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TWI263507B - Cilostazol preparation - Google Patents

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Publication number
TWI263507B
TWI263507B TW089105430A TW89105430A TWI263507B TW I263507 B TWI263507 B TW I263507B TW 089105430 A TW089105430 A TW 089105430A TW 89105430 A TW89105430 A TW 89105430A TW I263507 B TWI263507 B TW I263507B
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TW
Taiwan
Prior art keywords
sirolimus
preparation
powder
granules
long
Prior art date
Application number
TW089105430A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Mukai
Yuso Tomohira
Masafumi Toda
Keigo Yamada
Yoshikazu Oka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

西羅史 基]-3, 4-凝聚抑制 用、降血 血栓藥、 氣喘用藥 由加入職 的形式使 時，鍵劑 放出大量 導致諸如 副作用， 而，理想 溫和吸收 微可溶解 固定濃度 要係在消 1263507 五、發明說明（1) [技術領域] 本發明係關於一種將市售作為溶解血栓藥、腦循環改I 樂等等之西羅史打唑（c i 1 〇 s t a z 0 1 )之吸收性改良的製劑， 及尤其係關於一種包含西羅史打唑之細粉作為活性成二之 製劑，其中生物吸收性，尤其係在消化道下部之吸收ς妙 改良 〇 '、、工 [背景技藝] 打°坐（6-[4-（1-環己基〜；[Η -四唾-5 -基）丁氧 二氫羥喳啉之俗名）由於其不僅顯現高的血小板 作用’並且顯現鱗酸一^酿酶抑制作用、抗潰癌作 壓作用及消炎作用，因而其被廣泛使用作為溶解 腦循環改善藥、消炎藥、抗潰瘍藥、降血壓藥、 及碟酸二S旨酶抑制劑。西羅史打。坐通常係以經 形劑及其他成份，並將混合物壓縮而製得之錠劑 用，且係經口服給藥。然而，由於當經口服給藥 在活體中快速地崩解，而在活體中在短時間内釋 的西羅史打唑，因而在血液中產生高濃度，而會 碩痛、頭重感覺、或疼痛的副作用。為防止此等 而建議分多次服藥投給低劑量錠劑之措施。缺 :式係製造，種可經由單次給藥而維持長時間之 的製劑，以儘可能避免複雜的給藥。可婉 的藥物形成為長效製劑’而維持藥物在血液中之 。然而，由於西羅史打唑當經口服給藥時，其主 遏的上部被吸收’在消化道下部之吸收率並不
1263507 五、發明說明（2) 3良給！1在吸收期間上具有極限。因此，可經 液中長時：下部的吸收’ @將西羅史打唑之濃度在血 長守間維持於期望範圍内。 衍生：二ί Γ公告Ν〇·7—2 9 1 8 69揭示經由將膦酸二元酯 著提粉(平均顆粒直徑不多於約10微米），而顯 者徒问西維史打唑之生物有效度。 t ’當單純將西羅史打唾形成為平均顆粒直 10彳政米之細粉時，盆力、、古仆、蓄 ^ "在肩化迢之下部的吸收率非常低。 USP 5’ 145, 684揭示基本上由有表面改質劑以 錐 低於約400毫微米之有效平均顆粒大小 面上 之結晶藥物所組成的顆粒’其中生物有效度^欠方、含表。面上 之々兒明提高輕微可溶解藥物在消：道下部 之及收率，此樂物在該處展現極低的吸收率。、卜 WO 96/21 448揭示一種具有不大於2,〇〇〇微 的樹脂顆粒，其包括乙烯_乙稀醇共聚物，且么顆拉1小 1〇重量百分比之西羅史打唾。此樹脂顆粒當瘦加 可使西羅史打。坐在血液中之濃度長時間保持定服Ό日守 然而，此樹脂顆粒之製造方法伴隨有。 要高溫等等的許多問題。 又規拉大，且需 日本公開專利公告Ν〇· 1〇一6765 7揭示一 口口 效製劑，其包含經由將作為緩釋材料的夕早位型的長 加至西羅史打唑中而製備得之兩緩釋小錠。土甲基纖維素 具有約2 0微米平均顆粒直徑之整體西羅史:、:、而‘使用 產生的製劑在消化道的下部顯現^吸收f打0坐粉末時’所 一 队f生，且吸收性未經 89105430.ptd 第7頁 1263507 五、發明說明（3) 由加入分散及/或增溶劑而改良。 [發明之揭示内容] 本發明人經由很 、 勿的栋作，將分％爲 或增溶劑加至西羅史打唑之細粉中，不將於。敕欢及 於約40 0毫微米之平均顆粒大小，而發明可顯刀著^^周整至低 在消化道下部之西羅史打唑之吸收的製劑。者&加甚至 本發明之一目的在於提供將甚至在消化道下A 打嗤之吸收改良之新穎製劑。 卩之西羅史 種改良難以在消化 西羅史打唑之吸收 此外，本發明之另一目的在於提供一 道之下部被吸收之輕微可溶解藥物諸如 性之方法。 此外，本發明之另一目的在於提供一種 效製劑，其包含即使係在消化道之 、准史打唾之長 唑之西羅史打唑製劑。 ’、可釋放西羅史打 在本發明，消化道之上部係以胃或小 器官，及消化迢之下部係以大腸等等、=為例之消化 如西羅史打唑可在消化道之下部自=之消化器官。 吸收，則其可經由單一 口服給藥而長^ ^大腸廣泛地被 可得到可連續產生期望藥效之血液 θ破吸收。因此， 七 X.» 乂茁你 Ar* 5S 、忐 ^ 5 -3- ir^n 4., 1263507 〜發明說明（4) 一 ^ ^現相較於單獨使用整體的西羅史打°坐或西羅史打唾之 二或單單將整體的西羅史打唑粉末與分散及/或增溶 二=、1之情況’自消化道下部之吸收可經由加入分散及/ 声二/谷劑，因而改良西羅史打唑細粉之分散性及/或溶解 又而大大地改良。因此而完成本發明。 因此，本發明係關於以下之發明： 1 ·—種即使係在消化道之 能力> ^ ^ | ^ I之下邛亦具有溶解西羅史打唑之 月b刀之西羅史打口坐製劑，苴 打唑之& n Λ π Y ^ /、匕括將作為活性成份之西羅史 玎丄之細粉加入至分散及/或增溶劑中。 2 ·根據第1項之西羅史打唑制為丨 溶劑係選自包括水溶性聚人物、矣，、中該分散及/或增 3 ^ Μ ΧΈ ^ 〇物 表面活性劑及其混合物。 1根據弟2項之西羅史打唑势 ^ ^ M ，、中该西羅史打峻之 1¾係十均顆粒直徑約丨〇微米以下之 4 ·根據第3項之西羅史打4制 、—。 溶劑係以1份重量之西羅衣M，其中該分散及/或增 之範圍内加入。 、，史打唑计，在自0.0 0 5至50份重量 5. 根據第3或4頊之, , 增溶劑係選自包括水溶性=1，其中該分散及〈或 物。 δ物、表面活性劑及其混合 6. 根據第5項之西羅史打唑制 溶劑係為表面活性劑。 衣其中該分散及/或立曰 7 ·根據弟6項之西溫+ 為硫酸烷酯鹽。、'、丁唑製劑，其中該表面活性劑係 8 ·根據弟5項之西羅由 西羅史打唑製劑，其中該西羅史打唑之
1263507 五、發明說明（5) 細粉係平均顆粒直徑約7微米以下之細粉。 9 ·根據第8項之西羅史打唑製劑，其中該分散及/或增 溶劑係以1份重量之西羅史打唑計，在自0 · 0 1至1 0份重量 之範圍内加入。 I 0 ·根據第8項之西羅史打唑製劑，其中該西羅史打唑之 細粉係平均顆粒直徑約5微米以下之細粉。 II ·根據第8項之西羅史打唑製劑，其中該分散及/或增 溶劑係為表面活性齊彳。 1 2 ·根據第1 1項之西羅史打唑製劑，其中該西羅史打唑 之細粉係平均顆粒直徑約5微米以下之細粉。 1 3 ·根據第1 2項之西羅史打唑製劑，其中該表面活性劑 係為硫酸烷酯鹽。 1 4 ·根據第1 3項之西羅史打唑製劑，其中該硫酸烷酯鹽 係為月桂硫酸鈉。 1 5 · —種改良難以在消化道之下部被吸收之輕微可溶解 藥物之吸收性之方法，其包括將作為活性成份之該輕微可 溶解藥物形成為細粉，及改良該輕微町溶解藥物之分散性 及/或溶解度。 其中將分散及/或增溶劑加入至該輕微可溶解藥物中，因 1 6 ·根據第1 5項之改良在消化道下部之吸收性之方法， 而改良該輕微可溶解藥物之分散性及/或溶解度。 17·/據第15項之改良在消化道下部之吸收性之方法 之吸收性之方法
” it :作上:舌陡成伤之輕微可溶解藥物係為西羅史打唑 18·根據第17項之改良在消化道下部
89105430.ptd 第10頁 !2635〇7 &、發明說明（6) φ - 因 : 將分散及/或增溶劑加入至該輕微可冰 艮遠輕微可溶解藥物之分散性及/或汾 中 之 ‘根據第17項之改良在消化道下部之吸收性之 細粉？西羅史打…粉係平均顆粒直經約1〇微来以法下〜 9 〇 •—種包含說明於第1至1 4項任何—項 劑之長效製劑。 員之西羅史打峻製 其即使係在消化道之下部 〇 其中該西羅史打唑製劑係 2 1 ·根據第2 0項之長效製劑 亦具有釋放西羅史打唑之能力 23·根據第21項之長效製劑，其係包括含有西羅史 緩釋外層部分，及含有西羅史打唑製劑之緩釋核芯 壓包衣錠劑’其中該核怒錠之溶解度較該外層部分更為 〇 2 2 ·根據第2 1項之長效製劑 經包覆緩釋材料 之 乾壓 快速 2 4 ·根據第2 1項之長效製劑，其係含有核芯顆粒之旋 劑，其中將含有西羅史打唑製劑之緩釋核芯顆粒包覆<腸汾 材料，並再將該緩釋核芯顆粒與含有西羅岭 分壓縮。 、、隹文丁丄之外層部 2 5 ·根據第2 1項之長效製劑’其係包含經包覆腸溶材 之顆粒的膠囊，其中該顆粒包含西羅史打唑製劑及速釋 末或含有西羅史打嗅之鍵劑。 — 2 6 ·根據第21項之長效製劑，其係多單位型製劑，其中 包含至少多於2個含有西羅史打σ坐製劑之緩釋小鍵。
