TWI240723B

TWI240723B - Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

Info

Publication number: TWI240723B
Application number: TW091112529A
Authority: TW
Inventors: Hassan Mahmoud Elokdah; Geraldine Ruth Mcfarlane; Scott Christian Mayer; David Leroy Crandall
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2005-10-01
Also published as: CN1543456A; US6599925B2; WO2003000671A1; CN1308320C; JP4476624B2; AR036100A1; MXPA03011400A; CA2449844A1; EP1401822A1; JP2004534824A; US20030018067A1; BR0210532A

Description

1240723 五、發明說明（1 ) 本發明係關於作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 ( PAI - 1 )之抑制劑之經取代萘基苯并呋喃衍生物組成物及用途，及用於治療由分解纖維蛋白失調（例如深靜脈栓塞及冠狀動脈心臟病及肺纖維化）所產生之症狀的治療組成物。發明背景血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 ( PAI - 1 )係爲主要血纖維蛋白溶酶原-胞漿素系統之調控成分，PAI - 1爲組織型血纖維蛋白溶酶原活化子（t-PA)及尿激素型血纖維蛋白溶酶原活化子（u - PA )兩者之基本生理抑制劑。經由動物實驗（Krishnamurti，Blood，69，798 ( 1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991) ; Carmeliet， Journal of Clinical Investigation, 92，2756 ( 1 993 ))及臨床硏究（Rocha， Fibrinolysis， 8， 294， 1994; Aznar， Haemostasis 24， 243 ( 1994))已說明升高之PA 1-1血漿程度與栓塞發生之相關性。PAI - 1活性之抗體中和導致促進內源性血栓溶解及再灌注（Biemond，Circulation，91，1 1 75 ( 1 995 ) ；Levi , Circulation, 85, 305, ( 1 992 ))。升高之 PAI - 1程度亦涉及女性疾病，例如多囊泡卵巢徵候群（ Nordt， Journal of clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1 56 3，（ 2000 ))及動情激素不足所引起之骨質喪失（Daci，Journal of Bone and 1240723 五、發明說明（2) Mineral Research，15，8，1510 (2000))。因此，抑制PAI - 1之藥劑可被運用於治療源自於分解纖維蛋白失調 (例如深靜脈栓塞、冠狀動脈心臟病、肺纖維化、多囊泡卵巢徵候群等）所產生之症狀。 USP 6 1 1 0963中主張用於治療高血糖症之苯并呋喃衍生物。 WO 95 / 1 05 1 3 (Pfizer Inc.)揭示苯并噻吩及式I之相關化合物作爲動情激素結抗劑。

D—E-Ζ1—G 其中：X = S、0等；Y =烷基、環烷基、環烯基、苯基、5 或6員雜環或由5或6員雜環稠合苯環所組成之雙環系統，其皆可被取代。 US 5948795 及 US 596268 (Eli Lilly and Company ) 描述式I之苯幷噻吩衍生物，及作爲PA 1-1抑制劑之用途

其中：h、R2及R3各自獨立爲- OH、-OCOiCu)烷基、- 1240723

五、發明說明（3)

0(^0)0((^6)烷基、-0C0苯基、-0C0經取代之％ 0(C0)0 -苯基；且R4爲N-tftn定啉、N -六氫[ftn定球M 叱义N-六亞甲基亞胺。 EP 0655439 (Eli Lilly and Company)中教示如下通式I之包含吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩之5，6稠合環雙環化合物作爲血小板凝集抑制劑：

B

其中：A爲藉由連接基La連接至5員環之酸基，其中La 爲鍵或<^_15雙價碳鏈；B爲藉由連接基Lb連接至6員環之鹼基，其中Lb爲鍵或丨5雙價碳鏈。發明說明

本發明包含式1化合物：

其中： R、R〆R21 R3各自獨立選自氫、CV6烷基、C3_6環烷基 1240723 五、發明說明（4) 、-CH2_C3_6環烷基、烷醯基、鹵素、羥基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、Ci 6過氟烷基、C16 烷氧基、胺基、_NH(cu6烷基）、-n(cv6烷基）2及cv6過氟院氧基； R4爲氫、Cm烷基、分支Ci 6烷基、過氟烷基' 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烯基、烯基_ 芳基、芳基、-CH2R5、-CH(0H)R5、_c(o)r5、_ch(sh)r5 或 -C(S)R5 ; R5爲氫、Ci.6烷基、分支Ci.6烷基、過氟烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、烯基、烯基-芳基； R6爲選自氫、Ci_6烷基、c3.6環烷基、-CH2-C3_6環烷基、烷芳基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； η爲0-6之整數； Α爲COOH或擬酸或擬態物；或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。包括於本發明酸群中之擬酸或類似物以在A之定義中註明，尤其包括此項技藝中已知之醫藥上有用的擬羧酸或類似物，此如彼等描述於R. Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press ( 1992)，其內容在此倂入參考資料中。此等擬酸之未限定實例包括如四唑、S03H、Ρ03Η2、特窻酸等，或具 1240723 五、發明說明（5) 有下列式之基群：

其中心爲CV6烷基、C2_6烯基、（：3_6環烷基、-CH2- (c3. 6環烷基）、c3.6環烯基、-CH2-(C3_6環烯基）、可選擇性地經取代之芳基或雜芳基或可選擇性地經取代之-G_6烷芳基或烷雜芳基，其芳基及雜芳基及其可選擇之取代作用如在此所定義。本發明化合物之次集合爲式2者：

其中R、L、R2、R3、R4、R6、A及η如上述定義，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。本發明化合物之另次集合爲式3者： 1240723 五、發明說明（6)

3 其中R、Ri、R2及R3如上述定義， n = 0

Ai爲羧酸或四唑基’ R6爲氫、Ci_6烷基或選擇性地經1至3個基團取代之苄基，該基團選自用於下述芳基或雜芳基所列之取代基； Y代表二個單鍵之氫原子；一個Η及一個0H;或雙鍵氧原子；及 R5選自CV8烷基（較佳爲CV6烷基）、C3_6環烷基、-CH2- ( C3_6環烷基）或苄基、環烷基之環及選擇性地經1 至3個基團取代之苄基，該基團選自鹵素、1_3烷基、過氟烷基（較佳的爲-CF3 )、-0-&.3過氟烷基（較佳的爲 -〇-CF3 ) 、（ν3 烷氧基、-OH、-NH2 或- N02 ; 或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。在此所使用者，“芳基”係屬於具有單環C6_14(如苯基）或多縮合（稠合）環（如萘基或蒽基）之未飽和芳族碳環基， _佳的芳基包括苯基、萘基等。在此所使用者，“雜芳基 ’’係屬於具有碳原子或在至少一環（如果多於一環）中具

1240723 五、發明說明（7) 有1至4個選自氧、氮及硫之雜原子之單環或雙環芳族基，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基；或多縮合環，例如吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，較佳之雜芳基包括吡啶基、吡咯基及呋喃基。必須了解，芳積及雜芳基之定義亦表示在此所述之任何芳醯基或雜芳醯基部分。除對於此處之芳基或雜芳基另有定義之外，這些基可選擇性地經選自芳氧基、羥基、Ci.6烷基、Ci_6烷氧基、C2.6 烯基、C2_6炔基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之烯基、經取代之炔基、胺基、經一或二個（^_6烷基取代之胺基、胺基芳基、芳基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1_6硫基烷氧基、經取代之1.6硫基烷氧基及三鹵甲基中1至5個取代基取代，在上述烷基、烯基、炔基、硫基院氧基及院氧基上之取代基包括鹵素、CN、0H及胺基。在此芳基上之較佳取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基及硫基烷氧基。在此化合物較佳鹽之型式包括但不限於鈉鹽及鉀鹽，這些化合物之其它有用之鹽類型式包括與習知技術上已知之醫藥可接受性無機或有機鹼所形成者。使用無基鹼製備之鹽型式包括治療上可接受之驗金屬或驗土金屬（例如納、鉀、鎂、鈣等）氫氧化物、碳酸鹽、或重碳酸鹽。可接受之有機鹼包括胺，例如苄基胺、單、二及三烷基胺，較佳地爲具有Ci.6院基者，更佳地爲具有（^_3院基者，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、二及 1240723 五、發明說明（8) 三乙醇胺。亦爲有用者爲含至多6個碳原子之伸烷基二胺 ’例如六亞甲基二胺；含至多6個碳原子之環狀飽和或未飽和鹼，包括吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡畊及其N -烷基及N -羥烷基衍生物，例如n -甲基-嗎啉及N - ( 2 -羥乙基）-六氫吡啶或吡啶。四價鹽類亦可形成，例如四烷基型式（如四甲基型式）、烷基-醇形式（如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇）及環狀銨鹽型式（如N -甲基吡啶鏺鹽、N-甲基- N- (2 -羥乙基）嗎啉鏺鹽、N，N-二甲基嗎啉鏺鹽、N-甲基_N-(2 -羥乙基）嗎啉鏺鹽或N，N -二甲基-六氫吡啶鏺鹽型式）。這些鹽類型式可使用式I酸性化合物及技術上已知程序製備。本發明化合物之酯類型式包括Ci_6直鏈烷基酯類及C3_6 支鏈烷基酯類，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基酯類。本發明有用之其它酯類包括式-C00R5者，其中R5選自式：

其中Rn、R12、R13、Ri4爲各自選自氨、Cm。院基、C6_1: 芳基、C6_12芳烷基；雜芳基或經Ci_6烷基鍵結於雜芳環之烷基雜芳基。 -10- 1240723 五、發明說明（9) 在此化合物之較佳酯類型式中包括（但不限於）Ci_6烷基酯類、c3_6分支烷基酯類、苄酯類等。在此所使用者，“芳基”係屬於具有單環c6.14(如苯基）或多縮合（稠合）環（如萘基或蒽基）之未飽和芳族碳環基，較佳的芳基包括苯基、萘基等。在此所使用者，“雜芳基 ”係屬於具有碳原子或在至少一環（如果多於一環）中具有1至4個選自氧、氮及硫之雜原子之單環或雙環芳族基，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基；或多縮合環，例如吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，較佳之雜芳基包括吡啶基、吡咯基及呋喃基。除對於此處之芳基或雜芳基另有定義之外，這些基可選擇性地經選自芳氧基、羥基、Ci_6烷基、（^_6烷氧基、c2_6 烯基、c2_6炔基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之烯基、經取代之炔基、胺基、經一或二個Ci_6烷基取代之胺基、胺基芳基、芳基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1_6硫基烷氧基、經取代之Ci_6硫基烷氧基及三鹵甲基中1至5個取代基取代，在上述烷基、烯基、炔基、硫基烷氧基及烷氧基上之取代基包括鹵素、CN、0H及胺基。在此芳基上之較佳取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基及硫基烷氧基。本發明之化合物爲絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI - 1之抑制劑，因此用於哺乳類（較佳的用於人類）之治療、抑制、避免或預防，這些方法包括PAI - 1之製造及/或作用。因此 -11- 1240723 五、發明說明（1〇) ’本發明之化合物用於治療或避免非胰島素依靠型糖尿病，及避免與冠狀動脈及腦血管疾病有關之栓塞結果。這些化合物亦使用於包括抑制栓塞及凝血階段之疾病病程，包括（但不限於）動脈粥狀硬化病灶、靜脈及動脈栓塞、心肌局部貧血、心室纖維顫動、深層靜脈栓塞、凝血徵候群、肺臟纖維化、腦部栓塞、外科手術（例如關節更換）之凝血倂發症及末梢動脈閉塞之形成。本發明化合物亦可被使用於關於細胞外基質堆積疾病之治療，包括（但不限於）慢性障礙性肺疾病、多囊泡卵巢徵候群、再狹窄、腎血管疾病及器官移植排斥。本發明化合物亦可被使用於治療惡性腫瘤及新血管生成相關疾病（如糖尿病性視網膜症）。本發明化合物亦可被使用於包括保持血管通暢之下列方法及病程之合併’包括血管外科手術、血管接合及移植開放、器官、組織及細胞植入及移植。本發明化合物亦可被使用於治療炎症疾病、敗血性休克及與感染有關之血管傷害。本發明化合物使用於血液之治療、使用於透析之血液產品、保存於液相之血液，特別是體內血小板凝集。本發明化合物亦可與溶凝血劑、溶纖維劑及抗凝集劑合倂被使用於。本發明化合物亦可被使用於治療癌症，包括（但不限於 )乳癌及子宮頸癌，及作爲轉移性癌症之鑑定的顯影劑。 -12- 1240723 五、發明說明（1 1 ) 本發明化合物亦可被使用於阿茲海默症之治療’此方法之特徵亦可藉由用PAI-1於經歷或遭受阿茲海默症之哺乳類（特別是人類）作爲血纖維蛋白溶酶原活化劑之抑制。此方法之特徵亦可爲增加或正常化人類（特別是經歷或遭受阿茲海默症者）中胞漿素濃度之程度。本發明化合物亦可被使用於治療具有骨髓細胞系化生之骨髓纖維化，其係藉由調控基質細胞增生及增加細胞外基質蛋白。本發明化合物亦可被使用於糖尿病性腎病及關於腎病之腎透析的治療。本發明化合物亦可被使用於治療癌症、敗血症、肥胖、胰島素抗性、增生性疾病，例如牛皮癬改善凝固作用之恆常性、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、痴呆、骨質疏鬆症、關節炎、氣喘、心衰竭、心律不整、心絞痛，及作爲賀爾蒙替代劑、治療、預防或逆轉進行之動脈粥狀硬化、阿茲海默症、骨質疏鬆症；降低炎症徵狀、降低C-反應性蛋白或預防或治療低程度血管炎症、中風、痴呆、冠狀動脈心臟病、心肌梗塞之初級或次級預防、穩定及不穩定心絞痛、冠狀動脈血栓發生之初級預防、心血管疾病發生之次級預防、末梢血管疾病、末梢動脈疾病、急性血管性徵候群、降低心肌更新血管過程所忍受之風險、微血管性疾病，例如腎病、神經疾病、視網膜疾病及腎病徵候群、高血壓、第1及2型糖尿病及相關疾病、高血糖症、高胰 -13- 1240723 五、發明說明（12) 島素血症、惡性損害、惡性前損害、腸胃道瘤及上皮瘤、增生性疾病，如牛皮癬，改善凝固作用之恆常性，及/或改善內皮功能，及腦血官疾病之所有型式。本發明化合物亦可被使用於傷口癒合之典型應用以避免傷疤產生。本發明億包含在此所例舉哺乳類之每個症狀或面性疾病之治療、抑制、避免或預防方法，每個方法包含給予哺乳類所需之醫藥上或治療上有效量的本發明化合物，或其醫藥上可接受性鹽或酯型式。本發明亦提供一種醫藥組成物，其含醫藥或治療上有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽類或酯類型式、單獨或合倂一或多中醫藥上可接受性載體或賦形劑（即無藥物效果之醫藥上可接受性物質），需了解的爲在此之醫藥或治療上有效量之本發明化合物表示化合物之量可在所需要的充足範圍中在哺乳類中有效抑制絲胺酸蛋白酶抑制劑 PAI - 1，以提供所發生之症狀的所欲改善，或提供絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI - 1之有效抑制以防止或限制慢性疾病或症狀的生理徵狀。發明方法本發明化合物已經可根據下述反應流程圖或其之修正製備，其使用以可獲得之起始物質、試劑及傳統合成步驟，其亦可使用已知及醫藥廠商熟悉之製備技術的各種方法步 -14- 1240723

