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TWI243164B - Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Publication number
TWI243164B
TWI243164B TW091102295A TW91102295A TWI243164B TW I243164 B TWI243164 B TW I243164B TW 091102295 A TW091102295 A TW 091102295A TW 91102295 A TW91102295 A TW 91102295A TW I243164 B TWI243164 B TW I243164B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
methyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW091102295A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Alena Safarova
Armin Walser
Teri Suzuki
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Application granted granted Critical
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Description

1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λί 五、發明説明（/ )
本發明係關於通式⑴之醯化之氫茚基胺，^至圮及A 與B之定義列在下文，任何其立體異構物形式或其在任何 比例之混合物或其藥學上可接受之鹽類，及其作為醫藥品 之用途。 -W
10 内皮術合成酶(eNOS、NOS-III)屬於三種同功酶之一 種，其可經由氧化精胺酸而製造一氧化氮@〇)，内皮性 釋放的NO在多種關鍵性心血管機制中非常重要，其且有 血管擴張效應及抑制血小板聚集、白血球黏附至内皮及複 製血管内膜平滑肌細胞。 15 内皮1^0合成酶同時可在轉錄及轉錄後層次進行生理 及病理調卽，已經存在於内皮之酶可經由特定胺基酸之填 酸化作用而進行與鈣相關及與鈣無關的活化作用，但也可 經由直接與特定蛋白質之相互作用，此之刺激物，通常是 短暫的NO釋放，是細胞外精胺酸、17万_雌激素及經由血 20液流動(剪切應力)作用在内皮管腔表面之機械刺激，後者 還導致在轉錄層次調節eNOS，因此例如;§esSa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353)可經由運動訓練及增加與其相 關的剪切應力而得到明顯增加ecNOS。 在轉錄後層次之調節是否與活體有關未經明白地證實 〜 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297^^7 1243164 A7
1243164 A7 B7 五、發明説明（今） 在先前受傷的血管中過量釋放!^〇合成酶，事實上可抵抗 上述發展且因此疋此趨向的正確性之證明(varenne过吐
Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329)。 文獻中揭示部份低分子量的化合物可在細胞碚養液中 5導致對eN0S轉錄作用及表達之直接效應，但是已經提到 的司他丁(statins)是目前在活體内以副作用顯示此增加 eNOS之唯一物質，但是從此類物質的副作用之已知範圍 ，在毒理學上不會造成問題的劑量下，不了解此效應可存 在之程度。 10 Liao et al·在WO 99/47153及WO 00/03746揭示 rhoGTPase抑制劑及影響肌動蛋白細胞骨架的組織作用之 藥劑用於在内皮細胞中增加eN〇 S及用於治療多種疾病例 如中風或肺高血壓之用途，但是沒有指出達成此用途之特 定方式。 15 因此，對於在内皮細胞中上調節eNOS表達之藥劑存 有強烈需求，本發明之目的是提供顯示此能力之化合物。 此目的經由根據通式(I)之醯化之氫茚基胺在任何其立 體異構物形式或其在任何比例之混合物或其藥學上可接受 之鹽類達成。 經 濟 部 智 慧 財 產 局
I 合 作 社 印 製
1243164 A7 ____ —_ B7 五、發明説明（y ) 在上式中， R1及R4各獨立地選自包括下列基：Η ;未經取代及至少單 取代之CrClcr烧基、Q-Cio-烯基及Q-Ckt炔基，其取代基 是選自包括F、OH、CKV烷氧基、（CrCV烷基懷基、 5 CN、coor6、CONR7R8，及未經取代與至少單取代之苯 基及雜芳基，其取代基是選自包括函基、假鹵基、crcr 烧基、CrCr·院氧基及CF3 ;未經取代與至少單取代之苯 基及雜芳基，其取代基是選自包括齒基、假齒基、 烧基、CrC3-烧氧基及CF3 ; R9CO ; CONR1GRn ; COOR12 10 ; CF3 ;鹵基；假鹵基；NR13RM ; 〇r15 ; s(〇)mRl6 ; so2nr17r18 ;及N〇2; R2及R3各獨立地選自包括下列基：Η ;鹵基；假_基；未 經取代及至少單取代之Q-Cur烷基，其取代基是選自包括 OH、苯基及雜芳基；OH ; CrCl()_烷氧基；苯氧基； 15 S(0)mR19 ; Cf3 ; CN ; N02 ; (CrC10_烷基)胺基；二(Cl_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C10-烷基)胺基；（CVCV烷基)-CONH-;未經取代與至少單 取代之苯基-CONH-及苯基-SOrO-，其取代基是選自包括 鹵基、假i基、CH3及甲氧基；（CrCV烷基)S〇r〇-;未經 取代與至少單取代之(CrCV烷基)CO,其取代基是選自包 20 括F、一(C1-C3-烧基)胺基、σ比洛咬基及六氫吼^定基；及苯 基-co，其笨基部份可經一或多個選自包括Ci-C^烧基、 鹵基及甲氧基之取代基取代； A是選自包括CH2、CHOH及CH-(CrCr烷基）； B是選自包括CH2及CH-(CrCr烷基）； 〜6〜
1243164 A7 -- — ____ B7 五 、發明説明（γ) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 R5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或多個 選自下列之取代基：齒基；假_基；;未經取代及至 少單取代之CrC丨〇-烧基、C2-C10-烯基、CVCio-块基、Q-Ci〇-烧氧基、（CrC1(r烧基)胺基、二(CrC1(r垸基)胺基，其 取代基是選自包括F、OH、Q-Cr烷氧基、芳氧基' (Cr Q-烧基)疏基、NEb、（q-cv烧基)胺基及二(〇1<：8_烧基)胺 基，CrQ-烧二基；苯基；雜芳基··芳基-或雜芳基-取代 之Crc4·烷基；CF3 ; N02 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（Ci_ C10-烷基)COO ; S(0)mR2G ; SH ;苯基胺基；苄基胺基； (CrC1(r烷基)CONH- ; (CrC1(r烷基ycONCCVCp烷基)-; 苯基-CONH-;苯基-C〇N(CrC4-烷基)-;雜芳基<〇ΝΗμ; 雜芳基-CON(CrC4-烧基)-;(CrC1(r烧基)_CO ;苯基-CO •，雜 *&-C0;CF3-C0;-0CH20-;-0CF2a;-och2ch2o- ； -ch2ch2o- ； COOR21 ； conr22r23 ; CNH(NH2) ； S02NR24R25 ； R26S02NH- ； R27S02N(CrC6-^ 基)-，及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7_員含丨至3 個選自包括N、〇及s的雜原子之雜環基，該雜環基可經一 或多個選自包括i基、CrCr烷基、〇1(3_烷氧基、〇H、 酮基及CF3之取代基取代，其中該雜環基可視需要縮合至 該Ar基或該Hetar基；其中全部的芳基、雜芳基、苯基、 含芳基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該& 基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括鹵 基、假iS基、（VC3-烷基、oh、CrCr烷氧基及CF3之取 代基取代； (請先閲讀背面之注意事項再 1^丨 本頁 訂
1243164 A7 _______B7 五、發明説明（6) ~ ’ " R6是選自包括· Η ; CrC1(r烧基，其可經一或多個選自包 括F、CVCr烷氧基及二(CpCr烷基)胺基之取代基取代； 芳基-(CrCp烧基)及雜芳基_(crC4-烧基)，其可經一或多 個選自包括鹵基、CrCV烷氧基及二(CVC6-烷基>胺基之取 5 代基取代； R7是選自包括：Η ; CrC1(r烧基，其可經一或多個選自包 括F、C「C8*·烧乳基、二(Q-C8-烧基)胺基及苯基之取代基 取代；苯基；氫茚基及雜芳基；且其中各上述芳族基可未 經取代或帶有一或多個選自包括函基、假鹵基、CrCr烷 10 基、〇03-烷氧基及cf3之取代基； R8是Η或CrC1(r烷基； R9是選自包括：CrC1(r烷基，其可未經取代或帶有一或多 個選自包括下列之取代基：F、CrC4-烷氧基、二(CrCr 烷基)胺基；及未經取代與至少單取代之苯基及雜芳基， 15其取代基是選自包括CrCr烧基、CKV烧氧基、鹵基、 假鹵基及CF3 ; R1G獨立地具有相同於R7之定義； R11獨立地具有相同於R8之定義； R12獨立地具有相同於R6之定義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R13是選自包括：Η ; CrC6-烧基；未經取代及經取代之苯 基、苄基、雜芳基、（CrC6-烧基)-CO、苯基-CO及雜芳基-CO，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、CrC3-烧基、 Cr?r烧氧基及CFh且其中可以存在一或多個這些取代 基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（7 ) R14獨立地具有相同於R13之定義； R15是選自包括·· Η ; CrC1(r烧基；（CrC3-烧氧基)-CrCr 烷基）；及經取代及未經取代之苄基、苯基及雜芳基，其 取代基是選自包括鹵基、假鹵基、CrCr烧基、0rC3-烧 5 氧基及CF3，且其中可以存在一或多個這些取代基； R是選自包括：CpCnr炫基，其可經一或多個選自包括f 、OH、CrC8-烷氧基、芳氧基、（CrC8-烧基)巯基、（cr C8-烷基)胺基及二(CrC8-烷基)胺基之取代基取代；CF3 ; 及經取代與未經取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包 10 括ώ基、假1¾基、Ci_C3-烧基、C1-C3-烧氧基及CF3，且其 中可以存在一或多個這些取代基； R17獨立地具有相同於R7之定義； R18獨立地具有相同於R8之定義； R19獨立地具有相同於R16之定義； 15 R2G獨立地具有相同於R16之定義； R21獨立地具有相同於R6之定義； R22獨立地具有相同於R7之定義； R23獨立地具有相同於R8之定義； R24獨立地具有相同於R7之定義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R25獨立地具有相同於R8之定義； R26獨立地具有相同於R16之定義； R27獨立地具有相同於R16之定義； 雜芳基是5-至10-員芳族單-或二環含一或多個選自包括N 、0及S的雜原子之雜環基； 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 1243164 A7 -'~ --^_ B7 五、發明説明（J ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hetar基是5-至1〇_員芳族單_或二環含一或多個選自包括N 、0及S的雜原子之雜環基； 芳基是苯基、萘-1-基或萘基； Ar基疋本基、奈-基或萘基； 一 5 m 是0、1 或2; 條件是如果R1、R2、R^^R4都是氫，R5不是未經取代之苯 基、未經取代之吡啶基、經_基單取代之苯基、5-氣_2_乙 氧基苯基、5-氣-2-甲氧基苯基、5_溴-2-甲氧基苯基或喳啤 咐-2-基；如果R5是苯基，a不是CHOH，R1不是甲氧基或 10甲基，R2不是甲基或B不是CHCH3 ;如果R2是N02, R5不 是3-氯苯基。 在式(I)化合物中，如果基或取代基例如芳基、雜芳基 、烧基等可存在數次，其全部都彼此獨立地具有上述之定 義且可因此在各獨立情形下，彼此相同或不同，一個實例 15 疋一(CrC1(r烧基)胺基其中烧基取代基可以相同或不同。 炫基、烯基及炔基可以是直鏈或支鏈、非環族或環族 ，此也可適用在當其是其他基之一部份時，例如在烧氧基 、烧S旨基或胺基，或當其經取代時。 烷基之實例是曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基 20 、庚基、辛基、壬基、癸基及這些基之正異構物、異丙基 、異丁基、異戊基、第二丁基、第三丁基、新戊基、3,3-二甲基丁基，名詞烧基在此也包括含至少三個碳原子之環 烷基及環烷基-烷基(烷基經環烷基取代)，此環烷基之實例 是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基， 〜1 〇〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） (請先閲讀背面之注意事項再
訂
1243164 A7 B7 五、 發明説明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 王部環烷基可經一或多個相同或不同的(Crc4_烷基)取代 ，尤其是經曱基取代，經取代的環烷基之實例是4_甲基環 己基、4-第三丁基環己基或2,3二甲基環戊基，而且，除 非另外說明，名詞烷基在此也包括未經取代之烷基以及經 5 一或多個取代基例如一、二、三或四個相同或不同的基例 如芳基取代，在經取代之烧基中，例如芳烧基、經基烧基 例如-(CrC3)-烧基—0H或烷氧基烷基例如呢句·烧基办 (CrCr烧基)，取代基可存在於任何所要的位置。 烯基及炔基之實例是乙烯基、1_丙烯基、2_丙稀基(烯 1〇丙基)、2_丁烯基、2_甲基·2_丙烯基、3_甲基-2-丁烯基、 乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3_丁炔基，名詞 烯基在此也包括含至少三個碳原子之環烯基及環烯基_烷 基(烷基經環烯基取代)，環烯基之實例是環戊烯基、環己 浠基、環庚稀基及環辛稀基，全部環稀基可經一或多個相 15同或不同的(CrC^烷基)取代，尤其是經曱基取代，而且 ，除非另外說明，名詞烯基及炔基在此也包括未經取代之 稀基及炔基以及經一或多個取代基例如一、二、三或四個 相同或不同的基例如芳基取代之烯基及炔基，在經取代之 烯基及炔基中，例如芳烯基、羥基烯基例如 20 0H或烧氧基烯基例如瓜七士烧基办(CVCr烯基)_，取 代基可存在於任何所要的位置。 CrCV烷二基之實例是_CH2CH2CHr、-CHrCH(CH3)- 、-CH2CH2CH2CH2j-CH2CH2CH2CH2CH2-基。 如果沒有另外說明，上述苯基、萘基及氫茚基及雜環 〜11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
、1T
1243164 A7 ---— B7 五、發明説明（/0 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基(包括雜芳基)可以是未經取代或帶有一或多個例如一、 一、二或四個可以在任何所要位置之上述定義之取代基， 如果在式(I)化合物中硝基可存在為取代基，總共只有至多 兩個硝基較宜存在於分子中，在單取代之苯基中^取代基 可以在2-位置、3-位置或4-位置，在二取代之苯基中，取 代基可以在2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4- 位置或3,5-位置，在三取代之苯基中，取代基可以在2,3,4_ 位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或 3,4,5-位置，在四取代之苯基中，取代基可以在2,3,4,5_位 置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6·位置，甲苯基(=甲基苯基)可以 是2-甲苯基、3-曱苯基或4-甲苯基，萘基可以是μ萘基或 2-奈基，在單取代1-萘基中，取代基可以在2_位置、孓位 置、4-位置、5-位置、6_位置、'位置或8位置，在單取 代之2_萘基中，取代基可以在1-位置、3-位置、4-位置、 5-位置、6-位置、7-位置或8-位置，在較高經取代之萘基 中，例如1-萘基或2-萘基中，其可帶有二或三個取代基， 取，基也可位在全部可能的位置，氫祕包括氫節+基 及氫茚-2-基，其可以是未經取代或帶有一或多個所述之 取代基，在Α祕經取代讀形下，取代基或取代基群可 以在任何可能的位置。 ，於單價基之上述定義以及τ列定制樣適用於二價 基伸苯基、料基及伸雜絲，這些二絲可經由任何環 碳原子連接至相鄰的基，在伸苯基之情形下，這些可以是 在I，2位置申本基)、1，3_位置(間_伸苯基域认位置（ ΜΛ張尺度適用中國CNS ) A4· ( 210X297公釐
•m ml I 1: - i Is -. 1243164 A7 B7 五、發明説明（ 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 對伸苯基)，在伸萘基之情形下，自由鍵可以在a位置 (1，2-伸奈基或n萘二基)或在丨，3_位置、^，心位置、 :立置、1各位置、u，置、❿位置、2,3_位置、2,6_位置 或2,7-位置，在含一個雜原子之5_員環芳基例如嗔·吩或呋 喃之情形下，兩個自由鍵可以在2,3_位置、2,4_位置、2,5_ 位置或3,4-位置，衍生自吡啶之二價基可以是2,3_、2,4_、 2>、2,6-、3,4-或3,5_吡啶二基，在不對稱的二價基之情 形下，本發明包括全部位置之異構物，也就是例如在2,3-吼淀二基時，其包括化合物其巾-基是存在於2_ 位置且其他相㈣基是存在於 > 位置，以及化合物其中一 個相鄰的基是存在於3_位置且其他_ 是存在鮮位 置。 ，非另外說明，雜芳基、伸雜絲、雜環基及經由鍵 結至氮之兩個基形成的環，較宜衍生自雜環其含一二 三或四個相同或不同的雜原子；更宜其係衍生自雜環其含 一、二或三尤其是-或二個相同或不同的雜原子除 外說明，雜環可以是單環或多環，例如單環、二環或三二 ，其較宜是單環或二環，此環較宜是5項環、卜員環 員環，可以衍生出現在式(1)化合物中的基之單環及 環系統之實例是口比略、，夫喃、，塞吩、。米唆、口比唆、if 三唑、1，2,4·三唑、1，3-二氧戊環、u_呤唑卜啐唑)、γ 十坐(=異44)、1，3·魅(k)、岭異嗜唾）’ 唑、吡啶、嗒畊、嘧啶、吡畊、吡喃、硫吡喃'、丨，^^-£：. 四 氡 (請先閲讀背面之注意事項再
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格公釐 1243164 A7
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 可以何生自14些雜環的取代基可經由任何合適的碳原 子連接，衍生自氮雜環的基在環氮原子上可帶有氣原子或 -，取代基，且實例包括轉、柄、σ比料、嗎福嘴、 六氫吡畔基等，這些氮雜環基也可經由環氮原子連接，尤 2〇其是如果各雜環基是鍵結至碳原子，例如喧吩基可存在為 2-噻吩基或3-噻吩基，呋喃基可為1呋喃基或3_呋喃基，一 吡啶基可為2-吡啶基、3-吡唆基或4-吡啶基，六氫吡咬美 可為1-六氫吡啶基(=六氫吡啶基)、2_六氫吡啶基、3_六1 吡啶基或4-六氫吡啶基，（硫)嗎福咁基可為2_(硫)嗎福叫^ 14^^ }紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4驗（21GX297公釐 ) 、發明説明（/$ ) 、3-(硫)嗎福嘴基或4-(硫)嗎福啡基卜硫嗎福嘴基)，經由 碳原子連接從1，3-噻唑或咪唑衍生的基可經由2-位置、4_ 位置或5-位置連接。 如果雜環基是經取代，其可帶有一或多個例-如一、二 5 、三或四個相同或不同的取代基，在雜環基中的取代基可 存在於任何所要的位置，例如2-噻吩基或2-呋喃基在3_位 置及/或4-位置及/或5-位置，3-噻吩基或3_吱喃基在厶位置 及/或4-位置及/或5-位置，2-。比咬基在3_位置及/或4-位置及 /或5-位置及/或6-位置，3-口比唆基在23-位置及/或4-位置及/ 10或5-位置及/或6-位置，4-吡啶基在2-位置及/或34-位置及/ 或5-位置及/或6_位置，合適的氮雜環也可存在為Ν_氧化物 或成為衍生自藥學上可接受的酸之含抗衡離子之四級鹽， 例如吡啶基可存在為吡啶-Ν-氧化物。 鹵基是氟、氣、溴及碘，較宜是氟或氯。 15 假鹵基之實例是CN及Ν3,較佳的假鹵基是CN。 本發明包括式(I)化合物之全部立體異構物形式，存在 於式⑴化合物之不對稱中心全部都彼此獨立地具有8組態 或R組態，本發明包括全部可能的對掌異構物及非對掌異 構物以及二或多種立體異構物之混合物，例如對掌異構物 20及/或非對掌異構物在全部比例之混合物，據此，可存在 為對掌異構物之根據本發明之化合物可存在為對掌異構性 純的形式，包括左旋及右旋對映體、外消旋異構物形式及 兩種對莩異構物在全部比例之混合物，在順/反異構物之 情形下，本發明包括順形式及反形式以及這些形式在全部 1243164 A7 -----------B7五、發明説明（/〆） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比例之混合物，全料些形式都是本伽之主題，進行製 備各立體異構物如果需要時可經由慣用方法分離混合物， 例如經由層析法或結晶法’經由使用立體化學性—致的起 始物質用於合成或經由立麟擇性合成，視需要的衍生化 5作用可在分離立體異構物前進行，立體異構物混合物之分 離可在式(I)化合物之階段或在合成過程的巾間物階段進行 ，本發明也包括式(I)化合物之全部互變異構物形式。 如果根據式(I)之化合物含一或多個酸性或鹼性基，本 發明也包括其對應的藥學或毒性學上可接受的鹽類，尤其 10是其藥學上可利用的鹽類，據此，含酸性基之式(I)化合物 ，可存在於這些基且可根據本發明作為鹼金屬鹽類、鹼土 金屬鹽類或按鹽使用，此種鹽類之更確定實例包括鈉鹽、 鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺類例如乙胺、乙醇胺、 三乙醇胺或胺基酸之鹽類，含一或多個鹼性基也就是可質 15子化的基之式(1)化合物，可以存在且可根據本發明在其與 無機或有機酸之加成鹽形式使用，合適的酸實例包括氫氣 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、對甲苯續酸 、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水揚酸、苯甲 酸、曱酸、丙酸、特戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸 20 、癸二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基續酸、笨基丙 酸、葡糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及從 事此項技藝者已知的其他酸，如果式(I)化合物在分子中同 時含酸性及鹼性基，本發明除了上述鹽形式以外，也包括 内鹽或甜菜鹼(兩性離子)，根據式(I)之各鹽類可得自從事 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂
〜16〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 1243164 at B7 五、發明説明（八） 此項技藝者已知的慣用方法，例如經由使這些與有機或無 機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或經由陰離子交換或陽 離子父換其他鹽類，本發明也包括式(I)化合物之全部鹽類 ，其由於低生理相容性，不合適直接用於藥劑，、但是可作 5為例如化學反應或製備藥學上可接受的鹽類之中間物使用 〇 本發明還包括式(I)化合物之全部溶劑化物，例如水合 物或與醇類之加成物、式(II)化合物之活性代謝物、及式 (I)化合物之衍生物及前驅藥，其含生理上可耐受且可分離 10 的基，例如S旨類、醯胺類及化合物其中在式(I)之N-H基被 N-烷基例如N-甲基或N-烯基例如N-乙醯基或N-精胺醯基 取代，包括在存在於N-醯基的官能基上形成的藥學上可 接受的鹽類。 較佳的式(I)化合物是其中所含的一或多個基具有下列 15 提供之定義，較佳取代基定義之全部組合是本發明之主題 ，關於全部的較佳式⑴化合物，本發明也包括立體異構物 形式及其在全部比例之混合物，以及其藥學上可接受的鹽 類。 在本發明之較佳具體實施例中，取代基R1至R5、A及 20 B以及式(1)之芳基及雜芳基彼此獨立地具有下列定義，因 此，一或多個取代基R1至R5、A、B、C及D可具有下列提 供之較佳的定義、更佳的定義、再更佳的定義、最佳的定 義、或特別較佳的定義。 R1較宜選自包括下列基：Η ; CrC4-烷基、CrC4-烷 〜17〜 (請先閱讀背面之注意事項再
