TWI248815B - The controlled release formulation of metformin HCl - Google Patents
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Description
1248815 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】· 糖尿病是一種由於胰島素不足或騰島細胞的代謝缺陷引起的血葡萄 代謝紊亂的一種綜合症。. ” 糖尿病類型： 一、糖尿病第一型：亦稱為胰島素倚賴型，病因是胰臟内製造 的細胞^受破壞，不能製造胰島素，必須依賴注射遺島素=素 一、糖予病第二型'亦稱非胰島素依賴型，是最常見的類型，體内 胰島素分泌正常或相對些微減少，病因是身體對胰島素產 性，胰島素不能發揮功能，而須倚賴口服降血糖磺醯尿素 脈類、甲型糖甘醣抑制劑治療。 ”、雙 二曱气脈(N，N-dimethylimidodicaAonimidic diamide hydrocfe^^ C4H11N5)屬於治療第二型糖尿病的雙胍類口服降華各 糖尿病，近半個世紀以來，二甲雙胍^/床ΙΓίίίίί S3 准二甲雙胍進入臨床使用由 幾年又掀起了使用二甲雙_品的誠。^⑽關和西方各國近 一甲雙脈並不直接影響騰島的分泌，而是通過辦強| 感性’促進周邊組織對葡萄糖的攝取，減少“強 ，，，第二型糖尿病患者空腹和餐後減㊁收= 病胰島素治療血糖控制不佳者。另外，二甲雔、ϋ孓糖尿 獨應用不會引起低血糖，且另有辦加鏃、、容上刺激胰島素分泌，單 對心血管有保護作用。j t用，抑制纖溶酶原啟動抑制物， 於肥胖的的代謝，所以又可以減輕體重，對 從·二^胍5GGmg在空腹下的生體可轉鉍。-甲《_詈 從500〜1500 mg以及85〇~225〇 m 吸 匕^ 一 T雙胍剡里 會影f二甲雙脈吸收及影響其‘，約仏j系。食物 時間將會延長。臨床上，二甲雙胍從小劑量晶;甲最南血中濃度出現 每日2〜3次，逐漸增加劑時服用，每次250mg， 率為5〜30%。 ^里〃敢吊見的田^作用是嚴重胃腸道反應，發生 6 1248815 •【先前技術】 以往之中華民國專利共三件，其公告編號： 505516 —種用於治療糖尿病以及與糖尿病相關之情況之醫藥組合物。與本發明 不同。 v、 又 438587用預防及治療糖尿病之醫藥組成物。與本發明不同。 330933治療糖尿病之喃艾瑞莫菲連及艾瑞莫菲諾德。與本發明不同。 美國專利與本發明不同。其公告編號為： ό，586,438 Antidiabetic fommlation and method抗糖尿病配方及方法。該專利敘述 • 合併Metformin Hydrochloride及Glyburide使用之配方，與本發明不同。 6,559，187 Liquid formulation of metformin 二甲雙胍的溶液劑型。該專^敘述
Metformin Hydrochloride之溶液劑易吞服，增加生體可用率，與本發明 不同。 6,524,618 Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydr〇ch_de二甲雙胍的直壓延長釋放基質錠之配方。該專利敘述改 良壓錠前粉劑之流動及壓錠性，已達成延長釋放的效果，與本發明 同。 ,. ό，517,870 Oral fonnulation comprising biguanide and an organic acid 包含雙胍類及
一各有機酸的口服配方。該專利敘述添加矯味劑改善苦味，如槔撥 油等精油，與本發明不同。 T 6,506,410 Sustained release microparticle and method for preparing the same 緩釋微 粒及相關製造方法。該專利敘述油劑或乳劑都含有生物分解性聚合^ 物，與本發明不同。 " 6,491，950 Controlled release pharmaceutical composition 控釋的藥劑組成。該專利 敘述以咼溶點的油、酯、聚合物纖維素的的藥劑組成物，可延釋約％ 小時，與本發明不同。 '' 6,458,387 Sustained release microspheres緩釋的微圓粒。該專利敘述由蛋白質、水 溶聚合物、陰離子多糖化物、金屬陽離子等組成直徑1〇〇〇埃大小的‘ 粒，與本發明不同。 .· 6,447,750 Medicinal aerosol formulation醫學氣霧配方該專利敘述。斑本發明不 同。 〃 6,117,455 Sustained-release microcapsule of amorphous water- soluble pharmaceutical active agent水溶性藥劑活性機制緩釋微膠囊。該專利 敘述含有無定形水可溶解藥物的乳劑，與本發明不同。 6,099,862 Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea 雙胍類及磺醯尿素的口服控釋劑型。