五、發明說明（13) 由適當的炔類2及〇 -鹵酚製備經取代之2 -萘基苯并呋喃 9 敘述於文獻中（丁〇1^，37111611 1 992，（6)，515- 5 1 6 )，流程I

流程I

由相對應之6-溴-2-萘3製備6-溴-1-氯-2-萘4記述於 (Buu-Hoi，J0C 1951，16，185)，流程 II，6-溴-1-甲基-2 -萘酚7如流程I I反應所描述加以製備，6 -溴-2 -萘3 與二甲基胺水溶液及含甲醛之醇類的反應而獲得Mannich 產物5, 5與含氯化乙醯之二氯甲烷或氯仿之反應而獲得乙酸鹽6，在例如乙醇溶劑中之6之氫化反應，繼之以鹼化處理而產生所欲之6 -溴-1-甲基-2-萘酚7。

流程II

-15- 1240723 五、發明說明（14) 在流程III中，在鹼條件下，於各種溶劑或如二噂烷、水、甲苯、醇或THF等溶劑之混合物中，使用標準鈀-觸媒交聯偶合製程，經由經取代溴萘與不同的苯并呋喃硼酸 8交聯偶合而製備經取代之2 -萘基苯并呋喃9。在例如氯化錫（IV)之路易士酸存在下，9與醯基氯或酸酐之反應進行於如二氯甲烷或氯仿之溶劑中，而產生3 -醯基苯并呋喃衍生物10，10之甲氧基轉化至相對應之羥基是在二氯甲烷供給衍生物中，經由1 〇與三氯化硼或三溴化硼處理而完成。之後，在乙酸鈉存在下，使用含溴之乙酸將11溴化而提供溴衍生物12a，在例如乙醇之溶劑中，以硼氫化鈉將12a或11還原而個別產生醇類12b或12c。在例如二氯甲烷之溶劑中，於酸之條件下（三氟乙酸），以三乙基矽烷進一步地將12b或12c還原而個別產生烷基衍生物 12d 或 12e ° -16- 1240723 五、發明說明（15) 流程in

.〇CH3 R

PdCI2(clppf)2,鹼二噚烷，水

〇ch3

R5COCI

CH2CI2 0CH3 BBr, r 10,Y=〇

12d, Y = Η, Η; Z = Br 12e, Υ = Η, Η; Z = Η 13c, Y = H,H;Z = CI 14c, Υ = Η, Η; Ζ = Me

SnCI4l CHCI3

13b, Y=H，OH;Z = CI 14b, Y = H, OH; Ζ = Me 在相似之方法中，由6 -溴萘4或7製備經取代之2 -萘基苯并呋喃衍生物13a、13b、13c、14a、14b及14c係經由以下流程I I I所述之反應順序之修正而完成。在流程IV中，使用如含碳酸鉀或碳酸鉋之溶劑（如丙酮），將化合物12、13或14以溴乙腈烷化而獲得腈15。在氯化銨存在下，於例如DMF溶劑中，在80- 1 00°C，藉由與疊氮化鈉反應，進行腈15轉化爲相對應四唑衍生物之反應la。相似地，如上述在鹼條件下以溴乙酸烷化12、 13或14而提供相對應之乙酸鹽衍生物16，16之皂化而提供相對應之乙酸衍生物。或者是，在標準Mi tsunobu反應 -17- 1240723

五、發明說明（16) 條件下，將化合物12、13或14與如苯基乳酸酯之羥基酯類偶合，而提供經取代之酯類1 7，如上述酯類之水解而提供所欲之酸1 c。流程IV

本發明提供醫藥組成物，其包含單獨之經取代之萘基苯并呋喃衍生物（I )或與賦形劑（即醫藥可接受性物質但無醫藥效果）合倂，這些組成物用於治療例如深靜脈栓塞及冠狀動脈心臟病及肺纖維化等由分解纖維蛋白失調所產生之症狀。所使用精確的劑量依據數個因素，包括宿主（獸醫用藥或人醫用藥）、個體及治療徵狀之嚴格性、給藥模式及所使用物質之特殊活性。化合物可藉由任何傳統路徑給予， -18- 1240723 五、發明說明（17) 特別是腸道，較佳爲口服錠劑或膠囊之型式。所給予之化合物可爲游離型式或醫藥可接受性鹽之型式較爲適當’以作爲醫藥上，特別適用於預防或治療動脈粥狀硬化及倂發症（心絞痛、心肌感染、心律不整、心衰竭、腎衰竭、中風、末梢動脈栓塞及相關疾病狀況）。這些量測將顯示疾病狀況進行的速率及協助身體在復原過程傾向自然方式。任何技術上熟知之適當載體可被用以製備醫藥組成物，在此種組成物中，載體可爲固體、液體、或固體與液體之混合物，固體組成物包括粉劑、錠劑及膠囊，固體載體亦可爲一或多種作爲佐劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、結合劑或錠劑分解劑之物質。在粉劑中，載體爲細微的分離固體，其可混合細微的分離或形成分。在錠劑中，活性成分與具有以適當比例的必要集合性質之載體混合，並以所欲之形裝及大小壓實。適當的固體載體爲碳酸鎂、硬酯酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、動物膠、紫雲英樹膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油等。裝入膠囊之物質亦可與本發明化合物一起使用，“化合物”一辭欲包括活形成份合倂裝入膠囊之物質一起作爲處方，亦包含或不包含載體，膠囊亦可用於本發明之抗動脈粥狀硬化藥物之傳遞物。無菌液態組成物包括溶液、懸浮液、乳液、糖漿及香酒。本發明化合物可溶於或懸浮於醫藥可接受性載體，例如無菌水、無菌有機溶液或其混合物。較佳之液態載體爲適 -19- 1240723 五、發明說明（18) 合非經腸道注射者，其化合物爲充分地可溶性，其利用或不用適當有機溶液（如丙二醇或聚乙二醇）而可直接溶於一般食鹽水。如果需要，細微的分離化合物之分散可安排於水性澱粉或羧甲基纖維素鈉溶液中，或在適當油中，如花生油。爲無菌溶液或懸浮液之液態醫藥組成物可被用於肌肉內、腹腔內或皮下注射，在許多實例中，液態組成物型式可被用於替代優先的固體口服給藥方法。較佳的爲製備標準給藥方法之化合物之單位劑量型式，在此方法中，組成物可在醫師指示下輕易的被細分成少量之劑量，例如單位劑量可以已包裝粉劑、藥水瓶或小玻璃藥水瓶構成，且較佳爲膠囊或錠劑型式。存在於這些組成物之單位劑量型式的活性化合物可根據病患特殊需要具有約1至1 5克或更多之含量，以供每日一或多次給藥或性化合物每日之劑量將依不同給藥途徑、大小、病患之年齡及性別、疾病之嚴重度及反應，以經由血液分析及病患復原速率追蹤治療。以約1克之哺乳類每日劑量開始治療方法，P AI - 1之血液程度及病患症狀之減輕，以決定是否指示要較大劑量，根據上述存在之資料，評估人醫及獸醫所使用之每日劑量將約爲每日25至200毫克/公斤，更常約爲每日50至100。本發明化合物之抑制血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 之能力藉由下列實驗程序而建立： -20- 1240723

