TWI260985B - Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Description

1260985 ⑴ 玖、發明^ (發明說明應敘明：發明所屬之技術領或、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於新鄰胺苯甲酸醯胺衍生物，其製備方法， 其供治療人或動物身體的使用，其--單獨的或與其他一或 多種醫藥活性化合物的混合物…在治療，特別是腫瘤疾病 如腫瘤，網膜病變或與年齡有關的斑退化上的用途；治療 動物，特別是人，的此類疾病的方法，及此類化合物一 單獨的或與其他一或多種醫藥活性化合物的混合物一在 製造醫藥製劑以治療腫瘤疾病，網膜病變或與年齡有關的 斑退化上的用途。 現已知有些疾病與失去調節的血管發生有關，例如由眼 睛新血管生成導致的疾病，如網膜病變（包括糖尿病性網 膜病變），與年齡有關的斑退化，牛皮癬，成血管細胞瘤 ，血管瘤，動脈硬化，發炎性疾病，如類風濕或風濕性發 炎疾病，特別是關節炎，如類風濕關節炎，或其他慢性發 炎性疾病，如慢性氣喘，動脈或移植後動脈粥樣硬化，子 宮内膜異位，及特別是腫瘤疾病，例如所謂實體瘤及液體 腫瘤（如白血病）。 在胚胎發育過程中，於調節生長及血管系統及其構成物 的分化中，正常生長及多數病理的不正常與疾病的網路中 心，於其細胞受體處有一血管生成因子，稱作"血管内皮 生長因子n (V G E F )，即二聚物的聯於二硫化物的4 6 -千道爾 頓糖蛋白（見 Breier，G·，et al·，Trends in Cell Biology i， 4 5 4,-6 [ 1 996])° VEGF受體是跨膜受體酪胺酸激酶。現已之有各種型的 1260985 發明說明續頁 (2) VEGF受體，例如 VEGFR-1，VEGFR-2，及 VEGFR-3。 多數人腫瘤，特別是神經膠質瘤，表達高度的V E G F及 其受體。這導引出一種學說，由腫瘤細胞釋出的VEGF可 刺激微血管的生長及腫瘤内皮以旁分泌方式增生，是以透 過血液供應的改良，加速腫瘤的生長。V E G F作為活體内 腫瘤血管生成因子角色的直接證據可由對抗體抑制VEGF 活性的研究取得。 血管生&被認作是腫瘤長至最大直徑約1 -2毫米之外的 必需條件；達此限度前，氧及營養物可藉擴散供應腫瘤。 血管生成抑制劑對腫瘤的有三個重要的機制：1)對血管 ，特別是微血管，生長入富血管的腫瘤的抑制，其結果是 由於細胞的編程性細胞死亡（a ρ 〇 p t 〇 s i s)與細胞增生達到 平衡，腫瘤無淨生長（n e t t u m 〇 r g r 〇 w t h) ; 2 )由於無血液流 入腫瘤及從腫瘤流出，防止了腫瘤細胞的移動；及3 )抑制 内皮細胞增生，從而避免了正常下襯於血管内面的内皮細 胞對週圍組織所發揮的旁分泌生長刺激作用。 W〇00/27 820内將化合物分類於鄰胺苯甲酸醯胺類，據 報告此等化合物抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性，腫瘤生 長及VEGF-依賴性細胞增生。 令人驚奇的是，現已發現式I鄰胺苯甲酸醯胺衍生物， 如下所述，具有有益的藥理學性質，抑制，例如，抑制 V E G F受體酪胺酸激酶活性，腫瘤生長及V E G F -依賴性細 胞增生。 式I鄰胺苯甲酸醯胺衍生物適於，例如，用於治療疾病 1260985 發明說明續頁 (3) ，特別是適於治療及預防抑制血管生成及/或V E G F受體酪 胺酸激酶有益的疾病。 本發明係關於式I鄰胺苯曱酸醯胺，

其中A r是以次式I a代表

其中Ra代表Η或低烷基， R!代表Η或全氟低烷基，及 R2代表Η，鹵素，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基；或 A r以次式I b代表，

及 1代表全氟低烷基，及 R2代表溴，碘，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基；或 R i代表Η，及 1260985 發明說明續頁 (4) R2代表氟，溴，碘，乙基，C5-C7烷基，c2-c7烯基或低炔 基， 係關於其N-氧化物或其互變異構物， 及關於此類鄰胺苯曱酸醯胺之鹽，其N -氧化物及其互變 異構物。 此前及之後所用一般詞，除非另有說明，在本揭示說明 中較佳是有如下意義： 字頭π低_"是指有達並包括最大7個碳原子的基團，特別 是有達並包括最大4個碳原子的基團，所述的基團是線性 或有一或多個分支的。 在多數形式用於化合物、鹽等時，也包括單數化合物、 鹽等。 任何不對稱碳原子（例如於式I化合物中R9是低烷基時） 可見於（R)-，（S)-或（R,S)構形，較佳是（R-)或（S)構形。是 以此等化合物可為異構物混合物或為純異構物，較佳是對 映體純非鏡像立體異構物。 本發明也關於式I化合物的可能的互變異構物。 於較佳具體實施例中，烷基有達1 2個碳原子，特別是低 烧基。 低烧基較佳是包括1 (含）至達7個（含）碳原子，較佳是包 括1 (含）至達4個（含）碳原子，且是線性的或分支的烷基； 低烷基較佳是丁基，如正-丁基，第二-丁基，異丁基，第 三-丁基，丙基，如正-丙基或異丙基，乙基或較佳是曱 基。 1260985 p——— (5) 發明說明續頁 此處所謂π全氟低烷基”意謂所有的氫原子都以氟原子 取代的低烧基。 鹵素是氟，氯，溴和議，特別是氟，氣或溴。 此等鹽是酸加成鹽，較佳是有驗性氮原子的式I化合物 與有機或無機酸所成的鹽，特別是醫藥上可接受的鹽。 適宜的無機酸是，例如，鹵素酸，如鹽酸，硫酸，碌酸 。適宜的有機酸是，例如，羧酸，膦酸，磺酸或胺基磺 酸，例如醋酸，丙酸，辛酸，癸酸，十二烧酸，乙醇酸 ，乳酸，富馬酸，丁二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸， 壬二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，胺基酸，如穀胺酸 或天冬胺酸，馬來酸，羥基馬來酸，曱基馬來酸，環己 烷羧酸，金剛烷羧酸，苯甲酸，水楊酸，4 -胺基水揚酸 ，間苯二甲酸，苯基醋酸，扁桃酸，肉桂酸，甲烷-或乙 烷磺酸，二羥基乙烷磺酸，乙烷-1，2 -二磺酸，苯磺酸， 2 -萘磺酸，1，5 -莕二磺酸，2 -，3 -或4 -曱基苯磺酸，甲基 硫酸，乙基硫酸，十二碳烷基硫酸，Ν -環己基胺基磺酸 ，Ν -甲基-Ν -乙基-或Ν -丙基胺基磺酸，或其他有基質子 酸，如抗壞血酸。 以分離或純化為目的時，也可用醫藥上不能接受的鹽， 例如苦味酸鹽或高氣酸鹽。作治療使用時，只使用醫藥上 可接受的鹽或自由態化合物（在可用於醫藥製劑的形式時） ，所以以此等較佳。 有鑑於此自由態的新穎化合物及其鹽，包括可用作中間 體的鹽，例如純化或確證此新穎化合物所用的中間體，之 11 1260985 (6) 明續頁、: 間的密切關係，為方便起見，應了解到此前或之後提及自 由態化合物時，都包括其對應的鹽。 如此前或之後所述，式I化合物及其N _氧化物具有價值 的藥理性質。 本發明化合物作為VEGF -受體酪胺酸激酶活性抑制劑 的功效可如下顯出：

