TWI248360B - Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches - Google Patents

Description

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五、發明說明（1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 招Μ-.申^請案前，表％ ^請t係主張美國臨時申請案序號，116,388 (於 1999年1们9日中請）之優先權，其内容係併.入本文作 為參考用。 MJLS. 式I化合物類：

為結構上新穎之抗癲癇化合物類，彼等於動物試驗中為高 度抗!1¾厥劑（馬里安諾夫，Β Ε·，諸太，s 〇·，加爾多基， J.F· ’尚克，R.p·，以及道奇森，s p·，濞#允夢翁办， 1 ’ .887 ’ 1987 ;馬里安諾夫，Β· E.，科斯坦索， M.J· ’尚克，R.P·，舒普斯基，j.j·，歐特剛，M E•，以 及沃特，J.L•’生物有機&藥物化學快報，3，2653-2656， 1993) °此等化合物係由美國專利號4,513,006所涵蓋。 此等化合物之一，熟知為托吡酯之2,3:4,5-雙-0-(卜甲基 亞乙基）-β-ϋ-吡喃果糖胺基磺酸酯，於人類癲癇臨床試驗 中’經證實在作為輔助療法或作為處理簡單及複雜之部分 性發作與次級全身性發作中之單一療法為有效的（Ε.福 特’ J·羊德’ R· Ε·拉姆奇，r. Α.賴費，L· D·克拉馬，G. W. 普萊奇爾，R.M·卡利姆等人，癲癇，36 (S4) ’ 33，1995 ; -----------4 — 訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89023a(9ORTMH) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 八7 B7 五、發明說明（2 ) S· K·薩迪歐，R· c•薩迪歐，R· Α·賴費，P·利姆，以及G普 萊奇爾，癲癇，翌一，33，丨995)，並且目前在約廿個 國家，包括美國，其係經商品化於有無次級全身性發作之 簡單及複雜之部分性發作癲癇之治療，而且在全世界的許 多其他國家中正審理其申請規章許可。 式I化合物最初在以小鼠作傳統最大電休克發作（MES) 試驗中，經發現其具有抗驚厥活性（尚克，R· P·，加爾多 基，J.F·，沃特，J.L·，戴維斯，C.B·，舒普斯基， J.J.，拉法，R.B·，道奇森，S.J·，諾太，S.0·，以及馬 里安諾夫，Β·Ε·，癲癇，亞，450-460, 1994)。隨後的研 究顯示，式I化合物亦於大鼠MES試驗中高度有效。最 近，經發現托吡酯可有效地阻斷許多種齧齒動物模式中之 癲癇（J·中村，S·田村，Τ·神田，Α·石井，Κ·石原，τ·芽 川，J.山田，以及，Μ·佐佐，歐洲藥理學期刊，，83— 89, 1994)，以及動物模式中之激動性癲癇（Α.沃基耶以 及S·周，癲癇研究，Μ，73-77，1996)。 密集頭痛係一種相關於相當病痛之劇烈疼痛障礙，其 特徵在於嚴重、短暫期間、單側眶顳疼痛、同側自律功能 障礙以及時間生物性紊亂。（Α·庫德羅，密集頭痛發病機 制，近代鴉片神經學，I: 278-282，1994 ;國際頭痛協會 琢齋分氣餐I智，頭痛障礙、腦神經痛與顏面痛之分類與 珍跨革对，頭痛，S7 : 1-96，1988)。雖然治療通常可成 功，但是會有部份的病患有難以處理的疼痛。因此有效治 療密集頭痛仍有其需要。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) --- I 1 —— — — — —I— ^ . ------I--1 J^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 A7 B7 五、發明說明（3 ) 以托吡酯處理五位病患之研究，揭示先前所未有的藥 理性質，顯示托吡酯可有效於治療密集頭痛。 發明揭示 因此，現已發現底下式I化合物：

其中X為0或CH2，且Ri、R2、R3、R4、和R5係如下文中所 定義，可有用於治療密集頭痛。 、 較佳具體實施例詳述 本發明之胺基磺酸酯類係如下式（I):

其中 X為CH2或氧；

Ri為氫或C〗-C4烷基；以及 R2、R3、R4和R5獨自為氫或G-G烷基，且當X為CH2時，R4 和R5可為結合的烯基而形成苯環，以及當X為氧時，^和 R3及/或R4和R5 —起可為具下式（II)之亞曱二氧基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------丨訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _____— '1 ' . I ____ 1248360