五、發明說明（19) 對於PAI-1之初步篩選將測試化合物溶於DMSO至最終濃度爲1 〇 mM ’然後以生理緩衝液稀釋1 00倍，抑制測試藉由開始於添加測試化合物（1 - 100 // m最終濃度，0 . 2%之最大DMSO濃度）於含 1 40 nM重組之人類血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1 ( PAI-1 ; Molcular Innovation，Royal Oak, MI )的 pH 6.65之緩衝液中，之後在室溫中培養1小時，添加70 Nm 之重組人類組織血纖維蛋白溶酶原活化子（tPA)，及將測試化合物（P AI - 1及t P A )之組合另外培養3 0分鐘。第二次培養之後，添加 Spectrozyme-tPA ( American Diagnostica，Greenwich，CT) 、tPA 用之發色基質，並再0及60分鐘時讀取40 5 nM之吸光度。在測試化合物及 PAI-1之存在下，與PAI-1有關之抑制等於剩餘tPA活性。控制試驗包括使用tPA與PAI-1之莫耳分率爲2 : 1之完全抑制，及對於單獨的tPA不存有任何測試化合物之效果。確定PAI-1抑制之IC5。分析此分析係根據tPA與活性PAI-1之間的非SDS可分離作用，分析盤起初先以人類tPA( 10 //g/毫升）覆蓋，將測試化合物溶於DMS0中至1 0 mM，然後再以生理緩衝液（ pH 7.5)稀釋至最終濃度爲1-50 // Μ，測試化合物與人類tPA ( 50 ng/毫升）於室溫培養15分鐘，以tPA塗覆之盤以0.05% Tween 20及0.1%BSA溶液淸洗，然後以3%BSA -21 - 1240723 五、發明說明（2〇) 溶液阻斷，以（測試化合物）/( PA I - 1溶液）之整數添加至 t PA塗覆之盤，於室溫下培養1小時並淸洗。結合至盤上的活性PAI - 1藉由添加1 : 1〇〇〇稀釋之抗人類PAI - 1之 3 3 B 8單株抗體之整數加以評估，於室溫下培養1小時（ Molecular Innovation， Royal Oak, MI)，再次淸洗盤，山羊抗鼠IgG鹼性磷酸酶溶液以1 : 50000稀釋添加於山羊血淸中，盤於室溫下培養30分鐘，淸洗，及添加鹼性磷酸酶基質溶液，盤於室溫下培養45分鐘，於OD4()5nin 決定顏色顯色。在不同濃度測試化合物中結合至tPA之活性PAI-1的測定備用以決定IC5。。使用對數最適方程式（ logarithmic best-fit equation)分析結果，由範圍爲 0-100 ng/毫升之標準曲線決定人類PAI-1之分析敏感度爲5 ng /毫升。本發明之血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1之化合物簡述於表1。表I 實例 IC5〇 (μΜ) 抑制％ @ 25 uM 1 2 43 3 12.7 B 4 16.6 a 5 — 47 -22- 1240723 五、發明說明（2〇實例 IC50 (uM) 抑制％ (p) 25 uM 6 8.7 3 7 14.7 b 8 11.9b 9 18.7 a 10 ND 11 24 12 ND 13 10.1 a 14 2.7 a 15 8.2 a 16 10.0 b 17 2.7 a 18 6.0 b 19 6.2 b 20 24.2 a 21 31 22 13.3a 23 12.4 a 24 11.0a 25 14.0 a 26 49 27 35 28 56 29 3.85a 30 46 31 17.1b 32 39 33 10.4b 34 8.17a 35 4.39b 36 6.54a 37 4.59b a . IC 5。以上述抗體分析決定。 b. IC5〇以對於PAI-1之初步篩選之修決定。 -23- 1240723 五、發明說明（22 ) 實例1 -溴- 6- (1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基卜1-苯并呋喃-3-基卜戊酮步驟1 2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃將含6 -甲氧基-2-漠奈（lO.lg，42·6πιπιο1)、2 -苯并咲喃 -硼酸（8.28g，51.1mmol)、碳酸鉀（11.7g，84.8mmol )及複合於二噚烷（ 420 mL)中之[1，1’-雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)與二氯甲烷（l:l)(〇.887g， 1.09 mmol)及水（42 mL)之混合物加熱至69 - 72°C 2小時，冷卻至室溫並蒸發溶劑，殘餘物被室溫化，加熱（因產物非常不容於水）於氯仿/ 2N氫氯酸中，有機相以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，使用含15-75% 之己烷及100%氯仿作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化，其以6CTC乾燥30分鐘，而產生2-(6-甲氧基-2-萘基）_ 1 -苯并呋喃之淡黃色-棕色固體（9 . 51g，81% )， mp 194-195°C 質譜（+EI，M+) 丽R (400 MHz，DMS0-d6): (58.4 (s， 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 7.65-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.2-7.35 (m, 3H), 3.9 ppm (s, 3H). 元素分析：C19H1402: 計算値：C，83.19; H, 5.14; N，0·00; 發現値：C，82.96; H，4.98; N，0.01 ; -24- 1240723 五、發明說明（23) 步驟2 1_[2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮在冰浴中冷卻之含2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基）-1 -苯并呋喃 (4.02 g，14.7 mmol)之氯仿（70 mL)攪拌混合物中添加戊酸氯（2 . 6mL，2 2mmo 1 )，將反應混合物冷卻至-20°C並逐滴添加氯化錫（IV ) ( 2 . 2 mL，1 9 mm ο 1 )，然後將混合物於室溫攪拌1小時，之後回流3小時20分鐘，將其冷卻至室溫並倒入冰中，有機相以過量乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水淸洗，有機相於無水硫酸鎂上乾燥’過濾並蒸發溶劑。使用含2%乙酸乙酯之己烷及含10-50%氯仿之己烷，將殘餘物以驟層析法（B i 〇 t a g e裝置）純化2次’而產生1 - [ 2 - ( 6 -甲氧基-2-萘基）-卜苯并呋喃-3-基]-1-戊酮之黃色膠狀物 (3.17g)。質譜（+EI，M+) m/z 358· ^NMR (400 MHz, DMS0-d6): <58.35 (s， 1H), 8.0-8.05 (m, 3H), 7.8 (dd, 1H, J=8.5 Hz and 1.7 Hz), 7.7-7.75 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 3H), 7.25-7.3 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.4 Hz). 步驟3 l-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮在冷卻（-78。〇之含W2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮（4.2g，12 mmol)之二氯甲烷（45 mL)溶液中逐滴添加1N含三溴化硼之二氯甲烷（25mL，25mmol) ’ -25- 1240723 五、發明說明（24) 反應混合物於室溫攪拌3小時45分鐘，將混合物冷卻至-11 °C並逐滴添加甲醇（25 mL)、之後倒入過量的水終止，並以額外之二氯甲烷稀釋，有機相以鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發溶劑。使用含5-20%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化（Biot age裝置），而產生l-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮之黃色固體（3.09 g)，mp 1 48 - 1 49°C 質譜（+EI，M+) m/z 344; ^NMR (400 MHz，DMS0_d6): 510.1 (d， 1H, J=4.0 Hz), 8.3 (d, 1H, J=l.l Hz), 8.0-8.05 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.7-7.75 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.15 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.4 Hz). 元素分析：C23H2〇03 計算値：C，80.21 ; H，5.85; N, 0·00· 發現値：C，79.92; H，5.81 ; N，0. 12. 步驟4 l-[2-(5 -溴-6-羥基-2·萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮在冰冷的含1_[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1·戊酮（1.59g，4.62mmol)之冰醋酸（50 mL)混合物中添加乙酸鉀（4.5 4g，46.2mm〇l)，混合物於室溫攪拌15分鐘，並再次以冰浴冷卻，逐滴添加含溴（0.27mL, 5.3mmol)之乙酸（6mL)，混合物於室溫攪拌15分鐘，倒入過量的水及 -26- 1240723 五、發明說明（25) 過濾，將沉澱物些微溫熱而溶於乙酸乙酯，並於無水硫酸鎂上乾燥及過濾，將濾液蒸發至乾燥，而產生1-[2-( 5-溴 -6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基卜1-戊酮之黃色固體 (1 ·85 g)，mp 171 - 172°C 質譜（+APCI, [Μ+ΗΠ m/z 423.屮匪以400 MHz, DMS〇-d6):5 10.95 (s, 1H), 8.4 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.05- 8.1 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J=8.8 Hz and 2.0 Hz), 7.7-7.75 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 2.75 <t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5- 1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C23H19BrOa · 0.25 H20 計算値：C, 64.57; H, 4.59; N, 0.00. 發現値：C, 64. 19; H，4.26; Ν，0·05· 步驟5 -溴- 6- (3 -戊醯基-苯并呋喃-2-基）-2_萘基丨氧基}乙腈方法A: 在冰冷的含1 - [ 2 - ( 5 -溴-6 -羥基-2 -萘基）-卜苯并呋喃-3-基]-1-)戊酮（1.2g，2.8_〇1)之乾 DMF(12 mL)溶液中以三次批次添加氫化鈉（0.315g，7.88mmol之60%分散於礦物油中），添加溴乙膊（0.49 mL，7.0 mmol )，並將混合物於室溫攪拌1.5小時，然後倒入過量的水並以2N氫氯酸酸化，混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮。使用含1 5 %第三丁基甲基酯之己 -27- 1240723 五、發明說明（26) 烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化（Biot age裝置），而產生2-{[l -溴·6-(3·戊醯基-卜苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜乙腈之黃色固體（0.776 g，60% )，mp 98- 100°C 方法B: 將含l-[2-(5 -溴-6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮（1.46g，3.45mmol)及碳酸鉋（2.36g，7.23mmol)之丙酮（16mL)混合物於室溫攪拌15分鐘，然後添加溴乙腈 (0.5 0mL，7.2mmol)，並將混合物於室溫攪拌4小時，然後倒入過量的水並以乙酸乙酯萃取，有機相以鹽水淸洗’ 於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發溶劑。使用含5-20%第三丁基甲基酯之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化（Biotage裝置），而產生2-{[1-溴- 6- (3 -戊醯基-卜苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈之黃色固體（0.9 89g) ’ mp 100-102°C 質譜（-ESI, [M-H]-) m/z 460. ^NMR (400 MHz，DMS0-d6):5 8.55 (d, 1H, J=0.98 Hz), 8.25 (d, 2H, J=9.3 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.7-7.75 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz). 元素分析：C25H2〇BrN〇3: 計算値：C，64.95; H，4.36; N, 3.03. 發現値：C，64.71 ; H，4.32; N，2.86. -28- 1240723 五、發明說明（27) 步驟 6 1-{2-[5 -溴- 6- (1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基卜1-戊酮將含2-{[1-溴- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -奈基] 氧基}乙腈（〇.488g， l.〇6mmol)、疊氮化鈉（ 0.347g， 5.34mmol)、氯化銨（〇.289g，5·40_〇1)之 DMF(lOmL)混合物加熱至80°C 2小時，將反應混合物冷卻至室溫’倒入過量的水，以2N氫氯酸酸化並以乙酸乙酯萃取，有機相以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發溶劑。使用含0.1% TFA之80%乙腈/20%水作爲移動相，將殘餘物以HPLC純化，蒸發乙腈並將殘餘物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，固體於90°C乾燥1 1小時，而產生標題化合物之淡色固體（ 0.232g)， mp 1 84 - 1 85°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 505: ipWMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 16.8-17.2 (br s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.25 (t, 2H, J=9.1 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.8 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 兀素分析：C25H21BrN4〇3: 計算値：C，59.42; H, 4. 19; N，11 .09. 發現値：C，59.03; H，3.98; N，10.75. 實例2 -29- 1240723 五、發明說明（28) 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸步驟1 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸乙酯在冰冷的含1-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-卜戊酮（l.Olg，2.93mmol)之 in DMF (10 mL)混合物中添加氫化鈉（0.2 1 g，5 . 2 5 mmo 1 60%分散於礦物油中），於室溫攪拌 50分鐘之後於冰浴中冷卻，添加溴乙酸乙酯 (0.48 mL，4.3 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌1小時，將混合物倒入過量的水，以2N氫氯酸酸化，並以二乙醚萃取，經醚萃取物以鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮。使用含5-6%第三丁基甲基醚之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化（Biot age裝置），獲得標題化合物之黃色膠狀物（ 0.749g，59% )。 1 顯MR(200 MHz, DMS0-d6):5 8.35 (s，1H)，7.9-8.1 (m，3H)， 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.2 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.7 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.45-1.65 (m, 2H) , 1.0-1.3 (m, 5H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.6 Hz). 步驟2 2-{[6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃·2-基）-2-萘基]氧基}乙酸將含2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙酸乙酯（〇.743g，1.73 mmol)及1N氫氧化鈉（2.7mL, 2.7mmol)之乙醇（！5mL)混合物於室溫攪拌1小時10分鐘 -30- 1240723 五、發明說明（29) ，混合物以過量的水稀釋並以二乙醚淸洗，水相以2N氫氯酸酸化並以乙酸乙酯萃取，有機萃取物以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮，殘餘物由甲醇中結晶並於52°C乾燥16小時，而產生2-{[6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙酸（0.343 g，49%)，mp 1 30 - 1 3 2°C 質譜（-APCI，[Μ-ΗΓ) m/z 401; 1 服MR (400 MHz. DMS0-d6):5 13.0-13.1 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.8 (dd, 1H, J= 8.4 Hz and 1.9 Hz), 7.7 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.3 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 2.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 2.7 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.15 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.4 Hz). 元素分析：C25H2205 計算値：C，74.61 ; H，5.51 ; N，0·00. 發現値：C，74.29; H，5.51 ; N，0.05. 實例3 1-{2-[6-(1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基丨-1 -戊酮步驟1 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈如實例1步驟5之方法A所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮（ 0.600 g，1.74 mmol )、氫化鈉（0 · 106 g，2 . 65 mmol之60%分散於礦物 31 - 1240723 五、發明說明（3〇) 油中）及溴乙腈（0.18mL，2.6mmol)之DMF(l〇mL)製備標題化合物，使用含6 0 - 8 0 %氯仿之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而產生混濁黃色油狀物（ 0.3 59g)。 !HNMR (200 MHz, DMS0-d6): δ 8.45 (s, 1Η), 8.0-8.2 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H)5 7.65 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.35-7.5 (m， 1H)， 5.35 (s， 2H)， 2.75 (t， 2H， J=7.4 Hz)， 1.45-1.65 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 2H), 〇·7 ppm (t， 3H， J=7·4 Hz). 步驟2 l-{2-[6-(l H-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯幷呋喃-3-基}-l -戊酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - {[ 6 - ( 3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈（0.350g，0 · 913mmol ) 、叠氮化鈉（0.297£，4.56111111〇1)及氯化錢（0.246运， 4.60mmol)之DMF(6mL)製備標題化合物，由乙腈（亦使用木炭）中結晶，並將產物於84°C乾燥16小時，而產生淡黃色固體（0 · 0978g)，mp 150- 151°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 427; ^NMR (400 MHz, DMS0_d6): 5 16.8-17.1 (br, 1H), 8.4 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.0-8.05 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H, J= 8.5 Hz and 1.7 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.35-7.45 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 2.75 (t， 2H， J=7.3 Hz)， 1.5-1.6 (m， 2H)， l.l-1.2(m， 2H)， 0.7 ppm (t，3H，J二7.4 Hz)· -32- 1240723 五、發明說明（31) 元素分析：c25h22n4〇3 計算値：C，70.41 ; H，5.20; N，13. 14. 發現値：C，70.21 ; H，5. 14; N，13.23. 實例4 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3-苯基丙酸步驟1 2 -羥基-3-苯基丙酸乙酯將含 2 -羥基-3-苯基丙酸（2.10g，12.6mmol )之乙醇 (50mL)溶液以氣態氫氯酸飽和，並靜置於室溫隔夜，將反應混合物倒入水中，以固體碳酸氫鈉中和並以乙酸乙酯萃取，有機相以鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮而獲得2 -羥基-3 -苯基丙酸乙酯之桃紅色油狀物（2 · 00g， 82°/〇 ” 'HNMR (200 MHz, DMS0-d6): 5 7.15-7.35 (m, 5H), 5.4-5.6 <br, 1H), 4.15-4.3 (br, 1H), 4.05 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.75-3.0 (m, 2H), 1.2 ppm (t, 3H,-J=7.4 Hz). 步驟2 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3 -本基丙酸乙酯在冰冷的含1-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮（〇.620g, 1.80mmol), 2-羥基-3-苯基丙酸乙酯 (0.528g, 2.72mmol)、三苯基膦（0.710g，2.71_〇1)之苯 -33- 1240723 五、發明說明（32) (3 0mL)混合物中逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（〇 . 53mL， 2.7mmol)之苯（5mL)，混合物於室溫攪拌45分鐘，倒入過量的水並以乙酸乙酯萃取，有機相以鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮。使用％ 100己烷及含2-3 . 5% 乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化 (Biot age裝置），而獲得標題化合物之混濁黃色油狀物 (0 · 670g ) 〇質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 521.5; ^NMRGOO MHz, DMS0-d6): 5 8.35 (s, 1H), 8.0 (t, 2H, J=7.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.8 (dd, 1H, J=8.6 Hz and 1.7 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.1 Hz),. 7.25-7.45 (m, 9H), 5.35 (t, 2H, 1=6.5 Hz), 4.05-4.15 ( m, 3H), 2.7 (t， 2H， J=7.3 Hz), 1.5-1.55 (m， 2H), 1.1-1.2 (m， 2H)， 0.7 ppm (t， 3H， J=7.4 Hz). 步驟3 2-{[6-(3 -戊酸基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -蔡基]氧基}-3 -苯基丙酸將含2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3-苯基-丙酸乙酯（4.10g，7.88mmol)、氫氧化鉀（1.35g， 2 4.1mmol)之THF(66mL)及水（66mL)混合物於室溫攪拌2小時，混合物倒入過量的水並以二乙醚淸洗，將水相以2N 氫氯酸酸化並以乙酸乙酯萃取，有機萃取物以鹽水淸洗’ 於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，殘餘物以己烷處理而由乙腈結晶形成固體，於82°C乾燥16小時而產生標題化 -34- 1240723 五、發明說明（33) 合物之淡黃色固體（2.87g)，mp 144-145。匸質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 493.旧丽尺（500 MHz，DMS0-d6): 5 13.1-13.5 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 7.9 (d， 1H， J=8.6 Hz), 7.8 (dd， ih， J= 8.6 Hz and 1.7 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=7.4 Hz and 0.84 Hz), 7.2-7.45 (m, 9H), 5.2 (q, 2H, J=4.2 Hz), 3.2-3.25 (m, 1H), 2.7 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.15 (m, 2H), 〇·7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C32H2805 計算値：C，78.03; H, 5.73; N，0.00. 發現値：C，77.83; H，5.55; N，0.02. 實例5 2 -{[1-溴- 6- (3 -戊醯基-l-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸步驟1 2-{[1 -溴- 6- (3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基丨乙酸乙酯如實例1步驟5之方法A所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 5 -溴 -6 -羥基-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-1-戊酮（1.58g， 3 · 73mmol )、氫化鈉（0 . 194g，4.85mmol )及溴乙酸乙酯 (0.51mL，4.5mmol)之DMF(15mL)製備標題化合物，使用含 10%丙酮之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而產生黃色膠狀物（ 0.993g)。 ^NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.5 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.5 -35- 1240723 五、發明說明（34) Hz), 8.15 (d, 1H, J=10 Hz), 7.95-8.1 (m? 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J=6.7 Hz), 2.75 (t, 2H, J-7.5 Hz), 1.5-1.65 (m, 2H), 1-.1-1.3 (m, 4H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 步驟2 2-{[l -溴- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙酸如實例2步驟2所述大致相同方法，由含2 - {[ 1 -溴-6 -(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸乙酯 (0 · 988g，1 · 94mmol )及氫氧化鈉（3 . 9mL，3 · 9mmol )之乙醇 (15mL)製備標題化合物，使用含10-40%乙酸乙酯之己烷 .作爲洗析液，在酸處理過之（磷酸）矽凝膠上以驟層析法純化，並連續由乙腈中結晶而獲得標題化合物之淡黃色固體 (0.504g) ， mp 146-147°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 481. 1 腿MR (400 MHz，DMS〇_d6): 5 13.15-13.3 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.25 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.15 ( d, 1H, J=9.5 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz)，1.5-1.6 (m，2H)，1.1-1.2 (m，2H)， 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C25H21Br05 · 0.30 H20 計算値：C，61.69; H，4.47; N，0·00. 發現値：C，61.63; H，4.12; N，0.07· -36- 1240723 五、發明說明（35) 實例6 2-({6-[3-(3,3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）乙酸步驟1 1-[2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3, 3 -二甲基 -1-丁酮如實例1步驟2所述之製程，由含2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基 )-1 -苯并呋喃（3 .00g，10. 9mmol )、氯化第三丁基乙醯基 (2 · 3mL，1 6mmo 1 )及氯化錫（IV ) ( 1 · 7mL，1 4mmo 1 )之氯仿 (60mL)製備標題化合物，將反應混合物回流24小時，使用含7-8%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，以HPLC純化而產生黃色固體（1.09g)，mp〜140°C ^NMR (200 MHz, DMS0-d6): 58.35 (s, 1H), 7.9-8.1 (m, 3H), 7.7-7.85 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J=9.0 Hz), 3.95 (s， 3H)， 2·75 (s， 2H)， 0.85 ppm (s， 9H)· 步驟2 1-[2-(6-經基-2-奈基）-1-苯并咲喃-3-基]-3,3-二甲基_ 1-丁酮如實例1步驟3所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3, 3-二甲基-1-丁酮（1.22g， 3.28mmol)及三溴化硼（8.5mL，8.5mmol之IN二氯甲烷溶液）之二氯甲烷（13 mL)製備1-[2-(6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-3，3 -二甲基-1 - 丁酮，將反應混合物攪拌4 -37- 1240723 五、發明說明（36) 小時，使用含7.5-15%乙酸乙酯之己烷，以驟層析法純化 (Biotage 裝置）而產生橘色固體（ 0.385g)，mp 205 - 207°C 'HNMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85-8.0 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 0.85 ppm (s, 9H). 步驟3 2-({6-[3-(3,3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1-[2-(6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-3, 3-二甲基-1- 丁酮 (0.241g，〇.672mmol)、碳酸鉋（0.51g，1.4mmol)及溴乙酸乙酯（0.17mL，1.5mmol)之丙酮（10 mL)製備 2-({6-[3-(3, 3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯，反應混合物於室溫攪拌1 . 5小時，使用含1 5%第三丁基甲基醚之己烷作爲移動相，以HPLC純化而產生色膠狀物（0 . 1 1 6 g，0.2 5 9 mmo 1 )。根據實例4步驟3所述之製程，使用含氫氧化鉀（ 0.062g， l.lOmmol)之 THF(2.5mL)及水（2.5mL)將酯水解，產生標題化合物之非純白固體（ 0.080 1 g)，mp 207 - 209°C 質譜（-ESI，[M-Η]·) m/z 415. ifWMR (300 MHz，DMS0-d6): 5 13.0-13.5 (br s, 1H), 8.3 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.95-8.05 (m, 3H), 7.8 (dd, 1H, J=8.6 Hz and 1.7 Hz), 7.7 (dd, 1H, J=7.0 Hz and 1.5 Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=8.9 Hz and -38- 1240723 五、發明說明（37) 2.6 Hz)， 4.85 (s， 2H)， 2.65 (s， 2H)， 0.85 ppm (s， 9H). 元素分析：C26H2 405 · 0.25 H20 計算値：C，74.18; H，5.87; N，〇·〇〇· 發現値：C，74.08; H，5.76; N，0.05. 實例7 2-((4 -溴- 6- [3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）乙酸步驟1 1-[2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-1· 丁酮如實例1步驟2所述之製程，將2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基）-1-苯并呋喃（3.00g, 10.9mmol )在含氯化錫（IV) ( 1 · 7mL， 14mmol )之氯仿（60mL)存在下，以異戊醯氯（1.9mL， 16mmol)醯化，使用含15-100%氯仿之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化，然後經由使用B i 〇 t a g e裝置，以使用含 1.5%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，而產生標題化合物之黃色蠟（1.34g)。 ^NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1Η), 8.0 (d, 3H, J=8.2 Hz), 7.8 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.7 (d, 1H, 1=1.1 Hz), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, 1=8.1 Hz), 3.95 (s, 3H), 2.6 (d, 2H, J=7.7 Hz), 2.0-2.1 (m, 1 H), 0.75 ppm (d, 6H, J=7.7 Hz). 步驟2 -39- 1240723 五、發明說明（38 ) 1-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1 -苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-1-丁酮如實例1步驟3所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-3 -甲基-1- 丁酮（1.· 32 g， 3 · 68 mmo 1 )、三溴化硼（1 Μ二氯甲院溶液：9mL，9mmo 1 )之二氯甲烷（15mL)製備l-[2-(6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1 - 丁酮，使用含5 - 15%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biot age裝置），而產生淡黃色固體（0 . 864g)，mp 181 - 182 °C iHNMR (200 MHz, DMS0-d6): 5 10.1 (s，1H)，8.3 (s，1H)， 7.8-8.1 (m, 3H), 7.65-7.8 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H), 2.65 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.0-2.2 (m, 1H), 〇.85ppm(d,6H,J=6.2Hz). 步驟3 l-[2-(8 -溴-6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-1-丁酮如實例1步驟 4所述之製程，使用含溴（0. 15mL, 2·9mmol )及乙酸鉀（2.45g. 25·Ommol )之冰醋酸（25mL)，將1 - [ 2 ·( 6 -羥基-2 -萘基）-1 -苯并呋喃-3 -基]-3 -甲基-1 -丁酮（ 0.863g，2.51mmol)溴化，使用含15-100%氯仿之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化，之後使用含15-20%氯仿之己烷作爲洗析液，在B i 〇 t a g e裝置上層析’而產生1 -[2-(8 -溴-6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-卜 -40- 1240723 五、發明說明（39) 丁酮之橘色固體（〇.62 3 g)，mp 160-161 °C ^NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 10.95 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d， 1H， J=8.6 Hz)， 7.9-8.1 (m， 3H)， 7.7-7.8 (d， 1H, J-6.8 Hz), 7.3-7.55 (m, 3H), 2.8 (d, 1H, J=6.8 Hz), 2.0-2.2 (m, 1H), 0.75 ppm (d, 6H, J=6.3 Hz). 步驟4 2-({4 -溴- 6- [3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）-乙酸乙酯如實例1步驟5方法B所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 8 -溴-6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-1- 丁酮 (O.SOlg，0.711mmol)、碳酸鉋（ 0.586g，1.80mmol)及溴乙酸乙酯（0.20mL，1.8mmol)之丙酮（10 mL)製備2-((4-溴 -6-[3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯，獲得標題化合物之黃色膠狀物（ 0.3 20 g，88% ) 〇 ^NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.5 (s, 1H). 8.25 (d, 1H, J=9.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J=9.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.4-7.6 ( m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.15-4.3 (m, 2H), 2.7 (d, 2H, J=7.1 Hz), 1.25 (t, 3H, 1=1.1 Hz), and 0.75 ppm (d, 6H, J=6.1 Hz). 步驟5 2-({4 -溴- 6- [3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃·2 -基]-2 -萘基}氧基）乙酸 -41 - 1240723 五、發明說明（4〇)