對抗VEGF-受體酪胺酸激酶的活性的試驗。此試驗是用 Fit-1 VE^JF-受體酪胺酸激酶進行。詳細步驟如下：將3〇 微升激酶溶液（1 0愛微克F 11 - 1激酶域，S h i b u y a e t a 1.， Oncogene 519-24 [1990]於 20 mM Tris.HCl内的溶液， pH 7.5，3 mM二氣化錳（MnCl2)，3 mM氣化鎂（MgCl2)， 10 μΜ釩酸鈉，0.25亳克/毫升聚乙二醇（PEG) 200 00，1 mM二硫 蘇糖醇及3微克/微升聚（Glu，Tyr) 4 : 1 (Sigma，Buchs， Switzerland)，8 μΜ [33P]-ATP (0.2微居里），1%二甲基亞砜，及 0至1 00 μΜ要試驗的化合物於室溫一起培育1 〇分鐘。然後加i 〇 微升0·2 5 Μ伸乙基二胺四醋酸酯（EDTA) pH 7使反應停止。用多 管分配器（LAB SYSTEMS，USA)將20微升整份經由Millipore微 滴定過遽器歧管施於p VDF( =二氟化聚乙烯）Immobilon P獏 (Millipore，USA)上，並聯於真空。待液體完全排出後，此膜用 含0.5%磷酸（HsPO4)的浴相繼洗4次，用乙醇洗一次，每次洗後 在搖動下培育10分鐘，然後載於Hewlett Packard TopC〇unt Manifold上’加10微升Microscint® (β-閃爍計數器液）測定其放射 活性。分析每一化合物三種濃度（都是〇·01，〇.1，及1微莫耳）的 抑制百分比的線性退縮，測出IC50值。以式I化合物可測出的ic5Q 發明說明續頁 1260985 ⑺ 值為0.001至1 μΜ，較佳是0.001至0.1 μΜ範圍内。 本發明化合物之抗腫瘤功效可以如下活體内測定： 於裸鼠異種移植模型之活體内活性：將雌性BALB/c 裸鼠（8-12 星期大）Novartis Animal Farm, Sisseln， Switzerland)關於無菌條件下，任其自由進食。以皮下注 射腫瘤細胞入鼠内（例如Du 145前列腺癌細胞系（AT CC N〇. HTB81;見 Cancer Research 17_, 4049-58 (1978))或择將腫 瘤碎片（^25毫克）用13 -號套針在Forene®麻醉（Abby S w i t z e r 1 a n d)下植入鼠之左肤皮下使鼠生瘤。在腫痂 7田達1 0 〇 立方毫米大小時立即開始以試驗化合物治療。於最後—a 治療2 4小時及每星期測量腫瘤生長，測量的方法是丨則& # 二個垂直軸的長度。根據已公佈的方法（見Evails ^ et ai，

Brit. J. Cancer 4 5 , 4 6 6 - 8 [ 1 9 8 2 ])計算腫瘤大小。 一 从治療 的試驗動物腫瘤平均增大的容積除以未治療的試,檢_ % 對照）腫瘤平均增大的容積再乘以1〇〇作為T/C%，剛定# 抗腫瘤功效。腫瘤的退縮（以％)表示）是以最小平均腫_ _ 積與開始治療時腫瘤的平均體積相比表示。試驗化合物θ 每天灌入給予。 或者，以同一方式使用其他細胞系，例如： -MCF-7乳腺癌細胞系（ATCC No. HTB 22 ；見j .以 a 11.

Cancer Inst. (Bethesda) 5.1 ; 1409-16 [1973])， -M D A - Μ B 4 6 8 乳腺癌細胞系（AT C C N ο · Η T B 1 3 2 ; § v. l v i tr〇

14, 911-15 [1978])； -M D A - Μ B 2 3 1 乳腺癌細胞系（AT CCNo.HTB26;見 τ xT u J · Nat -13 - 發^說明續頁 1260985 ⑻

Cancer Inst. (Bethesda) 5 3，661-74 [1974])； -Colo 2 0 5 結腸癌細胞系（AT CC No. CCL 222 ；見 Cancer Res. 31., 1345-55 [1978])； -HCT 1 1 6結腸癌細胞系（ATCC No. CCL 24 7 ；見 Cancer Res. 11，1751-6 [1981]); -DU 145前列腺癌細胞系 DU 145 (ATCC No. HTB 81 ;見

Cancer Res. U，4049-5 8 [ 1 978])；及 -PC-3 前巧腺癌細胞系 PC-3 (ATCC No· CRL 1 4 3 5 ;見 Cancer Res. 4 0，524-34 [1980])。

