TWI242451B - Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse - Google Patents

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1242451 九、發明說明： 產生至少一定時脈衝，於投 釋放醫藥物質。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關控制的釋放劑型 藥後一定時間迅速並完全控制 【先前技術】 醫藥活性物質多數π服者以傳統立即釋放或快速釋放式 投藥。因此提供藥物釋放與吸收快速，血液或其他身體區 内活性物質之濃度時間輪靡視體内分子排出的動力及 身體區與組織内分佈及分配動力而定。 α 此點限制身體組份内藥物消耗之時間以及藥物作用的時 間。因此’為增加藥物逗留時間起見，用長期释放劑型， 容許不甚頻繁投劑。往昔常考慮多數藥劑有一最適血漿水 準、，，於是最佳配方將係產生儘可能不變H農度輪廓且得 以減少投劑頻率者。 漿程度者未必最適。 變，幾乎全部身體機能均

但此等釋放型式產生恆等血 生理程序實際上常非一成不 現週期性規律與某些病徵。 例如心肌梗塞及局部缺血與狹心症發作較常在上午❸ ⑷點，特別睡醒後4小時内。因此宜於治療此等病症心 其時期確保藥物較高錢水準。舉例，晚間9點投藥能意。; 服藥後約7-10小時提高釋放程度。 ^ 其他病症與症狀顯示週期型者為炎症、夜間氣喘、❺ 痛、潰癌包括穿過性„、難處理的痛及㈣性關節炎痛 因此控制釋放的劑型產生定時脈衝者特別適應上述广” 64776-940404.doc -6 - 1242451 及其症象之治療。換言之，能作相應定時治療處理。 眾亦週知藥物以脈衝式釋放而非固定缓慢釋放如在 levadopa或propoxyphene的情況中可減輕由能飽和的第 一次通過效果損失。而且某些感覺器官受長期刺激鈍化， 而脈衝或開關輸送能克服此影響。 定時釋放之另一優點能容許藥物集中目標於胃腸道的指 定位置’尤其結腸。此點有賴於醫藥劑型經過小腸之幾近 不變的遷移時間。結腸内藥物迅速釋放可有優點能容許高 局部農度與改善吸收，由於許多藥物的吸收作用由結腸比 自小腸慢得多且不完全，而吸收作用可能變為限速步驟而 非由劑型中釋放。 因此可知產生定時脈動之配方如前說明有效獲得非不變 血聚濃度輪廓能適合治療目的且最佳或供在胃腸道内不同 部分吸收率與程度補償差異，遂得全部用劑期間最小波動 血液水準。 產生至少定時脈衝控制釋放的劑型亦可用作起始治療之 補充處理。舉例快速作用之起始活性物質的效應可受 兼含兩種活性物質之劑型投藥後一定時間釋放的第二活性 物質壓制或完成。 至7自單有機製劑實體獲得定時脈衝已知方法之一， 已括以3季鉍基的至少一種以上異丁烯酸酯共聚物之聚合 物塗料塗覆芯。此等稱作異丁烯酸銨@旨共聚物。 自上述此等塗覆芯配方的劑型能得s形釋放輪廓但非真 貫疋時脈衝輪廓。換言之所得釋放率常不夠快。此法之另 64776-940404.doc 1242451 一缺點係關事實上未由塗覆芯中釋放大量藥物。 【發明内容】 ” .本發明第-目的於是係關一定時脈衝釋放之醫藥劑型， 在固定時間内釋放率為零或極低，然後劑型中所含藥物 全部快速釋放。 【實施方式】 事實上申請人已意外發現添加少量界面活化劑於含活性 物質的芯内如前述塗覆至少一或多種異丁烯酸銨共聚物者 產生遲延加速脈衝，並實質上更完全釋放藥物。 ”粒子，，-辭在全部說明中涵蓋__切有機製劑本質，不同 稱作丸、珠、顆粒或球體者。 芯可係片狀或粒子，劑型可係整體的即單一型，或多微 粒即隨意幾片或多數粒子。多粒子可在一膠囊内。