如實例6步驟4所述之製程，由含2-({4 -溴- 6- [3-(3-甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯 (〇.3102，0.609111111〇1)及氫氧化鉀（0.112£，2.0 0111111〇1)之 THF( lOmL)及水（10mL)製備 2-({4-溴- 6-[3-(3 -甲基丁醯基 )-1-苯并呋喃-2_基]-2-萘基}氧基）乙酸，使用含75%乙腈/0.1 % TFA之水作爲移動相，以HPLC純化而產生淡黃色固體（0.146g)，mp 140- 142°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 481.屮匪!？（300 MHz，DMS0-d6):5 13.0-13.5 (br s, 1 H), 8.45 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.7 Hz)， 8.15 (d， 1H， J=7.0 Hz 及 1.5 Hz)， 8.0-8.05 (m， 2H)， 7.75 (dd， 1H， J=7.0 Hz 及 1.5 Hz)， 7.4-7.55 (m， 3H)， 5.05 (s， 2H)， 2.65 (d， 2H， J=6.7 Hz)， 2.05-2.15 (m， 1H)， 0.75 ppm (d， 6H， J=6.7 Hz). 元素分析：C25H21Br05 計算値：C，62.38; H，4.40; N，0·00. 發現値：C，61 .89; H，4.33; N，0· 12. 實例8 2-({l -溴- 6- [3-(3,3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基萘基丨氧基）-乙酸步驟1 1-[2-(5 -溴-6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3, 3 -二甲基-1-丁酮如實例1步驟4所述之製程，使用含溴（0.08mL， -42- 1240723 五、發明說明（41) 1.6mmol)及乙酸鉀（1.02g，10.4mmol)之冰醋酸（17 mL)，將l-[2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3, 3 -二甲基 -1 - 丁酮（ 0.378g，1.05mmol)溴化，使用含 15-20% 氯仿之己院，作爲洗析液以驟層析法純化（B i 〇 t a g e裝置），而產生標題化合物之深棕色膠狀物（ 0.203 g)。 ^NMR (300 MHz, DMSO-d6): (5 10.95 (s，1H)，8.35 (s，1H)， 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.0 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (t, 2H, J=8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.35-7.55 (m, 3H), 2.65 (s，2H)， 0.85 ppm (s, 9H). 步驟2 2-({l -溴- 6- [3-(3,3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基卜氧基）乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 5 -溴 -6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-3, 3 -二甲基-1 - 丁酮（0.201g，0.460mmol)、碳酸鉋（0.396g，1.22mmol)及溴乙酸乙酯（0 . 1 3mL，1 · 2_〇1 )之丙酮（10mL)製備2 - ( { 1 -溴- 6- [3-(3,3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2·萘基} 氧基）乙酸乙酯，使用100%己烷及1-4°/。第三丁基甲基醚作爲洗析液，以驟層析法純化而產生黃色膠狀物（ 0.775g， 32% )。 'HNMR (200 MHz, DMS0-d6): 5 8.45 (s, 1H), 8.3 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.2 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.95-8.1 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.15-4.3 (m, 2H), 2.7 (s, -43- 1240723 五、發明說明（42) 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.6 Hz), 0.85 ppm (s, 9H). 步驟 3 2-({l -溴- 6- [3-(3,3·二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）-乙酸如實例6步驟4所述之製程，2 - ({ 1 -溴-6 - [ 3 - ( 3，3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯 ( 0.076g，0.145mmol)以含氫氧化鉀（ 0.0275g，0.490 mmol) 之THF(5mL)及水（5 mL)水解，而產生標題化合物之$