VEGF-引起的KDR-受體自體磷醯化抑制可進一步細胞 活體外實驗確證：將轉染的CHO細胞，其永久表達人VEGF 受體（KDR)，種於6-凹細胞培養碟内的完全培養基（含10% 胎牛血清=FCS)内，於37°C在5%C〇2下培養至約80%匯合 。然後將試驗化合物於培養基（無F C S，但有0 . 1 %牛血清 白蛋白）内稀釋，加於細胞内。（對照只含培養基而無試驗 化合物）。於37 °C培養二小時後，加重組VEGF ; VEGF終 濃度為2 0毫微克/毫升。再於3 7 °C培養五分鐘後，將細胞 用冰冷的P B S (磷酸鹽緩衝的生理鹽水）洗二次，立即於每 凹内的1 0 0微升溶解緩衝液内溶解。然後將溶解物離心除 去細胞核，用商用蛋白質鑑定（BIORAD)測定上清液内的 蛋白質濃度。此溶解物可立即使用，或儲於-2 0 °C備用。 作三明治ELIS A以測定KDR-受體磷醯化：將KDR單克隆 抗體（例如Mab 1 49 5· 12. 14 ; H. To wb in製備）固定於黑色 £1^13八碟上（〇?“？1&10丁^/111丁1^-96，貝冓自？&〇1^1*(1)。將碟洗

-14- 1260985 (9) 發明說明續頁 過’殘留的無蛋白質結合位用P B S内的1 % B S A飽和。然 後將細胞溶解物（2 0微克蛋白質/凹）於此等碟内在4 °C共 同以偶合有鹼性磷酸鹽的抗磷酸酪胺酸抗體（P Y 2 0 : A P， 購自Transduction Laboratories)培養過夜。（再將碟洗過） 然後用發光AP基質（CDP-Star，即可用的，含Emer*ald II ;丁 R〇P I X)顯示抗碟酸酪胺酸抗體與已捕捉的鱗醯化受體 的結合。發光是以 Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count)測定。正對照（以 VEGF 刺激的）信號與負對照（未以VEGF刺激的）信號間的差別 動應於VEGF引起的KDR受體磷醯化（=100%)。試驗物質的 活性以抑制VEGF-引起的KDR-受體磷醯化的百分比（％) 計算，其中引起一半最大抑制的物質的濃度定義為ED 50 (5 0 %抑制的有效劑量）。 式I化合物或其N-氧化物也同程度地抑制其他涉及信號 傳導的酪胺酸激酶，此種信號傳導係由營養因子，例如 S r c系的激酶，特別是c - S r c激酶，L c k，及F y η ;以及E G F 系的激酶，例如C-erbB2激酶（HER-2)，c-erbB3激S每， c-erbB4激酶；類胰島素生長因子激酶（IGF-1激酶），特別 是P D G F -受體酪胺酸激酶系，如p d G F -受體激酶，C S F - 1 -受體激酶，K i t -受體激酶及v E G F -受體激酶；還有絲胺酸 /蘇胺酸激酶，所引致，所有此等因子在生長調節及哺乳 動物，包括人，之轉化上都扮演角色。 以此等研究為基礎，本發明式I化合物顯示有治療效果 ’特別是對蛋白質激酶依賴疾病，尤其是增生性疾病有治 1260985 發明說明續頁 (10) 療效果。 式I化合物在治療關節炎上的用途，可以發炎性風濕或 類風濕疾病為例說明如下： 使用週知的鼠輔助關節炎（adjuvant arthritis)模型 (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91，9 5 - 1 0 1 ( 1 9 5 6))試驗式 I化合物或其鹽的抗關節炎活性。輔助關節炎可以二種不 同的投藥方案治療：（i)以佐劑由免疫時間開始（預防投藥） ;或在關色炎反應已確立後第1 5天開始（治療投藥）。較佳 是用治療投藥。作為比較，另一組給予環氧酶-2抑制劑， 如5-溴- 2-(4-氟苯基）-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]噻吩或二氯 胺苯乙酸。 詳言之，給雄性Wistar鼠（每組5隻動物，重約200克， 由Iffa Credo, France供應）於其尾巴基底部皮内注射0. 1毫 升礦物油，内含0.6毫克；東乾的熱殺的結核分枝桿菌。此 等鼠由第1 5天至第2 2天（治療投藥時間表）以試驗化合物 (3，1 0或3 0毫克/公斤，經口 ，每曰一次）或載體（水）治療 。實驗完了時，用微卡尺測量其驸關節腫脹。其爪腫脹之 抑制百分比係以用載體治療的關節炎動物（0 %抑制）及載 體治療的正常動物（1 0 0 %抑制）計算。 以此等研究為基礎，式I化合物令人驚奇地可用於治療 發炎（特別是風濕或類風濕）疾病。 以其作為V E G F受體酪胺酸激酶活性抑制劑的效果為基 礎，式I化合物主要用於抑制血管的生長，是以對許多與 血管生成失控有關的疾病，特別是由新血管生成導致的疾 發曰月.說明續頁 1260985 (η) 病，尤其是網膜病變，如糖尿病性網膜病變或與年齡有關 的斑退化，牛皮癖，成血管細胞瘤，如血管瘤，血管細胞 增生疾病，如慢性或急性腎病，例如糖尿病性腎病，惡性 腎硬化，血栓性微血管病徵或移植排斥，或特別是發炎性 腎病，如腎小球性腎炎，特別是血管細胞增生性腎小球腎 炎，溶血性尿血病徵，糖尿病性腎病，高血壓性腎硬化， 動脈粥樣硬化，動脈狹窄，自體免疫疾病，急性發炎，纖 維性疾病列如肝硬化），糖尿病，子宮内膜異位，慢性氣 喘，動脈或移植後動脈粥樣硬化，神經退化疾病及特別是 腫瘤疾病，如白血病，特別是急性淋巴細胞白血病，急性 髓細胞性白血病及慢性髓：細胞性白血病，及其他’’液體病n ，特別是表達c-kit，KDR或flt- l的液體病，及實體腫瘤， 特別是乳癌，結腸癌，肺癌（特別是小細胞肺癌）前列腺癌 或K ap 〇 s i ’ s肉瘤。式I化合物（或其N -氧化物）抑制腫瘤生長 ，特別適用於預防腫瘤的擴散及微轉移的生長。 式I化合物可單獨給予或與其他一或多種治療劑混合給 予，可能的混合治療可以是固定混合的形式，或是相繼或 獨立給予本發明化合物及其他一或多種治療劑，或是以固 定的混合物及一或多種治療劑混合給予。此外，式I化合 物特別適用於與化學治療，放射治療，免疫治療，外科治 療結合作腫瘤治療。其他可能的治療是於腫瘤退縮後，維 護病人的身體狀況，甚至是作化學預防治療，例如用於有 此疾病危險的病人。 可與其混合的治療劑是一或多種抑制細胞的，細胞毒性