該專利敘述*metf〇rmin、 ’ glipizide、介面活性劑、膜衣包覆劑與塑〗匕劑所組成，與本發明不同。 5,665,394及5,594,091 之Matrix for sustained-release preparation 緩釋基質劑的製 ‘備。該專利敘述由聚酯類聚合物製備基質緩釋劑，與本發明不同。· 5,476,663 Prolonged release micrpcapsule 延釋微膠囊。該專利敘述以water-in-〇il 乳劑作成微膠囊形式，與本發明不同。 , 1248815 5.330.767 Sustained release microcapsule 緩釋微膠囊。該專利敘述以W/0/W 乳劑 調整黏度到lOOOOcps製成微膠囊形式，與本發明不同。 5,304,377 Prolonged release preparation and polymers thereof 延釋製備物及其所用 之聚合物該專利敘述用乳酸聚合物製成延釋的乳劑，與未發^不同。’ 5.330.767 Sustained release microcapsule緩釋微膠囊。以乳酸及相關纖維素類聚合 物之W/0/W乳劑製成延釋的乳劑，與本發明不同。 ” ^ 5,055,3〇6 Sustained-release formulations 緩釋劑型的配方該專利。敘述以Eurdragit 包衣活性成分，與本發明不同。 4,834,985 Controlled release pharmaceutical composition 控釋的藥劑組成。該專利 敘述以乳劑為主，與本發明不同。· ”、” 4,711,782 Prolonged release microcapsules and their production 延釋微膠嚢及產 品。該專利敘述以cycl〇dextrin及纖維素為主，與本發明。 1248815 【發明内容】 方，僅有美國專利6,524,618提及。該*國專利與本發明^
^nstolMye^^ 〇LUC〇PIMGE XR( MetformE L^M 錠恥。以Sodmm CMC、HPMC、MC、及Mag· Stearate所組成的配方。 ° 在口聚 i 中釋放’錠劑的惰性(非有效)成分，可能保持完 本發明之優點為 L f”匕欠内部”階段合併到，，外部，，的離散粒子(discrete Particl啦 2. 3. 錠劑的惰性成分於排泄物消失。 ϋ明性試驗之f床試驗，確證本發明於國人的生體有效 I： x-r"auc〇- ^ - 驗『確周64人次的隨機雙盲平行臨床療效評估試 大醫院進行===尿病治療，較一般傳統劑型佳。本研究於台北臺 4. 1248815 【實施方式】 實施例一 試製 MetforminHC1 錠 每鍵理論重：1〇〇〇 mg 重量差異：950〜1050 mg 硬度：5〜12 kg 配方：
Metformin HC1 52.5%
Microcrystalline Cellulose 13% HPC 1.5% HPMC 2208 31.5%
Magnesium stearate 1.5% 混合調製： 1) 取 Microcrystalline cellulose、HPC 及 HPMC 22〇8 以 Standard mesh Νο·80 過篩0 2) 稱取 Metformin HC1 以 Standard mesh No· 40 過篩。 3) 將混合後之粉末置於快速混合製粒機，預混合i分鐘，再加入Ajcohd (95%) 800 g作成濕顆粒。 4) 將濕顆粒置於乾燥箱中乾燥之，溫度為30°C±5°C。 6) 將乾燥完的顆粒以Standard mesh No. 16整粒之，整粒完，加入Magnesium · stearate 75 g，混合 5 分鐘。 7) 最終混合後的顆粒送至壓錠室壓錠。 本實施例之溶離試驗，依USP 25 pH 4.5 Phosphate Buffer之測試結果如下； 時間(小時） 1 2 4 6 8 溶離率(％) 30.6 46.4 65 75.7 86.8 將本發明與美國必治妥施貴寶股份有限公司之GLUCOPHAGE XR進行國人 之生體可用試驗。結果如下： . 1248815
Table 1. 口服GLUCOPHAGE； X.R.受試者之藥動學參數
