TWI247008B

TWI247008B - Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives

Info

Publication number: TWI247008B
Application number: TW088105718A
Authority: TW
Inventors: Nizal Samuel Chandrakumar; Bipinchandra Nanubhai Desai; Alan Frank Gasiecki; Renee Huff; James W Malecha
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2006-01-11
Also published as: IL138677A0; KR20010042614A; JP2002511462A; NO20005084D0; AU765294B2; NO20005084L; NZ507292A; AU3449999A; BR9910119A; RU2215746C2; PL343406A1; CZ20003672A3; CA2326665A1; MY133473A; WO1999052896A1; AR015759A1; CN1304406A; EP1070060A1

Description

1247008 五、發明說明α) 本案係依據美國35 USC § 119(e)主張1998年4月10日申請之臨時專利案6 0 / 0 8 1，3 9 4之優先權。發明之領域本發明係關於可用作αν /?3整合素拮抗劑，醫藥組合物，及由抑制或括抗av /S3整合素治療αν /53所涉及疾病之方法之藥劑（化合物）。發明之背景整合素為細胞表面糖蛋白，涉及細胞附著，故可用作各種生物過程期間所發生之細胞附著相互作用之中介者。整合素為包含非共價連結之α及/3多肽次單元之雜二聚體。4 目前已確認Η--種不同α次單元及六種不同点次單元。各種α次單元可與各種/3次單元合併形成不同整合素。整合素αν /33(亦稱為玻蜜素（vitronectin)受體）已確認為一種在下列各種症狀或疾病中居要角之整合素，包括腫瘤轉移，固體腫瘤生長（贅瘤形成），骨質疏鬆症，柏哲德氏（P a g e t)症，惡性體液高齊，血管形成，包括腫瘤血管形成，視網膜病，包括視斑變性，關節炎，包括類風濕性關節炎，牙周病，牛皮癬，及平滑肌細胞移動（例如再狹窄（r e s t e η 〇 s i s )。此外，已發現該劑可用作抗病毒劑，抗真菌劑，及抗微生物劑。因此，選擇性抑制或拮抗αν /53 之化合物可用於治療該等疾病。已顯示αν /93整合素及其他含《7整合素結合於許多含有 Arg-Gly-Asp (RGD)基質之巨大分子。含有RGD序列之化合物模擬細胞外基質配位體，結合於細胞表面受體。然而，

第8頁 1247008 五、發明說明（2) 亦知R G D肽一般對於R G D依賴性整合素為非選擇性。例如，大部份結合於av /S3之RGD肽亦結合於〜召5，^ ^，及 a llb /33。已知血小板a [lb冷3 (亦稱為纖維蛋白原受體）之拮抗作用為阻斷人體内血小板之聚集。在治療與整合素 α V.万3有關之症狀或疾病時’為避免流血副作用，有利為發展相對於α I I b 3為α ν /5 3之選擇性括抗劑。腫瘤細胞侵入以三步驟過程發生：1 )腫瘤細胞附著於細胞外基質，2 )基質之蛋白質水解溶解，及3)細胞移動通過溶解之障壁。此過程可重複發生，可造成轉移至遠離原腫瘤之位置。

Seftor et a 1 (Proc. Natl. Acad. Sc i. USA. Vo 1. 8 9 ( 1 9 92 ) 1 5 57- 1 5 6 1 )已顯示av /S3整合素在黑瘤細胞侵入中具有生物學功能。Montgomery et al.，（Proc.

Natl. Acad· Sci· USA， Vol· 9 1 ( 1 9 94 ) 8 8 56-6 0 )已證明人類黑瘤細胞上所表現之整合素αν /S3起動存活訊號，保護細胞免於編程性細胞死亡（a p 〇 p t 〇 s i s )。腫瘤細胞轉移途徑之調節有利由干擾α v /3 3整合素細胞附著受體以阻止腫瘤轉移。

Brooks et al (Cell, VoL 79 (1994) 1157-1164)已證明万3之拮抗劑提供一種治療贅瘤形成（抑制固體腫瘤生長）之方法，因為αν万3拮抗劑之系統施用引起各種組織學不同之人類腫瘤劇烈退化。附著受體整合素〇： ν /3 3已確認為雞及人類血管原血管之標誌’故該受體在血管形成或新血管生長中居要角。血管

第9頁少’恢復骨縣形成及吸收活性之正常平衡。因此，有利為提供破骨細胞αν A之拮抗劑，其為骨骼吸收之有效抑制劑’故可用於治療或預防骨質疏鬆症。 A整合素於平滑肌細胞移動中之角色亦使其為預防或抑制新血管内膜增生（其為血管形成過程後再狹窄之主要原因）之治療標的（Choi et al·， J· Vase. Surg. ν〇ι 1 9 ( 1 ) ( 1 994 ) 1 2 5-34 )。有利為以藥劑預防或抑制新血管 1247008

:成之特徵在於平滑肌及内皮細胞之侵入移動及增迫^ 沒3之杧彳几劑係由選擇性促進新血管分布中細包之、=性細胞死亡抑制此過程。新企管之生長，或血管形亦&成病理症狀，如糖尿病視網膜病，包括視斑變性 amis et al· Amer· J· 〇phthal·， ν〇1· 118 (1994) 45-45 0 )，及類風濕性關節炎（peac〇ck et ai·, j. Εχρ· =V〇1· 175 ( 1 9 9 2 )，^35-1138)。因此，αν/53 拮抗別為治療與新血管生成有關症狀之有用治療劑（Br〇〇ks et al·， Science, V〇i· 264 (1994)， 569-571)。 $ $報告，細胞表面受體αν /?3為破骨細胞上負責附著於骨骼之主要整合素。破骨細胞引起骨骼吸收，當骨骼吸收活性超過骨骼形成活性時，造成骨質疏鬆症（骨骼喪失），導致骨折數目增加，功能不足，及死亡率增加。/53之枯抗劑已顯示為破骨細胞活性之有效抑制劑，在活體外 [Sato et al., J# Cell Biol. Vol. Ill (1990) 1713- 1723]及在活體内[Fishe]r d ai·，Endocrinology, v〇i· 1 32 ( 1 99 3 ) 1 41 1 - 1 4 1 3 ]。心仏之拮抗導致骨骼吸收減

第10頁 1247008 五、發明說明（4) 内膜增生以預防或抑制再狹窄。

White (Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-5 9 9 )已報告腺病毒使用α v yS 3進入宿主細胞。整合素顯然為病毒粒子内吞作用（endocytosis)所需，為病毒基因體滲透進入宿主細胞細胞質所需。因此，抑制av /S3之化合物可用作抗病毒劑。發明之摘要本發明係關於下式I所表之化合物

或其醫藥可接受鹽，其中：ΗΕΤ ：為一個5-8員單環雜環，選擇性未飽和，含有1至4個雜原子選自0，Ν，或S，其中X1係選自CH，CH2，Ν，ΝΗ，〇及S 之基； Υ1

第11頁 1247008 五、發明說明（5) 其中Y1係選自N-R2，0及S ; R2係選自Η ;烷基；芳基；羥基；烷氧基；氰基；硝基；胺基；烯基；炔基；醯胺基；烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳基氧基羰基；鹵烷基羰基；鹵烷氧基羰基；烷基硫羰基；芳基硫羰基；醯基氧基甲氧基羰基；烷基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：低烷基，鹵素^說基’鹵烧基’氰基’墙基’魏基’胺基’烧氧基’ 芳基，或芳基選擇性經一或多個選自下列之基取代：鹵素，鹵烧基，低烧基，烧氧基，氰基，烧基續驢基，统硫基，頌基，魏基，胺基，經基，續酸，續醯胺，芳基，铜 φ 合芳基，單環雜環，或稍合單環雜環；芳基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，鹵烷基，羥基，低烷基，烧氧基，亞曱基二氧基，次乙基二氧基，氰基，石肖基’烧硫基’烧基續酿基’續酸’續酸胺，緩基衍生物，

胺基，芳基，稠合芳基，單環雜環，及稠合單環雜環；單環雜環；及單環雜環選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，ii烧基，低烧基，烧氧基，胺基，硕基，經基’叛基衍生物’氰基’烧硫基5烧基續酿基’續酸，石黃醯胺，芳基，或稠合芳基；或 H R2與R7 —起形成一個4- 1 2員含二氮雜環，選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：低烧基，硫烧基，烧胺基，羥基，酮基，烷氧基，鹵，苯基，胺基，羧基，或羧基酯，及稠合苯基；或R2與R7 —起形成一個4 - 1 2員雜環，含有一或多個雜原

第12頁 1247008 五、發明說明（6) 子選自0，N及S，選擇性未飽和；或R2與R7 —起形成一個5 - 9員雜芳環，選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：低烷基，苯基，烷氧基，及羥基；或R2與R7 —起形成一個5員雜芳環，與一個芳基或雜芳基環稍合； R7 (當不與R2 —起時）及R8獨立選自Η ;烷基；烯基；炔基；芳烷基；胺基；烷胺基；羥基；烷氧基；芳胺基；醯胺基；烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳基氧基；芳基氧基羰基；鹵烷基羰基；鹵烷氧基羰基；烷基硫羰基；芳基硫羰基；醯基氧基甲氧基羰基；環烷基；二環烷基；芳基；醯基；苯曱醯基；烷基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：低烷基，鹵素，羥基，鹵烷基，氰基，硝基，魏基衍生物，胺基，烧氧基，硫基，烧硫基，續驢基，芳基，芳烷基，芳基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，鹵烷基，低烷基，烷氧基，亞甲基二氧基，次乙基二氧基，烧硫基，鹵烧硫基，硫基，經基，氰基，硝基，羧基衍生物，芳基氧基，醯胺基，醯基胺基，胺基’烧胺基’二烧胺基’三氟烧氧基’三氣甲基’續基，烧基項Si基，鹵烧基續S藍基，石黃酸，續酸胺，芳基，稠合芳基，單環雜環，稠合單環雜環；芳基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，鹵烷基，低烷基，烷氧基，亞甲基二氧基，次乙基二氧基，烷硫基，鹵烷硫基，硫基，羥基，氰基，硝基，羧基衍生物，芳基氧基，

第13頁 1247008 五、發明說明（7) S&胺基》S蓝基胺基，胺基，烧胺基，二烧胺基，三氟烧氧基，二氣甲基續酿基1烧基續酸基’續酸，績酸胺’芳基，稠合芳基，單環雜環，或稠合單環雜環；單環雜環；單環雜環選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，鹵院基，低烧基，烧氧基，芳基氧基，胺基，确基，羥基，羧基衍生物，氰基，烷硫基，烷基磺醯基，芳基，稠合芳基；單環及雙環雜環烷基，-S02R1G，其中R1G係選自烷基，芳基，及單環雜環，均選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素，鹵统基，统基，烧氧基，氰基，石肖基，胺基，酸基胺基，三氣院基，驢胺基，烧基胺基續驢基’烧基續酸基’烧基續酸基胺基^烧基胺基’二烧基胺基，三氟曱硫基，三氟烷氧基，三氟曱基磺醯基，芳基，芳基氧基，硫基，烷硫基，及單環雜環；及〇 —C-R10 ，其中R1G如上述定義；或NR7及R8 —起形成一個4-12員含一氮之單環或雙環，選擇性經一或多個選自下列之取代基取代··低烷基，羧基衍生物，芳基，或羥基，其中該環選擇性含有一個雜原子選自 0，N 及S ; R5係選自Η，烷基，烯基，炔基，苯曱基，及苯乙基；或

R5

III 騰 11 _ ρι 第14頁 1247008 五、發明說明（8) 其中Y2係選自烷基；環烷基；雙環烷基；芳基；單環雜環；烷基選擇性經芳基取代，芳基亦可選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵.，鹵烷基，烷基，硝基，羥基，烧氧基，芳基氧基，芳基，或稍合芳基；芳基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：鹵，鹵烷基，羥基，烷氧基，芳基氧基，芳基，稠合芳基，硝基，亞甲基二氧基’次乙基二氧基，或烧基；快基；稀基；-S - R9及_0_R9 ，其中R9係選自Η;烷基；芳基烷基；芳基；烯基；及炔基；或R9與R7 —起形成一個4-12員含一氮及一硫或一氧之雜環，選擇性經低烧基，經基，酮基，苯基，羧基或羧基酯，及稠合苯基取代；或R9與R7 —起為噻唑；卩f唑；苯并噚唑；或苯并噻唑；及 R5及R7如上述定義；或Y2 (當Y2為碳時）與R7 —起形成一個4-12員含一氮或二氮環選擇性經烷基，芳基，酮基，或羥基取代； N—R2

其中R2及R7 —起形成一個5 - 8員含二氮雜環，選擇性經一或多個選自下列之取代基取代：低烷基，羥基，烷氧基，酮基，苯基，或羧基衍生物；R8係選自烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，鹵烷基羰基，i烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳基硫基羰基，或醯基氧基曱氧基羰

第15頁 1247008 五、發明說明（9) 基；及 R5如上述定義；或R2及R7 —起形成一個雜芳環，如味σ坐或17密17定酮， R5 N-R2 或Α為 — XN-R7 R8 其中R2及R7 —起形成一個5-8員含二氮雜環，選擇性經羥基，酮基，苯基，或烷基取代；及 R8係選自烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，鹵烷基羰基，鹵烷氧基羰基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，及醯基氧基甲氧基羰基； Z1為一或多個取代基選自Η ;烷基；羥基；烷氧基；芳基氧基；鹵素；鹵烧基；鹵烧氧基；石肖基；胺基；烧基胺基，酿基胺基；二烧基胺基；氛基；烧硫基；烧基續酸基；羧基衍生物；三鹵乙醯胺；乙醯胺；醯基；芳基；稠合芳基；環烷基；硫基；單環雜環，稠合單環雜環；及 A，其中Α如上述定義； V係選自-N-(R6)-，其中R6係選自Η，低烷基，環烷基；芳烷基；芳基；及單環雜環；或R6與Υ—起形成一個4-12 員含一氮環； Υ，Υ3，Ζ與Ζ3獨立選自氫；烷基；芳基；及環烷基；或Υ 及Ζ —起形成一個環烷基；或Υ3及Ζ3 —起形成一個環烷基；

第16頁 1247008 五、發明說明（ίο) η為1，2或3之整數； t為0，1或2之整數； p為0，1，2或3之整數； R為X-R3，其中X係選自0，S及NR4，其中R3及R4獨立選自氮；院基；稀基；快基；鹵烧基；芳基；芳基烧基；糖，類固酵；聚院基謎；烧基酸胺基；烧基N，N -二炫基酸胺基；三甲基乙醯基氧基曱基；在自由酸之情況，及其醫藥可接受鹽； R1係選自氫；烷基；烯基；炔基；芳基；羧基衍生物；鹵烷基；環烷基；單環雜環；單環雜環選擇性經烷基，鹵素，鹵烷基，氰基，羥基，芳基，稠合芳基，硝基，烷氧基，芳基氧基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，磺酸胺，硫基’烧硫基’繞基衍生物’胺基’ S盘胺基取代，烷基選擇性經一或多個下列之基取代：鹵，函烷基，羥基，统氧基，芳基氧基，硫基，烧硫基，炔基，稀基，烧基，芳基硫基，烧基亞碾，烧基績酸基，芳基亞楓，芳基石黃酿基，氣基’梢基’胺基’烧基胺基’二烧基胺基’烧基磺醯胺，芳基磺醯胺，醯基醯胺，羧基衍生物，磺醯胺，磺酸，膦酸衍生物，次膦酸衍生物，芳基，芳基硫基，芳基亞楓，或芳基楓，均選擇性在芳環經鹵，烷基，鹵烧基^氣基’頌基’每基^魏基衍生物5院氧基’方基氧基’胺基’烧基胺基’二烧基胺基’酿胺基’芳基’稠合芳基，單環雜環取代；及稠合單環雜環，單環雜環硫基，單環雜環亞楓，及單環雜環楓，可選擇性經鹵，鹵烷

第17頁 1247008 五、發明說明（ίο 基，頌基，經基，烧氧基，稠合芳基，或烧基取代；烷基羰基，鹵烷基羰基，及芳基羰基；芳基選擇性在一或多個位置經鹵，ii烷基，烷基，烷氧基，芳基氧基，亞曱基二氧基，次乙基二氧基，烷硫基，鹵烧硫基’硫基*經基5氣基’靖基’酿基氧基’緩基衍生物，羧基烷氧基，醯胺基，醯基胺基，胺基，烷基胺基，二烧基胺基^三氟烧氧基，三氟甲基石黃酿基，烧基石黃醯基，磺酸，磺醯胺，芳基，稠合芳基，單環雜環，及稠合單環雜環取代；及〇 / 一^一、R$ 其中R7及R8如上述定義，但是R7及R8與氮一起包含一種胺基酸；及 R11係選自Η，烷基，芳基烷基，烯基，炔基，鹵烷基，或鹵快基’或R11與Υ—起形成一個4 -12員含一氮環。本發明之另一目的為提供包含式I化合物之醫藥組合物。該化合物及組合物可用於選擇性抑制或拮抗αν /33整合素，在另一具體實施例中，本發明係關於一種選擇性抑制或拮抗av yS3整合素之方法。本發明另涉及治療或抑制哺乳類有關之病理症狀，如骨質疏鬆症，惡性體液高鈣，柏哲德氏（P a g e t)症，腫瘤轉移，固體腫瘤生長（贅瘤形成），血管形成，包括腫瘤血管形成，視網膜病，包括視

第18頁 1247008

斑變性及糖尿病視炎，牙周病，牛皮外，該藥劑可用作網膜病，關節炎，癬’平滑肌細胞移抗病毒劑及抗微生包括類風濕性關節動，及再狭窄。此物劑。 j羊細說明

本發明係關於一種卜、十、斗、τ &主 A 子里上述式i所表之化合物。本發明之一 $$ 4去s μ ^ 佳具體實施例為下式I I之化合物〇

其中R32為Η ’烧基’烷氧基烷基，胺基烷基，二烷基胺基烧基’其中烧基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代··羥基，烷氧基，胺基，烷基胺基，二烷基胺基，芳基 -或烷基-磺醯基，羧基，及羧基衍生物，其他變數如式工中所述。本發明之另一較佳具體實施例為下式I I I之化合物

R

Vxl^X/ri }CH2,p^ 1247008 五、發明說明（13) 其中

ΖΊ 選擇性經取代，其他變數如上述式I中定義。本發明之另一較佳具體實施例為下式I V之化合物

ζ1

選擇性經取代，其他變數如上述式I中定義。本發明之另一較佳具體實施例為下式V之化合物

〇

選擇性經取代，其他變數如上述式I中定義。本發明之另一較佳具體實施例為下式V I之化合物

第20頁 1247008 五、發明說明（14) Ο

選擇性經取代，其他變數如上述式I中定義。本發明另關於醫藥組合物，含有治療有效量之式I -V I之化合物。本發明亦關於一種選擇性抑制或拮抗αν 整合素之方法，更特別關於一種抑制骨骼吸收，牙周病，骨質疏鬆症，惡性體液高#5，柏哲德氏（P a g e t)症，腫瘤轉移，固體腫瘤生長（贅瘤形成），血管形成，包括腫瘤血管形成，視網膜病，包括視斑變性及糖尿病視網膜病，關節炎，包括類風濕性關節炎，平滑肌細胞移動，及再狹窄之方法，由施用治療有效量之式I - V I之化合物與一種醫藥可接受之載劑一起，以達成抑制。下列為本文中所用之各術語之定義。本文中所用之術語「烷基」或「低烷基」表直鏈或分支鏈烴基具有約1至約1 0個碳原子，更佳約1至約6個碳原子。該烷基之實例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，新戊基，己基，異己基，等。

第21頁 1247008 五、發明說明（15) 本文中所狀烴基含有鍵可具有順之實例為乙己烯基，等本文中所用之術語「烯基」或「低烯基」至少一個雙鍵及2至約6個碳原子式或反式幾何學，，關於雙鍵碳上烯基，丙烯基，丁烯基，異丁烯用之術語「炔基」或「低炔基」含有一或多個三鍵及2至約6個碳原子。該基，丁炔基，戊炔基，己炔基，等用之術語「環烷基」意為飽和或有3至約8個碳原子，更佳4至約6 例包括環丙基，環丙烯基，環丁基，丙炔基本文中所環狀碳基含環烷基之實環己基，2-環己烯-1-基，等。本文中所系統。較佳芳基如苯基等。用之術語「芳基」表包含一或多之芳基為含有1，2或3個芳環者( ，口比σ定基，蔡基，嚷吩基，咲喃表未飽和非環，其碳-碳雙取代基。該基基，戊炼基，表非環狀烴基之實例為乙快〇部份未飽和之個$炭原子。該基，環戊基，個芳環之芳環此術語包含基，聯苯基，本文中所用之術語「氰基」係以式|—CNI 之基表示本文中所用之術語「經基」係以式|一OH 之基表不下式之基 :ΗΕΤί

第22頁 1247008 五、發明說明（16) 表一個5 - 1 0員單子選自0 例包括吡唑，嗒畊，咪唑并中所用之子之二價中所用之，其中R2Q ，乙氧基第二丁氧中所用之個雜原表性實嗤，噻并咪嗤本文個碳原本文含氧基曱氧基氧基，本文環或雙環雜環，選擇性未飽和，含有1至3 ，N & S ;其中X1為CH，N，0或S。此基之代咬嗣，D比σ定，17密咬，ϋ米σ坐，曙ϋ坐，異曙，噻吩，呋喃，吡唑，及雙環雜環，如苯吡啶，苯并呋喃，等。術語「低次烷基」或「次烷基」表1至約6 直鍵或分支鍵飽和煙基。術語「烷氧基」表式-0R2G之直鏈或分支鏈為如上述定義之烷基。烷氧基之實例包括，正丙氧基，正丁氧基，異丙氧基，異丁基，第三丁氧基，等。術語「芳基烷基」或「芳烷基」表式 I-R22—R21 之基，其中R21為如上述定義之芳基，R22為如上述定義之次烷基。芳烷基之實例包括曱基，吡啶曱基，萘基丙基，苯乙基，等。本文中所用之術語「硝基」係以式 h"N〇2 之基表示。本文中所用之術語「鹵」或「鹵素」係表溴，氣，氟，或埃。本文中所用之術語「鹵烷基」係表如上述定義之烷基經一或多個相同或不同之鹵基在一或多個碳原子上取代。鹵烷基之實例包括三氟甲基，二氣乙基，氟丙基，等。本文中所用之術語「竣基」表式- C00H之基。

第23頁 1247008 五、發明說明（17) 本文中所用之術語「羧基酯」表式-C00R23之基，其中R2·3 係選自Η，烷基，芳基烷基，或芳基，如上述定義。 Υ6 本文中所用之術語「羧基衍生物」表式之基，其中Υ6及Υ7獨立選自0，Ν或S，R23係選自Η，烷基，芳基炫基，或芳基，如上述定義。本文中所用之術語「胺基」係以式-νη2之基表示。本文中所用之術語「烷基磺醯基」或「烷基楓」表式〇 |—s-R24 之基，其中R24為如上述定義之烷基。本文中所用之術語「烷硫基」表式-SR24之基，其中R24為如上述定義之烧基。〇 - onsno 式表 J 酸磺厂語術之用所中文本中其基之 R25為如上述定義之烷基。

S R 本文中所用之術語「磺醯胺」表式卜异一< 之基，其 O R8 中R7及R8如上述定義。本文中所用之術語「稠合芳基」表芳環，如上述定義之芳基，稠合於一或多個苯環。術語「稠合芳基」包括萘基，等。

第24頁 1247008 五、發明說明（18) 本文中所用之術語「單環雜環」表單環含有4至約1 2個原子，更佳5至約1 0個原子，其中1至3個原子為雜原子，係選自氧，氮，及硫，若有二或多個不同雜原子存在，至少一個雜原子必須為it。該單環雜環之代表為σ米嗤，咲喃，吼咬，曙唾，暖喃，三。坐，噻吩，哦嗤，噻唾，噻二唾，等。本文中所用之術語「稠合單環雜環」表如上述定義之單環雜環與苯稠合。該稠合單環雜環之實例包括苯并呋喃，苯并哌喃，苯并二噚茂（di οχο le)，苯并噻唾，苯并噻吩，苯并咪唑，等。 I-〇- 本文中所用之術語「亞曱基二氧基」表f-%基，術語次乙基二氧基」表本文中所用之術語 r A - 1 2員含二II雜環」表式

_ 之基，其中m為1或2，R19為Η，烷基，芳基，或芳基烷基更佳表4 - 9員環，包括1:1 米嗤琳之環。本文中所用之術語「5員選擇性經取代之雜芳環」包括例如下式之基人 Ν-Ν

第25頁 1247008 五、發明說明（19) 及「5員雜芳環稠合一笨基」表「5員雜芳環」與一苯基稠合。該5員雜芳環揭合一苯基之代表為苯并味。坐。本文中所用之術語「雙環烷基」表含有6至約1 2個碳原子之雙環烴基，其為飽和或部份未飽和。〇本文中所用之術語「醯基」表式2S 之基，其中R26 為烷基，烯基，炔基，芳基，或芳基烷基，選擇性經取代，如上述定義。該基包括乙酿基，苯甲酿基，等。本文中所用之術語「硫基」表式 |~SH之基。〇 no 本文中所用之術語「石黃酸基」表式|_ s —R27 之基’其〇中R27為烧基，芳基，或芳基烧基，如上述定義。本文中所用之術語「鹵烷硫基」表式-S-R28之基，其中 R28為如上述定義之鹵烷基。本文中所用之術語「芳基氧基」表式|-〇R29之基，其中R29為如上述定義之芳基。本文中所用之術語「酸基胺基」表式K3。_C— NM—|之基’ 其中R3G為烧基，芳基烧基，或芳基，如上述定義。

第26頁 1247008 五、發明說明（20) 〇本文中所用之術語「醯胺基」表式一各-Nh2. 之基。本文中所用之術語「烷基胺基」表式-NHR32之基，其中 R32為如上述定義之烧基④ . 本文中所用之術語「二烷基胺基」表式-NR33R34之基，其中R33及R34為相同或不同如上述定義之烷基。本文中所用之術語「三氟甲基」表式|~CF3之基。本文中所用之術語「三氟烷氧基」表式 f3c—f^ck| 之基，其中R35為一鍵或如上述定義之次烧基。〇本文中所用之術語「烧基胺基石黃酿基」表式 R36—N-S—| Μ 〇之基，其中R36為如上述定義之烧基。〇

本文中所用之術語「烷基磺醯基胺基」表式 R36—I 〇之基，其中R36為如上述定義之烧基。本文中所用之術語「三氟曱硫基」表式 F3c-s-| 之基。〇本文中所用之術語「三氟曱基磺醯基」表式F3cd-|之 II < 基。〇本文中所用之術語「4-12員含一氮之單環或雙環」表

第27頁 1247008 五、發明說明（21) 4-1 2個原子，更佳4-9個原子，其中一個原子為氮之飽和或部份未飽和之單環或雙環。該環可選擇性含有其他雜原子選自氮，氧或硫。此基包栝嗎啉，六氫吡啶，六氫吡畊，硫嗎啉，吡咯啶，脯胺酸，氮雜環庚烯，等。本文中所用之術語「苯甲基」表卜基。本文中所用之術語「苯乙基」表基。本文中所用之術語「4 -1 2員含一氮，一硫或一氧之雜環」表含有4至1 2個原子，更佳4至9個原子，其中至少一個原子為氮及至少一個原子為氧或硫之環。此定義中之環包括如噻唆啉，等。本文中所用之術語「芳基磺醯基」或「芳基楓」表式〇

gy 11_S R 之基，其中R37為如上述定義之芳基。本文中所用之術語「烷基亞楓」或「芳基亞楓」表式〇 R3d_s—|之基，其中R·38分別為如上述定義之烧基或芳基。本文中所用之術語「膦酸衍生物」表式卜之基， r〇R40 其中R39及R4G相同或不同，為Η，烷基，芳基，或芳基烷基。〇本文中所用之術語「次膦酸衍生物」表式一^ - OR41 ， Η

