（I)化合物及/或形成藥學上可 接受的鹽及/或溶劑化物。 16. 根據申請專利範圍第1至14項任一項之化在, 醫療中使用。 17. 根據申請專利範圍第1至14項任一項之化合物， -68 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1268928 六、申請專利範圍 其係用於治療抑鬱、焦慮、阿爾茲海默氏症、與年 齡相關的認知下降、ADHD、肥胖症、溫和的認知 受損、精神分裂症及精神分裂症之認知缺乏。 18. —種根據申請專利範圍第1至14項任一項定義之 5 式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，其係製 造藥劑用於治療或預防與5-HT6受體相關之疾病。 19. 根據申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病為 抑鬱、焦慮、阿爾茲海默氏症、與年齡相關的認知 下降、ADHD、肥胖症、溫和的認知受損、精神分 10 裂症或精神分裂症之認知缺乏。 20. —種治療或預防與5_HT6受體相關之疾病之醫藥組 成物，其係包含根據申請專利範圍第1至14項中 任一項定義之式（I)化合物。 21. 根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該 15 疾病為抑鬱、焦慮、阿爾茲海默氏症、與年齡相關 的認知下降、ADHD、肥胖症、溫和的認知受損、 精神分裂症或精神分裂症之認知缺乏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22. 根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其進一步 包含藥學上可接受之載劑或賦形劑。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1268928 (二)、本錄錐議_::變^圖（無） (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有化學式時/，請揭示最能顛示發明特徵的 |__画 化學式··
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