TWI248442B - Substituted 2,3,7,8,9,10,11,12-octahydroazepino[4,5-6]pyrano[3,2-E]indoles - Google Patents

Description

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發明背t 發明範圍 殺總而呂之’本發明係關於一系列化合物、包括化合物 I藥組成物及作為治療劑之化合物與組成物之用途。更特 定言之，本發明是哌喃氮呼吲哚化合物。這些化合物是2 清素受體（5·ΗΤ)配體及有助於治療疾病、異^症=， 其中希望調節jk清素受體（5 - Η Τ)之活性。 相關技藝之簡要說明 血清素已與許多起源於中樞神經系統之疾病、昱常及疒 狀有關連，包括與例如睡眠、進食、知覺疼痛、控制體溫正 控制血壓、抑鬱、焦慮及精神分裂症有關的疾病、異常及 症狀。血清素也在末梢系統中扮演重要的角色，如胃腸系 統，已發現其會介入各種收縮、分泌及電流生理學效應。 因為血清素以廣泛分布在體内，故對影響與血清素能力 有關系統之藥物有高度的興趣。與血清素能力有關之 serotonergic系統之興奮劑、部份興奮劑及拮抗劑特別具有 治療各種廣泛的錢之利益，包括#慮症、抑#症、高血 壓、偏頭痛、肥胖症、強迫性行為異常、精神分裂症、弧 獨癖、神經變性異常（例如，阿耳滋海默氏病、巴金生病 及亨丁頓氏舞蹈病）及以化療法誘發之嘔吐。 主要的血清素受體（5-HTV7)分類包括已正式分類的14 至18的分離受體。參考葛雷農等人之

Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35 及 D.侯 心爾（Hoyer)專人之 Pharmacol. Rev. 1994，46，157-203。

1248442 A7 B7 五、發明説明（2 例如，受體的5-11丁2族系包括5-HT2a、5-HT2B&5-HT2C 副型，其係以主要結構、第二信使系統及作用分布為基礎 分類在一起。所有的三種5-HT2副型係以-蛋白質偶合、活 化作為主要轉導機制之磷脂酶，並包括7 -轉膜領域結構。 三種5-HT2副型在哺乳類中的分布有明顯的差異。5-HT2B 及5-HT2 a受體廣泛分布於末梢神經系統中，但是只在中樞 神經系統中已發現5-HT2e受體，以高度表現在人腦的許多 區域中。參考G .巴斯特（Baxter)等人之Trends in Pharmacol. Sci. 1995，16, 105-110。 5-HT2a副型已與包括血管收縮、血小板聚集及支氣管收 縮之效應有關連，同時5-HT2 c副型已與包括抑鬱症、焦慮 症、強迫性觀念異常、驚恐異常、恐怖症、精神病徵候群 及肥胖症之疾病有關連。關於5-HT2B受體的藥理學角色所 知非常少。參考F.貞克（Jenck)等人之Exp. Opin. Invest. Drugs，1998，7，1587-1599 ; Μ·波斯（Bos)等人之 J· Med. Chem·，1997，40，2762-2769 ; J.R.馬丁（Martin)等人之The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286，913-924 ; S. M.博若米吉（Bromidge)等人之11^^(1· Chem·，1998，41，1598-1612 ; G.A.肯尼特（Kennett)之 Drugs， 1998，1，4，456-470 及 A·丹肯恩（Dekeyne)等人之 Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423 。 此外，美國專利案第3，5 5 3，2 3 2號及第3，6 2 2，6 7 3號揭 示有助於治療精神或情緒異常之4-(1，4,5,6 -四氫氮呼 [4，5-b]唢哚- 3(2 Η)-基）丁苯酮。美國專利申請案第 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1248442 A7 B7 五、發明説明（3 3,652,58SE： 3,676,558 ^^^ 3,839, 翁礼^中平#及以其匕方式鎮靜哺乳類或壓抑渴望慾之$ _ 烧基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼[45-匕14丨嘴；51 . 1 L UJ )丨木及其 aner〇xlgemc 化合物。將每—個以上引料外來及美國專利之揭示併入 本文以供參考。 雖然在以上引用的發表案中的指導，但是仍對有助於治 療與血清素（5_HT)受體有關連的疾病 '異常及症狀之醫 藥試劑有需求。 本發明槪诫 總而言之，本發明係專注於有助於治療在哺乳類中與5 _ HT受體有關連的疾病、異常及症狀之方法及組成物，並 希望利用以本文揭示之新穎化合物調節5 _ Η T機能。 根據本發明’其係提供展現有助於生物活性之新穎化合 物’並特別是當成5-ΗΤ受體配體之活性。更特定言之， 本發明化合物具有一般結構式（1) ··

式⑴ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 1248442 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其中R1係選自由Η、烷基及Cl·6伸烷芳基所構成 的群組； R2係獨立選自由Η、Ci_4烷基及0H所構成的群組； R3係選自由氫、烧基、芳基、雜芳基、Cp〇)pa、 C(=0)0Ra、C(=0)NRaRb、C(=0)SRa、C(=S)NRaRb、s〇2Ra、 S02NRaRb、S(=〇)Ra、S(=0)NRaRb、C(〇)NRaCi 6 伸烷 基0Ra、（：(=〇)歐％-6伸烷基Het、C(=〇)Cl_6伸烧芳基 、cpcocK伸烷基雜芳基、伸烷芳基、Ci6伸烧基 雜芳基、Cw伸烷基Het、Cl.6伸烷基c(==0)NRaRb、c" 伸烷基ORa、CN6伸烷基NRac(=0)Ra、Cl.6伸烷基π" 伸烷基ORa、Cl.6伸烷基NRaRb、Ci6伸烷基c(=〇)〇Ra& Cm伸烧基〇Cl·6伸烷基c(=〇)〇RV/t構成的群組； R4 係選自由 H' 鹵基、〇Η、（：Ν、Ν〇2、αΡ3、 ChO、NRaRb、芳基及雜芳基所構成的群；及 R及Rb係獨立選自由氫、Ci 0烷基、Cw環烷基、芳 基、雜芳基、芳基Cl·3烷基、雜芳基匕3烷基、Cw伸烷 芳基Cl_3伸燒基雜芳基及Het所構成的群組；及其在醫 藥學上可接受之鹽。 本發明的另一個具體實施例係提供一種包含式（丨）化合 物、或其在醫藥學上可接受之鹽及在醫藥學上可接受之 體之醫藥組成物。 :本發月還有的另一個具體實施例係提供一種治療在哺乳 ，中（例如，動物或人類）與5-HT受體有關連的疾病、異 吊及/或症狀之方法，並希望調節5-HT機能。本方法包含

1248442 A7 B7 五、發明説明（5 以治療上有效劑量之式（I)化合物或其在醫藥學 之鹽投予哺乳類。 /、子 上可接受 本發明仍有的另一個具體實施例係提供以有效劑量之式 (I)化合物或其在醫藥學上可接受之鹽調節5_ht受體機能 之方法。 & —本發明尚有的具體實施例係提供_種治療或預防中框神 經系統之疾病、異常及/或症狀之方法。本方法包含以治 療上有S劑量之式⑴化合物或其纟醫㈣上可 : 投予哺乳類。 & 式（I)化合物對其具有活性之特殊疾病、異常及/或症狀 包括（但不限於此）肥胖症 '㈣症、精神分裂症、腸神經 形成分裂症、情感分裂症、妄想異常、與壓迫有關的疾病 (例如’普通的焦慮異常）、疼痛異常、恐怖症、強迫性觀 念異常、創傷後的壓迫徵候群、免疫系統抑鬱症、以壓迫 誘發之泌尿、胃腸或心血管系統問題（例如，壓迫性失荦） 、神經變性異常、孤獨癖、以化療法誘發之唱吐、高;壓 、偏頭痛、叢集性頭痛、哺乳類（例如，人類）的性功能障 礙、成癮性異常與戒斷性徵候群、適應性異常、與年齡有 關的學習與智力異常、神經性厭食症、精情呆滯、注意力 2失異常（因為一般的醫學症狀）' 注意力缺失的多動症異 常、行為障礙（包括與識別減低有關的症狀搔動，例如/，' 痴呆、弱智或譫忘）、雙極障礙、貪食性厭食症、慢性疲 勞徵候群、傳導異常、循環性精神異常、心境惡劣異常、 纖維肌症與其它的畸形異常、全身性焦慮異常、吸入異常 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 297公釐）