第28頁 1247008 五、發明說明（22) 其中R41為Η，烷基，芳基，或芳基烷基，如上述定義。本文中所用之術語「芳基碌基」表式|-sr42之基，其中 R42為如上述定義之芳基。本文中所用之術語「單環雜環硫基」表式|—SR43 之基，其中R43為如上述定義之單環雜環基。本文中所用之術語「單環雜環亞楓」及「單環雜環楓」〇〇分別表式及- R43之基，其中R43如上述定義之單環雜環基 13 〇本文中所用之術語「烷基羰基」表式R5。一之基，其中R5。為如上述定義之烷基。〇本文中所用之術語「芳基羰基」表式R5Lg—之基，其中R51為如上述定義之芳基。〇本文中所用之術語「烷氧基羰基」表式R52 — ^―之基，其中R52為如上述定義之烧氧基。〇本文中所用之術語「芳氧基羰基」表式R51—〇一之基，其中R51為如上述定義之芳基。〇本文中所用之術語「鹵烷基羰基」表式R53 一 ϋ—之基，

第29頁 1247008 五、發明說明（23) 其中R53為如上述定義之鹵烷基。 0 本文中所用之術語「鹵烷氧基羰基」表式r53_〇之基，其中R53為如上述定義之鹵烧基。〇本文中所用之術語「烷硫基羰基」表式r5G—s —ϋ— 之基，其中R5G為如上述定義之烷基。〇本文中所用之術語「芳硫基羰基」表式R5LS』_之基，其中R51為如上述定義之芳基。本文中所用之術語「醯基氧基曱氧基羰基」表式〇 R54—- CH2—〇-C—之基，其中R54為如上述定義之酸基。本文中所用之術語「芳基胺基」表式R51-NH-之基，其中 R51為如上述定義之芳基。本文中所用之術語「聚烷基醚」表一般所用之二醇，如三乙二醇，四乙二醇，聚乙二醇，等。〇本文中所用之術語「烷基醯胺基」表式R50-NH-S—之基，其中R5G為如上述定義之烷基。 pSO 〇本文中所用之術語「N，N -二烷基醯胺基」表式、n - R50，之基，其中R5G為相同或不同之如上述定義之烷基。

第30頁 1247008 五、發明說明（24) 本文中所用之術語「三甲基乙醯基氧基曱基」表式

Me、兄〕C-C—Ο—CH2 —

Me Λ 之基。本文中所用之術語「驢基氧基」表式R55 - 0 -之基，其中 R55為如上述定義之醯基。本文中所用之術語「組合物」意為一種由混合或合併多於一種元素或成份所產生之產物。本文中所用之術語「醫藥可接受載劑」意為一種醫藥可接受之物質，組成，或媒液，如液體或固體填料，稀釋劑，賦形劑，溶劑，或包膠物質，涉及攜帶或運輸一種化學劑。術語「治療有效量」意為研究者或臨床者所尋求之藥物或藥劑激發一種組織，系統，或動物之生物學或醫學反應之量。下列為本文中交互使用之簡寫及對應意義。 UMRz質子核磁共振

Ac〇H二醋酸

Ar=氬 B H3 - T H F =蝴烧-四氫咲喃複合物 Βη=苯甲基 B0C=第三丁氧基羰基

ButLiz 丁基經 C a t.=催化量

第31頁 1247008 五、發明說明（25) CDMT二2 -氣一4, 6 -二甲氧基三哄 CH2C12二二氯甲烷 CH3CN=乙腈 C H3 I二碘甲烷 CHN分析=碳/氫/氮元素分析 CHNC1分析=碳/氫/氮/氣元素分析 CHNS分析=碳/氫/氮/硫元素分析 DAST=三氟化二乙基胺基硫 DCC = 1，3 -二環己基碳化二亞胺 DCM二二氯甲烷 DIBAL:氫化二異丁基鋁 DIEA=二異丙基乙基胺 DI水=去離子水 DMA，』-二曱基乙醯胺 DMAON，N-二甲基乙醯胺 DMAP = 4-(M，e-二曱基胺基）吡啶 DMFU-二甲基曱醯胺 D S Ο破酸二琥珀酯 E DC 1 =卜（3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 E t =乙基 E t2 0 二乙 E t3 N二三乙基胺 EtOAc=醋酸乙画旨 EtOH二乙醇

第32頁 1247008 五、發明說明（26) FAB MS=快速原子撞擊質譜 g二免 GIHA=間-胍基馬尿酸 GIHA HC1=間-胍基馬尿酸鹽酸鹽 G 1 y =甘胺酸 ΗMPA二六甲基碟遮胺 H0BT = 1-羥基苯并三唑水合物 HPLO高十生lb &態層才斤 IBCF=異丁基氣曱酸酯 i -Pr =異丙基 i-Prop=異丙基 K2 C 03 =碳酸 _ ΚΜη04 =過锰酸鉀 Κ0Η=氫氧化鉀 K S C Ν =硫氰酸鉀升

LiOH=氫氧化鋰 MCPBA二間-氯過氧苯甲酸或間-氯過苯甲酸 Me=曱基 Me I二曱基破 MeOH二甲醇 MEMCI二曱氧基乙氧基曱基氣 MesCI二曱磺醯基氣 mg二毫克

第33頁 1247008 五、發明說明（27) M g S 04二硫酸鎮 m 1 =毫升 mL^毫升 MS二質譜

MTBE=甲基第三丁基醚 N2 - 5L

NaCNBH3=氰蝴氫化納 N aH =氫化納 N a H C 03 =碳酸氫納 NaOH=氫氧化鈉 NaOMez曱醇納 N a2 P 04二填酸納 N a2 S 04 =硫酸納 NEt3 =三乙胺 N H4 H C 03 =礙酸氫銨 NH/HC(V =甲酸銨 ΝΗ40Η二氫氧化銨 NMM二N-甲基嗎琳 NMP二卜甲基-2-吡咯啶酮 NMR =核磁共振

Pd/C二鈀/炭

Ph=苯基

Pt/C=鉑/炭 R Ρ Η P L Ο逆相高性能液相層析

第34頁 1247008 五、發明說明（28) RT=室溫 t-BOO第三丁氧基羰基 TFA:三氟醋酸 T H F =四氫咲喃 T L C =薄層層析 TMEDA=四曱基乙二胺 TMS=三曱基矽烷基 △二加熱反應混合物式I -V I中所示之化合物可以各種異構物形式存在，包括所有該異構物形式。亦包括互變形式以及異構物及互變物 b 之醫藥可接受鹽。在本文中所示之結構及式中，一鍵通過一環之一鍵晝出表可接於該環之任何可能原子。術語「醫藥可接受鹽」表一種由式I化合物與陰離子一般視為適合人類消耗之酸所製備之鹽。醫藥可接受鹽之實例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，等。所有醫藥可接受鹽可以習知方式製備。（參見Berge et al， Pharm· Sc i. 6 6(1),1-19 ( 1 9 77 )關於醫藥可接受鹽之其他實例）。對於選擇性抑制或拮抗av y53整合素，本發明化合物可經口，非經腸，或喷灑吸入，或局部施用，以含有習知醫藥可接受載劑，佐劑，及媒液之單位劑型調配物。本文中所用之術語非經腸包括例如經皮下，經靜脈内，經肌肉

第35頁 1247008 五、發明說明（29) 内，經胸骨内，以輸注技術， — 本發明化合物可以任何適厶2 !腹暝内。組合物形式，及以治療有以適合該途徑之醫藥狀之進展或治療所需之化合里、^•用。預防或阻止醫學症習技藝人士使用醫藥技藝熟習，=，2效劑量可輕易由熟定。床前及臨床方法所確因此，本發明提供一種治細胞表面受體所調節疾病^方選擇性抑制或拮抗〜仏效罝之選自式I -V丨中所示之化人此方法包含施用治療有之化合物與一或多種無毒性二“，其中一或多種式卜VI 劑及/或佐劑（在本文中共可接受載劑及/或性成份，若需要’組合施用為太f劑」物質），及其他活 av A細胞表面受體之方法。本\明曰更特別提供一種抑制骼吸收，治療骨質疏鬆症，抑制Χ孕明^佳提供一種抑制骨德氏（Paget)症，抑制腫瘤轉移，“〖生液咼鈣，治療柏哲生長），抑制血管形成，包括▲卩，贅瘤形成（固體腫瘤病，包括視斑變性及糖尿病視 /成，k療視網膜癬，牙周/病，及抑制平滑肌細胞、=，抑制關節炎，牛皮法。也私動’包括再狹窄之方基於熟習技藝人士周知及明瞭程序，及與已知有用之化合物比較二广驗室實驗技術及療罹患上述病理症狀之病人。熟:化合物可用於治明最適化合物之選擇係在熟習技藝人:处^應明瞭’本發因素而定，包括標準分析及動物模型中；獲；種第36頁 1247008

2療罹患上述病理症狀之一之病人包療，量之式!化合物以控制該症狀或延長病、么人施用治過無該治療所預期者。本文申所用之術f吾厂子活率超減緩’中tf，阻止，或停止症狀，未必顯示完全=狀表狀。咸信延長病人之存活率，超過本來及自然之顯ς症效果’亦顯示症狀被有利地控制至某種程度。優異如上述，本發明化合物可用於各種生物學，預防。方面。這些化合物可用於預防或治療任何Α整^治療要角之疾病狀況或症狀。〇素居該化合物及/或含有該化合物之組合物之劑量係義種因素而定，包括病人之種類，年齡，重量，性別於各學症狀；症狀之嚴重性；施用途梭；及所用特定化八及醫活性。因此，劑量可廣泛變化。每天每公斤體重纟0物之 0.〇ι 毫克至約1 0 0 0毫克之劑量可用於治療上述症狀。注射施用之活性成份係調配成~種組合物，其中可例如鹽水，右旋糖，或水作為適合載劑。適合每日兩，用型為每天注射約〇 · 〇 1矣1 〇宅克/公斤體重，以多劑，复典述因素而定。上對施用於需要該治療之哺乳類，治療有效量之化八般與一或多種適合所示施用迷位之佐劑合併。化合物物〜乳糖，蔗糖，澱粉粉末，烧酸之纖維素酯，纖維素^可輿脂’滑石，硬脂酸，硬脂k鑊氣化鎂，ί粦酸及辟 '。基及鈣鹽，明膠，金合歡膠，滑澡醆鈉，聚乙烯基叫鈉 LL ϋ各啶 1247008 五、發明說明（31) 酮，及/或聚乙烯基醇混合，及製錠或包膠以方便施用。或者，化合物可溶於水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉子油，花生油，芝麻译，苯甲醇，氯化納，及/或各種緩衝液中。其他佐劑及施用方式為醫藥技藝中眾所周知。可用於本發明中之醫藥組合物可進行習知醫藥操作，如滅菌，及/或可含有習知醫藥佐劑，如防腐劑，安定劑，潤濕劑，乳化劑，緩衝液，等。製備可用於本發明中之化合物之一般合成序列示於圖 1 -1 5中。若適合，敘述本發明各方面之說明及實際程序。下列圖及實例僅用以例示本發明，並非用以限制本發明之範圍或精神。熟習技藝人士可輕易明瞭，可使用圖及實例中所述條件及方法之已知變異以合成本發明化合物。除非另外說明，所有起始物質及所用裝置為商業上可得者。

第38頁 1247008

第39頁 1247008 五、發明說明（33)

A 涵2

1} DIEA DSA Δ -1 2} HCI

_

S2H •2HCI

'C02H •2HCI j~^5 2 第40頁 1247008 五、發明說明（34)

Δ

2) HCI

If β

S

S11J 'i

〇H

2HCI z-

{A9J

HN

N-fNH

OH

THF OH + CS2imiairo_\^ NaKBOC gf 0--H SI HN/、NH ~.

CPH •2HCI

JT

roool2/\f ro8 Y s OH

QBOC 第41頁 1247008 五、發明說明（35) 圖1 - 3例示可用以製備本發明之胍基吡啶/環胍基吡啶羧酸部份（其用以偶合於甘胺酸-/3 -胺基酸部份）之方法。其可使用熟習技藝人士周知之某他適合胍化試劑完成。圖 1 - 3之方法可使用習知技術及方法修飾以製備可用以偶合於甘胺酸-卢-胺基酸部份之替代化合物。圖4 H2i

NH S Η ΝΗ2 十

OEt

1) EtOH △ -_ 2) NH4〇H

1) NaOH H20/Et0H

2) HCI

_/C〇2H 2γΝ HN NH2 NH 'HCI (A13) 圖4例示用以製備本發明之胍基噻唑羧酸部份（其用以偶合於甘胺酸-点-胺基酸部份）之方法。圖4之方法可使用熟習技藝人士周知之習知技術修飾以製備可用以偶合於甘胺酸-/3 -胺基酸部份之此化合物及替代化合物。

第42頁 1247008

第43頁 1247008

五、發明說明（37) 碘化鉀及氣胺T反應而製備。習知處理產生一種物質，其以己烧處理產生所欲之3 -蛾-5 -氯水揚盤。二ί產！沉澱，以過濾…其餘產物係由濾液以水稀釋及为離、/儿殿物而回收。合併固體’乾燥，辞得3 —氣—5— 漠-2-經基苯曱搭。3_蛾_5_氧水揚越係由5_ ^二揚=斑ν — 峨琥抬醯亞胺於DMF中反應及反應混合物進行習知處理條件而製備。3-碘-5-溴水楊醛可由5-溴水揚醛於乙腈中與薰草素可輕易由水楊搭使用一種修飾之perliin &應而製

備（例如Vogel s Textbook of Practical Organic Chemistry， 5th Ed·， 1 989，ρ· 1 040 )。鹵取代之薰草素轉化為3-胺基氫薰草素（參見J. G· RiC0，Tett· Let· 1 9 9 4， 35， 6599 - 6602)，其可於酸性醇中輕易打開，產生 3 -胺基-3 -（3,5-鹵-2 -經基）苯基丙酸g旨。 3-胺基-3- (3，5- 2 -經基）苯基丙酸S旨轉化為甘胺酸 -3-胺基-3_(3，5-函-2 -經基）苯基丙酸S旨，由與Boc-N -甘胺酸_N-羥基琥珀醯亞胺反應，產生Boc-N-甘胺酸-3-胺基 -3-(3，5_ii-2 -經基）苯基丙酸S旨，其轉化為N-甘胺酸-3-胺基-3-(3,5-齒-2-羥基）苯基丙酸酯，之HX鹽（其中X為

Cl ， Br 或I)。

圖6 (A1-13)-C〇2H^HCI + CC'

1)ΝΜΜ Π 丫〆~ DMA(i〇DMF co2h

2) (C)^NMM 3> UOhVHzO 4) 7FA

第44頁 1247008 五、發明說明（38) 圖6例示可用於偶合本發明之雜環酸部份（A卜A 1 3 )於甘胺酸-/3 -胺基部份（C)之方法。 A卜A13之合成例示於圖卜4，（C)之合成例示於圖5(其中 X及Y為鹵素，相同或不同）。該方法可使用熟習技藝人士已知之習知方法修飾。圖7

步驟A H02C^^C02H 十 NCHO 十 NHZch3CCV

- A

y—C〇2H R30—l H2N-^HOIL h2n

COsR3 -HCl (E)

步騾B

Y BOC—N R6 C+CO2H 十 CC〇2_ z,

1247008 五、發明說明（39) 圖7例示以一般方式製備分子（F )之甘胺酸-冷-胺基酸部份之方法。此方法中所用之醛（R’ CH0).為商業上可得，或可由商業上可得之試劑使用熟習技藝人士一般已知之製備醛之方法製備。所有其他試劑為商業上可得，或可由熟習技藝人士輕易合成。該等方法及條件可使用習知技術進一步修飾以產生相似之所欲中間物。 1247008 五、發明說明（40) i __ Jb co τ Ο +

1) NMS dsauiomf 2) 34 ΝΜΜ 3) LI0H/HO 4) TFA Ν {Α1-Α13) 0Λ. 〇 if ICINH-η 0, .00¾ν·πΑ 1247008 五、發明說明（41) 圖8例示可用於偶合雜環酸部份（A卜A1 3)於甘胺酸-/5 -胺基酸部份（F )以製備本發明化合物。 A卜A13之合成例示於圖1-4,，（F)之合成例示於圖7。該方法可使用熟習技藝人士已知之習知方法修飾。圖9 -1 2例示製備本發明化合物之一般方法。

第48頁 1247008 五、發明說明（42)

0 2史Ϊ

» 画_1 第49頁 1247008 五、發明說明（43) 圖9例示合成雜環衍生之甘胺酸-/5 -胺基酸偶合之標的化合物之一般方法。雜環羧酸與甘胺酸-/3 -胺基酸在肽偶合條件下反應，產生中間物（,2 )。硝基使用催化氫化（例如 P t / C，H2)還原，產生胺基中間物（3 )。此轉變亦可在化學上使用SnCl2進行。胺基可使用上述方法形成胍基或式I之其他官能基。

第50頁 1247008

第51頁 1247008 五、發明說明（45) 或者，標的化合物可由製造分子之左手部份後與甘胺酸 -冷-胺基酸偶合而合成（圖10)。雜環胺（1)之胺基官能基官能化成胍基或其他基（A，式I )，然後在標準偶合條件下偶合於甘胺酸-/3 -胺基酸。

第52頁 1247008 五、發明說明（46)

第53頁 1247008 五、發明說明（47) 圖1 1顯示經取代之吡啶及吡啶酮衍生之標的化合物之一般合成。6 -經基於驗酸頌化，然後氯化，產生6 -氯-5 -石肖基於驗酸。中間物3與甘胺酸「/3 -胺基酸偶合，產生產物 4。中間物4之氯基可輕易以各種親核劑置換，產生5。4或 5上硝基還原及胺基進一步處理，如圖9中討論，產生標的化合物。

第54頁 1247008

第55頁 1247008 五、發明說明（49) 圖1 2顯示經取代之吡啶及吡啶酮衍生之標的化合物之合成以2 -胺基-6 -羥基吡啶-4 -羧酸開始。此圖中所用之起始物質1可由商業上可得之2 -氯.-6-曱氧基-吡啶-4 -羧酸與氫氧化銨在高壓條件下反應而製備。胺基處理，然後偶合於甘胺酸-/3 -胺基酸，如圖1 0中討論，獲得標的化合物。

第56頁 1247008 五、發明說明（50)

H2N、/N、S2H 一

0力

JL

COX

OR

I 雲涵一3 Η 0 力1 'Λ,>=>-'C02R2

0力 A、/N，S2H IIO 第頁 1247008

第58頁 1247008 五、發明說明（52)

第59頁 1247008 五、發明說明（53) 異構之吡啶及吡啶酮衍生之化合物可使用圖1 4中所示之方法製備。主要中間物4可以6-氯-皮考啉酸開始而製備。氧化，然後頌化，產生4 -頌基D比咬衍生物（3 )。N -氧化物去氧，硝基還原，及氯基親核性置換，產生中間物4。圖 1 0中所述之方法可用以達成標的化合物之合成。

第60頁 1247008 五、發明說明（54)

1247008 五、發明說明（55) 圖1 0中所示之方法亦可用於嘧啶衍生之標的化合物之合成（圖1 5)。異構之嘧啶衍生物1及2可依據文獻製備法（J· Org. Chem. 26，2 75 5, 1 9 6 1.)合成。

實例A 下式之製備

5_ 胺基菸鹼酸（4.0 克，0.021 莫耳）（Helv. Chim· Acta’ 47，3 6 3 ( 1 9 64 ); JACS，70，238 1 [ 1 948 ])，1H-吡峻一卜羧脒鹽酸鹽（4·6克，0.031莫耳），二異丙基乙基胺（8·〇克，0·062莫耳），二氧陸圜（14毫升），及比0(7毫升）在回流加熱2天。反應混合物冷卻至室溫，沉;殿物過濾’以 Η2〇/二氧陸圜（ 5 0: 5 0 )洗，乾燥。沉澱物於Η20中成聚液’ 以2 N H C 1作成酸性。溶劑在真空下移除，產生上述化合物，呈白色固體（750毫克）。 MS及1 H-NMR與所欲結構一致。

實例B

下式之製備 1247008 五、發明說明（56) 步驟1 在3, 4, 5, 6 -四氫-2 -嘧啶硫醇（1〇克，0.086莫耳） (Aldrich)於絕對乙醇（75毫幵）中加入Mel (12· 2克， 0· 0 8 6莫耳）。反應混合物在回流攪拌2· 5小時。溶劑在真空下移除，產物乾燥，獲得2-甲硫基-3, 4, 5, 6 -四氫-2 -嘧啶氫碘化物，呈白色固體（2 2克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。步驟2 在上述步驟1之產物（5.3克，0.021莫耳）及三乙胺（2. 〇7 克，0· 021莫耳）於CH2C12 (25毫升）中加入BOC酐（4· 5克， 0 · 0 2 1莫耳）於冰浴溫度。然後反應混合物在室溫搜拌2 天。CH2C12以H20 (3x)洗，以MgS04乾燥，在真空下移除，獲得N-BOC-2-曱硫基-3, 4, 5 ,6 -四氫-2 -嘧啶（4.14克）。 MS及1 H-NMR與所欲結構一致。步驟3 上述步驟2之產物（3. 08克，0· 01 34莫耳），5~胺基於驗酸（1.8克，0.0134莫耳）於DMA (12毫升）中在80-85 t加熱 2星期。反應混合物以C H3 C N稀釋，沉殿物過濾，以c c N 洗，乾燥。沉澱物於H20中成漿液，PH以濃HC1降至1—2。溶液冷凍，冰凍乾燥，獲得所欲產物，呈淡褐色固體（丨2 克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。

實例C 下式之製備

1247008

步驟1 在2-甲硫基-2 -咪唑啉氫碘化物（2〇克，〇· 082莫耳） (Aldrich)及三乙胺（8.28 克，0.0 8 2 莫耳）於 CH2C12 (1〇〇毫升）中加入BOC酐（17· 9克，〇· 〇82莫耳）於冰浴溫度。然後反應混合物在室溫攪拌過夜。CH2Cl2以4〇 (2χ)洗，以 MgS〇4乾燥，在真空下移除，獲得N —B0C —2-甲硫基_2-咪唑啉，呈黏性油，轉變為蠟狀白色固體（丨5 · 9 3克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。步驟2 上述步驟1之產物（15. 93克，0.0737莫耳），5 -胺基菸鹼酸（9·6克，0.07莫耳），及三乙胺（7.1克，0.07莫耳）於 DMA (60毫升）中在1〇〇 °c加熱2天，然後在130 °C加熱1天，在150 °C加熱2天。在反應混合物冷卻及以CH3CN稀釋後，沉殿物過濾，以ϋ洗，乾燥（兩性離子產量為1 0 · 1 6克）。其於Η20中成漿液，以TFA作成酸性（PH 1-2)。溶液冷凍，冰凍乾燥，獲得所欲產物，呈淡黃色固體（2 0 · 1 5克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。下式之製備

第64頁 1247008 五、發明說明（58)

步驟1 下式之製備

在裝設一機械攪拌器及冷凝器之2升圓底燒瓶中放入 3,5 —氣水杨备（20〇.〇克，莫耳，1當量），醋酸酐 (356克，3.49莫耳），及三乙胺（95.0克，〇·94莫耳，0·90 當量）。反應溶液在回流加熱過夜。深褐色反應混合物冷卻至5 0。(：，水（1升）加入，並攪拌。在1小時後，混合物過濾’濾液與EtOH (1升）合併。此混合物加熱至45 °C歷1小時’冷卻至室溫，過濾，固體（部份A)以£1：〇11 (〇· 5升）洗。合併之EtOH溶液以旋轉蒸發濃縮，產生油（部份。邛伤Α之固體溶於二氯甲烷（15升）中，生成之溶液通過矽膠墊（ 1 30 0毫升體積）。生成之深褐色溶液濃縮成油，以己烷（1 · 3升）碾製，獲得固體，以過濾分離，洗（己烷），獲

第65頁 1247008 五、發明說明（59) 得實質上純6, 8-二氯薰草素（1 63克）。其他31克產物係由油（部份β )以相似方式處理而獲得；油溶於二氣甲烧（〇 5 升）中，通過矽膠墊（0· 5升體積），以己烷碾製。總分離產量為194克，或86 %，褐色固體。 MS及1H-NMR與所欲產物一致。步驟2 下式之製備

C〇2Et OH •HCI Cl

在裝設一機械攪拌器之3頸2升圓底燒瓶中放入步驟1中所製備之6, 8 -二氯薰草素（160克，0· 74莫耳）及無水thf ( 375毫升，Aldrich Sure Seal)。生成之混合物冷卻至 -40°C(乾冰-丙酮浴），雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰（〇.8〇莫耳，8 0 0毫升1M於THF中）加入，溫度維持於一4〇。在加、完成時，冷卻浴移除。在〇· 5小時後，混合物加熱至—5口 °C。反應混合物由加入HC1 (0· 5升4M於二氧陸圜中）於 E10 Η (1 · 2 5升）中之溶液淬火。溫度維持低於〇過夜。應混合物濃縮至原體積之約一半，分配於Et〇H (3升）及反 (2升）之間。有機層以HC1水溶液（3 X 1升，〇· 5 N HC1)水洗。合併之水層之p Η由加入1 0 % N a 0 Η水溶液調節至約了以二氯曱烷（3 X 2升）萃取。合併之有機層乾燥（MgS〇4)，’

1247008 五、發明說明（60) 過濾，HC1 (21 0毫升4M於二氧陸圜中）加入，並攪拌。在沉澱完成時，固體以過濾移除。濾液濃縮成小體積，曱基第三丁基醚加入。所獲得之固體與最初形成之固體合併，合併產物以甲基第三丁基醚洗，以過濾分離，乾燥（真空烘箱歷一個周末），獲得所欲產物（1 72克，產率74%)。 MS及1 H-NMR與所欲產物一致。步驟3 下式之製備

在裝設一機械攪拌棒之火燄乾燥之圓底燒瓶（〇 · 5升）中加入N-t-Boc -甘胺酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（Sigma，15. 0 克 ’0.055 莫耳）’無水j)MF (Aldrich Sure Seal，200 毫升），及步驟2之產物（21. 67克，0.055莫耳），在惰性氣壓 (Ar)下。反應混合物冷卻至約〇它（鹽-冰浴），n-甲基嗎啉 (5.58克，0.056莫耳）及催化量DMAP加入。使反應進行過夜。反應混合物濃縮成脂膏，分配MEt0Ac (〇· 4升）及鹼水溶液（2 X 0· 2升，飽和NaHc〇3水溶液）之間。有機層相繼以檸檬酸水溶液（2 X 〇 · 2升，1 〇 %重量/體積），碳酸氫鈉水溶液（2 X 0 · 2升），鹽水洗，乾燥（N七s〇4)。揮發物在真空下於5 5 °C移除，獲得油狀物（22· 5克，產率92%)，在靜置