Subject No. AUCo— r .ss (hrxug/ml) Cmax.ss (ug/ml) Cmin.ss (ug/ml) Cave.ss (ug/ml) Fluctuation MRTss (hr.) Tmax.ss (hr) Ti/2 (hr) 1 4.32 0.330 0.0689 0.180 1.45 9.20 6.00 26.9 2 5.31 0.478 0.131 0.221 1.57 8.86 5.00 25.2 3 6.45 0.494 0.126 0.269 1.37 9.26 4.00 28.0 4 5.02 0.495 0.0975 0.209 1.90 9.27 6.00 24.4 5 4.74 0.414 0.112 0.198 1.53 9.30 5.00 26.2 6 4.15 0.379 0.109 0.173 1.56 9.51 5.00 27.9 7 5.41 0.405 0.109 0.226 1.31 9.78 5.00 23.0 8 4.01 0.346 0.0921 0.167 1.52 8.58 5.00 26.1 9 4.17 0.348 0.106 • 0.174 1.39 9.07 4.00 24.2 ' 10 3.83 0.318 0.0707 0.159 1.55 9.06 4.00 24.0 11 5.55 0.404 0.120 0.231 1.23 9.78 5.00 24.5 12 3.51 0.260 0.0558 0.146 1.40 9.35 4.00 27.2 13 4.32 0.408 0.0739 0.180 1.86 8.95 5.00 23.6 14 3.67 0.242 0.0842 0.153 1.03 10.8 7.00 31.2 15 5.01 0.368 0.0835 0.209 1.36 9.30 5.00 26.3 16 7.84 0.462 0.141 0.327 0.983 11.9 8.00 15.9 Mean 4.83 0.384 0.0988 0.201 1.44 9.50 5.19 25.3 SD 1.13 0.076 0.0246 0.047 0.24 0.81 1.11 3.2 CV 23.3 19.9 24.9 23.4 17.0 8.53 21.4 12.8
Table 2. 口服本發明(GlucomineX.R.)受試者之藥動學參數
Subject No. AUCo^ r .ss (hrxug/ml) Cmax.ss (ug/ml) Cmin.ss (ug/ml) Cave.ss (ug/ml) Fluctuation MRTss (hr.) Tmax.ss (hr) Ti/2 (hr) 1 4.45 0.373 0.0744 0.185 1.61 9.16 6.00 26.7 2 6.54 0.456 0.133 0.272 1.19 10.2 5.00 29.8 3 6.05 0.508 0.121 0.252 1.53 8.94 6.00 27.3 4 5.41 0.470 0.121 0.225 1.55 9.47 5.00 27.6 5 5.20 0.518 0.0990 0.216 1.94 9.04 5.00 30.9 6 · 6.49 0.615 0.125 0.271 1.81 9.36 5.00 28.0 7 5.87 0.403 0.108 0.244 1.21 9.94 6.00 22.8 8 4.34 0.356 0.0922 0.181 1.46 9.39 5.00 25.8 9 4.37 0.417 0.0748 0.182 1.88 9.04 4.00 26.9 10 4.25 0.375 0.0935 0.177 1.59 8.85 5.00 24.4 11 1.9*9 0.117 0.0785 0.0828 0.465 10.1 0 28.1 12 4.61 0.409 0.0668 0.192 1.78 8.87 4.00 29.1 13 5.67 0.510 0.0810 0.236 1.82 9.15 5.00 24.9 14 6.08 0.484 0.118 0.253 1.44 9.88 6.00 23.8 15 6.31 0.465 Ό.132 0.263 1.27 9.28 4.00 23.5 16 6.44 0.474 0.135 0.268 1.26 9.66 6.00 26.8 Mean 5.25 0.434 0.103 0.219 1.49 9.40 4.81 26.7 SD 1.21 0.108 0.024 0.050 0.37 0.44 1.47 2.3 CV 23.0 24.8 22.9 23.0 24.6 4.69 30.6 8.72 π 1248815 服本發明相對口服GLUCOPHAGE X.R之生體可用試驗
Subject No. AUCo— r .ss (hrxug/ml) Glucomine XR AUCo— r .ss (hrxug/ml) GLUCOPHAGE XR Relative Bioavailability (Glucomine XR/ GLUCOPHAGE XR) 1 4.45 4.32 * 1.03 2 6.54 5.31 1.23 3 6.05 6.45 ， 0.938 4 5.41 5.02 1.08 5 5.20 4.74 1.10 6 6.49 4.15 1.56 7 5.87 5.41 1.09 8 4.34 4.01 1.08 9 4.37 *4.17 • 1.05 10 4.25 3.83 1.11 11 # 1.99 5.55 0.359 12 4.61 3.51 卜 1.31 13 5.67 4.32 1.31 14 6.08 3.67 1.66 15 6.31 5.01 1.26 16 6.44 7.84 0.821 口服本發明之AUCo— r .ss較口服GLUCOPHAGE XR之AUCo— r .ss相對生 體可用率平均值高出112%。 將本發明與一般傳統劑型進行16周64人次之隨機雙盲平行臨床療效評估試驗， 對於HbAlc、Cholesterol、HDL、LDL、Triglyceride的改變及療效，本發明皆比 一般傳統劑型佳。 實施例二 •配方：