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ / 〇 ^ 1243164 五、發明説明（以） A7 B7 氣基，CF3 ;函基；假鹵基；（CrCr烧基)-S(0)m-;及未經 取代與至少單取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括 ^基、假鹵基、CrCr烧基、CrC3-烧氧基及CF3，其中雜 芳基是選自包括5-及孓員含一或多個選自包括^^、—〇及8的 5雜原子$之雜環基；R1更宜是H、鹵基或CrC4-烷基。 R2較宜選自包括下列基：Η ; _基；假_基；及心-c3-烷基；R2更宜是Η。 R3較宜選自包括下列基：Η ;鹵基；假鹵基；及 C3-烧基；R3更宜是η。 1〇片R4較宜選自包括下列基：Η ; CrC4-烷基、 氧基，CF3 ; _基；假鹵基；（CrCr烧基)_S(〇)m-;及未經 取代與至少單取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括 鹵基、假_基、CrCr烷基、CrCr烷氧基及Cf3,其中雜 芳基疋選自包括5-及6-員含一或多個選自包括N、〇及8的 15雜原子之雜環基；R4更宜是H、鹵基或CrCr烷基。 R1至R4尤其是各為Η。 Α較宜是選自包括CH2&CH〇H ; a尤其是Ch2。 B較宜是選自包括CH^CHCH3 ; b尤其是CH2。 R5較宜選自包括下列基：Ar基或Hetar基，兩者都可 20未經取代或帶有一或多個選自包括下列之取代基··_基； CN ; NH2 ;未經取代及至少單取代之CrC8_烷基、c2<：8_ 烯基、CrC8-炔基、CrCr烷氧基、（crC8-烷基)胺基、二 (cpcv烧基)胺基，其取代基是選自包括ρ、燒氧基 、苯氧基、（Q_(V烷基)巯基、胃2、（CrC6_烷基)胺基及 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 1243164 A7 _B7 五、發明説明（/7) 二(CrQ-院基)胺基；CrCr烧二基；苯基；雜芳基：苯 基或雜方基-取代之Ci-C〗-烧基；CF3 ; OH ;苯氧基；辛 氧基；（Crc6-烷基)C00 ; s(o)m(crc6-烷基）；S(0)m-苯基 ，S(0)m-雜方基，SH，苯基胺基；辛基胺基；（G广C6-烧基 5 )-CONH- ； (CrC6-^*).CON(CrC4-^^)- ； ^^-CONH-:笨基-CON(CrCr烷基)-;雜芳基-CONH-;雜芳基-CONCrCV烷基)-;(CrC6-烷基)-CO ;苯基-CO ;雜芳基- CO ; CFrCO ; -och2o- ; -ocf2o ; -och2ch2o ;-CH2CH20- ; COO(CrC6-烷基）；-CONH2 ; CONH(CrC6-烷 10 基）；-CON(二(CrC6-烷基)）；CNH(NH2) ; -S02NH2 ;-S02NH(CrC6-烷基）；-S02NH(苯基）；-S02N(二(CrC6-烷 基)）；（Crc6-烷基)so2nh- ; (CrC6-烷基)S02N(CrC6-烷基 )-;苯基-S02NH-;苯基-S02N(CrC6-烧基)-;雜芳基-S〇2NH-;雜芳基-S02N(CrC6_烷基)-;及飽和或至少皐不 15 飽和的脂族單核5-至7-員含1至3個選自包括N^O及S的雜 原子之雜環基，該雜環基可經一或多個選自包括鹵基、 CrCr烷基、crCr烷氧基、OH、酮基及CF3之取代基取 代，其中該雜環基可視需要縮合至該Ar基或該Hetar基； 其中全部的雜芳基、苯基、含雜芳基及含苯基之基，其視 20 需要存在於該Ar*基或該Hetar基之該取代基中，可經一或 多個選自包括i基、假i基、CrC3-烷基、OH、CrCr烷 氧基及CF3之取代基取代；
R5更宜選自包括下列基：苯基或Hetar基，兩者都可未經 取代或帶有一或多個選自包括下列之取代基：_基；CN 19〜
本紙張尺度適财關家榡^TcNS ) Λ4· ( 21GX297公jtT (請先閱讀背面之注意事項再 1^—— 頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/<?) ^ ;丽2 ;未經取代及至少單取代之Crc6-烧基、crc6-稀基 、C2-C6-炔基、CrC3-烧氧基、（CrCr烧基)胺基、二(cr C4-烷基)胺基，其取代基是選自包括F、CrCr烷氧基、 (CrCr烷基)巯基及NH2 ; CrCr烷二基；苯基；雜芳基： 5 笨基-或雜芳基-取代之CrC2-烷基；CF3 ; OH ; (CVCr烷 基)COO ; S(0)m(CrC4-烷基）；（CrC4-烷基)-CONH- ; (cr c4-烷基)-CON(CrCr烷基)-;(CrC4-烷基)-CO ;苯基-CO ;雜芳基-(：0;0尸3-(：0;-00120-;-€0720-;- 〇ch2ch2o_ ; -ch2ch2o_ ; coo(crc6-烷基）；-conh2 10 ; -CONH(CrC4-院基）；-CON(二(CrCr烧基)）； CNH(NH2) ; _s〇2NH2 ; -S02NH(CrC4_烷基）；-S02NH(苯 基）；-so2n(二(crc4-烧基)）；（CrC4-烧基)S02NH- ; (cr C/r院基)S〇2N(CpC4·烧基)_ ;及飽和或至少單不飽和的脂 族單核5-至7-員含1至3個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜 15 環基，該雜環基可經一或多個選自包括鹵基、crcr烷基 、CrCr烷氧基、OH、酮基及CF3之取代基取代，其中該 雜環基可視需要縮合至該苯基或該Hetar基；其中全部的 雜芳基、苯基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於 該笨基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包 20括_基、假_基、CrCr烧基、OH、CrCr^氧基及CF3 之取代基取代； R5再更宜選自包括下列基··苯基或Hetar基，兩者都可未 經取代或帶有一或多個選自包括下列之取代基：F ; C1 ; ; CKV燒基；Ci-Cr烧氧基曱基；2-胺基-3,3,3-三氟丙
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訂 A7 1243164 —^____B7 ____ 五、發明説明（/f) 基-;CF3 ; CrC5-烷二基；苯基；雜芳基：苄基；雜芳基-曱基；OH ; CrCr烷氧基；苯氧基；三氟曱氧基；2,2,2-二氟乙氧基；（C1-C4-烧基)COO ; (C1-C3-烧基)魏基；苯基 疏基，（C1-C3-烧基)績酿基；苯基績S盘基；NH2 ;-(CpC4-烧 5 基)胺基；二(CrC4-烷基)胺基；（CrC3-烷基)-CONH- ; (Cr C3-^^)-S02NH- ； (CrC3-^^)-CO ; ^^-co ； -och2〇-;-OCF20- ; -CH2CH20- ; coo(crc4-烷基）；-CONH2 ;-CONH(CrC4-烧基）；-CON(二(CrC4-烷基)）；CN ; -S02NH2 ;-S02NH(CrC4-烷基）；-S02N(二(CrC4-烷基)）； 10 吼咯啶基；六氫吡啶基；嗎福咁基；及硫嗎福啉基；其中 全部的雜芳基、苯基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要 存在於該苯基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個 選自包括il基、假齒基、CrCr烷基、OH、CrC3-燒氧基 及CF3之取代基取代； 15 R5最宜選自包括下列基：4-氟苯基、4-氣苯基、4-溴笨基 、4_(CrCV烧氧基)-苯基、4_三氟甲氧基苯基、2_溴斗象 苯基、2-氣-4-氟苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基 、4-氯_2-甲基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基冰乙氧基 苯基、2-甲氧基_4_甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟斗甲^ 20苯基、笨並[1，3]二氧戊環-5-基、2,2-二I苯並[1，3]二氧^ 環_5_基、2,3_二氫苯並呋喃_5_基、1_(4_氯-苯基)j三氟甲 基_1H_吼唑斗基、1-(4-版·苯基)-3,5-二甲基_1H-吡唑斗基 、1H-苯並三唑_5_基、1H_吲哚斗基、m_吲哚各基、丨_異 丙基2-二氣曱基-1H-本並u米〇坐-5-基、1-曱基-3-綱基_ '21〜 本紙張尺度適财關家^7^) ϋΐ 210—Χ撕石 (請先閲讀背面之注意事項再
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（>D) 1，2,3,4-四氮-口奎口咢口林-6-基、1-苯基-5-二氣甲基坐-4-基、2-(2-羥基-吡啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-基、2-(4-氰基-苯基)-1Η-苯並咪唑-5-基、2,4-二甲基-畤唑-5-基、2,4-二甲 基-嘧啶-5-基、2,4-二甲基-噻唑-5-基、2,5-二甲基UH-吡 5 咯-3-基、2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2,5-二甲基小 吡啶-4-基曱基-1H-吡咯基、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、 2.6- 二氣-吡啶各基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、2,6-二甲 基比σ定-3-基、2-胺基-4,6-二甲基-17比咬-3-基、2-胺基-6-氣比咬-3-基、2-胺基-咐》17定-3-基、2-氣-6-曱基比°定-3-基 10 、2-氣-吡啶-4-基、2-環丙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲胺 基-4-甲基-0塞°坐-5-基、2-二曱胺基-σ比唆-4-基、2-乙基-5-曱 基基、2-¾基-6-曱基-17比淀-3-基、2-甲基-1Η_ 苯並咪唑-5-基、2-甲基-3Η-苯並咪唑-5-基、2-甲基』比啶- 3- 基、2-甲基-6-二氣甲基-。比淀-3-基、2-甲基-σ塞17坐-5-墓、 15 2-嗎福ϋ林-4-基-ϋ1^α定-4-基、2-嗎福ϋ林-4-基-嘴咬-5-基、2-口比 洛咬-1-基比咬-4-基、3,5-二甲基-lH-utb11 坐-4-基、3·胺基- 5.6- 二甲基-吡畊-2-基、3-胺基-5-甲基-吡畊-2-基、3-胺基· 吡畊_2_基、3-二甲胺基-4-甲基-苯基、3-二曱胺基-苯基、 3H-苯並咪唑-5-基、1H-苯並咪唑-5-基、3-甲烷磺醯基胺 20 基-2-甲基-苯基、3-甲烷磺醯基胺基苯基、3-甲基-異啐唑- 4- 基、3-嗎福ϋ林-4-基-苯基、3-六鼠u比唆-1-基-苯基、3-σ比 咯啶小基·苯基、4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、4,6-二甲基-吡啶-3-基、4-胺基-2-乙基石黃胺醯基-嘧啶-5-基、4-胺基-2-甲基-嘧啶-5-基、4-氣-3-曱烷磺醯基胺基-苯基、4-氣-3-胺 (請先閱讀背面之注意事項再 丨te~ 頁 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（w ) 石黃酿基-苯基、4-曱基-3-甲基胺基-苯基、4-曱基K5-基 、吡啶-2-基、5,6,7,8-四氫』奎咁-3-基、5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲烷磺醯基-2-甲基-苯基、5-甲基-l-苯基-1Η-σ比σ坐-4-基、甲基-異°号°坐各基、5-甲基』比α定，3-基、 5 5-甲基-11比σ井-2**基、6-氣-σ比咬-3-基、6-氛基』比咬-3-基、6-二甲胺基-吡啶各基、6-乙炔基-吡啶基、卜曱氧基曱基-u比ϋ定-3-基、6-曱氧基比唆-3-基、6-甲基-2-甲基胺基』比 淀-3-基、6-甲基胺基-^^-2-基、6-曱基比。定-3-基、6-嗎 福ο林-4-基-11比咬各基、6_17比11 各唆小基_吼咬-3-基、味咬並 10 [1基、三氣曱基』比σ定-3-基、嘴淀-4-基、4- 甲基磺胺醯基苯基、4-乙基磺胺醯基苯基、3-曱酯基苯基 、4-甲酯基苯基、3_乙酯基苯基、4_乙酯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2,3-二氣苯基、3-氣-4-(丙烧-2-續醯基)-喧吩-2-基 、4-溴-2-氯苯基、4-曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-曱氧 15 基苯基、3-乙氧基苯基、2-曱基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-口塞吩-2-基、5-漠碟吩-2-基、5-氯-嗜吩-2·基、5-甲基-口塞 吩-2-基、4-曱基-口塞吩-2-基、3-甲基塞吩-2-基、5-乙酿基-17塞吩-2-基、^^-3-基、°比唆-4-基、4-三氟甲基-苯基、4-乙胺基苯基、4-甲胺基本基、2-胺基苯基、4-漠、-2-氟τ苯基 20 、2-氯-苯基、3_氯-4-甲基-苯基、4-氯_3-甲基-苯基、2-氯- 3-曱基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙醯氧基-4-甲基-苯基、2-乙醯氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙醯氧基冰甲氧基-苯基、4-二氟甲基確胺醯基-苯基、萘-2-基、1，1-二曱基-氫節-4-基 、3-異丁醯基胺基_苯基、3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-苯基 (請先閱讀背面之注意事項再 —欧—— 頁 訂 續· 〜23〜 本紙張纽適用中關家標準（CNS) Μ胁（21QX297公着） 1243164 五、發明説明（>>) A7 B7 、2->臭本基、2_敗苯基、3-填-5-甲其也甘 氟-苯並_吩-2_基、及3,4_ ^二-土、3_氯_6· —乳一本並[b]噻吩冬基。 雜方基較宜是5·至10-貞轉單·或二環含—二 個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之# \—次— 自包括下列基:吱喃“各:雜 =、，、異慨-坐基、味:基I:基異: 。其:啶基、笨並，坐基、苯並噻唑基、苯並 τ唾基、基、異料基、&啊基、+㈣基、♦朵 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、苯並吱喃基、苯並二氧柄基、笨並。塞吩基及· 基。
Hetar基較宜是5-至10-員芳族單·或二環含一二或三 多個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基；出故基最宜 疋是選自包括下列基：吱喃基、吼略基、喧吩基、嗜唾基 、異射基、十錄、射絲m料基、塔喷 基、♦井基、吼唆基、錢基、笨並咪唾基、苯並射基 、苯並畤唑基、4咁基、異喳唯基、喳uf咁基、喳唑咁基 、吲哚基、苯並呋喃基、苯並二氧戊環基、苯並噻吩基、 及口引唾基。 芳基較宜是苯基。 m較宜是〇或2。 式(I)化合物其中部份或全部上述基具有上述定義之較 佳的定義、更佳的定義、再更佳的定義、最佳的定義、或 特別較佳的定義，也是本發明之主題。 根據通式(I)之最佳化合物，在任何其立體異構物形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 五、發明説明（9) ' ~ 或其在任何比例之混合物或其在藥學上可接受的鹽類，H 選自包括： ^ N-氫茚-2-基-4-三氟曱基-苄醯胺、5-溴-噻吩_2_羧酸氫茚一 2-基醯胺、2-羥基-N-氫茚-2-基-4-甲基-苄醯胺、乙基碚 5胺醯基~NL2-基醯胺、2,2_二敦-苯並[1，3]二氧戊 環-5-羧酸氫茚-2-基醯胺、2,5-二甲基-1_吡啶斗基甲基_ 1B-比略_3_魏酸氫茚-2-基醯胺、2,3-二氫-苯並呋喃斥緩酸 氫茚-2-基醯胺、1H-吲哚-6-羧酸氫茚-2-基醯胺、醋酸厶（ 氫茚-2-基胺基甲醯基)-5-曱基-苯基酯、2-胺基-N-氫茚-2-1〇基苄醯胺、2,5-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸氫茚_2_基醯胺、5一 曱基塞吩-2-魏酸氫節-2-基酿胺、3-氣-4-甲基-σ塞吩-2-幾 酉文氫έρ-2-基醯胺、3-曱基-σ塞吩-2-魏酸氫節-2-基酿胺、ν_ 氫茚-2-基-4-曱胺基-苄醯胺、Ν-氫茚-2-基-4-甲基磺胺醯 基-千醯胺、3_氣冬(丙烷_2_磺醯基>喧吩I羧酸氫節1基 15醯胺、5-甲基_1•苯基-1Η-吡唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺、5-乙 醯基-噻吩-2-羧酸氫印_2_基醯胺、及2_氯4氫節_2_基-6-甲基-终驗酸胺。 在本發明之另一個實施例中，根據式(I)之取代基Ri至 R5、A及B，及芳基與雜芳基具有下列定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1及R4各獨立地選自包括下列基：Η ;未經取代及至少單 取代之Ci-C1(r烧基、CrCur浠基及CrC1(r炔基，其取代基 是選自包括F、OH、Q-CV烷氧基、（CrC6-烷基)巯基、 CN、COOR6、CONR7R8,未經取代與至少單取代之苯基 及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、CrCr^ 〜25'
1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（k~ ~~~ 基、CrCr烷氧基及CF3 ;未經取代與至少單取代之苯基 及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、（^^^烷 基、C!-Cr烧氧基及CF3 ; R9C〇 ; CONKER11 ; C〇〇R12 ; CF3 ;鹵基；假鹵基；NRUR14 ; 〇r15 ; g(〇)mRl6 J — 5 so2nr17r18 ;及no2 ; R2及R3各獨立地選自包括下列基·· H ;鹵基；假_基；未 經取代及至少單取代之CrC6-烧基，其取代基是選自包括 OH、苯基及雜芳基；〇H ; CrC6-烷氧基；苯氧基； S(〇)mR19 ; CF3 ; CN ; N02 ; (CrC6-烧基)胺基；二(crC6- 1〇 院基)胺基；（Cr(V烧基>CONH-;未經取代與至少單取 代之苯基-CONH及苯基-SOr〇，其取代基是選自包括鹵 基、假i基、CH3及甲氧基；（crc6-烷基)S02-0-;未經取 代與至少單取代之(crcv烷基)CO,其取代基是選自包括 F、二(CrCr烷基)胺基、吡咯啶基及六氫吡啶基；及苯 15基-CO，其苯基部份可經一或多個選自包括Ci_C3_烧基、 鹵基及甲氧基之取代基取代； A是CH2、CHOH或CIHCrCr烷基）； B是CH2或CH-(CrCr烷基）； R5是芳基或雜芳基，其可未經取代或帶有一或多個選自下 20列之取代基·· _基；假_基；CrC1(r烧基；c3-C5-烧二基 ;苯基；苯基取代之CrCV烷基；CF3 ; 〇H ; CVCur烷氧 基；苯氧基；苄氧基；CF30 : (CrC1(r烷基)c〇〇 ; S(0)mR2G ; (CVCur烧基)胺基；二(CrClr烧基)胺基；（Cr Cur烧基)CONH- ; (CrC10_烧基)-CON(CVC3-炫基) ; (Cr (請先閲讀背面之注意事項再頁) 1-1 - 1 I I !- = I ..... I-
、1T
26' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（>/) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 c10-烧基)-CO ; CF3-CO ; ·〇〇ί2〇· ; .och2ch2o- ; -ch2ch2〇. ； : ^^_c〇 ； c ;C()NR R ; S(WR24R25 ;衫族或脂族單核5-至7-員 含1至3個選自包括N、〇及S的雜原子之雜環基苴可婉一或多個選自包括鹵基、CrC3规、CrC3规基之取代基取代，其巾全部苯基及含苯基雜，魏需要存在 於該芳基或該雜絲之該取代基中，可經_或多個選自包括鹵基、假鹵基、CK^基、CrCH^氧基及CF3之取代 基取代；R是H、CpCe-烧基或节基；R7是選自包括：Η ; CrQ-烷基，其可經苯基取代；苯基 ;氫茚基及雜芳基；且其中各上述芳族基可未經取代或帶 有一或多個選自包括_基、假_基、Crcr烧基、CrCr* 烷氧基及CF3之取代基； R8是Η或CrC6-烷基； R9是CrQ-烷基，其可未經取代或帶有一或多個選自包括 下列之取代基· F、一(C1-C3-烧基)胺基；及未經取代與至 少單取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括CrC3-烧 基、CrC3·烧氧基、鹵基、假鹵基及cf3; R1G獨立地具有相同於R7之定義 R11獨立地具有相同於R8之定義 R12獨立地具有相同於R6之定義 Rl3是選自包括：Η ; CrC6-烷基；及未經取代及經取代之 苯基、苄基、雜芳基、苯基-CO、及雜芳基-CO,其取代 (請先閲讀背面之注意事項再_ 11· - m —ϋ
、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 A7 ____ B7 五、發明説明（>/ ) 基是選自包括鹵基、假鹵基、ckv烷基、crc3-烷氧基 及CF3，且其中可以存在一或多個這些取代基； R14是Η或CrC6-烧基； R15是選自包括：Η ; CrQ-烷基；及經取代及未、遂取代之 5苄基、苯基及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假_基 、CrCr烧基、CrCV烧氧基及CF3，且其中可以存在一或 多個這些取代基； R疋選自包括· Q-CV·烧基；CF3 ;及經取代與未經取代 之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括_基、假鹵基、 10 CrCr烧基、CrCr烧氧基及CF3,且其中可以存在一或多 個這些取代基； R17獨立地具有相同於R7之定義； R18獨立地具有相同於R8之定義； R19獨立地具有相同於R!6之定義； 15 R20獨立地具有相同於R16之定義； R21獨立地具有相同於R6之定義； R22獨立地具有相同於R7之定義； R23獨立地具有相同於R8之定義； R24獨立地具有相同於R7之定義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R25獨立地具有相同於R8之定義； 雜芳基是5-至10-員單•或二環含一或多個選自包括n、〇及 S的雜原子之芳族雜環基； 方基疋本基、奈-1-基或茶-2-基， m是0、1 或2， · '28〜 本紙張尺度適财關準（CNS ) A4規格（210X;公釐1 條件是如果R1、R2、R3及R4都是氫，R5不是苯基、5-氣-2-乙氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或喳 啐唯-2-基；如果R5是笨基，A不是CHOH，R1不是曱氧基 或曱基，R2不是甲基或B不是CHCH3;如果R2是ND2, R5 5 不是3-氣苯基。 根據通式(I)之化合物及其前驅物可根據文獻中公告的 方法或其各類似方法製備，經公告的合適方法是例如
Masui et al” Tetrahedron Lett· 39 (1998) 5195, Colette et al” Ann· Chim· (Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al.，J. Med. Chem· l〇 15 (1972) 348, Cannon et al·，J· Med. Chem· 25 (1982) 1442， US 4，192,888及Crooks，Chem· Ind· (London) 12 (1974) 495 。根據揭示方法製備之氫茚基胺可溶解在例如二氣曱烷、 THF、曱苯或二啐烷之溶劑中並在鹼例如三乙胺存在下與 適當的竣酸衍生物例如羧隨氣反應，此反應較宜在室溫進 15 行，或者是，根據通式(I)之化合物是得自各氫茚基胺與酸 之偶合反應，該氫茚基胺及/或酸可在鹼例如二異丙基乙 基胺存在下，並使用合適的偶合劑例如碳化二亞胺、 HATU或TOTU進行取代及/或官能基化，如此所得的醯基 氫知基胺可隨後官能基化，以便得到根據通式(!)之其他所 20 要的化合物，導致上述醯基氫茚基胺之反應及用於官能基 化之反應為從事此項技藝者已知。 用於合成根據式(I)之化合物之全部反應本身為熟諳此 藝者所熟知且可根據或類似於文獻中揭示之方法在標準情 形下進行，例如在Houben-Weyl，Methoden der 29 1243164 A7 P~~ _______B7 五、發明説明（>次）
Organishchen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag，Stuttgart 或〇rganic Reacti〇ns，J〇hn wiley &
Sons，New York，決定於個別情形，為了防止在合成式⑴ 化合物過程中的副反應，需要或較宜暫時經由加入保護基 5而將官能基遮蔽，並在合成之後續階段將其去除保護，或 加入前驅物基形式之官能基，其在後續反應步驟中轉化成 所要的官能基，適用在各情形之這些合成策略及保護基與 前驅物基為熟諳此藝者已知，如果需要時，式①化合物可 經由慣用的純化方法純化，例如經由再結晶法或層析法， 10用於製備式⑴化合物之起始化合物是可得自商業化供應或 可根據或類似於文獻中揭示之方法製備，用上述合成方法 所得的化合物是本發明之另一個主題。 一部份式(I)化合物揭示在文獻中，但是其作為醫藥化 合物之用途沒有揭示在任何這些文獻中，這些化合物是揭 15 示在例如Tetrahedron· Lett· (1998)，39(29)，5195-5198; Tetrahedron. Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76; Khim.