裝 訂

線 1248442

叙产游r f #動異吊(例如、亨丁頓氏疾病或遲發性運 Γ::::向性違抗異常、末梢神經病、創傷後的壓迫 盘11 ::煩如異常、精神病異常(因為醫學症狀的短期 :1期=及精神病異常)、情緒異常(具有精神病特性之 Mi抑㈣雙«礙）、季節性情感異常、睡眠異常、 «的發展性異常、搔動異常、選擇性4素再吸入抑制 作用（SSIU)、"精疲力竭，，徵候群及抽搐異如， 德氏徵候群）。 本發明仍有的另一個, 個一體K施例係包含式（I)化合物或 其在醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防中槐神經 糸統之疾病、異常及症狀之藥劑中的用途。 以檢閱以下的詳細說明結合實例與附隨的中請專利範圍 ’可使那些熟諳此項技藝者可以明白本發明尚有的觀點及 e體實施例。雖然本發明容許各種形式之具體實施例，但 是下文的說明是理解本發明的特殊具體實施例，希望以本 發明的揭示做為例證，並不希望將本發明限制成本說明的 特殊具體實施例。 * 輕彳土的具·媸貫施例的詳細說曰i 在說明較佳的具體實施例時，為了清楚起見，故使用特 定的術語學。#望以這樣的術語學囊括引用的I體實施例 與在類似的方式中達到類似結果之類似目的所使用的所有 技術上的同等物。 使用以下的定義，除非有其它的說明： 根據本文所使用的"烧基"術語包括具有指定的破原子數 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248442 A7 ________ B7 五、發明説明（7 ) ' ' 之直鏈和支化烴基，代表性的是甲基、乙基、直鏈和支化 丙基及丁基。”烷基”術語也囊括環烷基，即環系C3 I烴基 ，如舉例的環丙基、環丁基、環戊基及環己基。經提及的 各個基或部分（如”丙基”）只包含直鏈基或部分。特別會提 到支化鏈異構物，如”異丙基”。當烷基可以是部分不飽和 k ’則燒基鏈可以在鏈中包括一或多個（例如，1、2、3 或4)雙鍵或參鍵。因此將”烯基”及，，炔基”術語定義成與 ”烷基”一樣，除了各自包括碳-碳雙鍵或碳_碳參鍵。 將”烷氧基"定義成·〇Κ，其中尺是烷基。 本文定義之”鹵基”術語包括氟基、氯基、溴基或碘基。 同樣以本文定義之”鹵素”術語包括氟、氯、溴及碘。 將鹵烷基’’術語在本文定義成以一或多個齒基取代基（ 或氟基、氯基、溴基、碘基或在其組合物）取代之烷基。 同樣將”鹵環烷基”定義成具有一或多個鹵基取代基之環烷 基。 將單獨或組合之’’芳基”術語在本文定義成單環系或雙環 系芳族基（例如，苯基或莕基），其可以不被取代或以例如 一或多個（特別是1至3個）選自由Η、鹵基、CN、Ν〇2、 CFs、N3、Cl.6 烷基、OH、NRaRb、0Cl.6 烷基、〇Ra、 C(=0)NRaRb、C(=S)NRaRb、四唑基、三唑基、脒基、胍基 、硫代胍基或具有9至1 0個環原子（其中至少！個環是芳族） 之單邊稠合之雙環糸石反缓糸基所構成的群組之取代基取 代。 將’'雜芳基”語在本文定義成包括1或2個芳族環及在芳 • 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248442 A7 B7 五、發明説明（8 族裱中包括至少1個氮、氧或硫原子之單環系或雙環系環 系統，其可以不被取代或以例如一或多個（特別是^至3個） 取代基（如鹵基、烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基 烷基、鹵烷基、硝基、胺基、烷胺基、醯胺基、烷硫基、 烷亞硫醯基及烷磺醯基）取代。雜芳基的實例包括噻嗯基 、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹淋基、異喳啉基、啕哚基 、三唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、 吡啩基、嘧啶基、嘍唑基及噻二唑基。通常以”雜芳基，，術 語表示包括5或6環原子（包括碳及丨、2、3或4個獨立選自 非過氧化物氧、硫及N(Z)(其中Z不存在或是Η、〇、 烷基、苯基或芊基）之雜原子之）單環或多環系芳族環。 通常以” H e t ’’術語代表飽和或部份不飽和，包括至少工 個選自由氧、氮及硫所構成的雜原子及視需要以Ci_6院基 或C( = 0)0Rb取代之雜環系基。代表性的"Het，，基也包括 至少一或多個選自由氧、氮及硫所構成的雜原子之單環系 、雙環系、或三環系基。"Het”基也包括附著於環上的氧 基'( = 0)。Het基的非限制性實例包括丨，％二噁茂烷、2•吨 唑啉、吡唑烷、吡咯烷、吡咯、2 Η -吡喃、4 Η -咯喃、嗎 啉、硫代碼啉、哌啶、1，4 -二噻及1，4 -二噁烷。 將•’烧醒基”術語定義成C( = 0)R，其中R係如先前定義 的烧基。 將”烧氧幾基”術語定義成C( = 〇)〇R，其中R係如先前 定義的烧基。 ”伸烷基”術語係指具有取代基之烷基。例如，” c ! _ 3伸 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !248442 A7 B7

五、發明説明（9 燒芳基”係指包括1至3個碳原子及以芳基取代之烷基。將 根據本文所使用的，，伸烯基”術語具有同樣的定義，並包括 指定的碳原子及碳-$炭雙鍵，並包括直鏈及支化伸婦基， 如伸乙烯基。 將”胺基，，術語定義成一 NH2，及將，，烷基胺”術語定義為 一 NR]，其中至少一個r為烷基及第2個尺為烷基或氫，將 •’酿胺”術語定義為RC( = 0)N，其中R為烷基或芳基。 將·’硝基’’術語定義成-N 0 2。 將’’三氟甲基，，術語定義成-CF3。 將”三氟甲氧基”術語定義成-〇CF3。 將”氰基”術語定義成-C N。 以指出在部分中的最小及最大的碳原子數之字首表示各 種含烴基之部分的碳原子含量，即字首Ci_j表示整數丨至整 數j之碳原子（含）之部分。因此，例如，” C〗·6烷基，，係指 具有1至6個碳原子（含）之烷基。 也使用一般熟諳此項技藝的任何人熟知的縮寫，例如， ’’Βζ”是苯醯基，”Bn"是苄基及”Ph”是苯基。 以下就基或部分、取代基及範圍所陳列的特殊及較佳的 值係只以例證為目的，並不排除其它的定義值或在定義範 圍内的其它值。 _ 本發明的一個具體實施例係包含式（1)化合物： -12 - 本紙張尺度適用中國國¥標準(CNS) A4規格(210 X 297公董y 1248442 A7 B7 五、發明説明（Η))

R1 式⑴ 其中R1係選自由Η、Cn烧基及Ci-6伸垸芳基所構成 的群組； R2係獨立選自由Η、C!·4烷基及0H所構成的群組； 1-6 1-6 R3係選自由氫、烷基、芳基、雜芳基、c(=〇)Ra、 C(=0)〇Ra、C(=0)NRaRb、C(=0)SRa、C(=S)NRaRb、S〇2Ra、 S02NRaRb、S(=0)Ra、S(=0)NRaRb、C(=0)NRaCi 6 伸烷基 〇Ra、CpcONRaCw 伸烷基Het、C(=〇)Cl.6伸烷芳基、 C(-0)(^-6伸烧基雜芳基、oCu伸烧芳基、cN6伸烧基 雜芳基、Cu伸烷基Het、Ck伸烷基c(=：〇)NRaRb、C 伸烷基ORa、Cl-6伸烷基NRaC(=〇)Ra、Ci6伸烷基〇c 伸烧基0Ra、Cl_6伸烧基NRaRb、Cl.6伸烷基c( = 〇)〇Ra 及c U6伸烷基〇 Cl·6伸烷基C( = 〇)〇Ra所構成的群組； R4 係選自由 H、鹵基、〇h、CN、N02、CF3、 ChO、NRaRb、芳基及雜芳基所構成的群；及

RlRb係獨立選自由氫、Ci6烷基、〜環烷基、芳

1248442 A7 B7 五、發明説明（11 2、雜芳基、芳基Cl_s烷基、雜芳基〇13烷基、ci3伸烷 芳基C i ·3伸能基雜芳基及H e t所構成的群組； 及其在醫藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物是血清素（5_TH)受體，並因此有助於治療 動物（包括，人類、農場動物、寵物及其它動物）對抗中樞 神經系統的疾病、異常及症狀。 在較佳的具體實施例中，R3係選自由氫、Cw伸烷基 〇R 、Cw伸烷基c(=o)〇Ra、Cw伸烷基q=0)NRaRb所構 成的群組。 在更佳的具體實施例中，Rl係選自由氫、苄基及苯醯基 所構成的群組；R2及R4是氫；及汉3係選自由氫、烷基、 Cl·6伸烷芳基、Ck伸烷基〇Ra、羧酸、 C(=0)0Ra及Cw伸烷基c(=0)NRaRV々構成的群組。 土 屬於本發明範圍内特殊的化合物包括（但不限於此）以下 的化合物，在以下以”實例，，為抬頭下說明每一個化合物之 製備作用： ⑴ 10-卞基-7,8,9，10，11，12-六氫-3]^_氮呼[4,51)] 喊°南[3，2 · e ]々嗓； ⑺10 -苄基-7-甲基-7,8,9，1〇，11，12_六氫_3]^氮呼 [4，5 - b ]味味[3，2 - e ] β丨嗓； . (3) 2，3，7，8，9，1 0，1 1，1 2 -八氫 _ i Η ·氮呼[4，5 · b ]哌喃 [3，2 - e ]啕嗓； b]哌喃[3,2-e]4丨哚；