Metformin HC1 48.0 %
Microcrystalline Cellulose 15.5 % HPMC 2910 1.5 % HPMC 2208 lOOOcps 33.5 %
Magnesium stearate 1.5 % 本實施例之溶離試驗依USP 25 pH 4.5 Phosphate Buffer之測試結果如下: 時間(小時） 1 .2 4 6 8 溶離率(％)· 30.9 43.3 62.6 75.2 86.1 12 1248815 實施例三 配方：
Metformin HC1 54.0 %
Microcrystalline Cellulose 24.0 % HPMC 2910 1.5 % HPMC 2208 lOOOOOcps 19.0 % * Magnesium stearate 1.5 % 本實施例之溶離試驗依USP 25，pH 4·5 Phosphate Buffer之測試結果如下: 時間(小時） 1 2 4 6 8 溶離率(％) 27.5 42.7 52.7 60.7 81.7 13
Claims (1)
1248815 拾、申請專利範圍： 1. HC 獅之醫 _、其· y為1000釐J互】的涵甲基纖維素或羥丙基纖維素，其粘 100%±3%。 — 、pH 4·5 下為 96^±4%，於 pH 6.8 下為 2· ： ^,1 * Μ 3·根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其包含·· · (a) 48至53重量百分比的二甲雙胍鹽酸鹽； jb)15.0至33.0重量百分比的羥丙基甲基纖維素； (c) 1.0至3.0重量百分比的羥丙基纖維素； (d) l〇.〇至2〇.〇重量百分比的微結晶纖維素； (e) 0.5至2.0重量百分比的硬脂酸鎂； (ί)〇·1至0·2重量百分比的增色劑。 利t圍第1項之醫藥組合物，其可為一種經σ給予劑型。 •根據申#專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含： ⑷52重量百分比的二甲雙胍鹽酸鹽； 32重量百分比的羥丙基甲基纖維素(HPMC 2208) ; · ⑹14重·量百分比的羥丙基纖維素(HPC); (d) 13重量百分比的微結晶纖維素； * 0).1·5重量百分比的硬脂酸鎂； (ί)〇·1重量百分比的增色劑。 7 ΪΪ申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其可為一種經口給予劑型。 • ΐίί請專利範圍第1項之醫藥組合物，其可為微丸之型式，其中該微丸係 8 Μ擠成藥錠或裝入膠囊内。 • 申請專利範圍第·7項之醫藥組告：物，其中該微丸係包覆醫藥上可接受的 包覆佐劑。 、 ΪΪ申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其可為直接壓擠成的藥錠之型式。 11· ίί申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其可為直接壓擠的藥錠之型式。 •很據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其可為直接壓擠的藥錠之型式。 14
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107184559A (zh) * | 2017-06-02 | 2017-09-22 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
-
2003
- 2003-11-05 TW TW92130985A patent/TWI248815B/zh not_active IP Right Cessation
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| CN107184559A (zh) * | 2017-06-02 | 2017-09-22 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
| CN107184559B (zh) * | 2017-06-02 | 2018-07-31 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
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