Geterosikl· Soedin· (1974)，（12)，1629-38; Chem: Ind (1974)， (12)，495; Liebigs Ann. Chem. (1971)，743, 42-49; J. Org. Chem. (1970)，35(4)，1149-54;及ZA-A 6806875。 WO 00/51970揭示根據通式(II)之化合物及其用於提供 〜30〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1243164 五、發明説明（>f) 膽鹼能活性之用途。 z1 \ , ^X-Y^Q-Z3 (||) 〆 5 在上式中： Z1及Z2各是芳基或芳基(低碳)烷基，或一起形成低碳伸烷 基或低碳伸烯基，其各可經芳基取代或可與視需要 經低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳氧基或_基取 代之環狀烴縮合， 10 Z3是低碳烷基、低碳烷氧基、芳基、芳基胺基或芳氧基， 其各可經低碳烷氧基或鹵基取代，吡啶基、或吡唆 基胺基， X是CH或N， Y是一個單鍵或-NH-，且 15 〇 Q 是 一 c— 關於式⑻中Z1及Z2之定義，較佳的低碳伸烷基是四 亞甲基或五亞曱基，較佳的低碳伸烯基是伸丁烯基、伸戊 烯基或甲基伸戊稀基，較佳的環狀烴是苯且較佳的芳基是 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 % 合 作 社 印 20 苯基。 而且，根據通式(II)之較佳化合物是其中Z1及z2 一起 形成之低碳伸烯基可經芳基取代或與視需要經低碳烧氧基 、芳基或芳基胺基取代之苯縮合，Z3是吡啶基、或吼σ定基 胺基，其各可鹵基取代，X是CH或Ν，Υ是一個單鍵或_ 本紙張適用巾國國家標準（CNS ) ( 21G X 297公釐)"~ ~ ' --- 1243164 A7 B7 五、發明説明（) ，且Q是 〇 II _ C 一 ^根據通式(II)之更佳化合物是其中/及22 一起形成與 苯縮合之甲基伸戊烯基、伸丁烯基，或與視需要經低碳烧 氧基取代之苯縮合之伸戊烯基。 可列舉之實例是4_氟-N-(氫基)苄醯胺。 此經WO 00/51970明確地揭示之化合物不是本發明之 項 主題 10 本發明之主題也關於根據通式⑴之醯化之氫茚基胺， 任何其立體異構物形式及其在任何比例之混合物及其藥學 上可接受的鹽類作為醫藥品之用途。 ’、干 15
-R2 訂 Η (I) 在上式(I)中 20 R1及R4各獨立地選自包括下列基·· Η ;未經取代及至少單 取代之CrC1(r烧基、Q-Qq-稀基及C2-C1G-快基，其取代基 是選自包括F、OH、烷氧基、（CrC8-烷基)巯基、 CN、COOR6、C〇nr7r8,及未經取代與至少單取代之苯 基及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、Ci<v 烷基、CVCr烷氧基及CF3 ;未經取代與至少單取代之苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 --------- ---B7 五、發明説明（>/ ) 基及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、CrCr 院基、CrCr烧氧基及CF3 ; R9CO ; CONR10Rn ; COOR12 ;CF3 ; _基；假鹵基；NR13RM ; 〇Rl5 ; s(〇)mRl6 ; S02NR17R18 ;及n〇2 ; 5 R2及R3各獨立地選自包括下列基：H ;鹵基；假鹵基；未 經取代及至少單取代2Cl_Cl(r烷基，其取代基是選自包括 〇H、苯基及雜芳基；OH ; CrCi(r^氧基；苯氧基； s(〇)mR19 ; CF3 ; CN ; N02 ; (CrC1(r烷基)胺基；二(cr C10-烷基)胺基；（crC6_烷基)-CONH-;未經取代與至少單 10取代之本基-CONH-及苯基-S〇2_0-，其取代基是選自包括 ώ基、假i基、ch3及曱氧基；（CKV烷基)s〇2-a ;未經 取代與至少單取代之(Crcv烷基)co,其取代基是選自包 括F、二(CrCr烧基)胺基、π比π各咬基及六氫0比咬基；及苯 基-CO，其苯基部份可經一或多個選自包括烧基、 15鹵基及甲氧基之取代基取代； A是選自包括CH2、CHOH及CH-(CrCr烷基）； B是選自包括CH2及CH_(CrC3-烷基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或多個 選自下列之取代基：_基；假鹵基；NH2 ;未經取代及至 20少單取代之CrC1(r烧基、C2-C10-烯基、c2-C1(r炔基、C「 Ci〇-烧氧基、（CrC1(r烧基)胺基、二(CrC1(r燒基)胺基，其 取代基是選自包括F、OH、CrCr烧氧基、芳氧基（cr c8-烧基)疏基、顺2、（crc8_烧基)胺基及二(Ci_Q_烧基)胺 基，CrCr烧二基；苯基；雜芳基··芳基_或雜芳基-取代 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（多>) 之CrCp烷基；CF3 ; N02 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（Ci-C10-烷基)COO ; S(0)mR2G ; SH ;苯基胺基；苄基胺基； (CrCir烷基)CONH- ; (CrC1(r燒基; 未基-CONH-，苯基-CON(CrC4-燒基)_ ;雜芳基_〇qnj^ ; 5 雜芳基-con(ci_c4-烷基)_ ; (CrC1(r烷基)-C0 ;苯基-CO ;雜芳基-00;€卩3_(]〇;-0〇12〇-;<^^2〇-；_ och2ch2o- ； -CH2CH20- ； COOR21 ； conr22r23 ； CNH(NH2) ; s〇2nr2V5 ; R26S〇2NH-; r27S〇2N(c 广 Q烷 基)-;及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7-員含丨至3 10個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基，該雜環基可經一 或多個選自包括_基、CrCr烧基、crC3-烧氧基、OH、 酮基及CF3之取代基取代，其中該雜環基可視需要縮合至 該Ar基或該Hetar基；其中全部的芳基、雜芳基、苯基、 含芳基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該& 15 基或该Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括鹵 基、假_基、CrC3-烧基、OH、CrC3-院氧基及CF3之取 代基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R疋選自包括：H;CrC1(r烧基，其可經一或多個選自包 括F、CrCV烷氧基及二(CrCr烷基)胺基之取代基取代； 20务基-(Ci-Cr烧基)及雜芳基-(CrCp烧基)，其可經一或多 個選自包括i基、CrCV烷氧基A:(CrC6_烷基)胺基之取 代基取代； R疋選自包括：Η ; CrC1(r烧基，其可經一或多個選自包 括F、CrCr烧氧基、二(CrCr烧基)胺基及苯基之取代基 34 1243164 λ7 _____Β7 五、發明説明（3)) 取代；苯基；氫茚基及雜芳基；且其中各上述芳族基可未 經取代或帶有一或多個選自包括自基、假鹵基、。（^烷 基、C1-C3-烧氧基及CF3之取代基； R疋Η或Ci-Cio-烧基； 5 R疋選自包括· CrC1(r烧基，其可未經取代或帶有一或多 個選自包括下列之取代基：F、CrC4-烷氧基、二(CrC3-烷基)胺基；及未經取代與至少單取代之笨基及雜芳基， 其取代基是選自包括CrCr烷基、CrCr烷氧基、_基、 假鹵基及CF3 ; 10 R10獨立地具有相同於R7之定義； R11獨立地具有相同於R8之定義； R12獨立地具有相同於R6之定義； R疋選自包括· Η ; CrCV烧基；未經取代及經取代之苯 基、节基、雜芳基、（CrC6-烧基)-CO、苯基-CO及雜芳基一 15 CO，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、Ci_C3_烧基、
Ci 〇3_烧氧基及CF3，且其中可以存在一或多個這些取代 基； R14獨立地具有相同於R13之定義； R15是選自包括：Η ; crc1(r烷基；（crcr烷氧基)-crc3- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 20烧基）；及經取代及未經取代之苄基、苯基及雜芳基，其 取代基是選自包括_基、假鹵基、CrCr烷基、 氧基及CF3，且其中可以存在一或多個這些取代基； R16是選自包括：CrC1(r烷基，其可經一或多個選自包括F 、〇H、CVCr院氧基、芳氧基、（CrCr烧基)疏基、（Cp
1243164 A7 Β7 五、發明説明（故）
Cr烷基)胺基及二(CrC8-烷基)胺基之取代基取代；CF3 ; 及經取代與未經取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包 括鹵基、假鹵基、C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基及CF3，且JL 中可以存在一或多個這些取代基； . 5 Rl7獨立地具有相同於R7之定義； R18獨立地具有相同於R8之定義； R19獨立地具有相同於R16之定義； R20獨立地具有相同於R!6之定義； R21獨立地具有相同於R6之定義； 10 R22獨立地具有相同於r7之定義； r23獨立地具有相同於R8之定義； r24獨立地具有相同於R7之定義； R25獨立地具有相同於R8之定義； r26獨立地具有相同於R16之定義； 15 R27獨立地具有相同於R16之定義； 雜芳基是5_至丨〇_員芳族單-或二環含一或多個選自包括N 、〇及S的雜原子之雜環基；
Hetar基是5-至1〇_員芳族單_或二環含一或多個選自包括n 、〇及S的雜原子之雜環基； 20芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
Ar基是苯基、萘基或萘_2_基； m是0、1或2; 關於用於製造藥劑之根據通式(I)化合物在上文中提供之定 義，上文中列出的相同說明也適用在此化合物。 〜3 6〜 本紙張W咖T㈢驛辟（CNS ) Α^Τ21〇ϋ (請先閱讀背面之注意事項再頁}
—I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1243164 五、發明説明（彡艾） 式(I)化合物作為醫藥品使用，其中一或多個包括全部 之上述基具有上述較佳的定義、更佳的定義、再更佳的定 義、最佳的定義、或特別較佳的定義，也是本發明之主題 〇 5 在其他具體實施例中，本發明之主題是得自式⑴化合 物作為醫藥品使用，其中取代基^至]^、A&B及芳基與 雜芳基具有下列之定義。 R1及R4各獨立地選自包括下列基·· H ;未經取代及至少單 取代之CrC1(r烷基、CVCht烯基及C2_C1(r炔基，其取代基 1〇是選自包括F、OH、CVCV烷氧基、（Cl_C6_烷基)巯基、 CM、COOR、CONR7R8，未經取代與至少單取代之苯基 及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、假鹵基、c^c3_烷 基、CrCr烷氧基及CF3 ;未經取代與至少單取代之苯基 及雜芳基，其取代基是選自包括_基、假_基、Ci-Cr烷 15 基、CrC3_烧氧基及CF3 ; R9CO ; CONR1GRn ; COOH12 ; CF3 ;-基；假_基；NRi3Ri4 ; 〇Ri5 ; s(〇)mRl6 ; S02NR17R18 ;及n〇2 ; R2及R3各獨立地選自包括下列基：H ;鹵基；假_基；未 經取代及至少單取代之Q-CV烷基，其取代基是選自包括 20 〇H、苯基及雜芳基；〇H ; CrC6-烧氧基；苯氧基； S(〇)mR19 ; CF3 ; CN ; N02 ; (CrC6-烷基)胺基；二(CrCV 烧基)胺基’（CpC6-烧基)-CONH-;未經取代與至少單取 代之苯基-CONH及苯基-SOrO-，其取代基是選自包括鹵 基、假鹵基、0¾及曱氧基；（CVCV烷基)S〇r〇-;未經取 〜37〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公餐) (請先閲讀背面之注意事項再)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^) ~ ~ -- 代與至少單取代之(CrC6_燒基)C〇,其取代基是選自包括 F、二(Q-CV烧基)胺基、吼咯啶基及六氣吼啶基；及苯 基-C0,其苯基部份可經一或多個選自包括C「C3_烧基、 鹵基及甲氧基之取代基取代； 5 A是CH2、CHOH或CHKCrQ-烷基）； B是CH2或CH-(CrC3-烧基）； R5是芳基或雜芳基，其可未經取代或帶有一或多個選自下 列之取代基·鹵基；假鹵基；Crc1(r烷基；c3_c5_烷二基 ，苯基，苯基取代之CrCr烷基；CF3 ; OH ; crc1(r烷氧 10基；苯氧基；苄氧基；cf3o : (CrCl(r烷基)COO ; S(0)mR2G ; (CrC!『院基)胺基；二(CpCV燒基)胺基；（Cr Ci〇-烧基)CONH-，（CrC1(r烧基)_CON(CrC3-烧基)-;(Cr Cio-烧基)-CO ; CF3-CO ; -0CH20- ; _〇cf2〇 ; _ 0CH2CH20- ; -CH2CH20-;苯基胺基：苯基-CQ : c〇〇R2i 15 ，CONR R，S〇2NR24R25 ;及芳族或脂族單核5_至7_員 含1至3個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基，其可經一 或多個選自包括鹵基、CrCr烧基、CrC3-烧氧基及CF3之 取代基取代，其中全部苯基及含苯基的基，其視需要存在 於該芳基或該雜芳基之該取代基中，可經一或多個選自包 20括鹵基、假鹵基、CrQ-烷基、CrCr烷氧基及Cf3之取代 基取代； R疋H、Ci-CV烧基或午基； R7是選自包括：Η ; CVCV烷基，其可經苯基取代；苯基 ;氫茚基及雜芳基；且其中各上述芳族基可未經取代或帶 (請先閱讀背面之注意事項再頁)
I 1 - I lit I II - _
訂 '38〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1243164 五、發明说明（^7) 有一或多個選自包括鹵基、假鹵基、C1-C3-炫基、C1-C3-烧氧基及CF3之取代基； R8是Η或CrC6-烷基； R9是CrC6-烷基，其可未經取代或帶有一或多個選自包括 5 下列之取代基：F、二(CrC3-烷基)胺基；及未經取代與至 少單取代之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括CrC3-烷 基、CrCr烷氧基、鹵基、假鹵基及CF3; R10獨立地具有相同於R7之定義； R11獨立地具有相同於R8之定義； 10 R12獨立地具有相同於R6之定義； R13是選自包括：Η ; CrC6-烷基；及未經取代及經取代之 苯基、午基、雜芳基、苯基-CO、及雜芳基-CO,其取代 基是選自包括鹵基、假_基、CrCr烷基、CrCr烷氧基 及CF3，且其中可以存在一或多個這些取代基； 15 R14 是I^CrC6_ 烧基； R疋選自包括· Η ; CrCV烧基；及經取代及未經取代之 午基、苯基及雜芳基，其取代基是選自包括_基、假^基 、CrC3·烧基、Ci-CV烧氧基及CF3，且其中可以存在一气 多個這些取代基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R疋選自包括：CpCV烷基；CF;;及經取代與未經取代 之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括^基、假鹵基、 CrCr烷基、Q-CV烷氧基及CF3，且其中可以存在一或 個這些取代基； / R17獨立地具有相同於R7之定義； 〜39'
A7 B7 1243164 五、發明説明（Μ) R18獨立地具有相同於R8之定義； R19獨立地具有相同於R16之定義； R2G獨立地具有相同於R16之定義； R21獨立地具有相同於R6之定義； 5 r22獨立地具有相同於R7之定義； R23獨立地具有相同於R8之定義； R24獨立地具有相同於R7之定義； R25獨立地具有相同於R8之定義； 雜芳基是5-至10-員單-或二環含一或多個選自包括N、〇及 10 s的雜原子之芳族雜環基； 方基疋苯基、茶-1-基或茶-2-基； m*〇、1 或2。 式(I)化合物可用於上調卽表達内皮no合成酶且是用 於治療多種疾病之重要醫藥化合物，在本發明文中，治療 15 包括各疾病之治療以及預防。 可用根據本發明化合物(I)治療之疾病實例包括心血管 疾病例如安定及不安定的心絞痛、冠狀心臟病、
Prinzmetal絞痛(痙攣)、急性冠狀徵候群、心臟衰竭、心肌 梗塞、中風、血栓形成、末梢動脈閉合症(pAOD)、内皮 20功能·障礙、動脈粥樣硬化症、再閉合、ptcA後的内皮傷 害、高血壓包括原發性高血壓、肺高血壓及繼發性高血壓 (月血管南血壓、腎血管慢性血管球性腎炎)、勃起障礙、 心律不整，及降低停經後或服用避孕藥的女性之心血管風 險0 〜40〜 本紙張尺度適用中國國豕榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 — ϋ I 頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 式(I)化合物還可用於治療及預防糖尿病與糖尿病併發 症（3病變、視網膜病變)、血管生成、支氣管氣喘、慢性 腎衰竭、肝硬化、骨質疏鬆症、限制性記憶表現或限制性 學習能力。 5 較佳的適應症是安定的心絞痛、冠狀心臟病、高血壓 、内皮功能障礙、動脈粥樣硬化症及糖尿病併發症。 根據式⑴之化合物也可結合其他醫藥活性化合物使用 ，較佳的化合物是可增強根據式(1)化合物之效應，此種化 合物之實例包括：司他丁； ACE—抑制劑；Ατμ拮抗劑； 精feS文酶-抑制劑，PDEV-抑制劑；Ca_拮抗劑；α-阻斷 劑，/3-阻斷劑，美地馬士(metimaz〇1)及類似化合物；精 胺酸；四氫生物喋呤；維他命，尤其是維他命〇及維他命 B6;菸草酸。 式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類，視需要結合其 I5他藥學活性化合物，可在本身、含其他化合物之混合物或 醫藥製劑之形式下作為藥劑用藥至動物，較宜是哺乳動物 ，且尤其是人類，本發明之另一個主題是式(1)化合物及其 藥學上可接受的鹽類作為醫藥品之用途，其用圖式作為轉 錄刺激劑用於内皮NO合成酶且尤其是用於醫療及預防上 2〇述徵候群之用途以及其製備藥劑供這些目的之用途， 本發明之另一個主題是醫藥製劑(或醫藥組成物)，其中含 有效劑量之式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類及藥 學上可接受的侧，也就是—或多種藥學上可接受的載體 物質及/或添加齋I。 (請先閲讀背面之注意事項再 I ^^1 I 頁) • In 1麗
I - I 41 1243164 A7 五 、發明説明（料>) B7 塗漆物彳、片劑、 J、粒劑、硬及軟質明膠膠囊劑 5 腸用单糖漿劑、乳液或懸浮液之形式n …$σ禮劑之形式，也可不經腸道進行用藥/ ntr或靜脈内以用於注射或灌注之溶液形式遠 的用藥形式是例如經皮或局部㈣，例如 軟月、_、噴霧劑或經皮醫療系統之形式，或在= 或，’混合物，式例如微膠囊、植人物或桿劑；吸二 10 ^樂，从的用藥形式是決定在例如治療之疾病及其嚴重 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，(1)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類在醫藥製劑 中的量通常是每劑量從0·2至_毫克，較宜從〇5至5〇〇毫 克，尤其是從1至細毫克，但是決定於醫雖劑之種類其 也可更高，此醫藥製劑通常含〇.5至9〇重量％之式⑴化合 物，製備此醫藥製劑可在本身已知之方式下進行，關於此 點，一或多種式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類以 及-或多種固體或液_學健物f及域添加劑二輔助 物質)，且如果需要時結合其他具有醫療或預防活性之醫 藥活性化合物，可製成合適的用藥形式或給藥形式，然後 在人類或動物醫療中作為藥劑使用。 對於製造丸劑、片劑、糖衣片劑及硬及軟質明膠膠囊 劑，可以使用例如乳糖、； 殿粉例如玉米殿粉或澱粉衍生物 、滑石、硬脂酸或其鹽類等，用於軟質明膠膠囊劑及栓劑 之載劑是例如脂肪、蠛、半固體及液體多元醇類、天然或 〜42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公| ) A7 1243164 五、發明説明（#/) 硬化油類等，用於製備溶液例如用於注射之溶液、乳 糖聚劑之合適載劑是例如水、生理氣化鈉溶液、醇類例如 乙醇、甘油、多元醇類、、轉化糖、葡萄糖、甘露醇 、/植物油等，也可以冷凍乾燥式(1)化合物及其藥學上可 5叉的鹽類並使用所得的冷凌乾燥物，例如用於製備用於注 射或灌注之製劑，用於微膠囊劑、植入物或之㈣ 劑是例如乙醇酸及乳酸之共聚物。 σ、載 除了根據本發明之化合物或化合物群及載劑以外，此 醫藥製劑也可含添加劑、例如填充劑、分解劑、黏著劑、 10乳化劑、溼化劑、安定劑、乳侧、分散劑、防腐劑:甜 化劑、染劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物 質、溶劑、溶解劑、用於達到沈積效應之藥劑、用於改變 滲透壓力之鹽類、包衣劑或抗氧化劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之用藥量是 15決定於個別情形，且通常根據個別情形調整使達到最佳化 效應，據此，其決定於需要治療的疾病之本質及嚴重度， 以及需要治療的人類或動物之性別、年齡、體重及個別回 應、化合物(I)之作用期間、治療是急性或慢性或預防、除 了式(I)化合物以外是否用藥其他活性化合物，通常，每曰 20給藥量約〇·〇1至100毫克/公斤，較宜是〇」至10毫克/公斤 ，尤其是0.3至5毫克/公斤(在各情形是毫克每公斤體重)合 適用藥至體重約75公斤之成人使得到所要的結果，每曰給 藥量可以在單次劑量下用藥，特別當大量用藥時，可以分 成數個例如二、三或四個獨立給藥量用藥，在部份情形下 〜43〜 本紙張尺度適用巾關家轉（CNS ) Α4· ( 2iGX297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（《ίΛ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’决疋於個別回應，可能需要向下或向上偏離給定之每曰 給藥量。 根據式(I)之化合物也可用在上述之外的其他目的非 限制性的實例包括診斷目的，作為生化工具之用途，及作 5為製備其他化合物例如醫藥活性化合物之中間物。 現在將在下列實例中說明本發明： 實例： 實例1 : 4_氟-Ν-(4_甲基-氫節_2_基)-辛醯胺 將370毫克(2.52毫莫耳)的2-胺基-4-甲基氫茚及257毫 10克(2·52毫莫耳)的三乙胺溶解在5毫升二啐烧，加入4〇〇毫 克(2.52毫莫耳)的4_氟苯甲醯氯，並將混合物在室溫(RT) 攪拌2小時。 然後將所得的混合物倒入冰/HC1-混合物，用醋酸乙 §旨萃取並濃縮，將如此所得的殘留物用製備性HPLC分離 15 (处18,乙腈/水，0.1%三氟醋酸)，產量：370毫克(87%)， 熔點：154°C。 4 (d6-DMSO, 300 MHz): 2.20 (s，3H，CH3)，2.80-3·00 (m， 2H，-CHr)，3.16-3.30 (m，2H，-CH2_)，4·69 (五裂峰，1氏01-N), 6.92-7.10 (m? 3H? Η5, Η6, H7), 7.39 (t? 2H? H3,5 U5\ 7.94 20 (dd，2H, H2’，H6’)，8.67 (d，1H，NH)。 對掌異構物經由製備性HPLC分離(ChiralpeakAD，流 洗劑正庚烷：異丙醇10:1): a) (-)-4-氟-N-(4-甲基-氫節-2-基)-午酿胺 滞留時間：8.69 〜44' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂 1243164 at Β7 五、發明説明（<β) (請先閱讀背面之注意事項再 b) (+)-4-氟-Ν-(4-甲基-氫茚-2-基)-苄醯胺 滯留時間·· 9.46 下列化合物是得自類似的方法：
實例2 ·· 4-氟甲氧基-氫茚-2-基)-苄醯胺 5 熔點：160°C
實例3 ·· 4-氟-N-(5,6-二甲氧基-氳茚-2-基)-苄醯胺 熔點：160°C
實例4 ·· 4-氟-N-(5-氣-氩茚-2-基)-苄醯胺 熔點：144°C
10 實例5 ·· 4-氣-N-(5-甲基-鼠Hp-2-基)-卞酿胺 熔點：143°C
、1T
實例6 ··醋酸5-乙氧基-2-(氫茚-2-基胺基曱醯基)苯基酯 熔點：139°C
實例7 :醋酸2-(氫茚-2-基胺基曱醯基)-5-曱基··苯基酯 15 熔點：116°C
貫例8 · 4-氣-N-(反-1-¾基-鼠印-2-基)-卞酿胺 熔點：247°C
實例9 ··苯並[1，3]二氧戊環-5-羧酸(5-硝基-氮茚-2-基)-醯胺 熔點：229°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例10 :苯並[1，3]二氧戊環-5-羧酸(6-氣-1-羥基-氫茚-2-基 >醯胺
熔點：255°C 貫例11 · 4-氣-N-(4-氣-鼠印-2-基)-卞酿胺 [Μ+β]測量值：274 〜45〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1243164 A7 ____-__ B7 五、發明説明（私“） 滞留時間：4.91 實例12 : 4-氟-N-(4-羥基-氫茚_2-基苄醯胺 [M+H^]測量值：272 滯留時間：4.37 5實例I3 : 4養N_(4-異丙基-氫節冬基苄醯胺 [M+H1·]測量值：314 滯留時間：5.21 貫例14 · N-(5,6-二氣-氫茚基)冰氟-苄醯胺 [M+H1測量值：324 10 滯留時間：5·01 貫例15Α · Ν-(4-氣-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺 [M+H^]測量值：290 滯留時間：4·94(在製備性HPLC之Rf(ChiralpeakAD，溶劑 乙腈：異丙醇9:1)) 15貫例15B : N-(4-氣-氫節·2_基)-4-氟-苄醯胺 [M+HT]測量值：29〇 滯留時間：仏79(在製備性HPLC之Rf(ChiralpeakAD，溶 劑乙腈：異丙醇9:1)) 其中一個實例15 A及15B之化合物是R對掌異構物且 20 = 一個是S對掌異構物。 Μ氯-氫節·：2-基)冬氟-辛醯胺 [Μ+Η4]測量值：29〇 w留時間：7.21(在製備性HPLC之Rf(ChiralpeakAD，溶劑 乙腈：異丙醇9:1)) 〜4 6〜 本紙張尺度固国家榡準（CNS ) A4· ( 210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 - Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I243l64
=例l6B : Ν·(5-氣-氫節-2-基)H辛醯胺 [=巧測量值:290 邊 t間· 2〇·ΐ2(在製備性hplc之Rf(ChiralpeakAD，溶 劑乙：:異丙醇9:1)) 另 其中一個實例16A及16B之化合物是R對掌異構物且 h個是S對掌異構物。 10 15 ' η·Ν_(4,7_二甲氧基_氫茚冬基)_4_說_苄醯胺 [Μ+办則量值：316 ，時間：4·81 貫例18 : 1氟-Ν-(2-甲基-氫茚-2-基)-苄醯胺 Ρνΐ+Η4·]測量值：27〇 滯留時間：2.49 條件：b 只例19 · 2-胺基-N-(2_曱基-氫節-2-基)-於驗酿胺 Dvn]測量值：268 滯留時間：1.75 條件：b 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 丄 消 費 合 作 社 印 製 實例20 : 2,5-二曱基小吡啶-4-基曱基-1H-吡咯-3-羧酸(2-曱基-氫.2-基)-醯胺 20 測量值：360 滯留時間：1.89 條件：b 貝例21 · 4-氟-N-(氫節-2-基)-午酿胺 將43.70克(258毫莫耳)的2-胺基氫節鹽酸鹽及53.43克 〜47 〜 核瓦(CNS) A4· (210χ297公釐) 1243164 A7 ___ B7
五、發明説明（从） (528毫莫耳)的三乙胺添加至250毫升四氫呋喃，加入42 89 克(270毫莫耳)的4-氟苯曱醯氣，並將混合物在室溫攪拌2 小時。 然後將所得的混合物倒入冰/HC1-混合物，將所得的 沈澱戊過濾，用NaHCOr溶液及水清洗並在真空乾燥，將 粗產物從曱醇結晶，得到47.8克(73%)之白色晶狀產物。 熔點：167°C。 MS: [Μ+ΗΓ] ： 256.1 'Η (300 MHz 5 d6-DMSO): 2.96 (dd5 2H, Hl/3), 3.25 (dd, 2H? 10 H3/1)，4.71 (七裂峰，ih，H2)，7.12-7.19 (m，2H，H4,7/5,6)，’ 7.20-7.28 (m，2H，H5,6/4,7)，7.30 (t，2H，H3’，H5’)，7.95 (dd， 2H，H2’，H6’)，8·68 (d，1H，NH)。 氫茚基胺與多種芳族羧酸之偶合 方法A : 將0.5毫莫耳(96毫克)的1-乙基-3-(3-(二甲胺基)丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽及〇·5毫莫耳(87微升)的二異丙基乙基胺 (DIPEA)溶解在2.5毫升二氯甲烧，添加至〇·5毫莫耳各酸 在2.5毫升二氣曱烷(DCM)之溶液並在室溫攪拌丨〇分鐘， 然後得到0.7毫莫耳各氫茚基胺並持續攪拌過夜。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 然後將所得的溶液用2當量濃度HC1清洗兩次並用飽 和的KHCOr溶液清洗一次，經由MgS〇4乾燥，過濾並將 蒸乾後所得的殘留物從醋酸乙醋/己烷或Me〇H_乙驗-混合 物結晶或用HPLC純化。 提供的滯留時間是得自Beckmann HPLC系統，使用
1243164 at ______Β7 五、發明説明（¥?) YMC ODS-AM 4·6χ25〇毫米管柱及乙腈/水/〇.i%TFA_梯度 (0%乙腈至80%乙腈於40分鐘)，流速是1毫升/分鐘(除非 另外說明）。
實例22 : 2-羥基氫茚-2-基-4-甲基-苄醯胺 5 熔點：163°C
實例23 : 4-乙氧基-2-羥基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 熔點：163°C 實例24 : 3-氟氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H^]測量值：256.2 10 滞留時間：15.48 實例25 : 3-乙氧基-4-甲氧基氫茚-2-基-苄醯胺 [M+IT]測量值：312β2 滯留時間：15.38 實例26 : 4-乙氧基-Ν-氫茚-2-基-苄酸胺 15 [Μ+Η4·；^量值：282.2 滯留時間：16.62 貫例27 : 4-氯-3-甲基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：286.2 滯留時間：17.60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20貫例28 : 4-異丙氧基-N-氫茚_2_基-苄醯胺 [M+H^]測量值：296.2 滯留時間：17.96 貫例29 : 3,4-二甲基氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H4·]測量值：266.2 49〜 本紙張尺度賴怍國家標準(ϋ Μ祕^x297/j^y 1243164 Λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明U<p) 滯留時間：17.71 實例30 : 4-丁氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+tf]測量值：310.2 滯留時間：20.83 5 實例31 : 3-氣-4-甲氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：302.2 滯留時間：17.27 貫例32 · 4-苯乳基鼠印-2-基-卞酿胺 [M+tf]測量值：330.2 10 滯留時間：20.54 實例33 : 3-溴-4-氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：334.2 滯留時間：18.71 實例34 : 3-氯-4-甲基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 15 [Μ+Η4·]測量值：286.2 滯留時間：19.23 貫例35 · 3-氣-4-甲乳基-Ν-鼠節-2-基-卞酿胺 [M+Pf]測量值：286.2 滯留時間：15.75 20 實例36 : 3,4-二甲氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：298.2 滯留時間：13.93 實例37 : 3-氯-4-氟-Ν_氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：290.2 〜50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 Ν — 頁