或者多 粒壓縮成一片在含水流體内分散而釋出粒子。 為簡明計全體說明中所得粒子或片稱作，，遲延釋放粒子，， 或’’遲延釋放片”或更普通”遲延釋放塗覆芯f，。 因此本發明第一目的提供遲延釋放塗覆芯，芯内含一活 性物質及一聚合物塗層含至少一或多異丁烯酸銨共聚物， 特徵在其芯含至少一界面活化劑。 本务明亦長:供整體的或多微粒藥劑型含此等遲延釋放塗 覆芯產生一種獨特之定時脈衝。 本發明亦提供遲延釋放塗覆芯及含其的劑型製法。 異丁烯酸銨能具二型，A與B。例如由Rdhm pharma as Euckagit® RS&Eudragit® RL分別供售者。A型如 64776-940404.doc -8 - 1242451 RS較不易滲水且分子小，Eudragit® RL較能滲透。 根據本發明醫樂配方界一般技術人士咸知之其他聚合物 與藥物佐劑亦可摻入塗層。聚合物可包括纖維素衍生物如 乙基纖維素或·丙甲基纖維素（或hypromellose)或其他 佐劑為增塑劑如二乙醯化單甘油酯或檸檬酸三乙酯及抗黏 劑如滑石。 根據本發明附加界面活化劑本性隨意係陽離子型或兩性 及/或雙離子型。 事貫上外加界面活化劑擴散入聚合物塗層，在指定程度 引起膜性質上突然改變。 此等陽離子型界面活化劑實例為丙酸三甲基二（十四醯）_ 鉍，溴化二甲基-二（十八烷）基銨，溴化三甲基_十六烷基銨 (AB) /臭化一甲基一（十一烧）基銨（DDAB(12))，窀亞烧 氯，十六烷基吡啶氯或西曲溴胺（cetrimide)。 以上陽離子型界面活化劑的其他鹽類同樣可用。 陽離子型界面活化劑之較佳例為苄亞烷氣及十六烷吡啶 氯。 雙離子型界面活化劑實例為N_烷替甜菜鹼，c_烷代甜菜 =，N-烷醯胺替甜菜鹼如椰醯胺丙基甜菜鹼；烷替甘胺 酸及磷脂醯膽鹼或卵磷脂等。 本發明亦擴展至陽離子型與/ g雔 土 /、/玫雙離子型界面活化劑混 合物特別前述界面活化劑的用途。 適宜活性物質可選自例如激素、多糖、多肽、類固醇、 催眠劑與鎮靜劑、精神振奮劑、安靜劑、抗痙攣劑、弛缓 64776-940404.doc -9« 1242451 劑、抗震顫麻痺劑、止痛劑、消炎劑、肌肉收縮劑、擬交 感神經作用藥、能引出生理影響之多肽與蛋白質、利尿劑、 脂質調節劑、抗男性素劑、贅瘤劑、抗贅瘤劑、降血糖劑、 抗腸炎劑、及診斷劑等。 本發明中有效物質實例包括地爾硫卓（diltazem)，茶驗 (theophylline)，非洛地平（felodipine)，維拉帕米 (verapamil)，可樂定（clonidine)，醋 丁洛爾（acebutolol)，稀 丙洛爾（alprenolol)，貝他洛爾（betaxolol)，美托洛爾 (metoprolol)，納多洛爾（nadolol)，普蕃洛爾（propranolol)， °塞嗎洛爾（timolol)，卡托普利（captopril)，依拉普利 (enalapril)，福辛普利（fosinopril)，替阿帕米（tiapamil)，戈 洛帕米（gallopamil)，氨氯地平（amlodipine)，尼群地平 (nitrendipine)，尼索地平（nisoldipine)，尼卡地平 (nicardipine)，莫西塔明（molsidamine)，蚓。