五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6 〇一 \ / c 其中 匕和R7可為相同或相異，並可為氫、匕-匕烷基或為烷基並 可結合而形成環戊基或環己基環。 匕特別可為氫或約1至4個碳原子之烷基，如曱基、 乙基以及異丙基。此說明書中全部之烷基係包括直鏈及支 鏈烷基。^、^、^、^、匕和匕所代表之烷基具有約1 至3個碳原子，並包括曱基、乙基、異丙基'正丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、以及第三丁基。當χ為CH2 時，R4和R5可為組合形成的笨環可稠合為6員含X環|，即 R4和Rs定義成烧三稀基«ϋ=ϋΙΚίΙ=。 特定一群之式（I)化合物類為X為氧，且^和^與r4 和R5皆可一起為式（II)之亞甲二氧基，其巾心和R?兩者皆 為氫兩者皆為烷基或組合形成螺性環戊基或環己基環，特 別是當R6和匕二者皆為燒基，如曱基。第二群化合物類為. 其中X為CH2 ’且R4和R5結合形成苯環。第三群式〇)化合 物類為其中R2和R3兩者皆為氫。 用於本發明方法巾特難佳之化合物為2,3:4,5一雙— 0-（1-曱基亞乙基）-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯，熟知之托 吡酯（topiramate)。托吡酯具有下列的結構式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^7公t y -------------------1 . ----------— ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 Α7 __ Β7 五、發明說明（5 )

式（I)化合物類可經由下列方法合成： (a)將具式RCHAH之醇與具式CISOWH2或C1S02NHR!之氯胺 基磺酸酯，在鹼的存在下，如丁醇鉀或氫化鈉，於約一2〇。 至25X之溫度下並在溶劑，如曱苯、THF或二甲基甲醯胺 中進行反應，其中R係下式（ΠΙ)部分：