、τ 1243164 Λ7 B7 五、發明説明（妙） 滯留B夸間：18.26 實例38 : 2,4-二甲基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ίί]測量值：266.2 滯留時間·· 16.84 5 實例39 : 3,4_二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+tf]測量值：274.2 滯留時間：16.47 實例40 : 4-苄氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：344.2 10 滯留時間：20.38 實例41 : 5-溴-噻吩-2-羧酸-氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：322.2 滯留時間：18.14 !Η (400 MHz , d6-DMSO): 2.90-2.98 (m, 2H5 H-l/H-3), 3.21-15 3.29 (m，2H，H-3/H-1)，4·63 (六裂峰，1H，H-2)，7.13-7.19 (m， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2H，H-4, H-7或H-5, Η·6)，7.22-7.28 (m，3H，H-4, H-7或H-5, H-6及H3’或H4’)，7.64 (d，1H，H4’或H3’)，8.73 (d，1H，NH)。 實例42 : 3-苄氧基-4-甲氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：374.2 20 滯留時間：19.62 貫例43 · 4-氣-奈基-1-竣酸-氮印-2-基酸胺 [M+tf]測量值：306.2 滯留時間：18.47 實例44 : 5-氣-噻吩-2-羧酸-氫茚-2-基醯胺 〜51〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 Λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（α) [M+if]測量值：278.2 滯留時間：17.74 實例45 : 4-氣-3-曱基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+IT]測量值：286.2 5 滯留時間：19.14 實例46 : 4-氣-3-曱氧基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：302.2 j'帶留時間：18.42 實例47 : 3-甲氧基-4-甲基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 10 [Μ+Η"]測量值·· 282.2 滯留時間：18.20 實例48 ·· 2-氯_4,5_二甲氧基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：332.2 滯留時間：15.27 15 實例49 : 2-甲氧基-4-曱基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：282.2 滯留時間：18.10 實例50 : 4-三氟曱氧基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：322.2 20 滯留時間：19.90 貫例51 · 3-氣-4-曱基-Ν-鼠印-2-基-卞酿胺 [Μ+Η"]測量值：270.2 ;帶留時間：18.09 貫例52 · 4-甲氧基-3-甲基-Ν-氮節-2-基-卞酿胺 〜5 2〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
訂
1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（^/) [Μ+ΗΓ]測量值：282.2 滯留時間：17.73 實例53 ·· 4-丙氧基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+Pf]測量值：296_2 5 滯留時間：19.60 實例54 : 3,4-二乙氧基-N-氫茚基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：326.2 滯留時間：17.67 實例55 : 4-(環己-2-烯氧基)-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 10 [Μ+ΗΓ]測量值：334.2 滯留時間：21.53 實例56 : 2,3-二氫-苯並呋喃-5-羧酸氫茚_2_基醯胺 [M+If]測量值：280.2 滯留時間·· 15.67 15 實例57 : 4-氟-2-三氟甲基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Ιί]測量值：324.2 滯留時間：16.54 實例58 : 3-氟-2-甲基氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΤ]測量值：270.2 20 滯留時間：16.54 實例59 : 4-氟-3-甲氧基氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：286.2 滯留時間·· 16.65 實例60 : 3,5-二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再 —--1; 訂 '53〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（玄>) [M+H^]測量值：274.2 滯留時間：17.76 實例61 : 2-溴-4-氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+PT]測量值：334.2 5 滯留時間：16.73 實例62 : 4-氣-3-二氟^甲基-N-鼠$-2-基-卞酷胺 [M+H^]測量值：324.2 滯留時間：20.31 實例63 : 5-乙醯基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 10 [M+tT]測量值：286.2 滯留B夺間：14.20 實例64 : 5-甲基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H4]測量值：258.2 滯留時間：15.67 15 實例65 ·· 2-氣-4-氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+矿]測量值：290.2 滞留時間：15.70 實例66 : 2,2-二氟-苯並[1，3]二氧戊環-5-羧酸氫茚-2-基醯 胺 20 [M+tf]測量值：318.2 滯留時間：18.73 熔點：147.5°C lH (400 MHz 9 d6-DMSO): 2.91-2.99 (m? 2H5 H-l/H-3), 3.22-3.30 (m，2H，H-3/H-1)，4.69 (六裂峰，1H，H-2)，7.13-7.19 (m， 54' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
、1T
1243164 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（h) 2H，H-4, H-7或H-5, H-6)，7.21-7.28 (m，2H，H-4, H-7或H-5, H-6)，7.50 (d，1H，H-6 /H7’)，7.80 (d，1H，H-7 /H6)，7.88 (s， 1Η，Η4’)，8·71 (d，1H，NH)。 實例67 ·· 2-苯氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 5 [Μ+ΕΓ]測量值：330.2 滯留時間：20.77 實例68 : 2,4-二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：274.2 滯留時間：15.93 10 實例69 : 4-氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 []\4+；^]測量值：272.2 滯留時間：17.00 實例70 : 4-氣-2-羥基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：288.2 15 滯留時間：20.87 實例71 : 2-羥基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：254.1 滯留時間：17.15 實例72 ·· Ν，Ν’-二-氫茚-2-基-酞醯胺 20 [M+tT]測量值：3970.2 滯留時間：16.89 實例73 ·· 2-胺基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+IT]測量值：253.1 滯留時間：19.26 〜55〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 丨#丨 頁 訂 1243164 Α7 五、發明説明（汰） "~^ 實例74 : 2<氫茚-2-基胺基羰基>苯曱酸 [Μ+ΗΓ]測量值：282.2 滞留時間：18.48 貝例75 · 2-乙酿基胺基小^氫茚_2-基-苄酿胺 5 [Μ+Η4!測量值：295.2 滯留時間：13.39 貫例76 :笨並[丨，3]二氧戊環-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 熔點：175.4°C 方法B : 10 將0·75毫莫耳的各酸及271微升(1.575毫莫耳)的二異 丙基乙基胺(DIPEA)在5毫升四氫呋喃中加入271毫克 (0.825毫莫耳)的〇_[(氰基乙酯基亞甲基)_胺基]_n，n，n，，n，_ 四甲基錁四氟硼酸鹽(T〇TU)(溶解在1毫升DMF)，在室溫 授拌15分鐘後，加入0.900毫莫耳的各胺鹽酸鹽及172微升 15 (1.000毫莫耳消⑽从在丨毫升⑽^之混合物攪摔外時 後，將混合物過濾並蒸發，將殘留物溶解在醋酸乙酯並依 序用20毫升1當量濃度HC1及20毫升5%碳酸氫鈉溶液清洗 ，將所得的有機層蒸發並經由製備性HPLC純化(RP 18,乙 腈/水)° ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 提供的滯留時間是得自HPLC-MS-系統(HP 1100,偵測 器· HP DAD G1315A)，使用 Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e 3μ，乙腈/水+0.1% 甲酸(B)梯度(95 於1.25分鐘，5%B經3.5分鐘，5%B至95%B於 〇·25分鐘，及95%B於0.5分鐘，流速是〇·75毫升/分鐘）。 〜5 6〜 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS) ( 210X297公着） 1243164 at Β7 五、發明説明（α) 實例77 : 2,5-二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：274 滯留時間：3.13 實例78 : 2,6-二氟氫茚-2-基-苄醯胺 5 [Μ+ΗΓ]測量值：274 滯留時間：3.09 實例79 : 2-氣-6-氟氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Ιί]測量值：290 滯留時間：3.18 10 實例80 : Ν_氫茚-2-基-2-苯基胺基-苄醯胺 [Μ+Ιί]測量值：329 滯留時間·· 3.45 實例81 : Ν-氫茚-2-基-2,3-二曱氧基-苄醯胺 [M+lT]測量值：298 15 滯留時間：3.17 實例82 : Ν-氫茚-2-基-2,3,4·三曱氧基-苄醯胺 [M+lT]測量值：328 滯留時間：3.32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例83 : Ν-氫茚-2-基-2,4-二甲氧基-苄醯胺 20 [M+Pf]測量值：298 滯留時間：3.17 實例84: N-氫茚-2-基-2,6-二甲氧基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：298 滯留時間：3.01 〜57〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（jrZ) 實例85 : 2-乙氧基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+if]測量值：282 滯留時間：3.31 實例86:聯苯基-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 5 [M+l·^]測量值：314 滯留時間：3.24 實例87: N-氫茚-2-基酞酸曱酯 [M+H4"]測量值：296 滯留時間·· 3.01 10 實例88 : 2-(4-氟-苯曱醯基)-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H"]測量值：360 滯留時間：3.29 貫例89 · 2-乙酿基-N-鼠印-2-基^卞酸胺 [Μ+β]測量值：280 15 滯留時間：3.10 實例90: N-氫茚-2-基-2,3-二曱基-苄醯胺 [M+lT]測量值：266 滯留時間：3.18 實例91 : Ν-氫茚-2-基-2,6-二甲基-苄醯胺 20 [M+If]測量值：266 滯留時間：3.20 實例92 : 2-苄基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：328 滯留時間：3.28 〜5 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 Α7 Β7 五、發明説明（上广 實例93 ·· N-氫茚-2-基-2-(2-苯乙基)-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：342 滯留時間：3.36 實例94: 3-溴-Ν-氫茚-2-基-4-甲基-苄醯胺 5 [M+lT]測量值：331 滯留時間：3.32 實例95: Ν-氫茚-2-基-3,4,5-三甲氧基-苄醯胺 [M+tT]測量值：328 滯留時間：3.10 10 實例96 : N-氫茚-2-基-3-三氟甲基-苄醯胺 [M+tT]測量值：306 滯留時間：3.27 實例97 : 4-氰基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H^]測量值：263 15 滯留時間：3.06 實例98 : 4-乙醯胺基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+；ΗΓ]測量值：295 滯留時間：2.88 貫例99 · 4-乙基績胺酿基-N-鼠^-2-基-卞隨胺 20 [M+Ff]測量值·· 298 滯留時間·· 3.25 實例100: N-氫茚-2-基-對酞酸曱酯 [Μ+ΗΓ]測量值：296 滯留時間：3.12 〜59〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
1243164 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（π) 實例101 : 4-苯甲醯基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：342 滯留時間：3.25 實例102: 4-乙醯基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 5 [M+If]測量值：280 滯留時間：3.02 實例103 : 5-氟-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：295 滯留時間：3.14 10 實例104 ·· 1Η-吲哚-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：277 滯留時間：3.06 實例105 : 1Η-吲哚-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：277 15 滯留時間·· 3.05 實例106 : 1-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η^]測量值：291 滯留時間·· 3.29 實例107:吡畊-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 20 [Μ+Η^]測量值：240 滯留時間：2.92 實例108: 2-氯-Ν-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：273 滯留時間：2.95 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
、1Τ 1243164 Α7 Β7 五、發明説明（ 實例109 : 2-羥基-N-氫茚-2-基-6-甲基-於驗醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：269 滯留時間：2.86 實例110:吡啶-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 5 [M+If]測量值：239 滯留時間：3.14 實例111 : 5-丁基-吡啶-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+tf]測量值：295 滯留時間：3.49 10 實例112 : 2-苯基-喳咁-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H^]測量值：365 滯留時間：3.40 實例113 :喳咁-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：289 15 滯留時間：3.30 實例114 :喳咁-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+HT]測量值：289 滯留時間：2.98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例115: N-氫茚-2-基-4-曱烷磺醯基-苄醯胺 20 [M+H"]測量值：316 滯留時間：2.99 貫例116 · Ν-鼠印-2-基-4-胺績酸基-卞酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：317 滯留時間：2.98 〜61〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（以） 實例117: 2-羥基-N-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [M+tf]測量值：255 滯留時間：2.80 實例118 : N-氫茚-2-基-2-曱氧基-4-甲基磺胺醯基-苄醯胺 5 [Μ+ΚΓ]測量值：314 滯留時間：3.33 實例119: 1Η-苯並咪唑-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：278 滯留時間：2.51 10 實例120 : 1Η-苯並三唑-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η4!測量值：279 滯留時間：2.89 實例121 : 2,4,5-三氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΤ]測量值：292 15 滯留時間：3.21 實例122 : Ν-氫茚-2-基-N’-(S)-1-苯基-乙基)-酞醯胺 [M+If]測量值：385 滯留時間：3.13 實例123 : N-氫茚-2-基-2-(4-甲基-苯甲醯基)-苄醯胺 20 [M+H^]測量值：356 滯留時間：3.29 實例124 : 3-(2-氯-苯基)-5-曱基-異畤唑-4-羧酸氫茚-2-基 醯胺 [Μ+β]測量值：353 62' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填| 填頁 、1Τ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 五、發明説明U/) 滯留時間：3.16 實例125 : 4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸氫茚-2-基 醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：297 5 滯留時間：2.93 實例126: 4-環己基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：320 滯留時間：3.48 實例127: 4-溴-Ν-氳茚-2-基-2-甲基-苄醯胺 10 [Μ+Ιί]測量值：330 滯留時間：3.21 實例128: Ν-氩茚-2-基-3-三氟甲氧基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：322 滯留時間：3.23 15 實例129 : 2,4,6-三氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+PT]測量值：292 滯留時間：3.01 實例130: 4-氯-2-氟-N-氩茚-2-基-苄醯胺 [M+H4]測量值：290 20 滯留時間：3.21 實例131 : N-氫茚-2-基-酞酸第三丁酯 [M+H"]測量值：281 (-第三丁基） 滯留時間：3.14 •實例132: 3-氣-噻吩-2-羧酸氩茚-2-基醯胺 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明u>) [Μ+ΗΤ]測量值：278 滯留時間：3.25 實例133 : Ν-氫茚-2-基-2-吡洛-1-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：303 5 滯留時間：3.18 實例134 : 5-甲基-2-苯基-2Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸氫茚-2-基 醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：319 滯留時間：3.42 10 實例135 ·· 3,5-二甲基-異畤唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：257 滯留時間：2.98 實例136: 2-乙基磺胺醯基-Ν-氫茚-2-基-於驗醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：299 15 滯留時間：3.11 實例137 : 2-(2,3-二甲基-苯基胺基)-N-氳茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：357 滯留時間·· 3.68 實例138: 4-二甲胺基-萘基小羧酸氫茚-2-基醯胺 20 [Μ+ΗΓ]測量值：331 滯留時間：3.20 貫例139 · 2-乙酿基胺基-6-氣-Ν-氮印-2-基-卞酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：329 滯留時間：2.97 〜64〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 n I 胃) 、1· Γ
A7 B7 1243164 五、發明説明（p) 貫例140 · 2-氣-N-鼠印-2-基-6-甲基-異於驗酸胺 [M+If]測量值：287 滯留時間：3.11 貫例141、5-氣-6-¾基-N-氮印-2-基-於驗酿胺 5 [M+tf]測量值：289 滯留時間：2.80 實例142 : 7-甲氧基-苯並呋喃-2-羧酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：308 滯留時間：3.20 10 實例143 ·· 2-氟氫茚-2-基-5-三氟甲基-苄醯胺 [Μ+Η4!測量值：324 滯留時間：3.29 實例144 : 5-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"；^量值：318 15 滯留時間：3.14 實例145: 5-甲基-吡畊-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Ιί]測量值：254 滯留時間：2.97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例146 · 2-(2-氣基-苯基績胺酿基)-Ν-鼠$-2-基-卞酿胺 20 [M+If]測量值：371 滯留時間：3.23 實例147: N-氫茚-2-基-2,6-二曱氧基-菸驗醯胺 [M+Pf]測量值：299 滯留時間：3.23 〜65〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 實例148 : 2-氣-4,5-二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：308 滯留時間·· 3.20 實例149 : Ν-氫茚-2-基-4-吡咯-1-基-苄醯胺 5 [Μ+ΗΤ]測量值：303 滯留時間：3.20 實例150: 3,5-二第三丁基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΐΓ|測量值：351 滯留時間：3.62 10 貫例151 · 2-氣-Ν-鼠印-2-基-6-甲基-於驗酿胺 [Μ+β]測量值：287 滯留時間：3.01 實例152 : 3-苯曱醯基-吡啶-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：343 15 滯留時間：3.21 實例153 : 1Η-吲哚-6-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：277 滯留時間：3.00 實例154: 1Η-吲哚-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 20 [Μ+ΗΓ]測量值：278 滯留時間·· 3.02 貫例155 · 5-(4-氣-苯基)-ϋ夫喃-2-竣酸鼠印-2-基酸胺 [Μ+Η4]測量值：338 滯留時間：3.40 (請先閲讀背面之注意事項再
、1T ·# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at B7 五、發明説明 貫例156 · 2,6-二氣-N-鼠印-2-基-異於驗酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：307 滯留時間：3.22 實例157: Ν-氫茚-2-基-4-甲胺基苄醯胺 5 [Μ+ΗΓ]測量值：267 滯留時間：3.55 實例158: 4-丁胺基氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：309 滯留時間：6.06 10 實例159 : 4-二曱胺基氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η4·]測量值：281 滯留時間：5.44 實例160:聯苯基-4-羧酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：314 15 滯留時間：3.94 實例161 : Ν-氫茚-2-基-4-三氟曱基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：306 滯留時間：3.36 實例162: 4-乙基-Ν-氩茚-2-基-苄醯胺 20 [M+tf]測量值：266 滯留時間：3.19 實例163 : 1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+if]測量值：241 滯留時間：3.00 67' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（^) 實例164: 5-溴-呋喃-2-魏酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：306 滯留時間：3.08 貫例165 · 2-乙乳基-奈基-1-竣酸鼠節-2-基酿胺 5 [Μ+ΕΓ]測量值：332 滯留時間：3.19 實例166: 1Η-吡咯-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：227 滯留時間：2.88 10 實例167 : 3-甲基-噻吩-2-魏酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：258 滯留時間：3.08 貫例168 ·喧吩-3-魏酸氮節-2-基酸胺 [Μ+ΕΓ]測量值：244 15 滯留時間：2.96 貫例169 · Ν-鼠印-2-基-1-氧基-異於驗S备胺 [M+If]測量值：255 滯留時間：2.51 實例170: 6-羥基-N-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 20 [M+tT]測量值：255 滯留時間：2.60 實例171 : 2-胺基-N-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：254 滯留時間：1.55 〜68〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 訂 1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明u?) 實例172: 6-胺基-N-氫茚-2-基-菸驗醯胺 [Μ+ϊί]測量值：254 滯留時間：1.62 實例173 · Ν-氮味_2-基-6-曱基-於驗酿胺 5 [Μ+Η^]測量值：253 滯留時間：2.43 實例174 : Ν-氮節-2-基-於驗酿胺 測量值：239 滯留時間：2.63 10 實例175 : N-氫茚-2-基-異菸鹼醯胺 [M+H4!測量值·· 239 滯留時間：2.56 實例176: N-氫茚-2-基-2-曱基-菸驗醯胺 [Μ+β]測量值：253 15 滯留時間：1·59 實例177: 3-乙醯基胺基-Ν-氩茚-2-基_苄醯胺 [Μ+Η4]測量值：295 滯留時間：2.83 實例178 · Ν-氮味-2-基-4-戍氧基-卞酿胺 20 [Μ+ΗΓ]測量值：324 滯留時間：3.41 實例179: Ν-氫茚-2-基-4-丙基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：280 滯留時間：3.28 69〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_ —ϋ - ^^4頁 、1Τ 1243164 Λ7 B7 五、發明説明（Jf) 實例180 : 3-氣-苯並[B]噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+tf]測量值：328 滯留時間：3.44 貫例181 · N-鼠印-2-基-本氧基-於驗酿胺 5 [Μ+ΗΓ]測量值：331 滯留時間：3.20 實例182: 2-二甲胺基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：281 滯留時間：2.86 10 實例183 : Ν-氳茚-2-基-2,4,6-三曱氧基-苄醯胺 [M+if]測量值：328 滯留時間：2.98 實例184 : N-氫茚-2-基-4-(2,2,2-三氟-U-二羥基-乙基)-苄 醯胺 15 [M+H^]測量值：352 滯留時間：3.01 實例185 : 3-胺基-吡畊-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：255 滯留時間：4.71 20 條件：a 實例186 : 4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸氩茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：335 滯留時間：5.32 條件：a 〜70〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 |_丨 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明Uf) 實例187 : 2-胺基-N-氫茚-2-基-4,6-二甲基-菸鹼醯胺 [M+If]測量值：282 滯留時間：3.85 條件：a 5 貫例188 · 6-氣基-N-鼠印-2-基-於驗酿胺 [Μ+ΕΓ]測量值：264 滯留時間：4.31 條件：a 貫例189 · N-鼠印「2-基-4,6-二甲基•於驗酿胺 10 [M+H4!測量值：267 滯留時間：3.43 條件：a 實例190: N-氫茚-2-基小氧基-於驗醯胺 [Μ+β]測量值：255 15 滯留時間：1.44 條件：c 實例191 :喳咁-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：289 滯留時間：1.71 20 條件：c 實例192:唓咁-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η4·]測量值：290 滯留時間：1.64 條件：c 〜71〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