1248442 A7 B7 五、發明説明（12 (5) 10_苄基_7_(4_苯氧丁基h'mom六氫· 3H-氮呼[4,5-b]哌喃[3,2-e]巧嗓； ⑹ 7-(4-苯氧丁基)-7,8,9，1〇，1112:“ViH4, [4，5 - b ]17辰喃[3，2 - e ] < 嗓； ⑺乙基（10_字基-3,8,9，10山，12-六氫-1氮呼 [4,5-15]喊择[3,2-6]4嗓_7_基）醋 ⑻〇一咖，U，l2-六氣-7H-氮呼[4，“] 口瓜喃[3，2 - e ]吲嗓-7 -基）醋酸； 裝 ⑼ 2-(1〇-爷基-3,8,9，10，11，12_六氫_71氮呼[4,5、 b]哌喃[3,2-e]H|哚-7-基）·Ν_苯基乙醯胺；及 (10)2-(1，2,3,8,9, 10, 1 1，12-八氫_7Η -氮呼[4 5_b]^ 喃[3,24]4卜木-7_基）->^-苯基乙酿胺。 線 可以本技藝已知的任何適合方法或以構成本發明一部份 的以下反應順序製備式（I)化合物。所有的原料自市場上 取得，或以本文說明的步驟或可以一般熟諳有機及/或醫 藥化學的任何人熟知的步驟製得。在以下的方法中。R 1、 R2、R3、R4、Ra及Rl如以上結構式⑴中的定義。 應該了解的疋可根據有機合成化學的通用原理利用保護 基’以提供結構式（I)化合物。熟諳此項技藝者熟知保護 化合物及保護基。參考T.w·袞尼（Greene)等人之，，第二版 的有機合成中的保護基（pr〇tect][ve Gr〇Ups in 〇rganic

Synthesis，Second Edition)”，紐約州紐約市的 j〇hn Wiley and Sons (1 9 9 1年）。在必要時，可以熟諳此項技藝者已知 的適當驗、酸或氫解條件除去這些保護基。因此，可以熟 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1248442 A7B7 五、發明説明（13 諸此項技藝者製備本文未特別以實例說明的結構式（1)化 合物。 可以許多以下文說明的方法製備結構式（1)化合物。例 如，一種合成式（I)化合物之方法包括以三溴化硼使以下 的結構（I)之氮呼啕嗓脫甲基化。 (Bz =苯醯基或C( = 0)苯基）：

N-

Bz 結構（I) 由以下以J· Org. Chem·，1968，33，3187-95 陳列的 步驟可以獲得氮呼啕哚。以氮呼吲哚之脫曱基化作用提供 結構（2)。

Bz -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248442

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1248442 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 接著將哌择結構⑷以氫化鋰鋁處理，接著以在碳上的 鈀存在下的氫化作用，以產生—般結構式⑴化合物。 另-選擇係以先前的反應可以製備一般結構式⑴化合 物，其係藉由以上的結構式⑴之氮坪命朵喊嗔先與氣化 納及曱基破反應’卩生成展示如下的結構⑴之甲基化化 合物。

甲基化結構（I) 可將式（I)化合物轉變成其它的式（1)化合物。因此，例 如，可將特殊的聚代基交互轉變，以製備另一個適合的經 取代之式（I)化合物。適當的交互轉變作用的實例包括（但 不限於此）以硝基成為胺基、以適合的還原方式使〇 R成為 經基（例如，使用還原劑（如s n C12)或鈀催化劑（如在碳上 的纪）或利用標轉的醯化或磺醯化條件使胺基成為經取代 之胺基（如醯胺基或磺醯胺基）。 ’’在醫藥學上可接受之鹽”或”其在醫藥學上可接受之鹽” 片語係指以在醫藥學上可接受之酸或驗（包括有機及無機 酸及鹼）製得的鹽。可以在醫藥學上可接受之酸製備鹽。 -18 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) ~~ 1248442 A7 B7 五、發明説明（16 ) 可以利用那些熟諳此項技藝者已知的標準步驟獲得在醫藥 學上可接受之鹽，例如，以充份的鹼化合物（如胺）與適合 的酸反應，以產生在生理學上可接受之陰離子。適合的醫 藥學上可接受之酸包括醋酸、苯磺酸（苯碘酸酯）、苯甲酸 、對-溴苯基磺酸、梓腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙烧續酸 、富馬酸、匍糖酸、谷胺酸、氫漠酸、氫峨酸、經乙橫酸 、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲烷磺酸（曱磺酸酯） 、黏酸、确酸、草酸、雙經莫酸、泛酸、磷酸'丁二酸、 硫酸、酒石酸、對-甲苯績酸及類似物。這些在醫藥學上 可接受之鹽的實例包括（但不限於此）醋酸鹽、苯曱酸鹽、 /5 -羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁块β 、1，4-二酸鹽、carp oate、氣化物、氣苯甲酸鹽、檸檬酸 鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽 、庚酸鹽、己炔-1，6 -二酸鹽 '羥苯甲酸鹽、碘化物、乳 酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽v扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烧 磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽 '甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、 奈-1-磺酸鹽、莕-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基 丙酸鹽、雄酸鹽、S太酸鹽、苯基醋酸鹽、丙烧續酸鹽、丙 炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽鹽、癸二酸鹽、辛 二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸 鹽、二曱苯磺酸鹽及類似物。式（I)化合物有可以提供具 有鹼之醫藥學上可接受之金屬鹽，特別是鹼金屬鹽（例如 ，納、鉀、_或鐘）及驗土金屬鹽（例如，#5 )。 式（I)化合物有助於治療發生在哺乳類的中樞神經系統 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS)A4規格(210 x 297公"" 1248442 A7

之疾病、異常及症狀。哺乳類係以人類為代表，但是可以 使用本發明化合物治療其它動物，如飼養㈣物、寵物或 其它動物。 也了解的是可將"式⑴化合物"或其在醫藥學上可接受 之（酸性或驗性）鹽或溶合物（即水合物）以純化合物或以包 括以化合物合併適當的賦形劑之醫藥組成物投藥。可以那 些熟諳此項技藝者已知的方法製備這些醫藥組成物及包括 那些熟諳此項技藝者已知的賦形劑。—般認知的這些方法 及成份的綱要係在E.W·馬丁（Martm)之Remmgt〇n，s

Pharmaceutical Sc跳e(馬克出版公司（Mark Pubi c〇 )， 第15版’1 975年）中’將其併入本文以供參考。在化合物 具有形成穩定的無毒性酸或鹼鹽之充份的鹼性或酸性之情 況中，以投予成為鹽之化合物較佳。 +可將本發明的化合物以經口的單位劑型投藥，如氣溶膠 噴務、口腔用藥片、膠囊、劑、藥丸、藥包、懸浮液、 糖漿、藥片、藥錠、糯米紙及類似物。也可利用製藥技蓺 已知的劑型將這些化合物以非經腸方式投藥（例如/，'經二 下、靜脈内、肌肉内或腹膜内注射）。尚可將化合物以如 栓劑或探條之類的形式經直腸或陰道投藥、以如包括活性 成份之"貼片”經皮膚投藥或經鼻投藥（即以吸入方式）。 通常本發明化合物較佳的投藥路徑是經口。關於經口投 藥，可將化合物與一或多種賦形劑合併，並使用可攝取之 氣溶膠嗔霧’口腔用藥片、膠囊、酿劑、藥丸、藥包、懸 浮液、糖漿、樂片、藥錠、糯米紙及類似物形式。這些組 -20 -