朵美辛 (indomethacin)，舒林酸(sulindac)，口朵洛芬(indoprofen)， 酮洛芬（ketoprofen)，氟比洛芬（flurbiprofen)，芬布芬 (fenbufen)，氟洛芬（fluprofen)，雙氯芬酸（diclofenac)，泰 普菲酸（tiaprofenic acid)，奈普生（naproxen)，味峻斯汀 (mizolastin)，特布他林（terbutaline)，沙 丁胺醇 (salbutamol)，倍他米松（betamethasone)，潑尼松 (prednisone)，曱基潑尼松（methylprednisone)，地塞米松 (dexamethasone)，潑尼松隆（prednisolone)，舒馬曲坦 (sumatriptan)，那拉曲坦（naratriptan)，西 口米替丁 (cimetidine)，雷尼替丁（ranitidine)，法莫替丁（famotidine)， 64776-940404.doc -10- 1242451 尼扎潫丁（nizatidine)，奥美拉唾（omeproz〇ie)，嗎啡 (morphine)，非諾洛芬（fenopr〇fen)，精氨洛芬（ibupr〇fen)， 酮洛芬（ket〇profen)，阿氯芬酸（alcl〇fenac)，莫芬那克 (mefenamic)，阿夫唑泰⑷fuz〇sin)，脈寧平（praz〇s叫，坦 索羅辛（tamsulosin)，左旋多巴（lev〇d〇pa)與甲基多巴 (methyldopa)，其鹽類及藥劑活性酯等。 有利的具體例内可配方劑型以得與pH無關之定時脈衝釋 放。在基礎藥物的情況t達到如此釋放之較佳方式為添加 一藥劑學上可接受的有機酸於劑型内，根據業界技術人士 所知方法，此項劑型為佳。 此等藥劑合袼之有機酸可選自例如馬來酸、酒石酸、頻 果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸或琥㈣及如有存 在的其寺酸鹽，成所存在之消旋或異構物式。根據本發明， 特仏I類為酒石酸、富馬酸、檸檬酸與琥珀酸及其等酸鹽。 本發明可用的陽離或雙離子型界面活化劑量，但宜在塗 €中/、丁烯g文鏔共聚物相對量之⑺與間。 根據本發明的劑型包括膠囊、片劑、多層片、微粒等。 以下敘述各種配方不限制本發明範圍，例解本發明之第 目的，即產生一種獨特定時脈衝之醫藥劑型： (1)含藥物的遲延釋放塗粒子： 此等粒子尺寸例如0.2至2_直徑，含藥物外至少在 -陽離子型界面活化劑與—聚合物種 丁烯酸銨共聚物。 次夕種異 粒 子可用業界技術者週 知之任何方法製造：在高速製粒 64776-940404.doc 1242451 機内粒化，繼經球粒化擠壓，以含藥物等的混合物逐漸塗 覆成球。此球可含任何通用藥劑物質，蔗糖，蔗糖與澱粉， 甘露糖醇，微晶纖維素。 粒子以含一或多種異丁烯酸銨共聚物之塗料塗覆供遲延 釋放。此夕卜塗層彳含不纟水及藥物分子的-或多種其他聚 口物如乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚氣 乙烯、♦醋酸乙烯。塗層亦可含能透水之一或多種聚合物 如經丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素。 塗料混合物成分及用量經調節容許膜逐漸水合與遲延釋 放輪廓。 芯可含必要的其他物質，特別一有機酸以維持粒子内部 pH不欠本發明一有利具體例内芯與外塗層用一層水溶性 來。物如經丙基f基纖維素、m纖維素及聚乙稀基峨 咯烷酮隔開。 粒子可填充成獨特劑型如明膠囊。 =)遲延釋放片劑含藥物及至少―陽離子型界面活化劑 於芯中並有一聚合物塗層含至少一或多種異丁烯酸銨共聚 物。 此等座業界技術者週知之方法配方。 其中除藥物與陽離子型界面活化劑外可含惰性藥物賦形 劑包括一種以上稀釋劑例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、 ; 屏又粉，且可含其他賦形劑。 _ 此中能包括一或多種黏接劑例如羥丙基甲基纖維素、乙 基纖維素與聚乙稀心酮（pGvid_);潤滑劑例如硬脂酸 64776-940404.doc -12- 1242451 鎂、硬脂酸甘油自旨，與廿二烷酸甘油酯；製解劑例如交聯 聚維酮（crospovidone)，澱粉乙醇酸鈉與交聯羧甲纖維素 (cr〇Scarmell〇se);滑移劑例如滑石與膠態二氧化矽。特別 可加一藥劑合格之酸以確保釋放鹼性活性物質與外在介質 無關。 簡單混合物或微粒之壓縮，繼以聚合物溶液塗覆能製片。 本發明亦包括微片為3 下尺寸的片劑，能用以獲得 定時脈衝釋放之劑型。能用前述相同組份製造。 遲延釋放片劑能以前述多微粒系統相同的聚合物塗層塗 覆。但除非在微片情況下，因劑型表面積不同可能必要作 若干塗料修改。 S通必須在片劑上比在粒子上塗覆較厚塗料 須較高比例之透水聚合物。芯亦用-水溶性聚合卷 =丙基甲基纖維素、經乙基纖維素及聚乙稀基料烧_ 層與外塗層隔離。 j延釋放片劑或微片劑可單獨使用。微片劑亦可充填於 封套如硬明膠囊内。 纟θ又目的亦包括含根據本發明遲延釋放塗 分步，，釋放輪麻或其他有機製劑本質的-切 統。υ有機製劑本質可舉例如立即或持續釋放系 服第°:::等其他劑型亦能用於例如按時治療處理以克 :: 或改善根據胃腸道指定部分之吸收。 其他有機製劑實體可含遲延釋放本質⑽活性物質或不 64776-940404.doc -13 - 1242451 同有效物質。事實上♦入 、田a 一種不同活性物質時劑型能似Λ 經配方俾得上述的補充處理。 b例如 本毛月之目的特別係關定時雙重釋放組合物，藉以 即出現第-釋放脈衝與延遲定時作第二次釋放脈衝。曰 聯合根據本發明配方與其他有機製劑本質可得不 型式之實例顯示於圖1 〇 子 以下配方㈣本發㈣另—目的，即含根據本發明 =塗覆芯劑型合併得，，分步，，釋放輪廓或連帶其他有機製 ⑴含根據本發明遲延釋放塗粒子或"與—立即 或持續釋放本質之膠囊。 必須量的遲延釋放粒子或根據本發明之微片與下列一或 二者合併於所須大小的硬明膠囊内 ⑴立即釋放（未塗覆）粒子或微片或立即釋放微粒或粉。 (11)持續釋放粒子或微片(已塗覆，徐緩釋放)。 遲延釋放輪康不同之粒子或微片亦可合併得”分步的，，釋 放輪廓。 ⑺含根據本發明遲延釋放粒子之片劑包藏在迅速裂解 的底質内。 此底質亦可含藥用物質。持續（慢）放粒子可附帶包含於 遲延釋放粒子。 或者ilt遲延釋放粒子可更塗以—層含藥物與其他賦形 劑容許自其層立即釋放者埋藏在不含藥物之底質中。 或者’遲延釋放片可包括一或多層含藥物的遲延釋放粒 64776-940404.doc -14 - 1242451 物之底質内及一或多層含藥物者在立即釋放 子埋置於無 的底質中。 /戈者，該緩釋錠可由-或多層含該藥物、及包覆不人， 藥劑之基材所構成之緩釋粒子，以 S以 度釋放基材中之材制構成。 。層含該藥劑中 膜：：：子之底貝較佳應配方使壓縮成片不妨碍丸粒周圍 Π…片劑接觸流體後裂解’快速自底質或立即釋放 或自立即釋放粒子塗财，或自立即釋放層内釋出 条物’於是於固；t時段後釋出遲延釋放粒子中藥物。 在驗性藥物情況下粒子可與一藥劑合格之有機酸配方俾 於"生P Η條件釋放期間保持粒子的微p H。 基底能由惰性藥劑物質如藥劑配方技術人士週知者组 成。底質特別能包括—或多種稀釋劑如微晶纖維素、乳糖、 甘露醇、殿粉；及一或多種裂解劑如交維聚維酮，殿粉乙 醇納與父聯缓甲纖維素。亦可含其他賦形劑；潤滑劑如硬 脂酸鎂、硬脂酸甘油酯，與廿二烧酸甘油醋、黏接劑如經 丙基甲基纖維素、乙基纖維素及聚乙烯吡咯酮；滑移劑如 滑石及膠體二氧化石夕。 囊 (3)5或夕種立即釋放片與一或多種遲延釋放片之膠 遲延釋放片製法如上說明。立即釋放片能完全同樣製 作f隹未塗復’不須陽離子型界面活化劑，且正常不須加 酸。