I ^^1 .JL 訂 1243164 Α7 Β7 五、發明説明（）〇 實例193 : 5-溴-N-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：317 滯留時間：1.74 條件：c 5 實例194 : Ν-氫茚-2-基-2-甲基磺胺醯基-菸鹼醯胺 [Μ+Η4]測量值：285 滯留時間：1.68 條件：c 實例195 ·· Ν-氫茚-2-基-2-巯基-菸鹼醯胺 10 [Μ+ΗΓ]測量值：271 實例196: 1Η-吡唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：228 滯留時間：1.54 條件：c 15 實例197 :喳啐咁-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η4]測量值：290 帶留時間：1.82 條件：c 實例198: [1，2,3]噻二唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 20 [Μ+Η4]測量值：246 滯留時間：1.70 條件：c 貫例199 · Ν-鼠節-2-基-2-對甲苯基石黃胺酿基-於驗酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：361 72〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 >丨 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 π Β7 五、發明説明（V) (請先閱讀背面之注意事項再 滯留時間：1.87 條件：c 實例200 : 5-甲基小(3-三氟甲基-苯基)-1Η-[1，2,3]三唑-4-魏酸鼠4-2-基酿胺 5 [M+HT]測量值·· 3871 滯留時間：1.93 條件：c 實例201 : 4-苯基-[1，2,3]噻二唑-5-羧酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：322 10 滯留時間·· 1.84 條件：c 訂 實例202 : 5,6-二氣-Ν-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：307 滯留時間：1.73 15 條件：c •i 實例203 : 2,6-二氣-Ν-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΗΤ]測量值·· 307 滯留時間：1.61 條件：c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例204 : 1Η-咪唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：288 滯留時間：0.62 條件：c 實例205: Ν-氫茚-2-基-4-三氟甲基-菸鹼醯胺 〜73〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（>>) [M+tf]測量值：307 滯留時間：1.57 條件：c 實例206: N-氫茚-2-基-2-甲氧基-菸鹼醯胺 5 [Μ+ΗΓ]測量值：269 滯留時間·· 1.64 條件：c 實例207 : 5-甲基-1Η-吡咯-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：242 10 滯留時間：1.47 條件：c 貫例208 · 4-曱基-2-11比ϋ井-2-基-。基^7坐-5-竣酸鼠印-2-基酷胺 [Μ+Η"]測量值：337 滯留時間：L65 15條件：c 實例209 : 5-甲基-1-苯基-1Η-吡咯-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：318 滯留時間：1.75 條件：c 20 實例210 : 2-乙基-5-甲基-2Η-吡咯-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：270 滯留時間：1.62 條件：c 實例211 : 2,5-二甲基-2Η-吡咯-3-羧酸氩茚-2-基醯胺 〜74〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 丨_丨 頁 訂 絲__ f 1243164 Α7 ' Β7 五、發明説明（；3) [Μ+Ιί]測量值：256 滯留時間：1.64 條件：c 實例212 : 4-曱基-[1，2,3]噻二唑-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 5 [Μ+Η"]測量值：260 滯留時間：1.60 條件：c 實例213 : Ν-氩茚-2-基-5-苯基乙炔基-菸鹼醯胺 [M+tf]測量值：339 10 滯留時間：1.90 條件：c 實例214 : 3-苯基-3H-[1，2,3]三唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：305 貫例215 · Ν-氮基-6-統基-於驗酿胺 15 [Μ+Η^]測量值：271 滯留時間：1.59 條件：c 實例216 ·· 2,5-二曱基-1Η-吡咯-3-羧酸氫茚_2_基醯胺 [M+If]測量值：255 20 滯留時間：1.64 條件：c 實例217 : 3-甲基-5-三氟曱基-異畤唑-4-羧酸氳茚-2-基醯 胺 [Μ+ΗΓ]測量值：311 〜75〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 Η 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 五、發明説明（〉〆） 滯留時間：1.80 條件：c 實例218 : 2-甲基-咪唑並[1，2-A]吡啶-3-羧酸氫茚-2-基醯 胺 5 [M+tf]測量值：292 滯留時間：1.42 條件：c 實例219 : 2,6-二氣-5-氟-N-氫茚-2-基-菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：325 10 滯留時間：1.81 條件：c 實例220 : 1Η-吡咯-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+If]測量值：227 滯留時間：0.87 15 條件：c 實例221 ·· N-氫茚-2-基-5-曱基-菸鹼醯胺 [M+FT]測量值：253 滯留時間：1.53 條件：c 20 實例222 : 5-己-1-炔基-N_氳茚-2-基-菸鹼醯胺 [M+tf]測量值：319 滯留時間：1.91 條件：c 實例223 : 5-甲基-2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸氫茚-2- 76' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填一
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（X) 基醯胺 [M+矿]測量值：346 滯留時間：1.91 條件=c 5 實例224 : 5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1Η-吡唑-3-羧酸氫茚-2- 基醯胺 [M+tf]測量值：346 滯留時間：1.93 條件·· c 10 貫例225 · 2-(4-氣-苯氧基)-N_鼠印-2-基-於驗驢胺 [M+tf]測量值：349 滯留時間：1.92 條件：c 實例226: 5-甲基-異噚唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 15 _+1^]測量值：243 滯留時間：1.69 條件：c 實例227: 3-甲基-異呤唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：243 20 滯留時間：1.68 條件：c 實例228 : 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：291 滞留時間：1.79 〜77〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填一 it 訂 線·· 1243164 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 條件：C 實例229 : N-氫茚-2-基-6-(222-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基- 菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：405 5 滯留時間：1.93 條件：c 實例230 : 2,5-二甲基-1-吡啶-4-基曱基-1Η-吡咯-3-羧酸氳 ^ -2-基酸胺 [Μ+ΗΓ]測量值：346 10 滯留時間：1.52 條件：c 實例231 : N-氫茚-2-基_2-甲氧基-4,6-二甲基_菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：297 滯留時間：1.65 15 條件：c 實例232 : 5-甲基-3-苯基-異畤唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+tf]測量值：319 滯留時間·· 1.83 條件：c 20 實例233 : 2,4-二甲基-噻唑-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：273 滯留時間：4.18 條件：a 實例234 : 2-甲基-4-三氟曱基-噻唑-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 〜78〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁)
、1T 線up. 124316( A7 B7 五、發明説明（？;?） [Μ+ΗΓ]測量值：327 滯留時間：4.61 條件：a 實例235 : 5-三氟甲基-噻嗯並[3,2-B]吡啶-6-羧酸氫茚-2-5 基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：363 滯留時間：4.69 條件：a 實例236: N-氫茚-2-基-6-三氟甲基-菸鹼醯胺 10 [M+tf]測量值：307 滯留時間：4.67 條件：a 實例237 : N-氫茚-2-基-2-甲基-6-三氟甲基-菸鹼醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：321 15 滯留時間：4.67 條件：a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例238 : 4’-丙基-聯苯基-4-竣酸氮4-2-基酿胺 [M+tf]測量值：356 滯留時間：3.54 20 條件：c 實例239 : 3,5-二溴-N-氩茚-2-基-苄醯胺 [M+H"]測量值：408 滯留時間：3.50 條件：c 79〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at B7 五、發明説明（>β) 實例240 : 3-溴-Ν-氳茚-2-基-4-甲氧基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：346 滯留時間：3.09 條件：c 5 實例241 : 5-溴-1Η-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：355 滯留時間：3.18 條件：c 實例242 : 4-(1，3-二氧-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-Ν-氫茚-2-10 基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：383 實例243 : Ν-氫茚-2-基-異酞酸甲酯 [Μ+ΗΓ]測量值：296 ί帶留日夺間：3.01 15 條件=c 實例244 : 4,5-二溴-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+fT]測量值·· 400 滯留時間：3.31 條件：c 20 實例245 : 2-(2,6-二氟-苯基)-N-氩茚-2-基-乙醯胺 [M+tf]測量值：288 滯留時間：3.02 條件：c 實例246 : N-氫茚-2-基-4-三氟甲基磺胺醯基-苄醯胺 〜80〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1243164 fi11 02295 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ [M+H"]測量值：338 滯留時間：3.25 條件：c 實例247 : 2-氟氫茚-2-基-3-三氟曱基-苄醯胺 5 [Μ+Ηη測量值：324 滯留時間：3.16 條件：c 實例248: 5-氟氩茚-2-基-2-甲基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：270 10 滯留時間：3.04 條件：c 實例249: 2-氟-Ν-氫茚-2-基-3-甲基-苄醯胺 [Μ+Η1]測量值：270 滯留時間：3.10 15 條件：c 實例250 : 3-氯-2-氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：290 滯留時間：3.10 條件：c 20 實例251 : 3-曱基-1Η-茚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η4·]測量值：290 滯留時間：3.15 條件：c 實例252 : 7-硝基-1Η-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 〜81〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 頁 、τ· 1243164 Λ7 Β7 五、發明説明（押） [M+If]測量值：322 滯留時間：3.10 條件：c 實例253 : 3-溴-N-氫茚-2-基-2-曱氧基-苄醯胺 5 [M+H4!測量值：346 滯留時間：3.07 條件：c 實例254 : 5-曱基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：291 10 滯留時間：3.11 條件：c 實例255 : 7-曱基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Ιί]測量值：291 滯留時間：3.11 15 條件：c 實例256 : Ν-氫茚-2-基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-苄醯胺 [Μ+ΐΤ]測量值：334 滯留時間：2.88 條件：c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例257 : 3-氣-N-氫茚-2-基-2-甲基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：286 滯留時間：3.09 條件：c 實例258 : Ν-氫茚-2-基-2,4,6-三異丙基-苄醯胺 〜82〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1243164 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（y) [Μ+β]測量值：356 實例259 : 2,3,5-三氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+if]測量值：340 滯留時間：3.21 5 條件=c 實例260 : 5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：305 滯留時間：3.18 條件：c 10 實例261 : 1-苯基-5-丙基-1Η-吡唑-4-羧酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+Η4·]測量值：346 滯留時間：3.13 條件：c 實例262 : 2,4-二氯-5-氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 15 [M+tT]測量值：324 滯留時間：3.13 條件：c 實例263 ·· 4-氣-2,5-二氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：308 20 滯留時間：3.17 條件：c 貫例264 · 2-氣-N-氮印-2-基-3-甲基-卞酿胺 [M+If]測量值：286 滯留時間：1.95 S3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 —-- 頁 訂 •線轉· A7 1243164 B7 五、發明説明（>)
條件：C 實例265 : 3-氣-4-(丙烷-2-磺醯基)-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基 醯胺 [Μ+β]測量值：385 5 滯留時間：3.04 條件：c
實例266: 2-氟-Ν-氩茚-2-基-5-甲基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：270 滯留時間：3.08 10 條件：C 貫例267 · 3-乙酿胺基-2-氣-Ν-鼠節-2-基-卞酿胺 [Μ+Η^]測量值：329 滯留時間：2.75 條件：c 15 實例268 : 4-乙胺基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΤ]測量值：281 滯留時間：2.94 條件：c 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實例269 ·· Ν，Ν-二乙基-3,6-二氟·Ν’_氫茚-2-基-酞醯胺 20 [Μ+ίΤ]測量值：373 滯留時間：2.98 條件：c 實例270 :吖啶-9-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值·· 339 〜84〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（衫） 滯留時間：2.87 條件：c 實例271 : 9-氧-9H-芴基-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：340 5 滯留時間：3.09 條件：c 實例272 : 2-溴氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：316 滯留時間：2.98 10 條件：c 實例273 ·· 2-氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：256 滯留時間：3.00 條件：c 15 實例274 : 2,3,6-三氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：292 滯留時間：2.99 條件=c 貫例275 · 2-氣-N-鼠印-2-基-卞酸胺 20 [M+tf]測量值：272 ，滯留時間：2.97 條件：c 實例276 : 2,3-二氯-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H"]測量值：306 〜85〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 - - · 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at Β7 五、發明説明（私ο 滯留時間：3.11 條件：c 實例277 : 2,4-二氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：306 5 滞留時間：3.07 條件：c 實例278 : 5-溴-2-氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：351 滯留時間：3.12 10 條件：c 實例279 : 2,5-二氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：306 滯留時間：3.11 條件：c 15 實例280 : 2,6-二氯-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η4!測量值：306 滯留時間：3.04 條件：c 實例281 : Ν-氫茚-2-基-2-甲基-苄醯胺 20 [Μ+Η"]測量值：252 滯留時間：2.97 條件：c 實例282: Ν-氫茚-2-基-2,4,6-三曱基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：280 〜86〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
1243164 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明Un 滯留時間：3.09 條件：c 實例283 : 3-氣-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ίΤ]測量值：272 5 滯留時間：3.08 條件：c 實例284 : 3-氰基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ίΤ]測量值：263 滯留時間：2.94 10 條件=c 實例285 : 3,5-二氯-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：306 滯留時間：3.28 條件：c 15 貫例286 · Ν-鼠印-2-基-3-苯氧基-卞酿胺 [Μ+Η"]測量值：330 滯留時間：3.23 條件：c 實例287: 3-苯甲醯基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 20 [Μ+Η"]測量值：342 滯留時間：3.12 條件：c 實例288: Ν-氫茚-2-基-3-甲基-苄醯胺 [M+If]測量值：252 〜8 7〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
訂
1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 滯留時間：3.02 條件：c 實例289 : 4-溴-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：316 5 滯留時間：3.09 條件：c
實例290 · 4-二乙胺基-Ν-鼠印_2_基-卞酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：309 滯留時間：3.03 10 條件：C 實例291 ·· Ν-氫茚-2-基-4-甲氧基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：2.96 滯留時間：c 實例292: Ν-氫茚-2-基-4-甲基磺胺醯基-苄醯胺 15 [Μ+Η"]測量值：284 滯留時間：3.04 條件：c 實例293 : Ν-氫茚-2-基-4-戊基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：308 20 滯留時間：3.41 條件：c 實例294 ··萘-1-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：288 滯留時間：3.09 〜8 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
Α7 Β7 1243164 五、發明説明（^7)
條件：C 實例295 :萘-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：288 滞留時間：3.22 5 條件：c 實例296 ··呋喃-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η4·]測量值：228 滯留時間：2.84 條件：c 10 實例297 :噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η^]測量值：244 滯留時間：2.94 條件：c 實例298 : 5-甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 15 [Μ+Η"]測量值：307 滯留時間：3.00 條件：c 實例299 : 4-羥基-7-三氟甲基-喳咁-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：373 20 滯留時間：3.07 條件：c 實例300 : 2-氯-Ν-氫茚-2-基-5-曱基磺胺醯基-苄醯胺 [M+lf]測量值：318 滯留時間：3.09 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 丨-- 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at Β7 五、發明説明（π)
條件：C 實例301 : 4’-乙基-聯苯基-4-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：342 滯留時間：3.41 5 條件：c 實例302 : 2,3-二氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+tT]測量值：274 滯留時間：3.03 條件：c 10 貫例303 · N-氣印-2-基-2-(3-二亂甲基-苯基胺基)-於驗驢 胺 [M+H^]測量值：398 滯留時間：3.54 條件：c 15 貫例304 · 2->臭-5-氣-N-氮節-2-基-卞酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：350 滞留時間：3.10 條件：c 貫例305 · 4-己氧基-Ν-鼠印-2-基-卞酿胺 20 [Μ+ΗΓ]測量值：338 滞留時間：3.45 條件：c 貫例306 · 3-乙氧基~Ν-鼠^-2-基-卞酸胺 [M+if]測量值：282 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
1243164 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（<??) 滯留時間：3.06 條件：c 實例307 : N-氫茚-2-基-4-甲基磺胺醯基-3-硝基-苄醯胺 [M+HT]測量值：329 5 滯留時間：3.15 條件：c 實例308 : 4-羥基-喳咁-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+β]測量值：305 滯留時間：2.81 10 條件：C 實例309 : 4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基胺基)-Ν-氫茚-2-基-苄 酷胺 [Μ+ίΤ]測量值：359 滯留時間：3.03 15 條件：c 貫例310 · 4-[(4,6-二甲基-嘴淀-2-基)-甲基-胺基]-Ν-鼠味_ 2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：373 滯留時間：3.07 20 條件：c 實例311 : 4,6-二氯-1Η-吲哚-2-羧酸氳茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：345 滯留時間：3.30 條件：c 〜91〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填< .— 頁 訂 線轉- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 五、發明説明（押） 實例312 : 2-氣-N-氫茚-2-基-曱烷磺醯基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：350 滯留時間：2.88 條件：c 5 實例313 : 2-甲基-1-苯基-1Η-苯並咪唑-5-羧酸氫茚-2-基酸 胺 [Μ+Η"]測量值：368 滯留時間：2.86 條件：c 10 實例314 : 3,4-二氣-氳茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值·· 306 滯留時間：3.20 條件：c 實例315 : 5-氯-1Η-吲哚-2-羧酸氳茚-2-基醯胺 15 [Μ+Ιί]測量值：311 滯留時間：3.14 條件：c 實例316 : 2,5-二溴-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η"]測量值：394 20 滯留時間：3.13 條件：c 實例317 : 4-溴-2-氯-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+tT]測量值：350 滯留時間：3.12 〜92〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1243164 at Β7 五、發明説明（97)
條件：C (請先閱讀背面之注意事項再 實例318 : 5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：383 滯留時間：3.23 5 條件：c 實例319 : 3-曱基-苯並呋喃-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+lT]測量值：292 滯留時間：3.25 條件：c 訂 10 實例320 : 2,3,4-三氟-N-氫茚_2_基-苄醯胺 [M+H"]測量值：292 滯留時間：3.07 條件：c 實例321 : 3-氯-4-甲烷磺醯基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 15 [M+Ff]測量值：356 滯留時間：2.92 條件：c 實例322 · 1-(4-氣-苯基)-5-丙基-1Η-ϋ比吐-4-竣酸鼠^-2-基 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 [Μ+ΗΓ]測量值：381 滯留時間：3.27 條件：c 實例323 : 4-二己胺基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：422 〜93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1243164 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（y>) 滯留時間：4.26 條件：c 實例324 : 3-氯-6-氟-苯並[B]噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：346 5 滯留時間：3.40 條件：c 實例325 : 2,6-二溴-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：394 滯留時間：3.06 10 條件：C 實例326 : 5-(氫茚-2-基胺基甲醯基)-異酞酸二乙酯 [Μ+β]測量值：382 滯留時間：3.22 條件：c 15 實例327 : 4-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+Ff]測量值：331 滯留時間：3.21 條件：c 實例328 : 4-咪唑-1-基-N-氫茚-2-基-苄醯胺 20 [M+H4"]測量值：304 滯留時間：2.37 條件：c 實例329 : 3,4-二氯-苯並[B]噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：362 〜94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 頁
、τ' Ν 1243164 at Β7 五、發明説明（w) (請先閱讀背面之注意事項再 滯留時間：3.49 條件：c 實例330 : 5-氣-2-氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ίΤ]測量值：291 5 滯留時間：3.12 條件：c
實例331 : 2-溴-4-氣-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+if]測量值：350 滯留時間：3.12 10 條件：C 訂 貫例332 · 3-氣-6-甲基-苯並[6]°塞吩-2-竣酸鼠節-2-基酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：342 滯留時間：3.52 條件：c 15 實例333 : 5-氯-7-三氟甲基-噻嗯並[3,2-Β]吡啶-3-羧酸氫 印-2-基酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：397 滯留時間：3.49 條件：c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例334 : 3,6-二氣-苯並[Β]噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 []\4+：^]測量值：362 滯留時間：3.56 條件：c 實例335 : 1,1-二甲基-氩茚-4-羧酸氩茚-2-基醯胺 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243164 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明 [Μ+Ιί]測量值：306 滯留時間：3.27 條件：c 實例336 : 1-(3-氟苯基)環戊羧酸氫茚-2-基醯胺 5 [M+H+]測量值：324 滯留時間：3.26 條件：c 實例337 : 2-(2-氟-聯苯-4-基)-N-氫茚-2-基-丙醯胺 [M+H4"]測量值：360 10 滯留時間：3.27 條件：c 實例338 : 3-苯基-6-三氟曱基-噻嗯並[3,2-B]吡啶-2-羧酸 鼠印-2-基酿胺 [M+H^]測量值：439 15 滯留時間：3.42 條件：c 實例339 : 5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：337 滯留時間：2.91 20 條件：c 實例340 : 5-溴_乂氫茚-2-基-2,3-二甲氧基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：376 滯留時間：3.20 條件：c (請先閲讀背面之注意事項再¾
訂 線·· 〜9 6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1243164 五、發明説明（％) 實例341 ·· 1-(4-氣-苯基)-5-曱基-1H-吡唑冬羧酸氫茚-2-基 (請先閱讀背面之注意事項再 醯胺 [M+矿]測量值：353 滯留時間：3.10 5 條件：c 實例342 : 3-氣-4-甲基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+tf]測量值：292 滯留時間：3.20 條件：c 10 實例343 : 1-異丙基-2-三氟甲基-1Η-苯並咪唑-5-羧酸氫
、1T 印-2-基酿胺 [M+tf]測量值：388 滯留時間：3.10 條件：c 15 實例344 : 3-氯-2,6-二氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 線·· Η [M+Ff]測量值：308 滯留時間·· 3.05 條件=c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例345 : 2,6-二氟-N-氫茚-2-基-3-甲基-苄醯胺 20 [Μ+β]測量值：288 滯留時間·· 3.02 條件：c 實例346 : 2-氣-6-氟-Ν-氫茚-2-基-3-甲基-苄醯胺 [M+tf]測量值：304 〜97〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243164 Λ7 B7 五、發明説明（衫） 滯留時間：3.06 條件：c 實例347 : 6-氣-2-氟-N-氫茚-2-基-3-甲基-苄醯胺 [M+tf]測量值：304 5 滯留時間：3.06 條件：c