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成物及製品典型係包括至少〇丨％活性化合物。可以改變 在廷些製品中的組成物百分比，例如，约0.0 1至約6〇% 的既疋單位劑型重量。在這些經口投藥的組成物中的活性 化合物量會充份提供有效的劑量值。 氣溶膠噴霧、口腔用藥片、膠囊、酏劑、藥丸、藥包、 懸洋液、糖漿、藥片、藥錠、糯米紙及類似物也可以包括 或户種結合劑、稀釋劑、崩散劑、賦形劑、潤滑劑、甜 味劑或調味劑。適合的結合劑包括例如阿拉伯樹膠、黃蓍 膠、阿拉伯膠、聚乙烯基環吡啶酮、玉米澱粉、甲基纖維 素或白明膠。適合的稀釋劑包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖 、甘露醇、山梨醇及纖維素。適合的崩散劑包括例如澱粉 、藻酸及藻酸酯。適合的賦形劑包括例如磷酸二鈣。適合 的潤滑劑包括例如矽酸、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣 及/或聚乙二醇。適合的濕潤劑包括例如卵磷酯、聚山梨 酸酯及硫酸月桂酯。通常也可以在醫藥組成物的製品中使 用那些熟諳此項技藝者已知的起泡劑、染料及/或甜劑。 例如，適合的甜味劑包括蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴特糖 ’及適合的調味劑包括薄荷、白株樹油或櫻桃香味。上述 的成份只是代表性成份，並且熟諳此項技藝者可以假設其 它的結合劑、賦形劑、甜味劑及類似物。 當單位劑型是膠囊時，則其可以包括除了以上型式的成 份之外的液態載體（例如，植物油或聚乙二醇）。各種其它 成份也可以塗料存在或以其它方式改良成固體單位劑型之 物理形式。例如，可將藥片、藥丸或膠囊以白明膠、蠟、 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1248442 A7 B7 五、發明説明（19 蟲漆或糖及類似物塗佈。糖漿或酏劑可以包括活性化合物 、當成甜味劑之蔗糖或果糖、當成保存劑的甲基及丙基苯 甲酸酯、染料及調味劑，如櫻桃或橘子香味。在製備任何 單位劑型時所使用的任何物質應該是醫藥學上可接受的及 實質上在所使用的劑量中沒有毒性。此外，可將活性併入 持續釋放型製品及裝置中，包括（但不限於此）那些依賴滲 透壓獲得預期的釋放分布（例如，以加州M〇untain View之 Alza公司設計及發展的OR〇s藥物輸送裝置）。 可以任何方法製備經口投藥之組成物，包括將活性化合 物與構成一或多個必要或預期成份之載體完成最終的結合 步驟。通常組成物之製備係藉由活性成份與液態載體、細 碎的固態載體或兩者均勻及充份摻合，並接著如果必要將 產物製成預期的形狀。 例如，可以壓縮或模塑技術製備藥片，視需要使用一或 多個必要成份。經壓縮之藥片之製備可藉由在適合的機器 中將活性成份壓縮成自由流動形式（如粉末或顆粒）。然後 視需要將經壓縮之自由流動形式物與典型存在於醫藥組成 物中的結合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩散劑、起泡劑、染料 、甜味劑、濕潤劑及無毒性與在醫藥學上可接受之非活性 物混合。醫藥組成物可以包括約5至約9 5 %·本發明化合物 ，並以從約25至約90%本發明化合物較佳。在適合的機 器中模塑以惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀化合物之混合物 ’可製得模塑型藥片。 經口投藥是最方便的投藥路徑，並避免與其它投藥路徑 ____- 22 - 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248442 A7

Ί缺點。關於遭受吞食異常或在經口投藥之後的藥物 ^收又彳貝所古的病患，則可以其它方法投予藥物，如非經 腸、故直腸或陰道、經皮膚及經鼻投藥。 。以衣備包括活性化合物之組成物進行非經腸方式投藥。 、見而要與無f性界面活性劑混合的水中製備活性化合 :或其鹽之溶液。也可在甘油、液體聚乙二醇、三醋精及 此口物中與在油中製備分散液。在普通的貯存及使用條件 下，攻些製品包括避免微有機體生長的保存劑。 適合於非經腸方式（例如，經皮下、靜脈内、肌肉内或 以腹膜注射或灌人）投藥之醫藥劑型可以包括活性成份之 ”、、菌尺溶液或刀政液或無菌藥粉，其適合於無菌注射或灌 入溶液或分散液之臨時製品，視需要將其包覆在脂質體中 。在所有的Ί兄中，冑終的劑型應該在製造及貯存條件下 是無菌的、流動的及穩定的。 液態載體或媒劑可以是溶劑或包含例如水、乙醇、多元 醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物）、植物 油、無毒性縮水甘油酯及其適合的混合物之液態分散液介 質。例如，以形成脂質體、以在分散液實例中維持必要的 粒子尺寸或以使用界面活性劑的方式可以维持適當的流動 性。以各種抗細菌及抗霉菌劑可以達到避免徽有機體的作 用，例如，苯曱酸酯、氣丁醇、酚、山梨酸、噻汞撒及類 似物。在許多情況中，其最好包括等摻劑，例如，糖、緩 衝液或氯化鈉。以使用延緩吸收的試劑可以達到延緩可注 射組成物的吸收作用，例如，以單硬脂酸鋁及白明膠。 - 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248442 A7

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發明説明 加壓的氣溶膠實例中，以提供輸送計量值之閥可以測定劑 置單位。可將在吸入器或吹入器中使用例如白明膠膠囊及 匣調配成包括化合物與適合的藥粉基劑（如乳糖或澱粉）之 藥粉混合物。 也可以將本發明化合物調配成直腸用組成物，如栓劑或 留存性灌腸，例如，包括熟知的栓劑基劑。除了先前說明 的調配物之外，可將化合物調配成長效型製品。可將這些 長期作用的調配物以植入（例如，皮下或肌肉内）或以肌肉 内庄射方式投藥。因此，例如，可將化合物與適合的聚合 性或疏水性物質（例如，在可接受之油中的乳液）或離子交 ^換樹脂調配，或將化合物調配成微溶性衍生物，例如，成 為微溶性鹽。 總而言之，本發明化合物是血清素受體（5·ΗΤ)配體。可 以利用此項技藝已知的活體外及活體内的檢定作用測定本 發明化合物作為5-ΗΤ受體興奮劑、部份興奮劑或拮抗劑作 用之能力。本發明係提供具有作為一或多種5_11丁受體副型 之或興奮劑、部份興奮劑或作為拮抗劑作用之式（1)化合 物。 本發明所發明的化合物可以有助於作為5 _ Η τ受體機能 的調節劑。因此，化合物有助於希望以5 _ Η τ受體機能的 調節作用治療疾病、異常及症狀。這些疾病、異常及症狀 包括以下（但不限於此）··肥胖症、抑鬱症、精神分裂症、 膈神經形成分裂症、情感分裂症、妄想異常、與壓迫有關 的疾病（例如，普通的焦慮異常）、疼痛異常、恐怖症、強 ___ - 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐) 1248442

边性觀念異f、㈣後的壓迫徵料 以壓迫誘發之泌尿、胃腸或、、而其会处^统抑鬱症、 月％或心血官糸統問題丨l ^ 性失禁）、神經變性昱當矿想广 ，壓迫 .' 吊孤獨'癖、以化療法誘發之嘔吐 ^血廢、偏頭痛、叢集性頭痛、哺乳類（例如，人,）的 性功能障礙、成癌性異常與戒斷性徵候群、適庫性μ 與年齡有關的學習與智力異常、神經性厭食症、精情 :注意力：失異常(因為一般的醫學症狀)、注意力缺二 夕動症異吊、仃為障礙(包括與識別減低有關的搔動症狀( m…痴呆、弱智或譫忘））、雙極障礙、貪食性厭食症、 慢性疲勞徵候群、傳導異常、循環性精神異常、心境惡劣 異常、，纖維肌症與其它的崎形異常、全身性焦慮異常:吸 入異吊、中母異常、移動異常(例如、亨丁頓氏疾病或遲 發性運動障礙）、對向性違抗異常、末梢神經病、創傷後 的壓迫異常、經前煩躁異常、精神病異常（因為#學症狀 的短期與長期異常及精神病異常）、情緒異常（具有精神病 特11之嚴重型抑鬱或雙極障礙）、季節性情感異常、睡眠 異常、特殊的發展性異常、搔動異常'選擇性血清素再吸 入抑制作用（SSRI)、”精疲力竭”徵候群或抽搐異常 (例如’杜萊德氏徵候群）。以治療上有效劑量之式化 合物輸給哺乳類，以達成以上疾病、異常及症狀的治療。 預 根據本文所使用的”治療”、”治療”及”治療”術語代表預 防（換言之的”預防”、”預防”及”預防”）、降低、終止或逆 轉欲治療之症狀或徵候群之進展或嚴重性。於是以”治療 同時包括根據適當的醫學及/或預防投藥。”預防” -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 24 1248442 A7 B7 五、發明説明（ m = ”術語係指以醫藥組成物投予過去曾遭受上述 疾病’異常或症狀所苦（如舉例的偏頭痛），但是不是在组 成物投藥時間正遭受疾病、異常或症狀所苦的人。、 ，適用於本發明的化合物及醫藥組成物包括那些以有效劑 量之=成份投藥會達到其希望目的之化合物及組成物。 ^特定言之，”在治療上有效劑量"表示有效治療疾病、異 吊'及或症狀之量。在治療上的有效劑量的測定完全是在 熟諳此項技藝者的能力範圍内，尤其是依照本文提供的詳 細說明。 在療上的有效劑量"係指引起達到預期的治療（或效 應）之化合物量。在細胞培養或實驗動物中，以標準的製 藥步驟丁口以測定這些化合物在治療上的效率，例如，以 測定LD5〇(5 0%的群組致死劑量）及£〇5〇(對5〇%之群組 在治療上有效的劑量）。可在該範圍内改變劑量，其係依 據所使用的劑型及所利用的投藥路徑而定。 根據各種因素選擇以本發明化合物治療病患的劑量攝取 法及量，包括例如以並患的型式、年齡、體重、性別及醫 學症狀、症狀的嚴重性及投藥路徑。一般熟練的醫師或精 神科醫師可輕易決定及開出有效劑量之化合物配方，以避 免或遏止症狀的進展。在如此的過程中，醫部或精神科醫 師可以使用相對低的初劑量及接著增加劑量，直到獲得最 大反應為止。 將化合物以單位劑型投藥，例如，每單位劑型包括約 0 05毫克至約500毫克活性成份，以約〇」毫克至約25〇 -27 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