第67頁 1247008 五、發明說明（61) 時固化。 MS及1 H-NMR與所欲產物一致步驟4 下式之製備

C〇2Et OH •HCl Cl 步驟3中所獲得之產物使用下列程序去保護，獲得胺鹽酸鹽。在步驟3中所獲得之產物（14.0克，0.032莫耳）於裝設攪拌棒之火燄乾燥之圓底燒瓶（0. 1升）中加入無水二氧陸圜（40毫升）。在此溶液中加入HC1 (4. 0 N於二氧陸圜中，2當量，6. 32毫升），於0°C。使反應進行至氣體釋放停止為止，反應完全。揮發物在真空下移除，殘餘物以乙醚（5 0毫升）碾製。固體以過濾收集，以醚洗，乾燥，獲得所欲產物（1 2 . 5克）。 M S及1 Η - N M R與所欲產物一致。實例Ε 下式之製備 Η

第68頁 1247008 五、發明說明（62) 步驟1 下式之製備

在3 -溴-5 -氯水揚醛（175克，743.2毫莫耳）於醋酸酐 (2 8 0 · 5毫升，3莫耳）中之懸浮液内加入三乙胺（1 〇 3 . 6毫升’ 7 4 3 · 2宅莫耳）。反應溶液在回流加熱4 · 5小時。溶液冷卻，在真空中濃縮。褐色殘餘物加入絕對乙醇（7 3 〇毫升）中。混合物在〇 °C貯存1 4小時。褐色固體以過濾收集，以冷乙醇洗。固體在真空中乾燥，獲得所欲產物U 2 3克，產率6 4 %)。1 Η - N M R與所示結構一致。步驟2 下式之製備

在步驟1中所產生之薰草素（4〇·〇克，154.1毫莫耳）於 THF (400¾:升）中之懸浮液内在—76。〇逐滴加入，並擾掉’ 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（1 54·丨毫升丨M溶液於THF中）。加

第69頁 1247008 五、發明說明（63) 入於1 0分鐘内完成。然後反應混合物攪拌5分鐘，加熱至 - 20 C ’攪:拌15分鐘。在此溶液中加入醋酸（9 25克， 1 54· 1毫莫耳）於THF (28毫升）中歷5分鐘。混合物加熱至室溫，揮發物在真空中移除。殘餘物溶於驗（8毫升）中，以飽和NaHC03水溶液（2x100毫升），鹽水（2χ4〇毫升）洗，乾燥（MgSOd。醚溶液濃縮至約16〇毫升，冷卻至〇 C。在此懸浮液中加入HC1 (4M於二氧陸圜中，56 3毫升，2 2 5 cfe莫耳），混合物在〇它攪拌3 〇分鐘。懸浮液過濾，濾餅徹底以醚洗。固體在真空中乾燥，獲得所欲產物，呈HC1鹽，二氧陸圜溶劑化物（45克）。1H-Nmr與所示結構一致。步驟3 下式之製備

對乙ί ί L中毫所升^: 3 (;42.2克，354.5毫莫耳)於中，升）中之懸净液内加入HCl (4Μ於二氧陸丨室溫授拌睥631搞1宅莫耳）歷1〇分鐘。反應混合物酸乙揮㈣在真空中移除。殘餘物溶於澱物以過濟收：V」谷液保持在〇。°歷15小時。黃褐| "集，以冷醋酸乙酯洗。固體在真空中乾j

第70頁 1247008 五、發明說明（64) 獲得所欲產物，呈鹽酸鹽（100.4克，產率79%)。4-題1^與所示結構一致。步驟4 . 下式之製備

在裝設一磁力攪拌棒之火燄乾燥之圓底燒瓶（0. 1升）中加入N_t-Boc -甘胺酸N-經基琥珀酿亞胺酯（Sigma，2.72 克，0.010 莫耳），無水THF (Aldrich Sure Seal，50 毫升），及步驟3之產物（3.10克，0.01莫耳，以P2 05真空乾燥過夜），在惰性氣壓（Ar )下。反應混合物冷卻至約0 °C (鹽-冰浴），三乙胺（1 · 0 1克，0 · 0 1 0莫耳）加入。使反應進行過夜。反應混合物濃縮成半固體，以相似於實例A步驟3之方式處理。揮發物在真空下於5 5 °C由有機層移除，獲得油狀物（4. 0克，產率83%)，在靜置時固化。 M S及1 Η - N M R與所欲產物一致。步驟5 下式之製備

第71頁 1247008 五、發明說明（65) v知4中所獲得之產物使用下列程序去保護，獲得鹽酸现在步驟4中所獲得之產物（4.0克，〇·〇〇84莫耳）於裝設，掉棒一之火談乾燥之圓底燒瓶（〇 ·丨升）中加入無水二氧陸圜(二毫升）。在此溶液中加入HC1 (4N於二氧陸圜中，20 ί反應進行至氣體釋放停止為止，反岸、完全（約1 小時）。揮發物在真空下 ^ π魘兀王U1 製。固體以過濾收集，以除，殘餘物以乙醚（5 0 *升）碾 (27克，產率78W /、 _洗，乾燥，獲得淡褐色固體 MS及1H-NMR與所欲 « 下式之製備

•HCI 步驟1 3 -石典-5-氣水揚酿之製備

，0· 641莫耳）加入5-氣水揚醛第72頁 1247008 五、發明說明（66) (100克，0.638莫耳）於二甲基甲醯胺（4〇〇毫升）中之溶液内。反應混合物在室溫攪拌2天。N -碘琥珀醯亞胺（2 0 · 0 克）再加入，繼續攪拌2天。反應混合物以醋酸乙酯（1升）稀釋，以鹽酸（3 0 0毫升，〇 · 1 n )，水（3 0 0毫升），硫代硫酸鈉（5%，3 0 0毫升），鹽水（30 0毫升）洗，乾燥（MgS〇4)，濃縮至乾，獲得所欲醛’呈淡黃色固體（1 6 2克，產率 90%)。 UMR及MS與所欲產物一致。步驟2 6-氣-8 -埃薰草素之製備

3-埃-5 -氣水楊搭（100克，0.354莫耳），醋酸酐（300毫升）’及二乙胺（5 4宅升）之混合物在回流加熱1 8小時。在冷卻時，所欲薰草素沉澱，呈深褐色結晶物質。沉澱物過濾，以己烧/醋酸乙酯（4 : 1，2 0 〇毫升）洗，空氣乾燥。[產量60克（產率55%)]。其他所欲產物（10克，產率9%)可由濾液貯存時獲得。 l-NMR及MS與所欲產物一致。步驟3 (R，S)-4-胺基_3,4-二氫-6 -氯-8 -碘薰草素鹽酸鹽之製備

第73頁 1247008 五、發明說明（67)

六甲基二石夕氮烷鋰（21· 62毫升，1M，21· 62毫莫耳）加入 6-氯_8-碘薰草素（6· 63克，21· 62毫莫耳）於四氫呋喃（1〇〇宅升）中在-7 8 C之溶液内。反應混合物在此溫度攪拌3 〇分鐘’然後在0 C攪拌1小時。醋酸（1 · 3克，2 1 · 6 2毫莫耳）加入反應混合物中。反應混合物倒入醋酸乙酯（3⑽毫升）及飽和奴酸鈉（200毫升）溶液中。有機層分離，以鹽水（2〇〇毫升）洗，然後以二氧陸圜/HC1 (4N，3〇毫升）在〇〇c洗。反應混合物在室溫攪拌1小時，過濾，在真空中乾燥，獲得所欲產物，呈粉末（4·6克，產率59%) /Uphplc/、Rf又 6· 8分鐘；濃度梯度1〇%乙腈-9〇%乙腈歷15分鐘，然後至 10 0%乙腈歷6分鐘。水及乙腈含有〇· 1% TFA。Vydac Π8蛋白質肽官柱’ 2毫升/分鐘流率，在254 nm偵測）。 UMR及MS與所欲產物一致。步驟4

(R，S)-3 -胺基-3-(5-氯-2 -羥基-3 -碘）苯基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備

第74頁 1247008 五、發明說明（68) 氣化氫氣冒泡通入4〜胺基-3, 4 -二氫-6 -氯-8 -碘薰草素鹽酸鹽（22.0克，61·〇9毫莫耳）於乙醇（250毫升）中之溶液内’反應混合物保持在〇〜丨〇丨c直到飽和為止。在回流6小 ^後’大部份溶劑以蒸餾移除。冷卻之殘餘物加入無水醚中’攪拌2小時。最初之膠轉變為結晶物質。結晶產物過濾、’乾燥’獲得所欲產物，呈灰白色結晶粉末（2〇克，產率8 1 % ) ( R f 7 · 5 2分鐘，條件如步驟3 )。 NMR及MS與所欲產物一致。步驟5

(1^’3)-3-(1^4〇(：117)—胺基-3-(5_氯—2—羥基_3—碘）苯基丙酸乙酯之製備

B〇C—f & (2. 16 克，12. 31 毫莫耳），Η0ΒΤ (1. 67 克，

12· 耄莫耳），EDCI (2. 36克，12. 31毫莫耳），及DMF (5〇毫升）之混合物在0 °C攪拌1小時。3-胺基-3_(5-氯-2-羥基-3-碘）丙酸乙酯鹽酸鹽（5〇克，1231毫莫耳）加入反，混合物中’然後三乙胺（3. 5毫升）加入。反應混合物在室皿授拌1 8小w。贿在真空中移除，殘餘物分配於醋酸 I S毫升)及碳酸氫納(2〇°毫升）之間。有機層以鹽酸 (1N ’ 100宅升），鹽水（2〇〇毫升）洗，乾燥⑽叫），濃

第75頁 1247008 五、發明說明（69) 縮，獲得所欲產物，呈固體（6克，產率93%)。 UMR及MS與所欲產物一致。步驟6 (R，S)-3-(N-gly) -胺基- 3- (5 -氯-2-經基-3 -石典）苯基丙酸乙酯鹽酸鹽之製備 Η

二氧陸圜/HC1 (4Ν，20毫升）加入3-(N-BOC-gly)-胺基 -3-(5 -氣-2 -羥基-3 -碘）丙酸乙酯（6.0克，11.30毫莫耳）中於0 t，在室溫攪拌3小時。反應混合物濃縮，在加入甲苯（1 0 0毫升）後再濃縮一次。所獲得之殘餘物懸浮於醚中，過濾，乾燥，獲得所欲產物，呈結晶粉末（5. 0克，產率9 5%)。（rphplc ·· Rf 8. 3分鐘，條件如步驟3)。 UMR及MS與所欲產物一致。

實例G 下式之製備

(S-異構物）

第76頁 1247008

步驟1 R e f 〇 r m a t s k i試劑之製備

BrZnCH2C02-t-Bu 裝設一冷凝器，溫度探子，及機械攪拌器之4升燒瓶裝入 Zn 金屬（180.0 克，2.76 莫耳，30-1〇〇網目）及THF (1 25 升）。在攪拌時，1，2-二溴乙烷（4· 74毫升，〇· 〇6莫耳）娘注射筒加入[或者，TMS C1 (0」當量）可取代在室溫加= 歷1小時]。在惰性氣體（3個^/真空循環）清洗後，鋅於 THF中之懸浮液加熱至回流（65。〇，在此溫度維持1小時。混合物冷卻至50 °C，然後溴醋酸第三丁酯（488克，3 6 9毫 ^，2· 5 1耳）經50毫升注射筒及注射筒泵（輸送設定至工宅升/分鐘）裝入歷1· 5小時。反應溫度5〇。+/-5 t維持於加入期間。在加入完成後，反應混合物在5 〇艺攪拌1小時。然後，混合物冷卻至25 〇c，使沉澱產物沉積。母液使一粗玻璃濾棒及部份真空轉移器（2〇 mmHg)傾析於2升圓底燒瓶中。由混合物移除約65% THF。卜曱基—2— 一酮（NMP ’ 8 0 0宅升），加入，攪拌5分鐘。反應混合物過濾以移除任何殘餘鋅。分析顯示所欲試劑之= Ϊ ί 1乂7、M ’ I耳產率為94%。或者，固體試劑可以過濾，、μ混合物分離。濾餅以THF洗直到獲得白色固體^ 止，在ν2。下乾燥，獲得所欲產物，呈一THF溶劑化物，盆· :在-20 C(乾燥）貯存長時間。典型回收率為“ —g⑽。/、 A·下式之製備

第77頁 1247〇〇8 五發明說明（71) Η、/0 (X /〇

*碳酸鉀（粉末，在100 °C於真空烘箱乾燥，8.82克，6〇毫 j耳）加入3,5-二氣水楊醛（11.46克，60莫耳）於DMF (40 升）中在至溫之溶液内獲得淡黃色漿液。然後MEMC1 / 99。7. 64克，61毫莫耳）加入，浴溫維持在20 °C。混合物授拌6小時，MEMC1 (0.3克，2.4毫莫耳）加入。混口物再授拌0.5小時，反應混合物倒入冷水（2〇〇毫升）中以 ^#\產物°聚液在加壓滤器上過滤’據餅以水（2 X 50毫开）洗，在真空下乾燥，獲得產物，呈灰白色固體 = .94 克，產率 89%)。1{1_圓（CDCl3，Tms) 3 37 & Η), 3.54^3.56 (m, 2H), 3.91^3.93 (m, 2H), 5.30 (s，2H), 7.63 (d, 1H), 7.73 (d，1H)’ 1 0 30 (s， !H); 13C NMR (CDC13，TMS) 5(ppm): 59·〇3，7Q n， 99.57，1 26.60，1 29.5 7，130.81，132.07，’ 135·36: « 154· 66， 188· 30， DSC: 48· 24 °C (内 90· 5l ;/g)。 ’

Cui^C l2〇4之微分析計算值： C： 47. 33%； Η: 4. 33%; Cl ： 25. 4〇〇^ 實測值：C: 47.15%; H: 4.26%; Cl: 25 16% B •下式之製備 · °

第78頁 1247008

第79頁 1247008 發明說明（73) 後溶液冷卻至-1(rc ’在35〇 rpm攪拌。亞胺(於内力：中製備)於NMP中之溶液在氮下製備，然後於2〇分鐘 ec。入上述反應混合物中’溫度維持在-5 °c (套管溫度-1〇 ,在加入完成後，混合物在_ 8 攪拌1. 5小時，在_ $。〇擾摔t小時。在冷卻至_1〇1後，濃ΗΠ龍^丨飽和溶液 (1〇〇耄升），水（1〇〇毫升），及鹽水（100毫升）之混合物加入；谷液中。ΜΤΒΕ (200毫升）加入，混合物在23 °c於2〇〇 rpm授拌1 5分鐘。停止攪拌，各層分離。水層以mtbe (1 〇〇毫升）萃取。二有機層合併，依序以NH4 Cl之飽和溶液（1〇〇宅升）’水（100¾升）’及鹽水（100¾升）洗。溶液以MgS〇4 (3 0克）乾燥，過濾，濃縮，獲得橙色油（6 6 · 3克）（在靜置中固化），含有所欲產物’呈單一非對映體，以質子及碳 nmr測得。一樣品由庚炫中再結曰曰純化以進行分析，獲得產物，呈灰白色固體。質子及碳nmr及IR光譜與所欲產物一致。 [a ]D25 = + 8· 7。（c = 1· 0 57，Me0H)。C25H33C12N06 之微分析計算值： c： 58.77%; Η: 6.47%; Ν： 2.72%; Cl： 13.78% 實測值：C: 58.22%; Η: 6·54%; N: 2.70%; Cl: 13.66% f驟3

下式之製備

第80頁 1247008 五、發明說明（74) A·步驟2中所製備之粗酯[1 7· 40克，0· 03 3莫耳，（理論值）]及EtOH (250毫升）之溶液裝入1升3頸套管反應器中。溶液冷卻至0 °C，Pb(0Ac)4 (.14. 63克，〇· 〇33莫耳）一次加入在2小^後’NaOH之15%:谷液（30¾升）加入，乙醇在減壓下移除。另一部份15% NaOH (1〇〇毫升）加入，混合物以 MTBE (2x100毫升）萃取，以η2〇 (2χΐ〇〇毫升）及鹽水（5〇 *升）洗，以NaJO4乾燥，在ceiite上過濾，在減壓下濃縮，獲得橙色油02· 46克），其為均質，以Uc測得。此油不進一步純化而使用。

B. A之油以EtOH (30毫升）稀釋，對甲苯旖酸（1 3當 0.043莫耳’8.18克）加入。溶液加熱至回流歷8小時冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮。殘餘物以thf 理，加熱至回流，形成溶液。溶液人/、晶。庚院(30毫升)及THF (1。毫升;：部至室溫、，化合物結將其過濾。濾餅以THF/庚烷(40亳卩，々’形成流體漿液’ 器中於氮下真空乾燥2小時，獲得白έ 71 )洗’在加壓滤曰色固體（7 40香、質子及碳NMR及IR光譜與所欲產物 * 凡” 對映體。物-致，實質上為單- C18H21C12N06S，0.25 C4H80 之微分析計算 C: 48. 73°/〇; H: 4. 95%； N . ^ 實測值：C : 4 8 · 9 1 % ; Η : 4 · 9 5 % ; μ : 2 步驟4 值： 99°/〇; 9 0 °/〇 ; C1 : C1 :

15. 14% 14. 95% 下式之製備

1247008 五發明說明（75)

在裝设一磁力攪拌棒及氮冒泡器之5 〇〇毫升圓底燒瓶中裝入步驟3之產物（21.7克，〇〇65莫耳），N-t_B〇c_甘胺酸 N-羥基琥珀醯亞胺酯（17.7克，〇〇65莫耳），及MF (2〇〇毫升）。反應混合物在氮下於室溫攪拌3.25小時，形成淡检色；谷液。反應混合物倒入冰冷醋酸乙自旨（1 · 2升）中。有機；谷液以1 Μ H C 1 ( 2 5 0耄升）洗，然後以鹽水（5 〇〇毫升）洗’乾餘（MgSO*)’在真空下濃縮至近乾燥，獲得油狀物’然後在5 0 C乾燥，獲得產物，呈無色油（2 § · 1 2克，產率99%)。種子結晶係由醋酸乙酯/己烷製備。產物（約28 克）溶於醋酸乙酯（35毫升）及己烷（125毫升）中。溶液接種種子結晶，形成沉澱物。固體過濾，在直空於5 5。齡過夜，獲得無色固體⑴.〇克，產率95%二下於55CI“ 1 Η〜N M R與所欲產物一致。

下式之製備

第82頁 l247〇〇8

第83頁 1247008 五、發明說明（77) 吳耳）加入3_氣~~5 - >臭水揚备（35克，0·ΐ5莫耳）於dmf (175 笔升）t在室溫之溶液内’獲得淡黃色漿液。然後ΜΕΜ(Μ (純’ 2 5 · 0克，0 · 2莫耳）加八，浴溫維持在2 〇 °c。混合物在2 2 °C搜拌6小時，倒入DI水（1 2 0 〇毫升）中以沉;殿產物。漿液於加壓濾器上過濾，濾餅以D I水（2 x 4 0 0毫升）洗，在 N2/真空下乾燥，獲得產物，呈灰白色固體（46克’產率 95%) 〇 NMR (CDC13，TMS) 3.35 (s，3H)，3.54 至 3.56 (m， 2H)， 3·91 至3·93 (m， 2H)， 5.30 (s， 2H)， 7.77 (d， 1H)，7.85 (d，1H)，10·30 (s，1H); 13C NMR (CDC13， TMS) (ppm) 5 9.0 5, 70.1 1, 7 1.49, 9 9.5 0, 1 1 7.93, 1 29.6 9, 1 29.78, 1 32.37, 1 38.1 4, 1 5 5.1 2, 1 88.22, DSC: 48· 24 °C(内 90· 51 J/g);

CuH21BrC104之微分析計算值： C: 40· 82%; Η: 3· 74%; Cl : 1〇· 95%; Br: 24. 69%; 實測值：C: 40·64%; Η: 3.48%; Cl: 1〇·99%; βΓ: 24. 67% 步驟2 下式之製備

1247008 五、發明說明（78) 步驟1中所獲得之產物（32.35克，0.1莫耳）裝入裝設一機械攪拌器之5 00毫升3頸圓底燒瓶中，然後加入thf (1 60 毫升）及（3)-苯基甘胺醇（13、71克，〇.1莫耳）。在22。(：歷 3 〇分鐘後，MgS〇4 ( 2 0克）加入。混合物在2 2 °C攪拌1小時，在粗玻璃濾器上過濾。濾液在減壓下濃縮，獲得淡黃色油（4 8 · 0克），含有亞胺。不進行純化，粗產物直接用於偶合反應中。、

Ci9H21BrClN04之微分析計算值： C： 51. 54%; C1 : 8· 00% 實測值：C: 51. 52%; c 1 ·· 7 · 6 1 % 下式之製備 Η: 4· 78%； Ν ： 3. Η: 5. 02%； Ν : 2· 16%; Br： 18. 04%; 82%; Br： 16. 31%;

在I設一機械授之試劑（332克，〇 β 5升3頸圓底燒瓶中’實例(}步驟1 下。然後溶液冷細/耳吸收入ΝΜΡ (66〇毫升）中，在氮 1 0 C。步驟2中所產生之亞胺於.卩 Ρ N ： 2.50%； βΓ. 14.29%; 1247008 五、發明說明（79) (32〇毫升）中之溶液在氮下製備，然後於3〇分鐘内加入上述反應混合物中，溫度維持在_5。。。混合物再工小時，然後冷卻至-1(rc。漢HQ1/NH4C1之飽和溶液（3〇毫升 / 72 0宅升）之混合物加入歷1〇分鐘。μτβε (76〇毫升）加入，混合物在23°C攪拌1小時。停止攪拌，各層分離水層以MTBE (320毫升）萃取。二有機層合併，依序&nhci 之飽和溶液（ 32 0毫升），DI水（ 32 0毫升），及鹽水（32〇4毫升）洗。溶液以MgS04 ( 6 0克）乾燥，過濾，濃;，獲得^ 色油（228克），含有所欲產物，呈單一非對映體。& ’、 DSC 227. 54 °C (内 61. 63 J/g) ; ~ 脰 C25H33BrClN06之微分析計算值： C: 53. 72°/〇； H: 5. 95%； C1 : 6. 33°/〇實測值：C: 53.80%; Η: 6·45%; N: 2.23%; Br: 12 85%

Cl : 6. 12% 5 步驟4 下式之製備

步驟3之粗酯（約111克）於乙醇（ 1 5 0 0毫升）中之溶液在氣

1247008 五、發明說明（80) 氣壓下裝入裝設一機械授摔哭、、淳人舲、人細$ η V 見件°σ之3升3頌圓底燒瓶中。反庫此口物冷部至〇c，四醋酸雜（88·67ΐ，〇·2莫耳）一次加應入。^應混合物在〇 t攪拌3小時，然後_Η之15%水溶液 (j 5 0 4升）β在低於5 c加入反應混合物中。乙醇在旋轉蒸發器上於減壓下移除。另一份15% NaOH水溶液（ 6 0 0毫升）加入’反應混合物以醋酸乙酯（2 X 3 〇〇毫升），MTBE ( 2 X 2 0 0 毫升），及醋酸乙酯（2x 200毫升）萃取。有機層合併，以 DI水（2x 200毫升）及鹽水（2χ 1〇〇毫升）洗，以無水MgS04 (30克）乾燥。然後溶液以cel ite過濾，在減壓下濃縮，獲得產物’呈橙色油（96克），其不進一步純化而用於下一步 ^ 驟0 DSC 233· 60。。（内 67. 85 J/g); C24H29BrClN05之微分析計算值： C： 54.71〇/〇； η： 5.54%; N: 2.65%; Br： 15.16%; Cl : 6. 72；實測值：C: 52·12%; Η: 5.40%; N: 2.47%; Br: 14.77%; Cl : 6.48 下式之製備

s〇3H

ch3

ml

第87頁 1247008 五、發明說明（81) 步驟4之粗產物（約9 4克）吸收入絕對乙醇（1 8 〇毫升）中，對曱苯續酸一水合物（5 〇 · 〇克’ 〇 · 2 6莫耳）加入。然後反應混合物加熱至回流歷8小時，.然後溶劑在減壓下移除。殘餘之固體吸收入THF (100毫升）中，然後THF在減壓下汽提移除。殘餘物溶於醋酸乙酯（5 0 0毫升）中，冷卻至約5 °c。生成之固體過濾，以庚烷（2 X 5 0毫升）洗，獲得白色固體。固體空氣乾燥，獲得產物，呈白色固體（38克），為單一異構物。 ^-NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1.12 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.68 (1H, d), 8.35 (br, s, 3H); 13C NMR (DMSO, TMS) (ppm): 13.82, 2 0.75, 3 7.1 3, 45.59, 60.59, 1 1 0.53, 1 22.47, 1 25.44, 1 27.87, 1 28.0 6, 1 29.5 1, 1 3 1.95, 1 37.77, 1 45.33，150.14，1 68.98; DSC: 6 9.8 6 t：(内 406·5 J/g)， 1 65.72 °C(内 62.27 J/g)，211.24°C(外 20.56 J/g)[a]D25 =+4·2° (c=0.960， MeOH); IR (MIR) (cm-1) 2922, 1726, 1621, 1591, 1494, 1471, 1413, 1376, 1324, 1286, 1237, 1207; C18H21BrClN06S之微分析計算值： C: 43. 69°/〇； H: 4. 27°/〇; N : 2. 83%; Br: 16. 15%; Cl : 7. 16%; S : 6. 48% 實測值：C : 43· 40%; H: 4.24%; N : 2. 73%; Br: 16.40%; C1 : 7.20%; S: 6. 54%

第88頁 1247008 五、發明說明（82) 步驟6 下式之製備 COsEt Ο

HCI 上述化合物係依據實例G步驟4及步驟5中所示之程序製備，其中以1當量步驟5中所製備之中間物之自由鹼取代實例G步驟4者。 HMR及MS與所欲產物一致。

實例I 下式之製備

步驟1 下式之製備

第89頁 1247008 五、發明說明（83) 上述化合物係係據實例G步驟2 A之方法製備，以1當量2 -羥基-3 ,5 -二溴苯曱醛取代3, 5 -二氯水揚醛。產率88% ;淡黃色固體，熔點46-47 °C ; Rf = 0. 6 (EtOAc/ 己烷 1.1 v/v)，I-NMR (CDC13)53.37 (s，3H)， 3.56 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.27 (s, 1H), FAB-MS m/z 367

CnH12Br2 04 之（M + ) HR-MS 計算值 3 67.90 83 實測值 36 7.9 077 1 H-NMR及MS與所欲化合物一致。步驟2

上述化合物係使用實例G步驟2B及2C之程序製備，以1當量步驟1之化合物取代於該程序中。產率 90% ;黃色固體，熔點 57-59°C ;Rf = 0.46 (EtOAc/ 己烷1 : 1體積/體積）， 4-NMR (CDC13)51.45 (s，9H); 2.1 (br，1H，可交換）， 2.51 (d, 1H, 1^9.9 Hz, J2 = 15.3 Hz), 2.66 (d, 1H, J，4.2 Hz, J2 = 15.3 Hz), 3·02 (br， 1H，可交換），3.39

第90頁 1247008 五、發明說明（84) (s, 3H), 3.58 -3.62 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H，J:4.2 Hz), 5.15 (s，2H), 7.17-7.25 (m, 6H), 7.49 (d, 1H); FAB-MS m/z 602 (M + H) C25H34NBr2 06 之HR-MS 計算值： 6 0 2.0 75 3 實測值： 6 02.0 749 1 Η - N M R及M S與所欲化合物一致。步驟3 下式之製備

上述化合物（對- 曱苯磺酸鹽）係依據實例G步驟3 之方法製備1 ，以1當量步驟2中產物 f取代實例G步驟3 A中產物。產率62% ;白色固體 ;UMR (DMS〇-d6)占 1.09 (t, 3H, J二7· 2 Hz), 2· 27 (s, 3H)， 2. 97 (dd, 2H, 1,=3. 0 Hz, J2 = 7· ^ ί Hz); 4. .02 (q， 2H, J-7. 2 Hz), 4. 87 (t, 1H, J:7. 2 Hz), 7· 08 (d, 2H, J:4·8 Hz)， 7· 45 (m， 3H), 7. 57 (d, 1H J 二2 .4 Hz), 8.2 (br, 3H), FAB-MS m/z 365 (M+H)