-17 - 1260985 (12) 發明說明續頁

化合物，例如化學治療劑或數種選自包括但不限於下述的 劑：聚胺生物合成抑制劑，蛋白激酶，特別是絲胺酸/蘇 胺酸蛋白激酶，如蛋白激酶C抑制劑，或酪胺酸蛋白激酶 ，例如PKI 1 66，VEGF受體酪胺酸激酶，例如PTK7 8 7，或 P D G F受體酪胺酸激酶，例如S TI 5 7 1，細胞因子，負生長 調節劑，如T G F - β或IF N - β，芳香酶（a r 〇 m a t a s e )抑制劑， 例如萊特洛。坐（1 e t r ο z ο 1 e)或安那斯特洛嗤（a n a s t r ο z ο 1 e )， SH2域與^醯化蛋白質交互作用抑制劑，抗雌激素，I型 拓普異構酶抑制劑，II型拓普異構酶抑制劑，微管活性劑 ，例如帕克里他克斯（p a c 1 i t a X e 1)，底斯可得莫來得 (discodermolide)或依波司隆（epothilone)，烧基化劑，抗 腫瘤抗代謝物，如格姆西他賓（g e m c i t a b i n e)或卡皮西他賓 (capecitabine)，祐化合物，如碳紐（carboplatin)或順翻 (c i s p 1 a ti η)，抗血管生成化合物，性激素（g ο n a d o r e 1 i η)激 動劑，抗雄激素，雙膦酸鹽，例如AREDIA®或Z〇META@ ，及1：^51：11211111&1)。以批號（00(16 1105)，屬名或商品名活性 化合物的構造可來自已出版的標準摘要nThe Merck I n d e x ’’ 或來自數據庫（d a t a b a s e)，例如 P a t e n t s International(例如 IMS World Publications)。今附上其對 應的内容供參考。 後述式I化合物及其N-氧化物之基團方面，其取代基是 合理地使用前述一般定義，例如，以特定的定義取代更廣 泛的定義，或是使用更特定的定義。 此外，本發明係關於式I化合物，其中各基團及符號具 -18 - 1260985 丨一 .. (13) 發明說明續頁 前述意義，或其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽在製備 醫藥產物以治療網膜病變或與年齡有關的斑退化上的用 途。 此外，本發明係關於治療腫瘤疾病的方法，此等疾病對 VEGF受體酪胺酸激自聲活性的抑制有反應，此法包括給予 式I化合物，或其N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其中 各基團及符號具前述意義，給予需治療的溫血動物的量是 對抗該疾&的有效量。 此外，本發明係關於治療網膜病變或與年齡有關的斑退 化的方式，此法包括給予式I化合物，或其N-氧化物或其 醫藥上可接受的鹽，其中各基團及符號具前述意義，給予 需治療的溫血動物的量是對抗該疾病的有效量。 本發明特別關於式I化合物，其中 Ar是以次式Ia代表 其中Ra代表Η或低烷基，及 Ri代表Η或三氟曱基， R2代表Η，鹵素，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基，或 A r是以次式I b代表，及 Ri代表三氟甲基，及 R2代表溴，碘，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基，或 R 1代表Η，及 R2代表氟，溴，碘，乙基，C5-C7烷基，C2-C7烯基或低炔 基， 關於其N -氧化物或互變異構物， 發明說明續頁 1260985 (14) 或關於此類鄰胺苯甲酸醯胺的鹽，其N -氧化物或其互變 異構物。 較佳是這樣的式I化合物，其中 A r是以次式I a代表 其中Ra代表Η或低烷基， ，

Ri代表Η或三氟甲基，及 _ R2代表Η，鹵素，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基。 也佳的&這樣的式I化合物，其中 A r是以次式I b代表 鲁

Ri代表三氟甲基，及 R2代表溴，碘，C2-C7烷基，C2-C7烯基或低炔基，或 R i代表Η，及 r2代表氟，溴，碘，乙基，c5-c7烷基，c2-c7烯基或低炔 基。 更佳的是這樣的式I化合物，其中 A r是以次式I b代表 以丨代表三氟甲基，及 鲁 R2代表溴，丙基，丙烯基或丙炔基，或 R !代表Η，及 . R2代表氟，溴，丙烯基，或丙炔基。 本發明一具體實施例是式I鄰胺苯甲醯胺，其中 A r是以次式I b之N -氧化物代表， R 1代表三氟甲基， R 2代表溴，丙基，丙烯基，或丙炔基。 -20- 1260985 (15) 發明說明續頁 更具體地說，較佳是如下式化合物： 2 - [ 4 -吡啶基甲基]胺基-N - [ 4 -溴-3 -(三氟曱基）苯基]苯曱 醯胺， 2-[4-吡啶基甲基]胺基- N-(4-溴苯基）苯甲醯胺， 2-[[3-[(甲基胺基）羰基]苯基]甲基]胺基N_[3-(三氟曱基） 苯基]苯甲醯胺， 2-[4-吹啶基甲基]胺基-N-[4-(1-丙炔基）-3-(三氟曱基）苯 基]苯甲醯胺， 2-[4-吡啶基甲基]胺基-N-[4-(1-丙炔基）苯基]苯甲醯胺， 2-[4-吡啶基甲基]胺基-Ν-[4-(Ζ)-1-丙炔基]-3-(三氟甲基） 苯基]苯曱醯胺鹽酸鹽， 2-[4-吡啶基甲基]胺基-N-[4-(l-丙基）-3-(三氟甲基）苯基] 苯甲醯胺， N - (4 -氣-3 -三氟甲基-苯基）-2 - [( 1 -氧-吡啶-4 -基曱基）-胺 基卜苯甲醯胺，及 N-(4 -氟-3-三氟甲基-苯基）-2-[(1-.氧-说啶-4-基甲基）-胺 基]-苯甲醯胺， 及其互變異構物， 或此類化合物或其互變異構物的鹽。 本發明化合物係以已知方法，但尚未用於本發明新穎化 合物的方法，製備，特別是此法的特點是合成本發明式I 化合物，其中R2代表氫或鹵素，其餘的符號R ,及A r如前 述式I化合物内所界定，此是用式11化合物 -21 - 1260985