(b)將具式RCHAH之醇與具式s〇2Cl2之磺醯氣，在驗，如 三乙胺或吡啶的存在下，於約—4〇。至25X之溫度下在溶 劑，如二乙醚或二氣曱烷中進行反應，獲得具式. RCH2〇S〇2Cl之氯磺酸6旨。 ’、 然後將式RCH2〇S〇2Cl之氣磺酸酯與式RlNH2之胺，於溫 度約40°至25°C下，在溶劑如二氣甲烷或乙腈中進行反 應，獲得式（I)化合物。此等用於（b)之反應條件亦如τ.土 屋等人於四面體快報，36號，第3365至3368頁（1978)中 所述。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------—訂，—t------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 Α7 ^ Β7 五、發明說明（6 ) (c)將RCH2〇S〇2Cl之氣確酸醋與金屬®氮化物，例如疊氮 化鈉，在溶劑如二氣甲烷或乙腈中進行反應，獲得式 RCH2〇S〇2N3之疊氮續酸醋，如M·希達亞土拉於四面體快 報，第2455至2458頁（1975)中所述。然後將疊氮績酸醋 經由催化性氫化作用，例如與惰性金屬及H2或在溶劑如甲 醇中與銅金屬加熱而還原成式（丨）化合物，其中Rl為氫。 式RCH2〇H起始物質係商業可得或為該項技藝所知者。 例如式RCH2〇H起始物質，其中R2和R3與R4和Rs兩者皆與 式（Π)者相同，可經由R.F.布萊迪於碳水化合物研究，14 卷，第35至40頁（1970)中之方法，或經由將ReCOR?酮或 醛與果糖，於溫度約25°C下，在溶劑，如i化碳，即二氣 甲烷中，於質子酸，如氫氯酸或路易士酸，如氣化鋅的存 在下進行三甲石夕基稀醇_反應而獲得。三甲石夕基稀醇醚反 應係如G.L·拉森等人於有機化學期刊，38卷，22號，第 3935頁（1973)中所述。 此外，式RCOOH與RCHO之羧酸與醛可經由標準還原 技術，例如與氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼烷—THF複合物於惰 性溶劑，如二甘醇二曱醚、THF或曱苯中，在溫度約為〇。 至l〇〇°C下還原成式RCHzOH，如Η·0·豪斯於“近代合成反 應”，第二版，第45至144頁（1972)中所述。 式I化合物··亦可經由美國專利號4, 513, 006、 5, 387, 700以及5, 387, 700中所揭示之方法而製得，其所 有係併入本文作為參考文獻。更特別地，托吼酯可根據美 國5, 387, 700之實施例1至3中所述之方法而製備得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—訂it------線 —^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 五、發明說明（7 ) 式=合物係包括各種特有的異構物以及其消旋物， 例如6-員環上R2、r3、仏和r5的各種阿伐和貝他鍵結即 位於所繪平面之下與上。較佳地，亞甲基二氧基⑼之氧 的鍵結係與6-員環同側。 此處所使用之措詞“對象，，意指動物，較佳為哺乳動 物，最佳為人類，其係治療、觀察或實驗的目標。 此處所使用之措詞“治療上有效含量”意指活性化合 物或藥劑含量，其係可在研究者、獸醫、醫生或其他臨2 醫師尋得之組織系統、動物或人類中引出生物或藥物反 應，其係包括減輕受治療之疾病或障礙的徵狀。 式I化合物活性在治療密集頭痛可由底下實施Θ中所 示五位病患之實驗研究調查中證明。 為治療密集頭痛，所施用式（1)化合物每日劑量在約 15至1000宅克範圍内，較佳為約25毫克至約4〇〇毫克， 最佳為約25毫克至約200毫克，對平均成人而言，每曰 一至四次，較佳為每日一至二次。典型上單位劑量含幺 25至200毫克的活性成分。 ^ 最佳給藥劑量可輕易由習於該項技藝人士所測定，迷 隨所使用特殊化合物、給藥模式、製劑強度、給藥模式’ 以及疾病演進狀況而有所變化。此外，相關於欲治療特〜 病患之因素’包括病患年紀、重量、飲食以及給藥時^ 將可導致調整劑量的需要。 為製備本發明之醫藥組成物，將一種或更多種的武 胺基磺酸酯化合物充分地與根據習用醫藥化合物技術 '^醫 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 五、發明說明（8 ) 藥用載體混合，該載體具有廣範圍的 所需之製劑形式而定，例如口服、經拾劑藥時 在製備口服劑量形式組成物時，任何有用的ΐ腸道。 可採用。因此，如用於__==樂2質均 液、關及溶液，而適當的載體及加成物二括:如懸浮 類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色7;如-醇 固體口服製劑時，例如，諸如粉末、膠囊及錢劑，而Ζ 的載體及加成物係包括澱粉、糖類、稀釋劑、顆粒 滑劑、結合劑、崩解劑等等。因為彼等容易給“ 劑和膠囊代表最為有利的口服劑量形式，於此情形中，可 清楚地使用固體醫藥用載體。若需要，鍵劑可經標準技術 作成糖衣或腸衣。在製備栓劑時，可以可可油作為栽體。 對於非經腸道而言，雖然其他成分，例如為幫助溶解度或 儲存者亦可包括，但載體通常係包含無菌的水。在製備注 射用溶液時，亦可使用適當的安定劑。目前所用的托吡酯 為口服圓形鍵劑，其有25毫克、100毫克或200毫克的活 性成分。該鍵劑含有底下非活性成分：水合乳糖、預糊化 澱粉、微晶纖維素、澱粉羥基乙酸鈉、硬脂酸鎂、純化 水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基織維素、二氧化鈦、聚乙二 醇、合成氧化鐵、以及聚山梨酯80。 本文中之醫藥組成物，每單位劑量，例如錠劑、膠 囊、粉末注射、茶起、栓劑等等，係含有從約25至約200 毫克之活性成分。 底下陳述之實施例係在幫助瞭解本發明，而非意圖且 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