體（0.0611g) ， mp 151-153〇C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z 495;屮圈R (300 MHz. DMS0-d6): 13.1-13.5 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.25 (d, lH, J=8.9 Hz), 8.15 (d， 1H， J=9.1 Hz)， 7.95-8.0 (m， 2H)， 7·7一 7.75 (m， 1H), 5·05 (s， 2H)， 2.65 (s， 2H)， 0.85 ppm (s，9H)· 元素分析：C26H23Br〇5 計算値：C，63.04; H，4.68; N，0.00. 發現値：C，62.87; H，4.57; N，0.24. 實例9 l-{2-[5 -溴- 6- (lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基 ]-l -苯并呋喃-3-基}-3 -甲基-1-丁酮步驟1 2-({1-溴- 6- [3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-棊]_2_# 基}氧基）-乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [2 **(^ -44- 1240723 五、發明說明（43) 溴-6-羥基-2-萘基）-1 -苯并呋喃-3-基]-3 -甲基-1-丁酮 (0.306g， 0.723mmol)、碳酸絶（0.595g， 1.83mmol)及溴乙腈（0. 13mL，1 .8mmol)之丙酮（10mL)製備 2-({卜溴- 6-[3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]_2 -萘基}氧基）乙腈，使用含15%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，以HPLC純化而產生標題化合物之黃色固體（〇 . 209g )。 ^NMR (200 MHz, DMSO-d6):5 8.55 (s, 1H), 8.3 (d, 2H, 1=1.1 Hz), 8.0-8.15 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.7 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.0-2.2 (m, 2H), 0.75 ppm (d, 6H, J=6.6 Hz). 步驟2 1 - {2 - [5-溴-6- ( 1H-1，2，3，4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基卜3 -甲基-1-丁酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - ({ 1 -溴-6 - [ 3 - ( 3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}-氧基）乙腈 ( 0.207g，0.448mmol)、疊氮化鈉（0.147g，2.26mmol)及氯化銨（0.125g，2.34mmol)之DMF(lOmL)製備標題化合物，使用含75%乙腈/0.1% TFA之水，將化合物以HPLC 純化，於90°C乾燥14小時而產生奶油色固體（〇.〇966g) ，mp 1 76 - 1 770C 質譜（-ESI，[Μ-ΗΠ m/z 503. ^NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 16.8-17.1 (br s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.25 (q, 2H, J=8.2 Hz)， 8.0-8.05 (m， 2H)， 7.75 (q， 2H， J=8.3 Hz)， 7.4-7.5 -45- 1240723 五、發明說明（44) (m, 3H), 5.8 (s, 2H), 2.7 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.05-2.15 (m, 1H), 0.75 ppm (d， 6H， J=6.6 Hz). 元素分析：（：251181^4〇3,0.10 1120·· 計算値：C，59.20; H，4.21 ; N，11 .05. 發現値：C，58.84; H，3.80; N，10.83. 實例10 2-({6-[3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸步驟1 2-環戊基- l-[2-(6-甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]- 1-乙酮如實例1步驟2所述之製程，使用含氯化錫（IV) (2. 8mL， 2 4mmol )之二硫化碳（120 mL)，以2-環戊基乙醯氯（3 · 51g， 23.9mmol)將2-(6-甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃（6.00 g， 21.9 mmol)醯化，使用含10-25%氯仿之己烷及含0.5-1 %乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biot age 裝置）而獲得標題化合物之黃色膠狀物（4.98 g)。 !HNMR (200 MHz, DMS0-d6): 58.35 (s, 1H), 8.0 (d, 3H, J=8.7 Hz), 7.8 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.2-7.35 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.5-1.75 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 4H), 0.8-1.1 ppm(m,2H). 步驟 2 -46- 1240723 五、發明說明（45) 2 -環戊基- l- [2-(6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮如實例1步驟3所述之製程，由含2 -環戊基-1 - [ 2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-1-乙酮（2.92g， 7 . 59mmol )及三溴化硼（18mL，18mmol之1M二氯甲烷溶液）之二氯甲烷（30 mL)，製備2-環戊基- l- [2-(6-羥基-2-萘基卜1 _苯并呋喃-3-基]-1 -乙酮，使用含5-20%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biotage裝置）而獲得標題化合物之黃色固體（2.24g)，mp 1 89 - 1 90°C ^IMMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 10 · 1 (s，1H)，8 · 3 (s，1H)， 7.95 (q， 2H， J=8.2 Hz)， 7.85 (d， 1H， J=8.5 Hz)， 7.65-7.8 (m， 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 2.75 (d, 2H, J=8.5 Hz)，2.15-2.3 (m，1H)，1.55-1.7 (m，2H)，1.3-1.5 (m， 4H), 0.9-1.0 ppm (m, 2H). 步驟 3 2-({6-[3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基} 氧基）乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含2 -環戊基-1-[2-(6 -羥基-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3 -基]-1-乙酮 (0.420g，1.13mmol)、碳酸鉋（0.774g，2.38mmol)、溴乙酸乙酯（〇.26mL，2.3mmol)之丙酮（10 mL)，製備 2-({6-[3-(2 -環戊基乙醯基）-卜苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯，使用含5 - 1 0%第三丁基甲基醚之己烷作爲洗析 -47- 1240723 五、發明說明（46) 液，以驟層析法純化而獲得黃色膠狀物（ 0.326g) WNMR (300 MHz，DMS0-d6): (58.4 (s，1H)，7.95-8.1 (m，3H)， 7.85 (d, 1H, 1=9.2 Hz), 7.75 (d, 1H? J=9.2 Hz), 7.3-7.5 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, 1=7.7 Hz), 2.75 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.15-2.3 (m， 1H)， 1.55-1.7 (m， 2H), 1.3-1.5 (m， 4H), 1.25 (t, 3H, ]-l.1 Hz), and 0.8-1.05 ppm (m,2H). 步驟4 2-({6-[3-(2 -環戊基乙醯基）_1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基} 氧基）乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（0.1 20g, 2 . 14mmol )之 THF( 5mL)及水（5mL)水解 2 - ( { 6 - [ 3 - (2·環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯 (0 . 324g，0.710mmol )，由乙腈中結晶而獲得標題化合物之奶油色固體（〇.179g)，mp 1 77 - 1 78°C 質譜（-ESI，[Μ-ΗΠ m/z 427; 1服MR (500 MHz, DMSO-d6): 6 12.9-13.4 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H, J=l.l Hz), 7.95-8.05 (m, 3H), 7.8 (dd, 1H, J=8.5 and 1.8 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.4-7.45 (m, 3H), 7.3 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 2.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 2.75 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.6-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 4H), 0.95-1.0 ppm (m, 2H). 元素分析：C27H2405 計算値：C，75.68; H, 5.65; N, 0·00· 發現値：C，75.38; H，5.46; N，0.02. -48- 1240723 五、發明說明（47) 實例11 2-({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基丨氧基）乙酸步驟1 2 -環戊基- l- [2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙醇在冷卻於冰浴中之含2 -環戊基-1-[2-(6-甲興基-2 -奈基 )-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮（2.03g, 5. 28mmol )之乙醇 (2 5 mL )混合物中以三批次添加硼氫化鈉（1 · 〇 5 g，2 7 · 7 mmol)，將反應混合物於室溫攪拌約18小時然後濃縮’將殘餘物分配於溫熱乙酸乙酯及水之間，有機相以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮而產生2-環戊基 -^2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙醇之奶油色固體（1 · 84g )，mp 1 76 - 1 77°C 'HNMR (200 MHz, DMS0-d6): (58.2 (s, 1H), 7.8-8.0 (m, 4H), 7.6 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.2-7.45 (m, 4H), 5.4 (s, 1H), 5.1-5.2 (br, 1H), 3.9 (s, 3H), 1.95-2.15 (br m, 1H), 1.8-1.95 (br m, 2H), 1.2-1.6 .(br m, 4H), 1.0-1.2 ppm (brm, 2H). 步驟2 3-(2 -環戊基乙基）-2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃在冷卻於冰浴中之含2 -環戊基-1 - [ 2 - ( 6 -甲氧基-2 -萘基 )-1苯并呋喃-3-基]-1-乙醇（1.84g，4 . 77mmol )之二氯甲烷（50mL)混合物中添加三乙基矽烷（1.5mL，9.5mmol)，然 -49- 1240723 五、發明說明（48) 後逐滴添加三氟基乙酸（3 . 7mL，48mmol )，反應混合物於室溫攪拌1小時，然後濃縮，將殘餘物分配於乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液之間，有機相以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，使用100%己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biotage裝置）而產生3-(2-環戊基乙基）-2-(6-甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃之淡米色蠟狀（1.05g) 'HNMR (200 MHz, DMS0-d6): 5 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, 2H? J=7.7Hz)，7.85(d，lH，J=7.7Hz)，7.55-7.75(m，2H)，7.2-7.4 (m， 4H)， 3.9 (s， 3H)， 2.95-3.05 (m， 2H)， 1.4-2.0 (brm,9H), 1.1-1.3 ppm (brm, 2H). 步驟3 6-[3-(2-環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚如實例1步驟3所述之製程，由含3 - ( 2 -環戊基乙基）-2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃（1.04g，2.81 mmol)及三溴化硼（1M溶液，8mL，8mmol)之二氯甲烷（25 mL)製備 6-[3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘酚，使用含3-6%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將化合物以驟層析法純化（Biot age裝置），以二氯甲烷/己烷處理而產生標題化合物之淡桃紅色固體（ 0.675g)，mp 118-119°C 'HNMR (300 MHz, DMS0-d6): J9.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.9 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, 1=1 Λ Hz), 7.6 (d, 1H, J=8.7 Hz)，7.25-7.35 (m，2H)，7.1-7.2 (m，2H)，3.0 (t，2H，J=7.9 Hz), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.0-1.3 ppm (m, 2H). -50- 1240723 五、發明說明（49) 步驟4 1- 溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘酚如實例1步驟4所述之製程’以含溴（0 . 1 1 mL，2 · 2 mm ο 1 ) 及乙酸鉀（l_91g, 19.5mmol)之冰醋酸（19 mL)將 6-[3-(2- 環戊基乙基）-1-苯并呋喃基]-2 -萘酌（0·671§， 1.88mmol)溴化，使用1〇⑽己院及含1-30%氯仿之己烷作爲洗析液’以驟層析法純化而產生1_漠- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2 -基]-2 -萘酚之淡棕色半固體 (0.609g) WNMIU 300MHz，DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1Η), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.95-8.0 (m, 2H), 7.7 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.6 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.25-7.4 (m, 3H), 3.0 (t, 2H, J=8.6 Hz), 1.65-1.95 (m, 5H), 1.4-1.65 (m, 4H), 1.1-1.25 ppm (m, 2H). 步驟5 2- ((1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）-乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 -溴-6 - [ 3 -(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2 -基]-2 -萘酚（0.286g， 0.65 7mmol)、碳酸絶（〇.446g，1.37mmol)及溴乙酸乙酯 (0.15mL，1.4mmol)之丙酮（10mL)製備 2-((1-溴-6-[3-(2-環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基卜2 -萘基}氧基）乙酸乙酯 ’由乙腈中結晶並於80°C乾燥10小時而獲得淡米色固體 -51 - 1240723 五、發明說明（5〇) (0· 187g)，mp 115_120°C ^NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.7 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.65 (d, 1H， J=7.5 Hz), 7·5 (d， 1H， J=8.3 Hz)， 7.2-7.3 (m， 2H)， 5.15 (s, 1H), 4.2 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.05 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.65-2.0 (m, 5H), 1.4-1.65 (m, 4H), 1.15-1.25 ppm (m,5H). 步驟6 2-((1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-i_苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇.〇77g， 1 · 4mmol )之 THF( 5mL)及水（5mL)水解 2 - ( {1 -溴-6- [ 3 - ( 2-環戊基乙基）-卜苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯 (0.180g，0.345mmol)，由乙腈中結晶並於80°C乾燥12 小時，而獲得2 - ({ 1 -溴-6 - [ 3 - ( 2 -環戊基乙基）-1 _苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）乙酸之奶油色固體（0.080 7g)，mp 1 5 5 - 1 56°C 質譜（-ESI，[M-H]·) m/z 491; iHNMR (500 MHz，DMSO-d6): (5 13.0-13.5 (br s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, 1=1.2 Hz), 8,25 (d, 1H, J=8.9 Hz)， 8.10 (d， 1H， J=9.〇 Hz)， 8.05 (dd， 1H， J=9.0 Hz and 1.7 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.6 (d, 1H, 1=1.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.35-7.4 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.0 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.15-1.25 ppm (m, -52- 1240723 五、發明說明（51) 2H). 元素分析：C27H25Br04 計算値：C，65. 13; H，5. 16; N，0·00· 發現値：C，64·83; H，4·94; N，0.06. 實例12 5-[({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基卜 2 -萘基}氧基）-甲基]-1H-1，2,3,4-四唑步驟1 2-({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）-乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 -溴-6 - [ 3 -(2 -環戊基乙基）-卜苯并呋喃-2 -基]-2 -萘酚（〇.304g， 0 . 698_〇 1 )、碳酸鉋（〇 · 477g， 1 · 46mmo 1 )及溴乙腈 (0 · 10mL，1 · 4mniol )之丙酮（10mL)製備 2 - ( { 1 -溴-6- [ 3 - ( 2-環戊基乙基）-1-本并咲喃基]-2 -奈基}氧基）乙膳，使用含5%第三丁基甲基醚之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲得淡棕色膠狀物（0.215 g) ^NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.4 (s, 1H), 8.25 (t, 2H, J=8.4 Hz), 8.1 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.55-7.8 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 1.35-2.0 (m, 2H), 1.05-1.35 ppm (m,2H). 步驟 2 5-[({l -溴- 6- [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2- -53- 1240723 五、發明說明（52) 萘基丨氧基）-甲基]-1H-1，2,3,4-四唑如實例1步驟6所述之製程，由含2 - ({ 1 -溴-6 - [ 3 - ( 2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2 -基]-2 -萘基}氧基）乙腈 (0.207g， 0.436mmol)、疊氮化鈉（0.143g， 2.20mmol)及氯化銨（〇.116g，2.17mmol)之 DMF(lOmL)製備 5-[({l-溴-6-[3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）甲基]-1 Η - 1，2，3，4 -四唑，將反應混合物加熱3 . 5小時，使用含90乙腈/0.1% TFA之水’以HPLC處理及純化’或得標題化合物之非純白固體（ 0.072g)，mp 1 92 - 1 94°C 質譜（-ESI，[Μ-ΗΠ m/z 515· ^NMR (500 MHz, DMS0-d6): (5 16.7-17.2 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J=9.0 Hz)， 8.15 (d， 1H， J=9.0 Hz)， 8.05 (dd， 1H， J=8.9 Hz and 1.7 Hz), 7.7-7.75 (m, 2H), 7.6 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.35-7.4 (m, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.0 (t, 2H, 1=1.9 Hz), 1.85-1.9 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.55-1.6 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.15-1.25 ppm (m, 2H). 元素分析：C27H25Bi:N4〇2 計算値：C，62.68; H, 4.87; N，10.83. 發現値：C，62.52; H，5.02; N，10.61 · 實例13 l-{2-[5 -溴- 6- (lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基 ]-l -苯并呋喃-3-基}-2 -環戊基-1-乙酮步驟 1 -54- 1240723 五、發明說明（53) 1 - [ 2 ·( 5 -溴-6 -羥基-2 -萘基）-卜苯并呋喃-3 -基]-2 -環戊基-1 -乙嗣如實例1步驟4所述之製程’以含溴（0 · 20mL，4 · 0_〇 1 ) 及乙酸鉀（3.4(^，34.6111111〇1)之冰醋酸（2511^)溴化6-[3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2 -基]-2 -萘酚（1.28g， 3.44mmol)，使用2-3%第三丁基甲基醚作爲洗析液’以驟層析法純化（Biotage裝置）’而獲得1-[2-(5-漠-6-經基- 2 -萘基）-1_苯并呋喃-3-基]-2 -環戊基-1-乙酮之金黃色固體（0.704g) ， mp 132-133〇C 'HNMR (300 MHz, DMS0-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=9.5 Hz), 7.9-8.05 (m, 3H), 7.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.35-7.5 (m, 3H), 2.8 (d, 2H, J=8.6 Hz), 2.15-2.3 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 4H), 0.9-1.05 ppm (m, 2H). 步驟2 2-({l -溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 5 -溴-6-羥基-2-萘基）-1 -苯并呋喃-3-基]-2 -環戊基-1 -乙酮（0.308g， 0.685mmol)、碳酸絶（0.565g， 1.73mmol)及溴乙腈（0.12mL，1.7mmol)之丙酮（10mL)製備 2-({l-溴-6-[3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙腈，使用含7.5-15%第三丁基甲基醚之己烷及含30-1 00%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲 -55- 1240723 五、發明說明（54 ) 得黃色膠狀物（0 . 1 8 6 g )。 'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.55 (s, 1H), 8.3 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.95-8.15 (m, 2H), 7.6-7.85 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.85 (d, 2H, 1=1.1 Hz), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 4H), 0.8-1.1 ppm (m, 2H). 步驟3 l-{2-[5 -溴- 6- (lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1_苯并呋喃-3-基卜2 -環戊基-1-乙酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - ( U -溴-6 - [ 3 _( 2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙腈 (0.181g，0.371 mmol)、疊氮化鈉（0.132g, 2.03mmol)及氯化銨（0.107g，2.00mmol)之 DMF(lOmL)製備 1-{2-[5_ 溴 -6-(1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-卜苯并呋喃 -3-基卜2-環戊基-1-乙酮，使用95%甲醇/0. 1 % TFA之水作爲移動相，以HPLC純化而獲得淡黃色固體（0.13 4g)， mp 186-187°C 質譜（-ESI, [M-H]-) m/z 529· ^NMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 16.7-17.2 (br s, 1H), 8.5 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.2-8.25 (m, 2H), 8.0 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.75 (q, 2H, J=8.6 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.8 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.2-2.25 (m, 1H), 1.6-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 4H), 0.95-1.0 ppm (m, 2H). 兀素分析： -56- 1240723 五、發明說明（55) 計算値：C，61.03; Η，4.36; N，10.54. 發現値：C，61 .46; Η，4.80; Ν，9.81 . 實例14 2-{[6-(3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-1 -苯基-2-萘基] 氧基}乙酸鈉鹽步驟1 2-{[6-(3 -戊酿基-1-本并咲喃-2-基）-1-苯基-2-蔡基]氧基}乙酸乙酯如實例1步驟1所述之製程，使用含複合二氯甲烷（1 : i ) (0.203忌，0.249111111〇1)及碳酸鉀（0.30〇2，2.17〇1111〇1)之 [1，1、雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀物的二号烷（1 0 mL )及水（1 · 1 mL )，藉由偶合2 - { [ 1 -溴-6 - ( 3 -戊醯噚 -1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸乙酯（〇.5 34g， 1.05mmol)及苯基硼酸（ 0.607g，4.98mmol)製備 2-{[6_(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基丨乙酸乙酯，使用含20%第三丁基甲基醚之己烷作爲移動相，以 HPLC純化而獲得標題化合物之黃色膠狀物（0.166g)。屮匪以300 MHz，DMS〇-d6): 58.45 (s，1H)，8.15 (d，1H， J=9.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.75 (t, 3H, J=6.4 Hz), 7.4-7.6 (m, 9H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (q, 2H. J=7.3 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.25 (m, 5H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz). 步驟 2 -57- 1240723 五、發明說明（56) 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸鈉鹽如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（ 0.0693g， 1 · 24mmo 1 )之 THF( 6mL )及水（6mL )水解 2 - { [ 6 - ( 3 -戊醯基- 1-苯并呋喃-2 -基）-1-苯基-2·萘基]氧基}乙酸乙酯 (0.161g，0.318 mmol)，獲得 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸，並經由溶於含酸之甲醇（5mL)及添加1N氫氧化鈉（〇.22mL，22mmol)轉化成鈉鹽（0.103g，0.215mmol)，在靜置25分鐘之後，將混合物之溶劑蒸發並將殘餘物以己烷淸洗，且在100。(：乾燥24 小時而獲得黃色固體（0.0913g)，mp 272-273 °C (dec·)。質譜（-ESI，[M-Η]·) m/z 477. 1腦MR (500 MHz，DMS0-d6): 5 8.35 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.05 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.65-7.7 (m, 2H), 7.5-7.55 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 6H), 4.25 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.4 Hz). 元素分析：C31H2605Na · 0.6 H20: 計算値：C, 72.82; H，5. 16; N，0.00. 發現値：C，72.57; H，4.92; N，0.05. 實例15 2-({6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-l-[4-(三氟甲基）苯基]-2-萘基}氧基）乙酸步驟1 -58- 1240723 五、發明說明（57) 2-((6-(3 -戊釀基-1-苯并咲喃-2-基）-1-[4-(二截甲基）本基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯如實例1步驟.1所述之製程，使用含複合二氯甲烷 (l:l)( 0.203g，0.249 mmol)及碳酸鉀（〇.266g，1.92mmol) 之[1，1，-雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)的二噚烷（1 2 mL )及水（1 · 2 mL ) ’藉由偶合2 - { [ 1 -溴-6 -(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}-乙酸乙酯 ( 0.448g，0.879mmol)及 4-三氟甲基苯硼酸（ 0.883g，4.65 mmol)，而至備2-((6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-2 -萘基}氧基）乙酸乙酯，將反應混合物加熱至70°C 16小時，使用含30%第三丁基甲基醚之己烷作爲移動相，以HPLC純化而獲得黃色膠狀物（0.241 g) 'HNMR (200 MHz, DMS0-d6): 5 8.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=9.0 Hz)， 7.3-8.1 (m， 11H)， 4.95 (s， 2H)， 4.1 (q， 2H， J=7.0 Hz)， 2.7 (t， 2H, J=7.3 Hz)， 1.4-1.65 (m， 2H)， 1.0-1.3 (m， 5H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.0 Hz). 步驟2 2-({6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-l-[4-(三氟甲基）苯基]-2-萘基}氧基）乙酸鈉鹽如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇 . 〇 7 6 g， 1.3511^〇1)之11肝（51^)及水（51111〇水解2-({6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-[4-(三氟甲基）苯基卜2 -萘基}氧基）乙酸乙酯（〇.234g，0.407 mmol)，而製備2-((6-(3-戊醯基 -59- 1240723 五、發明說明（58) -1-苯并呋喃-2-基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-2 -萘基}氧基）乙酸，如實例14步驟2所述進行酸之轉化成鈉鹽，於 l〇〇°C乾燥24小時而獲得標題化合物之淡黃色固體 (〇· 139g)，mp 274 - 275°C(dec.) 質譜（-ESI, [M-Η]·) m/z 545· 1題MR (500 MHz，DMSO-d6): (58.4 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, 1=9.2 Hz), 8.0 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.75 (t, 4H, J=8.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.〇 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 2.7-2.75 (m, 2H), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0·75 ppm (t， 3H， J=7·4 Hz). 元素分析：C32H25F305Na · 1.0 H20: 計算値：C，65.5 3; H，4.47; N，0·00· 發現値：C，65.85; H，4.20; N，0.02· 實例16 l-{2-[5 -苯基- 6-(lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基}-1-苯并呋喃-3-基}-l -戊酮步驟1 2-{[6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基}乙腈如實例1步驟1所述之製程，使用在碳酸鉀（0 . 2 9 0 g， 2.10mmol)存在下於二曙院（1〇 mL)及水（l.〇mL)中之與一氯甲烷（l:l)(〇.〇918g，0.112111111〇1)複合之[1，1’-雙（一本基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（Π)，將2-{[1-溴- 6- (3- -60- 1240723 五、發明說明（59) 戊_基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈（〇.480g， 1.04mmol)與苯基硼酸（〇.448g，3·67ππώο1)偶合，反應混合物於70°C攪拌22小時，使用含7.5-10%第三丁基甲基醚之己烷以驟層析法純化（Biot age裝置）’而獲得標題化合物（ 0.230g) iHNMR (300 MHz，DMS0-d6): 68.5 (s，1H)，8.3 (d，1H，J=9.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.7-7.85 (m, 3H), 7.35-7.6 (m, 9H), 5.25 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, 1=1.1 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 2H), 0.75 ppm (t, 3H, J=7.7 Hz). 步驟2 -苯基-6- (1^1，2,3,4-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基 ]-l -苯并呋喃-3_基戊酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - {[ 6 - ( 3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基}aceto-nitrile ( 0.224g，0.487mmol)、疊氮化鈉（0.162g, 2.49mmol)及氯化敍（0.140g, 2.62mmol)之 DMF(lOmL)製備 l-{2-[5-苯基- 6- (1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮，使用含90%甲醇/0.1% TFA之水作爲移動相，以HPLC純化而獲得淡黃色固體（〇.〇825g) ’ mp 1 60 - 1 64°C 質譜（-ESI，[M-Η]·) m/z501· (500 MHz，DMS0-d6): 5 16.5-17.0 (br, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.2 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.0 (dd, 1H, 1=1.6 Hz and 0.76 Hz), 7.7-7.75 (m, -61- 1240723 五、發明說明（6〇) 3H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7.3-7.35 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.75 (t, 2H? J=7.3 Hz), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, 1=1.3 Hz). 元素分析：C31H26N4 03Na · 0.10 H20 計算値：C，73 . 82 ; H, 5 . 24 ; N，1 1 . 1 1 · 發現値：C，73.56; H，5.21 ; N，10.95. 實例17 2·({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基）乙酸步驟1 2-({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]- 2-萘基}氧基）乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 5 -溴 -6 -羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-2 -環戊基-1-乙酮 (0.250g， 0.556mmol)、碳酸絶（0.461g， 1.41mmol)之溴乙酸乙酯（0.15ml，1.4mmol)之丙嗣（10 mL)製備 2-({l-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基} 氧基）乙酸乙酯，而獲得標題化合物之黃色膠狀物（〇.246g) 'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): 58.0 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=9.5 Hz)， 8.15 (d， 1H， J二9.5 Hz)， 8.0-8.1 (m， 1H)， 7.7-7.8 (m， 1H)， 7.35-7.6 (m， 4H)， 5.15 (s， 2H)， 4.15 (q， 2H， J=7.2 Hz)， 2.8 (d， 1H， J=7.5 Hz), 2.15-2.3 (m， 1H)， 1.5-1.75 (m， 2H), 1.3-1.5 (m, 4H), 1.2 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.9-1.1 ppm (m, -62- 1240723 五、發明說明（61) 2H). 步驟2 2-U1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃_2_基]_2_ 萘基}氧基）乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇.〇938g， 1 . 67mmo 1 )之 THF( 5mL )及水（5mL )水解 2 - ( { 1 -溴-6 - [ 3 - ( 2 - 環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基丨氧基）乙酸乙酯（ 0.245g，0.458mmol)，使用含 85% 甲醇 /0.1% TFA 之水作爲移動相，以HPLC純化，並於80°C乾燥15小時，而獲得2-({1-溴- 6- [3-(2 -環戊基乙醯基）-1_苯并呋喃- 2-基]-2-萘基}氧基）乙酸之淡黃色固體（〇.〇7 7g)，mp 150-152°C 質譜（+£31，[厘+11] + )111/2509;1}{丽1^(500 诞以，0厘30-(16):(513.0-13.5 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.15 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.95-8.0 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.5 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.8 (d, 2H, J=7.0 Hz), 2.2-2.25 (m, 1H), 1.6-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 4H), 0.95-1.05 ppm (m, 2H). 元素分析：C27H23Br〇5 計算値：C，63.92; H，4.57; N, 0.00. 發現値：C，63.78; H，4.72; N，0.01 · 實例18 卜（2-{6-(1^1，2,3,4_四唑-5-基甲氧基）-5-[4-(三氟 -63- 1240723 五、發明說明（62) 甲基）苯基]-2 -萘基卜1-苯并呋喃-3-基卜1-戊酮步驟1 2-((6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-卜[4-(三氟甲基）苯基]-2-萘基}氧基）乙腈如實例1步驟1所述之製程，使用含與二氯甲烷 (l:l)(0.088g，0. 10 8mmo 1)及碳酸鉀（0.301g，2.1 8mmo 1 ) 複合之[1，1’_雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（11) 之二曙院（10mL)及水（lmL) ’將2-{[1-漠- 6- (3 -戊釀基_ 1- 苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈（0.476g，1.03mmol) 與4-三氟甲基苯基硼酸（〇.785g，4.13mmol)偶合，將反應混合物於77°C加熱16小時，使用含2 - 10%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biot age裝置），而獲得 2- ({6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-2-萘基}氧基）乙腈之黃色蠟狀（〇.364g)。 lHNMR (300 MHz, DMS0-d6): (5 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.5 Hz)，8.05 (d，1H，J=7.7 Hz)，7.95 (d，2H，J=7.7 Hz)， 7.75-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.35-7.5 (m, 3H), 5.3(s，2H)，2.75(t，2H，J=7.7Hz)，1.5-1.6(m，2H)，l.l- 1.25 (m, 2H), 0.7 (t, 3H, 1=1.1 Hz). 步驟2 1-(2-{6-(1Η-1，2,3,4 -四哩-5-基甲氧基）_5_[4_(三氟甲基）苯基]-2 -萘基-苯并咲喃-3-基）-l_戊酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 -(丨6 _ ( 3 _戊醯基_丄_ -64 - 1240723 五、發明說明（63) 苯并呋喃-2_基）-1-[4-(三氟-甲基）苯基]-2 -萘基}氧基）乙腈（0.351g，0.665mmol)、疊氮化鈉（〇·2272，3.49mmol) 及氯化鏡（0.186g，3.48mmol)之 DMF(l〇mL)製備1-(2-{6-(111-1，2,3,4-四唑-5-基甲氧基）-5-[4-(三氟甲基）苯基]-2-萘基}-1-苯并呋喃-3-基）-1-戊酮，使用含85%甲醇 /0.1% TFA之水作爲移動相，以HPLC純化並於80°C乾燥 15小時，而獲得標題化合物之淡黃色固體（〇.i47g)，nip 189- 191°C 質譜（-ESI，m/z 569; 1 顯MR (500 MHz, DMS0-d6):占 16.5- 17.0 (br s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.0 (d， 1H， J=8.4 Hz)， 7.85 (d， 2H， J=8.1 Hz)， 7.75-7.8 (m， 2H)， 7.75 (d， 1H， J=7.8 Hz), 7.6 (d， 2H， J=8.〇 Hz), 7.4-7.45 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5- 1.6 Hz (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.75 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C32H25F3N405 · 0·10 H20 計算値：C, 67. 15; H，4.44; N, 9.79. 發現値：C, 66.81; H, 4.39; N，9.48. 實例19 -溴- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基}氧基卜3 -苯基丙酸步驟1 2-{[1-溴- 6- (3 -戊醯基·1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基 -65- 1240723 五、發明說明（64) } - 3 -苯基丙酸乙酯如實例4步驟2所述之製程，在含三苯基膦（2.23g， 8.5〇111111〇1)及偶氮二羧酸二異丙酯（1.71111，8.5111111〇1)之苯 (62mL)存在下，將1-[2-(5-溴-6-羥基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮（2.38g，5.62mmol)與2 -經基-3-苯基丙酸乙酯（1.65g，8.5 0mmol)偶合，使用含95%乙腈之水作爲移動相以HPLC純化，而獲得2-{[1-溴-6_(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3 -苯基-丙酸乙酯之黃色膠狀物（1.86g)。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1Η), 8.25 (d, 1H, J=7.7 Hz)， 8·1 (d， 1H， J=7.7 Hz)， 7.95-8.1 (m， 2H)， 7·85 (d， 1H; 1=1.1 Hz), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.5 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.1 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 6H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7:0 Hz). 步驟 2 -溴- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基 }-3-苯基-丙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇.523g， 9.32mmol )之 THF(20 mL)及水（20mL)水解 2-{[l-溴-6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3 -苯基丙酸乙酯（1.85g，3.09 mmol)，由二氯甲院/己院中結晶，並於 7 8°C乾燥12小時，而獲得2-{[1-溴-6-(3-戊醯基-1-苯 -66- 1240723 五、發明說明（65) 并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}-3 -苯基丙酸之淡黃色固體 (1.35g) ， mp 115-117°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z573; 1 腿MR (500 MHz，DMS0-d6): δ 13.2-13.5 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.2 (d, 1H, J=8.9 Hz)， 8.1 (d， 1H， J=9.2 Hz)， 8.05 (dd， 1H， J=7.7 Hz and 0.7 Hz), 8.0 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 1.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4-7,45 (m， 6H)， 7.3 (t， 2H， J=7.6 Hz), 7.25 (t， 1H，J=7.4 Hz)，5.35-5.4 (m，1H)，2.75 (t，2H，J=7.3 Hz), 1.5-1.6 (m， 2H)， 1.1-1.2 (m， 2H)， 0.7 ppm (t， 3H， J=7.4 Hz). 元素分析：C32H27Br05 · 0.10 H20: 計算値：C，67_05; H，4.78; N，0·00. 發現値：C，66.69; H，4.38; N，0.02. 實例20 l-{2-[5 -甲基- 6·(1 M-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1 -苯并呋喃-3-基卜1-戊酮步驟1 6 -溴-1-[(二甲胺基）甲基]-2 -萘酚將含 6-溴-2-萘酚（124g，0· 5 56mol )、二甲胺（175mL 之 40°/。水溶液，1 · 56mol )、乙醛（83 . 5mL之 40%水溶液， l.llmol)及乙醇（ 700mL)混合物於室溫攪拌2小時，之後過濾，固體以新鮮乙醇淸洗並風乾而獲得標題化合物之固體（120g)，mp 95 - 96°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 280，282. ^NMR (500 MHz，DMS0-d6): -67- 1240723 五、發明說明（66) 58.02 (d，1H，J =2.0 Hz)，7.90 (d, 1H, J = 9.2 Hz)，7.69 (d， 1H， J = 9.0 Hz)， 7.51 (dd， 1H， J 二 9.2， 2.2 Hz)， 7.10 (d， 1H， J = 9·2 Hz)，3·94 (s，2H)， 2·26 ppm (s，6H). 元素分析：C13H14BrNO 計算値：C，5 5.73; H，5.04; N，5.00. 發現値：C，5 5.83; H，5.04; N，4.96. 步驟 2 6 -溴-1-[(二甲胺基）甲基]-2 -萘基乙酸酯鹽酸鹽將6-溴-1-[(二甲胺基）甲基]-2-萘酚（5.6g，0.02mol) 於二氯甲烷（120mL)中攪拌，添加乙醯基氯（3.0mL， 0.042mol)，混合物於室溫攪拌1小時並濃縮溶劑，過濾收集所沉澱之固體，以醚淸洗並乾燥而獲得標題化合物 (6 . 8g)之白色固體，mp 1 90- 1 92°C 質譜（+ES，[Μ+ΗΠ m/z 322，324. 1 腿MR (500 MHz，DMSO-d6): (59.68 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 4.74 (d， 2H， J = 5.5 Hz)， 2.83 (d， 6H， J = 4.6 Hz), and 2.44 ppm (s, 3H). 元素分析：C15H16Bi*N02 · HC1 計算値：C，50.23; H，4.78; N，3.91. 發現値：C，50. 16; H，4.64; N，3.77. 步驟3 6 -溴-1 -甲基-2 _萘酚 -68- 1240723