89105430.ptd 1263507 五、發明說明（7) ----- 2 7 · —種平均顆粒直徑約 铪，豆在从* tl 丨〈西維史打唾之細 Q0，、係作為西維史打唑之長效製劑之起始物料。 28.根據第27項之西羅史打唑之細粉 下之平均顆粒直徑。 〃、具有、力5被未以 在本發明，「分散及/或增溶劑」係 〜 Μ物縣、、玄,, 將輕度水〉谷性之 市物心、7予、礼化、或溶解於水中之試劑。 在本發明，「西羅史打唑製劑」係包括、 唑之細粉加入至分散及/或增劑中 t至=西、准史打 β化迢之下部亦可溶解西羅t ίτ 4。 [Μ吏係在 在本發明，「長效製劑」係當口服給寧 之製劑。 °市日可顯現長效作用 [實施發明之最佳模式] 經羅史打唾之吸收性經改良的期望製劑可 = 羅史打。坐形成為細粉，及再： 及/或增溶劑，因而改良西羅史打唑细衿之八二 /或溶解度而製得。為改良西 、、、4刀之刀政性及 或湓醢硌^ ^ ^ 臥四羅史打唑細粉之分散性及/ -合％度’將西維史打σ坐與分j 么田+入 你π - 1 政及/或增溶劑混合並磨忐 粒，脾而、士 Γ 刀散及/或增溶劑進行濕式势 位將西維史打唑細粉分散於分-艿/十秘、々节丨七Λ衣 Φ，缺# 1丨m + 刀政及/或增洛劑之溶液 中然後利用°貧霧乾燥或冷凍乾烨g Μ & ϋ八4 y夜 為細粒或顆粒，或利用壓㈣木將所產生之刀政液形成 錠劑。 W用侣成形將所產生之分散液形成為 本發明之西羅史打σ坐製齊1佐 ML M y ^ 糸、、逆由將西羅史打〇坐細粉及八 月欠及/或增浴劑與習知之載刀 1263507 五、發明說明（8) 末、細粒、顆粒、丸劑、錠劑、或膠囊而製得。 關於載體，可廣泛地使用在此領域中所^知者。盆 包括賦形劑諸如乳糖、D-甘露糖醇、嚴糖、氣化鈉：葡 糖、j粉、碳酸妈、高嶺土、結晶纖維素、低取代 纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、及矽广， 劑諸如水、、乙醇、丙醇、單純糖聚、葡萄糖溶液:殿^二 液、明膠溶液、羧曱基纖維素鈉、蟲膠、甲基 1冷 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇、及聚乙烯J 吼咯啶酮；崩解劑諸如乾澱粉、洋菜粉、羧曱基纖維土 辦、碳酸氫納、石炭酸約、聚氧伸乙基脫水山梨糖醇脂肪 酯、硬脂酸單甘油酯、澱粉、低取代羥丙基纖維素、二 基殿粉納、及交羧甲基纖維素鈉（cr〇scarmel 夂 sfdium)」潤滑劑諸如純化滑石、硬脂酸鹽、粉狀硼酸、 聚乙二醇、膠態矽酸、及硬化油；及塑化 酸醋、酞酸二辛酯、酞酸二丁酯 舱略、紅^ t ^ …z w /田ife肪 酉皆精、縮聚山梨醇油 酸，80 (polys〇rbate 8〇)、擰檬酸三乙酯、及蓖麻^由 此等載體可經適當選擇及使用。 ’ 、除了作為活性成份之西羅史打唑細粉外，可將分 或增〉谷劑加入至本發明之製劑中，因增進 =刀政及/或溶解吸收性，尤其係在消化道下部之吸收 如及/或增溶劑包括，例如，水溶性聚合物 甲基纖維素、致甲基纖維素、及聚丙稀酸；=面=
1263507 五、發明說明（9) _____ 劑諸如月桂硫酸鈉及單 較佳。 月板I十甘油酯。以表面活性劑為 匕等分散及/或增溶劑 使用於本發明之表面i I獨或結合使用。 性劑，例如，玟甘^ /十劑包括離子及非離子型表面活 如聚氧伸r其r、i <虱伸乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯諸 諸如聚氧伸二=糖醇單油酸酿；聚乙二醇脂肪酸醋 伸乙基月桂基二早取:曰駄s曰’聚氧伸乙基烷基醚諸如聚氧 聚氧伸乙基石:：笼：乳伸乙基蓖麻油及硬化蓖麻油，諸如 s旨及蔗糖；櫚酸酯秫：:月:肪酸之蔗糖酯諸如蔗糖硬脂酸 硫酸鎂。此耸矣^及硫酸炫酿鹽諸如月桂硫酸納及月桂 M+ 寻表面活性劑可單獨或結合使用。 漸丨I以访^發明中使用作為分散及/或增溶劑之表面活性 二鈉A :酸烷酯鹽為較佳，硫酸月桂酯鹽更#，及月桂石气 酸鈉為最佳。 人π 1 土石爪 特敛在於西羅史打唑細粉之分散性及/或溶解度經改 义且=使係在消化道之下部亦可溶解西羅史打唑之 明6、西羅史打唾製劑係經由將分散及/或增溶劑加至西 史打啤中而製備得，其中以1份重量之西羅史打唑計，加 入0旦00 5至50份重量，以〇· 〇1至10份重量較佳，0· 01至5份 重里更彳土之分散劑，且可視需要加入0· 1至99份重量之豆 他載體。 〃 ^在分散及/或增溶劑之添加量太小的情況中，將由於溶 角午率卩牛低而&致吸收降低。相反地，加入太多量則由製劑 89105430.ptd 第14頁 1263507 五、發明說明（10) 形式，及毒性諸如黏液障礙或視分散及 而定之藥事低下的方面而受到限制。 次㈢冷J之種類 分散及/或增溶劑可當將整體西 粉狀整體西羅史打唑粉末渇式掣日了刀末磨粉或將 整體西羅史打哇粉末分散經由將粉狀 並將懸浮液噴霧乾燥而加入。 / U合刎之洛液中， 亦可經由將糖醇諸如D—甘露糖醇、 醇；醣諸如蔬糖及乳糖；水溶性物質掉及山f糖 糖；t表=性劑諸如縮聚山梨醇油酸ί:， 哇之懸浮液中，並利用習二^::=微…羅史打 而製得乾燥粉末。 、 生之；谷液喷霧乾燥 可將本發明之西羅由 劑、顆粒、細粒、：為醫藥製劑，諸如錠 载體根據習知之程序由西羅:=祝，錠劑係使用習知之 細粒可經由將相同載體加至西之細粉製備得。顆粒或 用一般方法諸如高速攪抹制、、隹、打唑之細粉，並經由使 製粒、離心流動製粒、或二制，體床製粒、攪拌流體床 得。此外，粉末係、經由使^ ς广將混合物製粒而製備 床製粒、授拌流體床 二σ，程序，或利用諸 。坐之細粉斑載體諸如=姐或擠壓製粒之方法，將西Γ二 在根據本發明之西劑混合而製備得。 唑細粉的平均顆粒直徑诵Ϊ:坐製劑中’所使用之西羅史# 以下較佳’約5微米以 ’以約7微米 _ *，及約低於4微米最佳。西釋 89l〇5430.Ptd 1263507 五、發明說明（π) 史打ϋ坐細粉可 於USP 5, 145, 中之方法製備 望的顆粒直徑 式球磨粉機、 及筒磨機。當 的乾式磨粉或 詳細說明， 斤/平方公分 間產生碰撞， 整至預定出清 行。 改良西羅史 所述加入分散 流動、撥抖'流 乾燥或冷康乾 史打峻細粉之 致。 即使係在消 明的西羅史打 長效製劑。換 細粒、顆粒、 緩釋包衣材 纖維素、醋酸 使用各種設備根據習知之方 6 8 4或日本公開專利公告ν 0. 得。為此，可使用任何設備 即可，及其例子包括射流磨 振動式球磨粉機、搖動式磨 使用球磨粉機或珠粒磨粉機 濕式磨粉。 使用射流磨之磨粉可例如， 之壓縮空氣，因而在粗晶體 或經由在顆粒之間的碰撞， 度之旋風機將所產生之細粉 打嗤細粉之分散性之方法包 劑，及與載體混合並磨粉， 動及熔融製粒，及於形成為 燥’或與載體混合長時間2 分散性之方法有時與改良其 化道之下部亦可溶解西羅史 嗤製劑亦可藉由緩釋包衣而 吕之，長效製劑係經由將含 丸劑或錠劑包覆緩釋包衣材 料包括，例如，腸溶材料諸 琥珀酸.丙基甲基纖維素、 法，例如，說明 7-291869 等等 ’只要可達到期 、錘式磨、旋轉 粉機、棍磨機、 時，可進行任何 經由喷出約6公 與陶究碰撞板之 及使用經預先調 分級及回收而進 括，例如，如前 與職形劑捏合， 懸浮液之後喷霧 方法。改良西羅 溶解度之方法一 打唑之根據本發 形成為本發明之 有西羅史打唑之 料而製得。 如醋酸對酉太酸 狄酸羥丙基甲基
1263507 五、發明說明（12) 纖維素、及曱 纖維素及蠟。 三乙酯、單甘 滑石及二氧化 長效製劑亦 料製備水凝膠 母材而製得， 的長效製劑係 之能力的長效 關於本發明 包衣錠劑形態 之緩釋核芯部 西羅史打峻之 分中之緩釋西 關於另一較 製劑，其係經 西羅史打唑之 覆腸溶材料， 外層壓縮而製 關於另一較 其包含經由將 史打唑之能力 溶材料而製得 鍵劑。
= :物；&不可溶解材料諸如乙A ^ _及聚乙二醇；及诵赍^ 杯杈酸 鈦。 &通“°入的添加劑諸如 :經由使用高黏度水溶性聚合物作 ，母材’ A利用不溶於水的材料諸如姆$材 但形成長效製劑之機構並 備 :使在消化道之下部亦具有釋；：：史以 製劑。 口維文打唑
:長效製劑之一較佳態#，可提 2效製卜包括在溶解率較外層 ::之具有即使係在消化道之下部亦可釋放 月:力之以上的西羅史打唑製劑，及 羅史打唑。 甘外層W 佳態樣’可提供一種含顆粒錠齊彳形態的長效 ▲由將含有即使係在消化道之下部亦具有釋放 能力之以上的西羅史打唑製劑之核芯顆粒包 並將經包覆的核芯顆粒與含有西羅史打唾之 得。 佳態樣，可提供一種膠囊形態的長效製劑， 含有即使係在消化道之下部亦具有釋放^羅 之以上的西羅史打唑製劑之核芯顆粒包覆腸 的緩釋顆粒及速釋粉末或含有西羅史打吐之 Φ