-------—ti------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ248360 A7 五 、發明說明（9 B7 絕不應被解釋為限制其申 tMMl 交甲叫專利_中所陳述之發明。 位從十四歲開始即有密集頭痛之 J右目匡後疼痛，伴隨同侧流淚 富：性。嚴 漏。發作持續30分鐘至二小時，;充血以及鼻 在每曰起始以25毫=== =:，通常密集頭痛週期將會持 ：内 他對托㈣旨將-直無依從性。當密n: 日服用25毫克。為-谷 兩丹心作時，他每 藥。 至四日内控制頭痛，然後停止服 £MM2 訂 一位從十歲開始即有密#顧之42歲大男性。嚴 右眶額疼痛，伴隨同側畠 ，重 地m鼻充血、鼻漏、下垂、結膜充血、 以及机淚。發作持續15分鐘 並 刀1 里至6〇刀釦。此岔集頭痛週期 係持、，四至八周，而最近-次發生在-年半前。者 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 _:比酉旨並在每曰起始以50毫克的一週時間内消： 柃，此取初以托吡酯治療密集頭痛週期係長達三個月。待 經減少托吡酯後，在七個月内並無復發。維拉帕米、加巴 喷丁以及丙戊酸鹽均無效。 實施例j 位從45歲開始即有密集頭痛之51歲大男性。嚴重 左眶顳疼痛，伴隨同側鼻漏與下垂。發作持續15至30分 鐘，且每曰發生一至五次。此密集頭痛週期典型上係持續 二至四個月，而上一次密集頭痛週期在三個月前結束。當 -11 _ I紙張尺度刺中目國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公楚） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248360 五、發明說明（n 他開始托㈣旨並在每日起始以5Q毫克兩次的—週時間内 ⑽Hb最旨治療密集頭痛週期係長達一個 月。 實施例4 一位《 17歲開始即有密集頭痛之27歲大男性。嚴重 左眶顳疼痛，伴隨同側流淚與鼻充血。發作持續丨5至18〔 W ’且*星與密集發生。此密集顧職典型上係持續 们月而上次密集頭痛週期發生在兩年前。他每 當他開始托咖旨，並在每日峰值劑 里 &克的一週日寸間内消除時，此最初以托吼醋治療密 集頭痛週期係長達-個月。維拉帕米、丙戊酸鹽、美西麥 角以及加巴喷丁均無效。 實施你ji 59歲開始即有密集頭痛之72歲大男性。嚴重 H疼痛’伴隨同側流淚、結膜充血、㈣水腫、以及 二Γ持續20至90分鐘，且每曰發生-至二次。 ϋ集項痛週期通常持續二至四個月，且12個月内發生 年二。次密集頭痛週期係發生在兩 y J始托比酉曰flf，此取仞以托吡酯治療 =長達10個月並密切地每日Μ潑尼龍控制_個月。σ :日刚毫克托咐醋處理下，他並無頭痛，並且在 甲&尼龍時無復發。維拉帕米與丙戊酸鹽均無效。 ^位發作性密集麵病患研究中，托心旨可迅速改 一木頌痛緩解的誘發並縮短密集頭痛週期期間。

--------------------—訂，11------線 —^w-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺㈣斤i?a^NS)A4祕⑵0 x 297公釐） 1248360 A7 _B7_ 五、發明說明（11 ) 所有五位病患在相當低劑量有反應且無重要副作用報告。 雖然先前說明書以提供作為說明之實施例來指導本發 明原理，但應瞭解本發明實作包含所有慣例的變化、適應 性及/或修飾於底下所主張之範圍内以及彼等的同等物。 -------I ^ :1 l·------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1248360 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第89100773號 ROC Patent Application No.89100773 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - EncLTD (民國94年7月日送呈） (Submitted on July 9 2005) 1. 一種用於治療密集頭痛之醫藥組成物，其係包含治療 上有效含量之式I化合物：

其中 X為氧； Ri為鼠，以及 R2和R3及R4和R5 —起形成具下式(II)之亞甲二氧 基： Re. •C / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中116和117為CrC3烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式I化 合物為托σ比酯(topiramate)。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中治療上 有效含量係從約15毫克至約100毫克。 -14 - 广十‘

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89023B-接 1248360 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中治療上 有效含量係從約25毫克至約200毫克。 5. 一種用於誘發密集頭痛緩解之醫藥組成物，其係包含 治療上有效含量之式I化合物： 'x /ch2oso2nhr1 ‘r2 R4 R3 I 其中 X為氧； Ri為氫；以及 R2和R3及R4和R5 —起形成具下式(II)之亞甲二氧 基： ' /〇一 C / \〇- r7 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

其中116和117為CrC3烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中式I化 合物為托σ比酯。 7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中治療上 有效含量係從約15毫克至約100毫克。 8. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中治療上 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248360 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 有效含量係從約25毫克至約200毫克。 9. 一種用於誘發密集頭痛週期期間之醫藥組成物，其係 包含給予對象治療上有效含量之式I化合物： Rs- X ^CH2〇S〇2NHRi •r2

R4 R3 I 其中 X為氧；Ri為鼠，以及 R2和R3及R4和R5 —起形成具下式(II)之亞甲二氧 基： \ /。一/\〇- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中116和117為crc3烷基。 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中式I化 合物為托吼5旨。 11. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中治療上 有效含量係從約15毫克至約100毫克。 12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中治療上 有效含量係從約15毫克至約200毫克。 -16 -

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