1248442 A7 B7 五、發明説明（25 ) 毫克較佳，並以約1毫克至約150亳克更佳。可將預期的 劑量以單一劑量提供或以適當間隔投予分次劑量，例如， 每天分成二、三、四或更多次副劑量。可將副劑量本身進 一步分成例如許多不連續的隨意間隔的投藥。 可將組合物以約0·01至約150毫克/以公斤計之哺乳類 體重之劑量值經口、吞下、皮膚或非經腸方式投藥，二= 〇 . 1至約5 0毫克/公斤較佳，並以約〇〗至約J 〇毫克/公斤

更佳。 A 用於本文揭示的化合物及組成物投藥的實際攝取法有必 要依據欲治療的各個病患的需要、病患型式（人類或動物） 、治療型式及當然與參與的開業醫師或醫師的判斷而定。 ^事實上，醫師會決定最適合於各個病患的實際劑量攝取法 ，並隨年齡、體重及特殊病患的反應而改變。以上的劑量 係以平均情況的實例說明，但是可能有個別的案例，其中 實際有較高或較低的劑量，並且其係在本發明的範圍内。 尤其是為了以治病或預防治療以上證實的疾病、異常及 症狀投藥予人類，則平均成人病患（7〇公斤）每曰的口服劑 量之式（I)化合物通常是約0 5至約1 000毫克。因此，關 於典型的成人病患，在適合的醫藥學上可接受之媒劑或載 體中的各個藥片或膠囊包括02至500毫克活性成份，供 每天以單一或多次劑量以一或數次投藥。用於經靜脈、經 口腔或舌下投藥之劑量典型是以每單一劑量根據需要約 0· 1至5 00毫克。 關於獸醫用途，根據正常的獸醫慣例，將式化合物 丨 上 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(2i〇X 297公爱) 1248442 五、發明説明U ) 、、毋11鹽以適合接党的調配物投藥。獸醫師可輕易決 定出最適合於特殊動物的劑量攝取法及投藥路徑。 在/特別佳的具體實施例中，本發明包括用於希望以5 _ 驳τ又to的調即作用治病或預防治療疾病、異常及症狀之 醫藥組成物，該組成物包含在治療上有效劑量之式⑴化 口物或其在醫藥學上可接受之鹽與在醫藥學上可接受之稀 釋劑或載體。這些疾病、異常及症狀包括以下（但不限於 此）·肥胖症、抑鬱症、精神分裂症、腸神經形成分裂症 、、情感分裂症、妄想異常、與壓迫有關的疾病（例如，普 通的焦慮異常）、疼痛異常、恐怖症、強迫性觀念異常、 創铪後的壓迫徵候群、免疫系統抑鬱症、以壓迫誘發之泌 尿、胃腸或心血管系統問題（例如，壓迫性失禁）、神經變 性異常、孤獨癖、以化療法誘發之嘔吐、高血壓、偏頭痛 、叢集性頭痛、哺乳類（例如，人類）的性功能障礙、成瘸 性異常與戒斷性徵候群、適應性異常、與年齡有關的學習 與智力異常、神經性厭食症、精情呆滯、注意力缺失異常 (因為一般的醫學症狀）、注意力缺失的多動症異常、行為 P早礙（包括與識別減低有關的症狀搔動症狀（例如，痴呆、 弱智或譫忘））、雙極障礙、貪食性厭食症、慢性疲勞徵候 群、傳導異常、循環性精神異常、心境惡劣異常、纖維肌 症與其它的畸形異常、全身性焦慮異常、吸入異常、中毒 異常、移動異常（例如、亨丁頓氏疾病或遲發性運動障礙） 、對向性違抗異常、末梢神經病、創傷後的壓迫異常、經 刚煩躁異常、精神病異常（因為醫學症狀的短期與長期異 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248442 A7 _____ _ B7 五、發明説明（2?) 常及精神病異常）、情緒異常（具有精神病特性之嚴重型抑 鬱或雙極障礙）、季節性情感異常、睡眠異常、特殊的發 展性異常、搔動異常、選擇性血清素再吸入抑制作用 (SSRI)、’’精疲力竭”徵候群或抽搐異常（例如，杜萊德氏徵 候群）。以治療上有效劑量之式（丨）化合物輸給哺乳類，以 達成以上疾病、異常及症狀的治療。 本發明的另一個具體實施例係提供一種治療上述在人類 或哺乳類中的疾病、異常及症狀之方法，其包含以治療上 有效劑量之式（I)化合物投予該個體。 根據本發明的另一個具體實施例，其係提供式（1)化合 物供製造用於治療上述疾病、異常及症狀之藥劑的用途。 ' 實例 提供以下的實例及製品例證本發明，但不是想以其限制 本發明的範圍。 在以下附隨的實例中使用以下的縮寫：#M(微莫耳）， 611( +基）' Bz(本酿基），cm(公分），DMSO(二曱基亞 颯）、Et3N(三乙胺），EtOAc(醋酸乙酯），g(公克），IR( 紅外線），KBr(溴化鉀），111邛.（熔點），^^〇11(甲醇），

MgS04(硫酸鎂），MHz(仟赫茲），瓜“（分鐘），(毫 升），mmol(毫莫耳），NMR(核磁共振），psi(磅/平方公 吋）。 結構（1)之製備作用 3 -氧醯基-9 -曱氧^· - 6 : , _甲基-1 7 2 7 3^^ 6 _六氫氮呼Γ 4,5 _ b 1吲嗓曱基化（結構（1)) -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248442 A7 B7 五、發明説明（28

Bz 甲基化結構（1) 將氫化鈉（1.5 0公克，在油中的6 0 %，3 7 · 4 1毫莫耳）在 〇°C下加入在N，N -二曱基甲醯胺（340.0毫升）中的3 -苯醯 胺-9 -曱氧基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼[4,5-b]4丨哚（美國專 利申請案第3,839,357號）（10.90公克，34.01毫莫耳）之 溶液中。將混合物以室溫攪拌2 0分鐘，並冷卻至〇 X： ^在 加完甲基碘（2.54毫升，5J9公克，40.81毫莫耳）之後， 將所付混合物以室溫授摔1 6小時。接著加入水（4 0 0 · 0毫 升）及醋酸乙酯（400.0毫升），並將有機相與水相分離。將 水層以醋酸乙酯（2X)萃取。將合併之醋酸乙酯溶液乾燥 (M g S Ο 4 )及過濾。將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物進 行管柱色層法（矽膠，50%EtOAc/己烷），以產生成為結 構（1)之9.96公克（87%)深黃色油。IR(液態）2937，2906 ，1 629，1601，1579，1486，1462，1445，-1424，1381， 1375，1347，1299，1 2 8 8，1271，1246，1229，1156， 1143，1047，1035，1031，789，727，707 公分-1 ; lH NMR (300MHz, CDC13) δ 7.43-7.39 ^ 7.17-7.12 ^ 6.97-6·82，4.09-4.00，3·93-3·88，3.76-3.57，3.21-3.11 ，2.92- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 裝 訂

1248442 A7 _______B7 五、發明説明（29 ) 2.87 ·’ MS(ESI+)m/z 335 (M + + H) ; HRMS(FAB)計算出 C2iH22N202 + H : 335.1759，實驗值：335.1754。 丰醯基-9 -經基-1，2，3，4,5，6 -六氪氮呼 4，5 b 1 4 丨

結構（2) 將三溴化硼（2.61毫升，6.93公克，27.6毫莫耳）在〇〇c 下加入在二氯甲烷（260毫升）中的結構（1)3 -苯醯胺-9 -曱 氧基-1，2,3,4,5,6-六氫氮呼[4,5-1)]啕哚（8.43公克， 26.3毫莫耳）之溶液中。將所得混合物以室溫攪拌丨6小時 。接著加入水（3 00毫升）。將所得固體過濾及收集，以產 生成為結構（2)之淡灰色固體。熔點1 94- 1 95。(： ： IR(KBr) 3381，3325，3 26 1，3 2 5 2，3 0 8 5，3 0 6 1，3 025， 2997 ， 2975 ， 2934 ， 2903 ， 2873 ， 2843 ， 1627 ， 1 5 95，1 496，1493，1468，1372，1294，1286，1277， 1244，1222，1196，1157，8 5 0，8 3 8，8 09，786，744 ，705 公分.1 ; 4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 10.51-10.42 ’ 8.31，7.47-7.39，7·04，6.73-6.62，6.53-6.50，3.85，3·51， 3·02，2·87，2.78，2·64 ; MS(ESI+)m/z 307(Μ + + Η); -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1248442

HRMS (FAB)计异出 Ci9Hi此〇2 + H · 3〇7 1446，實驗值： Μ7·1455 ’ 經分析計算 μ㈣〇2 + H2〇 : c，7〇 35 ; 6 21 ; N，8·64 ’ 實.驗值：C，70.13 ; H，5.70 ; N 8.45。 ’ 甲基化結構（2)之製備作用： -六氫氮啐f 4 k苯醯基-9-經基 哚（甲基化結構（21