CnH14NBr2 03 之HR-MS 計算值： 3 65.9340 實測值： 365.9311

第91頁 1247008 五、發明說明（85) 4-NMR及MS與所欲產物一致步驟4 下式之製備

•HC1 以步驟3中生成之B0C 欲化合物。

鹽酸鹽之製上述化合物係使用實例G步驟4之程序備所製備之化合物取代，產生B0C保護之中^# 保護之中間物使用實例G步驟5之程序轉化& p ^ HMR及MS與所欲化合物一致。所

實例J 泠-[(2 -胺基乙醯基）胺基]吡啶-3-丙酸乙g旨二 Η2Ν"^γ 〇

C〇2£t •2HCI

步驟1 在3-D比咬缓酸：（3〇〇毫升）於2_丙醇（3升）中加入醋酸銨 (2 9 7克），然後加入丙二酸（3 9 8克）。反應混合物在回流擾拌5小時。沉澱物趁熱過濾，以熱異丙醇（2升）洗。然後生成之白色固體乾燥，獲得DL-3 -胺基一 3-(3 -吡啶基）丙酸，

第92頁 1247008 五、發明說明（86) 呈白色固體（ 22 0克）。 NMR及MS與所欲產物一致。步驟2 步驟1之DL-3-胺基-3-(3-吡啶基）丙酸（ 220克）於絕對 EtOH (3.6升）中成漿液。HC1氣體（1演示瓶，磅）冒泡通入反應混合物中，並攪拌40分鐘。然後漿液在回流加熱4小時（在1至1 · 5小時後形成溶液）。反應混合物於冰浴中冷卻至5 C。在5 C擾拌1 · 5小時後，生成之白色沉殿物過濾，徹底以醚洗。在真空下於50 t乾燥後，獲得所欲產物 DL-3 -胺基-3-（3-吡啶基）丙酸乙酯二鹽酸鹽，呈白色固體 (331· 3 克）。 NMR及MS與所欲產物一致。步驟3 在步驟2之DL-3-胺基—3 —(3—吡啶基）丙酸乙酯二鹽酸鹽 ( 22 0· 6克」0· 83莫耳）於無水THF (2升）及三乙胺（167. 2 克，1· 65莫耳）中加入N —t —B〇c—甘胺酸N—羥基琥珀醯亞胺酯（ 225克，0.826莫耳）（Sigma)，分成數份，於5_1〇t：。

反應混合物在室溫授拌過夜。生成之沉澱物過濾，以THF 洗。溶劑在真空下由濾液移除。殘餘物吸收入醋酸乙酯 ^^^^。醋酸乙輯層以飽和碳酸氫納⑴剛毫们及 HO ( 3 X 9 0 0毫升）洗，以MgS〇4乾燥在真空下移除。殘餘 4=於10=酸乙醋/己烧（2. 5升）中成焚液過夜。沉殿物過餘 ί/ 旨/己烧（1升）洗，然後以己烧洗，然後乾燦’ ^付^[[2~[[(1，卜二甲基乙氧基）鼓基]胺基]乙

步驟1 1247008 五、發明說明（87) 醯基]-胺基]-叱啶—3-丙酸乙萨〇 NMR及MS與所欲產物一致。曰，王白色固體（233克）。步驟4 冷一 [[2 - [[(1，1-二甲基乙夤| XI -nth 土）^基]胺基]乙酸基]-胺基」〇比疋3丙酸乙酉旨（步驟3) η α访瓦、— 二氧陸圜（1升）中。在冷卻？克，〇· 66莫耳）洛於熱 tbri 7 至溫後，4MHC1於二氧陸圜中（1.6升）（Aldrich)緩慢加入。乳丨土園成，然後轉變為黏铜黏性物質^成为知後白色沉殿物形除。殘餘物；^ M rb 4 @ 、。在2小時後，溶劑傾析移除殘餘物於醚中成漿液，醚傾妍敕咚古妇丨斗士、a a丨秒為止。其在真空下乾烨萑、巧移除直到生成白色固體〇比咬-3-丙酸乙醋二鹽酸鹽又，胺基乙酿基）胺基] 克）。孤夂现王白色收濕性固體（224· 2 NMR及MS與所欲產物一致。

實例K 2-胍基-4-羧基噻唑鹽酸i製備

^CCbH ί^Λ 8γΝ HNVv^NH2 X *HC|

NH 在2 -亞胺基〜 (Aldrich)於绝酮酸乙酯（2 0 β 〇拌2小時。漠、内 1〜硫縮二脲（11.1克，0094莫耳）斜EtOH (100毫升）中在回流逐份加入漠丙克，0.102莫耳）（Aldrich)。溶液在回流授 _酸乙酯（2.0克）再加入，反應繼續在回流

第94頁

1247008 五、發明說明（88) ' 2小時。反應混合物冷卻至1 〇 °C ’濃NH4〇H加入直到pH = l 〇為止。生成之 >儿物過》慮’以洗，乾燥，獲得2 —胍其^ - 4 -羧基乙基噻唑，呈黃色固體（15.1克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。步驟2 在步驟1之產物（5.0克，0.0 23莫耳）於1{2〇 (100毫升）及乙醇（40毫升）中之漿液内加入NaOH (0.93克，0.023莫耳）。溶液在室溫攪拌過夜。乙醇（20毫升）及NaOH (〇· 93 克）再加入反應混合物中，溶液在室溫攪拌1小時。p Η以1 n H C 1降低至7，生成之沉澱物過濾，以Η2 0及醚洗，然後乾燥，獲得產物（4 · 1克），呈兩性離子。該兩性離子於Η20中成漿液，以濃HC 1酸化直到形成溶液為止。溶液冷凍，冰凍乾燥’獲得2-胍基_4-羧基噻唑鹽酸鹽，呈淡黃色固體（4· 33克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。實例L及Μ依據所示圖分別由商業上可得之2-胺基-6-甲基哦17定及2 -胺基-4 -甲基-卩比咬開始而製傷。

實例L 2-胺基吡啶-6-羧酸之製備

第95頁 1247008 五、發明說明（89)

步驟A 在2-乙酿基胺基-6-甲基[I比咬（10.0克）於水（125毫升）中之溶液内在75 C逐份加入ΚΜη04 (21.0克），繼續加熱2小時。反應混合物冷卻，過濾，殘餘物以熱水（2 X 2 5毫升）洗。合併之水濾液及洗液以二氣曱烷（3 X 4 0毫升）洗，以冷3N HC 1酸化。生成之沉澱物過濾，以水洗至中性pH，在真空下乾燥，獲得2-乙醯基胺基吡啶-6-羧酸（3.8克，產率4 8%)。二氯甲烷萃取物濃縮至乾，獲得未反應之2-乙醯基胺基-6-曱基吡啶（3· 5克）。 lH-NMR (CD30D) 58.32 (m, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.87 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), FAB MS m/z 181 (M + H) 2-乙醯基胺基吡啶-6-羧酸（4.1克）於2.5N NaOH (36.5 毫升）中之懸浮液在8 0 °C於氮氣壓下加熱1 · 5小時。生成之溶液冷卻，以冷3N HC 1酸化。所獲得之沉澱物過濾，依序以水及乙腈洗。生成之白色固體在真空下乾燥，獲得2-胺基吡啶-6-羧酸（2.4克，產率76%)。 1R'NMR (DMS0~d6) 57. 57 (t, 1H, J = 8. 1 Hz), 7.14 (d, 1H> J-7.2 Hz), 6.67 (1H, J = 8. 1 Hz), 6.51 (br, 2H)； FAB MS m/z 139 (M+H)。

2-胺基ti比咬-6 -叛酸（2克）於EtOH (1〇·〇毫升）及4n HC1/ 一氧陸圜（1 〇 · 〇毫升）中之懸浮液在無水條件下加熱至回流歷1 6小時。然後反應混合物濃縮至乾’殘餘物於乾燥器中

第96頁 1247008 五、發明說明（90) 在真空下乾燥，獲得2-胺基-6-乙氧羰基吡啶鹽酸鹽，呈白色粉末（1.6克）。 ^-NMR (DMS〇-d6) 58. 3 (br), 7.94 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J 二 7.2 Hz)，7. 22 (dd, 1H, J-8. 7 Hz), 4. 37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J二7· 2 Hz) ; FAB MS m/z 167 (M+H)。

實例M 2-胺基吡啶-4-乙氧羰基吡啶鹽酸鹽之製備

化合物（Μ)係以相似於實例L製備2-胺基吡啶-6-乙氧羰基吡啶鹽酸鹽之程序由2-乙醯基胺基-4-曱基-吡啶開始製備。 HMR及MS與所示結構一致。實例1 人 Η 下式之製備

第97頁 1247008

在實例A之產物（〇·5克，0·0 02莫耳），實例E之產物 (0.83克，0.002莫耳），三乙胺（〇·2克，〇〇〇2莫耳），及 DMAP (24毫克）於無水DMA (5毫升）中加入EDC I (〇· 38克 0 · 0 0 2莫耳）於冰浴溫度。反應混合物在室溫授拌2天。妒產物以逆相製備性HPLC分離。在酯於112〇 (3毫升）及CH ^ (3毫升）中加入Li〇H (〇· 51克，0· 012莫耳）。其在室^擾拌1小4。p Η以T F A降低至2，產物以逆相製備性η p l (；分離’獲得（在冰凍乾燥後）所欲產物，呈白色固體（3 黑克）。 $ MS及1 H-NMR與所欲結構一致。實例2 下式之製備

標題化合物係依據實例1之方法製備，以等量實例D之產物取代實例E之產物，獲得所欲產物，呈白色固體（210毫克）。 MS及iH-NMR與所欲結構〆致。實例3 下式之製備

第98頁 1247008

五、發明說明（92)

在實例C之產物（19·5克，〇·045莫耳）&N-甲基嗎啉（9 i 克，〇· 09莫耳）於無水DMA (85毫升）在火燄乾燥之燒瓶中於&下在冰浴溫度緩慢加入異丁基氯甲酸酯（6 · 2克， 0· 045莫耳）。溶液在冰浴溫度攪拌15分鐘。然後實例D之產物（1 5克，0 · 0 4莫耳）在冰浴溫度加入，然後缓慢加入n 一曱基馬啉（4 · 1克，〇 · 〇 4莫耳）。反應混合物在室溫授拌過夜。在酯於1120 (50毫升）/Ch3CN (30毫升）中加入Li〇H (16 克，0· 38莫耳）。其在室溫攪拌i小時。pH &tfa降低至2，產物以逆相製備性HPLC分離，獲得（在冰凍乾燥後）所欲產物，呈白色固體（13· 7克）。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。實例g 下式之製備

第99頁 1247008 五、發明說明（93) 以等量實例E之產上述化合物係依據實例3之方法製備物取代實例D之產物。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。實例5 下式之製備

2TFA 以等量實例F之產上述化合物係依據實例3之方法製備物取代實例D之產物。 MS及1Η-NMR與所欲結構一致。實例6 下式之製備

上述化合物係依據實例3之方法製備，以等量實例B之產物取代實例C之產物。

第100頁 1247008

M S及1 Η _ N M R與所欲結構一致。實例8 下式之製備

在實例K之產物（0.5克，0.0 022莫耳）—甲基嗎啉 (0.23克，0.0022莫耳）於無水dmf (8毫升）中在冰浴溫度加入異丁基氯甲酸酯（〇· 31克，〇· 〇〇22莫耳）。在冰浴溫度授拌5分麵後’實例J之產物（0.73克，0.0022莫耳）及N-曱基嗎啉（0.45克，0.0 045莫耳）於無水DMF (8毫升）中一次在冰浴溫度加入。反應混合物在室溫授拌過夜。自旨以逆相製備性HPLC分離（ 5 3 0毫克）。在此酯（40 0毫克）於1120 (1〇毫升）中加入Li 〇H (91毫克）。其在室溫攪拌1小時。pH以TF A降低至3，產物以逆相製備性HPLC分離，獲得（在冰凍乾燥後）所欲產物，呈白色固體（350毫克）。 MS及1 H-NMR與所欲結構一致。 2-胺基-6-乙氧羰基吡啶鹽酸鹽及2-胺基-4-乙氧羰基吡 17定鹽酸鹽之胍化係使用三- B 0 C試劑如實例N及0中所示圖進行（Kim· S.K· Qian, L·, Tetrahedron Lett· 34， 7677, 1 9 9 3 )。

第101頁 1247008 五、發明說明（95)

實例N

OEt 在2 -胺基-6-乙氧羰基吡啶鹽酸鹽（0.56克，2. 8毫莫耳）及三-B0C試劑（91.2克，2.8毫莫耳）於脫氣之DMF (7.0毫升）中之溶液内加入氯化汞（0.76克，2·8毫莫耳）及三乙胺 (0 · 7 9克，7 · 8毫莫耳）。生成之混合物在7 0 °C於氮氣壓下加熱24小時，過濾。DMF在真空中蒸德，殘餘物以醋酸乙酯碾製，過濾。橙色濾液濃縮，生成之物質以矽膠急驟層析使用含有1 %三乙胺之醋酸乙酯作為溶離劑純化。適合溶離份（藍色螢光）合併，在減壓下濃縮至乾，獲得黃色粉末。MS分析[m/z 565 (M + H)]確認所欲之三- B0C產物N形成。實例0 °<v-OEt

BOC 〇

第102頁 1247008

第103頁 1247008 五、發明說明（97)

第104頁 1247008 五、發明說明（98) 實例9 在試劑1 (18· 68克）於THF (1升）中於〇 t機械擾拌之懸浮液内加入氫化納（1 9克，6 0 %懸浮液於礦油中）斤3 〇分鐘。在30分鐘後，二碳酸二第三丁酯（95克）加入，反應混合物溫和地加熱至回流歷1 6小時。混合物冷卻至〇，以 NaHC〇3之飽和溶液淨火。混合物以醋酸乙_萃取。有機萃取物以水洗，乾燥（NajO4)，濃縮。殘餘物使用石夕膠之小管柱（60¾米X 180¾米）迅速層析’獲得所欲產物2，呈濃稠黃色液體（68克）°NMR與所示結構一致。步驟2 3-胺基-吡啶-6 -羧酸（25克）於乙醇（3〇〇毫升）中在〇。〇之攪拌懸浮液以氣化氫氣體飽和。混合物加熱至23，加熱至回流2小時。獲得透明溶液。在冷卻至23它後，混合物''' 在真空中；辰縮’以N a H C 〇3水溶液中和，以酷酸乙酯萃取。有機相以水洗，以MgS〇4乾燥，在真空中濃縮，獲得3—胺基-吡啶-6-羧酸乙酯，呈淡黃色固體。步驟1之產物（40.0克），HgCl2 (25.0克），三乙胺（27毫

升），及3-胺基-吡啶—羧酸乙酯（13克），及DMF (2〇〇毫升）之混合物攪拌及加熱至5 5它歷3 〇小時。反應混合物冷卻至23 °C，以醋酸乙酯（5 0 0毫升）稀釋，經ceHte過濾。濾液以水（2x)洗，以MgS〇4乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經矽膠層析，使用醋酸乙酯於己烷中作為溶離劑，獲得所欲中間物2。NMR與所欲結構一致。 1247008 五、發明說明（99) 步㈣步驟2之產物（13克）於5N鹽酸鹽（100毫升）中之懸浮液在 2 3 C攪拌1 6小時。混合物在真空中濃縮。殘餘物以甲醇礙製，白色固體過濾，獲得所欲產物屋。NMR及MS與所欲結構 —致〇步驟i 步驟3之產物（0.30 8克）懸浮於DMF (10毫升）中，4—甲基嗎啉（0 · 2毫升）加入懸浮液中。混合物在2 3它攪拌丄小時。在反應混合物冷卻至〇它後，][BCF ( 〇 ·丨2 9毫升）加入。

1/2小時後，實例R之產物（〇· 416克）及4_曱基嗎啉升TDMFJ3毫升〉中之溶液加入。混合物加熱至2代歷2毛小時。然後混合物過濾，濾液在真空中濃縮。 ^ HPLC純化，獲得5。微分析數據，NMR及MS與所欲結構一致。 ° 步驟5

步驟4之產物於3.5ν ΗΠ中之溶液在23^靜，

真空中濃縮，殘餘物以HPLC純化，獲得所欲產物^ 數據，龍R及MS與所欲產物一致。產物微分析

第106頁 1247008 五、發明說明（100) C21H22BrClN6 06 · 2CF3C02H · H20 之分析計算值： C: 3 6.8 0; Η: 3.21; Ν: 10.30 實測值·· C: 36. 5.2.; Η: 2· 90; Ν: 9. 91 實例1 0

Ci，▽ 此化合物係使用實例9中所述之程序製備之產物替代實例R步驟4中產物。 C21H22C12N6 06 · 2CF3C02H · Η20 之分析計算值 C: 38.93; Η: 3.40; Ν: 實測值： C : 3 9 · 2 7 ; Η : 3 · 1 2 ; Ν : 實例11

但使用實例G 10.89 11.09 〇

COOH

TFA 〇此化合物如實例9所述製備，使用實例I之產物替代實例 R步驟4中產物。 C21H22Br2N6 06 · 2CF3C00H · Η20 之分析計算值：

第107頁 1247008

第108頁 1247008 五、發明說明（102) 卻至-30°C，以70%硝酸（7.7毫升）（d = 1.40)於濃硫酸（30毫升）中之溶液逐滴處理。反應混合物在-25 °C攪拌30分鐘，然後倒於冰水液上，攪拌幾.分鐘。沉澱之固體過濾，由水中再結晶，乾燥，獲得白色粉末（2· 3克）。iH-NMR與所示結構一致。步2 步驟1之產物（1· 7克）於THF (25毫升）中之溶液以催化量之5% Pd/C在5 pSi氫氣壓下於室溫處理1 6小時。反應混合物過濾’濃縮。殘餘物與醋酸乙酯加熱，過濾，獲得褐色固體（ 750毫克）。iH-NMR與所示結構一致。步驟3 步驟2之產物（ 725毫克）及胍化試劑G1於THF (15毫升）及二曱基乙醯胺（1 〇毫升）中之溶液回流1 6小時。反應混合物濃縮，殘餘物以TFA (5毫升）及CH2C12 (5毫升）之溶液處理。在至溫搜拌1小時後，反應混合物濃縮，殘餘物在逆相HPLC上使用水（0·5% TFA)及乙腈之濃度梯度作為溶離劑純化’獲得淡黃色濃稠液體（30〇毫克）。！H —NMR與所示結構一致。步驟4 步驟3之產物（ 2 75毫克）在火燄乾燥之燒瓶中於化下溶於 8¾升二·甲基乙醯胺及n-曱基嗎啉（81毫克）中。攪拌溶液冷卻至0 °C，逐滴以異丁基氣甲酸酯（丨09毫克）於二甲醯胺（1毫升）中之溶液處理。反應混合物在〇攪掉仏^乙鐘，然後逐滴以實例G之產物（28 6毫克）&N—曱基嗎啉(刀81

1247008 五、發明說明（103) 笔克）於二甲基乙酿胺（2毫升）中之溶液處理。反應混合物加熱至室溫’繼續攪拌丨6小時。反應混合物濃縮，殘餘物使用逆相HPLC純化’如步驟3中所述，獲得濃稠無色液體 ( 2 62毫克）。UMR與所示結構一致。步驟5 、步，4之產物（250毫克）於甲醇（8毫升）及1N氫氧化鈉溶 $ ( 8笔，）中$ >谷液在室溫搜拌丨6小時。反應以a ( 〇 · 7 笔升）汗火’痕縮。殘餘物使用逆相HpLC純化，如步驟3中 ❹ 所述’獲得白色固體（丨44毫克）。iH-NMR與所示結構一致。 C20 H2i N5 06 C 12 S · 1 · 5 〇 T F A · 〇 · 2 5 H2 0 之分析計算值： C，39· 13; H, 3· 28; N, 9· 92; S, 4. 54; C1, 10.04; 實測值：C, 38.81; H, 3.17; N, 9.90; S, 4.86; C1, 10.25 實例1 3 N-[ [4-[(4, 5 -二氫—1H-咪唑_2 -基）胺基]-2 -噻吩基]羰基] 甘fe醯基-3-(3，5 -二氯-2_經基苯基）-召-丙胺酸，三氟醋酸鹽

ϊΓΥ

第110頁 1247008 五、發明說明（104) 上述化合物係以實例1 2中所述製備化合物所用之相似反應序列製備。使用實例C (步驟1 )中所述之胍化劑替代實例12步驟3中G1。相似地，俵用實例D之產物替代實例G步驟4之產物。1 Η - N M R與所示結構一致。 C19H19N5 05 C12S · 1· 50TFA · 0· 50Η2Ο 之分析計算值·· C, 38. 84; Η, 3.18; Ν, 10. 29; S, 4. 71 ; C1, 10. 42 ; 實測值：C， 38·84; Η, 3·01; Ν, 10.50; S, 5.08; C1, 11.01 €

第111頁 1247008 五、發明說明（105)

K令j 14 赛爵^-3-(3,5-卜羚-2.潜^树^)-/?-2咐漭-^.|1眾爇嬸~5#

第112頁 l247〇〇8 發明說明（106) (5 (3)係#如實例13步騾1中所述使用5-甲基-2 -噻吩羧酸 4 1) ▲傷。產物以稀氫氧.化釣溶液萃取，以稀鹽酸酸始，卒取入醋酸乙酯中。有機萃取物乾燥（Na2S04)，濃獲得汽燈色固體（2· 2克）。〖h-NMR與所示結構一致。所(十I ίϊ用*驟1之產物（2. 2克）及依據實例12步驟4中酸乙r方火夕問士反應此&物》辰紐，殘餘物分配於醋 (Na so日）。有機萃取物以飽和氯化納溶液洗，乾燥色固體（3.5克）。1_與戶斤示結構一日日，獲得黃褐步驟3 步驟2之產物（2· 8克）於THF (25毫化錫（π)二水合物於濃鹽酸中（1〇克/2 = =^谷液逐滴以氯溫處理，i到似顯示起始物質完全消毛之溶液在室移除，水溶液部份以碳酸氫鋼溶液中馬止—°、有機溶劑 ⑶/丨2萃取，乾燥（NaJOJ，濃縮，庐得戈念’奋液部份以克）QiH-NMR與所示結構一致。 X、汽色粉末（1·1 步驟4 在步驟3之產物（3 7 5毫克）及實例9步克）於DMF (15毫升）中之溶液内加入氯化1二之產物019毫乙胺（182毫克）。混合物在95-1〇〇它加埶水（326耄克）及二物冷卻，以醋酸乙酯（3 〇毫升）處理，俨j小時。反應混合 celite墊過濾。濾液濃縮，殘餘物二:30分鐘，然後經文用急驟層析（以97· 5%

第113頁 1247008 五、發明說明（107) CHC13 - 2.5% CH30H溶離）純化，獲得黃褐色固體（415毫克）。NMR與所示結構一致。步驟5 步驟4之產物（40 0毫克）於CH2C12 (7.5毫升）及TFA (7.5 毫升）中之溶液在室溫攪拌1小時。反應混合物濃縮，殘餘，搜摔加入CHJH (1〇毫升）及〇氫氧化鈉溶液（1〇毫升）之 =液中於室溫歷16小時。反應“TFa (〇· 8毫升）淬火，濃，。殘餘物如上述使用逆相HPLC純化，產生白色固體（8 〇毫克）。NMR與所示結構一致。 C2iH23N5〇6Cl2 · 1 · 50TFA · 〇. 50H2O 之分析計算值： c，39· 79; H，3. 55 ; N，9. 67; S，4. 43; C1， 9. 79；貫測值：C，3 9.5 0; 3.24; N， 9.58; S，4.71; C1 10.22 ’ 實例1 5 )N[[4[(4，5-—氫-1H - 11 米 σ圭-2-基）胺基]- 5- 曱基 -2-嚷吩基]载基]甘胺醯基—3 —(3, 5—二氯—2-羥基苯基）—冷—丙胺酸，三氟醋酸鹽之製備

1247008 五、發明說明（108) 上述化合物以實例1 4中所述製備化合物所用之相似反應序列製備，但使用實例C (步驟1 ) 中所述之胍化劑替代實例14步驟4中所用試劑。NMR與所示結構一致。 C20H21N5 05 C12S · 1. 50TFA · 0· 25H20 之分析計算值： C, 40.04; H, 3.36; N, 10.15; S, 4. 65 ; C1, 10.28; 實測值：C, 39·82; H, 3.19; N, 10.17; S， 4.86; C1, 10. 69

第115頁 1247008 五、發明說明（109)

畸窆16 2丨【【5-【(4,5-卜^-£-每^-2-^)漭^-2-羅4辦】^1:〕4漭觳^-3-(3>卜淨| ♦ 第116頁 1247008 五、發明說明（110) 標題化合物係以2 -硝基-5 -噻吩-羧酸開始使用實例15中所述之相同反應序列合成。對於胍化反應，依據實例1 7步驟G中所述之條件。 .. Ci9H19N5 05 Cl2S · 1. 50TFA 之分析計算值·· C, 3 9.3 6; H, 3.08; N, 10.43; S, 4. 78 ; 實測值：C, 39.05; H， 2.79; N, 10·37; S，4·90 Ο ο

第117頁 1247008 五、發明說明（111)

Ho、/N

0 ΟΗ rooo/z\fa/ z\

、B0C tp) —T

NaOMe.MeOH°oc，30 今餘

1 SOC 一 2- 13^二 h 2 Hunig-S^, THF.IDMA.O^^^ 0Ϊ.Ϊ1 〇H Cl 第118頁 ΗΝ03- 90p4h 0^ -▼

CN/N OHIOr:?3h f

〇

OH K窆 17 N-【【5-(4vJ:l ㈣·lH-^i4.2-;&s^-6-f |1蝌.3°1:硌；$0雞辦〕4漭^蝌-3-(3,5-卜'沭蝌)ϋ^髁-鴻(WIL眾髁籐) ♦ 1247008 五、發明說明（112) 步驟1 ： 6 -經基於鹼酸（20克）及無色發煙石肖酸（60毫升）（d = l. 50) 之混合物加熱至9 0 - 9 5 °C歷3小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入1 · 5升冰水液中，並攪拌，在1 5分鐘後過濾。沉澱物以水洗，乾燥，獲得淡黃色粉末（9 · 3克）。1 Η - NM R與所示結構一致。 C6H4N2 05之分析計算值·· C, 39.14; H, 2.19; N, 15.22; 實測值：C， 3 9 · 0 8 ; Η, 2 · 1 7 ; N , 1 5. 1 9 步驟2 ：步驟1之產物（5. 0克）及磷醯氣（15毫升）之混合物回流3 小時。反應混合物冷卻至室溫，加入冰水混合物中，撥拌 3 0分鐘。再加入冰以使混合物在此期間保持冷卻。反應混合物以THF-醚（1:2)混合物萃取，有機萃取物以飽和氣^匕鈉溶液洗，乾燥（N^SO4)，濃縮。殘餘物由丨：i醚：己烷中再結晶，獲得黃色粉末（4· 0克）。NMR與所示結構一致0 步驟3 ：步驟2之產物（1.6克）於亞硫醯氣（5〇毫升）中之溶液回流3小時。反應混合物冷卻至室溫，在氮流下蒸發。殘餘物在真空下乾燥’ T進一步純化而使用。在火燄乾燥之燒瓶中於N2T ’實例D之產物（3.〇克）溶於二甲基乙酿胺（3〇毫升）及N，%二異丙基乙基胺（23克）中。溶液於冰浴中冷卻，酿基氯（如上述獲得）於THF (2〇毫升）中之溶液逐滴加