不用或者亦用立即釋放片、配方内可含一或多種持續 (徐緩）釋放片劑。 64776-940404.doc -15- 1242451 (4)多塗層片劑遲延釋放片製法如上述，以一立即釋放的 可溶性或能裂解塗料加壓塗覆。 以下實例說明本發明而非限制： 實例1 :含鹽酸阿夫唑泰及十六烷基吡啶季氯之膠囊-長時 段後徐缓釋放 3325g 16/18目極小珠在GPCG3流體床塗復-乾燥劑内塗 覆鹽酸阿夫唑泰的如下條件懸浮液使負載 鹽酸 5.0% 87.5g 聚己烯醇 5.0% 87.5g 淨化水 90.0% 1575g iMowiol 5-88®，Chimidis Hoechst產 1100 g之此等阿夫唑泰塗覆珠隨後在GPCG1流化床塗覆 乾燥内用如下成分的懸浮液塗覆： 十六烧基p比唆季氯 4.3% 43.4 g 琥珀酸 4.7% 46.9 g 烴丙基甲基纖維素 5.9% 59.0 g 純化水 42.5% 425.0 g 異丙醇 42.5% 425.0 g 2Pharmacoat 603®，Shin-Etsu產 最後用以下成分一聚合物溶液塗覆上述1000 g之珠 64776-940404.doc -16- 1242451 B型異丁烯酸敍共聚物3 5.1% 119.0g A型異丁烯酸敍共聚物4 0.3% 7.0g 乙醢化的單甘油S旨 0.6% 14.0g 異丙烷 56.4% 1316.0g 丙嗣 37.6% 877.3g 3Eudragit⑧RS100，R0hmPharma產 4Eudragit⑧RLIOO，R0hmPharma產 5Eastman 9-45，R5hm Eastman產 珠的溶化作用以歐洲藥典所述方法用旋轉漿裝置於100 rpm攪速測量。溶解介質為37°C±0.5°C之500 mL 0.01 Μ鹽 酸。阿夫唑泰溶解量經分光光度術於300 nm量得。所得溶 解曲線表現於圖2。 龍"倒.1 :含鹽酸阿夫唑泰的膠囊（無十六烷基吡啶化氣） 1100按實例1所述製備之阿夫唑泰塗覆珠用以下成分的 懸浮液塗覆： 琥珀酸 7.0% 46.2g 羥丙基曱基纖維素 8.8% 58.3g 淨化水 42.1% 277.9g 異丙醇 42.1% 277.9g ipharmacoat⑧ 603 ，Shin-Etsu產 上述1000 g珠最後用實例1内所述聚合物溶液塗覆。 測定丸之溶解輪廓。溶解方法如實例1說明。得溶解曲線 如圖3表現。 實例2 :塗霜的丸 64776-940404.doc -17- 1242451 遲延釋放丸含阿夫唑泰鹽酸鹽、酒石酸及十六烷基吡啶 化氯作陽離子型界面活化劑。 1000 g 16/18目極小珠用以下成分一懸浮液塗覆： 酒石酸 6.0% 78.0g 羥丙基甲基纖維素1 4.0% 53.0g 十六烧基吡啶化氯 3.0% 39.0g 檸檬酸三乙酯 1.4% 18.2g 淨化水 43.8% 557g 異丙醇 43.8% 557g ipharmacoat® 603 ，Shin-Etsu產 丸其後在GPCG1流體床塗覆-乾燥機内塗覆以下溶液而 負載鹽酸阿夫唑泰： 鹽酸 8.3% 78g povidone K301 8.3% 78g 乙醇 83.4% 784g 64776-940404.doc -18- 1