甲基化結構（2) 將三溴化硼（7.35毫升，19.5公克，77·8毫莫耳）在(rC 下加入在二氣曱烷（4〇〇毫升）中的結構（1)(13〇公克， 3 8.9宅莫耳）之溶液中。將所得混合物以室溫攪拌3 6小時 。接著依序加氣化銨溶液（1〇〇毫升）及水（4〇〇毫升）。在 將有機相與水相分離之後，將水層以二氣甲烷（2 X )萃取 。將合併之二氯甲烷溶液乾燥（M g s 〇 4 )及過濾。將過濾 物在真空中濃縮’並將殘餘物進行管柱色層法（石夕膠， 70%以〇八(：/己烷），以產生成為甲基化結構（2)之深黃色 固體。熔點 138-141t : IR(KB〇3491，3358，3270， 3070 ， 3067 ， 2982 ， 2951 ， 2936 ， 2886 ， 2837 ， -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248442 A7 B7 ^_ 五、發明説明（31 ) 1626，1588，1501，1467，1372，1349，1343，1289 ，1278，1245，1212，1158，1145，840，7 48，708， 70 1 公分」；4 NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 7.43-7.39 ^ 7·05，6.85-6.67，4.06-3.90，3.71-3.55，3.16-3.03，2.86-2.81 ; MS m/z 320 (Μ + ) ; HRMS(FAB)計算出 C20H2〇N2〇2 + H : 321.1603，實驗值：32 1.1614 ;經分析計算 C20H2〇N2〇2 : C， 74.98 ; H，6.29 ; N，8.74，實驗值：C，74.79 ; H， 6.33 ; N，8.66 ° 結構（3)之製備作用： 3 -苯醯基- 9- (2·丙炔氧基）-1,2,3,4,5,6 -六氪氮呼Γ4.5-,bl吲哚（結構（3))

Η 結構（3) 將在丙酮（260毫升）中的結構（2)(；8〇0公克，26〇毫莫 耳）、炔丙基溴（3.48毫升，3.71公克，80%，31.2亳莫 耳）與碳酸鋰（3 3.9公克，！ 〇 4毫莫耳）之混合物以室溫授 拌4 8小時。在經由C鹽墊過濾之後，將過濾物在真空中濃 -34 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1248442 A7 ____ B7 ___ 五、發明説明（32 ·) 一 '""^ 縮至乾燥，並將殘餘物進行管柱色層法（矽膠，ό 0 % EtOAc/己烧），以產生成為結構（3)之6 3 4公克（71%)無 色固體。熔點 1 67- 1 68 °C : IR(KB r) 3262，3222，3062 ’ 3 045，295 0，2909，2 8 8 6，284 1，2113，1 609， 1 5 8 3，1 5 77，1 495，1467，1 45 6，1 443，1286，1268 ’ 1248，830，811，788，740，706，699，684，674 ，632 公分-1 ; NMR (300MHz，CDC13) 5 7.89-7.70， 7·42，7.19-7.16，7.06-6.84，4.74-4.69，4.14-3.98，3.70-3.62， 3.20-3.05，2.88-2.76，2·52-2·48 ; MS(ESI+)m/z 345(Μ + + Η) ;HRMS (FAB)計算出 C21H18N202 +Η : 345.1603，實驗值 :345.1605 ;經分析計算 c21H18N202 : C，76.3 4 ; Η， 5.49 ; Ν，8·48，實驗值：c，76.17 ;Η，5.83; Ν， 7.93。 甲基化結構（3)之製備作用： 3 -苯酿基-6 -甲基- 9- (2 -丙块氣基）-1，2,3,4,5,6-六氫氮 呼『4,5-bM丨哚甲基化（結槿nu

-35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248442 A7 B7 五、發明説明（33 ) 將在丙酮（118亳升）中的結構（2)(3.78公克，11.8毫莫 耳）、炔丙基溴（1 . 5 8毫升，2 · 1 〇公克，8 0 %，1 4 . 1毫莫 耳）與碳酸链（1 1 . 5公克，3 5.4毫莫耳）之混合物以室溫攪 拌4 8小時。在經由c鹽墊過濾之後，將過濾物在真空中濃 縮’並將殘餘物進行管柱色層法（矽膠，50% EtOAc/己 烷），以產生成為結構（3)之3.06公克（72%)淡黃色泡沫。 IR(KBr)3282，3228，3100，3079，3058，3026，2974，2932， 2839 ， 2575 ， 2478 ， 2337 ， 2116 ， 1625 ， 1601 ， 1577 ， 1511 ， 1484 ， 1464 ， 1445 ， 1424 ， 1383 ， 1375 ， 1348 ， 1299 ， 1290 ， 1271，1246，1220，1213，1155，1145，1046，1027，928， 790，708，630公分.1 ; 4 NMR(300MHz，CDCl3)(5 7.48-7.4卜 7·18-7.14,7.07-6·88,4·74-4·68,4·11-4.00,3.72-3.57,3·21-3.12，2.91-2.87，2.52-2.48。 結構（4 )之製備作用： 1—0 -笨醒某-7.8 ! 9, 1 0· 1 1 · 1 2 -六氫- 3Η -氤咩 r4,5-bj^j| 痛 [3，2 - e Ί if 哚（結構（4 )、

-36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248442 A7 B7 五、發明説明（34 ) 將在溴苯（160毫升）中的結構（3)(5.51公克，16.0毫莫 耳）之溶液回流2 4小時。在冷卻至室溫之後，在真空中除 去演苯。將殘餘物進行管柱色層法（矽膠，70%EtOAc/己 燒）’以產生成為結構（4)之5.50公克（9 9%)深黃色固體。 炫點 24 1 -243 °C : IR(KBr)3265，3 064，3 05 0，2975， 2951 ’ 2928 ， 2898 ， 2840 ， 1615 ， 1602 ， 1579 ， 1 493 ’ 1 465 ’ 1 273，1246，1220，1100，78 8，738 ’ 704 ’ 697 &*-1;1hNMR(300MHz，CDC13)5 7.88-7.62 ’ 7·42，7.17-6.91，6.70，5.91-5.74，4.72-4.63，4.08-3.96 ，3.82-3.73，3·42-2.80。MS(ESI+)m/z 345(Μ + + Η) ; HRMS 〆 FAB)计异出 c22H20N2O2 + H : 345.1603，實驗值：345.1611 ’經分析计鼻 C22H20N2O2 : c，76.72 ; H，5.85 ; N, 8.1)只 ^值· C，76.31 ; H，6.02 ; N，7.98 o 曱基化結構（4)之製備作用： ^二甲基-7,8，9，10, mil六氫-3 Η-氮啐 -e Ή丨哚曱基化

甲基化結構（4 ) -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1248442 A7 _____ B7 五、發明説明（35 ) 將在溴苯（7.0亳升）中的甲基化結構23公克， 〇 · 6 5元莫耳）之浴液回流2 4小時。在冷卻至室溫之後，在 真空中除去溴苯。將殘餘物進行管柱色層法（矽膠，6〇% EtOAc/己烷），以產生成為甲基化結構（4)之深黃色固體 6.97 ’ 6 ·74 ’ 5.93-5.74，4.69-4.65，4.12-4.05，3.80-2.92。 MS(ESI+)m/Z381(M + + Na);經分析計算 C23H22N2〇2.h2〇 • C’ 73·38 ’ Η，6·43 ; Ν，7·44，實驗值：C，72.92 ; Η， 6.03 ; Ν， 7.35 。 實例1 : ~~工基~H 9 , 1 0，1 1，1 2::_^ 氫· 3 Η -氣畔 f 4，5 - b 瓜喃 [j , 2 - e 哚之製備作用

將氫化鋰鋁（0.91公克，23.8亳莫耳）加入在四氫呋喃 (25.0毫升）中的結構（4)(〇82公克，5.88毫莫耳）之溶液 中。將所得混合物以室溫攪拌16小時。接著加入水（〇91 毫升）、15%氫氧化鈉溶液（0·91毫升）及水（2 7〇毫升）依 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1248442 A7 _____ B7____ 五、發明説明（36 ) 序加入混合物中。將所得混合物經由C鹽墊過濾，並將過 濾物在真空中濃縮。將殘餘物進行管柱色層法（硬膠， 50% EtOAc/己烷，l%Et3N)，以產生成為標題化合物 之0.64 公克（81%)無色固體。熔點 1 57- 1 60。(：（CH2C12/ 已烷）：4 NMR(300MHz，CDCI3) 57.78，7.45，7.39-7.30 ’ 7.08-7.01，6.67，5.81，4.67，3.88，3.22-3.11，3.11-2·93 ; HRMS(FAB)計算出 c22H22N20+H ·· 331.1810，實驗 值：331.1817 ;經分析計算 c22H22N20 : C，79.97 ; H， 6·71 ; N，8.48，實驗值·· c，79·49 ; H，6.77 ; N， 8.37。 , 實例2 : 爷基-7 -甲棊-7 8H〇, 1 1，1—2-六 1-3 H·氮咩 Γ4υ] 金痛『3，2 - e 1峭哚之絮偌作q