1247008 五、發明說明（113) 入。反應混合物授摔’加熱至室溫’然後以水（2 5毫升）淬火。混合物以醋酸乙酷卒取’有機卒取物以飽和氣化納溶液洗’乾炼（Na2S04) ’濃縮，。·生成之黃色固體由醋酸乙g旨中再結晶，獲得淡黃色粉末（3· 4克）。l-NMR與所示結構一致。步驟4 ：在甲醇鈉（2.2克）於曱醇（30毫升）中之懸浮液内於〇t：逐滴加入步驟3之產物（4. 5克）於甲醇（30毫升）中之溶液。反應混合物攪拌3 0分鐘，然後以醋酸（2 · 3毫升）淬火。反應混合物濃縮’分配於醋酸乙S旨及水之間。有機萃取物乾燥 (N S 04)，濃縮，在石夕膠管柱上純化（以8 0 %错酸乙酯—2 〇 % 己烷溶離），產生淡黃色固體（3.5克）。NMR與所示結構一致0 步驟5 ：步驟4中所述之產物（1.07克）於乙醇（25毫升）中之溶液以催化量含硫之3% Pt/C在5 psi氫氣壓下於室溫處理4小時。反應混合物過濾，濃縮，獲得白色固體（93 0毫克），不進一步純化而使用。iH-NMR與所示結構一致。 ^1^6 ：在步驟5之產物（ 33 0毫克），G2 ( 2 7 6毫克）於DMF (10毫升）中之溶液内加入三乙胺（150毫克）及氣化汞（258毫克），混合物在8 5 °C於氮下加熱1 6小時。反應混合物冷卻，以醋酸乙酯（2 5毫升）處理，過濾。濾液濃縮，殘餘物在石夕膠管柱上純化，以98% CH2C12-2%曱醇溶離，獲得白色

第120頁 1247008 五、發明說明（114) 固體（325毫克）。UMR與所示結構一致。步驟7 在步驟6之產物（114毫克），.，TFA (8毫升）及二氯曱烷（8 毫升）之溶液在室溫攪拌9 0分鐘。溶劑蒸發，殘餘物以1 N 氫氧化鈉（8毫升）及曱醇（8毫升）之溶液在室溫處理16小時。反應混合物以TFA (1毫升）淬火，濃縮。殘餘物如上述使用逆相HPLC純化，獲得白色固體（76毫克）。HMR與所示結構一致。 C21H22N6 06 C12 · 2TFA 之分析計算值： C, 41. 74; H, 3.88; N, 12.70; 實測值：C, 41. 47; H, 3· 49; N, 12. 85

第121頁 1247008 五、發明說明（115)

HO

2 WleOH,H

〇 1. _3, OH

1. f OH.NaOH 2· SOC12 3二辦命

Ho、 Ν 9Q1Ρ41"0¾

0

0 〇se w>宣 18 N-【【5-【(4,5-卜淨-1甲丧^-2.^)漭蝌〕-1,6·卜辦-14^-6-烨蝌-34硌；&〕難 ^】4漭謬^-3-(3,5-卜^-2-激^^^)-/?-2咐菸，卜笋雖漭藤 ♦ 4 第122頁 1247008 五、發明說明（116) 步驟1 · 實例17步驟1之產物（1 2· 〇克）於曱醇（2〇〇毫升）中之懸浮液以濃硫酸（1毫升）處理，使之回流。在回流1 6小時後，反應混合物變為均質溶液，冷卻至室溫。約一半溶劑移除，此時產物由溶液中結晶。混合物於冰浴中冷卻，過慮’乾無’獲得黃色粉末（1 6 · 7克）。1 Η - N M R與所示結構一致0 步驟2 ·· ,、步驟1之產物（2.6克）於〇^^(40毫升）中之溶液在仏下冷部至0 C，以氫化鈉於礦油中之60%分散液（6 5 5毫克）處理。混合物在0 C攪拌4 5分鐘，然後以碘曱烷（2 · 8克）一份 ^理。反應此合物在室溫檀拌i 6小時，然後分配於醋酸乙 =水ί間部份以醋酸乙醋萃取幾次，然後合併之有 ;::物二飽f氯化納溶液洗，乾燥(Ν柳，濃縮。殘 ==柱上純化(以2%甲醇，%二氣甲烧溶離），獲仵頁色固體（1.9克）.1H-NMR與所示結構一致。步驟2之產物（2.6克），曱殖I、 ^rRn ^ ^ T知（6()¾升），及2N氫氧化鈉溶及（60*升）之溶液在室溫糌牲醅r R 〇古此、t，撹拌1 6小時。反應混合物以冰醋 =.9笔升）泮火，濃縮。殘餘物在高直空下乾焊。缺後此物質與亞硫醯氣（1 00毫升），、工卜乾烁”、、傻物冷卻，濃縮，在高真空；撤在二下回流3小時。反應混合 n 2克）。NMR與所示結構— 於氮下，實例D之產物（3 5克/。在火談乾燥之燒瓶中 •克），谷於N，N -二曱基乙醯胺（35

1247008 五、發明說明（117) 宅升）及一異丙基乙胺（2.9毫升）中。溶液冷卻至0°c，以醒基氯（1· 9克）（如上述獲得）於THF (35毫升）中之溶液處理。反應混合物攪拌30分鐘.，然後在高真空下濃縮以移除溶劑。殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間，水部份以醋酸乙 S旨萃取幾次。.合併之有機萃取物以水洗幾次，然後以飽和氯化納浴液洗’乾燥（Na2S04)，濃縮，產生黃色固體（ι·3 克）。1 Η - N M R與所示結構一致。步驟4 ：步驟3之產物（U克）於THF (10毫升）及DMF (10毫升）中之溶液以催化量之5% Pt/C於5 psi氫氣壓下在室溫處理4 小時。反應混合物過濾，濃縮。殘餘物吸收入最少量丁犯中、、爰陵在至溫結晶。等體積酷酸乙酯加入結晶之混合物中’’肖化1 5分鐘。混合物冷卻，過濾，以冷醋酸乙酯洗。產物乾燥，獲得白色固體（ 730毫克）。iH-NMR與所示結構，一致。步驟5 ：在步驟4之產物（ 72 0毫克）及G2 (581毫克）於DMF (25毫升）中之溶液内加入三乙胺（3〇4毫克）及氯化汞（544毫克）’混合物在8 5 °C於氮下加熱1小時。反應混合物冷卻，經cel ite墊過濾。濾液濃縮，在矽膠管柱上純化（以1〇%曱醇一氣仿溶離），獲得白色固體（375毫克）。I -NMR與所不結構—致。免驟6 ：上述化合物係由步驟5中所製備之化合物（3 6 0毫克）使用 _

第124頁 1247008 _______ ___ --- -—-•丨丨· * 五、發明說明（118) 實例1 4 (步驟5 )中所述之程序製備。粗產物使用上述逆相 HPLC純化，獲得白色固體（2 23毫克）。1H_NMR與所示結構一致。 C2iH22N6〇6Cl2 · 2. 5TFA · 〇· 5H20 之分析計算值： C，38· Π ’· H，3· 14; N, 10· 26; C1，8. 65; 實測值：C, 38·18; Η，3·05; N， 10.79; C1，9.34 實例1 j N-[[6 -氣-5_[(4，5 -二鼠—1H -咪。坐-2 -基）胺基]-3-¾ 咬基] 羰基]甘胺醯基-3-(3,5 -二氣-2〜羥基苯基-丙胺酸，三氟醋酸鹽，一水合物

OH OH CI 步驟1 ：製備氣化錫（11)( 6 · 3克）於濃鹽酸（1 〇毫升）中之溶液，逐滴加入貫例17步驟3之產物（1· 〇克）於THF (15毫升）中之溶液内。反應混合物攪拌15分鐘，此時反應混合物冷卻至室溫。有機溶劑移除，獲得膠狀沉澱物。水部份傾析，膠狀沉澱物分配於醋酸乙酯及稀碳酸氫鈉溶液之間。水部份以醋酸乙酯萃取幾:欠’然後合併之有機萃取物以水及飽和虱化鈉溶液洗，乾燥（N\S〇4) ’濃縮。殘餘物在直空下乾

第125頁 1247008 五、發明說明（119) 燥，獲得黃褐色粉末（ 375毫克）。ih_NMR與所示結構一致。步驟2 : . 步驟1中所述之化合物（3 6 5毫克）使用實例1 8步驟5中所述之方法胍化。粗產物在矽膠管柱上純化（以2 %曱醇_ 9 8 % 氣仿溶離），獲得褐色濃稠液體（2〇5毫克）。111-關1^與所示結構一致。 ^^3 ：標題化合物係使用步驟2之產物（2〇〇毫克）及依據實例17 步驟7中所述之程^製備。粗產物使用上述逆相肌〇純化，獲得白色固體（53毫克）elH_NMR與所示肖…. C20H19N6 05 C13 . 1 . 7TFA . 1. 〇h2〇之分析計 : 37· 9〇； H, 3. 09： μ ▼ “π〜々啊矸鼻值：實測值 r，J· Η，3· 09; Ν，11· 33; C1，14· 34; ，· 3， Η， 2·71; Ν， 11·33; C1， 15· 01 實例2 0 Ν-[ [5_(4，^ϋ 咪唾 _2ΤΙ7胺基 η，6—二氮+氧基 -3-吡咬基]一\基]甘胺酿基_3 一（3,5_二氣_2_經基苯基）_万一丙胺酸，> 氟醋酸鹽

第126頁 1247008 五、發明說明（120) 上述化合物係由實例1 7步驟6之產物（3 5 3毫克）在室溫溶於鹽酸之6N溶液（50毫升）中歷48小時而製備。反應混合物濃縮，殘餘物使用上述逆相HPLC純化，獲得白色固體（1 1 5 毫克）。i-NMR與所示結構一致。 C2〇H2QN6 06 C12 · 1 · 25TFA 之分析計算值： C, 41.33; H, 3.28; N, 12.85 實測值：C, 41. 57; H, 3· 29; N, 12· 92

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第127頁 1247008 五、發明說明（121)

畸令j 21 雜^】4铸爵^-3-(3,5-卜^-2-^^^^)ϋ^^> w^^gi^^^^

第128頁 1247008 五、發明說明（122) 標題化合物製備中所用之起始物質係使用實例1 7 (步驟 1 - 3 )中所述之反應序列合成。使用實例G之對掌中間物替代實例D之產物用於步驟3中所述之偶合反應。步驟1 ： (A) 係使用實例1 7步驟4中所示之程序製備。1 h-NMR與所示結構一致。步驟2 ：步驟1之物質（2. 7克）於4N無水HC1/二氧陸圜（1〇〇毫升）中之溶液在N2下加熱至4 5 °C歷7 2小時。反應混合物濃縮至乾，獲得淡褐色固體（2· 6克）。l-NMR與所示結構一致。步驟3 ：步驟2之產物（1.85克）於乙醇（50毫升）中之溶液以催化量之5% Pt/C於5 psi氫氣壓下在室溫處理2小時。反應混合物過濾，濃縮。殘餘物使用逆相HPLC純化，獲得白色固體（507毫克）uUMR與所示結構一致。步驟4 ：

在步驟3之產物（50 0毫克）及實例4步驟i之產物〇克）於DMF (15毫升）中之溶液内加入三乙胺（3〇4毫化水（40 8耄克），混合物在氮下加熱至1〇〇七歷之小护。應混合物冷卻至室溫，與醋酸乙酯（3〇毫升）攪拌τ八士後過濾。濾液濃縮，殘餘物以TFA (7毫升）及：’’里，升〕之溶液在室溫處理1小時。混合物濃縮，殘二二與所示結構一致。自色口先克）

1247008 五、發明說明（123) 步驟5 ：步驟4之產物（200毫克），1N氫氧化鈉（8毫升）及曱醇（8 毫升）之溶液在室溫攪拌1 6小.時。反應混合物以TFA (1毫升）淬火，濃縮。殘餘物如上述使用逆相HPLC純化，獲得白色固體（79毫克）。UMR與所示結構一致。 C21H22N6 07 C12 · 1 · 5TFA 之分析計算值： C, 40·46; H， 3.32; N, 11.80 實測值：C，40. 12; H，3· 57; N， 12. 26

第130頁 1247008 五、發明說明（124)

畸窆22 N-【【5-【(4,5-卜^'H-^+2-ft^^〕-2-f!L;&.3°t^;i:s;s:;l4sf&-3- (3,5-卜羚|2-^^柘^丫^-£咐爵，卜^錁漭_豸

第131頁 1247008 五、發明說明（125) 步驟1 · 在2 -羥基菸鹼酸（10.0克，71.9毫莫耳）於濃硫酸（28.6 毫升）中之溶液内逐滴加入發煙硝酸（7 · 1毫升）。反應混合物在55 °C加熱4小時。冷卻之反應混合物倒入冰水中。產物沉澱，呈黃色固體。沉澱之固體以過濾收集，以水洗，空氣乾燥，獲得所欲產物（7· 2克，產率54%)。NMR與所示結構一致。步驟2 ：步驟1之產物（5.0克，27.2毫莫耳）於碟醯氣（13. 5克）中之溶液回流4 · 5小時。冷卻之反應混合物倒入冰水（2 〇〇克）‘ 中。生成之混合物授掉3 〇分鐘，以四氩咲喃/酷酸乙g旨 (2/1)萃取。有機層以鹽水洗，以Na2S〇4乾燥，過濾。濾液濃縮，獲得油狀物。此油以己烷/醚（4/1 )之混合物處理，獲得所欲產物，呈細黃色粉末（5·〇克，產率91%σ) 與所示結構—致。步驟3 ：

步驟2之產物（3. 1克，15. 3毫莫耳）於亞硫醯氯（8.丨毫 t中Λ!容液回流4.5小時。殘餘之亞硫酿氣在㉟壓下由反 ϋ除，；得淡褐色油。此油在真空下乾燥，獲得王汽色固體（2. 7克，產率79%)。NMR與所示結構一立人步驟4 ： 9毫升）加入實例d之產物二曱基乙醯胺（40毫升）及四二異丙基乙基胺（3· 7克。4· (5. 5克’ 14· 8毫莫耳）於Ν，Ν一

第132頁 1247008 五、發明說明（126) 南U5毫升）中之溶液内，反應混合物冷卻至_5t。牛溶液之力產物（3. 1克’ 14. 1毫莫耳）於四氮块°南（25毫升）中i 二_：人反應混t物中歷15分鐘。反應混合物在刀、里，加熱至至溫。在3小時後，四氫呋喃反應混合物移除。反應混合物倒入 / 過遽收集，以水洗，在空氣中乾，，獲得產體（6·2克，產率85%) 〇NMR與所示結構一 s色固步驟5 ： 30:Γ莫之耳 1:(4.°克，7.7毫莫耳)及曱醇鈉(U7克，反岸、' 人物\甲醇(45宅升）中之溶液在〇它攪拌4小時。〜1 T和甲知由反應混合物移除，粗、、曰人醋酸乙8旨—f苯6/4)純化，獲得所欲7 。/、體（2·5克，產率67%) 1MR與所示結構一天又步驟6 · 二厶妨7之^物^ Ο "克’ 1,9毫莫耳）及3%鉑/炭，及曱醇 t ^ i移二2乳在5 ” 1下於室溫處理1 6小時。翻催化劑以過慮移除。甲薛力、泣殿固體(“2克，產率在下:△，獲得所欲產物，呈黃色應中。_與所示結構。一致進一步純化而用於下一反 : 。二毫莫耳)、(。18克，

1247008

五、發明說明（127) 升）之混合物在90-95 °C加熱16小時。冷卻之反應混合物經短celite管柱以醋酸乙醋（40毫升）及二氯甲烧（3〇毫升）過濾。粗混合物層析（石夕膠 ’ CH.2C12-CH30H-NH4〇H，95/5/0. 5) ，獲得產物，呈黃色固體（〇·31克，產率76%) 〇NMR與所示結構一致。 : 5毫 a 二毫 0醋體

步驟7之產物（0.31克’〇· 41毫莫耳），三氟醋酸（3· 升），及二氯曱烷（7.0¾升）之溶液在室溫攪拌2小時氟醋酸及二氣曱烧在減壓下移除，粗混合物以曱醇^ 升）及氫氧化鈉溶液（2 N ’ 2 · 5毫升）在室溫處理丨8小酸加入以中和氫氧化納。曱醇移除，獲得粗混合物。、合物使用逆相Η P L C純化’後得上述化合物，呈白色 (〇. 10克，產率36%)。固 C21H22H6 06 C12 · 1 · 3CF3CO〇H · 〇· 25H20 之分析計算值： C， 41·80; H， 3· 54; N， 12· 39; C1, 10, 4β· 實測值：C, 42.12; Η，3·84; N, 11.87; C1, 10.99’ 實例23

1[[5-(4,5-二氫-111-咪唑—2-基）胺基]-1，2-二氫、2〜一一3-吡唆基]数基]甘胺醯基-3-(3, 5 -二氣-2-羥基笨基)氣基 -丙胺酸，三氟醋酸鹽之製備 a 曰 Η . Ο

第134頁 1247008 五、發明說明（128) 實例2 2步驟7之產物（0 . 2 1克，0 · 2 8毫莫耳）於二氧陸圜 (4毫升）中之溶液以6N HC1 (6毫升）在室溫處理72小時。溶劑在減壓下移除，粗混合物在逆相HPLC上使用乙腈-水作為溶離劑純化，獲得所欲化合物，呈灰白色固體（0 . 0 5 2 克，產率27%)。 C20H2()H6 06 C12 · 1 · 6CF3COOH 之分析計算值： C, 40.17; H, 3.14; N, 12.11 ；實測值：C, 40. 10; H, 3. 22; N， 11· 84

I 4

第135頁 1247008 五、發明說明（129)

畸窆24 之丨【【5-【(4,5-卜淨-5矣异-2-;&)漭；&1-1--9;&-11-1-^^-3-^_;&】4漭謬辦- π D D ♦ 第136頁 1247008 五、發明說明（130) 標題化合物之合成中步驟1及2係依據文獻程序（分別為 Justus Liebigs· Ann· Chem· 512， 97， 1934，及J·

Heterocyclic Chem· 21，73.7, 1 9 94 )進行。步驟3 ：在步驟2之產物（〇· 9克，5· 3毫莫耳），&G2 (1· 9克， 5·9毫莫耳）於DMF (25毫升）中之溶液内加入三乙胺（2·5毫升’ 1厂6毫莫耳）及氯化汞（1· 6克，5. 9毫莫耳）。在混合物於8 0 - 8 5 °C加熱1 8小時後，反應混合物冷卻，經c e 1 i t e 管柱過濾。殘餘物以二氯甲烷洗，合併之部份濃縮。殘餘物再溶於二氯甲烷中，以水及鹽水洗。在以硫酸鈉乾燥後’混合物過濾，濃縮。粗橙色固體（丨.8克）使用矽膠層析（己烷/醋酸乙酯1/1)純化，獲得N —B〇c保護之產物，呈灰白色固體（1· 4克）。步驟4 ：在步驟3之產物（2.4克，5.5毫莫耳）於乙醇（50毫升）中之〉谷液内加入氫氧化經水溶液（526毫克於5毫升水中）。反應混合物在室溫攪拌2 4小時。醋酸（2 2毫升）加入反應混合物中’混合物攪拌1 5分鐘。在溶劑於減壓下移除後，粗混 6物以逆相HPLC (乙腈/水含三氟醋酸）純化，獲得產物，壬TFA鹽’為濃稠白色液體。殘餘物以氯化氫（4M溶液於二氧陸園中）處理，攪拌丨〇分鐘。反應混合物濃縮以移除溶劑’重複此程序二次，獲得所欲產物，呈白色固體（3· 9 克）。產物不進一步純化而用於下一步驟中。步驟5 ：

1247008 五、發明說明（131) 在步驟4之產物（0.9克，3.7毫莫耳）於DMF (15毫升）中在◦ °C之溶液内依序加入N-甲基嗎啉（605毫升，5. 5毫莫耳）及異丁基氯曱酸酯（475 $.升，3·7毫莫耳）。在攪拌5分鐘後’步驟D之產物於DMF (10毫升）中含有Ν-曱基嗎啉 (6 0 5毫升，5 · 5毫莫耳）之溶液注入反應混合物中。混合物在〇 C攪拌1小時，在室溫攪拌3 6小時。溶劑在減壓下移除’殘餘物以逆相HPLC(乙腈/水含三氟醋酸）純化，獲得產物（ 5 25毫克），呈TFA鹽。步驟6 ：在步驟5之產物（540毫克，1毫莫耳）於乙醇（5〇毫升）中之溶液内加入氫氧化鋰水溶液（丨44毫克於1〇毫升水中）。反應混合物在室溫攪拌2 4小時。醋酸（3 0 5毫升）加入反應混合物中，混合物攪拌1 5分鐘。在溶劑於減壓下移除後，粗混合物以逆相HPLC(乙腈/水含三氟醋酸）純化，獲得所欲產物（486毫克，產率75%)，呈TFA鹽。 C19H21 N7 05 C 12 · 1 · 5CF3C02Η 之分析計算值： C, 3 9. 48; Η, 3. 39; Ν, 14. 65 實測值·· C, 39· 29; Η, 3· 14; Ν, 14. 72 NMR及MS與所欲結構一致。實例2 5 N - [[5_[(4,5 -二氫-1H-咪唑-2 -基）胺基]-1H -吡唑-基] 羰基]甘胺醯基-3-(3,5 -二氣-2-羥基苯基）-冷-丙胺酸，三氟醋酸鹽之製備

第138頁 1247008 五、發明說明（132)

化合物係如實例24使用苯甲基肼替代步驟2中曱基肼合成。生成之N-苯曱基吡唑化合物於最終步驟中使用催化氫化條件（5% Pd/C，20 psi，室溫，26小時）去保護。此反應係使用醋酸-三氟醋酸（4/1 )作為溶劑進行。 C18H19N7 05 C12 · 1 · 75CF3C02H · 1 · 25H20 之分析計算值： C, 36. 56; H, 3. 32; N, 13. 88 實測值：C, 36. 35 ; H, 2. 96 ; N, 14. 28 NMR及MS與所欲結構一致。實例2 6

上述化合物係如實例9中所述製備，但使用實例S之產物替代實例R步驟4之產物。 C21H22Br ΙΝ6 06 · 2CF3C00H · 0· 25H20 之分析計算值··

第139頁 1247008 五'發明說明（133) C, 33. 6 0 ; H, 2. 76 ; N, 9. 40 實測值：C, 34. 23; H, 2. 35; N, 9. 72 實例27 〇 ^OEi 〇2 Mei Ο、/OEt X^Vr c

Cl ,Eton

Cl HIM、. MeO·

O

Cl >〇H 水解

Me丨 o

胍化

Cl <1 此製備中所需之起始物質係使用實例2 1步驟1之程序合成。步驟1 起始物質（1.4克）於乙醇（50毫升）中之溶液以催化量之 5 % P t / C在5 p s i氫壓力下於室溫處理5小時。反應混合物過濾，濃縮，乾燥，獲得白色固體（1. 1克）。UMR與所示結構一致。步驟2 化合物名係依據實例2 1步驟4中所示之實驗程序製備。 1 Η - N M R與所示結構一致。步驟3 __ Μ

Wi 第140頁 1247008 五、發明說明（134) 化合物名之酯基係依據實例2 1步驟5中所示之實驗程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。 C22H24N6 07 C12 · 1 · 50TFA · 0· 2.5fi20 之分析計算值： C, 41.08; Η, 3.59; Ν, 11.50 實測值：C， 4 1 · 0 3 ; Η， 3 . 6 9 ; Ν， 1 1 · 4 5 〇〇

第141頁 1247008 五、發明說明（135)

第142頁 1247008 五、發明說明（136) 此製備中所需之起始物質係如實例1 8步驟1中所述製備。步驟1 · 化合物1係依據實例1 8步驟2中所示之程序製備，但使用 2 -甲氧基乙氧基曱基氯作為烷基化劑以替代碘甲烷。 HMR與所示結構一致。步驟2 步驟1之產物（4.6克）於甲醇（50毫升）中之溶液以催化量之5 % Pt/C在5 psi氫壓力下於室溫處理2小時。反應混合物過濾，濃縮，乾燥，獲得黏性油（4.3克）與所示結構一致。步驟3 一部份步驟2之產物（2 · 0克）使用實例2 1步驟4中所述之反應條件胍化，獲得產物3，呈黏性金色油（8 9 0毫克）。 1 Η - N M R與所示結構一致。步驟4 產物2之酯基係使用實例2 1步驟5中所示之實驗程序水解。1H-NMR與所示結構一致。步驟5 步驟4之產物依據實例1 2步驟4中所示之程序偶合於實例 I之產物。1 H-NMR與所示結構一致。步驟6 步驟5產物之酯基係依據實例2丨步驟5中所示之程序水解。1H-NMR與所示結構一致。

第143頁 1247008

第144頁 1247008 五、發明說明（138) C， 35. 27; H, 2.93; N, 10.07 實測值：C， 3 5 · 2 1 ; Η, 3 · 1 6 ; N， 1 0 · 2 7

實例S

上述化合物係依據實例G中所述之程序製備。在步驟2 A 中，使用3-碘-5 -溴水楊醛替代3, 5 -二氣水揚醛。

實例T

上述化合物係依據實例G中所述之程序製備。在步驟2 A 中，使用3-溴-5-氣水楊醛替代3, 5-二氣水楊醛。相似地，在步驟2B中，使用R-苯基甘胺醇替代S-苯基甘胺醇。

實例U

CO^Et ( 上述化合物係依據實例D中所述之程序製備。步驟2中所獲得之消旋混合物如下述解析。

第145頁 1247008 五、發明說明（139)

A COsEi Τ Τ

h2N

C〇2Et 步驟1 在實例D步驟2中所獲得之消旋胺基酯鹽酸鹽（5 0 . 0克， 158· 9毫莫耳）於CH2C12 (500毫升）及水（380毫升）中加入 NaHC03 ( 3 8.2克，4 54.5毫莫耳）。混合物在室溫攪拌10分鐘，氣體劇烈釋放。氣曱酸苯曱酯（43. 4克，22 2. 8毫莫耳）於CH2C 12 ( 4 3 5毫升）中之溶液加入歷20分鐘，並迅速攪拌。在40分鐘後，反應混合物倒入分離漏斗中，收集有機

第146頁 1247008 五、發明說明（140) 溶液。水相以CH2C12 (170毫升）洗。合併之有機溶液乾辫 (MgS〇4)，在真空中濃縮。生成之膠狀固體以己烷碾製，本以過濾收集。黃褐色固體在真空中乾燥，獲得所欲^ 產物（6 2 · 9克，產率9 6% )。此物質使用對掌性管柱進矣疋相HPLC，獲得純對映體Α 。所用之管柱—^ (R，R)，10微米粒子大小，使用9〇: 1〇庚烷：乙醇移動光學純度使用分析性HPLC以相似溶劑及條件測 1 NMR與所示結構一致。。

步驟2A

對映體A (57·9 克 ’ 140·4 毫莫耳）於 CH2C12 ( 6 0 0笔升）中之溶液内經套管加入三甲基矽烷某碰2 克’ 168. 5毫莫耳）於CH2C12 (125毫升）中 ^ ^ . >皿攪拌1小時。曱醇（27. 3毫升，6 74· 1寮替甘、、不仓