五、發明說明（67) 將6 -溴-1 -[(二甲胺基）甲基]-2 -萘基乙酸酯鹽酸鹽 (6.4g，0.0179mol)於乙醇（ 250 mL)中攪拌，以批式添加硼氫化鈉（3 . 0 g，0 . 0 7 8 m ο 1 )，混合物於回流中加熱2小時，之後冷卻至室溫並添加水（1 〇〇mL )，將混合物攪拌〇 . 5 小時然後以2N氫氯酸酸化，蒸發乙醇並以乙酸乙酯萃取混合物，萃取物以2N氫氯酸淸洗之後以水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥並蒸發溶劑而獲得標題化合物之固體，mp 1 27 - 1 29°C ^NMR (500 MHz, DMS0-d6): 5 9.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.9 Hz), 2.80 (s, 6H), 2.39 ppm (s, 3H). 元素分析：CnH^BrO 計算値·· C，55.72; Η, 3·83; N，0·00· 發現値：C，55.81 ; H，3.82; Ν，0·00. 步驟4 2-[(6 -溴-1-甲基-2-萘基）氧基]乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含6 -溴-1 -甲基-2-萘酚（6.3§，27111〇1〇1)、碳酸鉋（18.22，56111111〇1)及溴乙腈（2.0mL，29mmol)之丙酮（55mL)製備2-[(6-溴-1-甲基 -2 -萘基）氧基]乙腈，將反應混合物攪拌4小時，使用含 5-40%異丙醚之己烷作爲洗析液，將化合物以驟層析法純化，獲得標題化合物之橘色-黃色蠟狀固體（4.94g ) ; WNMR -69- 1240723 五、發明說明（68) (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.2 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.9 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.3 (s, 2H), 2.5 ppm (s, 3H). 步驟5 2-{[6-(l -苯并呋喃-2-基）-1-甲基-2-萘基]氧基}乙腈如實例1步驟1所述之製程，使用含與二氯甲烷 (l:l)(0.452g, 0.553111111〇1)複合之[1，1’-雙（二苯基膦）二 (環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)及碳酸鉀（3.75g，27.1mmol) 之二嗜院（130 mL)及水（13 mL) ’將2-((6 -漠-1-甲基-2-萘基）氧基）乙腈（4_93g，17.9mmol)與2-苯并呋喃硼酸 (3.58g，22.1mmol)偶合，使用含3-9%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化，而獲得2 - {[ 6 - ( 1 -苯并呋喃-2-基）-1_甲基-2-萘基]氧基}乙腈之淡黃色固體（3.03g)， mp 143-145°C 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): (58.45 (s, 1H), 7.95-8.15 (m, 3H), 7.7 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.55 ppm (s, 3H). 步驟6 2-{[l -甲基- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈如實例1步驟2所述之製程，在含氯化錫（IV)(〇.5 2mL, 4.4mmol)之二氯甲院（15mL)存在下，以戊酸氯（0.52 mL， 4.4 mmol)將2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基）-1-甲基-2-萘基] -70- 1240723 五、發明說明（69) 氧基}乙膪（1 · 15 g，3 · 67 mmol )醯化，而製備2-{ [ 1 -甲基 -6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈，使用含10-20%氯仿之己烷及100%己烷及含0.5-5%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化（Biotage裝置）而獲得標題化合物之黃色膠狀物（ 0.45 8g)。 WNMR (300 MHz，DMS0_d6): 5 8.45 (s，1H)，8.2 (d，1H， 1=1.1 Hz), 8.05 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.95 (d, 1H, 1=1.1 Hz), 7.75 (d, 1H, 1=1.1 Hz), 8.65 (d, 1H, J.=7.7 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=8.1 Hz). 2.55 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.25 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=8.8 Hz). 步驟7 l-{2-[5 -甲基- 6- (lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基 ]-l -苯并呋喃-3-基卜1-戊酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - {[ 1 -甲基-6 - ( 3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜乙腈（0.45 4g， 1 · 1 4mmo 1 )、疊氮化鈉（0 · 375g， 5 . 77mmo 1 )及氯化錢 ( 0.305g, 5.70mmol)之 DMF(lOmL)製備 1-{2-[5-甲基-6-(1H-1，2, 3 ,4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯并呋喃- 3-基}-1-戊酮，使用含75%乙腈之水作爲移動相，將化合物以HPLC純化，於90°C乾燥13小時，而獲得淡米色固體 (0.160g) ， mp 162-164°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΓ) m/z441; 1題MR (500 MHz, DMS0-d6): 5 8.4 -71 - 1240723 五、發明說明（7〇) (d， 1H， J=1.7 Hz)， 8.15 (d， 1H， J=9.0 Hz)， 8.0-8.05 (m， 2H)， 7.9 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 1=7.6 Hz), 7.65 (d， 1H， J=9.0 Hz)， 7.4_7.45 (m， 2H), 5.65 (s， 2H)， 2.75 (t, 2H, 1=1.3 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C26H24N405 計算値：C, 70.89; H，5.49; N, 12.72. 發現値：C，70.55; H，5.48; N，12.68. 實例21 5-({[l -甲基- 6- (3 -戊基-1-苯并咲喃·2 -基）-2 -奈基]氧基}甲基）-1Η-1，2,3,4 -四唑步驟1 2-({6-[3-(卜羥基戊基）-1·苯并呋喃-2-基]-1-甲基-2-萘基}氧基）乙腈如實例11步驟1所述之製程，以含硼氫化鈉（ 0.495g， 13 · lmmol )之乙醇（25mL)還原2 - { [ 1 -甲基-6- ( 3-戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈（0.874g，2· 20mmol ) ，而獲得2-({6-[3-(l -羥基戊基）-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-2-萘基}氧基）乙腈之黃色膠狀物（ 0.838 g，） lHNMR (300 MHz, DMS0-d6): 58.3 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.0 (t, 1H, J=8.5 Hz), 7.9 (t, 1H, 1=1.7 Hz), 7.55 (q, 3H, J=8.2 Hz), 7.25-7.35 (br, 1H), 5.45 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.35 (s, 2H), 5.1-5.2 (br, 1H), 2.55 (s, 3H), -72- 1240723 五、發明說明（71 ) 18-2.0 (br，2H)，1.2-1.3 (br，2H)，1.35 (t，2H，J二7·3 Hz)， 0·8 ppm (t， 3H， J=7.3 Hz). 步驟2 甲基- 6- (3 -戊基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙腈如實例1 1步驟2所述之製程，由含2 - ({ 6 - [ 3 - ( 1 -羥基-戊基）-1-苯并咲喃-2-基]-1-甲基-2-奈基}氧基）乙膊 (〇.838g， 2.10mmol)、三乙基石夕院（0.67mL， 4.2mmol)及三氟乙酸（1 . 7mL，22mmo 1 )之二氯甲院（20mL )製備2-{[1-甲基- 6- (3 -戊基-1-苯并呋喃-2_基）-2 -萘基]氧基}乙腈，使用100%己烷及含1-2%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲得標題化合物之黃色膠狀物 (0 · 4 1 6g ) ^NMR (300 MHz, DMSO-d6): (5 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.7 (d， 1H， J=6.9 Hz)， 7.65 (d， 1H， J=7.7 Hz)， 7.55 (d， 1H， J=9.2 Hz)， 7.25-7.4 (m， 2H)， 5.35 (s， 2H)， 3〇 (t， 2H， J=7.7 Hz)， 2.55 (s， 3H)， 1.65-1.8 (m， 2H)， 1.3-1.45 (m， 4H)， 0.85 ppm (t, 3H, J=7.7 Hz). 步驟3 5-({ [1-甲基- 6·(3 -戊基-1-苯并呋喃-2-基）_2_萘基]氧基} 甲基）-1Η-1，2,3,4-四唑如實例1步驟6所述之製程，由含2 M [丨-甲基_ 6 _ ( 3 _戊 - 73- 1240723 五、發明說明（72) 基-1-苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈（0.410 g，1.07 mmol)、疊氮化鈉（0.346g，5.32111111〇1)及氯化鏡（0.2842, 5 . 31mmol )之 DMF( 10mL)製備 5 - ( { [ 1 -甲基-6- ( 3 -戊基-1 -苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}甲基）-1Η-1，2,3,4-四唑，由乙腈中結晶並於76°C乾燥16小時，而獲得標題化合物之淡黃色固體（ 0.252g)，mp 169-171°C(dec.) 質譜（-ESI，[M-H]·) m/z 425. iHNMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 16.8 (br s， 1H)， 8.3 (d， 1H， J:1.5 Hz)， 8.15 (d， 1H， J=9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.9 (dd, 1H, J=9.0 Hz and 1.8 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.6 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.25-7.35 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.0 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.3-1.45 (m, 4H), 0.85 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz). 元素分析：C26H26N4〇2 〇 · 15 H20 計算値：C, 72.76; H，6.18; N, 13.05. 發現値：C，72.45; H，5.82; N，13.15. 實例22 2-{[l -甲基- 6- (3 -戊醯基-i-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基] 氧基}乙酸將含甲基- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈（0.3〇U，〇.757mmol )及氫氧化鈉（1 · 12g， 28.0mm〇1)之乙醇（8mL)混合物回流小時，將混合物冷卻至室溫’倒入過量的水然後以2N氫氯酸酸化，並以乙酸乙