發明說明續頁

(II) 式111之羰基化 其中1^及112如前述式I化合物内所界定，與 合物 〇

其中Ar之定義如式I化合物所界定，在有還 反應， 如有必要，其中式11及III起始化合物也可以 護的形式，及/或其鹽的形式，先決條件是 團及以鹽的形式的反應是可能的； 其中再移除式I化合物的經保護的衍生物的 以及，如有必要，再將製得的式I化合物車 化合物或其N-氧化物，將自由態的式I化合 將式I化合物的鹽轉化成自由態化合物或J 或將式I化合物的異構物混合物分離成個別 或者，式11化合物可與式111化合物在有 -1 0 -磺酸，之存在下於適宜的溶劑如曱苯或 度反應約1 5分鐘至6小時，生成式I V之雙環 原劑之存在下 是官能基被保 有生成鹽的基 保護基， I化成另一式I 物轉化成鹽， 5 —種鹽，及/ 的異構物。 酸，例如樟腦 苯内於回流溫 化合物， -22 - 1260985 發明說明續頁 (17)

其中R2代表氫或鹵素，其餘的符號1^及Ar如式I化合物所 界定，此式IV之雙環化合物可進一步於適宜的溶劑内與 三乙基矽$及三氟醋酸於6 0 °C至9 0 °C溫度間反應約4至1 2 小時，生成式I化合物，其中R2代表氫或鹵素，其餘的符 號R i及Ar如式I化合物所界定。 還原性烷基化詳述： 於下更詳細的製法說明中，Ri，R2，及Ar之定義，除非 另有說明，如式I化合物所示。 式111之羰基化合物可以是易反應的衍生物形式；但較 佳是自由態醒或酮。 式111化合物之易反應的衍生物是，例如，帶醇的式111 化合物，例如，低烧醇的對應的亞硫酸氫鹽加合物或特別 是半縮醛，縮醛，半縮酮或縮酮；或帶硫醇的式111化合 物，如低烷硫醚，的硫縮醛或硫縮酮。 還原性烷基化較佳是在有催化劑，特別是貴金屬催化劑 ，如始和特別是把，其較佳是鍵合於載劑物質如碳上，或 重金屬催化劑如阮尼鎳，之存在下正常壓力或於0 . 1至1 0 兆帕（Μ P a)下氫化進行，或以氫化物複合物手段，如硼氫 化物，特別是鹼金屬氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉， -23 - 1260985 _ (18) 發明說明續頁 在有適宜的酸，較佳是弱酸，如低烷羧酸，特別是醋酸， 或磺酸，如對-甲苯磺酸的存在下，於習用溶劑，例如醇 ’如曱醇或乙醇，或鱗，例如環形醚，如四氫咬喃，内在 有或無水之存在下進行。 保護基 如果一或多個其他官能基團，例如叛基，羥基，胺基， 或硫氫基，在式11或111化合物需要保護時，因為此等基不 應介入反!，此等基團是在肽化合物，及環孢黴素及青黴 素化合物，以及核酸衍生物及糖中常用的。 此等保護基可能已存在於前體内，應保護關的官能基使 不發生二次反應，如酿化，醚化，§旨化，氧化，溶劑分解 ，及類似反應。保護基的特點是其適合，即不發生不必的 二次反應，由溶劑分解，還原，光解或酶作用所移除，例 如在類似生理條件下所發生者，此等保護基也不存在於終 產物。專家們知道，或易於建立，哪些保護基適於此前及 後述反應。 以此類保護基對官能基的保護，保護基本身，及其移除 反應見於標準文獻，例如J. F. W. Me 〇mie，n Protective Groups in Organic Chemistry’’，Plenum Press, London and New York 1973，見於 T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis’’，Wiley，New York 1981，見於 nThe Peptides’’； Volume 3(編輯：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 ，見於 "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic -24- 1260985 發明說明續頁 (19)

Chemistry)，Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，見於 H.-D. Jakubke and H. Jescheit，M Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Ver 1 ag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982，及見於Jochen Lehmann,'丨 Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deri vat e n (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 o 另外的製法步驟 有鹽生成基的式I化合物的鹽可以已知方法製備。是以 式I化合物的酸加成鹽可用酸與或適宜的陰離子交換試劑 處理製備。有二個酸分子的鹽（例如式I化合物的二鹵素化 物）也可每一化合物用一個酸分子轉化成鹽（例如單鹵素 化物）；這可藉加熱至熔點，或例如於高真空及高溫，例 如1 3 0 - 1 7 0 °C，加熱，每一分子式I化合物可排出一分子酸。 鹽一般可轉化成自由態的化合物，例如以適宜的驗性劑 ，如驗金屬碳酸鹽，鹼金屬碳酸氫鹽，或驗金屬氫氧化物 ，一般是碳酸鉀或氫氧化鈉，處理。 其中R2代表鹵素，較佳是溴，的式I之鄰胺苯甲酸醯胺 ，可進一步根據下法反應。 將R2代表鹵素的式I之鄰胺苯甲酸醯胺於適宜的芳香溶 劑如苯，甲笨或二甲苯内溶解，與式VII之錫烷，

Bu3Sn—Ξ— R3 (VII) -25 - 1260985 (20) 奋明說明續頁 其中R3是Η或低烷基，在有適宜的催化劑，較佳是肆（三 笨基膦）鈀（0 )，於9 0 °C至1 5 0 °C溫度間，且較佳是在氬氣 下於適宜的芳香溶劑如苯，曱苯或二曱苯内反應1 2至3 6 小時。 所得式I化合物，其中112代表炔基- C = c-R3，可用此技藝 已知方法轉換成對應的烯基或烷基。 例如，式I化合物，其中112代表炔基- C = C-R3，可於甲醇 内在大氣!下於阮尼鎳上於1 5 °C至3 0 °C溫度間氫化，生成 這樣的式I化合物，其中R2代表C2_7烯基。所得此種式I化 合物，其中R2代表C2_7烯基，可進一步於甲醇内在大氣壓 下於5 %鈀/碳上於1 5 °C至3 0 °C溫度間氫化，生成這樣的式 I化合物，其中R2代表C2.7烷基。 縮寫： DMF 二曱基甲醯胺

EtOAc 醋酸乙酯 MS 質譜 RT 室溫 TLC 薄層色層分析 下述實例用以說明本發明而非限制本發明範圍。溫度是 以攝氏度（°C )測定。除非另有說明，反應是室溫下進行。 實例 參考實例1 : 2-176 -曱氣基-3-咐啶基1曱基1胺基-N-「4 -溴 -3-(三氟曱基）笨基1笨曱醯胺（未申請） 將氰基硼氫化鈉（8 . 8 0克，9 5 %，1 3 3毫莫耳）於2 5 °C費時 -26- 1260985 發明說明續頁 (21)