溶液攪拌15分鐘。反應溶液在真空中濃莫耳逐滴加入， ν 辰縮，擔得撥辛油。 ==甲基第三丁基醚(67。毫升)中，以ιμ Ηπ⑷。份加入固體NaHCO.c 以MTBE (1X 1· 2 毛升）及水（lx 230毫升，lx 130毫升）茇而 t 一 MTBE (130毫升）回洗。在水溶液中以+ 卒取物以 (52· 9克，63〇毫莫耳）。鹼化之水混合物 1247008 五、發明說明（141) 升，2 X 2 6 5毫升）萃取。合併之有機溶液以鹽水洗，在真空中濃縮，獲得所欲產物（28. 6克，產率73%)。4 NMR與所示結構一致。

步驟2B C02Et 在步驟1之對映體B，實例1之化合物（38. 5克，93. 4毫莫耳）於CH2C 12 ( 3 8 0毫升）中之溶液内經套管加入三甲基矽烷基碘（25· 0克，125. 0毫莫耳）於CH2C12 (80毫升）中。橙色溶液在室溫攪拌1. 5小時。曱醇（2 0 . 0毫升，5 0 0 . 0毫莫耳）逐滴加入，溶液攪拌2 0分鐘。反應溶液在真空中濃縮，獲得橙色油。殘餘物溶於乙醚（450毫升）中，以1M HC1 (320 毫升）及水（lx 2 00毫升，lx 100毫升）萃取。水萃取物以乙醚（100毫升）回洗。在水溶液中以小份加入固體NaHC03 (4 0 · 1克，4 7 8毫莫耳）。鹼化之水混合物以乙醚（1 X 1 · 0 升，2x200毫升）萃取。合併之有機溶液以鹽水洗，在真空中濃縮，獲得所欲產物（2 0. 8克，產率8 0% )。 CUH13C12N03之分析計算值： C, 47. 50; H, 4.71; N, 5. 04 實測值：C, 47. 11 ; H，4. 66 ; N，4· 93

第148頁 1247008 五、發明說明（142) 步驟2B之產物使用實例G步驟4及5中所述之試劑及條件轉化為標的中間物。

實.例V

C02Et OH :ΓίΧ: 上述化合物係依據實例G中所述之程序製備。在步驟2 A 中，使用5 -溴-3 -碘苯曱醛替代3, 5 -二氣水楊醛。

I 實例3 0

步驟1 下式之製備

H3 C ο 在4-曱氧基-2-胺基皮考啉酸曱酯（602毫克，3. 3毫莫

第149頁 1247008 五、發明說明（143) 耳）（JACS， 78，4130, 1956)於 CH2C12 (20 毫升）中之攪拌溶液内加入苯曱醯基異硫氰酸酯（丨毫升，Aldrich)，反應合物在至溫授拌9 0分鐘。.混合物以醚（2 0毫升）稀釋。混合物在冰浴中冷卻，固體過濾，以醚洗，乾燥，獲得所欲化合物（828毫克，產率73.27%)，呈白色固體。iH NMR·· 3 0 0 Μ Η z與所示結構一致。步驟2 下式之製備

在步驟1之產物（750毫克，2.17毫莫耳）於甲醇（30毫升）中在氮氣壓下之攪拌溶液内加入Na0Me ( 5 38毫克）。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物以冰醋酸（〇 · 5 7 5毫升）淬火’在室溫攪拌15分鐘。固體在真空下過濾，以冷曱醇洗’乾燥，獲得所欲化合物（385毫克，產率73%)，呈白色固體：4 NMR 3 0 0MHz與所示結構一致。步驟3 下式之製備

第150頁 1247008 五、發明說明（144) 在步驟2之產物（364毫克，1.5毫莫耳）於曱醇（20毫升）中之攪拌溶液内加入碘曱烷（0 . 2 5毫升）。反應混合物加熱至回流2小時。混合物冷卻至.室溫，濃縮，獲得所欲化合物（ 5 6 0毫克），呈白色固體：NMR 3 0 0 MHz與所示結構一致。步驟4 下式之製備

HO

i 在步驟3之產物（500毫克，1.30毫莫耳）於N，N -二曱基乙醯胺（1 0毫升）中之攪拌溶液内加入1，3 -二胺基-2 -羥基丙烷（1 2 3毫克，1. 3 7毫莫耳）。反應混合物加熱至9 0 °C歷2小時。混合物在真空中濃縮，獲得粗產物，以逆相Η P L C純化，獲得所欲化合物（228毫克），呈白色固體。4 NMR : 3 0 0 Μ Η ζ與所示結構一致。步驟5 下式之製備

第151頁 1247008 五、發明說明（145) 在步驟4之產物（200毫克）於曱醇（3毫升）及THF (3毫升）中之攪拌溶液内加入IN NaOH溶液（3毫升）。反應混合物在室溫攪拌1小時。混合物在真.空中濃縮，獲得油狀膠，其吸收入水（2毫升）中，以1 N HC 1 ( 3毫升）中和。混合物在真空中濃縮，獲得粗產物，以逆相HPLC純化，獲得所欲化合物（ 228毫克），呈白色固體。iH NMR: 3 0 0 MHz與所示結構一致。步驟6 下式之製備

在步驟5之產物（151.25毫克，0·5毫莫耳）於n，n〜二甲某基乙酿胺（5毫升）中之攪拌溶液内加入4-曱基嗎啉（2〇2毫^ 克’2毫莫耳）及卜羥基苯并三唑（67毫克，〇·5毫莫耳^ 及實例R之胺基酯產物（ 2 0 8. 5毫克，〇· 5毫莫耳）。'、θ人’ 在室溫攪拌5分鐘。反應混合物以1 - [ 3 -(二曱基胺美）

-3-乙基碳化二亞胺（96毫克，0·5毫莫耳）及4一（二曱力基）吡啶（10毫克）處理。反應混合物在室溫於氮氣壓土胺拌7 2小時。反應混合物以水（1毫升）淬火，在真空中&搜縮，獲得粗產物，以逆相HPLC純化，獲得所欲化人& 毫克）’呈白色固體。NMR :4 0 0MHz與所示結構二致42

第152頁 1247008 五、發明說明（146) 步驟7 下式之製備

在步驟6之產物（35毫克）於甲醇（3毫升）及THF (3毫升）中之授拌溶液内加入1 N N a 0 Η溶液（3毫升）。反應混合物在室溫攪拌1小時。混合物在真空中濃縮，獲得油狀膠，其吸收入水（2毫升）中，以1 N H C 1 ( 3毫升）中和。混合物在真空中濃縮，獲得粗產物，以逆相Η P L C純化，獲得所欲化合物（22毫克），呈白色固體。4 NMR :4 0 0MHz與所示結構一致。 C22H24N6 07 BrCl · 2TFA · 0· 5H20 之分析計算值： C, 37· 22; H, 3.25; N, 10.04 實測值：C, 36. 91 ; H, 3. 17; N, 10· 02 實例3 1

HO

步驟1

第153頁 1247008 五、發明說明（147) 下式之製備

在實例3 0步驟4之產物（9 0 0毫克）於冰醋酸（1 0毫升）中之攪拌溶液内加入4 8 % Η B r ( 1 0毫升）。反應混合物加熱至回流歷3小時。混合物冷卻至室溫，在室溫攪拌1 8小時。混合物在真空中濃縮，獲得粗產物，以逆相HPLC純化，獲得所欲化合物（ 72 0毫克），呈油狀膠。1H NMR :3 0 0 MHz與所示結構一致。步驟2 下式之製備

Ο Η

在步驟1之產物（720毫克，1.7毫莫耳）於Ν，Ν-二曱基乙醯胺（10毫升）中之攪拌溶液内加入4-曱基嗎啉（520毫克， 5.2毫莫耳）及1_羥基苯并三唑（221毫克，1.71毫莫耳），及實例R之胺基酯產物（7 1 0毫克，1 . 7 1毫莫耳）。混合物在室溫攪拌5分鐘。反應混合物以卜[3 -(二曱基胺基）丙基

第154頁 j2470〇8 — —_________ 五、發明說明（148) 3—乙基碳化二亞胺（211宅克，1·7毫莫耳）及4 —(二甲基胺基）α比咬（1 〇毫克）處理。反應混合物在室溫於氮氣壓下攪拌7 2小時。反應混合物以水（1毫升）淬火，在真空中濃縮’獲得粗產物，以逆相Η P L C純化，獲得所欲化合物（1 8 2 毫克），呈白色固體。iH NMR 3 0 0MHz與所示結構一致。步驟j 下式之製備

在步驟2之產物（1〇〇毫克）於甲醇（3毫升）及THF (3毫升）中之擾拌溶液内加入1 N N a Ο Η溶液（3毫升）。反應混合物在室溫撥拌1小時。混合物在真空中濃縮，獲得油狀膠，其吸收入水（2毫升）中，以1 N HC 1 ( 3毫升）中和。混合物在真空中濃縮，獲得粗產物，以逆相HPLC純化，獲得所欲化合物（42毫克），呈白色固體。1H nmR 3 0 0MHz與所示結構一致。 C21H22N6 07 Brci · 1· 5TFA · 0· 5H20 之分析計算值： C， 37· 64; H， 3·22; N， 10·97 實測值：C， 37Hm， 1(K Μ 實例32

第155頁 1247008

五、發明說明（149)

在實例9步驟3之產物（ 86 0毫克，2· 45毫莫耳）及實例丁之產物〇·0克，2.41毫莫耳）於二曱基乙醯胺（24毫升）中之溶液内在0°(：加入11(^1[( 35 8毫克，2.64毫莫耳），然後加入N-甲基嗎啉（〇·6毫升，5.15毫莫耳）。反應溶液攪拌15 分鐘，EDC (470毫克，2· 45毫莫耳）加入。混合物加熱至至溫過仪。混合物在真空中濃縮，殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。水溶液以醋酸乙酯萃取，合併之有機層乾燥

(Na2S04)，濃縮。殘餘物以RP HPLC (90··1〇水/丁以：^⑶起始濃度梯度，滞留時間22· 5分鐘純化，獲得所欲偶合產物及回收之化合物β (4 8 〇毫克）。此物質（化合物β )以丄M NaOH水溶液（6毫升）處理，攪拌3小時。溶液以TFA酸化至 PH 4。混合物以RP HPLC 起始濃度梯度’滯留時間24· 5分鐘純化，獲得所欲產物（16〇毫克，二

第156頁 1247008 五、發明說明（150) 步驟之產率8%)。 C21H22BrClN5 06 · 2. 4TFA 之分析計算值： C, 36. 74; H, 2. 92,; N, 9. 96 實測值：C， 36. 83 ; H，3. 07 ; N, 9. 88 1 Η N M R與所示結構一致。實例3 3 ! H〇~/ ypi

)Soc ^一N-h J a -Q^* 去保護 1) 偶合 A1NII3

2) 水解

步驟1 實例18步驟2之物質（5· 72克）於THF (80毫升）中之溶液以催化量之5% Pd/C在5 psi氫氣壓下於室溫處理2小時。反應混合物過濾，殘餘物以D M F ( 2 5 0毫升）洗。滤液濃縮，殘餘物以醚處理，過濾，空氣乾燥，獲得褐色粉末 (4.9克），其不進一步純化而直接用於下一步驟中。 [H-NMR與所示結構一致。步。驟2 步驟1之物質（500毫克）使用實例21步驟4中所述之三boc

第157頁 1247008 五、發明說明（151) 試劑及條件胍化，獲得所欲產物（1 2 8毫克），呈金色玻璃狀。1H-NMR與所示結構一致。步驟3 步驟2產物之酯基使用實例2 1步驟5中所示之實驗程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。

CnH14N4 04 · 1. 5TFA之分析計算值： C, 38. 45 ; H, 3. 57; N, 12. 81 實測值：C, 38. 32; H，3. 77; N, 12· 80 步驟4 所欲化合物係使用實例1 2步驟4中所述之相同方法由步驟3中所述之產物與實例R之產物偶合而製備。iH-NMR與所示結構一致。步驟5 步驟4產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之相同程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。 C21H22N6 07 BrCl · 1 · 5TFA · 0· 25Η20 之分析計算值： C, 37. 8 6; Η, 3. 18; Ν, 11. 04; C1, 4. 66; Br, 10.50 實測值：C， 37.6 0; Η, 3.26; N， 11.20; C1，47.79;

Br, 10.19

第158頁 1247008 五、發明說明（152) 實例34

上述化合物係使用實例3 3中所述之方法製備。在步驟4 中，使用實例Η之產物替代實例R之產物。 C21H22N6 07 BrCl · 2. 0TFA · 0· 5Η20 之分析計算值·· C, 36.49; Η, 3. 06; Ν, 10.21 實測值：C, 36. 10; Η, 2. 83; Ν, 10. 29 實例3 5 〇

上述化合物係使用實例3 3中所述之方法製備。在步驟4 中，使用實例V之產物替代實例R之產物。 C21H22N6 06 Br2 · 1 · 75TFA 之分析計算值： C, 3 5.76; H, 3. 03; N, 10.21 實測值·· C， 3 5. 5 8; H, 3. 07; N， 10. 61

第159頁 1247008

第160頁 1247008 五、發明說明（154) 步驟2 所欲化合物係使用實例1 2步驟4中所述之相同方法製備。步驟1中所述之產物與實例I之產物偶合。iH-NMR與所示結構一致。步驟3 步驟2產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之相同程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。 C20H20N6O6Br2 · 1 · 75TFA · 0. 25Η20 之分析計算值： C, 35.10; Η, 2. 79; Ν, 10.45 實測值：C, 34. 8 5; Η， 2. 59; Ν， 10. 62

第161頁 1247008

第162頁 1247008 五、發明說明（156) 步驟1 2-硝基噻吩-4 -羧醛（5.0克）在室溫懸浮於水（1〇〇毫升）申’氫氧化納（5·2克）於水（5〇毫升）中之溶液一份加入。黑色反應混合物在室溫攪拌i小時，然後經ce丨i te墊過濾。濾液以1 N HC 1溶液酸化’然後以醋酸乙酯萃取。合併之有機萃取物以飽和氣化鈉溶液洗，乾燥（ν&5〇4)，濃縮’獲得淡黃色固體（5· 〇克），其不進一步純化而使用。 UMR與所示結構一致。步驟2 步驟1之產物（2.5克）與碳酸_(2〇克）及甲基碳（2.2克）於DMF ( 3 0毫升）中在室溫攪拌丨β小時。反應混合物分配於醋酸乙酯及水之間，各層分離。水部份以醋酸乙酯萃取，然後合併之有機萃取物以水，飽和氣化鈉溶液洗，乾燥 (S〇4) ’濃縮。深色殘餘物在矽膠管柱上以丨5 %醋酸乙酯 -85%己烷純化，獲得黃色固體（95〇毫克）。1H — NMR與所示結構一致。步驟3 步驟2中所獲得之產物（2.〇克）溶於甲醇（5〇毫升）中，以催化量之5% Pd/C在50 psi氫氣壓下於6〇它處理32小時。反應混合物冷卻，@濾，濾液濃縮。殘餘物在料管柱上純化，以25%醋酸乙酯—75%己烷溶離，獲得淡普/ ( 92 0毫克）。4-NMR與所示結構一致。 ”巴口肢步驟4 步驟3之產物（900¾克）溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中，以苯 1247008 五、發明說明（157) 甲醯基異硫氰酸酯（947毫克）一份在室溫處理。反應混合物攪拌3 0分鐘，沉澱物過濾，以醋酸乙酯洗’空氣乾燥，獲得淡黃色固體（1·51克）。iij-NMR與所示結構一致。實例3 5步驟4中所獲得之產物溶於甲醇（7 0毫升）中，以曱醇鈉（1 · 3克）逐份在室溫處理。反應混合物攪拌3 0分鐘5然後以冰醋酸（1 · 4克）淬火。反應混合物濃縮，殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。水部份以醋酸乙酯萃取，合併之有機萃取物以飽和氣化鈉溶液洗，乾燥（Na2 S04)，濃縮’獲得淡黃色粉末（ 9 0 0毫克）。l-NMR與所示結構一致。步驟5之產物（ 9 0 0毫克）溶於甲醇（2〇毫升）中，以甲基碘、1 · 4克）處理。反應混合物回流2小時，然後冷卻，濃縮。殘餘物以醚處理，過濾，空氣乾燥，產生白色固體（1. 克）。l-NMR與所示結構一致。

步驟6之產物（1·2克）在95-1〇〇 °c與ι，3 -二胺基-2 -羥基丙燒（ 469毫克）及DMA (20毫升）加熱8小時。反應混合物冷 ’谷劑在咼真空下移除。殘餘物經逆相HPLC純化，以水 (〇·5% TFA)—乙腈濃度梯度溶離，獲得所欲產物（ 2 5 5毫克）。1 -NMR與所示結構一致。又 ^^8 所欲化合物係使用實例2 1步驟5中所述之條件使用步驟7

第164頁

1247008 五、發明說明（158) 中所產生之物質製備。1H-NMR與所示結構一致。步驟9 所欲化合物係使用實例1 2步驟4中所述之相同方法由步驟8之產物與實例G之物質偶合而製備。HMR與所示結構 ^-致〇步。驟1 0 步驟9產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之相同程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。 C20H21N5O6C12S · 1. 75TFA 之分析計算值： C，38.43; H, 3.19; N, 9. 54; S, 4· 37 實測值：C， 38.43; H, 3.39; N， 9.73; S，4.27

第165頁 1247008

第166頁 1247008 五、發明說明（160) 步驟1 醋酸酐（20毫升）以70%硝酸（4毫升）在室溫處理。然後此 ;谷液逐滴加入N-甲基π比。各—2-緩酸（5·〇克）於醋酸酐（3〇毫升）中在-3 0 °C之攪拌混合物内。反應混合物攪拌，加熱至室溫歷3 0分鐘。然後反應混合物再冷卻至—2 5艺，經一冷卻濾器過濾，以冷己烷洗，空氣乾燥，獲得黃色粉末（丨.5 克）。NMR與所示結構一致。步驟2 所欲化合物係使用實例3 7步驟2中所述之程序使用步驟1 中所製備之產物製備。粗產物在矽膠管柱上層析純化，以 4 0%醋酸乙酯-己烷溶離。1H-NMR與所示結構一致。步驟3 步驟2之產物（1 · 0克）溶於曱醇（2 5毫升）中，以催化劑量之5 % P d / C在5 p s i氫氣壓下於室溫處理3小時。反應混合物過濾，濃縮，獲得深紅色液體（1 . 0克），不進一步純化而使用。1 Η — N M R與所示結構一致。步驟4 所欲化合物係使用實例3 7步驟4 - 8中所述之程序使用步驟3中所述之產物製備。l-NMR與所示結構一致。 ⑯ 步驟5 步驟4之產物（42 5毫克），2 -氣-4, 6-二曱氧基三畊（201 毫克），及N-曱基嗎啉（263毫克）於DMA (1 0毫升）中之溶液在冰浴中於氮下攪拌。反應混合物加熱至室溫’繼續攪拌 3小時。製備實例G之產物（ 3 8 6毫克）及N-甲基嗎啉（105毫

第167頁 1247008 五、發明說明（161) 克）於DMA (5毫升）中之溶液，在室溫以一份加入反應混合物中。反應混合物攪拌1 5小時，以TF A ( 1 · 5毫升）淬火，然後在高真空下濃縮。殘餘_經逆相HPLC純化，以水 (0. 5% TFA) -乙腈濃度梯度溶離，獲得白色固體（ 7 0 6毫克）。1 Η - N M R與所示結構一致。步驟6 步驟5產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之相同程序水解。1 Η - N M R與所示結構一致。 C21H24N6 06 C12 · 1 · 5TFA · 0· 5Η20 之分析計算值·· C, 40. 75; Η, 3. 78; Ν, 11.88; C1, 10. 02 實測值：C，40.40; Η，3.68; Ν, 12.10; C1，10.20

第168頁 1247008 五、發明說明（162) 實例3 9

第169頁 1247008

五、發明說明（163)

步驟1 3 -漠-4-曱基嚷吩（10克）’氰化銅（I) (11.3克），及 HMPA ( 1 5毫升）之混合物在1 30- 1 40 °C加熱1 8小時。a 冷卻，倒入氰化鈉（1 8 · 8克）於水（2 8毫升）中之攪拌；容&物内，攪拌1小時。濃稠褐色混合物以一些水稀釋，以轉〜取。合併之醚萃取物以水，飽和氯化納溶液洗，乾燥、 (N S 〇4 ) /辰縮。殘餘物在石夕膠管柱上純化，以g % ^ -㈣’獲得淡黃色液體（5·2克）Μ i 所不結構一致。 ” 步驟2 升f之驟曰1 ^製備之臆（1·5克）及2N氫氧化納溶液（150毫口回/;,L 1小怜。反應混合物冷卻，以2 N鹽酸酸化 P 為止’以醚萃取。合併之醚萃取物乾燥

1247008 五、發明說明（164) (Na2 S04)，濃縮’獲得白色固·體（1 6 · 4克），不進一步純化而使用。1 Η - N M R與所不結構一致。步驟3 · 步驟2之產物（1 6 · 4克）如實例3 7步驟2中所述酯化，在矽膠管柱上純化’以1 0 %贈酸乙酯-9 0 %己烷溶離後，獲得所欲產物（13· 6克）° 1H — NMR與所示結構一致。步驟4 N-溴琥珀醯亞胺（6 · 3克）及二苯甲醯基過氧化物（1 0 0毫克）於四氯化破（2 5毫升）中之混合物在9 0分鐘内加入步驟3 之產物（5.0克）及二苯甲醯基過氧化物（1〇〇毫克）於CC14 (2 5毫升）中之同流溶液内。在回流2小時後，反應混合物冷卻，過濾，滚縮’殘餘物在矽膠管柱上純化，以1 0 %醋酸乙酯-90%己炫溶離’獲得所欲化合物（4.3克）^H-NMR 與所示結構一致° 步驟5 步驟4中所述之產物（4·2克），疊氮化鈉（2.9克），及DMF (50毫升）之混合物在55 °C於氮下加熱5小時。反應混合物冷卻，分配於水及醋酸乙酯之間。各層分離，水部份以醋酸乙酯萃取。合併之有機萃取物以飽和氣化鈉溶液洗，乾燥（N^SO4)，濃縮，獲得金色油（3· 5克），不進一步純化而使用。1 Η - N M R與所示結構一致。步驟6 步驟5中所述之產物（1.0克），1Ν氫氧化鈉溶液（15毫升），及曱醇（15毫升）之溶液在室溫攪拌16小時。反應混

第171頁 1247008

合物以冰醋酸（2毫升）處裡，、、g & ^ 妒r」处理/辰縮。殘餘物分配於水及萨，乙自日之間。各層分離，水部份以及醋有機萃取物以水，飽和氣化納溶液；卒取；併之縮。殘餘物在6KC於高直空下乾焊2小:\=\)，》農 r 〇〇 λ山丄，、工r钇烁ζ小蚪，獲得白色固髀 ( 86 0 *克）。iH —NMR與所示結構一致。體步驟7 步驟6中所述之產物（850毫克）於二氣甲烷（1〇毫升）中之溶液在冰浴中冷卻，以草醯氯（5毫升）於二氯甲烷中之^ 溶液一份處理，然後以2滴DMF處理。反應混合物攪拌2小時’同時加熱至室溫。溶液濃縮，在高真空下於室溫乾於 16小時，獲得黃褐色固體（ 78 5毫克）。l-NMR與所示結^冓本 —致° 步驟8 在火燄乾燥之燒瓶中於氮下放入二異丙基乙基胺（1·3毫升），實例G之產物（1 · 4克），及DMA (10毫升）之溶液。溶液於冰浴中冷卻，步驟7之醯基氯（ 770毫克）於DMA (5毫升）中之溶液逐滴加入。在加入完成後，反應混合物授掉 3 0分鐘，然後分配於醋酸乙酯及水之間。各層分離，水部份以醋酸乙酯萃取。合併之有機萃取物在矽膠管柱上純化，以5 0 %醋酸乙酯-5 0 %己烷溶離，獲得白色固體（1. 〇克）。UMR與所示結構一致。步驟9 步驟8之產物（806毫克）於乙醇（20毫升）中之溶液與催化量之5% Pt/C在5 psi氫氣壓下於室溫加熱21小時。反應混

第172頁 1247008 五、發明說明（166) 合物過濾，濃縮，殘餘物經逆相Η P L C純化，以水（0 . 5 % TFA)-乙腈濃度梯度溶離，獲得白色固體（ 48 0毫克）。 UMR與所示結構一致。 . 步驟1 0 步驟9中所述之產物（ 5 5 0毫克）胍化，使用實例21步驟4 中所述之條件純化，獲得白色固體（2 0 6毫克）。111-關1^與所示結構一致。步驟1 1 步驟1 0產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之相同程序水解。NMR與所示結構一致。 C21H23N5 05 C12S · 1· 5TFA · 0· 5H20 之分析計算值： C, 3 9. 79; H, 3.55; N, 9.67; C1, 9.79; S, 4. 43 實測值：C，39.91; Η, 3·58; N，9.94; C1， 10.06; 5, 4.52

第173頁 1247008 五、發明說明（167) 實例4 0

Couple

h2n C02Et

NaOH *

N

NM

1) 偶合 2) 水解

步驟1 實例3 3步驟3中所製備之產物（1 · 0克）與甘胺酸乙基酯鹽酸鹽使用實例3 8步驟5中所述之程序偶合，在相似純化後，獲得黃色固體（1. 1克）。1 Η - N M R與所示結構一致。步驟2 步驟1之產物（1. 0克）使用實例2 1步驟5中所述之程序水解，獲得白色固體（910毫克）。HMR與所示結構一致。步驟3

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五、發明說明（168) 步驟2之產物使用實例3 8步驟5中所述之方法與3 -胺基 -4, 4, 4 -三氟-丁酸乙酯鹽酸鹽偶合。UMR與所示結構致。步驟4 步驟3產物之酯基使用實例1 2步驟5中所述之程序水解。 iH-NMR與所示結構一致。

Ci 71 N5 06 F3 ·1·5ΤΡΑ之分析計算值： C， 38· 01; Η， 3· 67; Ν， 11· 〇8 實測值：C，37. 88; Ν，3. 64; Ν， 11. 〇2 實例41

步驟1 實例33步驟3之產物（ 527毫克，1 · 3毫莫耳）及CDMT (244 毫克，1.4毫莫耳）在氬下溶於MAC (8毫升）中。溶液冷卻至0 °C歷3小時，ΝΜΜ (0· 15毫升，1 · 3毫莫耳）逐滴加入。溶液在0 °C攪拌3小時，然後實例U之產物及NMM (0· 15毫升）於DMAC (1〇毫升）中加入。反應混合物加熱至室溫，在室溫攪拌過夜。反應混合物以TF A ( 2毫升）淬火，在真空中濃縮。粗黃色固體以RP-HPLC純化，使用9〇 : 1 〇 H20/ TFA.CHsCN ( λ=254 nm)之濃度梯度溶離。產物分離呈白色固體（ 725毫克，產率75%)。

1247008 五、發明說明（169) C23 H26 N6 〇7 C 12 · 1 · 5 TF A 之分析計算值： C， 42.12; H， 3·74; N， 35 實測值· C，4 2 · 2 6 ; Η，3 · 8 7 ; N，1 1 4 5 C23H27N6 07 C12 之11· R· Μ· S. Μ+1 之計算值：5 6 9· 1318，實測值：569·1323 ^ 步驟2 步驟1之產物（ 725毫克，0.98毫莫耳）溶於thf (5毫升）/ 1CH30H)中’1Μ NaOH (6.5毫升）加入。反應混合物在室溫攪拌過夜，然後1 M HC1 (6. 5毫升）加入。在真空中濃縮後，粗黃色固體以RP-HPLC純化，使用95 .· 5 H20/TFA : CH3CN (λ = 254 nm)之濃度梯度溶離。產物分離呈白色固體（589 毫克，產率79%)。 C21 H22 N6 07 C12 · 1.9TFA 之分析計算值： C， 39·30; H， 3·is; N， 11·09 實測值：C，3 9 · 2 2 ; η，3 · 1 6 ; N，11. 3 9 C21H23N6 07 C12 之 H.R.M.S· Μ + 1 之計算值：54 1.1 0 0 5，實測值：541·1000