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第17頁 1263507 五、發明說明（13)
較佳態樣， 化道之下部 少一或多種 溶性物質， 水潤脹物質 包圍。 一態樣，可 ，此等錠劑 亦可釋放西 之，乾壓包 之顆粒而製 之程序壓縮 活性劑、少 體諸如崩解 粒包括西羅 的載體諸如 化道之下部 道之下部釋 明之具有即 力之以上的 物及崩解劑 長效製劑， 羅史打。坐之 脹之物質及 被具有透水 透壓引發物 含至少兩小 發明之具有 能力之以上 由將核芯錠 劑’其中此 細粉、分散 凝膠形成聚 而製得，及 水性凝膠形 /或溶解度 唑之能力的 道之下部亦 製劑、少量 關於另一 即使係在消 製劑，及至 滲透壓之水 上不具有該 的半透膜所 關於又另 型長效製劑 化道之下部 唑製劑。 更明確言 外層部分用 由根據習知 劑诸如表面 常使用之載 部分用之顆 及通常使用 鏗於在消 有可在消化 含根據本發 史打唑之能 膠形成聚合 可提供一種 亦可釋放西 可在水中潤 此等物質係 及/或該滲 提供一種包 含有根據本 羅史打唑之 衣錠劑係經 得的長效製 西羅史打唑 量的親水性 劑之混合物 史打唑、親 乳糖。 的分散性及 放西羅史打 使係在消化 西羅史打嗤 較佳。 其包含具有 能力之長效 /或可引發 性，但實質 質之滲透性 錠之多單位 即使係在消 的西羅史打 包覆供壓縮 核芯錠係經 及/或增溶 合物、及通 供壓縮外層 成t合物、 及緩釋，| 核芯錠以包 可釋放西羅 的親水性；疑
奶於將此乾壓包衣錠劑經口給藥後，外層形成親水性凝 月夕 因而緩慢地釋放出西羅史打11坐及將核芯錠傳送至消 门I。
1263507 五、發明說明（14) 道之下部，同時並避免核芯錠之隹 不積極之消化道的下部，核芯錠= ^ =少且腸蠕動 劑的幫助下充分地分散及/或溶肖π f S ^散及/或增溶 ^ /心帛助下緩杈地釋放西羅史打 口坐。 親水性凝膠形成聚合物包括，例如 羥丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、 ：=如 甲基纖維素、彻氧乙烧；及聚合物醣諸如鹿角各巧、 =拉：膠:且此等親水性凝膠形成聚合 獨或結合使用。在此等親水性凝膠形成聚合物之 = 基纖維素、羥丙基曱基纖維素及聚環氧乙烷為較佳，^ % 丙基甲基纖維素為特佳。 經 崩解劑包括，例如，#取代經丙基纖維素、交 維素納…比略烧，混合物、及叛甲基殿粉。在此等崩ς = 之中取代㈣基纖維素及交叛甲基纖維素納為較佳二 及低取代备丙基纖維素為特佳。 以全體乾壓包衣錠劑之西羅史打唑之量計，加入 錠中之西羅史打唾之量係在自10至95%之範 核心 至90%較佳，及自3〇至8〇%更佳。 1以自20 以核芯錠之西羅史打唑之量計，加入至、 性凝膠形成聚合物之量係在自i至5〇%之範圍内、，^ 9親水 45%較佳，及自3至4〇%更佳。 至 右須要，可將核芯錠包覆通常使用的腸 性聚合物。 合來口物或水溶 _臓__
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外層需要足夠的厚度以避免核芯錠之侵 又不低於1耄米，以不低於丨· 5毫米較佳， 更佳。 蝕，及一側的厚 及自1 · 5至3毫米 以整體外 之量係在自 至6 0 %更佳, 成聚合物時 至6 5 %更佳。 更明確言 粉、分散及 體之核芯顆 顆粒，及將 成聚合物、 之長效製劑 加之至外層中之親水性凝膠形成聚合物 0%之範圍内，以自10至m較佳，及自10 田使_用羥丙基甲基纖維素作為親水性凝膠形 /其量係自5至80%，以自7至7〇%較佳，及自1〇 之，、含顆粒錠劑係經由將包含西羅史打唑細 ^或：1曰/合劑诸如表面活性劑、及通常使用之載 粒包覆腸溶材料及通常使用之載體以形成包衣 包衣=粒包覆包含西羅史打唑、親水性凝膠形 及通$使用之載體諸如乳糖之外層部分而製得 鑑於在消化道之下部的分散性及/或溶解度及緩釋，且 有可在消化道之下部釋放西羅史打吐之能力的包衣顆粒係 經由將包含根據本發明之即使係在消化道之下部亦呈有釋 放西羅史打唑之能力之以上的西羅史打唑製劑，及;要溶
解於大腸中之賦形劑之核芯顆粒包覆主要在腸内溶解之腸 溶材料而製得之包衣顆粒較佳。 於將此含顆粒錠劑經口給藥後，外層形成親水性凝膠， 因而缓慢地釋放出西羅史打唑，i亦邊釋放包衣顆粒邊在 消化道中移動。核芯顆粒經傳送至消化道之下部，及西羅 史打唑當pH值增加時開始溶解。在水量少且腸蠕動不積極 1263507 五 發明說明（16) ___ J:化道的下部’核芯顆粒在以上之 帛助下充分地分散及/或 ，〜洛劍的 粉。 飞，合解亚釋放出西羅史打唑細 溶解於大腸之賦形劑 、，=付 酞酸羥丙美曱A _雜i括，例如，羥丙基甲基纖維素 月田I t 土、、減、、隹素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維音 土丙烯酸共聚物（例如，EUDRAGID S)。在此等賦形
’㉟酸玻@酸㈣基甲基纖維素及甲基聚 (=:Ε麵GIDS)為較佳，及在較低ρΗ(在約55;二 佳。’合解之類型的醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素為特 =材料包#，例如，f知之腸溶材料。在此等腸溶材 二〜中，醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素、醋酸纖維素、酞 :3丙基甲基纖維素、》甲基乙基纖維素、曱基丙烯酸共 " 及甲基丙烯酸共聚物L為較佳，及在約7之pH下溶解 之類型的醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素為特佳。 、，以全體=顆粒錠劑之西羅史打唑之量計，加入至核芯顆 粒中之西羅史打唑之量係在自1 〇至Μ %之範圍内，以自2 〇 至90%較佳，及自30至80%更佳。
以核4顆粒計’腸溶材料之量係在自丨〇至2 〇 〇 %之範圍 内，以自20至1〇0%較佳，及自2〇至6〇%更佳。 關於外層部分，可使用與在乾壓包衣錠劑中之相同的顆 粒於壓縮外層部分。 由於含顆粒錠劑因其包含顆粒而易受衝擊破裂’因而若 須要’可將其包覆通常使用的包衣劑。
1263507 五、發明說明（17)
更明確言之，含有經包覆腸溶材料之顆粒的膠囊係包含 與在以上之含顆粒錠劑中之經包覆腸溶材料之顆粒相同的 包衣顆粒及西羅史打唑及速釋粉末、由通常使用之載體諸 如賦形劑及崩解劑製備得之顆粒或錠劑的膠囊。 且 於經口給樂後，含包衣顆粒之膠囊快速地自速釋顆粒或 速釋小錠溶解出西羅史打唑，及包衣顆粒邊在消化道之下 部輸送核芯顆粒，邊散佈於整個消化道上。 以全體含包衣顆粒之膠囊之西羅史打唑之量計，加入至 包衣顆粒中之西羅史打唑之量係在自1〇至95%之範圍内， 以自20至90%較佳，及自30至80%更佳。 叮將任何$用的載體使用作為包含西羅史打唾之速釋部 分0 此外， 含顆粒錠 顆粒中， 當將氯 曱基纖維 減弱的問 至腸溶材 更明確 錠之長效 或增溶劑 常使用之 於將多 口J經由 劑及以 而製備 化鈉加 素之溶 題。加 料薄膜 言之， 製劑， 諸如表 載體諸 單位型 上之含 得優良 入至核 解度時 入有機 中可改 多單仇 此等小 面活性 如乳糖 長致製 酸諸如檸檬酸加入至包含在以上之 包衣顆粒之膠囊中之含腸溶材料之 的長效製劑。 芯顆粒中以改良醋酸琥珀酸經丙基 ，在擠壓製粒之過程中有顆粒強度 酸可防止以上的問題。將有機酸加 良对驗性。 型長效製劑係包含二或多個緩釋小 錠包含西羅史打°坐細粉、分散及/ 劑、親水性凝膠形成聚合物、及通 〇 劑經口給藥後，多個緩釋小ί定以任
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第22頁 1263507 五、發明說明（18) 意的溶解率自膠囊釋放。各緩釋小錠形成具有適當時間落 後的親水性凝膠，並邊在消化道中移動至消化道之下部， 邊緩慢地釋放西羅史打峻。在水量少且腸螺動不積極之消 化道的下部，缓釋小錠在以上之分散及/或以上之增溶劑 的4助下充分地分散及/或溶解，並釋放出西羅史打唾細 粉。 親水性凝膠形成聚合物包括，例如，前述的親水性凝膠 形成f合物。在此等親水性凝膠形成聚合物之中，羥丙基 曱基纖維素為特佳。以全體緩釋小錠計，親水性凝膠形成 聚合物之量係在自10至90%之範圍内，以自20至80%較佳， 及自25至75%更佳。 當使用=丙基甲基纖維素時，可使用任何市售的原料， 但以具有南黏度者為較佳。2%水溶液在20 °C下之黏度不低 於40 0厘泊（CP) ’及以自40 0至2 0 0, 0 0 0厘泊較佳。 緩釋小鍵具有在自約2至7毫米之範圍内的直徑，及以自 '、、勺4至6 · 5毛米#乂彳土。膠囊所裝填之緩釋小錠的數目通常不 低於2 ’以自2至20較佳，及自3至丨〇更佳。 夕單位5L長效製劑可更包含由西羅史打唑及通常使用之 載體褚如賦形劑及崩解劑製備得之速釋顆粒或速釋小錠。 、，長效製劑之以上的各別態樣係要用來說明即使係在消化 迢之下部亦具有釋放西羅史打唑之能力的長效製劑，而不 應將其解釋為限制本發明之長效製劑的範圍。 在本發明之製劑中作為活性成份之西羅史打唑之劑量係 視病患的年齡、性別、體重、及症狀而異，但通常係在每