Kollidon®，BASF產 最後用以下成分之聚合物溶液塗覆1000 g丸： 1242451 B型異丁烯酸銨共聚物3 11.40% 83.4g A型異丁烯酸銨共聚物4 0.93% 6.8g 檸檬酸三乙酯 1.37% l〇.〇g 異丙醇 51.80% 379.0g 丙酮 34.50% 252.0g 3Eudragit(g)RS 100 5 Rohm Pharma^ 4Eudragit(S>RL 100 5 Rohm Pharma^ 用實例1所述方法測量丸在0.01 M鹽酸中的溶解輪廓。所 得溶解曲線表現於圖4。 實例3 :塗覆丸： 遲延釋放丸含鹽酸阿夫唾泰，破拍酸及椰醯胺丙基甜菜 鹼作雙離子型界面活化劑 用以下成分的懸浮劑塗覆1000 g之16/18目極小珠， 琥珀酸 5.63% 78.0g 羥丙基曱基纖維素1 3.82% 53,0g 揶醯胺丙基甜菜驗 2 2.81% 39.0g 淨化水 43.87% 608g 異丙醇 43.87% 608g ipharmacoat 603® Shin-Etsu產 2Amonyl® 380LC，Seppic產 丸隨後以實例2所述鹽酸阿夫唑泰裝載。 最後用以下成分的聚合物溶液塗覆1000 g丸： 64776-940404.doc -19- 1242451 B型異丁烯酸銨共聚物3 11.40% 208.5g A型異丁烯酸銨共聚物4 0.93% 17g 檸檬酸三乙酯 1.37% 25g 異丙醇 51.80% 947.5g 丙酮 34.50% 630g 3Eudragit®RS100，R0hm Pharma產 4Eudragit®RL100，R0hm Pharma產 在30°C通風烘箱内乾燥24小時後用實例1所述方法測得 丸於0.01 Μ鹽酸内之溶解輪廓。表現於圖5。 對照例3 :無界面活化劑的塗覆粒 用以下成分之懸浮劑塗覆1〇〇〇 g的16/18目極小珠 琥珀酸 5.99% 78.0g 羥丙基甲基纖維素1 4.07% 53.0g 淨化水 44.97% 585.5g 異丙醇 44.97% 585.5g ipharmacoat 603® Shin-Etsu產 珠隨後根據實例1裝載鹽酸阿夫唑泰，最後用實例3所述 相同方法及成分之聚合物塗覆。按實例1說明量得丸的溶解 輪廓。表現於圖6。 【圖式簡單說明】 圖1表現體外釋放輪廓，其中完全曲線顯示遲延釋放輪廓 (TR)，長劃曲線表示立即釋放與遲延釋放輪廓混合 (IR+TR)，點線表示立即釋放與持續釋放輪廓帶遲延釋放輪 64776-940404.doc -20- 1242451 廓之組合（IR+SR+TR)。 圖2表現含實例1阿夫唑泰鹽酸鹽塗覆丸的體外溶解輪 廓。 圖3表現含對照例1阿夫唑泰鹽酸鹽塗覆丸的體外溶解輪 廓。 圖4表現含實例2阿夫唑泰鹽酸鹽塗覆丸的體外溶解輪 廓。 圖5表現含實例3阿夫唑泰鹽酸鹽塗覆丸的體外溶解輪 廓。 圖6表現含對照例3阿夫唑泰鹽酸鹽塗覆丸的體外溶解輪 廓0 64776-940404.doc -21 -

Claims (1)

1242451 地平（felodipine)，維拉帕米（verapamil)，可樂定 (clonidine)，醋 丁洛爾（acebutolol)，烯丙洛爾 (alprenolol)，貝他洛爾（betaxolol)，美托洛爾 (metoprolol)， 納多洛爾（nadolol)， 普莕洛爾 (propranolol)，°塞嗎洛爾（timolol)，卡托普利（captopril)， 依拉普利（enalapril)，福辛普利（fosinopril)，替阿帕米 (tiapamil)，戈洛帕米（gallopamil)， 氨氯地平 (amlodipine)，尼群地平（nitrendipine)，尼索地平 (nisoldipine)，尼卡地平（nicardipine)，莫西塔明 (molsidamine)，Η丨哚美辛（indomethacin)，舒林酸 (sulindac)，Η卜朵洛芬（indoprofen)，酮洛芬（ketoprofen)， 氟比洛芬（flurbiprofen)，芬布芬（fenbufen)，氟洛芬 (fluprofen)，雙氯芬酸（diclofenac)，泰普菲酸（tiaprofenic acid)，奈普生（naproxen)，咪唑斯汀（mizolastin)，特布他 林（terbutaline)，沙 丁胺醇（salbutamol)，倍他米松 (betamethasone)，潑尼松（prednisone)，曱基潑尼松 (methylprednisone)，地塞米松（dexamethasone)，潑尼松 隆（prednisolone)，舒馬曲坦（sumatriptan)，那拉曲坦 (naratriptan) ’ 西咪替丁（cimetidine)，雷尼替丁 (ranitidine)，法莫替丁（famotidine)，尼扎替丁 (nizatidine)，奥美拉。坐（omeprozole)，嗎啡（morphine)， 非諾洛芬（fenoprofen)，精氨洛芬（ibuprofen)，酮洛芬 (ketoprofen)，阿氯芬酸（alcl〇fenac)，莫芬那克 (mefenamic)，阿夫唑泰（alfuzosin)，脈寧平（prazosin)， 64776-940404.doc -2- 1242451 坦索羅辛（tamsui〇sin)，左旋多巴（lev〇d〇p句與甲基多巴 (methyldopa) ’其等鹽類及藥劑活性醋。 7. 根據請求項！或2項之遲延釋放塗覆芯，其特徵在其係粒 子’丸，珠，顆粒或小球狀，具直徑包括〇 3與3麵間。 8. 根據請求項丨或2項之遲延釋放塗覆芯，其特徵在其係一 片劑。 八 9. 根據請求項_項之遲延釋放塗覆芯，其特徵 微片劑。 10. 根據請求項!或2項之遲延釋放塗覆芯，其特徵在該芯與 聚合物塗層係經-水溶性聚合物層隔開。 U•根據請求項10項之遲延釋放塗覆芯，其特徵在該水溶性 聚合物係選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及聚乙 稀基吡洛燒酮。 1種I括至J 一種根據請求項i或2項之遲延釋放塗覆芯 之藥物劑型。 13.根據請求項12項之藥物劑型’其特徵在其採取片劑，多 層片劑，多塗覆片劑或膠囊式。 M.根據請求項12項之藥物㈣，其特徵在其遲延釋放時間 不同的塗覆芯合併-起得"分步的"釋放輪靡。 15·根據請求項12項之藥物劑型，其特徵在釋放塗覆芯(等） 與其他有機製劑實體（等）合併，立即或持續釋放。 16·根據請求項15項之藥物㈣，其特徵在其他有機製劑實 體(寻)含不同活性物質如在釋放塗覆芯(等)内。 17.根據請求項15項之藥物劑型，其特徵在第-釋放脈衝立 64776-940404.doc -3 - 1242451 即發生，而第二釋放脈衝延遲至固定時間。 1δ.根據請求1 貞15項之藥㈣型，其特徵在其含根據請求項7 或9項的遲延釋放塗覆芯與—立即及/或持續釋放 任意選自 ⑴立即釋放粒子或微片或—立即釋放微粒或粉末， (11)控制釋放粒子或微片者。 19.根據請求項15項之藥物劑型，其特徵在含根據請求項7項 的遲延釋&塗覆芯埋置在快速裂解之底質内及選擇性在 (i) 底質不含活性物質， (ii) 底質亦含活性物質， (iii) 持續釋放粒子混合於遲延釋放粒子， (iv) 立即釋放粒子與遲延釋放塗覆粒子混合， (v) 遲延釋放粒子再塗覆含活性物質層，容許立即釋放， (vi) 片劑包括一或多層，在快速裂解的底質内含遲延釋 放粒子，及一或多層在立即釋放之底質中含活性物質。 2〇_根據請求項15項之藥物劑型，其特徵在其中含根據請求 項8項之一或多種立即釋放片劑與一或多種遲延釋放片 劑。 2 1 ·根據請求項15項之藥物劑型，其特徵在片劑以立即釋放 的可溶或能裂解之塗料塗覆。 64776-940404.doc -4-