3 0分鐘分批加於攪拌的醋酸（3 . 8毫升），6 -甲氧基-3 ^比啶 叛醒"（Fluka，Buchs，Switzerland ; 7.80 克，57 毫莫耳）及 2-胺基-N-(4-溴-3-三氟曱基苯基）苯曱醯胺（步驟1.2 ; 13.65 克，3 8毫莫耳）於曱醇（3 8 0毫升）的混合物中。將此混合物 攪拌1 6小時。減壓蒸發去溶劑，殘餘物用飽和碳酸氫鈉水 溶液（5 0 0毫升）處理，用二氯甲烷（3 X 1 5 0毫升）萃取。將 合併之萃取物乾燥（Na2 SO4)，過濾，減壓蒸發去溶劑得精 製產物，為1於二氧化矽膠柱上作色層分析純化，洗離劑5 % 醋酸乙酯/二氯甲烷，用二乙醇-己烷重結晶，得標題化合 物，為米色晶體，熔點1 0 1 -1 0 3 °C。 步驟1 . 1 : 2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基）苯甲醯胺

將 3 -胺基- 6-、;臭苯并三默化物（Fluka, Buchs，Switzerland ;24 „0克，1 00毫莫耳）於醋酸乙酯（240毫升）内的溶液於室 溫加於攪拌的氫氧化鈉水溶液（1 1 0毫升，1 M)内。然後將 攪拌的溶液費時3 0分鐘以2 -硝基苯甲醯氯（F 1 u k a，B u c h s， Switzerland; 14.5毫升，110毫莫耳）於醋酸乙酯（150毫升） 内的溶液一滴滴處理。然後將所得混合物於室溫攪拌3 0 分鐘。此混合物用醋酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取，合併之萃 取物相繼用鹽酸（2 X 1 0 0毫升，2 Μ )，水（2 X 1 0 0毫升），飽 和碳酸氫納水溶液（2 X 1 0 0毫升）及飽和氯化納水溶液1 X 100毫升）洗，乾燥（Mg SO 4)，過濾，減壓蒸發去溶劑得 粗製產物，用醋酸乙酯-己烷重結晶純化，得標題化合物 ，為米色晶體，熔點1 5 7 - 1 5 8 °C 。 步驟1 .2 : 2-胺基-N-(4-溴-3-三氟甲基苯基）苯甲醯胺 -27 - 1260985 (22) 發明說明續頁 將2-硝基-N-(4-溴-3-三氟甲基）苯基]笨甲醯胺（中間體 la，32克，82毫莫耳）於甲醇（1000毫升）内的溶液在大氣 壓下用阮尼鎳（6克）於2 1 °C氫化。7小時後吸收計算量的氫 。將混合物過濾，減壓蒸發去溶劑得粗製產物，用二乙醇 -己烷重結晶純化，得標題化合物，為無色晶體，熔點 1 4 2- 1 44。。。 f例2 : 2-「4-说啶基曱基1胺基- N-「4-溴- 3-(三氟曱基）笨基1 笨甲醯胺_ 標題化合物是用類似實例1所述方法用步驟1 .2所得中 間體及4 -吡啶羧醛製備；熔點1 2 3 - 1 2 4 °C。 實例3 : 2-「4-吡啶基曱基1胺基-N-(4-溴-笨基V笨曱醯胺 標題化合物是用類似實例1所述方法用步驟3.2所得中 間體及4 -吡啶羧醛製備；熔點1 3 6 - 1 3 7 °C。 步驟3.1 : 2-硝基(4-溴苯基）苯甲醯胺 標題化合物是用類似步驟1 . 1所述方法用4 -溴苯胺 (Fluka，Buchs，Switzerland)製備；溶點 202-205 °C。 步驟3.2 : 2-胺基-N-(4-溴苯基）苯甲醯胺 標題化合物是用類似步驟1 .2所述方法用2-硝基-N-(4-溴苯基）苯甲醯胺（步驟3 · 1)製備；熔點1 3 9 - 1 4 4 °C。 實例4 : 2 -「「3 -「（曱基胺基）羰基1 -笨基1曱基1胺基-N -「3 -(三氟曱基）笨基1笨曱醯胺 標題化合物是用類似實例1所述方法用步驟4.2所得中 間體及3 -甲醯基-N -甲基-苯甲醯胺（根據W〇9 8 / 1 4 4 4 9所 述方法製備）製得；熔點1 6 6 - 1 6 7 °C。 -28- 1260985 發明誠明績頁 步驟4 . 1 : 2 -硝基-Ν - [ 3 -(三氟甲基）笨基]苯曱醯胺 標題化合物是用類似步驟1 . 1所述方法用3 -(三氟甲基） 苯曱驢胺（Aldrich，Buchs，Switzerland)製備；炫點 134-13 5°C。 步驟4.2 : 2-胺基- N-[(3-三氟曱基）苯基]苯曱醯胺 標題化合物是用類似步驟1 . 2所述方法用2 -硝基-N - [( 3 -三氟甲基）苯基]苯甲醯胺（步驟2 . 1)製備；熔點1 3 2 - 1 3 3 °C。 實例5 : 2-JJ6 -曱氣基-3^比啶基1曱基1胺基-Ν-「4-Π -丙炔基） -3“三氟曱基）笨基1笨曱醯胺（未申請） 將攪拌的2-[[6 -甲氧基-3-说啶基]甲基]胺基[4 -溴 -3 -(三氟曱基）苯基]苯曱醯胺（實例1 ; 3 · 9 8克，8 · 3毫莫耳） 於無水曱苯（2 00毫升）内的溶液用氬氣在25 °C沖洗20分鐘 。然後加三丁基-1-丙炔基錫烷（4.1克，80%，9.96毫莫耳） 及肆（三苯基膦）鈀（0)(260毫克），將所得混合物在氬氣下 於1 0 0 °C加熱1 7小時。然後將混合物冷卻，用氫氧化鈉水 溶液（8 5毫升，0 . 1 Μ)處理，用空氣沖洗2小時。所得混合 物用Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。有機相相繼用水（2 X 40 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 40毫升）洗，乾燥（Na2S〇4) ，過遽，減壓蒸發去溶劑，得粗製產物，再於二氧化$夕膠 上作柱色層分析純化，洗離劑己烷内的3 3 % E t〇A c，用二 乙醚-己烷重結，得標題化合物，為灰黃色晶體；熔點 1 2 3 - 1 24。。。 實例6: 2-「4-吡啶基曱基1胺基-Ν-「4-Π-丙炔基）-3-(三氟曱 基）笨基1笨曱醯胺 -29- 1260985 發明說明續頁 (24) 標題化合物是用類似實例5所述方法用2 - [ 4 -吡啶基曱 基]胺基-N-[4-溴- 3-(三氟曱基）苯基]苯甲醯胺（實例2)製 備；熔點 1 6 5 - 1 6 6 t。 