實例348: N-氫茚-2-基-2,5-二曱基-苄醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：266 滯留時間：3.07 10 條件：C 實例349: 4-己胺基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：337 滯留時間：3.31 條件：c 15 實例350 : 4-溴-2-氟-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：334 滯留時間：3.17 條件：c 實例351 : 1-(4-硝基-苯基)-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-羧酸氫 20 節-2-基醯胺 [M+tf]測量值：417 滯留時間：3.13 條件：c 實例352 : 2,3-二氫-苯並[1，4]二啐烷-5-羧酸氫茚-2-基醯胺 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 —1:
'1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at Β7 五、發明説明（々） [M+If]測量值：296 滯留時間：3.01 條件：c 實例353 : 5-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 5 [M+tf]測量值：361 滯留時間：3.21 條件：c 實例354 : 5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸氳茚-2-基醯胺 [M+H"]測量值：387 10 滯留時間：3.56 條件：c 實例355 : 2,5-二氧-2,3,4,5-四氩-1H-苯並[E][l，4]二吖庚 因-8-竣酸鼠-2-基酿胺 [Μ+ΗΓ]測量值：336 15 滯留時間：2.64 條件：c 實例356 : 3-吡啶-2-基-6_三氟甲基-噻嗯並[3,2-Β]吡啶-2-羧酸氫茚-2-基醯胺三氟醋酸鹽 [Μ+Η"]測量值：440 20 滯留時間：3.41 條件：c . 實例357 : 2-乙醯胺基-5-氣-噻吩-3-羧酸氫茚-2_基醯胺 [Μ+Η"]測量值：335 滯留時間：3.20 〜99〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再选
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 Λ7 Β7 五、發明説明（芦）
條件：C 實例358 : 2-溴-6-氟氫茚-2-基-苄醯胺 [M+tf]測量值：334 滯留時間：3.01 5 條件：c 實例359 : 2-(2,4-二氣-5-氟-苯基)-N-氫茚-2-基-乙醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：338 滯留時間：3.17 條件：c 10 實例360 : 2-氣-3,6-二氟-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：308 滯留時間：3.04 條件：c 實例361 : Ν-氮茚-2-基-2-甲基-3-三氟甲基-苄醯胺 15 [Μ+Η"]測量值：320 滯留時間：3.14 條件：c 實例362 : 2-氣-5-磺醯胺基-噻吩-3-羧酸氫茚-'2-基醯胺 [M+tT]測量值：357 20 滯留時間：2.85 條件：c 實例363 : 2-氰基-噻吩-3-羧酸氩茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：269 滯留時間：2.90 〜100〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at Β7 五、發明説明（夕f)
條件：C 實例364 : 3-溴-5-甲基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺 [M+HT]測量值：336 滯留時間：3.24 5 條件：c 實例365: 2-甲基-噻吩-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+Η"]測量值：258 滯留時間：3.01 條件：c 10 貫例366 · 2-乙基塞吩-3-竣酸鼠節-2-基酿胺 [Μ+Η4·]測量值：272 滯留時間：3.12 條件：c 實例367: 2-甲基亞硫醯基-噻吩-3-羧酸氳茚-2-基醯胺 15 [M+lT]測量值：306 滯留時間：2.77 條件：c 實例368 : 2,5-二甲基-噻吩-3-羧酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：272 20 滯留時間：3.09 條件：c 實例369 : 4-(4-庚基-苄基胺基)-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺三氟 醋酸鹽 [Μ+ΗΓ]測量值：441 〜101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
1243164 A7 B7 五、發明説明（πθ 滯留時間：3.28 條件：c 實例370 : 1-(4-氟-苯基)-3,5-二甲基-1Η-吡唑-4-羧酸氫茚- 2-基酿胺 5 [M+H4*]測量值：350 滯留時間：3.01 條件：c 實例371 : 3-(4-氟-苯曱醯基胺基)-苯甲酸氫茚-2-基醯胺 [Μ+ΚΓ]測量值：375 10 滯留時間：3.02 條件：c 實例372: Ν-氫茚-2-基-3-異丁醯基胺基-苄醯胺 [Μ+ίΤ]測量值：323 滯留時間：2.93 15 條件：c 貫例373 · Ν-鼠印-2-基-3-(2-苯乳基-乙酿基胺基)-卞酿胺 [Μ+Η"]測量值：387 滯留時間：3.04 、 條件：c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例374 : N-氫茚-2-基-3-苯基乙醯基胺基-苄醯胺 [Μ+β]測量值：371 實例375: 3-異丁醯基胺基-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+If]測量值：323 滞留時間：2.93 102' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 B7五、發明説明（“/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件：C 貫例376 : 環丙烷羰基-胺基)-N-氫茚-2-基-苄醯胺 [M+H+]測量值：321 滯留時間：2.89 5 條件：c 貫例377 :沁[3-(氫茚-2-基胺基甲醯基)-苯基]-菸鹼醯胺 [M+H^測量值：358 滞留時間：2·81 條件：e 1〇貫例378 : 3-(3-曱基-苯曱醯基胺基)-笨甲酸氫茚冬基醯胺 [Μ+Η"]測量值：371 冰留時間：3.08 條件：e 實例379 ·•呋喃-2-羧酸[3-(氫茚-2-基胺基甲醯基)-笨基]-醯 15 胺 [Μ+Η"]測量值：347 /帶留時間：2 92 條件：e 貝例38〇 : 3-(2,2-二甲基-丙酿基胺基)-N-氫印-2-基-千酿胺 2() [M+H1 測量值：337 ，帶留時間：3.00 條件：e 實例38l : 3-(4-甲基-苯曱醯基胺基)-苯甲酸氫茚基醯胺 [M+H+]測量值：371 (請先閲讀背面之注意事項再· I -- 頁 訂 線__ 麴
〜103〜 本紙張尺度適财( CNS )八4祕（21GX297公釐"T 1243164 at Β7 五、發明説明（Λ>>) (請先閱讀背面之注意事項再填一 滯留時間：3.06 條件：c 實例382 : 3-溴-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 Rf(DIP)=0.38; MS (Cl): 316 (M+l)+ 5 [M+lT]測量值：316 實例383 : 2,2-二甲基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯並[1，4]二啐烷-6-竣酸鼠印-2-基酿胺 Rf(DIP)-0.48; MS (ES-): 335 [Μ+ΚΓ]測量值：337 10 實例384 : 3-(4-氟-苯磺醯基胺基)-Ν-氫茚-2-基-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：411 訂 實例385: 5-(氫茚-2-基胺基甲醯基)-菸鹼醯胺 [M+tf]測量值：283 滯留時間：1.80 15 條件：b
實例386 :吡啶-3,5-二羧酸雙-氫茚-2-基醯胺 [M+H4·]測量值：398 滯留時間：2.32 ' 條件：b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例386A : 5-胺基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸氫茚-2-基 醯胺 [Μ+ΕΓ]測量值：320 實例386Β : Ν-氩茚-2-基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：336 〜104〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210Χ297公釐） 1243164 Α7 --—.___ Β7 五、發明説明（/6) RF(DIP)=〇 2〇 声'例387 H-N-氫節-2-基-終驗酿胺 [M+H4*]測量值：273 滯留時間·· 2.19 5 條件：b 實例388 : N-氫茚_2_基_3_甲烷磺醯基胺基_苄醯胺 [M+tr]測量值：331 貫例389 : 4-氟-N-(5-硝基-氫茚-2-基)-苄醯胺 在5.〇克(19.6毫莫耳）4-氟‘N-(氫節冬基)_午醯胺中在 10 5-10 C加入1 〇毫升濃硝酸及12毫升濃硫酸之硝基化混合物 ’ 後在至溫攪;拌3小時，混合物處理是經由倒入冰/水混 合物，用醋酸乙酯萃取，將有機層用碳酸氫鈉溶液清洗， 乾燥並蒸乾，如此所得的殘留物從醋酸乙酯/庚烷結晶， 產量：3.2克(54%)，熔點：167°C。 15實例390 : N-(5-胺基-氫節-2_基)-4-氟苄醯胺 在室溫下將1.20克(4.0毫莫耳）4-氟-Ν·(5-硝基-氫茚-2-基)-苄醯胺在100毫升乙醇中用Pd/C觸媒氫化。 去除觸媒後，得到955毫克(約88%)產物，其不再有 •進一步純化而用在下一個反應步驟。 20實例391 : N-(5-苯甲醯基胺基-氫節-2-基)冰氟苄醯胺 將100毫克(0.3 7毫莫耳)N-〇胺基_氫節-2-基)-4·氟苄 醯胺及41·2毫克(0_41毫莫耳)三乙胺溶解在2.5毫升THF， 加入57.2毫克(0.41毫莫耳)苯甲醯氣，並在室溫攪拌6小時 ，然後將混合物倒入冰/HC1混合物中，將沈澱戊過濾並經 105〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再埴 I 頁·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at __ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（πθ 由製備性HPLC純化(RP18,乙腈/水，1%三氟醋酸)，產量 :80毫克(58%)。 [Μ+ΙΤ]測量值：375.1 滯留時間：4.92(95%H2〇(〇.〇5%TFA)至 95% 乙腈，4 分 5 鐘，95 % 乙腈1.5 分鐘，Merck Porospher 3μ，2x55 毫米） 下列化合物是在類似方法下獲得： 例392 · Ν-(5_乙酉监基胺基-氮節敗辛酿胺 |>1+1^]測量值：313.1 滯留時間：4.30(95%H2O(0.05%TFA)至95%乙腈，4分 10 鐘，95% 乙腈1.5分鐘，MerckPorospher3p，2x55毫米） 實例393 : 4_氟-N-(5_(2-甲基丙醯基胺基)_氫茚_2_基)苄醯 胺 [Μ+ΗΓ]測量值：341.1 滯留時間：4.68(95%H2O(0.05%TFA)至95%乙腈，4分 15 鐘，95% 乙腈 1.5分鐘，MerckPorospher 3μ，2x55毫米） 實例394 : 4-氟-Ν-(5-曱烷磺醯基胺基-氫茚_2_基)苄醯胺 [Μ+Η^]測量值：349.2 滯留時間：4.47(95%H2〇(0.〇5%TFA)至乙腈，4分 鐘，95%乙腈 1.5分鐘，MerckPorospher3p，2x55毫米） 20實例395 : N-(5-苯磺醯基胺基-氫茚-2-基)-4-氟苄醯胺 [M+l·^]測量值：411.2 滯留時間：4.89(95%H2〇(0.05%TFA)至95% 乙腈，4分 鐘，95% 乙腈 1.5分鐘，MerckPorospher3p，2x55毫米） 實例396 : N-(4-溴-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺及队(5_溴_氫 〜106〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦1 ^_ (請先閱讀背面之注意事項再_ J: 訂 1243164 A7 五、發明説明（"i〇 10 θ -2_基)-4-敗-午酸胺 將8·〇克(31·3宅莫耳)N-(氫節1基)+氟_节醯胺溶解 在125毫升DMF，加入926毫克(3.1毫莫耳)Fe(m)-氣，然 後逐滴加入5.26克(32.9毫莫耳)漠，在室溫攪拌3天後，將 混合物倒入冰中並用醋酸乙酯萃取，乾燥及蒸發後，得到 6.2克晶狀產物，經由製備性HpLc分離此混合物(石夕膠， 庚烧/醋酸乙自旨)後得到兩種異構物。 實例396A : N-(4-溴-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺(對掌異構物j) 熔點：169°C 實例396B : N-(5-溴-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺(對掌異構物π) 熔點：140°C 實例397 : N-(5,6-二溴-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺 此化合物是在實例396A及B之合成中以副產物獲得 (請先閲讀背面之注意事項再 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 [M+IT]測量值：412 滯留時間：5.17 條件：a 實例398A : 4H[5-(4-氟苯基)-氫茚-2-基]-苄醯胺 將251毫克(1.8毫莫耳)4-氟苯硼酸、500毫克(1.5毫莫 耳）N-(4-漠-氫茚_2_基户苄醯胺(相對量2〇%)及N_(5_ 溴-氫茚基Μ-氟-苄醯胺(相對量80%)之混合物、708毫 克(2.24宅莫耳)氫氧化鋇八水合物及5〇毫克肆(三苯基膦)_ 纪在氬氣壓下懸浮在1〇毫升水及10毫升二甲氧基乙烷，並 在80°C攪拌2小時，將混合物倒入冰水中，將形成的沈澱 20
1243164 Λ7 ___ B7 五 、發明説明（/J) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 20 物過濾並從醋酸乙酯/己烷結晶，得到170毫克(27%) 4-氟-N-[5-(4-氟苯基)-氫節-2-基]-午醯胺，熔點：193°C。 實例398B ·· 4-氟-N-[4-(4-氟苯基)-氫茚_2-基]-苄醯胺 從實例398A之母液，經由製備性Hplc(RP18,乙腈/ 水，1 %三氟醋酸)得到71毫克(11 %) 4-氟-N-[4-(4-氟苯基)-氫茚-2-基]-苄醯胺，熔點：157。(：。 實例399 : N-(5-乙醯基-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺 將2.87克(21.6毫莫耳)三氣化鋁懸浮在10毫升L2—二氯 乙烧，加入500毫克(4.9毫莫耳)醋酸酐及1.〇克]^_(氫節_2-基)冰氟-苄醯胺，並在室溫攪拌2小時，將所得的混合物 倒入冰水/HC1，用二氣甲烷萃取，將有機層用Na2S〇4乾燥 並蒸發，產量：1.0克(85%)，熔點：148°C。 下列化合物是在類似方法下獲得： 實例4〇0: N-(5-苯甲醯基-氫茚_2_基)_4_氟-苄醯胺 熔點：65°C 實例401 : N-[5-(3-二甲胺基-丙醯基)·氫茚_2_基>4_氟苄醯 胺三氟醋酸鹽 ^將340毫克(〇·58毫莫耳)N-(5-乙醯基-氫節_2_基)冰氟-下醯胺溶解在2〇毫升無水乙醇，加入〇1毫升濃11(：;1及15() 毫克(1.74毫莫耳)n，N-二甲基亞甲基_氣化銨，然後將混合 物在迴流下加熱8小時，將如此所得的混合物倒入水中， 用醋酸乙S旨萃取，並將蒸發後所得賊留物經由製備性 HPLC(RP 18,乙腈/水，1%三氣醋酸)分離。 產量：90毫克無色油(17%)
(請先閱讀背面之注意事項再填一
訂
1243164 ^ A7 ---^ B7 五、發明説明（/9) ' ^ !H (d6-DMSO? 300MHz): 2.86 (s5 6H, N(CH3)2)? 3.0-3.1 (m? (請先閲讀背面之注意事項再· 2H，-CHr)，3.3-3.4 (m，2H，CH2-)5 3.4-3.5 (m，2H，-CH2-)， 3.5-3.58 (m，2H，-CHr)，4.75 (六裂峰，ih，CH-N)，7.3 (t，2H， H )5 7.45 (d, 1H, H7)? 7.85 (d? 1H? H6), 7.90 (s? 1H, H4), 5 7.90-8.00 (m? 2H, Hphenylen) ，， 貫例402 : 4-氟-N-[5-(l-羥基-乙基)_氫茚-2-基]-苄醯胺 將4〇〇毫克(1 ·35毫莫耳）N-(5-乙醯基-氫節 苄醯胺溶解在10毫升甲醇，然後加入丨〇〇毫克(2·7毫莫耳） 氫硼化鈉，混合物處理是經由滴入冰/Hd，將所得的固體 10過濾。
產量：300毫克(74%)，溶點：i35°C 下列化合物是在類似方法下獲得： 、11
實例403 : 4-氟-N-[5-(羥基-苯基-甲基)_氫茚_2_基]_苄醯胺 熔點：70°C 15實例404 : 4·氟_N-〇羥基-氫節-2-基)-辛醯胺 讀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 ·45克(5·〇8毫莫耳）4-氟-N-(5-甲氧基-氫茚_2_基)_ 苄醯胺溶解在50毫升二氣甲烷，加入13毫升(12.7毫莫耳） 三溴化硼(1莫耳濃度於二氣曱烷中），在室溫攪拌3〇分鐘 ，將所得的混合物倒入200毫升冰水中，將有機層用水清 20 洗兩次，乾燥，蒸發並將所得的殘留物在矽膠上用二氣甲 烷/甲醇98:2之混合物進行層析。 產量：200毫克(16%)，熔點：19究 實例405 :苯磺酸2-(4-氟苯曱醯基胺基)-氫茚-5-基酯 將95毫克(〇·35毫莫耳）4-氟-N-(5-羥基-氫節_2_基>午 〜109〜 本紙張尺度適财® ϋ家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1243164 Λ7 _ B7 五、發明説明（/β ) 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 醯胺溶解在2毫升吡啶，加入120毫克(0·72毫莫耳)苯磺醯 氯並將混合物在70°C攪拌5小時。 將混合物滴入冰水中，用醋酸乙酯萃取，用Na2S04 乾燥後所得的殘留物在矽膠上用二氯曱烧/甲醇98:2之混 合物進行層析。 產量：40毫克(41%) lU (d6-DMS05 300MHz): 2.91 (dd, 2H5 -CH2-)5 3.22 (dd, 2H5-CHr)，4.70 (六裂岭，1H，CH-N)，6.75 (dd5lH，H6)，6.95 (d， 1H，H4)，7.2〇 (d，1H，H7)，7·28 (t，2H，Hp—len)，7·68 (t，μ， HPheny1)，7.80-7.95 (m，4H，Hphenylen及HPheny1)，8.68 (d，NH) 實例407 : 4-羥基甲基-2-氧基-呋咱-3-羧酸氫茚_2_基醯胺 將500毫克(2.95毫莫耳)2-胺基氫茚鹽酸鹽、514毫克 (2.95 ^:莫耳）4-經基甲基-2-氧基吱咱-3-缓酸乙g旨及298毫 克(2.95毫莫耳)三乙胺在40°C之5毫升甲醇中攪拌4小時， 將反應混合物倒入20克冰/稀釋的HC1中並經由過濾收集所 得的沈澱物，得到495毫克4-經基曱基-2-氧基_呋咱I緩酸 氫節-2-基酿胺之白色固體。 熔點：158°C [M+HT]測量值：276 滯留時間·· 4.71 條件：a 貫例408 · Φ*氟-N-(4_磁-氫節基酿胺 將5〇〇毫克(I.96毫莫耳)N-氫節_2-基冰氟_苄醯胺、 336宅克(2·74宅莫耳）三氣化銘及2〇8〇毫克(5·97毫莫耳）+ 410- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再 I I 頁) 、1Τ 線 五、發明説明（Λ^) 基三曱基銨二氣碘酸鹽在室溫之25毫升無水二氯甲烷中授 拌18小時，隨後將反應混合物倒入40克冰中，將水層用二 氣曱烷萃取，並將合併的有機層蒸乾，在矽膠上使用正庚 烧/醋酸乙醋6:1作為流洗液經由層析法達成分離兩種異構 5 物，分離物1 · 4-氟-N-(4-破-氳節-2-基)-乎酸胺，分離物2 • 4-氟-N-(5-破-氫節-2-基)-辛酸胺。 [Μ+ΗΓ]測量值：382 滯留時間：0.33 條件：c 10 實例409 : 4-氟-N-(5_碘·氫茚-2-基)-苄醯胺 根據實例408得到此化合物。 [M+HT]測量值：382 滯留時間：0.29 條件：d 15 實例410 ·· 4-氟-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-氫茚-2-基}- +酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將150¾克(〇·45宅莫耳）4->臭-N-鼠節-2-基-4-氣-辛酸 胺、1毫克醋酸鈀(II)、3.4毫克三鄰曱苯基膦及88毫克 (0.72¾莫耳)對氣苯乙稀在2愛升三乙胺中混合並在迴流下 20 攪拌9小時，然後將反應混合物倒入冰及稀釋的HC1之混 合物中，將混合物用醋酸乙酯萃取並將所得的溶液乾燥及 蒸乾，將殘留的油使用製備性HPLC層析法純化(RP 18,乙 腈/水，1%三氟醋酸)，得到152毫克(90%)4-氟-N_{4_[2-(4-氣-本基)-乙稀基]-氮择-2-基}-1^·酿胺。 〜111 1243164 五、 發明説明（"幻 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再 [Μ+ΙΤ]測量值：376 滯留時間：5.59 條件：a 下列化合物是在類似方法下獲得： 5貫例411 : N-[4-(2-二曱基胺基甲酸基_乙稀基)_!^2 4-氟-苄醯胺 [M+H4·]測量值：353 滯留時間：3.57 條件：a 10貫例犯：4H[4_(3_嗎福咁_4备3备丙稀基)_氫節一2_ 基l·苄醯胺 tM+tT]測量值：395 訂 滯留時間：4.53 條件：a 15實例仍：叫4_[>(4_氯_苯基胺基甲酿基)乙稀基]_氫節_ 2-基}-4-氟-午醯胺 [Μ+ΗΓ]測量值：435 滯留時間：5.33 條件：a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20貫例4H : 4·氟_N-[4-(3_三氟曱基_苯基>氫節_2_基]_午醯 胺 將150毫克(0.45毫莫耳)4-溴-N-氫茚-2-基-4-氟-苄醯 胺、1〇2毫克(0.54毫莫耳)3-三氟甲基苯硼酸、211毫克 (0.67毫莫耳)氫氧化鋇八水合物及2〇毫克肆_三苯基膦_鈀 〜112' 1243164 A7 _____ B7 五、發明説明（/v ) 懸浮在10毫升1，2-二曱氧基乙烷及10毫升水並在迴流下加 熱7小時，然後將反應混合物蒸乾，將殘留物溶解在二氯 甲烧並用水萃取兩次，將有機層蒸發後殘留的油使用製備 性HPLC層析法純化(rp18，乙腈/水，1%三氟醋酸)，得到 5 80毫克(45%)標題化合物。 [Μ+ΗΓ]測量值：400 滯留時間：5.36 條件：a 下列化合物是在類似方法下獲得： 10實例415 : N-[4-(3,5-二氯-苯基)-氫茚-2-基]+氟-苄醯胺 [M+H1]測量值：400 滯留時間：5.58 條件=a 實例416 : 4-氟-N-(4-噻吩各基-氫茚-2-基)-苄醯胺 15 [M+H4]測量值：338 滯留時間：5.06 條件：a 實例417 ·· N-[4-(5-氣-嗟吩-2-基)-氫茚-2-基；μ4-氟-午醯胺 [M+Pf]測量值：372 20 滯留時間：2.98 條件：b 實例418 : N-[4-(2-氣-苯基)-氫茚-2-基]冰氟-午醯胺 [M+tf]測量值：366 滯留時間：2.85 〜113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 丨參！ 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at B7 五、發明説明（">) 條件：b 實例419 : 4-氟-N-(4-吡啶-3-基-氫茚-2-基)-苄醯胺三氟醋 酸鹽 [M+H4·]測量值：333 5 滯留時間：1.78 條件：b 實例420 : 4-氟-N-(4-吡啶-4-基-氫茚-2-基)-苄醯胺三氟醋 酸鹽 [Μ+ΗΓ]測量值：333 10 滯留時間：1.77 條件：b 貫例421 · N-[4-(2,3-二鼠-苯基)-鼠印-2-基]-4-亂-卞酿胺 [M+If]測量值：400 滯留時間：2.96 15 條件：b 實例422 : Ν·[4-(3,5-二氟-苯基)-氫茚-2-基]-4-氟-苄醯胺 [M+tf]測量值：368 滯留時間：2.85 條件：b 20 貫例423 · N-[4-(3-氣基-苯基)-鼠印-2-基]-4-氣-卞酿胺 [M+If]測量值：357 滯留時間：2.65 條件：b 實例424 : N-[4-(2,3-二氟-苯基)-氩茚-2-基]-4-氟-苄醯胺 〜114〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 Η 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 五、發明説明（"3) [Μ+ΗΊ測量值：368 滯留時間：2.79 條件：b $ ^細：N-[4伽基甲醯基苯基)_氫^2舟*备节酿 [M+FT]測量值·· 375 滯留時間：4.38 條件：a κ例426 · 5-氧一1-苯基4,5_二氫-1Hm魏酸氮節 10醯胺 ^ 根據方法B製備 [Μ+ΙΓ]測量值：32〇
Rf(MTB)=0·3;(甲基第三 丁基醚=MTB) 戶、例427 · 5-胺基-1-本基_4,5_二氫-ΐΐϋσ坐-4-叛酸氫雖—2- 15 基醯胺 根據方法Β製備 [Μ+ί·Γ]測量值：319 Rf(MTB/DIP 1:1)=0.2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例428 · N-(4-乙基-氫茚-2-基)-4-氟酿胺 20 將300毫克(〇·87毫莫耳)4-溴-N-氫茚-2-基-4-氟-苄醯胺 、20毫克肆-三苯基膦-把、微量2,6-二-第三丁基冰$基盼 及310毫克(0.95毫莫耳)三丁基乙烯基錫烷在7·5毫升甲苯 中加熱迴流4小時，隨後加入1毫升吡啶及55毫克吡啶氫氟 酸複合物(70%HF)並將混合物攪拌16小時，將所得的混合 115〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 _______B7 五、發明説明（〆〆） 物用甲基第三丁基峻稀釋，用水、丨當量濃度Ηα及飽和 的碳酸氫鈉萃取，將有機層乾燥並將蒸發後殘留的油使用 製備性HPLC層析法純化(RP18,乙腈/水，（^⑼三氟醋酸） ，得到108毫克(44%) 4-氟-N-(4-乙烯基-氫茚-2-基)-苄醯胺 5 ，將後者在乙醇中用Pd/C(10%，無水)氫化，製備性hplc 層析法純化(RP18,乙腈/水，1%三氟醋酸)後而得到必毫 克(40%) N-(4-乙基-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺。 [M+tf]測量值：284 滯留時間：5.22 10 條件：a 實例429 : N-(4,7-二碘-氫茚-2-基)-4-氟-苄醯胺 將3_0克4-氟-N-氫節-2-基-+酸胺溶解在1〇毫升三氟 甲烧續S复，冷卻至0 C並分三份加入2.6克N-蛾代琥珀醯亞 胺，在環境溫度持續攪拌45分鐘，將混合物倒入冰中，使 15用飽和的NafO3水溶液中和化並加入5〇毫升Na2S〇3水溶 液，將所得的混合物用150毫升醋酸乙酯萃取兩次，使用 MgSCU乾燥並在減壓下將溶劑去除，在矽膠上使用醋酸乙 酯/正庚烷1:4層析，得到200毫克所要的化合物之無定形 固體，R^O.ll。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 [Μ+ΚΓ]測量值：508 實例430 : 3-胺基-1-苯基-lH-σ比唾-4-魏酸氫茚-2-基醯胺 a) 3-胺基小苯基-1Η-吡唑-4_羧酸：將300毫克3-胺基-1-苯 基-1H·吡唑-4-羧酸乙酯溶解在6毫升乙醇/THF 1:1並加入 1.95毫升NaOH水溶液，在環境溫度持續攪拌2天並在減壓 〜116' 1243164 A7 _____ _ B7 . 五、發明説明（一 —^ 下將溶劑去除，將產物懸浮在5毫升水中並用Ηα水溶液 凋整至pH=6，將產物過濾並在減壓下乾燥，得到2〇〇毫克 無色晶體，炫點208-210°C(分解）；Rf(醋酸乙g旨/甲醇 10:1)=0.53 ； MS(CI)204(M+1)+ 5 b)使用方法B)製備3-胺基小苯基-ΐΗ-σ比唾-4-魏酸氫g卜2-義 醯胺，Rf(CH2Cl2/DIP/MTB 5:5:2)=0.23。 土 [Μ+ΐΓ]測量值：319 戶、例431 · 4-胺基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-11^-口比口各-3-幾酸氫 茚-2-基醯胺 10 a)根據上述方法(實例430)得到（胺基-5-氧小苯基-2,5-二 氳-1Η-吡咯-3-羧酸。 b) Rf(DIP)=〇.〇8，然後使用方法Β得到此化合物。 [Μ+ΐΓ]測量值：334 貫例432 · Ν-鼠印-2-基-3-σΛ唆-3-基-午酿胺 15 將1〇〇宅克3->臭-Ν-氮節-2-基-节酿胺、88毫克雙-(頻 哪醇)基-二硼、93毫克醋酸鉀及48毫克PdCl(dppf)溶解在6 毫升DMF並在80°C攪拌2小時，使溶液冷卻至環境溫度並 加入100毫克3-溴-吡啶，然後再加入24毫克PdCl(dppf)並 將混合物在80°C攪拌3.5小時，使混合物冷卻至環境溫度 20 並用20¾升醋酸乙自旨稀釋，將粗混合物用5毫升飽和的 Na2C03水溶液清洗三次，經由MgS04乾燥並在減壓下將 溶劑去除，在矽膠上使用MTB層析，得到60毫克黏狀油 ，Rf(MTB)=0.2。 [M+tT]測量值：315 117〜 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
-訂 ·#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 at B7 五、發明説明GM) 在類似方法下得到下列化合物： 實例433 : N-氫茚-2-基-3-吡啶-2-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 [Μ+ΗΓ]測量值：315 滯留時間：1.88 5 條件z b 實例434 : N-氫茚-2-基-3-吡啶-4-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 [Μ+ΗΓ]測量值：315 滯留時間：1.74 條件：b 10 實例435 : N-氫茚-2-基-4-吡啶-3-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 [Μ+β]測量值：315 滯留時間：1.75 條件：b 實例436 : N-氫茚-2-基-4-吡啶-2-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 15 [Μ+ΚΓ]測量值：315 滯留時間：1.86 條件：b 實例437 : N-氫茚-2-基-4-吡啶-4-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 [M+tf]測量值：315 20 滯留時間：1.73 條件：b 實例438 ·· N-氫茚-2-基-2-吡啶-4-基-苄醯胺三氟醋酸鹽 [M+tf]測量值：315 滯留時間：1.59 〜118〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（//7) ' 條件：b 實例439 : 4-氟-N_(4-三氟曱基-氫茚^-基)-苄醯胺三氟醋 酸鹽 a) 4-三氟甲基-氫茚小酮··將45克3_(2_三氟曱基_苯基)·丙 5酸溶解在15毫升S0Cl2並將溶液迴流2小時，在減壓下將揮 發性物質去除並將殘留物溶解在5〇毫升無水CH2C12,再度 在減壓下將揮發性物質去除，將殘留物用1〇〇毫升無水 CHA溶解並分成1 〇等分，各份用2〇毫升無水⑶必稀釋 ，冷卻至-70°C並加入160微升三氟甲烧續酸，緩慢溫熱經 10 4小日守後在環i兄溫度下攪拌18小時，將分離的反應混合物 合併在200毫升飽和的Na2C03水溶液並用1 〇〇毫升ch2C12 萃取三次，將溶液經由MgS〇4乾燥並在減壓下將溶劑去除 ，在石夕膠上使用醋酸乙醋/正庚院1:8作為流洗液經由層析 法純化殘留物，得到300毫克無色油，Rf^〇.2;MS(CI): 15 201 (M+l)+ 〇 b) 4-三氟甲基·氫節二酮2_肪：將33微升甲醇、15毫 升CHAb及2·6毫升正庚烷混合並在〇。〇加入47微升乙醯氣 ，隨後在0°C逐滴加入在2毫升CH2C12中的520毫克4-三氟 甲基-氫茚-1-酮，然後加入335毫克3-甲基-丁基亞硝酸鹽 20 ，在〇°C持續攪拌2小時，然後將粗的反應混合物用1〇毫升 正庚烷稀釋，在減壓下去除CH2C12,將產物過濾並在減壓 下乾燥，得到270毫克淡黃色晶體，熔點185-187°C，MS (Cl): 230(M+1)+ 〇 c) 4_三氟甲基-氫茚-2-基胺：將460毫克4-三氟甲基-氫茚- 〜119〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（Μη97公楚） (請先閲讀背面之注意事項再 丨_丨 1243164 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ________B7 五、發明説明（//?) 1，2-二酮2-肟溶解在15毫升醋酸，加入500微升H2S04(濃） 及2〇0毫克Pd/C(10%)，將混合物氫化24小時(5巴H2)，然 後經由過濾將觸媒去除，在減壓下將醋酸去除並將混合物 用30毫升水稀釋，用飽和的Na2C03水溶液調整至pH=9， 5用30毫升醋酸乙酯萃取三次，將溶液經由MgS04乾燥並在 減壓下將溶劑去除，產量200毫克，Rf(醋酸乙酯/甲醇 10:1)=0·1; MS (CI): 202 (M+1)、 d)使用方法B)得到4_氟-N-(4·三氟甲基-氳節-2-基)-辛醯胺 ，產量57毫克；Rf(DIP)=〇.28; MS (CI): 324 (M+l)+。 10 [Μ+ΗΤ]測量值：324 實例44〇 : 5-胺基小(6-乙氧基-嗒畊-3-基)-1Η-吡唑-4-羧酸 氫茚-2-基醯胺 &)5-胺基_1-(6-乙氧基-11答11井-3-基)-11^比唾-4-竣酸：將1.〇 克胺基-1-(6-乙氧基-塔η井-3-基)-1Η-吼峻-4-竣酸乙醋溶解 15在6毫升乙醇並加入4.5毫升1當量濃度NaOH水溶液，將混 合物迴流2小時，然後在減壓下將溶劑去除，將2〇毫升水 添加至殘留物並用HC1水溶液調整至PH=6,將水溶液用 100毫升醋酸乙酯萃取三次，將溶液經由MgS〇4乾燥並在 減壓下將溶劑去除，產量200毫克，黏性油，Rf 20 (DIP)=0.11; MS (CI): 250 (M+l)+ 〇 b)使用方法B)得到5-胺基-1-(6-乙氧基-σ荅0井_3基比 唾-4-魏酸氩茚-2-基醯胺，Rf(MTB/DIP 1:1)=0.26。 [M+H^]測量值：365 實例441 : 1-吡啶-2-基-1H-苯並咪唑-5-羧酸氫茚_2-基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再ίΙΡ本頁)