-74- 1240723 五、發明說明（73) 酯萃取，有機相以水及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮殘餘物，使用含75%乙腈/0.1% TFA之水’以HPLC 純化，以己烷處理而產生2 - { Π -甲基-6 _( 3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙酸之淡米色固體（〇.〇332g) ，mp 153-155°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΓ) m/z 417. ^NMR (500 MHz, DMS〇-d6): 5 12.9-13.2 (br s， 1H)， 8.35 (d， 1H， J=1.5 Hz)， 8.15 (d， 1H， J=8.9 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.45-7.45 (m, 3H), 4.9 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.75 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：C26H2405 ·〇·15 H20 計算値：C, 74.50; H, 5.84; N，0·00· 發現値：C，74. 13; H，5.77; N，0.02. 實例23 2-{[l -甲基- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基] 氧基卜3-苯基丙酸步驟1 2-[(6 -溴-1-甲基-2-萘基）氧基]-3 -苯基丙酸乙酯如實例4步驟2所述之製程，在含三苯基膦（4 .17g， 15.9 mmol)及偶氮二竣酸二異丙酯（3,0 mL，15 mmol)之苯 (65 mL)存在下，將6-溴-卜甲基-2-萘酚（2.44g 10.3mmol)

-75- 1240723 五、發明說明（74) 與2-羥基-3-苯基丙酸乙酯（3.0g，15mmol)偶合，使用 100%己烷及含1-4%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而產生2-[(6 -漠-1-甲基-2-奈基）氧基]-3 -本基丙酸乙酯之透明黃色膠狀物（1 . 86g )。 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6): 68.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.7 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.6 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 4 H), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.25 (t, 1H, J=6.3 Hz), 4.1 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.1 ppm (t, 3H, J=7.0 Hz). 步驟2 2-{[6-(l -苯并呋喃-2-基）-1-甲基-2-萘基]氧基}-3 -苯基丙酸乙酯所實例1步驟1述之製程，在含與二氯甲烷（1:1) (0 · 160g，0 · 196mmol )偶合之[1，1’-雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)及碳酸鉀（1.22g，8.83mmol )之二噚烷（45mL)及水（4.5 mL)存在下，將2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基）氧基]-3-苯基丙酸乙酯（1.86g，4.50mm〇l)與2-苯并呋喃硼酸（ 0.883g, 5.45mmol)偶合，以製備2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基）-1-甲基-2-萘基]氧基卜3 -苯基丙酸乙酯，使用100%己烷及0.5-2%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲得標題化合物之淡黃色固體 (0.995g) ， mp 125-127°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z451; ifWMR (500 MHz，DMSO-d6): (5 8.35 -76- 1240723 五、發明說明（75 ) (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.85 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.65-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.2-7.35 (m, 8H), 5.25-5.3 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.1 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz). 步驟3 2-{[l -甲基- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}-3 -苯基丙酸乙酯將含2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基）-1-甲基-2-萘基]氧基卜 3 -苯基-丙酸乙酯（〇.944g，2.10_〇1)之二氯甲院（4.2〇11〇混合物於-78°C添加戊醯氯（0 . 25mL，2 . lmmo 1 )及氯化錫 (IV)(0.25mL，2.1mmol)，將反應混合物攪拌2小時20分鐘，以過量之二氯甲烷稀釋，並倒入過量碳酸氫鈉溶液，有機相以水及鹽水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，使用100%己烷及含0.5-3%乙酸乙酯之己烷，將化合物以驟層析法純化，其於60°C乾燥30分鐘，而產生2-{[1_甲基- 6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）_2_萘基]氧基 }-3-苯基丙酸乙酯之黃色膠狀物（0.553g)。質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 535 'HNMR (500 MHz，DMS0-d6): 5 8.35 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.1 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=7.6 Hz and 1.0 Hz), 7.9 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.25-7.45 (m, 8H), 5.3-5.35 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, 1=6.9 Hz), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.5 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, -77- 1240723 ___ _________ 五、發明說明（76 ) 2Η)/1·05_1·2 (m， 5H)， 0.7 ppm (t， 3H， J=7.4 Hz) 元素分析：C35H3405 計算値：C，78.63; H，6.41; N，0·〇〇. 發現値：C，78.70; H，6.30; N, 0·〇〇. 步驟4 -甲基- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃_2_基）_2_蔡基]氧基卜3 -苯基丙酸鈉鹽如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇1 5 3g， 2.73mmol)之 THF(7.5mL)及水（7.5mL)水解 2-{[ι_ 甲基- 6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基苯基丙酸乙酯（0.495g, 0.926 mmol)，而產生 2-{[ι_ 甲基 -戊