將氫化鋰鋁（1 · 8 9公克，4 9.8毫莫耳）加入在四氫呋喃 (5〇·〇亳升）中的甲基化結構（4)(1 79公克，4 98毫莫耳） 之溶液中。將所得混合物以室溫攪拌丨6小時。接著將水 (1.89亳升）、15%氫氧化鈉溶液（189毫升）及水（5〇〇毫 ______ - 39 · 本紙張尺度適财國以標準(CNS) A4規“1Gχ撕公y------- 1248442 A7 B7 ) 五、發明説明（37 升）依序加入混合物中。將所得混入 付σ物經由c鹽墊過濾，並 將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物 _ 戈饰物進仃官柱色層法（矽膠 ，50% EtOAc/ 己烷，l%Et ， ，Μ產生成為標題化合 物之0.87公克（51%)無色固體。熔點Η]」"c (Et〇Ac/己烷）：IR(KBIl) 3〇8ι，3〇58，3〇29，3〇22 ，1 634，1593，1 5 76，1 55 0，1494，1 467，1454， 1 3 68，1 23 0 , 1 1 08 公分-1 ; iH NMR(4〇〇MHz，CDCl3) 7 · 4 2 - 7 · 4 0，7 · 3 6 - 7.3 3，7.2 9 - 7 · 2 5，7 · 1 2，6 · 9 9， 6.71 ， 5.81 ， 4.67-4.65 ， 3.80 ， 3.57 ， 3.17-3.14 ， 3.00-2.95 ， 2.84-2.81 NMR(DMS0-d6) 5 148.: 129·0 ，128.3 ，127.0 2.78-2.75 ^ 2.65-2.62 ； 13C ’ 139.7 ， 137.2 ， 132.4 ， ，123.5 ， 123.1 ， 119.3 ， 114.1 ’ 112.8 ’ 110.1，109 2，64.6，61.4，55.2， 53.1 ，29.5 ，25.3 ，25.0 ; HRMS(FAB)計算出 C23H24N2O+H : 345.1967，實驗值：345.1976。 實例3 : 乙 3，7，8，9，1 0 · 1 1 · 1 2 -八 j - 1 Η -氮蛘 Γ 4，—5— b 1 哌喃 Γ 3，2 - e 1 zil哚氫氯酸鹽之製備作用

-40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248442 A7 B7

五、發明説明（38 將包括在乙醇（20· 0毫升）中的實例1化合物（〇 3 8公克 ，1.17毫莫耳）之溶液在碳上的鈀（〇.2〇公克）及2當量卞 氯酸（0.58亳升，ι·ΐ7毫莫耳）的存在下以55傍/平方英〇寸 下經2 4小時氫化。在經由C鹽墊過渡，並將過濾物在真办 中濃縮。將殘餘物自EtOAc/MeOH再結晶，以產生成為 實例3化合物之0.3 1公克（9 4%)淡黃色固體。熔點>2 8 3 ΐ (dec·) ; IR(KB〇 3 2 3 5，3 229，29 8 3，2957，2946， 2926，2877，285 5，28 1 7，2752，273 8，27 1 7， 2681 ， 2639 ， 2600 ^ 2540 ， 1585 ， 1497， 1454， 143 5，1430，1 225，1186，1089，805 公分-1，lH NMR(400MHz，DMSO-d6) (5 10.82，9·55，6.95，6.48 ，4.04-4.02 ， 3.30-3.23 ， 3.13-3.10 ， 3.07-3.04 ， 1.9 9 - 1.9 3 ; 13C NMR(DMSO-d6) 5 147.7 ， 135.1 ， 129.4，125.9，111.6，111.5，110.2，109.6，64.8，46.3， 44.4，24.3，22·7，22.5，22·2 ; MS(ESI + ) m/z 243 (M + + H) ; HRMS(FAB)計算出 C15H18N20+H : 243.1497 ，實驗值·· 243.1500 ;經分析計算 C15H18N20 · HC1 ·· C， 64·63 ; H，6·87 ; N，10.05，實驗值：C，64.23 ; H, 6.95 ; N，9.87 ° 實例4 : 7-曱基- 2,3,7,8,9, 1 0, 1 1 , 12 -八氪-1H -氤咩「4.5-bl 哌 喃f 3，2 - e 1吲哚氫氯酸鹽之製備作用 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1248442 A7 B7

五、發明説明（39 )

將包括在乙醇（2 0 · 0毫升）中的實例2化合物（0 · 1 8公克 ，0.51毫莫耳）之溶液在碳上的鈀（〇〇7公克）及2當量氫 氣酸（0.51毫升，0.51毫莫耳）的存在下以50磅/平方英时 下經4 8小時氫化。在經由c鹽墊過濾，並將過濾物在真空 中濃縮。將殘餘物自E t Ο A c / M e Ο Η再結晶，以產生成為 實例4化合物之〇· 1 3公克（84%)淡黃色固體。熔點>2 1 7 t (dec.) ; IR(KBr)2946，2877，2844，2809，1 609， 1585 ， 1551 ， 1467 ， 1447 ， 1280 ， 1267 ， 1255 ， 1 23 8，1109，787 公分-1，iHNMRpOOMHz，DMSO-d6) 570·7，6·52，4.04-4·01，3.57，3·31-3·28,3·19-3·12，3.07-3.03，1.96- 1.92 ; 13CNMR(DMSO-d6)5 148.5，136.8，131·2，125·2，112.3，112.1，110.9， 108.8，65·4，46·3 ，44.2，29.7，23.1，22.6，22.4 ; MS(ESI + )m/z25 7(M + + H) ; HRMS(FAB)計算出 C16H20N2O+Η : 257.1654，實驗值：257.1646 ;經分析 計算 C16H20N2O · HQ· H20 : C，6 1.83 ; Η，7.4 6 ; Ν， 9·〇1，實驗值：C，62.07 ; Η，7·41 ; Ν，9.01。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

裝 訂

線 1248442 A7 B7 五、發明説明（4G ) 實例5 : μ.基-7-(4-苯氧丁基卜藍_3H_ 呼『4，5 - b 1喊g南f 3，2 - e 卜朵&製備作用 Ν

Ν-Βη OPh 將氫化鈉（0.011公克，在油中的60〇/〇 , 〇 29毫莫耳）在 (TC下加入在N，N-二曱基甲醒胺（5⑽毫升）中^實例！化 合物（G.G8公克，0.24毫莫耳）之溶液中。將混合物以室 溫攪拌20分鐘，接著下降至〇t。在將4•苯氧丁基演 (0.072公克，0_ 32毫莫耳）加入混合物之後.，將所得混合 物以室溫攪拌丨6小時。接著將水及醋酸乙醋加入混合物中 ，亚將有機相與水相分離。接著將水層以醋酸乙酯（2χ) 萃取。將合併之醋酸乙酯溶液乾燥（MgS〇4)及過濾。將 過濾物在真空中濃縮。將殘餘物進行管柱色層法（矽膠， -43 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)— 1248442 A7 B7 五、發明説明（41 5 0 % E10 A c /己烷），以產生成為實例5化合物之0 · 0 3 3公 克（29%)淡黃色油。1HNMR(3 00MHz，CDCl3)(57·42, 7.13，7.03，6·95，6.87，6.71，5.81，4.69-4.67， 4.09 ， 3.93 ， 3.75 ， 3·17_3·14 ， 2·97_2·94 ， 1·87_ 1.76； Μ S (Ε S I + )m/z4 7 9 ( Μ + + 1 )。 實例6 : 2^ ( 4 -笨氣 丁基)'2,3，7，8，9，1 〇 ί 1 1 · 1 2 -八氫鳴]Η - ϋ, 口平 L4，5 · b 1喊喃Γ 3，2 - e 丨哚氪氯酸_之製備作用

將包括在乙醇（10· 0毫升）中的實例5化合物（〇〇85公克 ，0.18¾莫耳）之溶液在碳上的鈀（〇〇4公克）及2當量氫 氯酸（0·09毫升，〇·18毫莫耳）的存在下以5〇磅/平方英吋 下經16小時氫化。在經由C鹽墊過濾，將過濾物在真空中 -44 - 1248442 A7 B7

五、發明説明（42 濃縮。將殘餘物自EtOAc/MeOH再結晶，以產生成為〒 例6化合物之〇 075公克（99〇/〇)淡黃色固體。4

NMR(3 00MHz，MeOH-d6) (5 7.24-7.19，7.03，6 Q 0 - 6·80，6·57，4.18-4.06，3·85，3·47-3·32，3 .28- 3·17 ， 311 ， 204-1.95 ， 1.89-1.65 ， 1.40-1·25 ， 0.95-0.81 ; MS(ESI + )m/z391(M + + H)。 實例7 : LLP-- y 棊1 l，u -六氫-7H -氤咩 u.5-h丄 兔二7-基）醋酸乙酯之製借作闲

將包括在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5.〇〇亳升）中的實例1化合 物（〇·57公克，L70毫莫耳）之溶液在〇χ：下加入在叱^ 二曱基曱醯胺（3.00毫升）中的氫化鈉（〇〇7_6公克，在礦 物油中的60%分散液）之懸浮液中。將混合物以室溫攪拌 3〇分鐘，接著將溴基醋酸乙酯（〇23毫升，2 〇7毫莫耳） 加入混合物中，並以室溫攪拌18小時。接著將水加入混合 物中，並將所得混合物在醋酸乙酯（有機層）與水之間分溶 -45 -