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天自50至300毫克之範圍内，以自5〇至250毫克 1 0 0至2 5 0毫克更佳。本發明之製劑包含每單位 範圍内之ϊ的西羅史打唾，以經由每天投給— 望效果較佳。 實施例 較佳，及自 劑量在以上 二欠而達到期 以下之比較實施例、實施例及試驗實施例更纟 、 步說明本發明之製劑及作用。 、、、田地進 比較實施例1 平均顆粒直徑約2 0微米之整體西羅史打嗤粉末。 比較實施例2 稱重1 0 0克平均顆粒直徑約2 〇微米之整體西羅史 (CLZ)粉末及1〇克月桂硫酸納（SLS)，將其裝入耳X ^ 中，然後利用搖動而混合。 +乙稀袋 實施例1 西羅史打唑（CLZ) 中混合’然後使 ’而製得平均顆 將1 0 0克平均顆粒直徑約2 0微米之整體 粉末及1 0克月桂硫酸鈉（SLS)於聚乙烯袋 用射流磨（100AS，POWREK Co.製造）磨粉 粒直徑約3微米之西羅史打唑粉狀製劑。 實施例2
將3 0 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約3微 米之整體西維史打σ坐（C L Z )粉末與1 3 2克D -甘露糖醇混合， 然後裝入流體床製粒機（N Q - 1 6 0，富士博多股份有限公1 (Fuji Paudal Co·，Ltd.)製造）中。經由噴麗4〇〇克含有 7. 5%月桂硫酸鈉（SLS)及4· 5%羥丙基纖維素（商品名：
89105430.ptd 第24頁 1263507 五、發明說明（20) ' - H P C — S L )之^水 >谷 >夜(相當方\ r+] Ο η ~μ 、 田力、之固月豆為3〇克，及HPC之固體 為1 8克）’而使混合物進杆、、恳4制私 ^ 迟仃濕式衣粒，然後乾燥而得西羅 史打唑粉狀製劑。 實施例3 >於在實施^例2製得之粉末中加入丨· 25%硬脂酸鎂，並使用 設有直徑8¾米之衝頭的單衝頭製錠機（Ν〇. 2β，KiKusui SEISAKUSHO Co·製造）壓墙、、日人你 A — > 曰 i ^ /土碓汁匕合物，以致每一錠劑具有1 6 2 毫克之重量，而製得包含每錠1〇〇毫克量之西羅史打唑的 ί定劑。 實施例4 將3.3克聚乙烯醇（PVA)、“克卜甘露糖醇及2克月桂硫 酸鈉（SLS)溶解於106克水中。於將2〇克經由使用射流磨磨 粉而得之平均顆粒直徑約3微米之整體西羅史打唑（CLZ)粉 末刀政後，將此浴液贺霧乾燥而製得西羅史打〇坐粉狀製 劑。 實施例5 將3 0 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約3微 米之整體西羅史打唑（CLZ)粉末與1 62克D-甘露糖醇混合， 然後裝入流體床製粒機（NQ-160，FUJI POWDAL Co.，Ud. 製造）中。經由喷灑40 0克含有4· 5%羥丙基纖維素（商品 名.HPC-SL)之水溶液（相當於HPC之固體為18克），而使混 合物進行濕式製粒，然後乾燥而得西羅史打唑粉狀製劑。 比較實施例3 將1 0 0克平均顆粒直徑約2 0微米之西羅史打σ坐與3 〇克玉
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89105430.ptd 第25頁 1263507 五、發明說明（21) 米灰$、25克結晶纖維素及12克羧甲基纖維素鈣混合◦於 加入έ有1 · 5克經丙基甲基纖維素之水溶液後，將混合物 製粒’亚捏合及過篩而形成供壓縮用之顆粒。接著加入 I 5^克作為潤滑劑之硬脂酸鎂，並使用具有8毫米直徑之衝 頭壓，顆粒’以致每一錠劑具有丨7 〇毫克之重量，而製得 包含每錠1 00毫克量之西羅史打唑的錠劑。 實施例6 將2 0 0克平均顆粒直徑約2 〇微米之西羅史打唑及5 〇克聚 乙稀醉（ 2 0 3 ’庫拉瑞股份有限公司（KURARAY c〇·，Ltd.) 製造）分散並溶解於75 0克水中，然後與4 0 0 0克直徑〇·3毫 米之氧化結珠粒一起在體積丨· 4公升之DYN〇 —MILL(CIMMAL ENTERPRISES Co.製造）中在每分鐘25〇〇轉（25〇〇 rpm)下磨 粉1小時’而得平均顆粒直徑約27〇毫微米之西羅史打唑的 粉狀懸浮液。將此粉狀懸浮液適當地稀釋，而得〇 · 2 5 %西 羅史打唾懸浮液。西羅史打唑之平均顆粒直徑係使用電泳 光散射光度計（ELS-8 0 0，〇TSUKA ELECTRONICS, C0·， LTD·製造），利用動態光散射方法測量。 貫施例7 將5克縮聚山梨醇油酸酯8 0及2 5克D -甘露糖醇溶解於1 〇 〇 克於實施例6製得之粉狀懸浮液中，並加入75克水，然後 使用尼洛公司（N I RO Co.)製造之喷霧乾燥機，將混合物在 200 C之入口溫度、110 C之出口溫度、約25000 rpm之霧 化器迴轉及2 0克/分鐘之液體速率的條件下喷霧乾燥而得 粉末。將明膠膠囊裝填2 4 0毫克（相當於1 〇 〇毫克之西羅史
89105430.ptd 第26頁 1263507 五、發明說明（22) 打唑)一之此粉末，而得西羅史打唑之膠f。 比較實施例4 表 將平均顆粒直#的9 "5%聚乙烯醇溶工夜中U米之整體西羅史打唾粉末懸浮於 f錢8所予/合液中，而得〇·25%西羅史打唑懸浮液。 將8 0克經由伸用 米之整體西羅史打磨=得之平均顆粒直徑約2微 代經丙基纖維素(商上末二=基，广15克低取 二 1ΐ ::ί合。於加入55克作為黏合溶液之含 有H5克經丙基纖維素（商品名：HPC-L)之水溶液德，利 用尚勇力混合機將混合物|y粒封 鈇德加入n q古此a、B 乾木過師而形成顆粒。 …、— · 3克作為潤滑劑之硬脂酸鎂，並使用呈右7古止 ^徑之衝頭壓縮顆粒，以致每一錠劑具有丨33毫^表入 量’而製得包含每錠80毫克量之西羅史打唾的 重 另外將1 20克平均顆粒直徑約2微米之整體西=疋 末、8G克㈣基甲基纖料、27克㈣基纖維素史打^粉 名：HPC-H)及270克乳糖混合，與150克純水製粒商口° « 過篩而製得顆粒，然後加入3. 〇克硬脂酸鎂並混合。乾燥， 克供壓縮外層部分用之顆粒包含1 2 〇毫克之西羅 5 0 〇毫 將核芯錠及5 0 0毫克供壓縮外層部分用之顆粒混$唾。 後使用具有11毫米直徑之衝頭壓縮，以致每一鍵1 0 ’然 633毫克之重量，而製得包含每錠2〇〇毫克量之具有 的乾壓包衣長效錠劑。 、、隹史打唑 實施
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五、發明說明（23) =與實施例8相同之方式，除了使用14〇克之羥丙基甲基 制1素及21 〇克之乳糖作為供壓縮外層部分用之顆粒，而 衣得長效乾壓包衣錠劑。 將40 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約2微 ^之正肖豆西羅史打唑粉末、1 6 〇克醋酸琥珀酸羥丙基曱基 =維素（商品名：SHINETSU AQOAT AS-LF)、40克作為黏合 二之羥丙基曱基纖維素及4 〇克作為分散及/或增溶劑之月 夂鈉裝入捏合機（nsk-150，〇IADA SEIKO Co,，Ltd. $造）中並混合，然後加入適量之含有2〇克氣化鈉、2〇克 ^ 4豕酸及2 0克縮聚山梨醇油酸酯8 〇之水溶液，而得摻混 物。將摻混物取出，經由使用設有具有直徑〇 · 8毫米之孔 洞之圓頂模頭的擠壓製粒機（D0MEGRAN dg-L1，富士博多 月又伤有限公司製造）擠壓而製粒，然後使用球體化製粒機 (MARUMERIZER QJ-40Q，富士博多股份有限公司製造）形成 為球形顆粒。將所產生之顆粒乾燥，及將顆粒直徑7丨〇至 1〇〇〇微米之顆粒選擇出並使用作為供包覆用之核芯顆粒。 使用旋轉流動包覆機（NEW MARUMERIZER NQ-160，富士博 多股份有限公司製造），將75 0克含有7.0%醋酸琥珀酸羥丙 基曱基纖維素（商品名：SHINETSU AQOAT AS-HF)、3.5%滑 石、2. 8%檸檬酸三乙酯、〇· 21%月桂硫酸鈉及〇· 21%檸檬酸 之包衣溶液噴於6 0 〇克之核芯顆粒上，隨後再行乾燥而製 得包衣顆粒。2 8 0毫克之包衣顆粒包含丨〇 〇毫克之西羅史打 〇
89105430.ptd 第28頁 !263507 五、發明說明（24) 另外將100克經由使用射流磨磨粉而得 約2微米之整體西羅史打唑粉末、7 5克羥甲其祕仫 素、1 95克乳糖及30克D-甘露糖醇混合，土 1 ' 邊製粒，然後乾燥而得供壓縮外層部分用邊加顆入4110克純水 克供㈣外層部分用之顆粒包W。。用之顆羅粒。彻 Ο Ο Π ^ -ir 凡之西羅史打口坐。 將2 8 0 克包衣顆粒、4 〇 〇毫券供厣妒 :效=得包含每錠2°。毫克量之西羅史的 例 11 1 %滑石及1 % 而製得重量 「 一 —*闫子 乳化鈦之包衣溶液喷於實施例丨〇之錠劑上 2 1 · 9毫克之包衣錠劑。 去M與：ί例10相同之方式’除了將檸檬酸《 Μ…從 樂”:：ΐ :ί ΐ顆粒之長效錠劑。以與實施例11相同之方式 衣侍包衣錠劑。 、 ^JkMU 米Γ二克二由：用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約2微 克作24、Γ 5 粉末、1 066克經丙基甲基纖維素及60 绌卜”、、刀政及/或增溶劑之月桂硫酸鈉混合。加入1 0 0 0克 將含有6%羥丙基甲基纖維素、2%聚乙二醇 包衣溶液除 :行濕她，乾燥，然後過筛而形成i ^ __ 克作為潤滑劑之硬脂酸鎂後，使用具有6. 5 毛只直偟之衝頭壓縮顆粒，以致每一錠劑具有9 7 · 2毫克之