第176頁 1247008 五、發明說明（170) 實例4 2

步螺3 步驟1 2:甲氧基-6-氯吡啶羧酸（1〇克，〇· 0 5 3莫耳）溶於過量濃氫氧化銨水溶液於高壓反應器中，加熱至175。〇歷24小時以獲得5 0 0 psi之壓力。溶液在減壓下蒸發至乾，以2n HC1於25 C處理2天而轉化為酸，然後在高真空下蒸發至乾，加熱至6 0 C。在1 2小時後，殘餘之水與絕對乙醇共沸移除，生成之殘餘物以甲醇處理，在減壓下蒸發三次。生成之^殘餘物溶於曱醇（25〇毫升）中，4n HC1於二氧陸圜中 (—25,耳）加入此溶液内，然後回流2· 5天。溶劑在^壓下条發移除，生成之粗殘餘物以逆相HpLC(濃度梯度，95/5 0.1% TFAKH2〇中/CH3CN- 6 0 /4 0 0.1 % TFAKH20 中/ch3CN)純 =。=欲產物溶於曱醇中，以碳酸氩鈉固體處理，^濾，浴劑洛發。生成之固體懸浮於5 〇 / 5 〇醋酸乙酯/己院中，固

第177頁 1247008 五、發明說明（171) 體以過濾收集，獲得所欲褐色固體（1 · 7克，產率2 〇 % ) 步驟2

步驟1之化合物（ 3 0 0毫克，1 · 8毫莫耳）溶於DMF (7· 1毫升）中，實例9步驟1之產物（ 92 7毫克，2· 1毫莫耳）加入，然後三乙胺（0.44毫升，325毫克，3·2毫莫耳）及氯化采 (3 2 6毫克，1 · 2毫莫耳）加入。反應混合物在2 5 °C擾拌3. 5 小時’然後加熱至6 0 °C歷1 6小時。在冷卻至室溫後，酸酸乙酯（7毫升）加入反應混合物中，不均勻溶液經^ 1丨t e過濾。cel ite以9 7/3醋酸乙酯/乙醇徹底洗。溶劑在減壓下移除，生成之粗紅色油溶於二氯曱烷（3 0毫升）中，以三氣醋酸（2 · 7 7毫升）處理，回流1小時。反應混合物冷卻，溶劑在減壓下移除，獲得褐色油。樣品以逆相HPLC (C1 8，濃度梯度90/10 〇·1% TFA/H20)純化，獲得不純之化合物，其溶於曱醇（2毫升）中，以IN NaOH (0.15毫升）處理，汽提至乾，獲得深褐色油。此油以逆相HPLC (C1 8，濃度梯度99/1 0· 1% TFA/H20/CH3CN)純化，獲得黃褐色固體（36毫克）。 · 步驟3 上述步驟之化合物（74毫克，0.18毫莫耳）在真空烘箱中 _ 乾燥過夜，溶於DMF (1毫升）（貯存於分子篩上）中，冷卻至〇°C。然後N-曱基六氫吡啶（27毫升，22毫克，0.22毫莫耳）加入，然後異丁基氣甲酸酯（47毫升，49毫克，0.36毫莫耳）加入，攪拌5分鐘。實例G之產物於DMF中之溶液（〇. 2 毫升）加入，殘餘之石-胺基酯以DMF (0· 2毫升）洗。然後

第178頁 1247008 五、發明說明（172) N-甲基六氫吡啶（22毫升，18毫克，0.18毫莫耳）加入。反應混合物缓慢加熱至室溫。在2 5 °C攪拌1 2小時後，溶劑在南真空下移除’獲得紅—褐色油，其以逆相H p l C (C1 8，濃度梯度80/2 0 0·1% TFA/H20/CH3CN)純化，獲得偶合產物 (22¾克）及具有異丁基甲酿基併入p比咬_氧原子上之偶合產物（47毫克）。這些產物合併，溶於甲醇（2毫升）中，其中加入1 N氫氧化鈉水溶液（2 4 0毫升）。反應混合物在2 5 °C 攪拌過夜，三氟醋酸（8 4 · 7毫升）加入。溶劑在減壓下移除，以逆相HPLC (C18，濃度梯度9 5/5 0.1 % TFA/H20/CH3CN)純化，獲得所欲產物（37毫克）。 C21 H22 N6 07 C 12 · 2 · 1 TF A · 0 · 2 H2 0 之微分析計算值： C, 38. 58; H, 3.15; N, 10.71 實測值：C，38. 12 ; H，3. 36 ; N, 1 0. 71 實例43

OH

上述化合物係依據實例4 2步驟3中所述之程序由實例4 2 步驟2之產物與實例R之產物反應而製備。 C21 H22 Ν6〇7〔1Βγ · 1. 8TFA 之微分析計鼻值： C, 37. 35; Η, 3.03; Ν, 10. 62

第179頁 l247〇〇8 五、

=說明（173) 實螂值：C 37.31 3.23; N, 10.65 實例44

OEt 步騾1

OEt 步騾2 # 實^例17步驟3之產物（3· 0克，5· 77毫莫耳）溶於異丙醇。25毫升）中，在此溶液中加入濃氫氧化銨（45毫升）。在25 C捷拌3小時後，溶液在減壓下蒸發至乾。粗樣品在parr 器中於乙醇（3A) (50毫升）内以5%鉑/炭在5 psiK25 氧化2 · 5小時。樣品過濾，濾液在減壓濃。

：!^^^〇18,30/2〇 CH3CN/H2〇,t/^)L ^传所欲產物（丨.5克，產率39%)。 =驟1之產物（2〇〇毫克）溶於甲醇（2毫升）中，碳酸氫納 3 =克）加入。溶液在25°C授拌30分鐘，過遽，生成之气乾。生成之樣品(2°5毫克，°.43毫莫耳)溶於 0 65^ )中’然後實例9步驟1之產物（282.8毫克，〇·14ΐί^)加入，然後三乙胺（"毫克，0.97毫莫耳，〇.14笔升）加入，然後氣化汞（177毫克，〇 65毫莫耳）加

第180頁 1247008

五、發明說明（174) 入。溶液加熱至6 0 V蘇q n八時。反應混合物冷卻：：鐘祕：後加熱至9(rc歷12小一，. P 然後以醋酸乙酯（1. 7毫升）稀釋，紅c e 11 e過；心生成之濾液蔡發至乾。粗樣品以急驟層析純化以移除未反應之起始物質。此物質以5〇/5〇 tfa/ 以TFA (77毫升）中和，然後在減壓下蒸發至乾。粗產物以逆相層析（C1 8 ’ 9 5 / 5 H2 0 / C H3 C N)純化，獲得所欲產物（6 · 8 毫克）。 ch2ci2處理，產生不純之所欲產物。此物質溶於曱醇（2毫升）及1N氣氧化納（2毫升）中。在25t：攪拌12小時後，溶液

C21H23N7 06 C12 · 3. 3TFA之微分析計算值： C，36· 17; H，2· 89; N，1〇· 70 實測值：C，36.57; H，3.21; H，10.37

第181頁 1247008

第182頁 1247008 五、發明說明（176) 合物中加入碘甲烷（1 · 4 9克，1 0 · 5毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌8 0小時，以醋酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋，以H2 0 (10 0毫升）及鹽水（100毫升）洙。有機層乾燥（Mg2S04)，濃縮成透明產物，呈淡褐色油（〇· 87克，產率81%)。4 NMR 與所示結構一致。 ^^2 ：在步驟1之產物（5.0克，32.0毫莫耳），二苯甲醯基過氧化物（0 · 0 8克），及四氯化碳（2 0毫升）之溶液中加入N -溴琥珀醯亞胺（6.3克，35.3毫莫耳），二苯曱醯基過氧化物 (〇 · 0 8克）及四氣化碳（2 0毫升）之混合物在回流歷3 0分鐘。生成之反應混合物在回流加熱1 8小時。固體過濾，以四氯化石炭（2 X 1 0毫升）洗。濾液濃縮，獲得油及固體之混合物 (8.1克，產率80%) NMR與所示結構一致。 : 少驟2之產物（8.1克’34.7宅莫耳），疊氮化納（5.6克， 87毫莫耳），及N，N -二甲基甲醯胺（25毫升）之混合物在58 力口熱2 · 5小時。反應混合物以醋酸乙酯（8 〇〇毫升）稀釋，以(50〇毫升）洗。水層以醋酸乙酯（100毫升）萃取。合讲I有機層乾燥（MgSCU，濃縮，獲得淡褐色油（6· 〇克，虞举85%)。4 NMR與所示結構一致。少驟3之產物（6.0克，25.9毫莫耳），Na〇H (1N，50毫升），及MeOH (50毫升）之溶液攪拌過夜。反應混合物以醋酸（2 · 5毫升）處理。產物以醋酸乙酯（3 〇〇毫升）萃取。有機

1247008

五、發明說明（177) 層以Na〗S〇4乾燥，濃縮，獲得黃色油。在真空下獲得黃色固體（2· 0克，產率42%)。1H_NMR與所示結構一致。步驟5 · 一步&4之產物（〇·5克，2.7毫莫耳），莫醯氣（2M於二氣甲烷中’ 2^7毫升，5· 4毫莫耳），及二氯甲烷（20毫升）之混合物在至溫攪拌2 · 5小時。溶劑由反應混合物中移除，獲產物’呈褐色油（0· 51克，產率85%)。4 NMR與所示結構 —致° 步驟6 ：

實例G之產物（〇·91克，2·43毫莫耳），二異丙基乙基胺 (0.63克，4.86毫莫耳），及Ν，Ν_二曱基乙醯胺（2〇毫升）之溶液加入步驟5之產物（0·46克，2·43毫莫耳）及THF (1〇亳升）之混合物内’在Q它。反應混合物在〇 t攪拌丨〇分鐘，加熱至室溫。在1 6小時後，溶劑在真空下由反應混合物移除。產物以醋酸乙酯（3 0 0毫升）萃取。有機溶液以飽和 NaHC03溶液（1〇〇毫升），h2〇 (1〇〇毫升）洗’以乾燥，濃縮，獲得粗產物。粗產物以管柱層析（在矽膠上， CH2Cl2/Me〇H/NH4〇H，98/2/〇· 2)純化，獲得透明產物，呈

膠狀固體（0· 7克，產率58%)NMR與所示結構一致。步驟7 ：步驟6之產物（〇· 78克，1 56參玆甘、r

凡 Κ μ宅莫耳），5% Pt/C，及EtOH 之混合物在室溫於5 p s i下擔抹9 η ί n士 ^ u , y卜筏件20小時。催化劑過濾。濾液以三氟醋酸（0· 6毫升）處理，濃综從〜』立此丄* /辰細’獲得粗產物。粗產物以Η P L C純化，獲得白芦固贈「n d 士

又巴固4克，產率54%)NMR

第184頁 1247008 五、發明說明（178) 與所示結構一致。步驟8 ：氯化汞（I I )( 〇 · 5 1克，1 · 87毫莫耳）加入步驟7之產物 (〇·55克，ι·25毫莫耳），實例9步驟1之產物（0·8]ί克， 1.87毫莫耳），三乙胺（0·38克，3.75毫莫耳），及Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1 5毫升）之混合物内，在室溫。反應混合物在 9 5 - 1 〇〇。〇加熱丨6小時。冷卻之反應混合物經c e 1 i t e床過濾 (2次），以醋酸乙酯洗。溶劑在真空下由濾液移除，獲得

=°此油以CH2C12 /三氟醋酸（10毫升/10毫升）稀釋，在室 =授掉1_小時。所形成之固體以過濾收集。濾液濃縮，以壓2^/2/三氣醋酸（15毫升/15毫升）處理1· 5小時。溶劑在落及其=，，獲得褐色油。此油以HpLc純化，獲得所欲產來固體(〇酉曰L之混合物。戶斤欲化合物由乙腈中再結晶，呈白產處理^ f克）。酿產物#Na0H/乙醇（7.〇毫升八.〇毫升） C21H2 以HPLC純化，獲得化合物（0.0 55克）。 23 5〇6Cl2S · 2· 〇 CF3C00H 之計算值：實測值 C， 38· 87; H， 3·26; N， 9· 07 C，38· 78; H，3· 6; N，9· 16

第185頁 1247008 五、發明說明（179) 實例46

第186頁 1247008 五、發明說明（180) "" " " " —~ 步驟1 : 苯甲醯基異硫氰酸酯（3.34克，21.3毫莫耳）加入，步驟^1之產物（3· 5克’ 20· 8毫莫耳）及N，N-二甲基曱&胺 (4 5宅升）在室溫之溶液内。反應混合物攪拌2小時，醚（ 3 0 0毫升）中。生成之混合物攪拌15分鐘。產物以過以鱗（2 X 4 0毫升）洗，空氣乾燥，3廿a⑺„一 °心呈黃色固體（6.95 收集’以鱗（2x40毫升）洗，空氣乾燥，克’產率100%)。1}{ NMR與所示結構一致步驟2 I醇納（2.64克’48.9毫莫耳）以小份在室溫加入 ^產=(6.90克，20.8毫莫耳）及甲醇（2〇〇毫升）之懸浮液二？口入完成時，反應混合物攪拌“、時。醋酸(2 加广反應混合物中。生成之混合物攪拌產物以過遽收集’以甲醇（2χ3〇毫升）洗在減戶;示二J得灰白色固體(3.8克’產率81%) 1 _與步驟3 25.1 Ϊ 2莫之耳1物（\90克丄8.4毫莫耳），甲基硬（3. 56克，時，冷作及甲醇（60毫升）之混合物在回流加熱3 . 5小色油：：殘ίΪ。=在減壓下由反應溶液移，，獲得黃 (3’產率UmPH隨與所示結構一致/、色口體 (0. 12毫升耳;· 36毫莫耳)’ 2_曱氧基乙基胺 .36笔莫耳）及N，N_二曱基乙醯胺（5〇毫升）

l247〇〇8 l '發明說明（181) 之溶液在85°C加熱2·5小時。2-曱氧基乙基胺（012毫升， 1.36宅莫耳）再加入。反應混合物在85 C加熱2小時。N，N -二甲基乙醯胺在減壓下由冷卻之反應混合物移除，獲得粗產物。粗產物逆相HPLC純化，獲得所欲純淨產物（〇 . 3 8 克，產率76%)NMR與所示結構一致。步驟5

步驟1之產物（0.38克，1.42毫莫耳），NaOH溶液（1N，15 毫升），及MeOH (15毫升）之溶液在室溫攪拌16小時，然後以三氟醋酸（1 · 2毫升）處理。溶劑在減壓下由反應溶液移除，獲得粗產物。粗產物以HPLC純化，獲得所欲產物，呈白色固體（0· 55克，產率1〇〇%)。NMR與所示結構一致。

N-曱基嗎啉（0.1毫升，1.42毫莫耳）加入步驟5之產物 (〇· 54克，1· 42毫莫耳）於N，N一二甲基乙醯胺（16毫升）中之溶夜内。在-5 °C，氯甲酸異丁酯（〇· 18克，丨· 35毫莫耳）加入反應混合物中歷5分鐘，攪拌15分鐘。實例g之產物 (0.396克’1.07毫莫耳）及N-曱基嗎啉（〇〇75毫升，1〇7

毫莫耳）及N，N-二曱基乙醯胺（1〇毫升）之溶液加入反應混合物中。生成之反應溶液加熱至室溫，攪拌丨6小時。溶劑在減壓下由反應溶液移除，獲得粗產物。粗產物以HpLC純化，獲得所欲產物，呈白色固體（〇·丨45克，產率丨4%)。 1 Η N M R與所示結構一致。

第188頁 1247008 五、發明說明（182) 25毫升），及Me0H (25毫升）之溶液攪拌16小時。溶劑在減壓下由反應混合物移除，獲得粗產物。粗產物以三氟醋酸 (2毫升）處理，以HPLC純化，.獲得所欲產物，呈灰白色固體（0· 1 1克，產率70%)。 C21H24N6 07 C12 .2CF3COOH 之計算值： C, 38· 93; H，3.40 ; N, 10. 89 實測值：C, 39. 29; H，3· 47; N, 11. 15

第189頁 1247008

第190頁 1247008 五、發明說明 (184)

至室溫。固體形成過夜。產物以過濾收集，以N，n—二乙醯胺（5毫升），醚（5毫升）洗，獲得純淨產物，’呈二體（〇·50克’產率43%)。4-NMR與所示結構一致。步驟2 : 古步驟i之產物（〇·48克，h7毫莫耳），Na〇H溶液（ιν，1〇 ==)，及MeOH (10耄升）之溶液在室溫攪拌過夜。溶劑在辦=由反應混合物移除，獲得粗產物。粗產物以三氟醋 -夂笔升）處理，以HPLC純化’獲得所欲產物，呈-曰體（0.38克，產率58%)。王曰色固步驟g ： (λ- : ίη14克’1,41毫莫耳)於n，n-二甲基乙醒胺 • ^升^中之洛液加入步驟2之產物（0. %克，〇 η毫莫 N ，_—虱—4’ 6_二甲氧基三畊（〇. 18克，1. 03毫莫耳）及、 Ν’N _甲基乙酸胺毫六、色溶液加敎至室卜β =在±之浴液内。生成之鮮撥 0 94 * /里攪拌3小柃。實例G之產物（〇. 3 50克，液在室溫授:(過;升)以之Λ液加入反應溶液中。生成之溶減壓下由反岸、容液蒋^二貺醋酸（1.0毫升）處理。溶劑在化，獲得Γ得粗產物。粗產物以HPLC純 ^ ^4 : 一為所欲產物（〇· 35克，產率54%)。步驟3之產物（0.33克宅升），及MeOH ( 9毫升）以三氟醋酸（1·〇毫升）處 0.47毫莫耳），Na〇H溶液（1Ν，9 之；谷液攪:拌1 8小時。反應混合物理。溶劑在減壓下由反應溶液移 1247008 五、發明說明（185) 除，獲得粗產物。粗產物以HPLC純化，獲得所欲化合物呈淡黃色固體（0。285克，產率84%)。 C23H26N6 06 C12 · 1 · 25CF3COOH · 1.· OH20 之計算值： C, 42. 90; Η, 4.13; Ν, 11. 77 實測值：C, 43. 03; Η， 4· 03; Ν， 11.26 實例48 ο cVr^〇aOCH3 φ 上述化合物係使用實例47中所述之方法合成。在步驟1 中，使用乙二胺替代2, 2 -二曱基-1,3 -二胺基丙二胺。在步驟3中，使用實例U之產物替代實例G之產物。

第192頁 1247008 五、發明說明（186) C20H2〇N6O6Cl2 · 1 · 25CF3C00H · 0· 5H20 之計算值 C, 40.77; Η, 3.38; Ν, 12. 68 實測值：C，4 0 · 9 8 ; Η，3 · 1 7 ; Ν， 1 2 · 5 7

實例X 5 -溴-3 -碘水揚醛之製備

CHO

ΟΗ I

Br

Chem 上述化合物係由5 -溴水楊醒:如文獻（J . 0 r g. 1 99 0， 55， 5 287-5291)中所述碘化而製備。實例Y&Z 圖A1 h2n

ΌΜ 苯甲醯基異硫氰酸酯乙腈，回流16小時

〇〇 S

ΟΗ

i NaOMe, MeOH R丁，2.5 h 2. Mcl, CH3COOH HN

OH DMF, 90 QC R2 3 -4b Z 窗 Ri = R2 = CH3 Y - R, = H, R2 - 〇H

第193頁 1247008 五、發明說明（187) 步驟1 下式之製備

5 -胺基菸鹼酸（10.0克，0.072莫耳），苯曱醯基異硫氰酸酯（11.8克，0.0 72莫耳），及DMAP(催化量）於無水乙腈 (2 5 0毫升）中之混合物在無水條件下加熱至回流過夜，並劇烈擾拌（圖A1 )。生成之黃色懸浮液冷卻，過濾。殘餘物以水洗，然後以乙腈洗，在真空中乾燥過夜，獲得所欲產物，呈淡黃色固體（21. 4克，產率98%)。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。步驟2 下式之製備

在步驟1之產物（11.1克，0.0 3 7莫耳）於無水MeOH (230 毫升）中之懸浮液内加入NaOMe (25重量％溶液於曱醇中， 2 1. 1毫升，0 . 0 9 2莫耳），此時反應物進入溶液中，獲得橙色-褐色溶液（圖A1 )。此溶液在室溫攪拌3小時，於冰浴中冷卻，曱基碘（3 · 4 5毫升，0 · 0 5 5莫耳）加入。生成之混合

第194頁 1247008 五、發明說明（188) 物在10 C攪拌30分鐘，在室溫攪拌h 5小時。然後反應混合物以醋酸（2毫升）淬火，於冰浴中冷卻，過濾。固體以冷MeOH洗在真空中乾燥，獲得所欲產物，呈灰褐色固體 (2.66 克，產率 37%)。 MS及1 H-NMR與所欲結構—致。步驟3 實例Y&Z之製備在1，3 -二胺基-2 -羥基丙烷（11·2克，〇124莫耳）於無水 DMF (80宅升）中之溶液内加入步驟2之產物（8· 7克，〇· 〇41 莫耳）。混合物在8 5 °C於無水條件下加熱3小時（圖Α丨）。在加熱1 -2小時後，溶液變為混濁，在加熱期間混濁度增加。然後反應混合物於冰浴中冷卻，過濾。固體以乙腈，水，乙腈洗，在真空中乾燥，獲得所欲產物（實例γ)，呈灰褐色固體（3· 7克，產率38%)。 MS及1H-NMR與所欲結構一致。實例Z係使用實例Y所述之方法以4當量之2, 2 -二甲基-1， 3 -丙二胺取代1,3 -二胺基-2-羥基丙烷而合成。步驟3之產物由在1〇 °C於無水THF (10毫升對於1.〇克基質）及Ί7Α (1當量）或4N HC1/二氧陸圜（2當量）之溶液中攪拌1小時而轉化為其TFA或HC1鹽。

第195頁 l247〇〇8 rr—-- 實例49 發明說明（189) 下式之製備

圖A2

Rj- R2 β

在實例Υ (0.40克，0.0 0 1 25莫耳，圖Α2)於無水DMF (1 宅升）中在-20 c之懸浮液内加入異丁基氯甲酸g旨（ο」？克，0 · 0 0 1 2 5莫耳），然後逐滴加入n -甲基嗎啉（〇 ·丄4克，

〇 · 〇〇 1 3 7莫耳）。在此混合物於氬氣壓下在_ 2 〇它攪拌μ分鐘後，Ν-甲基嗎啉（〇· 14克，〇· 〇〇137莫耳）再加入，铁二實例G之產物（0·46克，0·0 0 1 2 5莫耳）加入。生成 …'人傻在-20 °C攪拌15分鐘，然後在室溫攪拌2小時。dj^在直^ 中蒸餾，殘餘物以逆相HPLC純化，（在冰凍乾燥後）：^空欲酯，呈白色固體（〇. 2 0克，產率2 1 %)。 &件；

第196頁 1247008 五、發明說明（190) MS及ih-NMR與所欲結構一致。此酯（0· 2克）與1M LiOH (2毫升）在室溫攪拌1小時。pH 以三氟醋酸調節至2，產物以·逆相HPLC純化，（在冰凍乾燥後）獲得所欲酸，呈白色固體（〇 · 1 1克）。 M S及1 Η - Μ M R與所欲結構一致。實例5 0 下式之製備

上述化合物係使用實例4 9中所述之程序以等量實例r取代實例G而製備（圖Α2)。 MS及1 H-NMR與所欲結構一致。此S旨（0.19克’0.00023莫耳）與1M Li〇H (2毫升）在室溫攪拌1小時。pH以三氟醋酸調節至2，產物以逆相hplc純化，（在冰/東乾燥後）獲得所欲酸，呈白色固體（〇 · 1 3克，產率72%)。 MS及1 H-NMR與所欲結構一致。

第197頁 1247008 實例5 1 五、發明說明（191) 下式之製備

圖B

HO ^NH2 h2 2-ONSu, NMM RT, 16 h CH2C12

liQ

^NM-Z

DMSO/EDC 三氟醋酸吡錠

HO

.ON pTSA 二氣乙烷，DMSO 80°C, 24h o ,NH-2 .^Nh-2 H〇 Pd/C (5%) £e〇H, ElOAc 16 h, 50 psj

nm2

90 °CV 3 h 步驟1 雙-N -苯曱基氧基羰基-2-羥基-1，3 -二胺基丙烷之製備 ^NH-2

HO 在2 -經基-1，3 -二胺基丙烧（5.8克，0.064莫耳）於二氣曱烷（150毫升）中含有N-甲基嗎啉（14毫升）在10 °C之懸浮

第198頁 !247〇〇8 五、發明說明（192) 液内逐份加入苯曱基氧基羰基琥珀醯亞胺（32克，〇· 129莫耳）（圖B)。反應混合物在室溫攪拌16小時，生成之透明溶液以二氯曱烧（100毫升）稀釋，相繼以1〇%檸檬酸（2x 毫升），水洗，乾燥（N S Ο*)。在過濾後，溶劑在減壓下移除’生成之白色固體由二氣甲烷中結晶，獲得所欲化合物 (20。〇克，87%)。 NMR及MS與結構一致。雙-N-苯甲基氧基羰基-1，3 -二胺基丙—2 —酮之製備

.NH-Z

在步驟1之產物（21·〇克，0.0 5 8莫耳）及EDC (33.0克）於二氯曱烧（120毫升）中含有DMS0 (2 4. 0毫升）之懸浮液内逐 /岗加入二氟醋酸吼錢（33.0克）於二氯甲烧（50毫升）中之溶液歷3 0分鐘，在1 〇 °C攪拌。在加入後，獲得透明黃色溶液。在室溫攪拌3小時，白色固體由反應混合物分離。將其冷卻’過濾，固體以冷二氣曱烷及水洗。所獲得之白色固體於乾燥器中在真空下乾燥，獲得所欲產物（1 5 · 5克，產率74%)。NMR及MS與結構一致。下式之製備

第199頁 1247008 五、發明說明（193) 步驟2之產物（2· 5克，〇· 〇〇7莫耳），對〜甲## 克，0·0016莫耳），及DMSO (1· 0毫升）於二氣^黃酸（0· 3 升）含有乙二醇（2· 0毫升）中冬混合物在無水氣甲燒（25 4 回流（圖Β)。在24小時後，反應混合物冷卻，’’、、件下加熱至 (25毫升）稀釋，相繼以1〇%碳酸氫鈉，水洗，以二氯甲烧 (N S〇4)。在溶劑於減壓下移除後，殘餘、系烷中結晶，獲得所欲化合物（2· 5克，產率—氯甲烷/己 MS與結構一致。產羊δ9/〇。4-NMR及步驟4 步驟3之產物（3.〇克，〇.〇〇75莫耳）溶於乙醇〇