實例7 : 2 -「4 ^比啶基曱基1胺基-N -「4 - Π -丙炔基笨基1笨 曱醯胺 標題化合物是用類似實例5所述方法用2 - [ 4 -吡啶基甲 基]胺基-N-[4 -溴-苯基]苯甲醯胺（實例3)製備；熔點 1 4 7 - 1 5 5 °C_° 實例8 : 2 -「4 -。比啶基曱基1胺基-N -「4 -「（ Z ) - 1 -丙烯基1 - 3 -(三氟甲基）笨基1笨曱醯胺鹽酸鹽 將2-[4-吡啶基曱基]胺基-N-[4-(1-丙炔基）-3-(三氟曱基） 笨基]苯曱醯胺（實例6; 0.13克，0.32毫莫耳）於曱醇（6毫 升）内的溶液在大氣壓下於阮尼鎳（50毫克）上於22 °C氫化 。吸收氫於7小時後完成。然後將混合物過濾，減壓蒸發 去溶劑，得粗製產物，再於二氧化矽膠上作柱色層分析純 化，洗離劑二氯甲烷内的50% EtOAc，得產物，為油體。 將此油體溶於乙醇内，用氯化氫於Et〇Ac内的溶液（2 M) 酸化，用二乙醚稀釋。過濾生成之沈澱物，用二乙醚洗， 乾燥，用二乙醚-乙醇重結晶，得標題化合物，為米色固 體。 實例9 : 2 -「4 -吡啶基曱基1胺基-N - f 4 - Π -丙基）1- 3 “三氟 曱基） 將2 - [ 4 -吡啶基甲基]胺基-N - [ 4 - [( Z) - 1 -丙烯基]-3 -(三氟 甲基）笨基]苯甲醯胺（實例8 ; 0.8 0克，1 . 7 5毫莫耳）於曱醇 -30 - 1260985 (25) 發明說明續頁 (2 5毫升）内的溶液在大氣壓下於2 2 °C於5 %巴/碳（0.2克） 上氫化。計算量的氫於1 2小時後吸收。然後將混合物過 濾，減壓蒸發去溶劑，得粗製產物，再於二氧化矽膠上 作柱色層分析純化，洗離劑E t Ο A c内2 0 %二氯曱烷，用二 乙醇-己烷重結晶，得標題化合物，為無色晶體；熔點1 3 4 -13 5。。。 實例1 0 : N - ( 4 -氣-3 -三氟甲基-笨基）-2 -「Π -氧-吡啶-4 -基曱基）胺_基1笨甲醯胺 將0.50克（1.2毫莫耳）外消旋3-(4-氯-3-三氟甲基-笨基） -2 - ( 1 -氧-吡啶-4 -基）-2，3 -二氫-1 Η -喹唑啉-1 -酮在氮氣下 懸浮於8毫升冰冷的1，2 -二氣乙烷内。加0.4 7毫升（3 . 0毫莫 耳）三乙基甲矽烷，5分鐘後再加0.56毫升（7.2毫莫耳）三氟 醋酸。所得溶液於8 0 °C攪拌7小時，冷至室溫，用1 0 0毫升 Et〇Ac稀釋。此溶液用飽和NaHC03溶液及鹽水洗。水層 用EtOAc萃取二次，將有機相乾燥（Na2S〇4)，真空分批乾 燥至生成晶體。過濾，用EtOAc洗，得標題化合物；熔點 2 13-214°C。濾過物再做柱色層分析（Si〇2 ; Et〇Ac/Me〇H 8 : 2)可又得部分產物。 步驟1 0 . 1 :外消旋3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基）-2-[(1-氧-叶匕°定-4 -基）-2，3 -二氫-1 Η ·峻嗤淋-4 -酮 於具分離水設備的反應器内製備1 0.0 4克（3 1 . 9毫莫耳） 2-胺基-Ν-[4-氯-3-三氟甲基）笨基]苯曱醯胺（製備見WO 0 0 / 2 7 8 2 0 ;中間體2 f)於8 0毫升甲苯内的懸浮液。加3 . 9 3 克（3 1 . 9毫莫耳）1 -氧-说啶-4 -甲醛及2 3毫克樟腦-1 0 -磺酸 1260985 (26) 發明詖明續頁 。將此混合物加熱至1 2 0 °C 1小時。冷至室溫後，將混合 物過濾，所得殘餘物用甲苯及二乙醚洗，得標題化合物； 熔點 2 6 1 - 2 6 2 °C。 實例1 1 : N - ( 4 -氣-3 -三氟曱基-笨基）-2 -「Π -氧-吡啶-4 -基甲基）胺基1笨曱醯胺 將1。5 0克（3 . 7毫莫耳）外消旋3 - (4 -氯-3 -三氟甲基-苯基） -2 - (1 -氧比啶-4 -基）-2，3 -二氫-1 Η -喳唑啉-4 -酮在氮氣下 懸浮於25產升冰冷的二氯曱烷内。加0.83毫升（5.2毫莫耳） 三乙基曱矽烷，5分鐘後再加1.79毫升（23毫莫耳）三氟醋 酸。所得溶液於室溫攪拌7 2小時，再加0.4 2毫升三乙基甲 矽烷。於室溫過1 3 8小時後，此混合物用3 0 0毫升E t Ο A c及 3 0 0毫升飽和NaHC〇3溶液稀釋。分離水層，用EtOAc萃取 二次，有機相用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗，乾燥（Na2S〇4) ，乾燥，濃縮。將殘餘物溶於甲醇内，加S i〇2，再將此混 合物濃縮。所得粉末置於色層分析柱上（Si〇2)。用丙醇 /Et〇H 3 : 1洗離，得標題化合物；熔點1 82- 1 84 °C。 步驟11.1 :外消旋3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2-[(1-氧-吡 啶-4 -基）-2，3 -二氫-1 Η - 4唑啉-4 -酮 將2.42克（8.1毫莫耳）2-胺基-Ν-[4-氟-3-三氟甲基）苯基] 苯甲醯胺（製備見W0 02/27820 ;中間體2h)及980毫克 (7.96毫莫耳）1-氧-说啶-4-曱醛於20毫升曱苯及5毫克樟 腦-1 0 -磺酸内以類似步驟1 0 . 1方法縮合，製得標題化合物 :熔點 2 5 7 - 2 5 8 °C。 -32- 1260985 發明說明續頁 (27) 實例1 2 :軟膠囊 製備5 0 0 0顆軟膠囊，每膠囊含活性成分0.0 5克前述實例 之一種式Η匕合物，成分如下： 成分 活性成分 2 5 0克 月桂二醇 2公升 製備方法：將磨成粉狀的活性成分懸浮於Lauroglykol® (丙二醇月桂酸酯，Gattefossd S.A.，Saint Priest，France) 内，於濕磨碎機上磨成約1至3微米大小的微粒。然後用裝 膠囊機將0.4 1 9克此混合物引入乾膠囊内。 -JJ -