第29頁 I263507 五、發明說明（25) 錠里而衣彳于包含每錠4 0毫克量之西羅史打唑的緩釋小 錠^展^填所產生的緩釋小錠，以致每-膠囊包含5個 位二’而製得包含每膠囊2〇〇毫克量之西羅史打唑的多單 I長效製劑。 1 j 將8 Ο 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約2微 支、正西羅史打唑粉末、8 0 0克羥丙基曱基纖維素、2 8 4 ^甘Ϊ糖醇及6Q克作為分散及，或增溶劑之月桂硫酸納 乾：。夕力口入9 0 0克純水邊使混合物進行濕式製粒，將其 顆粒。於加入16克作為潤滑劑之硬 每 4;具 之西羅史打㈣緩釋小錠。^付包含母⑽毫克量 將膠囊裝填所產生的緩釋小錠 鍵劑，而製得包μ囊包含5個 位型長效製劑。 克里之西羅史打唑的多單 以與實施例14相同之方式，险 纖維素及584克0_甘露糖醇及不加了使用50 =丙基甲基 具有較說明於先前之實施例13、14入中 具有备Π古士 i4中之旋劑鬲之溶解率， 打唑的：釋小2。之重量’且包含每錠40毫克量之西羅史 將膠囊裝填所產生的缓釋小鍵，以致每—膠囊包含2個
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五、發明說明（26) 具有較高溶解率之緩釋小錠及3個於實施例1 3或實施例i 4 製得之緩釋小錠，而製付包含母¥囊2 〇 0晕克量之西羅史 打唑的多單位型長效製劑。 實施例1 6 將膠囊裝填錠劑，以致每一膠囊包含1個於實施例丨5制 得之具有較高溶解率之長效錠及4個於實施例；i 3或實施$ 1 4製得之緩釋小錠，而製得包含每膠囊2 0 〇毫克量之西羅 史打唑的多單位型長效製劑。 ''' f施例1了 將8 0 0克西羅史打唑、2 8 0克 兄、、、ϋ晶纖維 素及1 2 8克羧甲基纖維素鈣混合，並加入作為黏合劑之八 有1 6克羥丙基纖維素之水溶液。使混合物進行渴;^制各 乾燥，並過篩而形成顆·。‘然後加入16克作為潤；=廊 脂酸f，並使用具有u毫米直徑之衝頭壓縮顆粒，1之致硬 每一錠劑具有72· 0毫吉夕舌曰 制_ a M t 以致 之西羅史打吐的即釋=重！ ’而製付包含每錠40毫克量
將膠囊裝填錠劑，二A 小I定及4個於實施例^致母一膠展包含1個所產生之即釋 得包含每膠囊20。毫貫施例14製得之緩釋小鍵，而製 劑。 兄1之西羅史打唑的多單位型長效製 實施例1 8 以與實施例1 3相 及2 0克硬脂酸鎂， 唑的緩釋小錠。 同之方式，除了使用2 0 0克月桂硫酸納 而製得包含每膠囊40毫克量之西羅史打
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1263507 五、發明說明（28) 、---—-— 隨後利 顆粒包含1 5 0毫克之西羅史打唾時 用加熱乾燥。 、；止包覆操作 另外將5 0 0克經由使用射流磨磨 ^
約2微米之整體西羅史打唑粉末經^而得之平均顆粒直徑 素、1 0 0克玉米澱粉、5 0克羧甲基:，後與1 0 〇克結晶纖維 纖維素混合。將混合物裝入捏合、維素鈣及1 5克羥丙基 液之適量的純水，隨後進行高剪力制、，並加入作為黏合溶 於流體床上乾燥，並過篩而形成=粒。使所產生之顆粒 潤滑劑之硬脂酸鎂。使用具有6.5=，然後加入5克作為 粒，而製得包含每錠50毫克量之毛直徑之衝頭壓縮顆 77毫克）。 、、隹史打唑的即釋錠（各 將膠囊裝填錠劑 西羅步、匕括含有150毫克晋j 、准史打唑的長效包衣顆粒及}個 兄里$ 打唑的即釋錠，而製得長效膠囊。s5〇笔克莖之西羅发 將2 0 0克經由使用射流磨磨粉而得之 米之整體西羅史打唑粉末與4〇克社曰 去員^直徑約2 未刀、40克羧曱基纖維素鈣及1〇克 f玉未 混合物裝入捏人德Φ % ^内暴纖維素混合。於
作為&入、+ y \ 1 ，加入克縮聚山梨醇油酸酯8 〇 ::黏合浴液之足量的純水，隨後進曰80 :有具有直徑。，8毫米之孔洞之圓頂模 ；2 粒：行擠壓製•，然後使用球體化 ：义 顆粒。將所得顆粒乾 取马球 顆枚遠擇出，而得即釋 如又木之 丁 I釋顆粒。80笔克之即釋顆粒包含5〇
1263507 五、發明說明（29) 克之西羅史打^坐。 將膠囊裝填錠劑，以致每一膠囊包括於實施例1 9中製得 ^含有1 5 0毫克量之西羅史打唑的長效包衣顆粒及含有5 〇 毫克量之西羅史打唑之所產生的即釋錠，而製得長效膠
囊。 / 實施例U 將5 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約2微 米之整體西羅史打唑粉末與5〇克羥丙基甲基纖維素（HpMc) 及2 0 0克乳糖混合。將混合物與約7 〇克純水製粒，然後乾 燥而得供壓縮外層部分用之顆粒。3〇〇毫克之所得的外層 顆粒包含50毫克西羅史打唑。 曰 ，著將約14G毫克於實施觸製得之包衣 3 分用之顆粒及2毫克硬脂酸鎮混合，並使用 具有10毫米直徑之衝頭壓縮，而製得包含每錠1〇〇毫克量 之西羅史打唾之含顆粒的長效錠劑。 實施例2 2至2 5 以與實施例21相同之方式’除了使用具有以下如幻所 示之組成物之供壓縮外層部分用之顆粒、包含每錠1〇〇毫 克量之西羅史打唾之含顆粒的長效錠劑。 表1 :將供壓縮外層部分用之顆粒製粒之量（克）
經由使用射流磨磨粉 而得之CLZ整體粉末 實施例實施例實施例 23 24 25 一---- 50 50 50
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五、發明說明（30) HPMC 75 75 90 1 120 乳糖 175 160 160 130 D-甘露糖醇 — 15 -- 實施例2_g 將含有6 %經丙基曱基纖維素、2 %聚乙二醇、1 %滑石及1 〇 -一乳化欽之包衣溶液f在於貫施例2 1至2 5中製得之含顆勒^ 的長效錠劑上，而分別製得包衣錠劑。 、”
實施例2J 將待裝填之於實施例1 9及20中製得之各膠囊量減半， 製得包含每膠囊1 〇 〇毫克量之西羅史打唑之製劑。 而 實施例2 8 片
將8 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約2汽 米之整體西羅史打唑粉末、丨0克羥曱基纖維素、2 〇克低' 代經丙基纖維素及1 5克月桂硫酸鈉混合。於加入5 5克作$ 黏合溶液之含有3克羥丙基纖維素之水溶液後，利用高剪…、 力混合機將混合物製粒，乾燥並過篩而形成顆粒。然^加 入〇 · 4克作為潤滑劑之硬脂酸鎂，並使用具有7毫米直徑之 衝頭壓縮顆粒，以致每一錠劑具有丨28· 4毫克之&重量，二而 製知包含每錠8 〇毫克量之西羅史打唑的核芯鍵。 另外將1 2 0克平均顆粒直徑約2微米之整體西羅史打唑粉 末、130克羥丙基甲基纖維素及247克乳糖混合、、，邊加入 1 5 0克純水邊製粒，乾燥並過篩而製得顆粒，然後加入3 · 〇
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1263507 五、發明說明（31) 克硬脂酸鎮並混合。5 0 0毫克供壓縮外層部分用之顆粒包 含120毫克之西羅史打唾。 將核芯鍵及5 0 0毫克供壓縮外層部分用之顆粒混合，然 後使用具有1 1毫米直径之衝頭壓縮，以致每一疑劑具有 628.4毫克之重量，而製得包含每錠200毫克量之西羅史打 唑的乾壓包衣長效錠劑。 實施例2 9 將8 0 0克經由使用射流磨磨粉而得之平均顆粒直徑約3微 求之整體西羅史打唑粉末與1 5 〇克D -甘露糖醇及5 〇克結晶 纖維素混合，然後邊喷灑經由溶解丨5克羥丙基纖維素 (HPC-SL)及120克聚乙二醇單硬脂酸酯（4〇E〇)(尼可化學品 公司（Nikko Chemicals Co.)製造，商品名：MYS 一 4〇)而製 備知之黏合〉谷液，邊使混合物進行流體床製粒。於乾燥及 加入硬脂酸鎂後，將顆粒壓縮，以致每一錠劑具有6. 5毫 米之直徑及114¾克之重量，而製得包含每旋8〇毫克量之 西羅史打σ坐的核芯錠。 以與實施例28相同之方式，製得包含每錠2〇〇毫克量之 西羅史打唑的乾壓包衣長效錠劑。 實施例3 0 將43克聚乙烯醇（庫拉瑞股份有限公司製造，品