1248442 A7 _______ Β7 五、發明説明（43 ) 。將有機層以水清洗數次，接著在真空中濃縮。將殘餘物 進行管柱色層法（矽膠，10-40% EtOAc/庚烷），以產生 成為實例7化合物之〇·34公克（47%)淡黃色油。1HNMr (300MHz，C DC13 )57.42，7.35，7.29，7.10，6.93, 6·71，5.83，4·71，4·67，4·18，3·82，3.25_3·"， 311_2.84 ，125 ; MS(ESI + )m/z4 17(Μ + + Η)； HRMS(FAB)計算出 c26H28N203+H ·· 417.2178，實驗值·· 417.2183。 實例8 : 基-H9，l立-六氫-7H -氮咩 m - e 1吲哚-7 -基）醋酴之製備作用

裝

訂

線 將實例7化合物（0.29公克，0.70毫莫耳〇溶解在乙醇 (5.00毫升）中。將氫氧化鋰單水合物（〇 〇44公克，i 〇〇 毫莫耳）加入溶液中，並且溶液會轉變成紅色。接著將溶 液以室溫攪拌4小時，濃縮，並在醋酸乙酯與丨當量氫氯妒 之間分溶。將有機層以水清洗及在真空中濃縮，以產生成 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1248442

五、發明説明（ A7 B7 44 為實例8化合物之0 . 1 2公克黃色固體。溶點丨8 5 _丨8 7 t ; 抑1^滯留時間=2.91分鐘；1^(£31 + )111/23 8 9(1^ + 11) ;HRMS(FAB)計算出 c24h24N2〇3+h : 389.1865,實驗值 ·· 389.1877。 實例9 : U10 -节_基 _3,8,9Ί1 1，12 -六氪一7H- j‘咩 r(5-bl 畋 直£3，2 - e上gj嗓-7-基）·Ν -笨基乙醯胺之製備作用

將包括在Ν，Ν -二甲基曱醯胺（7.00毫升）中的實例8化合 物（0·12公克，0.309毫莫耳）、1-(3-二曱胺基丙基）·3_ 乙基峡化一亞稀氫氯化鹽（0.071公克’ 〇·37毫莫耳）及苯 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1248442 A7

裝 訂

線 1248442 A7 一 —______B7 五、發明説明（46 ) 〇.3〇毫莫耳）、1當量氫氣酸（〇 17毫升，〇 17毫莫耳）與 在碳上的鈀（1〇%，〇·25公克）之混合物放在5〇磅/平方英 忖氫氣下的㈣氫化H上，並搖動52小時。接著將反應混 合物經由c鹽墊過濾，並在真空中濃縮，以提供〇 〇25公 克（3 6〇/〇)灰色固體。自Me〇H/Et2〇之結晶作用產生成為 實例10化合物之〇·〇05公克暗灰色固體。熔點>25〇 t (dec·) ; HPLC 滯留時間=2 99 分鐘；hrms(fab)計算 出 C23H25N302+H : 3 76.2025，實驗值：3 76.2〇32。 效率數據 咸信以上提供的所有實例化合物是5-ΗΤ配體，具有 或多種1微莫耳濃度之5-HT受體副型取代>50%以放射標 記之試驗配體的能力。熟諳此技藝者熟知及可輕易有效使 用測試這種取代作用之步驟。 以本發明的詳細說明及參考其較佳的具體實施例，顯而 易見這些修改及變化有可能不違背所附的申請專利範圍。 提供以上的說明只是為了清楚的理解本發明，並且應該 了解的是沒有任何不必要的限制，那些熟諳此項技藝者可 以明白在本發明範圍内的修改。 _ - 49 - 表紙浪尺度適用17 ® ®豕標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公爱)

Claims (1)

1248442 第090116503號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(93年1月） — ___ ’、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 a 1. 一種式（I)化合物，

R1 R 1係Η或芊基； 各R2為Η ; R係Η、Cm烧基、（1；1-6伸烧基ORa、CN6伸烧基 C(=0)0Ra 或 C 丨· 6 伸烷基 C(=0)NR aRb ; R4係Η ;及 Ra&Rb係獨立為Η、C"烷基或苯基；或其醫藥上可 接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為 10 -苄基-7,8,9，10，11，12-六氫-311-氮呼[4,5-1)]哌喃 [3,2-e]吲哚； 10 -芊基-7-曱基-7,8，9,10,11，12 -六氫- 3H -氮呼[4,5-b ]喊喃[3，2 - e ] 丨嗓； 2，3，7，8，9，1 0，1 1，1 2 -八氫-1 Η -氮呼[4，5 - b ]哌喃[3，2 -e]吲哚； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1248442 A8 B8

2’3’7’8’9，1〇，11，12-八氫-7_甲基-1 [4,5、b]哌 Γ、 H 啤 南[3，2 - e ]沔卜朵； Μ·卞基-7-(4-苯氧丁基）-7,8，12 & 氣呼[4，5 - b ]哌喃[3，2 - e ]吲哚； 、氫、3只、 7-(扣苯氧丁基卜^丨^丨厂六氫〜丨 b]哌喃[3,2-e]啕哚； 、氡呼U，5、 乙基（10-苄基-3,8,9，1〇，11，12-六氫、7托、~ 哌喃[3,2-e]巧哚-7-基）醋酸乙酯； 氮呼[4,5、b] 〇〇-爷基-3,8,9，10，11，12_六氫-7]^氮〒 [3,2-e]吲哚基）醋酸； 4’54]哌。南 2-(1〇 -芊基-3,8,9，10，11，12-六氫-7：^、氮。、， 喃[3,2-e；H丨哚·7_基）_N-苯基乙醯胺；或平[4,5、b]哌 2-(1，2,3,8,9，10，11，12 -八氫- 7H-氮呼 [3,2-e]吲哚-7-基）-N-苯基乙醯胺； 哌嘀 或其醫藥上可接受之鹽。 3· —種用於治療哺乳類中樞神經系統之疾病。、 組成物，其包含醫藥上有效劑量之下式化吊之醫藥

R1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1248442 ▽、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中： R 1係Η或芊基； 各R2為Η ; R係Η、c i _6烷基、c i _6伸烧基0Ra、cK6伸烧基 C(K))〇Ra 或 c i - 6 伸烷基 c(=〇)NR aRb ; R4係H ;及 R·及Rb係獨立為η、烧基或苯基；或其醫藥上可 接受之鹽。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該哺乳類是 人類、飼養的動物、寵物或其它的動物型式。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該哺乳類是 人類。 6·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該疾病或異 T係選自由肥胖症、抑鬱症、精神分裂症、膈神經形成 分裂症、情感分裂症、妄想異常、與壓迫有關的疾病、 疼痛異常、恐怖症、強迫性觀念異常、創傷後的壓迫徵 候群、免疫系統抑鬱症、以壓迫誘發之泌尿、胃腸或心 血管系統問題、神經變性異常、孤獨癖、以化療法誘發 之嘔吐、高血壓、偏頭痛、叢集性頭痛、哺乳類的性功 能障礙、成純異f與摘性徵料、適應性異常、與 年齡有關的學習與智力1堂、^由 、 ”曰刀異$、神經性厭食症、精情呆滯 注思力缺失異常（因為_ Λπ. ΛΑ J» 1 ^叙的醫學症狀）、注意力缺失 的多動症異常、行為障礙、雔 ^ ^ w ^ 又極障礙、貪食性厭食症、 慢性疲勞徵候群、傳導里食 y ^ 岬料^、朗丨±精神^、心境惡 -3 - 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS) A4規格^-----

1248442

劣異常、纖維肌症與其它的畸形異常、全身性焦慮異常 、吸入異常、中毒異常、移動異常、對向性違抗異常、 末梢神經病、創傷後的壓迫異常、經前煩躁異常、精神 病異ΐ、情緒異常、季節性情感異常、睡眠異常、特殊 的發展性異常、搔動異常、選擇性血清素再吸入抑制作 用（SSRI)、”精疲力竭，，徵候群及抽搐異常所構成的群 組。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中將該組成物 以經直腸、局部、經鼻、經口、舌下、皮膚或非經腸方 式投藥。 8·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該化合物的 調配投藥劑量係以每天以每公斤哺乳類體重計約〇 〇丨至 約1 5 0毫克。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該化合物的 量係以每天以每公斤哺乳類體重計約〇 ·丨至約5 〇毫克。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該化合物 的調配投藥劑量係以每天以每公斤哺乳類體重計約〇 · i 至約1 0毫克。 11. 一種來自組成物之藥劑製品，其包含在治療上有效劑量 之式（I)化合物 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公A) 8 8 8 8 A B c D 1248442 六、申請專利範圍

其中： R1係Η或芊基； 各R2為Η ; R3係Η、Cu烷基、Ci_6伸烷基0Ra、Cu伸烷基 C(=0)0Ra 或 C ! _ 6 伸烷基 C(=0)NR aRb ; R4係Η ;及 Ra及1^係獨立為Η、Cw烷基或苯基；或其醫藥上可 接受之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）