Claims (1)

1. 2668號專利申請案 126¾¾¾¾ 年.月日修(更)正本 恥 j 18___ 1|又申請專利範圍替換本(95年4月） 拾、申請專利範圍 1. 一種式I鄰胺苯甲酸醯胺，

   其中A r以次式I a代表

   其中Ra代表11或C^-C^烷基， Ri代表Η或三氟曱基，及 R2代表Η，函素，C2-C7烷基 A r以次式I b之N -氧化物代表 Xi Ri代表Η或三氟曱基，及 R 2代表氟，氯，溴，丙基， A r以次式I b代表，及 (>a) 9 及 ，c2-c7烯基或c2-c7炔基 ，及 Cb) 丙烤基或丙炔基，或 81274-950418.doc 申請專利範圍續頁 1260985

   Ri代表Η或三氟甲基，及 R2代表丙基，丙烯基或丙炔基， 或其互變異構物， 或此類鄰胺苯甲酸醯胺的鹽或其互變異構物。 2.根據申請專利範圍第1項之式I鄰胺苯曱酸醯胺，其中 A r以次式I a代表，

   HN\ 其中Ra代表烷基，及 R!代表Η或三氟甲基，及 R2代表Η，鹵素，C2-C7烷基，C2-C7烯基或C2-C7炔基； 或 其互變異構物， 或此類鄰胺苯曱酸醯胺的鹽或其互變異構物。 3.根據申請專利範圍第1項之式I鄰胺苯曱酸醯胺，其中 Ar以次式Ia2N-氧化物代表，及

   I代表Η或三氟曱基，及 R 2代表氟^，氯，溴，丙基，丙稀基或丙炔基， 81274-950418.doc -2-

   1260985 或其互變異構物， 或此類鄰胺苯甲酸醯胺的鹽或其互變異構物。 4.根據申請專利範圍第3項之式I鄰胺苯曱酸醯胺，其中 A r以次式I b之N -氧化物代表，及

   Ri代表Η或三氣曱基’及 R 2代表氟或氯， 或其互變異構物， 或此類鄰胺苯甲酸醯胺的鹽或其互變異構物。 5.根據申請專利範圍第1項之式I鄰胺苯甲酸醯胺，其中 A r以次式I b代表，

   Ri代表Η或三氟甲基’及 R2代表丙基，丙烯基或丙炔基， 或其互變異構物， 或此類鄰胺苯曱酸醯胺的鹽或其互變異構物。 6.根據申請專利範圍第1項之式I鄰胺苯曱酸醯胺，係選自 2-[[3-[(曱基胺基）羰基]苯基]曱基]胺基-N-[3-(三氟曱 基）苯基]苯曱醯胺， 2·[4-吡啶基曱基]胺基-N-[4-(1-丙炔基）-3-(三氟曱基） 苯基]苯甲醯胺， 81274-950418.doc

   1260985 2-[4-吡啶基甲基]胺基-N-[4-(1-丙炔基）苯基]苯甲醯胺， 2·[4-吡啶基曱基]胺基-Ν-[4-(Ζ)-1-丙炔基]-3-(三氟甲 基）苯基]苯曱醯胺鹽酸鹽， 2-[4-吡啶基曱基]胺基-N-[4-(l -丙基）-3-(三氟甲基）苯 基]苯曱醯胺， N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-2-[(1-氧-吡啶-4-基曱基）-胺基]-苯甲醯胺，及 N-(4 -氟-3-三氟曱基·苯基）-2-[(1-氧-吡啶-4-基甲基）-胺基]-苯甲醯胺， 及其N -氧化物或互變異構物， 或此類鄰胺苯曱酸醯胺之鹽，其N-氧化物或其互變異 構物。 7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I鄰胺苯甲 酸醯胺、其N-氧化物或互變異構物或此類化合物醫藥 上可接受的鹽，其係用於治療人或動物身體之方法。 8. —種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I鄰胺 苯曱酸醯胺、其N -氧化物或互變異構物或此類化合物 醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備供治療腫瘤 疾病用之醫藥產物。 9. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之式I鄰胺 苯曱酸醯胺、其N -氧化物或互變異構物或此類化合物 醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備供治療網膜 病變及與年齡有關的斑退化用之醫藥產物。 10. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該腫瘤疾病對 V E G F受體酪胺酸激酶活性之抑制有反應。 81274-950418.doc -4- 1260985 ιι· 一種用於治療腫瘤疾病、網膜病變或與年齡有關的斑 退化的醫藥製劑，其含根據申請專利範圍第1至6項任 一項之式I鄰胺苯甲酸醯胺，或其Ν-氧化物或互變異構 物，或此類化合物醫藥上可接受的鹽，其水合物或溶 劑合物，及至少一種醫藥上可接受的載劑。 12。一種製備式I鄰胺苯甲酸醯胺的方法，

   r2 Ri (0 其中R2代表氫或鹵素，其餘的符號1及Ar如申請專利 範圍第1項所界定， 其中，此是用式II化合物

   其中^^及^^如上式I者所界定，與式III之羰基化合物

   (III) 其中A r之意義如式I化合物者所界定，在有還原劑之存 在下反應， 其中，如有必要，式II及III起始化合物也可有經保護 81274-950418.doc

   1260985 形式的官能基團，及/或呈鹽形式存在，先決條件是有 鹽生成基存在及呈鹽形式之反應是可能的； 其中式I化合物經保護的衍生物中的保護基團已除去； 及，如有必要，將製得的式I化合物轉化成另一式I化合 物或其N-氧化物，將自由態的式I化合物轉化成鹽，將 製得的式I化合物的鹽轉化成自由態化合物或另一種 鹽，及/或將式I異構化合物混合物分離成個別的異構 物。 81274-950418.doc