經裝填直徑〇 · 5毫米 (Dyno_Mill)，將懸浮液在3〇〇 rpmT磨粉而得平均顆粒直 〕克純水中並加熱，然後將4 3 4克平均 -西羅史打唑懸浮於所得溶液中。使用 之氧化錯珠粒之磨耗機型濕式磨粉機 1263507 五、發明說明（32) "一"" 1 徑約2 5 0耄微米之西羅史打唑之粉狀懸浮液。 實施例3 1 將8克縮聚山梨醇油酸酯8 〇溶解於8 7 5克純水中，、/ — 83克平均顆粒直徑約2〇微米之西羅史打唑懸浮於所J : 中。以與實施例30相同之方式，將懸浮液磨粉而得： 粒直徑約3 0 0毫微米之西羅史打唑的粉狀懸浮液。' "、 實施例3 2 · 於3〇〇克在實施例31製得之粉狀懸浮液中加入7 -甘露 糖醇及7克糊精，然後將混合物在2 0 0 t之入口空氣溫产路 喷霧乾燥，而製得乾燥粉末。 ；又下 實施例3 3 將39克波羅薩摩（pol〇xamer)188(商品名：Lutr〇i 及2 0克縮聚山梨醇油酸酯8 0溶解於74 5克純水中，然後將 196克平均顆粒直徑約2〇微米之西羅史打唑懸浮於所得溶 /夜中 以與貫施例3 〇相同之方式’將懸浮液磨粉而得 '平均 顆粒直經約5 〇 〇毫微米之西羅史打唑的粉狀懸浮液。 實施例3夺 方；3 〇 ◦克在貫施例3 3製得之粉狀懸浮液中加入6 3克])-甘 露糖醉’然後將混合物在2 〇 〇艽之入口空氣溫度下 燥，而製得乾燥粉末。 、 實施例3 j 於在實施例3 0製得之粉狀懸浮液中加入D-甘露糖醇或糊 精’另外再加入縮聚山梨醇油酸酯80及SLS。然後將混合 物在2 0 0。〇之入口空氣溫度下喷霧乾燥，而製得如表2所示
89105430.ptd 第37頁 1263507 五、發明說明（33) 之以下配方的乾燥粉末 表2 P-1 P-2 P-3 P-4 P-5 CLZ 43. 4 43. 4 43. 4 43. 4 43· 4 PVA 4.3 4.3 4.3 4. 3 4. 3 D-甘露糖醇 糊精 縮聚山梨醇 油酸S旨8 0 21. 7 4. 3 21. 7 21.7 21. 7 4. 3 21.7 SLS 一 4. 3 2. 2 —— 2. 2 實施例3 6 將1 0 0克羥丙基纖維素溶解於5 0 0 0克純水中，然後將5 0 0 克平均顆粒直徑約2 0微米之西羅史打唑懸浮於所得溶液 中。以與實施例3 0相同之方式，將懸浮液磨粉而得平均顆 粒直徑約3 0 0毫微米之西羅史打唑的粉狀懸浮液。於此粉 狀懸浮液中加入D-甘露糖醇及SLS，然後將混合物在2 0 0 °C 之入口空氣溫度下喷霧乾燥，而製得如表3所示之乾燥粉 末。 表3 P-6 P-7 P-8 P-9 P -10 CLZ 7.58 22. 7 18. 9 18.9 15. 2 HPC-SL 1.52 4.5 3. 8 3. 8 3. 0 D-甘露糖醇 — 一 一 3.04 7. 6 SLS 一 1.14 1. 9 0. 95 1. 5
89105430.ptd 第38頁 1263507 五、發明說明（34) " "~" ------- 實施例3 7 將100克平均顆粒直徑約2〇微米之西羅史打唑及丨5克_ 丙基纖維素（NIPPON S0DA Co·，Ltd•製造，商品名：工 HPC-SSL)混合，將混合物加至40 0克純水中並攪拌，然後 將西」羅史打唑懸浮於所得溶液中。使用經裝填4〇⑽克直徑 0 · 5耄米之氧化鍅珠粒之磨耗機型濕式磨粉機 (Dyno-Mill)，將西羅史打唑懸浮液磨粉，而得平均顆粒 直役約2 3 0耄微米之西羅史打σ坐之粉狀懸浮液。 ’ 於此粉狀懸浮液中加入經部分預膠凝化之澱粉（阿薩喜 化學工業股份有限公司（Asahi Chemical Industry Co
Ltd·)製造，商品名：pcs)，及再加入月桂硫酸納（as)， 然後將混合物喷霧乾燥而得乾燥粉末。 於所得之乾燥粉末中加入無水磷酸氫鈣（富士化學工業 股份有限公司（Fuji Chemical Industry Co·， Ltd·)製 造，商品名：Fujikarin)、交羧曱基纖維素鈉 (Ac-Di - Sol)、羥丙基甲基纖維素（Shietsu Chemical Industries，Co·，Ltd·製造，商品名： METOLOSE90SH40 00 )及硬脂酸鎂（St-Mg)，然後將混合物壓 縮而得具有如以下表4所示配方之直徑7毫米的核芯鍵。 表4 核芯 核芯 核芯 核芯 核芯 核芯 錠A 錠B 錠C 錠D 錠E 錠F CLZ 80 80 80 80 80 80 HPC-SSL 12 12 12 12 12 12
89105430.ptd 第39頁 1263507 五、發明說明（35) PCS 24 24 24 24 24 24 SLS 0 0 0 0 15 15 Fuj ikal in SG 20 20 20 20 16 16 Ac-D i-S〇 1 16 16 16 16 16 16 METOLOSE90SH4000 一 15 6 10 — 10 硬脂酸鎂 1 總計（m g / I定） 153 168 159 163 164 174 以與實施例2 8相同之方式，製得包含每錠2 〇 〇毫克量之 西羅史打嗤之乾壓包衣長效錠劑。 將平均顆粒直徑約2微米之整體西羅史打唑粉末、声丙 基甲基纖維素、METOLOSE90SH40 0 0、經丙基纖維素、工 HPC-Η、及乳糖混合，然後邊加入純水邊使混合物進行言 剪力製粒，並乾燥。接著加入硬脂酸鎂，而製得如以下μ 5所示配方之供壓縮外層部分用之顆粒。 & 使用5 0 0毫克所產生之供壓縮外層部分用之顆粒及於實 施例37中製得之核芯錠C或D，製得包含每錠2〇〇毫克量^ 西羅史打唑之直徑11毫米的乾壓包衣長效錠劑。 表5 :實施例3 8之配方實施例
乾壓包乾壓包乾壓f乾壓包乾壓包乾處i 衣錠P衣錠Q衣錠R衣錠s衣錠τ衣錠U 核芯錠 核芯錠c核芯錠C核芯錠D核芯錠 蘧函梗甬射流蘑論…ΐϋ......120......Γ20.......]'2〇.......\20........- 粉而得之CLZ 1 2 0'
89105430.ptd 第40頁 1263507 五、發明說明（36) METOLOSE90SH4000 80 140 130 80 140 130 HPC-H 27 27 0 27 27 0 乳糖 270 210 247 270 2 10 24 7 硬脂酸鎂 3 3 3 3 3 3 外層之重量(mg/銳） 500 500 500 500 500 500 乾壓包衣錠之重量 659 659 659 663 663 663 (mg/錠） 實施例3 9 以與實施例2 8相同之方式，製得如以下表6所示配方之 核芯錠，因此製得包含每錠2 0 0毫克量之西羅史打唑之乾 壓包衣長效錠劑。 表6 整體CLZ粉末（平均 顆粒直徑：2 // m ) 80 80 80 80 HPMC 20 25 20 20 L-HPC(LH-31 ) 15 20 10 20 SLS 15 5 20 10 HPC-L 2. 75 2. 75 2. 75 2.75 硬脂酸鑛 0. 3 0. 3 0. 3 0. 3 核芯錠之重量（m g /錠） 133. 05 133.05 133.05 133.05 實施例4 0 以與實施例1 (X 〇 )相同之方式，加入如表7所示之以下量 的SLS，而製得具有以下顆粒直徑之西羅史打唑製劑。
89105430.ptd 第41頁 1263507 五、發明說明（37) 表7 原料名稱 X0 XI X2 X3 X4 X5 CLZ 100 100 100 100 100 100 SLS 10 10 5 20 30 30 平均顆粒直徑 3 7 3 3 3 7 例 4 1 以與實施例1 0 (Y 0 )相同之方式，加入如表8所示之以下 量的SLS而製得核芯顆粒，如此製得含顆粒之長效錠劑。 表8 :將顆粒製粒時之量（克） 原料名稱 Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 CLZ射流磨產品 400 400 400 400 400 CLZ之平均顆粒直徑* 2 7 2 2 7 SLS 40 40 20 80 80 SHINETSU AQOATAS-LF** 160 160 180 120 120 *微米 **醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素 實施例42 以與實施例2 ( Z 0 )相同之方式，加入如表9所示之以下的 分散及增溶劑，而製得西羅史打嗤製劑。 表9 _ 原料名稱 Z0 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 CLZ 300 300 300 300 300 300 SLS 30 20 15 20 10 —
89105430.ptd 第42頁 1263507 — 10 15 一 10 20 --~--- 18 18 ~—_ 18 28 28 28 說明（38) 縮聚山梨醇 酯 8 0
HPC 末 iju列 4 3 以與實施例2 8相同之方式 私* ^ 製得包含每錠40毫克平均顆 鈉二約2微米之整體西羅史打嗤粉末、5毫克月桂硫酸、 毫克經丙基甲基纖維素、1〇亳克低取代經丙基纖维 =2毫克硬脂酸錢之直徑6€米的内部核芯錠。於戴此准内 二叙加入含有60毫克西羅史打唑、5〇毫克羥丙基 、哉維素、287. 5毫克乳糖及2· 5毫克硬脂酸鎂之外層部 :製得包含每錠1 〇〇毫克西羅史打唑之直徑丨〇毫米的 匕衣長效鍵劑。
Jljfe 例 4 4 以與實施例43相同之方式，除了包含1〇〇毫克之經 甲基纖維素及23 7· 5毫克之乳糖，而製得包含每錠古土 西羅史打嗤之直徑10毫米的乾壓包衣長效錠劑。 毛見 复JM列4 5 以與實施例4 3相同之方式，除了包含丨5 〇毫克之％ 甲基纖維素及187· 5毫克之乳糖，而製得包合么丙基 西維史打唑之直徑1 0毫米的乾壓包衣長效錠劑。 毛兄 达^較實施例5 平均顆粒直徑約3微米之整體西羅史打嗤粉&
89l〇5430.ptd 第43頁 1263507