、π ·# 〜120〜 A7 B7 1243164 五、發明説明（//f) a) 3-吡啶-2-基-3H-苯並咪唑-5-羧酸甲酯與ΐ-σ比啶-2-基]H-苯並咪唑-5-羧酸曱酯之混合物：將1〇克苯並咪唑羧酸 甲酯、1.1克2-氟吡啶及3.7克Cs2C03溶解在60毫升無水 DMF，將混合物在120°C攪拌8小時，冷卻至環境溫度後 ，將混合物倒入200毫升水中並在環境溫度攪拌丨小時，將 沈澱的產物過濾並在減壓下乾燥，產量500毫克，淡黃色 油油，Rf (ΜΤΒ)=0·13; MS (ES+): 254 (M+1).。 10 15 b) 3』比啶-2-基-3H-苯並咪唑-5-羧酸與l-π比啶-2-基-1 Η-笨並 咪唑-5-羧酸之混合物：將4〇〇毫克酯類a)之混合物溶解在5 毫升甲醇並加入1.9毫升1當量濃度NaOH水溶液，將混合 物迴流2小時，在減壓下將溶劑去除，將1〇毫升水添加至 殘留物並用HC1水溶液調整至pH=6，將沈澱的產物過濾並 在減壓下乾燥，產量280毫克，無定形固體，Rf (EE)=0.14; MS (Cl): 240 (M+l)+ 〇 c) 使用方法B)合成3-吼咬-2-基-3H-苯並味唾-5-緩酸氫節一 2-基醢胺及1-吼啶-2-基-1H-苯並咪唑_5_羧酸氫節_2_基醯胺 之混合物，Rf(EE)=0.13; MS (ES+): 355 (M+l)+。 [M+tf]測量值：355 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本 上述實例之層析條件(HPLC) 20 (除非另外說明） 條件a Merck PoiOspher 55 X 2毫米，5μ，梯度:95% Ηβ (0.〇5%TFA)至95% 乙腈，4分鐘，95% 乙 腈，1.5分鐘，0·5毫升/分鐘 條件b YMC J’Spher ODS Η80, 33 X 2.1 毫米，3μ，梯 〜121〜 1243164 A7 B7 五、發明説明（/X>) 5 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 度:90% H2〇(0.05%TFA)至95% 乙腈，2.5分 鐘，95%乙腈，0.8分鐘，1毫升/分鐘 LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18e (MERCK)，溶劑A:乙腈/水(9〇:ΐ〇)+〇·5% 甲酸 ;溶劑氏乙腈/水(10:90)+0.5%甲酸；梯度： 95% B 0.5分鐘，95% B至5% B於 1.75分鐘，5 % B 2.5分鐘；1毫升/分鐘 TLC，Silicagel 60, F254 (Merck)，溶劑：正庚 烷：醋酸乙酯 滯留時間是以分鐘表示(用於各條件） 測量eNOS轉錄作用之活化作用 — 根據存細揭不在Li et al. Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”，Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637測量eNOS轉錄#用之活化作用。 簡要地說，將eNOS基因之起始密碼子之3,5kB長片 段5’複製、序列化並複製在螢火蟲螢光素酶表達質體以監 須jJ eNOS促進劑經由報告者(reporter)基因活性之活化作用· ，穩定轉染及表達此促進劑-報告者構造之人類内皮細胞 系用於化合物測試，將細胞用化合物(I)培養18小時。 先將化合物溶解在無菌DMSO中，容許0.5% DMSO 在完成介質中的最終濃度，根據製造商的說明，使用標準 螢光素酶測試系統(Promega，Cat· No E150)測量報告者基 因表達在這些細胞之誘發作用，在用化合物⑴培養的細胞 條件c 條件d ^122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) .M裝- 訂 1243164 、發明説明（/V) 10 15 之螢光素_發個與單__培養者啸，兩種活性 之比例(轉錄誘發比例，TIR)繪製成化合物濃度之函數， 通常，比例是1之在低濃度之TIR值表示無化合物效應， 且延伸至最大TIR·值TIR^表示增加咖⑽轉錄作用，。從 圖形決定是化合物濃度函數之轉錄誘發比例之EQg值。 化合物在eNOS-轉錄作用之效應在根據6]^〇§蛋白質 偵測之第二侧試法巾證實，根據標準發法發性人類 臍靜脈索内皮細胞(HUVEC)分離並培養，將融合的細胞 用化合物培養18小時並經由定量西方印潰法測定在eN〇s 蛋白質表達之效應，經化合物培養後，將1^〇¥£(：溶解在 含10毫莫耳濃度Tris-HC1，PH8.0、1% SDS及蛋白酶抑制 之冰冷>谷解緩衝液中，將細胞溶解產物進行標準變性聚 丙稀胺膠電泳並吸乾至硝基纖維素膜，使用特定原發性 單克隆抗體(Transduction Laboratories，UK)及鹼性填酸酶 標示的繼發性抗體(Jackson Labs):目視到特定eN〇s蛋白 質頻帶並根據化學螢光彳貞測法定量。 結果列在下表。 (請先閲讀背面之注意事項本頁} # 裝- 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化令物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） 丁 IR(max) la 6.0 2.80 lb 0.2 3.00 4 3.0 2.95 5 30 _ 2.50 6 1.2 _ 2.55 ^123^ 1243164 A7 B7 五、發明説明（/A) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） TIR(max) 7 0.1 2.57 8 . 8.0 2.20 21 0.8 4.10 22 7.0 2.10 23 5.0 2.20 24 2.5 2.88 25 12 2.70 26 0.9 3.80 27 0.2 3.60 28 2.5 4.40 29 0.8 3.80 30 3.0 2.94 31 6.0 3.05 32 1.7 4.00 33 4.0 3.30 34 1.7 3.40 41 0.18 2.4 61 0.7 2.60 66 0.14 2.7 69 0.4 4.20 73 0.7 4.00 〜124〜 (請先閲讀背面之注意事項本頁) ^衣- 訂 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（/0) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） TIR(max) 185 27 2.4 187 . 4.4 2.5 189 10 2.2 203 16 2.7 216 0.7 2.8 230 0.820 4 233 13 2.5 236 22 2 237 7.7 2.5 243 0.110 2.8 246 0.670 2.5 248 7.8 2.8 249 15 2.5 250 58 2.5 251 13 2.6 '253 13 2.2 256 11 2.5 257 4.3 2.7 262 5.8 2.8 263 13 2.5 264 0.580 2.9 〜125〜 (請先閲讀背面之注意事項
本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4现格（21〇X297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明u% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） TIR(max) 265 0.183 2.7 266 · 22 2.5 267 2.8 2.5 268 0.485 3 272 1.6 2.9 273 2.6 2.8 274 21 275 0.559 3 276 0.157 3 277 4.1 3 281 0.684 3 282 16 2.3 283 15 2.5 286 26 2.6 287 13 2.9 289 0.142 2.6 291 0.238 2.8 292 0.039 2.9 293 14 1.7 294 14 2.2 295 0.846 2.4 〜126〜 (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（彳/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） TIR(max) 296 13 2.5 302 . 27 2.8 306 0.263 2.7 312 16 2.2 314 12 2.2 315 16 2.2 317 0.197 2.9 319 25 2.4 320 12 3 321 9.6 2.5 322 23 2.3 324 2.1 1.7 327 2.6 2.5 328 24 2.4 329 2.2 1.5 330 12 2.2 331 0.147 2.8 332 4.0 2 335 0.943 2.7 341 22 2.5 342 0.287 3 〜127〜 (請先閲讀背面之注意事項IBr本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1243164 A7 B7 五、發明説明（/“) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 EC50 值 (微莫耳濃度） TIR(max) 346 26 2.6 350 . 0.523 2.9 358 4.7 2.5 360 10 2.6 361 21 2.5 364 2.1 2.9 365 0.250 3 366 37 2.5 368 17 2.5 372 1.6 2.7 375 8.0 2.3 376 5.3 2.4 380 2.3 2.6 381 12 2.5 382 21 2.5 3S6A 5.1 3.3 386B 0.309 2.5 387 32 2.6 388 1.1 2.4 396A 0.6 3.55 397 30 1.7 r·裝-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 〜128 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 化合物編號 ec50 值 耳濃度） TIR(max) 398B 30 3.46 404 . 12 3.50 405 30 2.80 408 11 2.5 411 2.0 2.5 412 1.0 2.5 413 8.5 2.5 427 3.7 2.5 428 0.841 2.8 429 0.6 2.8 432 9.6 2.5 433 19 2.6 435 14 2.5 436 18 2.6 439 8.9 2.6 動物模式 全部動物實驗是根據德國動物保護法及US National Institutes of Health 的 the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals提供的用於實驗動物之指引進行。 5 動物及治療(實驗A-C) 使用ApoE及eNOS缺乏的小白鼠(C57BL/6J本底， Jackson Laboratory, Bar Harbor，Me)，全部動物之年齡是 〜129〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I : — I 訂 (請先閲讀背面之注意事項本頁)_
1243164 A7 B7 五、發明説明（/4 10-12週且體重是22至28克，手術前3天將小白鼠分成4組 (apoE對照組，n=10-12; apoE及化合物(I)，n=10-12; eNOS 對照組，n=10-12; eNOS及化合物(I)，n=10-12)並接受標準鼠 類食物(含4%脂肪及0.001%膽固醇；在下文中稱為安慰 5 劑組)或標準鼠類食物+化合物(1)(10或30毫克/公斤，口服 )° A在ApoE壓倒性的小白鼠之抗高血壓效應 使用電腦化的尾-掌打系統(Visitech Systems，Apex，
Nc)測量有知覺的小白鼠之血壓，用測試化合物治療Ap〇E 10 缺乏的小白鼠及eNOS缺乏的小白鼠後，將其血壓與用安 慰劑治療所得的結果比較。 對於化合物21，ApoE缺乏的小白鼠經4個月治療後， 在30毫克/公斤/天組之血壓明顯(ρ<0·05)低於安慰劑治療組 (92±5毫米汞柱對丨丨5±2毫米汞柱)，在eNOS缺乏的小自鼠 15 類似給藥經4週治療後沒有觀察釣血壓下降。 B抑制神經血管内膜形成及動脈粥樣硬化(股動脈環帶） 用各化合物治療ApoE缺乏的小白鼠經3天後(1〇毫克/ 公斤/天壓在食物中），在腹膜内注射戊巴比妥(6〇毫克/公 斤)將動物麻醉後經由肌肉注射甲苯噻嗔(2毫克/公斤)並根 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 #l^M〇r〇i et al. (J Clin Invest· 101:1225-32, 1998)之揭示將環 帶放在股動脈周圍，簡要地說，將左股動脈解剖，將用 PE-50管(内徑〇·56毫米，外徑〇 %5毫米，Bect〇n Dickmson，Mountain View，Ca)製成的非閉塞性2·〇毫米聚 乙烯環帶放在動脈周圍並用兩條7-0縫線綁在該處，將右 〜130' 1243164 A7 --—--一 —____B7_ 五、發明説明~ ^ ~· —— 股動脈從周圍組織分離但是沒有放置環帶，手術後用各化 a物持續治療14天，然後將動物殺死，取出主動脈經由定 昼西方印潰法測量血管NOS表達，兩個股動脈都採集，固 疋在福馬林並埋八石纖中，從左股動脈之環帶部份及從右 5動脈之對應部份切下20個截面（1 〇微米），將截面進行標準 蘇木精及伊紅染色，使用鏡像分析電腦程式(LeicaQWin， Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)進行形態分析，對 於各截面測量腔之區域、神經血管内膜及血管中層，關於 此點，神經血管内膜定義為腔與内彈性層之間的區域，且 10 血管中層定義為内與外彈性層之間的區域，神經血管内膜 區域與血管中層區域之比例表示為神經血管内膜/血管中 層比例。 根據本發明之化合物在此模式中可降低非適應性神經 血管内膜形成，化合物21在係數是2之下降低非適應性神 15 經血管内膜形成，降低神經血管内膜對血管中層比例從安 慰劑組之0·39±0·07至化合物組之〇.17〇±〇.〇4，同時，血管 eNOS表達經由2.1之係數強化，使用eN〇S缺乏的小白鼠 代替ApoE壓、倒性的小白鼠無法在類似架構下顯示根據本 發明化合物之效應。 ' 20 C在慢性治療中預防動脈粥樣硬化斑形成 用壓在食物中的各化合物治療ApoE缺乏的小白鼠經 精16週且最後將其殺死，從各小白鼠取出主動脈，固定在 福馬林並埋入石蠟中，經由在主動脈之脂質傷害形成(從 主動脈弓至膈)並經由油紅0染色分析而測量斑形成，在 〜131〜 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公疫） (請先閱讀背面之注意事項- π頁)
、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243164 A7 B7 五、發明説明（βΡ) 此實驗中使用股動脈定量各化合物在血管eNOS表達之效 應。 根據本發明之化合物明顯地減少斑形成，對於化合物 21，斑形成明顯地降低(5·2±1%相對於安慰劑組之133土 5 2·6，以全部斑大小在總面積之百分比值表示），在治療組 發現血管eNOS表達是1.75倍上調節。 D改進生病的Ap〇E缺乏的小白鼠之冠狀功能 在實驗中使用年老雄性野生型C57BL/6J小白氣 (Charles River Wiga GmbH，Sulzfeld)及6個月大且體重是28 10至36克之aP〇E缺乏的小白鼠(C57BL/6J本底，Jackson
Laboratory，Bar Harbor*，Me)，將小白鼠分成3 組(C57BL/6， η-8; apoE對照組，n=8; apoE及化合物(I)，n=g)並接受標準 鼠類食物(含4%脂肪及0.001%膽固醇)或標準鼠類食物+各 化合物(30毫克/公斤，口服）。 15 用戊巴比酮鈉(1〇〇毫克/公斤\腹膜内)將小白鼠麻醉 並快速取出心臟及放入冰冷的灌流緩衝液内，將主動脈插 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 管並連接至灌流裝置(HUGO SACHS ELEGTHONId Freiburg，Germany)其在60毫米汞柱之固定灌流壓力下立即 啟動，使用經由95%〇2及5%C〇2平衡化並維持在375〇c之 20 改良Kreb碳酸氳鹽緩衝液在逆行方式下灌流心臟。 將斜角化的小管(PE 50)經由肺靜脈通入左心室並拉 伸穿過心室壁，並經由凹槽端固定在頂點，並連接至尖 端-微量測壓計(Millar 1.4 French)，將左心房經由相同的肺 靜脈插管並用10毫米汞柱之固定前負荷壓力及6〇毫米采枝 〜132' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（/V) 之後負荷壓力將心臟調至運作模式，使用超音波流動探針 (HSE/Transcmic Systems Inc·)連續測量主動脈外流動 (outflow)及心房内流動(infl0w)，根據心房流動及主動脈流 動之差異計异冠狀流動，在1000 Hz之取樣速率下將全部 5血液動力學數據數位化並使用特殊軟體(REM，Notocord) 用PC記錄。 使心臟穩定30分鐘，在穩定狀態期間及體積_與壓力 負何期間測置全部功能性血液動力學數據數。 經由改變前負荷壓力而建立左心室功能曲線，為了得 10到箣負何曲線，將後負荷設定在60毫米汞柱且在5至25毫 米汞柱範圍内以5毫米汞柱階段調整前負荷，使心臟在壓 力-及體積-負荷之間的基線情形下穩定化。 與C57B16野生型小白鼠比較，從Ap〇E缺乏的動物分 離的心臟在此實驗中顯示較低的冠狀流動(3·6毫升/分鐘相 15對於4.95毫升/分鐘)，根據本發明< 用化合物①治療知证缺 乏的動物可增加冠狀流動，其也可改進前負荷相關的冠狀 流動並降低發生心律不整而作為抗缺血效應之指示劑，對 於化合物21，冠狀流動改進至5毫升/分鐘並與沒有生病如 野生型小白鼠相當，同時也觀察到改進前負荷相關的冠狀 20 流動並降低發生心律不整。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜133〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1243164 % If A8 B8 C8 D8 公告本 六、申請專利範圍 專利申請案第91102295號 ROC Patent Appln. No.91102295 修正後無劃線之申請專利範圍中文本—附件（二） Amended Claims in Chinese - Encl.(TT) ; (民國94年2月is曰送呈） (Submitted on February 2005) 10 一種根據通式（I)之醯化之氫茚基胺，在任何其立體異 構物形式或其在任何比例之混合物或其藥學上可接受 之鹽類， 15
20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中 R1及R4各獨立地選自包括下列基：Η ;未經取代及至 少單取代之CrC1(r烷基及C2-C1(r烯基，其取代基是選 自包括F、CONR7R8，及未經取代與至少單取代之苯基 ，其取代基是選自包括鹵基；未經取代與至少單取代 之苯基及雜芳基，其取代基是選自包括鹵基、CN、Cr C3-烷基、及CF3 ; CF3 ;鹵基；及OR15 ; R2及R3各獨立地選自包括下列基：Η ;鹵基；假鹵基 ;未經取代及至少單取代之CrC1(r烷基，其取代基是 選自包括OH及苯基；OH ; CrC1(r烷氧基；N02 ; (Cr CV 烷基)_CONH_;苯基-CONH-;苯基-S02-0- ; (Ci-CV 烷基）S02-0-;未經取代與至少單取代之（CrC6-烷基 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公羞） 91026B-接 1243164 A8 B8 C8 D8 /、、申請專利範圍 )CO，其取代基是選自包括二(Cl_c3_烷基)胺基；及苯 基_co; A 是 CH2 或 CHOH ; B 是 CH2 ; 5 r5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或 多個選自下列之取代基：画基；CN ; NH2 ;未經取代 及至少單取代之CrC1(r烷基、C2-C1(r炔基、CrC1(r烷 氧基、（CVCw烷基）胺基及二(C^-Cu)-烷基)胺基，其取 代基是選自包括F及OH ; C3-C5-烷二基；苯基；雜芳 10 基··芳基·或雜芳基-取代之crc4_烷基；CF3 ; N02 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（CrC1(r烷基)coo ; S(0)mR20 ; SH ;苯基胺基；苄基胺基；（crC1(r烷基)CONH-;笨 基-CONH-;雜芳基-CONH- ; (CrC1(r烷基)-CO ;苯基_ CO ； cf3-co ； -och2o- ； -ocf2o- ； -OCH2CH20-;. 15 CH2CH2O- ； COOR21 ； CONR22R23 ； S02NR24R25 ； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R26S〇2NH-;及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7_ 員含1至3個選自包括N、〇及S的雜原子之雜環基 ，該雜環基可經一或多個選自包括鹵基、CrC3-烷基及 酮基之取代基取代，其中該雜環基可視需要縮合至該 20 Ar基或該Hetar基；其中全部的芳基、雜芳基、苯基 、含芳基、含雜芳基及含笨基之基，其視需要存在於 該Αχ·基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選 自包括_基、CrC3-烷基、CrC3-烷氧基及CF3之取代 基取代； -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 六、申請專利範圍 5 10 15 20 %疋選自包括·· Η及crC1(r炫基；= 炫基，其可經-或多個選自 基及虱知基之取代基取代；且其中各上述芳族 了 取代或帶有—或多個選自包括錄之取代基 R8是Η或crc1()-烷基； f Γ是選自包括：Η及燒基；R16是選自包括： 1 nr烷基，其可經一或多個選自包括F、之取 及經取代與未經取代之笨基 = 自包括鹵基及crc3-燒基； n基疋 20 R獨立地具有相同於R16之定義； R21獨立地具有相同於R6之定義 R獨立地具有相同於r7之定義 R23獨立地具有相同於R8之定義 R24獨立地具有相同於R7之定義 r25獨立地具有相同於R8之定義， R獨立地具有相同於R16之定義· 雜芳Μ 5_至H)-員芳族單.或二 括N、〇d的雜原子之雜環基；^ ^個選自 出如基是5-至瓜員芳族單或二環含一或 〇及S的雜原子之雜環基； 固選自 芳基是苯基、萘-1-基或萘_2-基；Ar基是苯基； 選 包 包 I ______ _ 136 - 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規;^1() χ 297^^ 1243164 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 條件是若R1、R2、R3及R4均為Η且A及B為CH2， R5不為2-氯-6H_噻嗯並[2,3-b]吡咯-5-基或2,3_二氯-4H· 噻嗯並[3,2_b]吡咯-5-基；若R1、R2、R3及R4均為Η， R5不為未經取代之苯基、未經取代之吡啶基、經鹵素 5 單取代之苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氣-2-甲氧基苯 基、5->臭-2-甲氧基苯基或喧σ若咐-2-基，若R1、R2、R3 及R4均為Η，Β為CH2且Α為CHOH，R5不為2-氣-6H-噻嗯並[2,3-b]吡咯-5-基或2,3-二氣-4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-基；若R1、R2及R4均為Η，R3為F，B為 10 CH2 且 Α 為 CHOH，R5 不為 2,3_二氣-4Η-噻嗯並[3,2_ b]吡咯-5-基；若R5為苯基，A不為CHOH，R1不為甲 氧基或曱基，R2不為甲基或B不為CH-CH3 ;若R2為 N02且A與B為CH2，R5不為3-溴苯基、4-己基苯基 、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基或4-苯基苯基 15 〇 2.根據申請專利範圍第1項之醯化之氫茚基胺，在任何 其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其藥學 上可接受之鹽類，其中在式(I)中 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R1是選自包括下列基：Η ; CrC4-烷基；CF3 ; i基； 20 及未經取代與至少單取代之苯基及雜芳基，其取代基 是選自包括鹵基、CN、CrC3-烷基、及CF3，其中雜芳 基是選自包括5-及6-員含一或多個選自包括Ν、Ο及S 的雜原子之雜環基； R2及R3是獨立地選自包括下列基：Η ;鹵基；及C1- - 137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 C3-烷基； R4是獨立地具有相同於R1之定義； A是選自包括CH2及CHOH; B 是 CH2 ; 5 R5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或 多個選自包括下列之取代基··鹵基；CN ; NH2 ;未經 取代及至少單取代之crc8_烷基、c2-c8·炔基、Ci<：8_ 烧氧基、（Ci-Cg-烧基)胺基及一(C 烧基)胺基，甘取 代基是選自包括F、（Ci-CV烧基)胺基及二(crc6-燒基) 10 胺基，C^CfT烧二基，苯基；雜芳基：苯基-或雜若基_ 取代之CrC2_烷基；CF3 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（Ci_ C6-烧基)COO ; SCCOn^CVCV烧基）；s(o)m-苯基；SH ; 苯基胺基；苄基胺基；（CrCV烷基)-CONH-;苯基_ CONH-;雜芳基-CONH- ; (CrC6-烷基)-CO ;苯基-CO 15 ; cf3-co ； -och2o- ; -ocf2o- ; -och2ch2o-；- CH2CH20· ; COO(C「C6-烷基）；-CONH2 ; CONH(Ci-c6-烷基）；-CON(二（CrC6-烷基））；-S02NH2 ;- SC^NI^CrCV烷基）；-so2nh(苯基）；-so2n(qc「c6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 院基））；（CrC6-烷基）S02NH- ; (CrC6-烷基）S02N(Cr 20 C6_烷基)-;苯基-S02NH-;苯基-S02N(CrC6-烷基)-; 及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7_員含1至3 個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基，該雜環基 可經一或多個選自包括齒基、CrCr烷基及酮基之取代 基取代，其中該雜環基可視需要縮合至該Ar基或該 -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱^ ' 1243164 六、申請專利範圍 基之基基其t全部的料基、祕、含㈣基及含苯 二；’;而要存在於該Ar基或該Hetar基之該取 其或多個選自包㈣基、㈣-烧基、 CrC3-燒氧基及CF3之取代基取代； 雜芳基是5-至1〇_員芳旅 w 白勹蛀M ^ 貝方族早-或二％含一、二或三個選 自匕括N、〇及8的雜原子之雜環基； ==是5_至10_員芳族單或二環含一 選自包括Ν、〇及s的雜原子之雜環基； 10 15 20 Ar基是苯基、萘+基或萘_2基； m是0或2。 3.請專利範圍第1或2項之酿化之氫節基胺，在 筚::Ϊ:異構物形式或其在任何比例之混合物或其 樂學上可接受之鹽類，其中在式(1)中 R是Η、_基或烷基； R2及R3各是H; R獨立地具有相同於R1之定義； A 是 CH2 ; &疋苯基或Hetai*基，兩者都可未經取代或帶有一或多 個選自包括下列之取代基··自基；CN ; NH2 ;未經取 代及至少單取狀CKV絲、C2々絲、&々烧 氧基、（crc4-烧基)胺基及二(Cl<v燒基)胺基，其取代 基是選自包括F ; C3-C5-燒二基；苯基；雜芳基··苯基麵 或雜芳基-取代之CrC2_烷基；CF3 ; 〇H ; (CrC4-烷基 )C00 ; SCO^UCVCr 烧基）；（CrCr 燒基）七〇丽”· -139 - 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (CrC4_ 烷基）-CO ;苯基-(：0;€?3_(：0;-0(：112〇;- ocf2o- ; -och2ch2o- ; -ch2ch2o- ; coo(crc6-烷基) ;-CONH2 ; -CONH(CrC4_烷基）；_CON(二(CrC4-烷基 ));-S02NH2 ; 402ΝΗ(〇νατ烷基）；-S02NH(苯基），·- 5 s〇2N(二（cvc4-烷基)）；（cvc4_烷基)S02NH- ; (crc4- 烷基)S〇2N(CrC4_烷基)-;及飽和或至少單不飽和的脂 族單核5-至7-員含1至3個選自包括N、〇及S的雜 原子之雜環基，該雜環基可經一或多個選自包括鹵基 、C^C：3·烧基及酮基之取代基取代，其中該雜環基可視 10 需要縮合至該苯基或該Hetar基；其中全部的雜芳基、 笨基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該苯 基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括 鹵基、C1-C3-烧基、〇H、Ci-C3_^氧基及CF3之取代基 取代； 15 雜芳基是5-至10_員芳族單-或二環含一、二或三個選 自包括N、〇及S的雜原子之雜環基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Hetar基是5_至10_員芳族單·或二環含一、二或三多個 選自包括N、0及S的雜原子之雜環基； m是〇或2。 2〇 4·根據申請專利範圍第i或2項之醯化之氫玲基胺，在 f何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中在式⑴中 /、 Rl是H、齒基或CrC4_烷基； R2及R3各是H; 25 R4獨立地具有相同於R1之定義； -140 . 本紙張尺度適财國規格（训心公^--- 1243164 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 10152025 A及B各是CH2 ; R疋本基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一戋多 個選自包括下列之取代基·· F ; C1 ; Br ; Ci_C3_烧基Y ciV’ c3-c5-烧二基；苯基；雜芳基·· +基；雜3芳^甲 基；OH ; CrC3-、貌氧基；苯氧基；三貌甲氧基；=2,2_ 三氟乙氧基；（CrCV烷基γΟΟ ; (Cr(V烷基〉胺基’二 (cvc4-烧基)胺基；（Ci_C3烧基)_C0NH_; (Ci_C3^基 CO ;苯基-CO ; 卜0CF2a ; (H2Ch=; COO(Ci-C4-烧基）；-CONH2 ; -CONH(CrC4-燒基）；- CON(二(Ci-C4道基)）；-so2nh2 ; -so2nh(cvc4-烧基) ;-SCbN(二(CrCV燒基)）；吡咯啶基；六氫吡啶基；嗎 福啡基；及硫嗎福啉基；其中全部的雜芳基、苯基、 含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該笨基或該 Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括鹵基、 CrCV烷基、CrCr烷氧基及CF3之取代基取代； 雜芳基是選自包括下列基：呋喃基、吡咯基、噻吩基 、噻唑基、異噻唑基、嘮唑基、異噚唑基、吡唑基、咪 唑基、嗒畊基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基 、苯並噻唑基、苯並噚唑基、喳啩基、異喳啉基、 喳崎啩基、喳唑啉基、吲哚基、笨並呋喃基、苯並二氧 戍％基、苯並嗔吩基、及5卜坐基； Hetar基是選自包括下列基：呋喃基、吡咯基、噻吩基 、噻唑基、異噻唑基、崎唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪 ϋ坐基、°答°井基、吼Π井基、吼ϋ定基、，咬基、苯並味。坐基 、苯並噻唑基、苯並啐唑基、喳唯基、異喳咁基、 -141 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 喳畤啉基、喳唑咁基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並二氧 戊環基、苯並噻吩基、及吲唑基。 