+ ' ^5〇 P^^pd/C 除，以4 ηΓ在下在至*氫化丨6小時（圖β)。催化劑以過濾私除以40%水於乙醇中（5〇毫升）洗，入液及水洗液在減壓下濃缩s妒僅/曰胳氣〇併之應 _ Μ Π η - 乾，獲得漿液。此物質溶於 .7宅升）中，實例1步驟2之產物（1.0克，0.0 047莫 ί物在:〇。「胺(〇.7毫升）及DMAP (〇.05克）加入。生成之混 ί _ 於無水條件下加熱。在3小時後，DMF在真空中中於直* 、履以水，乙腈洗，在乾燥器物所i 乾燥，獲得實例5 (0.4克，30%),呈粉末。此貝步純化而用於步驟B中。丨H-NMR及MS與結構— 致。 —

1247008 五、發明說明（194) 下式之製傷實例5 2 d Ο H C〇〇H 2.TFA 〇、Br 圖c -OEt cP^ C1H.H2N" Ο cr

-OH 1異丁基氯甲酸酯 NMM,DMF, -15 °C-RT3 b 2. IM UOH, HC1 2.TFA C， COOh 、曰r 實例5 1之扑人 (5 〇毫匕合物（〇· 38克，0· 0014莫耳）懸浮於無水THF 件下f 中’三氟醋酸（〇 · 1毫升）加入，在1 0 °C於無水條在真二中圖。C)。在30分鐘後，THF在減壓下蒸餾，殘餘物中了二，、乾燥3小時。生成之物質溶於無水DMF (4· 0毫升）德N -甲其。1 5 C ，異丁基氣甲酸醋（〇 · 1 8毫升）加入’然 r 土馬啉（0·17毫升）加入。溶液在氬氣壓下攪拌3〇分 Γη I 合物中加入由Ν一甲基嗎啉（〇· 17毫升）加入實例R • 於DMF (3· 0毫升）中在0 °C之溶液内所產生胺之溶履。生成之混合物在-15°C攪拌30分鐘，然後在室然後溶劑由在真空中蒸館而移除，目 Η古PLC使/1〇〜9〇%乙腈/水濃度梯度純化（4〇分鐘）以流率μ 毫升/分鐘。 1247008 五、發明說明（195) 適合溶離份合併，冷凍乾燥，獲得所欲酯（0. 4克），呈絨毛狀白色粉末。此物質與氫氧化鋰（1 Μ，2. 0毫升）在室溫攪拌。在4 5分鐘後，反應皞合物冷卻，以水稀釋，以三氟醋酸酸化，所欲酸（0.25克）以逆相HPLC使用10-90%乙腈 /水分離，如上述。1 Η - N M R及M S與結構一致。實例5 3 下式之製備

Ui 〇

OH

圖D

DAST,吡啶 CHnCU -50，C:RT 16h

EtOH, EtOAc 16 h, 50 psi H2 Pd/C (10%)

DMF, 90 C, 3 h 2=苯曱氧羰基

OH

步驟1 雙-N-苯甲基氧基魏基-2 -氟-1，3 -二胺基丙烧之製備

NH-Z

A^NM-Z

第202頁 1247008 五、發明說明（196) 在雙-N-苯甲基氧基羰基—2 -羥基-1,3 -二胺基丙燒（6〇克，0.017莫耳）於二氣曱烷（5〇毫升）及吡啶（2.7毫升）中在-5 0 °C之攪拌懸浮液内逐滴.加入dAST (2· 5毫升）於二氣曱烧（7.5¾升’圖D)中之溶液。反應混合物在氣氣壓下逐漸加熱至室溫歷1 6小時。獲得透明黃色溶液。溶液冷卻，倒入冰水（100毫升）及二氣曱烷（5〇毫升）之混合物中。有機相以水（2 X 5 0毫升）洗，乾燥（Na2 S04)。在溶劑移除後，殘餘物以矽膠急驟層析使用3 〇 % E10Ac於己烷中純化。適合之溶離份合併，濃縮至乾，產物由二氯曱烷/己烷中結晶’獲得所欲氟中間物，呈白色絨毛狀粉末（2 · 〇克）。 iH-NMR及MS與結構一致。步驟1中所獲得之雙一N-苯曱基氧基羰基-2-氟-1, 3 -二胺基丙烧（3.3克’〇·〇〇92莫耳）於EtOAc (30毫升）及EtOH (30毫升）中之溶液在5〇 psi於pd/c (1〇g/g，2· 7克）存在下在室溫氫化1 6小時（圖D )。在過濾後，催化劑與含有4 0 %水之EtOH (50毫升）攪拌，再過濾。濾液濃縮至乾，獲得漿液（〇· 7克）。漿液懸浮於DMF (8· 〇毫升）中。實例1步驟2之產物（0·7克，0.0 033莫耳），催化量之DMAP (0.01克）加入’在90 °C於無水條件下加熱3小時。dmF在真空中蒸餾，殘餘物懸浮於水（2 5毫升）中，pH由加入1 N HC 1調節至 4 · 5。生成之混合物冷卻。分離之固體過濾，徹底以水，乙腈洗，在乾燥器中於真空下乾燥，獲得所欲化合物，呈褐色粉末（0·24克）q1H-NMR及MS與結構一致。

第203頁 1247008 五、發明說明（197) 下式之製備

COOH OH

HE

NMM. DMF, -15 °C - RT 3 h 2. IM LiOH, HC1

上述所獲得之實例53之化合物（〇· 22克）懸浮於無水THF (4·0毫升）中。三氟醋酸（0·1毫升）加入，溶液在1(TC攪拌 3 0分鐘，在減壓下濃縮。殘餘物在乾燥器中於真空下乾 _ °所獲得之物質懸浮於無水DMF (5毫升）中。異丁基氯甲駿_( 0 · 1 2毫升）加入，然後N-甲基嗎啉（〇 · 1 1毫升）加入。溶液在-15 °C於氬氣壓下攪拌（圖e)。在30分鐘後，由 N甲基嗎啉（0· 0 9 5毫升）加入實例r之產物（〇· 37克）於DMF (3· 0毫升）中之溶液内所產生胺之溶液加入。生成之混合，在〜1 5 °C攪拌30分鐘，在室溫攪拌1 β小時。j^F在真空中洛餾，殘餘物以逆相HPLC使用1〇-90%乙腈/水純化/適合之溶離份合併，冷凍乾燥，獲得所欲酯產物，呈淡黃色口粉 1247008 五、發明說明（198) 末（0·35克）^H-NMR及MS與結構一致。生成之產物（0.3克，圖E)與1M LiOH (3·0毫升）在室溫攪拌。在1小時後，溶液以水,（3 · 0毫升）稀釋，冷卻，以三氟醋酸酸化。然後生成之混合物以逆相HPLC使用1 0-90%乙睛/水（3 0分4里》辰度梯度）以流率7 〇毫升/分鐘純化。適合之溶離份合併，冷凍乾燥，獲得所欲化合物，呈白色粉末 (0.22克）。1-NMR及MS與結構一致。實例㉝下式之製備

圖F

第205頁 1247008

下式之製備

HO

OH 在1，4 -二胺基-2, 3 -二羥基丁烷二鹽酸鹽[2.21克， 0.012莫耳][由l-酒石酸二曱酯合成，如j· Carbohydrate

Chemistry, 5，（2)， 183 - 197，1986 中所述]於水（6 毫升）及無水DM F (10毫升）中之溶液内加入碳酸鈉（1.83克， 0 · 0 1 7莫耳）。在此混合物中加入實例1步驟2之產物（1 · 2 1 克’0· 0 0 6莫耳），混合物在85艺加熱3小時。在冰浴中冷卻後’ D M F在真空中蒸鶴，生成之殘餘物懸浮於水中。ρ η 調節至5 · 6。溶液冰凍乾燥，獲得所欲產物（〇 · 9 〇 7克，產率59%)。 MS與所欲結構一致（Μ + Η 26 7 )。所獲得之化合物由與4Ν HC1/二氧陸圜（2當量）於THF (10毫升）中在10 t：攪拌1小時而轉化為其此^鹽。

步驟2 一在步驟1之產物（〇11克，〇〇〇〇23莫耳）於無水(1〇毫升）中在-2 0 t：之懸浮液内加入異丁基氯曱酸酯（〇· 〇16 克，0 · 0 0 0 1 2莫耳），然後逐滴加入N一甲基嗎啉（〇 · 〇 i 3克， 0 · 0 0 0 1 3莫耳，圖F )。在此混合物於氬氣壓下在—2 〇它攪拌 20分鐘後，N-曱基嗎琳（〇· 013克，〇· 〇〇〇13莫耳）加入，然

第206頁 1247008 五、發明說明（200) 後實例R之產物（〇· 048克，0· 0 0 0 1 2莫耳）加入。生成之混合物在-20 C搜拌15分鐘。在室溫授拌2小時後，j)MF在真空中蒸餾，殘餘物以逆相HPLC純化，（在冷陳乾燥後）獲得所欲酯，呈白色固體（0· 03克，產率33%)。 MS (M + H 627 M + H 629 )及1H-NMR 與所欲結構一致。 lH-NMR (400MHz, Cd3Od): (58.8 (s, 1H), (58 5 (s 1H), 8. 1 (s, 1H), 7. 4 (s, 1H), 7. 2 (s, 1H), 5. 6 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H),

3.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1,2 (m, 3H) 生成之酯（0.03克，0.000035莫耳）與1M u〇H (2毫升）攪拌。在室溫攪拌1小時後，pH以三氟醋酸調節至2，產物以逆相HPLC分離，（在冷凍乾燥後）獲得所欲酸，呈白色固體（0· 001 克，產率3· 5%)。 MS (M + H 5 9 9 M + H 601)及 iH-NMR 與所欲結構_ 致。 8· 5 (s， IH), 5.6 (m, 2H), UMR (40 0MHz，CD3OD): 58·8 (s，1H)， 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s, ih), 7.2 (s, (m，1H)，4·1 (m，2H)，3·8 (m，2H)，3·5 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)

第207頁 1247008

第208頁 1247008 五、發明說明（202) 1 1 0，7 5 3 8 )而製備。圖2

CH3CN,回流 16h

McOH S.TMS-C1. TMS-hN^

TMSO

^-Nh-TMS CII2Cl2-McOHCl〇%) RT, 24 h

O >-NH2 广

DMF, y〇 °c 3 -4h

回流，16h 2 HCi HQ

一矽烷化之中間物係由醯胺化，矽烷化，及N -去矽烷化而合成。此一矽烷基衍生物經二硼烷還原，獲得對應之二胺二鹽酸鹽。然後自由二胺與5-胺基菸鹼酸衍生物之S-曱基異硫脲縮合，產生對應之7員胍衍生物。此胍與甘胺酸-/3 -胺基酸-酯反應，然後水解及酸化，獲得最終欲化合物。實例5 8 二烷基/二醇取代之7員環狀胍化合物係依據下圖所示之反應製備。由已知之苯曱氧基羰基保護之二胺開始（J.

Med. Chem. 1 9 96，3 9，2156)，對應之7員環狀胍係由自由二胺前驅物與5-胺基菸鹼酸衍生物之S-曱基異硫脲反應

第209頁 1247008 五、發明說明（203) 而合成。生成之脈-叛酸與甘胺酸-/3 -胺基酸-醋縮合，然後水解及酸化，獲得最終所欲化合物。圖，3

2-MN

HO

NH-Z H2Pd/C (10%) EtOH

2 lMU〇H,HCl 卜\!矿 DMF, 90 ϋΟ 3-4h

R-CII^. CIi2〇H.CH2Ph, ..CF3. 或烷基實例5 9 二羥基化合物係由環狀縮酮前驅物經酸催化裂解而製備，如下圖所示。〇

COOH

COOh 濃HC1

I R 丁鹵素實例6 0 含有7員之二醇取代之環狀胍之化合物由D或内-酒石酸酯衍生物開始製備係如圖F所示。

第210頁 1247008 五、發明說明（204) 本發明化合物之活性係以下列分析測試。分析中測試之結果不於表1。玻蜜素附著分析材料人類玻蜜素（vi tronect in)受體（αν /33)係由人類胎盤純化，如前述[Pytela et al. Methods in Enzymo1ogy， 1 44:475-489 ( 1 987)]。人類玻蜜素係由新鮮冷凍之血漿純化，如前述[Yat〇hg〇 et a 1 ·，Cell Structure and Function，13:281-292 (1988)]。生物素化之人類玻蜜素係由Pierce Chemical Company (Rockford IL)之NHS-生物素偶合於玻蜜素而製備，如前述[Charo et al.，h Biol· Chem·，2 6 6 ( 3 )， 1 4 1 5 - 1 4 2 1 ( 1 9 9 1 )]。分析缓衝液，〇PD基質錠，及RIA級BSA係獲自Sigma (St. Louis, MO)。抗生物素抗體係獲自Calbiochem (La Jol la，CA)。 Linbro 微滴定板係獲自 Flow Labs (McLean，VA)。ADP 試劑係獲自 Sigma (St. Louis, MO)。方法固相受體分析此分析實質上相同於先前報告者[Niiya et al·， -BV〇〇d，70 : 475 -483 ( 1 9 87 )]。純化之人類玻蜜素受體 (αν/33)由原料溶液於Tris緩衝鹽水含有1.0 mM Ca++，

Mg++，及Mn++，ΡΗ 7· 4 (TBS+++)中稀釋成1· 〇微克/毫升。稀釋之受體立即移入Linbro微滴定板，以1 〇〇微升/井（1⑽毫微克受體/井）。板密封，在4 °c培育過夜以使受體結合於

第211頁 1247008 五、發明說明（205) 井上。其餘所有步驟係在室溫。分析板倒空，2 〇〇微升1 % R I A級BSA於TBS+”中（TBS+++/BSA)加入以阻斷暴露於塑膠表面。在2小時培育後，分析板以TBS+++使用96井板洗器洗。試驗化合物及對照之對數系列稀釋係以原料濃度2 及使用2 nM生物素化玻蜜素於tbs+++/bsa中作為稀釋劑開始進行。標示配位體與試驗（或對照）配位體預混及然後5 〇微升份移入分析板中係以CETUS Propet te機器人進行；標示配位體之最終濃度為1 nM，試驗化合物之最高濃度為丨.〇 χ 1 0_4 Μ。競爭發生2小時’然後各井以板洗器洗，如上述。親和力純化之辣根過氧化物酶標示之山羊抗生物素抗體於 TBS+++/BSA中稀釋成1 : 3〇〇〇，125微升加入各井中。在30分 4里後’洗板’與0 P D / Η2 02基質於1 〇〇 m Μ /升檸檬酸鹽緩衝液，pH 5. 0中培育。板以微滴定板讀取器在45〇 nm波長讀取’當最大結合對照井達到約1 · 〇吸收時，記錄最終以供分析。數據係使用大寫（macro written)於EXCELj延展 (s p r e a d s h e e t )程式分析。測定二組濃度之平均，標準偏差，&%CV。平均之值對於四個最大結合對照（未加入競爭者）（B-MAX)之平均正規化。正規化值進行四個參數曲線適合計算[Rodbard et al.，Energy Agency Vienna, PP 46 9 ( 1 977 )]，以半對數尺度作圖，對於在測試之最尚濃度顯示大於5 q %抑制之化合物，報告抑制50%生物素化玻蜜素最大結合之計算濃度（1(^)及對應 R2 ;否則，I Q報告為大於測試之最高濃度。冷—[[2 — [ [ 5 _ [(胺基亞胺基曱基）胺基]—1-氧基戊基]胺基]—1—氧基乙

第212頁 1247008 五、發明說明（206) 基]胺基]-3-吡啶丙酸[USSN 0 8/3 7 5,3 3 8，實例1]為有效之拮抗劑（IC5G在3-10 πΜ範圍内），包括於各板上作為陽性對照。純化之I I b / I I I a受體分析材料人類纖維蛋白原受體（α v々3 )由陳舊（ou t da t ed)之血小板系屯 4 匕（Pytela， R, P i er schbacher, M. D. , Argr a ves, S. , Suzuki, S. , and Rous 1 aht i, E. "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors”， Methods i n Enz ymo 1 ogy 144 (1987): 475-489)。人類玻蜜素係由新鮮冷；東之血漿純化，如Y a t o h g ο，T.， I z u m i，Μ.，

Kashi wag i, H. , and Hayash i, M. , M Novel purification of vitronectin from human plasma by hepairn affinity chromatography," Cell Structure and Function 13 (1988): 281-292 中所述。生物素化人類玻蜜素係由Pierce Chemical Company (Rockford, IL) 之NHS-生物素偶合於純化之玻蜜素而製備，如前述 (Charo, I.F., Nannizzi, L. , Phillips, D. R. , Hsu, M· A·, Scarborough, R. M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP Ilb/IIIa by a GP Ilia peptide", J· Bio. Chem·, 266(3) (1991), 1415-1421)。分析緩衝液，〇PD基質錠，及RIA級BSA係獲自Sigma (St. Louis，M0)。抗生物素抗體係獲自 Calbiochem (La Jolla, CA) QLinbro 微滴定板係獲自

第213頁 1247008 五、發明說明（207)

Flow Labs (McLean，VA)。ADP 試劑係獲自 Sigma (St· Lou i s， MO ) ° 方法固相受體分析此分析實質上相同於Niiya，K， Hodson，E·，Bader， R， Byers-Ward， V Koziol， J· A·， Plow, Ε· F· and Ruggeri, Z. M. , " Increased surface expression of the membrane glycoprotein Ilb/IIIa complex induced

by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood，7 0 ( 1 9 8 7 ) : 4 7 5 - 4 8 3中所報告者。純化之人類纖維蛋白原受體（αν /53)由原料溶液於Tris緩衝鹽水含有1. 〇 mM Ca++，Mg++，及Mn++，pH 7· 4 (TBS"+)中稀釋成 1 · 〇微克/ 毫升。稀釋之受體立即移入Li nbro微滴定板，以1 〇〇微升/ 井（100毫微克受體/井）。板密封，在4 °C培育過夜以使受體結合於井上。其餘所有步驟係在室溫。分析板倒空， 2 0 0微升1% RIA級BSA於TBS+++中（TBS++VBSA)加入以阻斷暴露於塑膠表面。在2小時培育後，分析板以TBS+++使用96井板洗器洗。試驗化合物及對照之對數系列稀釋係以原料濃度2 mM及使用2 nM生物素化玻蜜素於TBS+++/BSA中作為稀釋劑開始進行。標示配位體與試驗（或對照）配位體預混及然後5 0微升份移入分析板中係以C E T U S P r 〇 p e 11 e機器人進行；標示配位體之最終濃度為1 η Μ，試驗化合物之最高濃度為1 · 0 X 1 0_4Μ。競爭發生2小時，然後各井以板洗器洗，

1247008 五、發明說明（208) 如上述。親和力純化之辣根過氧化物酶標示之山羊抗生物素抗體於丁6^/^3八中稀釋成1:3〇〇〇，125微升加入各井中。在30分鐘後，洗板，與QDD/H2〇2基質於1〇〇 mM/升檸檬酸鹽緩衝液，p Η 5 · 0中培育。板以微滴定板讀取器在4 5 〇 nm波長項取’當袁大結合對照井達到約1. 〇吸收時，記錄最終以供分析。數據係使用大寫於EXCELJ延展程式分析。測定二組濃度之平均，標準偏差，及％(^。平均之值對於四個最大結合對照（未加入競爭者）（β —ΜΑχ)之平均正規化。正規化值進行四個參數曲線適合計算[R〇bard et a1·，~Atomic Energy Agency Viann^, pp 469 ( 1 9 77 )]’以半對數尺度作圖，對於在測試之最高濃度顯示大於50%抑制之化合物，報告抑制5〇%生物素化玻蜜素最大結合=計异濃度（I )及對應R2 ;否則，丨Csg報告為大於測試^之最高濃度。/3-[ [2-[ [5一[(胺基亞胺基曱基）胺基] -1-氧基戊基]胺基]-卜氧基乙基]胺基]_3_吡啶丙酸丨以^ 0^/ 375, 338，實例1 ]為有效之〜a拮抗劑（％。在3 —1〇 nM 範圍内）’包括於各板上作為陽性對照。 A類昌盒___血小板血漿：分析不含阿斯匹靈之健康供給者係選自一群自願者。富含血小板血漿之取得及ADP引發之血小板凝集分析係如Zucker， Μ· B·’ Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method’’，Me_thods_in Enzymology 169 (1 9 8 9 ) : 1 1 7 - 1 3 3中所述進行。使用蝴蝶之標準靜脈穿刺技術可抽取4 5笔升全血加入含有5毫升3 · 8 %檸檬酸三鈉之

第215頁 1247008 五、發明說明（209) 6 0笔升注射筒中。在注射筒中徹底混合後，抗凝全血移入 50宅升圓錐形聚乙烯管中。血液在室溫於2〇〇 xg離心1 2分鐘以沉積非血小板細胞。富含血小板之血漿移入一聚乙烯管柱中’在室溫貯存到使用之時。血小板極少之血漿係由殘餘血液在2 0 0 0 xg第二次離心丨5分鐘而獲得。血小板計數典型為每微升300, 〇〇〇至5〇〇, 〇〇0個。富含血小板之血聚 (2, 45耄升）加入矽化曲管中，在37 t攪拌（11〇〇 rpm)1分 1 /然後加入5 0微升預先稀釋之試驗化合物。在混合1分 f後’由加入50微升2 〇〇 a M ADP引發凝集。在Pay ton雙槽 =，i§(Payt〇n Scientific, Buffalo, NY)中記錄凝集3 里使用一系列試驗化合物稀釋之最大反應（鹽水對照）〇抑制百分率測定劑量反應曲線。所有化合物以二組測 ^ ;半最大抑制濃度（IC5G)係由在試驗之最高濃度顯示5〇% :M上抑制之化合物之劑量反應曲線圖計算；否則，I c 報告為大於測試之最高濃度。 50

第216頁 1247008 五、發明說明（210) 實例號碼 nrn) llb/IHa (ICso, nm) 1 1.58 313 2 132 272 3 0.41 298 4 0 74 581 5 0.42 884 6 0.27 1260 7 0.21 361 8 95.1 857 9 0.18 244 10 0.14 161 11 0.34 462 12 45 442 13 9,32 780 14 124 772 15 25 4 1040 16 22000 6180 17 0.46 724 18 0.43 798 19 2.96 2490 20 G 32 2020 21 0.2 551 22 6.96 1710 23 3600 10100 24 91200 15800 25 1870 3910 26 0.71 831 27 0.26 482 28 0.43 984 29 0.46 1385 30 155 29.5

__画第217頁 1247008 五、發明說明（211) 31 3942 1803 實例號碼 ilCw nm) ilb/llla (ICso, nm) 32 •2.1 49 33 0.2 520 34 0.34 1203 35 0.14 340 36 1.13 970 37 63.8 267 38 278 115 39 1917 2458 40 1.5 20630 41 10.2 35400 42 3.1 5954 43 6.5 7527 44 42.1 1061 45 1094 1678 46 1,97 2693 47 0.99 6709 48 4.3 27910

ill 第218頁

Claims

1247008 p:7 案號 88105718 六、申請專利範圍其中該化合物對應於 1 . 一種化合物或其醫藥可接受鹽下式：

該結構： ί HET ; 係選自由5 - 8員單環雜環所組成之群，該雜環含有1至4 個選自由0，Ν及S所組成之群之雜原子； X1係選自由CH，CH2，Ν，ΝΗ，0，S及一鍵結所組成之群； A係選自由以下所組成之群： ^NH Μ： Ν—R2 ’N—R7 及 R5 N—R2' 、N—R7, R2與R7及與其相結合之原子一起形成5-8員含二氮雜環，其視情況經選自由以下所組成之群之一或多個取代基所取代：C「C6烧基，經基，鹵基，經基-C「C6烧基，苯基- C6

O:\57\57964-940729.ptc 第220頁 1247008 _案號88105718 年9月曰修正_ 六、申請專利範圍烧基’ Ci-C6烧基及C!-C2伸貌基二氧基；至於R2’與R7’ ： R2’與R7’及與其相結合之原子一起形成5-8員含二氮雜環，其視情況經羥基取代，或 R2’與R7’係選自由氫及Ci-q烷氧基-C「C6烷基所組成之群； R5與R8係選自由氫及1-(：6烷氧基羰基所組成之群； Z1係一或多個取代基，選自由Η，C6烷基，C6烷氧基’鹵素’胺基’嗣基及Ci-C6烧氧基C6烧氧基-基所組成之群； t係選自由0及1所組成之群； R3係選自由氫及C6烷基所組成之群；及 R1係選自由以下所組成之群：吡啶基，烷基，其視情況經一或多個鹵基所取代，及苯基，其視情況經一或多個選自由i基及羥基所組成之群之取代基所取代。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中： t為0 ;

O:\57\57964-940729.ptc 第221頁 1247008 _案號88105718 年卩月日修正_ 六、申請專利範圍 R32選自由Η，Ci-Ce烧基及烧氧基Ci-Ce烧基所組成之群。 3 .根據申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中該化合物係選自下列所組成之群：

O:\57\57964-940729.ptc 第222頁 1247008 _案號 88105718 六、申請專利範圍修正

IlIHI O:\57\57964-940729.ptc 第223頁 1247008 案號 88105718 六、申請專利範圍曰修正 OH

Ο

Ι1Ι·11 第224頁 O:\57\57964-940729.ptc 案號88105718 f f年7月曰修正

1247008 κι O:\57\57964-940729.ptc 第225頁 1247008 _案號88105718 <9士年7月曰修正六、申請專利範圍

O:\57\57964-940729.ptc 第226頁 1247008

O:\57\57964-940729.ptc 第227頁 1247008 _案號88105718 年0月曰修正 / 六、申請專利範圍

第228頁 O:\57\57964-940729.ptc

O:\57\57964-940729.ptc 第229頁 1247008 曰案號 88105718 修正

O:\57\57964-940729.ptc 第230頁 1247008

O:\57\57964-940729.ptc 第231頁 1247008 _案號88105718 ? >年9月曰修正六、申請專利範圍

O:\57\57964-940729.ptc 第232頁 1247008

O:\57\57964-940729.ptc 第233頁 1247008

O:\57\57964-940729.ptc 第234頁 1247008

O:\57\57964-940729.ptc 第235頁

O:\57\57964-940729.ptc 第236頁 1247008 _案號 88105718 六、申請專利範圍曰修正

1 0 ·根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中： t為0，及

A 八為。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 0項之化合物或其鹽，其中該化合物結構對應於下式：

12· —種用於治療涉及αν/33整合素（integrin)症狀之醫藥組合物，其中該組合物包含：根據申請專利範圍第1項之化合物，及一種醫藥可接受載劑。

O:\57\57964-940729.ptc 第237頁 1247008 _案號88105718 年0月日修正_^ a / ...... " ................ ............ 六、申請專利範圍 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症 ‘ 狀為腫瘤轉移。 1 4 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為固體腫瘤生長。 1 5 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為血管形成。 1 6 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為骨質疏鬆症。 1 7 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為惡性體液局$弓。 1 8 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症-籲狀為平滑肌細胞移動。 1 9 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該組合物抑制再狹窄（restenosis)。 2 0 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為類風濕性關節炎。 2 1 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該症狀為視斑變性。 2 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中： R2與R7及與其相結合之原子一起形成5-8員含二氮雜環，其視情況經選自由C i - C 6烧基及經基所組成之群之一或多個 · 取代基所取代； R2’與R7’及與其相結合之原子一起形成5-8員含二氮雜環，其視情況經羥基所取代；及

O:\57\57964-940729.ptc 第238頁 1247008 案號 88105718 曰修正六、申請專利範圍 Z1係一或多個選自由Η，Ci-C6烷基，CrC6烷氧基，鹵素及胺基所組成之群之取代基。 2 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該化合物結構對應於下式：

及

2 4 . —種化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物結構對應於下式：

O:\57\57964-940729.ptc 第239頁