五、發明說明（39) 1^較實施例6 將1 2 0克平均顆粒直徑約2 〇微米之西羅史打唑粉末、2 2 · 5克月才土石瓜酉夂納、22.5克乙-肝(：及3 0克^^1[〇[(^90 3}140 0 0混 °然後使用83克5% HPC —L水溶液作為黏合溶液使混合物 進行高速授拌製粒，並乾燥。接著加人潤滑劑而得直徑7 毫米及重量133毫克之核芯錠，其包含每錠8〇毫克量之西
另外將1 2 0克平均顆粒直徑約3微米之整體西羅史打唑粉 ^、140 克MET〇L〇SE9〇SH4〇〇〇、2?克肿^11及21()克乳糖混 σ 、加入純水邊進行高速製粒，然後乾燥。將1克硬脂 酉欠鎂加至165. 7克之所得顆粒中，而製得供壓縮外層部分 使用具有11毫米直徑 縮外層部分用之顆粒， 史打唾的乾壓包衣長效 言式驗貫施例1 之衝頭壓縮核芯錠及5 0 0毫克供壓 而製得包含每錠2 0 0毫克量之西羅 I定劑。 西羅史打唑進入大腸的吸收試驗 nm2/4及5及比較實施例1之製劑以根據西羅
f二隹」:#為100毫克’公斤之量直接投人母鼠（每 、、且3或4又执）的大腸曲中。接著隨時間經過收集血液，並 测i血液中之西羅史打唑濃度。血液中之平均西羅史打唑 濃度不於表1 0，及給藥後之藥物動力參數示於表丨工。 表ίο ·方、直接投入至老鼠大腸中之後之血液中clz濃度 之變化
1263507 五、發明說明（40) 血液中之C L Z濃度（] ng/rnL) 0 0.083 0. 25 0. 5 1. 0 2.0* 實施例1 0 169 313 567 843 1066 實施例2 0 227 394 5 75 1054 1588 實施例4 0 273 584 1003 1702 2243 實施例5 0 157 238 364 653 1030 比較實施例1 _ 0 15 26 51 100 170 * ··給藥後之時間（小時） 表11 :於直接投入至老鼠大腸中之後之CLZ藥物動力參 數 AUC0_2hr (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) 實施例1 1464(7.9) 1066(6.3) 2. 0 實施例2 1910(10.3) 1588(9.3) 2.0 實施例4 2930(15.8) 2243(13.2) 2. 0 實施例5 1210(6.5) 1030(6.1) 2. 0 比較實施例1 186(1.0) 170(1. 0) 2. 0 註1 : 「AUCG_2hr」係指在給藥後之2小時内吸收的西羅史打 α坐量，及括號中之數字係指示在比較實施例1 (只有整體 CLZ粉末）之值為1. 0之情況中的倍率。 註2 : 「CIIiax」係指血液中之最大西羅史打唑濃度，及括號 中之數字係指示在比較實施例1 (只有整體CLZ粉末）之值為 1. 0之情況中的倍率。 註3 : 「Tniax」係指達到血液中之最大西羅史打唑濃度所需
89105430.ptd 第45頁 1263507 五、發明說明（41) 之時間。 如由表1 0及表1 1中之結果所明顯可見，在根據本發明之 經由將西羅史打17坐之細粉加入至月桂硫酸鈉（S L S )中而製 備得之實施例1、2及4之所有細粉及經由加入HPC而製備得 之實施例5之細粉中，於給藥後在2小時内達到高血中濃 度，然而在未加入S L S之比較實施例1中並未得到足夠的血 中濃度。 試驗實施例2 將實施例1、2及4及比較實施例1之製劑稱重出以西羅史 打唑計算為1 0 0毫克之量，並在以下條件下進行溶解試 驗。為評估溶解率，於自試驗開始經過2分鐘後比較溶解 百分比。 溶解試驗之條件 溶解試驗溶液· 9 0 0毫升之0 . 3 %月桂硫酸納水溶液 槳法（Paddle Method)75 rpm 樣品量：相當於每個容器1 0 0毫克西羅史打唑之量 結果不於表1 2。 表1 2 :西羅史打唑溶解試驗之結果
ί_ί_Ι 樣品 於2分鐘後之溶解百分比（％) 實施例1 96. 6 實施例2 92. 5 實施例4 Ί 83. 1 比較實施例1 、 22. 7 如由試驗實施例2之結果所明顯可見，比較實施例1之西
Φ 89105430.ptd 第46頁 1263507 五、發明說明（42) 羅史打唑的整體粉末在溶解試驗 、、 差，且顯現低溶解率。另一方 、分散性及/或 >谷解度 加入表面活性劑之實施例1、2及根據本發明之於磨粉後 性及/或溶解度及高溶解百分比。之製劑顯現改良的分散 g驗實施0 將實施例3及比較實施例3之絮 史打唑計算為100毫克量）經口 ^ ^的各一個錠劑（以西羅 組4隻犬）。·著隨時間經二收：：禁食中之小獵兔犬（每 羅史打唑濃度。血液中之平均:液，並測量血液中之西 及給藥後之平均藥物動力參數示匕打/圭漢度示於表13, 度iU經口杈給禁食中之小獵兔犬後之血液中clz濃 »— 血液中之CLZ濃度( ng/mL) ___ 0 0. 25 0. 5 1 2 3 4 6 8 1 〇 實施例3 0 87 89 204 1401 1297 923 373 147 32 比較實 施例3 0 — 0 5 174 264 198 179 94 48 15 參數 AUC0_10hr (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr、 實施例3 —----— 53 6 0 (4. 6) 1465 (4.9) 2TT^ 比較實施例3 1160 297 2. 25
1111
89105430.ptd 第47頁 1263507 五、發明說明（43) 1· 0) 1· 0) 註1 ·· 「AUCQ_1()hl_」係指在給藥後之10小時内吸收的西羅史 打唑量，及括號中之數字係指示在比較實施例3之值為1. 0 之情況中的倍率。 註2 ·· 「C„iax」係指血液中之最大西羅史打唑濃度，及括號 中之數字係指示在比較實施例3之值為1. 0之情況中的倍 率。 註3 : 「Tniax」係指達到血液中之最大西羅史打嗤濃度所需 之時間。 如由試驗實施例3之結果所明顯可見，實施例3之錠劑相 較於比較實施例3顯現西羅史打唑吸收量的增加。 試驗實施例4 將於實施例6製得之4 0毫升的稀薄懸浮液、於實施例7製 得之一個膠囊或於比較實施例4製得之4 0毫升未經磨粉的 西羅史打唑懸浮液（其量各相當於1 0 0毫克之西羅史打唑） 經口投給禁食中之小獵兔犬（每組4隻犬）。接著於給藥後 隨時間之經過自前腿靜脈收集血液1 0小時，並測定血漿中 之西羅史打唑濃度。測定給藥後之藥物動力參數。結果示 於圖1及表1 5。 表1 5 :於經口投給禁食中之小獵兔犬後之藥物動力參數 製劑樣品 藥物動力參數 AUC Cmax Tmax (ng.hr/mL) (ng/mL) (hr) 實施例6 (經濕式磨 1 5 73 3 4485 1.00
89105430.ptd 第48頁 1263507 五、發明說明（44) 粉的C L Z懸浮液） " —- -- 1 實施例7 (經喷霧乾 476 3 1 9 6 7 ’ 1. 75 燥的CLZ膠囊） 比較實施例4(CLZ 655 ~—-— 223 1. 75 懸浮液） 註1 : AUC係指在血液中之藥物濃度對時間之曲線下方的面 積。 註2 : Cniax係指血液中之最大濃度。 註3 : Tmax係指達到血液中之最大濃度所需之時間。
如由試驗實施例4之結果所明顯可見，實施例6之經濕式 磨粉的西羅史打唑懸浮液相較於比較實施例4之西羅史打 唑懸浮液顯現血漿中之藥物濃度的劇烈增加，且吸收率增 加20倍以上。在投給經濕式磨粉西羅史打唑之喷霧乾燥^ 末之膠囊的情況中（實施例7)，吸收率相較於西羅$ " 懸浮液（比較實施例4 )增加約7倍。 試驗貫施例5 實施例1 3及1 8之西羅史打。坐溶解試驗 試驗程序：使用9 0 0毫升之0.4% SLS水溶液作 液，利用槳法在7 5 r pm下進行試驗。結果示於 _表16 :藥物溶解f (〇/〇) 、 為式驗溶 表16。 時間（hr) 0.0 實施例g0. 0
6. 6 16· 4
1263507 五、發明說明（45) 3. 0 26. 4 33. 1 4. 0 35· 8 45. 1 5. 0 45. 2 56. 3 6. 0 54. 3 66. 7 8. 0 71· 1 84. 9 10. 0 86. 5 97. 8 12. 0 96. 7 102.2 14. 0 100. 5 103. 7 16. 0 101.3 103.7 試驗貫施例6 西羅史打唑溶解試驗 利用槳法使用0. 3% SLS水溶液作為試驗溶液，在75 rpm 下對在實施例3 5中製得之乾燥粉末（含有1 0 0毫克量之西羅 史打唑）進行試驗。於自試驗開始2分鐘後測得之溶解率示 於表1 7。 表1 7 :西羅史打唑溶解試驗之結果 乾無粉末 於2分鐘後之溶解率（％) P- 1 83. 4 P-2 82. 0 P-3 80. 4 P-4 62· 2 P-5 75. 1 試驗實施例7 實施例38之乾壓包衣錠劑P至U之西羅史打唑溶解試驗