5·根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，在 任何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其 5 藥學上可接受之鹽類，其中在式(I)中 R1是H、鹵基或CrCV烷基； R2、R3及R4各是Η ; Α及Β各是CH2 ; R5是選自包括下列基：4·氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基 10 、4-(CrC3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴冰 氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二甲基 苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-每基-4-甲基苯基、2-經基- 4- 乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、 3-氟-4-甲基苯基、苯並[1，3]二氧戊環-5-基、2,2-二氟_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 苯並[1，3]二氧戊環-5-基、2,3-二氫苯並呋喃_5-基、1-(4_氯-苯基)·5·二氣甲基-ΙΗ』比11 坐-4-基、1-(4-敦-苯基)_ 3,5-二甲基-1H-吡唑_4_基、1H-苯並三唑-5_基、1H-0弓丨σ朵-4_基、1H-巧卜朵-6-基、1-異丙基-2-三氣甲基-1H-苯 並口米°坐-5-基、1-甲基_3_嗣基-1，2,3,4-四鼠-哈5^-6-基 20 、1-苯基-5-二氣甲基坐_4_基、2-(2-經基比咬-4· 基)-1Η-苯並咪唑-5-基、2-(4-氰基-苯基)-1Η-苯並咪唑- 5- 基、2,4-二甲基_°亏σ坐-5-基、2,4-二甲基-癌咬-5_基、 2,4-二曱基·噻唑-5-基、2,5-二甲基-1Η_吡咯-3-基、2,5-二甲基-I-苯基_1Η-ϋ比洛-3-基、2,5-二甲基-I-17比σ定-4-基 -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基-1H-吡咯基、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2,6-二氣-吡啶-3-基、2,6-二甲氧基-吡啶-3-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-胺基-4,6-二曱基-吼。定-3-基、2-胺基-6-氣-0比咬· 3 -基、2 -胺基比ϋ定-3 -基、2-乳-6-甲基比0定-3 -基、2_ 5 氯-°比咬-4-基、2-環丙基-4-甲基-嗔ϋ坐-5-基、2-二甲胺 基-4-甲基-12塞ϋ坐-5-基、2-二甲胺基-11比11 定-4-基、2-乙基_ 5-甲基ϋ坐-3-基、2-經基-6-甲基-σ比定-3-基、2-甲 基-1Η-苯並咪唑-5-基、2-甲基-3Η-苯並咪唑·5·基、2-曱 基-11比唆_3_基、2-甲基-6-二氣甲基-11比11 定-3-基、2-甲基_ 10 嗔°坐-5-基、2-嗎福咐-4-基-吼0定-4-基、2-嗎福σ林-4-基_ 喷°定-5-基、2-°比鳴^°定-1-基-〇比咬-4-基、3,5-二曱基-1Η· 吡唑-4-基、3-胺基-5,6-二甲基-吡畊-2-基、3-胺基-5-甲 基-吼a井-2-基、3-胺基比11 井-2-基、3-二甲胺基-4-甲基-苯基、3-二甲胺基-苯基、3Η-苯並咪唑-5-基、1Η-苯並 15 咪唑-5-基、3-甲烷磺醯基胺基-2-甲基-苯基、3-甲烷磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯基胺基苯基、3-甲基-異今嗤-4-基、3-嗎福喷-4-基-苯 基、3-六氮11比ϋ定-1 -基-苯基、3-吼哈β定-1 -基-苯基、4_ (2,2,2-三氟^乙氧基)-苯基、4,6·二甲基比咬-3-基、4-胺 基-2-乙基磺胺醯基-嘧啶-5-基、4-胺基-2-甲基-嘧啶-5-20 基、4-氣-3-曱烧績酿基胺基-苯基、4-氯-3-胺確龜基-苯 基、4-甲基-3-甲基胺基-苯基、4-甲基-噻唑-5-基、吡 0定-2-基、5,6,7,8-四氮-啥。林-3-基、5-胺基-1-苯基-1Η-口比 u坐-4-基、5-甲烧續酿基-2-甲基-苯基、5-甲基-1-苯基_ 1Η-吡唑-4-基、5-甲基-異呤唑-3-基、5_甲基-吡啶-3-基 -143 - 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、5-甲基-吼17井-2-基、6_氣-吼11定-3-基、6-氮基 基、6-二甲胺基-11比0定-3-基、6-乙快基基、6-甲 氧基甲基-σ比咬-3-基、6-甲氧基-咐咬-3-基、6-甲基-2-甲 基胺基-吡啶-3-基、6-甲基胺基-吡畊-2-基、6-甲基-吡 5 咬-3-基、6-嗎福咐-4-基-吼咬-3-基、6-σ比略咬-1 -基比 °定-3-基、口米°坐並[1，2-a]°比σ定-2-基、6-二氣甲基-π比咬-3-基、嘧啶-4-基、4-甲基磺胺醯基苯基、4-乙基磺胺醯基 苯基、3-甲酯基苯基、4-甲酯基苯基、3-乙酯基苯基、 4-乙酯基笨基、2-溴-4-氣苯基、2,3-二氣苯基、3-氯-4-( 10 丙烧-2-績酿基)-11 塞吩-2-基、4->臭-2_氯苯基、4-甲氧基 苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、 2-甲基-嗔吩-3-基、3-氯-4-甲基-嗔吩-2-基、5->臭-嘻吩_ 2- 基、5-氣-12塞吩-2-基、5-甲基-嗔吩-2-基、4-甲基-口塞 吩-2-基、3-甲基塞吩-2-基、5-乙酿基-嗔吩-2-基、ϋ比 15 咬-3_基、11比唆-4-基、4-二氣甲基-苯基、4-乙胺基苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、4-甲胺基本基、2-胺基苯基、4-漠-2-氟-苯基、2-氯_ 苯基、3-氣-4-甲基-苯基、4-氣-3-甲基-苯基、2-氣-3-甲 基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙醯氧基-4-甲基-苯基、2-乙 醯氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙醯氧基-4-甲氧基-苯基、4-20 二氣甲基績胺酿基-苯基、蒸-2-基、1，1-二甲基-氮择-4-基、3-異丁醯基胺基-苯基、3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-苯基、2-漠苯基、2-氟苯基、3-漠一5-曱基-嗔吩_2-基、 3- 氯-6-氟-苯並[b]噻吩-2-基、及3,4-二氣-苯並问噻吩-2-基。 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6·根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，在 任何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中R5係選自於4-氟苯基、 2,2-二氟^-苯並[1，3]二0亏-5-基、2->臭-嗔吩-2-基、4->臭-2_ 5 氣-苯基及2-漠-4_氣-苯基。 7.根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，在 任何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其 藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、R3及R4之任一基 團為Η且A及B之任一基團為CH2。 10 8·根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，在 任何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或其 藥學上可接受之鹽類，其係選自包括： N-氫茚-2-基-4-三氟甲基-苄醯胺、5-溴-噻吩-2-羧酸氫 節-2-基酿胺、2-經基-N-氮節-2-基-4-甲基-午酿胺、4-乙 15 基磺胺醯基-N-氫茚-2-基-苄醯胺、2,2-二氟-苯並[1，3] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氧戍環-5-叛酸氮節-2-基酿胺、2,5-二甲基-1-吼咬-4-基甲基-1Η-Π比洛-3-緩酸說節-2-基酿胺、2,3 -二氮-苯並 呋喃-5-羧酸氫茚-2-基醯胺、1Η-吲哚-6-羧酸氫茚-2-基 醯胺、醋酸2-(氳茚-2-基胺基曱醯基)-5-曱基-苯基酯、 20 2-胺基-N-鼠節-2-基-午酿胺、2,5-二甲基-1Η-ϋ比洛·3·魏 酸氮節-2-基酿胺、5-甲基-σ塞吩-2-叛酸氮節-2-基酿胺、 3-乳-4-甲基-嗔吩-2-緩酸氣節-2-基酿胺、3-曱基-嗔吩-2-叛酸氮節-2-基酿胺、Ν-氮節-2-基_4-曱胺基-午酿胺、 Ν-氫茚_2-基-4-曱基磺胺醯基-苄醯胺、3-氣-4-(丙烷-2- - 145 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 績酿基)-喧吩-2-叛酸氯節_2_基酿胺、5-甲基-1-苯基-1H-112比σ坐-4-竣酸氮節-2-基酿胺、5-乙酿基塞吩_2_叛酸 氮節_2_基酿胺、及2-氣氮節-2-基-6-甲基-於驗酿胺 〇 5 9.根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，其 係選自於4-溴-2-氣-Ν-氫茚-2-基苯並醯胺與2-溴-4-氣-Ν-氫茚-2-基苯並醯胺所組成之群組。 10.根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，其 為2,2-二氟-苯並[1，3]二哼-5-羧酸氫茚·2-基醯胺。 10 11.根據申請專利範圍第1或2項之醯化之氫茚基胺，其 為5-溴-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺。 12. —種調高eNOS-表現之醫藥組成物，其包含一有效劑 量之至少一通式(I)化合物 15 R1
-B、 FT N \ Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1及R4各獨立地選自包括下列基：Η ;未經取代及至 少單取代之CrC1(r烷基及C2-C1(r烯基，其取代基是選 自包括F、CONR7R8，及未經取代與至少單取代之苯基 ，其取代基是選自包括鹵基；未經取代與至少單取代 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 ______ 六、申請專利範圍 " 之本基及雜方基，其取代基是選自包括鹵基、CN、C1 · C3-烧基、及CF3 ; CF3 ;鹵基；及OR15 ; R2及R3各獨立地選自包括下列基：Η ;鹵基；假鹵基 ;未經取代及至少單取代之CrC1(r烷基，其取代基是 5 選自包括〇H及苯基；OH ; CrC1(r烷氧基；N02 ; (Cr c6-烷基)-CONH-;苯基-CONH-;苯基-S02-0- ; (CrC6- 烷基）S〇rO-;未經取代與至少單取代之（crC6-烷基 )co，其取代基是選自包括二(Cl<v烷基）胺基；及苯 基-CO ; 10 A 是 CH2 或 CHOH ; B 是 CH2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或 多個選自下列之取代基：_基；CN ; NH2 ;未經取代 及至少早取代之Ci-Ci〇-烧基、C2_Ci〇-快基、Cl_Cl〇_燒 15 氧基、烧基)胺基及二(Ci-C1(r烧基)胺基，其取 代基是選自包括F及OH ; CVCy烧二基；苯基；雜芳 基：芳基-或雜芳基·取代之CrC4-烷基；CF3 ; N〇2 ; OH，苯氧基；午氧基；（CrC!。-烧基)COO ; SCO^R20 ; SH;苯基胺基；午基胺基；（Q-Cht烧基)C〇NH_ ;笨 20 基-CONH-;雜芳基-CONH- ; (CrC1(r烷基)_C0 ;笨基- CO , CF3-CO i -OCH2O- > -OCF2O- > "OCH2CH2O- · ch2ch2〇. ； COOR21 ; conr22r23 ； so2nr24r25 ; R26S〇2NH-;及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7_ 貝含1至3個選自包括N、〇及S的雜原子之雜環& • 147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164
，該雜環基可經一或多個選自包括_基、烷基及 酮基之取代基取代，其中該雜環基可視需要縮合至該 Ar基或該Hetar基；其中全部的芳基、雜芳基、苯基 :3芳基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於 5 該ΑΓ基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選 自包括齒基、CVCV烷基、CrCV烷氧基及CF3之取代 基取代； R6是選自包括：Η及烷基,· R疋選自包括：Η ; CrC10-烷基，其可經一或多個選自 1〇 &括苯基及氫茚基之取代基取代·，且其中各上述芳族 基可未經取代或帶有一或多個選自包括_基之取代基 ， r8是Η或（VCht烷基； 是選自包括：Η&〇ν〇：1(Γ烷基； 15 Rl6是選自包括：Ci-Cw烷基，其可經一或多個選自包 括F之取代基取代；CF3 ;及經取代與未經取代之苯基 ，其取代基是選自包括鹵基&Crc3-烧基； 20 R獨立地具有相同於R16之定義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R21獨立地具有相同於R6之定義； 20 R22獨立地具有相同於R7之定義； R獨立地具有相同於R8之定義； R24獨立地具有相同於R7之定義； R25獨立地具有相同於R8之定義； R獨立地具有相同於R16之定義； -148 - « t ® @i#^(CNS)A4 ^ (210 x 297 )~ ~ -— 1243164 六、申請專利範圍 雜芳基是5-至昌婪 w 括N、0及S的雜原子之^^環3或多個選自包 5 =二5_至1〇_員芳族單或二環含一或多個選自包 括N、0及S的雜原子之雜環基，. 芳基是苯基、蒸-1-基或萘-2-基； Ar基是苯基； m是0、1或2。 U.根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物其中在式⑴ 中 4 y南基； ： 其取代基 ! 其中雜芳 tf Ν、〇 及 s ! 1，·及 cv j 1 4 10 的雜原子之雜環基； 15 r2及r3是獨立地選自包括下列基 c3_烧基； R4是獨立地具有相同於R1之定義； A是選自包括CH2及CHOH ; B 是 CH2 ; 20 R5是Ar基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有— 多個選自包括下列之取代基··鹵基；CN ; NH，· 土或 2，禾經 取代及至少單取代之CrCV烷基、c2-C8-炔基、Ci_c 燒氧基、（Ci-Cg-烧基)胺基及一(Ci_C8·烧基)胺基，其取 代基是選自包括F、（CrC^烷基)胺基及二(CrC6_燒武） 製 -149 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο IX 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺基；C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基··苯基-或雜芳基-取代之CrC2-烷基；CF3 ; 0H ;苯氧基；苄氧基；（Cr c6-烷基)COO ; S(0)m(CrC6-烷基）；s(o)m-苯基；SH ; 苯基胺基；苄基胺基；（CrC6-烷基)-CONH-;苯基-CONH-;雜芳基-CONH- ; (CrC6-烷基)_CO ;苯基_C0 ;CF3-CO ; -〇CH20- ; -OCF2〇- ; -〇CH2CH20-;-CH2CH20- ; COOCCrCV烷基）；-CONH2 ; CONH(Cr c6-烷基）·…CON(二（CVCV 烷基）），· -S02NH2 ;-so2NH(cvc6-烷基）；-so2NH(苯基）；-so2N(MCVCV 烷基)）；（CrC6-烷基）S02NH- ; (CrCV 烷基）S02N(CV cv烷基)-;苯基-S〇2NH-;苯基-S02N(CrC6-烷基)-; 及飽和或至少單不飽和的脂族單核5_至7_員含1至3 個選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基，該雜環基 可經一或多個選自包括鹵基、CrC3-烷基及酮基之取代 基取代，其中該雜環基可視需要縮合至該Ar基或該 Hetar基；其中全部的雜芳基、苯基、含雜芳基及含苯 基之基，其視需要存在於該Ar基或該Hetar基之該取 代基中，可經一或多個選自包括齒基、Ci_Cr>烷基、 CrCr烷氧基及CF3之取代基取代；雜芳基是5·至1G_㈣族單·或三環含^或三個選 自包括N、〇及S的雜原子之雜環基； Hetar基是5-至10_員芳族單或二環含一、二或三多個 選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基； Ar基是苯基、萘基或萘_2_基； ，150 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21^7^7^釐) 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 m是0或2。 14.根據申請專利範圍第12或13項之醫藥組成物，其中 在式(I)中 Rl是H、_基或CrCV烷基； R2及R3各是Η ; R4獨立地具有相同於R1之定義； Α 是 CH2 ; r5是苯基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或多 個選自包括下列之取代基：鹵基；CN ; NH2 ;未經取 代及至少單取代之CrCV烷基、C2-C6-炔基、CrCr烷 氧基、（CrC4-烷基)胺基及二(CrC4_烷基)胺基，其取代 基是選自包括F ; C3_C5-烷二基；苯基；雜芳基：苯基_ 或雜芳基-取代之CrC2-烷基；CF3 ; OH ; (CrC4_烷基 )CO〇 ; s(0)m(CrC4-烷基）；（crc4-烷基）-CONH-; (Ci-C4-烷基）-CO ;苯基-(：0;€卩3-(：0;-0(：1120-;-〇CF2〇- ; -〇CH2CH20- ; _ch2ch2o_ ; coo(c「c6-烧基） 卜CONH2 ; -CONHCCVCV燒基）；-CON(二(CVCV烧基 ));-S02NH2 ; -S02NH(CrC4-燒基）；-S02NH(苯基）；-S02N(二（CVC4-烧基)）；（CVC4-燒基）S02NH- ; (CpCp 院基)S〇2N(CrC4-烧基)-;及飽和或至少單不飽和的脂 族單核5-至7-員含1至3個選自包括N、0及S的雜 原子之雜環基，該雜環基可經一或多個選自包括鹵基 、CrCV烷基及酮基之取代基取代，其中該雜環基可視 需要縮合至該苯基或該Hetar基；其中全部的雜芳基 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 4 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基、含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該苯 基或該Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括 鹵基、CrC3-烷基、OH、CrC3-烷氧基及CF3之取代基 取代； 5 雜芳基是5-至10-員芳族單-或二環含一、二或三個選 自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基； Hetar基是5-至10-員芳族單-或二環含一、二或三多個 選自包括Ν、Ο及S的雜原子之雜環基； m是0或2。 10 15.根據申請專利範圍第12或13項之醫藥組成物，其中 在式(I)中 R1是H、鹵基或CrC4-烷基； R2及R3各是Η ; R4獨立地具有相同於R1之定義； 15 Α及Β各是CH2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是苯基或Hetar基，兩者都可未經取代或帶有一或多 個選自包括下列之取代基：F ; Cl ; Br ; CrC3-烷基； CF3 ; C3-C5-烷二基；苯基；雜芳基：苄基；雜芳基·甲 基；OH ; CrC3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2,2,2-20 三氟乙氧基；（CrC4-烷基)COO ; (CVCr烷基)胺基；二 (crc4-烷基)胺基；（CrC3-烷基)-CONH- ; (CrC3-烷基Ια) ; 苯基-CO ; _0CH20- ; -0CF20- ; -CH2CH20- ; COO(CrC4-烷基）；_CONH2 ; -CONH(CrC4_烷基）；-CON(二(CrC4-烷基)）；_S02NH2 ; -S02NH(CrCr烷基) -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 B8 C8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 1243164 ;-S〇2N(二(CrC4_烧基)）；吡咯啶基；六氫吼啶基；嗎 福咁基；及硫嗎福啉基；其中全部的雜芳基、苯基、 含雜芳基及含苯基之基，其視需要存在於該苯基或該 Hetar基之該取代基中，可經一或多個選自包括齒基、 5 Ci_C3_燒基、CrCV烧氧基及CF3之取代基取代； 雜芳基是選自包括下列基：呋喃基、吡咯基、噻吩基 、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪 嗤基、嗒畊基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基 、苯並噻唑基、苯並畤唑基、喳咁基、異喳咁基、 10 4哼唯基、喳唑啉基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並二氧 戊環基、本並嗔吩基、及巧卜坐基， Hetar基是選自包括下列基：呋喃基、吡咯基、噻吩基 、喧σ坐基、異嗔峻基、噚ϋ坐基、異嘮ϋ坐基、吼π坐基、咪 嗤基、嗒畊基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基、苯並咪唑基 15 、苯並噻唑基、苯並畤唑基、喳啡基、異喳咁基、 喳嘮唯基、唼唑啉基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並二氧 戊環基、苯並嗔吩基、及$卜坐基。 16·根據申請專利範圍第12或13項之醫藥組成物，其中 在式(I)中 20 Rl是Η、鹵基或CrC4-烷基； r2、R3及R4各是Η ; Α及Β各是CH2 ; R5是選自包括下列基：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基 、4_(CrC3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4- -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐）
A B c D 1243164 六、申請專利範圍 氟苯基、2-氣-4-1苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二甲基 苯基、4-氣-2-甲基苯基、2-經基-4-甲基苯基、2-經基- 4- 乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、 3-氟-4_甲基苯基、苯並[1，3]二氧戊環-5-基、2,2-二氟- 5 苯並[1，3]二氧戊環-5-基、2,3-二氫苯並呋喃·5-基、1-(4-氣-苯基)-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基、1-(4-氟-苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4_基、1H-苯並三唑-5-基、1H-吲哚_4_基、1H-吲哚-6-基、1_異丙基-2-三氟甲基-1H-苯 並咪唑-5-基、1-甲基-3-酮基-1，2,3,4-四氫-喳哼咁-6-基 10 、1-苯基-5-二氣甲基-1Η-ϋ比嗤-4-基、2_(2_經基比唆-4_ 基)-1 Η_苯並味峻-5-基、2-(4-乳基-苯基)-1Η-苯並嗦嗤_ 5- 基、2,4-二甲基-噚唑-5-基、2,4-二甲基-嘧啶-5-基、 2,4-二甲基-噻唑-5-基、2,5-二甲基-1H-吡咯-3_基、2,5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2,5-二甲基-1-吡啶-4-基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 甲基-1H-吡咯基、2,5_二甲基_2H-吡唑-3-基、2,6_二氣· 11比咬-3-基、2,6-二甲氧基比ϋ定-3-基、2,6-二甲基-11比咬_ 3-基、2-胺基-4,6-二甲基-吡啶-3-基、2-胺基-6-氯-吡啶-3-基、2-胺基-0比唆-3-基、2-氣-6-甲基基、2_ 氣-吡啶-4-基、2-環丙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲胺 20 基-4-甲基-喧1^-5·基、2-二甲胺基比〇定-4-基、2-乙基- 5-甲基-2Η-ϋ1λϋ坐-3_基、2-經基-6-甲基·吼〇定-3 -基、2-甲 基-1Η-苯並1^米0坐-5-基、2-甲基-3Η_苯並味嗤-5_基、2-甲 基_σ比U定-3-基、2-曱基-6-二氣甲基-17比σ定-3-基、2-甲基· 。塞嗤-5-基、2-嗎福ϋ林-4-基-吼咬-4-基、2-嗎福π林-4-基- -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 σ密咬-5-基、2-ϋ比洛η定-1-基-u比σ定-4-基、3,5-二甲基-1H-σ比嗤-4-基、3-胺基-5,6-二甲基-咐^井冬基、3-胺基-5-甲 基比。井-2-基、3-胺基-u比a井-2-基、3-二曱胺基-4-甲基·* 苯基、3-二甲胺基·苯基、3Η-苯並咪唑-5-基、1Η-苯並 5 咪唑-5-基、3-甲烷磺醯基胺基-2-甲基-苯基、3-甲烷磺 醯基胺基苯基、3-甲基_異呤唑-4-基、3-嗎福啉-4-基-苯 基、3-六風吼唆-1-基-苯基、比洛咬-卜基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基、4,6-二甲基比0定-3-基、4-胺 基-2-乙基績胺酿基·绩咬-5-基、4-胺基-2-曱基-痛咬-5-10 基、4-氯-3-甲烷磺醯基胺基-苯基、4-氯-3-胺磺醯基-苯 基、4-甲基-3-甲基胺基-苯基、4-甲基-噻唑-5-基、吡 啶-2-基、5,6,7,8-四氫-喳啉-3-基、5-胺基-1-苯基-1Η^比 唑-4-基、5-甲烷磺醯基-2-甲基-苯基、5-甲基-l-苯基-111-11比11坐-4-基、5-甲基-異崎贫坐-3-基、5-甲基-1[|比|1疋-3-基 15 、5-甲基-吡畊-2-基、6-氣-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 基、6-二甲胺基-吡啶-3·基、6-乙炔基-吡啶-3-基、6-甲 氧基甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-2-甲 基胺基-吡啶-3-基、6-甲基胺基-吡畊-2-基、6-甲基^比 唆-3-基、6-嗎福咐-4-基-吼咬-3-基、6-tf比17各唆-1-基-吼 20 啶-3-基、咪唑並[l，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3- 基、嘧啶-4-基、4-曱基磺胺醯基苯基、4-乙基磺胺醮基 苯基、3-甲酯基苯基、4-甲酯基苯基、3-乙_基苯基、 4-乙酯基苯基、2-溴_4-氯苯基、2,3·二氣苯基、3-氣_4_( 丙烷-2-磺醯基)-噻吩-2-基、4-溴-2-氣苯基、4-曱氧基 -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1243164 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、 2-甲基-σ塞吩-3-基、3-氣-4_甲基·口塞吩-2-基、5-漠-嗔吩_ 2_基、5-氯-嗔吩-2-基、5-甲基-σ塞吩-2-基、4-甲基-喧 吩-2-基、3-曱基-嗔吩-2-基、5-乙酿基-嗔吩-2·基、口比 5 σ定-3-基、σ比ϋ定-4-基、4-二敗甲基-苯基、4-乙胺基苯基 、4-甲胺基本基、2-胺基苯基、4-漠-2-氣-苯基、2-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-甲基"·苯基、2-氯-3-甲 基-苯基、2-曱基-苯基、2-乙酿氧基-4-甲基-苯基、2-乙 醯氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙醯氧基-4-甲氧基-苯基、4-10 三氟甲基磺胺醯基-苯基、萘-2-基、1，1-二甲基-氫茚-4-基、3-異丁醯基胺基-苯基、3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-苯基、2-漠苯基、2-歡苯基、3-漠-5-甲基-嗔吩-2-基、 3 -氣-6-氣-苯並[b]嗜吩-2-基、及3,4-二氯-苯並[b]喧吩-2-基。 15 17.根據申請專利範圍第12或13項之醫藥組成物，其係 選自包括： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 N-氫茚-2-基-4-三氟曱基-苄醯胺、5-溴-噻吩-2-羧酸氫 節-2-基酿胺、2-經基-N-鼠節-2-基·4-甲基-卞酿胺、4-乙 基磺胺醯基-Ν-氩茚-2-基-苄醯胺、2,2-二氟-苯並[1，3] 20 二氧戍壞-5-魏酸鼠印-2-基酿胺、2,5-二甲基-1 - ϋ比咬-4_ 基甲基-1Η-吡咯-3_羧酸氫茚_2_基醯胺、2,3-二氫-苯並 呋喃-5-羧酸氫茚-2-基醯胺、1Η-吲哚-6-羧酸氫茚-2-基 醯胺、醋酸2-(氫茚-2-基胺基曱醯基)_5_甲基-苯基酯、 2-胺基-Ν-氫茚-2_基·苄醯胺、2,5-二曱基-1Η-吡咯-3-羧 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 酸氫茚-2-基醯胺、5_甲基-噻吩-2-羧酸氫茚_2_基醯胺、 3-氯-4-甲基-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺、3_甲基-噻吩-2-魏酸鼠择-2-基酿胺、N-氮節-2-基-4-甲胺基-卞酿胺、 N-氫茚-2-基-4-曱基磺胺醯基-苄醯胺、3-氯-4-(丙烷-2-5 磺醯基)-噻吩-2-羧酸氫茚-2-基醯胺、5-甲基-l-苯基-1H-吡唑-4-羧酸氫茚-2-基醯胺、5-乙醯基-噻吩-2-羧酸 氮節-2-基酿胺、及2-氯氮節-2-基-6-曱基-於驗酿胺 〇 18. —種調高eNOS-表現之醫藥組成物，其包含一有效劑 10 量之根據申請專利範圍第1至11項中任一項之式⑴化 合物，其係在任何其立體異構物形式或其在任何比例 之混合物及/或其藥學上可接受之鹽類，與一藥學上可 接受之載劑。 19. 一種供治療心血管疾病、安定及不安定的心絞痛、冠 15 狀心臟病、Prinzmetal絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竭、心肌梗塞、中風、血栓形成、末梢動脈閉合症、 内皮功能障礙、動脈粥樣硬化症、再閉合、PTCA後的 内皮傷害、高血壓、原發性高血壓、肺高血壓、繼發 性高血壓、腎血管高血壓、腎血管慢性血管球性腎炎 20 、勃起障礙、心律不整、糖尿病、糖尿病併發症、腎 病變、視網膜病變、血管生成、支氣管氣喘、慢性腎 衰竭、肝硬化、骨質疏鬆症、限制性記憶表現、限制 性學習能力，或降低停經後或服用避孕藥的女性之心 血管風險之醫藥組成物，其包含一有效劑量之根據申 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1243164 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 請專利範圍第1至11項中任一項之式(I)化合物，其係 在任何其立體異構物形式或其在任何比例之混合物或 其藥學上可接受之鹽類，與一藥學上可接受之载劑。 20·根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係供治療 5 心血管疾病、安定及不安定的心絞痛、冠狀心臟病、 Prinzmetal絞痛、急性冠狀徵候群、心臟衰竭、心肌梗 塞、血栓形成、末梢動脈閉合症、内皮功能障礙、動 脈粥樣硬化症、再閉合、PTCA後的内皮傷害、高血廢 、原發性高血壓、肺高血壓、繼發性高血壓、腎血管 10 高血壓、腎血管慢性血管球性腎炎、勃起障礙、心律 不整、糖尿病、糖尿病併發症、腎病變、視網膜病變 、血管生成、支氣管氣喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨 質疏鬆症、或降低停經後或服用避孕藥的女性之心血 管風險。 15 21·根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於治 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 療安定及不安定的心絞痛、冠狀心臟病、急性冠狀徵 候群、心臟衰竭、心肌梗塞、血栓形成、末梢動脈閉 合症、内皮功能障礙、動脈粥樣硬化症、再閉合、 PTCA後的内皮傷害、高血壓或糖尿病併發症。 20 22·根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於治 療冠狀心臟病。 23·根據申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於治 療動脈粥樣硬化症。 24.根據申清專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於仏 -158 -
1243164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 療心臟衰竭。 25. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，該醫藥組成 物之形式是丸劑、塗漆片劑、糖衣片劑、粒劑、硬及 軟質明膠膠囊劑、水性、醇系或油性溶液、糖漿劑、 5 乳液或懸浮液、栓劑、用於注射或灌注之溶液、軟膏 、酊劑、喷霧劑、經皮醫療系統、鼻喷劑、氣溶膠混 合物、微膠囊、植入物或桿劑。 26. —種用於合成根據申請專利範圍第1至11項任一項式 (I)化合物之方法，該方法包括各氫茚基胺與適當的酸 10 或醯基氯在適當的鹼及/或適當的偶合劑存在下的偶合 化反應，視需要隨後將如此所得的化合物官能基化。 159 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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