89105430.ptd 第50頁 1263507 五、發明說明（46) 試驗程序：利用授 之〇·4% SLS水溶液作=lfPuddle Process)使用9 0 0毫升 結果示於圖2。 ”、、式驗溶液，在75 rpm下進行試驗。 ::ί : : ΐ Ϊ物在消化道之上部及下部的吸收試驗。 1及5之製劑：m同，方式’將實施例2及比較實施例 間經過收隹血ΐ :的十二指腸及大腸中。接著隨時 後之筚物：亚測量血液中之西羅史打唑濃度。給藥 後之条物動力芩數示於表1 8。 樣品 給藥部位 藥物動力參數 AUC0~2hr(ng Cmax(ng/mL) •hr/mL) 比杈貫施例1 十二指腸 2 5 9 1 1905 比权貫施例5 十一指腸 3 682 3 0 0 2 比較實施例1 大腸 186 170 比較實施例5 大腸 236 168 實施例2 十一指腸 3 9 5 9 2 9 6 0 實施例2 大腸 1910 1588 已知當將遂物私闷二U士士/ 仏々一&+ —々Η丨·Ν丨十丨―释且仅吋，輕微可溶解藥 物之浴％度將獲得改良且生物有效度將提高。然而，由區 域吸收研究的結果，發現一些輕微可溶解藥物（例如西羅 史打唑）僅在消化道之上部經由磨粉而顯現增加的生物有 效度。此等藥物在消化道下部之生物有效度僅可藉由將藥 羅史^唾藥物動力參數
89105430.ptd 第51頁 1263507 、發明說明（47) 物磨粉及加入分散及/或增溶劑之組合而獲得改良。即使 應用組合方法，在消化道上部之生物有效度亦不受影塑。 經確認水溶性聚合物或表面活性劑可有效使用作為待力^入 的分散及/或增溶劑。 試驗實施例9 以與試驗實施例3相同之方式，將實施例g及比較實施例 6之乾壓包衣旋劑經口投給小獵兔犬。結果，西羅史打唑 之血漿中濃度的變化示於圖3。接著隨時間經過收集血 液：亚測！血液中之西羅史打唑濃度。給 參數示於表19。 ^刀 藥物動力參數 表1 9 ·西羅史打嗤藥物動力參數 乾壓包衣錠劑 比較實施例Θ 5846 …υ ^ ΐ試驗實施例9之結 衣錠诏相較於比較實施例6顯現西羅史打唑之吸收量的声 力:i ί車!實施例6之錠劑隨時間之經過顯現較低的吸收‘ 顯現史打唾的較低濃度’而實施例9之錠劑則 ϋϊΓ °坐吸收度，纟其血液中濃度持續維持 試驗 將ϊ: ί臂兩期間(thre"rm tw〇—per i〇d)的跨越設計， 將比較貫施例3中之即釋製劑及實施例8、1〇及14中之三西
1263507 五、發明說明（48) 羅史打。坐長效製劍經口投給九位 — 比較實施例3之製劑^ 中之健康成年男性。 τ A .. 田於1 〇 〇笔克之西羅史打唑）往 投給兩：人，及長效製劑（相 / ' —天 一天投給一次。於m A从朴々毛兄之西羅史打唑）係 給藥。於完成給芦％，t、，1樂後之五天以上，進行第二次 中之西羅史打唑、：I & %間經過收集血液’並測量血漿 中之四、隹文打丄/辰度。_示血 k 4、5及6,及藥物動力夾 又又化之圖不於圖 表2〇 力 > 數不於表20、21及22。 樣品 比較實施例3 實施例8 表2 1 樣品 比較實施例3 實施例1 0 表22
Cmax(ng/m1)
Cmax(ng/ml) ---—.— 897 828 AUC0_t (ng · hr/ml ) 1 6227 1 4023 j^UC〇-t (ng · hr/ml ) Ϊ7406 1 58 69
樣品 比較實施例3 實施例1 4 [工業應用] 經由使作為活性成 進行乾式或n磨^史”坐及分散及/或增溶劑 經由結合使用ϋ =製付之西羅史打唾細粉狀製劑，或 製得之西羅中f f 、准史打唑粉末及分散及/或增溶劑而 '、史打唑細粉狀製劑大大地顯現自消化道下部之 89105430.ptd 第53頁
I 1263507 五、發明說明（49) 吸收的改良，且具有長時間被吸收及長時間維持期望血液 濃度的作用。此外，此製劑具有經由形成為長效製劑，而 可抑制由於習知之西羅史打吐製劑經口服給藥後在短時間 内立即被吸收所導致之高血液濃度而產生之有害副作用諸 如頭痛的特性^
89105430.ptd 第54頁 1263507 圖式簡單說明 圖1係顯示於將實施例6、實施例7及比較實施例4之製劑 經口投給禁食中之小獵兔犬後，血漿中之藥物濃度的變化 圖。 圖2係顯示當使用含有利用實施例3 8製得之西羅史打唑 之乾壓包衣鍵P至U ’於試驗貫施例7中進行溶解試驗時’ 在西羅史打唑之溶解率（％)與時間（小時）之間的關係圖。 圖3係顯示於在試驗實施例9中將實施例9及參考實施例6 之製劑經口投給小獵兔犬後，血漿中之藥物濃度的變化 圖。 圖4係顯示當在試驗實施例1 0中將於實施例8製得之西羅 史打嗤之長效製劑經口投給健康成年男性時，在血漿中之 西羅史打嗤濃度與時間之間的關係圖。 圖5係顯示當在試驗實施例1 0中將於實施例1 0製得之西 羅史打唑之長效製劑經口投給健康成年男性時，在血漿中 之西羅史打唑濃度與時間之間的關係圖。 圖6係顯示當在試驗實施例1 0中將於實施例1 4製得之西 羅史打唾之長效製劑經口投給健康成年男性時，在血漿中 之西羅史打唑濃度與時間之間的關係圖。 « mim
II 89105430.ptd 第55頁

Claims (1)

  1. 也6te
    89105430 年月曰_ 92. 4. 2 3 替換本 六、申請專利範圍 1. 一種西羅史打唑製劑，即使係在消化道之下部亦具有 溶解西羅史打嗤之能力，其包括將作為活性成份之具有平 均顆粒直徑約1 0微米以下之西羅史打唑細粉，加入至選自 s包括水溶性聚合物、表面活性劑及其混合物之分散及/或 y增溶劑中，其中該分散及/7或增溶劑係以1份重量之西羅 "史打唑計，在自0 . 0 0 5至5 0份重量之範圍内加入。 ; 2.如申請專利範圍第1項之西羅史打唑製劑，其中該分 。散及/或增溶劑係為表面活性劑。
    3.如申請專利範圍第2項之西羅史打唑製劑，其中該表 面活性劑係為硫酸烧S旨鹽。 ：；；： 4.如申請專利範圍第1項之西羅史打唑製劑，其中該西 ’:）羅史打唑之細粉係平均顆粒直徑約7微米以下之細粉。 % 5.如申請專利範圍第4項之西羅史打唑製劑，其中該分 1散及/或增溶劑係以1份重量之西羅史打嗤計，在自0.01 至10份重量之範圍内加入。 6. 如申請專利範圍第4項之西羅史打峻製劑，其中該西 羅史打唑之細粉係平均顆粒直徑約5微米以下之細粉。
    7. 如申請專利範圍第4項之西羅史打唑製劑，其中該分 散及/或增溶劑係為表面活性劑。 8. 如申請專利範圍第7項之西羅史打唑製劑，其中該西 羅史打唑之細粉係平均顆粒直徑約5微米以下之細粉。 9. 如申請專利範圍第8項之西羅史打唑製劑，其中該表 面活性劑係為硫酸烧酯鹽。 1 0.如申請專利範圍第9項之西羅史打唑製劑，其中該硫
    C-Λ專利案件總檔案\89\891〇543〇\891〇543〇(替換M.ptc 第56頁 1263507 'lJ^lJ c 9 fvi/p 替換頁μ
    ΛΜ 89105430 Φ' ^ 六、申請專利範圍 酸貌S旨鹽係為月桂硫酸納。 11 · 一種改良難以在消化道之下部被 之吸收性之方法，其包括將作為活性成之西、、隹史打唑 磨成具有平均顆粒直徑約1 〇微米以下之之西羅史打哇研 羅史打唑之分散性及/或溶解度，使該細，，因而改良西 消化道之下部亦可被吸收。 χ西羅史打唾即使在 1 2·如申請專利範圍第1 1項之改良難以 被吸收之西羅史打ϋ坐之吸收性之方去、复/肖化道之下部 增溶劑加入至具有平均顆粒直經約丨〇微^中將分散及/或 唑中，因而改良西羅史打唑之分散性及5下之西羅史打 中，該分散及/或增溶劑係選自包括水〜或/容解度，其 活性劑及其混合物，且以1份會旦 ’合性聚合物、表面 0· 0 0 5至50份重量之範圍内加入。 、'文打唾計，在自 1 3·如申請專利範圍第1項之西羅史打唑 一長效製劑。 衣^，其係用作 14·如申請專利範圍第13項之西羅史打唑 長效製劑即使在消化道之下部亦具有釋 ^ ’中該 力。 維史打唑之能 其中該 其中該 及含有 1 5 ·如申请專利範圍第1 4項之西羅史打唑製劑 西維史打σ坐製劑係經包覆緩釋材料。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之西羅史打唑製劑： 長效製劑係包括含有西羅史打嗤之缓釋外層部分，及含有 西羅史打哇製劑之緩釋核芯錠之乾壓包衣錠劑，其中該核 芯錠之溶解度較該外層部分更為快速。 ^ ^
    (：:\總檔\89\89105430\89105430(替換）-2.ptc 第57頁 2006 2 9 MAY 替換頁 皇號 89105430 1263507 曰 修正 ~、申請專利範圍 17.如申請專利範圍第14項之西羅史打唑製劑，其中該 長效製劑係含有核芯顆粒之錠劑，其中將含有西羅史打唑 f劑之缓釋核芯顆粒包覆腸溶材*，並再將該缓釋核芯、顆 粒與含有西羅史打唑之外層部分壓縮。 、 旦18·:申請專利範圍第14項之西羅史打唑製劑，苴中， 長效製劑係包含經包覆腸溶材料之顆粒 ；中： 粒包含西羅史打唑製劑及速釋粉二^邊顆 劑。 不χ 3令西維史打唑之錠 19. 如申請專利範圍第14項之西羅史打唑制 長效製劑係多單位型製劑，其中衣浏，其中該 羅史打唑製劑之緩釋小鍵。 S 夕於2個含有西 20. -種平均顆粒直徑約1〇微 粉，其係作為西羅史打唑 、、隹史打唑之細 广.如中請專利範圍第2G項之打/物枓。 有約5微米以下之平均顆粒直徑。、、 之_為，其具
    第58頁
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