醯基-1-苯并呋喃-2_基）-2 -萘基]氧基-苯基丙酸，藉由以含1N氫氧化鈉（0 · 72mL，0 . 72mmol )之甲醇（1 2mL)處理轉化成鈉鹽，而獲得標題化合物之奶油色固體（〇.228g) ，mp 22 1 - 222°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z507· (500 MHz，DMS0-d6): (5 8.25 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H, J=7.3 Hz and 0.8 Hz), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.15 (t, 1H, J=7.3 Hz), 4.45 (dd, 1H, J=9.8 Hz and 3.1 Hz), 3.25 (dd, 1H, J=13.9 Hz and 2.7 Hz), 3.05 (q, 1H, J=7.9 Hz), 2.7 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.4 (s, 3H), 1.5-1.55 (m, 2H), 1.1-1.15 (m, 2H)， 0.7 ppm (t， 3H， J=7.4 Hz). 元素分析：C33H3〇05Na -78- 1240723 五、發明說明（77) 計算値：C，74.99; H.，5.53; N，0·00. 發現値：C，74.63; H，5.38; N，0.08. 實例24 2-{[1-氣- 6- (3 -戊釀基-1-本并咲喃-2-基）-2 -奈基]联基丨乙酸步驟1 6 -溴-1 ·氯-2 -萘酚將含 6-溴-2-萘酚（lO.Og，〇.〇45mol)之氯仿（10 0mL)溶液添加硫醯氯（6 . 4mL，0.09mol )，將混合物在回流下攪拌 0.5小時然後於室溫攪拌2小時，添加水（50mL)且有機相以水淸洗之後蒸發溶劑，由己烷結晶固體並風乾而獲得標題化合物之固體，mp 103-105°C 質譜（-已3，[1^扪-)111/2 255，257，259.1顯1^(500 ^1以，01^0-d6): (510.63 (s, lH),8.15(d, 1H, J = 1.8Hz) ,7.95(d, 1H, J=9.0Hz), 7.77(d, 1H, 1= 9 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.32 ppm (d, 1 H, J = 8.85 Hz). 元素分析：CiolBrClO 計算値：C，46.64; H，2.35; N, 0·00· 發現値：c，46·69; H，2·35; N，〇·00· 步驟2 2-[(6-漠-1 -氯-2-萘基）氧基]乙酸乙酯如實例丨步驟5之方法B所述之製程，由含6 -溴-1 _氯 2 萘酚（4 . lg，16mmol )、碳酸鉋（10 _ 4g，31 · 8mmol )及溴 -79- 1240723 五、發明說明（78) 乙酸乙酯（3.5mL，32mmol)之丙酮（45mL)製備2-[(6·溴-1-氯-2-萘基）氧基]乙酸乙酯，使用1〇〇%己烷及含1-3%丙酮之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲得標題化合物之奶油色固體（3.90g)，mp 92 - 94°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z345; ifWMR (500 MHz，DMSO-d6): 5 8.25 (d， 1H， J=2.0 Hz)， 8.05 (d， 1H， J=9.0 Hz)， 7.95 (d， 1H， J=9.2 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=9.1 Hz and 2.1 Hz), 7.5 (d, 1H, J=9.2 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.2 ppm (t, 3H, J=7.1 Hz). 步驟3 2-{[6-(l -苯并呋喃-2-基）_1-氯-2-萘基]氧基}乙酸乙酯如實例1步驟1所述之製程，在含與二氯甲烷（1 : 1 ) ( 0.534g，0.654mmol)複合之[1，1 ’ -雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)碳酸鉀（3.07g，22. 2mmol )之二噚烷（110 mL)及水（llmL)存在下，將2-[(6-溴-1-氯-2-萘基）氧基]乙酸乙酯（3.79g，ll.Ommol)及2-苯并呋喃硼酸 (2.14§，13.2111111〇1)偶合，使用含2-5%乙酸乙酯之己院作爲洗析液，以驟層析法純化，而獲得2 - {[ 6 - ( 1 -苯并呋喃-2-基）-1-氯-2-萘基]氧基}乙酸乙酯之奶油色固體（1.91g) ，mp 140-142oC ^NMR (300 MHz, DMS0-d6): 58.5 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 8.1 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.25-7.4 (m. 2H), 5.1 (s, 2H), 4.2 (q, 2H, -80- 1240723 五、發明說明（79) J=7.5 Hz), 1.25 ppm (t? 2H, J=7.5 Hz). 步驟4 2-{[l -氯- 6- (3 -戊醯基-丨_苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙酸乙酯如實例23步驟3所述之製程，在含氯化錫（IV) (0.60mL, 5.1mmol)之二氯甲烷（2〇mL)存在下，以戊酸氯（0.61mL， 5.1111111〇1)將2-{[6-(1_苯并呋喃-2-基）-卜氯-2-萘基]氧基} 乙酸乙酯（1.90g，4.99mmol)醯化，製備 2-{[1-氯-6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸乙酯，使用含10%第三丁基甲基醚之己烷作爲移動相，以HPLC純化而獲得標題化合物之淡黃色固體（ 0.533g)，mp 95 - 97°C 質譜（+ESI，[Μ+ΗΓ) m/z465. (500 MHz, DMSO-d6): 6 8·5 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.15 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.05 (t, 2H, J=8.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.2 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 5H), 0.7 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz). 元素分析：c27h25cio5 計算値：C，69.75; H，5.42; N, 0·00. 發現値：C，69.64; H，5.20; N，0.01 . 步驟5 2 -丨[1 -氯- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙酸 -81 - 1240723 五、發明說明（8〇) 如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇 . 1 7 5 g， 3.121^〇1)之1[肝（1〇11^)及水（1〇11^)水解2-{[1-氯-6-(3-戊醯基-1-苯并呋喃-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙酸乙酯 (〇.477g，1.03mmol)，獲得標題化合物之淡黃色固體 (0.249g) ， mp 142-143°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 437. 1 服MR (500 MHz, DMSO-d6): 6 13.0-13.5 (br, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.1 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.05 (t, 2H, J=10.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, 1=9.2 Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 5.05 (s, 2H)， 2.75 (t， 2H， J=7.2 Hz)， 1.5-1.6 (m， 2H)， 1.1-1.2 (m， 2H), 0.75 ppm (t, 3H, 1=1.3 Hz). 元素分析：C25H21C1〇5 計算値：C，68.73; H，4.84; N，0·00· 發現値：C，68.56; H，4.60; N，0.08. 實例25 l_{2-[5 -氯- 6- (lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基 ]-l -苯并呋喃-3-基-戊酮步驟1 2_[(6 -溴-1-氯-2-萘基）氧基]乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含6 -溴-1 -氯 -2-萘酚（lO.Og，38.8mmol)、碳酸絶（25.4g，78.0mmol) 及溴乙腈（4 · lmL，59mmol )之丙酮（l〇〇mL)製備2 - [ (6-溴-1-氯-2-萘基）氧基]乙腈，使用含5-12.5%乙酸乙酯之己

-82- 1240723 五、發明說明（81)

烷作爲洗析液，以驟層析法純化，而獲得標題化合物之黃色固體（9.8g)，mp 1 26 - 1 27°C 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 58.3 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.05 (q, 2H, J=8.5 Hz), 7.8 (dd, 1H, J=9.1 Hz and 2.1 Hz), 7.7 (d, 1H, J=9.0 Hz), 5.45 ppm (s, 2H).

元素分析：C12H7BrClNO 計算値：C，48.60; H，2.38; N，4.72. 發現値：C，48.40; H，2. 15; N，4.60. 步驟2 2-{[6-(l -苯并呋喃-2-基）-1-氯-2-萘基]氧基}乙腈

如實例1步驟1所述之製程，在含與二氯甲烷 (1 : 1 ) ( 1 .40g，1 · 71mmol )複合之[1，1’-雙（二苯基膦）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀（II)及碳酸鉀（9.13g，66.1 mmol) 之二噚烷（ 3 30mL)及水（3.3 mL)存在下，將2-[(6-溴-1 -氯-2-萘基）氧基]乙腈（9.7g，33 mmol)與2-苯并呋喃硼酸（6.35g，39mmol)偶合，使用含5-30%乙酸乙酯之己烷及含7.5-50%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，以驟層析法純化而獲得2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基）-1-氯-2-萘基]氧基} 乙腈之淡棕色固體（6.13g)，mp 1 62 - 1 63°C ^NMR (300 MHz, DMS0-d6): 58.55 (s, 1H), 8.15-8.25 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 2H), 5.45 ppm (s，2H)· 步驟3 -83- 1240723 五、發明說明（82) 2-{[卜氯- 6- (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙腈如實例23步驟3所述之製程，在含氯化錫（IV) (2 · 2mL， 19 mmol)之二氯甲烷（37 mL)存在下，以戊酸氯（2.2mL， 19〇1111〇1)將2-{[6-(1-苯并呋喃_2-基）-1-氯-2-萘基]氧基} 乙腈（6.12 g，18.3 mmol)醯化，使用含20%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，以HPLC純化，而獲得2-{[1-氯-6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙腈之黃色鱲狀固體（2.55g)，mp 86-89°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z418. iHNMR (500 MHz，DMSO-山）： 5 8.55 (d， 1H， J=1.4 Hz)， 8.3 (d， 1H， J二8.9 Hz)， 8.25 (d， 1H， J=9.2 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 5.5 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.75 ppm (t, 3H, J=7.4 Hz). 元素分析：c12h2()cino3 計算値：C，71.85; H, 4.82; N，3.35. 發現値：C，71.73; H，4.59; N，3.15. 步驟4 l-{2-[5-氯- 6-(lH-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮如實例1步驟6所述之製程，由含2 - {[ 1 _氯-6 - ( 3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙腈（2.43g， 5 · 82mmol )、疊氮化鈉（1 · 91g，29 · 4mmol )及氯化銨（1.59g， -84- 1240723 五、發明說明（83) 29.7mmol)之 DMF(13mL)製備 1-{2-[5-氯-6-(1Η-1，2,3,4- 四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基卜1-戊酮，使用含80%乙腈/0.1%甲酸之水作爲移動相，以HPLC純化，之後由乙腈中結晶而獲得標題化合物之淡黃色固體 (1 · 24g)，mp 1 68 - 1 69°C 質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 461.屮丽1? (500 MHz，DMS〇-d6): 5 16.7-17.2 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.2 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.0-8.05 (m, 2H), 7.8 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 5.8 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.75 ppm (t, 3H, 1=1.3 Hz). 元素分析：C25H21C1N403 計算値：C，65.15; H，4.59; N，12_16· 發現値：C，64.78; H，4.39; N，12.29. 實例26 {[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸步驟1 6-(3 -苯甲釀基-1-苯并呋喃-2-基）-2·甲氧基-蔡在攪拌中含 6-(1-苯并呋喃-2-基）-2 -甲氧基-萘基 (0.991g，3.61mmol)之 CS2(40mL)溶液中於（TC 添加苯甲醯基氯（〇.461mL，3.97mmol)，將反應於此溫度攪拌10分鐘，然後逐滴添加SnCl 4 ( 0.507mL，4.33mmol)，反應混合 -85- 1240723 五、發明說明（84) 物加熱至回流 3天，之後添加額外量之苯甲醯基氯 (〇.461mL, 3.97mmol)，接著添加 SnC 14(0·507mL， 4. 3 3mm〇l )並將混合物保持回流至另一天後，反應混合物以MeOH(〜5mL)終止，濃縮之後，殘餘物以H20( 20mL)及 EtOAc( 200mL)稀釋，有機層以飽和NaHC03 ( 20mL)水溶液及鹽水（20mL)淸洗然後乾燥（MgS04)，濃縮過後，殘餘物以 Biot age Flash 40 裝置純化（5-15% EtOAc:石油醚梯度），而產生產物（ 0.590g)之固體。質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z 379.屮麵尺（500 MHz，DMS0-d6): 5 8.18 (s, 1H), 7.70-7.88 (m, 5H), 7.42-7.60 (m, 4H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J= 1.4, 9.3 Hz), 3.87 ppm (s, 3H). 步驟2 6-(3-苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基-萘基在攪拌中含6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -甲氧基-萘基（0.59(^，1.56111〇1〇1)之0112〔12(2〇11^)溶液冷卻至-78°C，並逐滴添加 BBr3(4.21mL， 1 · 0M 之 CH2C12, 4 . 2 1 mmo 1 )，將反應於此溫度攪拌〇 . 5小時1 0分鐘，然後溫熱至室溫2.5小時，反應混合物以MeOH (〜5 mL)終止，之後以H20( 20mL)及EtOAc( 200mL)稀釋，有機層鹽水淸洗 (20mL)然後乾燥（Na2S04)，濃縮過後，殘餘物以預平板層析法純化（20EtOAc:石油醚），而產生產物（ 0.428g，7 5% ) 之固體。 -86- 1240723 五、發明說明（85) 質譜（+ESI，[M+ΗΠ m/z 365. ^NMR (500 MHz, DMS〇-d6): δ 10.06 (s, 1H)， 8.13 (s， 1H)， 7.72-7.88 (m， 4H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.39 -7.28 (m, 3H), 7.05-7.15 ppm (m, 2H). 步驟3 {[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）_2 -萘基]氧基}乙酸甲酯在攪拌中含6-(3-苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基-萘基（0 · 128g，0 . 351mmol )之丙酮（5mL)溶液於室溫添加 Cs2C03 ( 0.1 26g，0.386mmol)，之後逐滴添加溴乙酸甲酯 ( 0.067mL，0.703mmol)，將反應於此溫度攪拌18小時，然後以EtOAc(lOOmL)稀釋，有機層以IN HCI (10 mL)、飽和NaHC03( 10mL)水溶液及鹽水（10mL)淸洗然後乾燥 (MgS04)，濃縮過後，殘餘物以預平板層析法純化（20% EtOAc··石油醚）而產生產物（〇.142g，93% )之固體。質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z 437. ilWMR (500MHz, DMS0-d6): 6 8.20 (s, 1H), 7.78-7.93 (m, 4H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43-7.61 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.72 ppm (s, 3H). 步驟4 {[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸在攪拌中含{[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸甲酯（0.128g，0.293mmol)之 THF:MeOH (3:2, -87- 1240723 五、發明說明（86) 10mL)溶液中於 0°C 逐滴添加 IN KOH( 0.879mL，0.879mmol) ，將反應於此溫度攪拌0 · 2 5小時然後溫熱至室溫1小時，濃縮過後，殘餘物以H20稀釋，該混合物以2N HCI酸化至pH 1，於室溫攪拌3小時，過濾固體並以過量之H20 及己烷淸洗，在此時於高真空下乾燥化合物而產生產物 (0.116g)之黃色固體，mp 178-181°C 質譜（-APCI，[M-H]-) m/z 421. ^NMR (500 MHz, DMS0-d6): (5 11.05-14.15 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 3H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m， 2H)， 7.42-7.51 (m， 2H)， 7.31-7.37 (m， 3H)， 7.18-7.24 (m, 2H), 4.77 ppm (s, 2H). 元素分析：C27H1805 · 0.5H20 計算値：C，75. 17; H，4·44; N，0.00 發現値：C，75.03; H，4.34; N，0.14 實例27 {2-[5 -溴- 6_(1H -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基}(苯基）甲酮步驟-1 6-(3 -本甲釀基-1-苯并咲喃-2-基）-1-漠-2-經基-蔡基在攪拌中含6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基-萘基（ 0.300g，0.823mmol)之 H0Ac(8mL)溶液於 0°C 添加 KOAc( 0.097g，0.988mmol)，反應混合物攪拌10分鐘，然後於超過 10分鐘之時間逐滴添加含 Br2 ( 0.047mL，

-88· 1240723 五、發明說明（87) 0.906mmol)之H0Ac(2mL)溶液，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時，然後反應混合物以H20(10mL)稀釋，將固體濾出並以過剩之水及己烷淸洗，然後此固體由EtOAc:己烷中再結晶，而產生產物（ 0.207g，5 6% )之固體。質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z 443/445.屮画尺（500 MHz，DMS0-d6): (510.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.74-7.87 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.27-7.40 ppm (m, 5H). 步驟2 {[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-溴-2-萘基]氧基} 乙腈根據實例1步驟5之方法B所述之製程，使用溴乙腈由 6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-溴-2-羥基-萘基製備標題化合物之固體（0.174g，77% )。質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 482/484. ^NMR (500 MHz. DMS0-d6): 58.33 (s，1H)，8.12 (d, 1H，J = 8.8 Hz)，8.06 (d，1H，J = 8.8 Hz), 7.77-7.87 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 5·47 ppm (s，2H)· 步驟3 {2-[5 -溴- -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-卜苯并呋喃 -3-基}(苯基）甲酮在攪拌中含{[6-(3 -苯甲醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-溴-

-89- 1240723 五、發明說明（88) 2- 萘基]氧基}乙腈（0.174g，0.361mmol)之 DMF(lOmL)溶液於室溫添加 NaN3(0.117g， 1 . 8 1 mmo 1 )之後添加 NH4Cl( 0.097g，1.81mmol)，將反應加熱至 100GC 2 小時，此段時間過後，將其濃縮並以2N HC1(〜5mL)稀釋，此混合物於室溫攪拌1小時，過濾固體並以過量之水及己烷淸洗，然後於高真空下乾燥而產生產物，而產生產物（0.1 90g， 99% )之淡棕色固體，mp >183°C (dec ·)。質譜（+APCI，[Μ+ΝΗ4Π m/z 542. ^NMR (500 MHz，DMS0-d6): 5 14.75-17.75 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 5.71 ppm (s, 2H). 元素分析：C27H17BrN403 · 1.0H20 計算値：C, 59.68; H，3.52; N, 10.31 · 發現値：C，59.72; H，3.23; N，10.51 . 實例28 2 - {[ 1 -溴-6 - ( 3 -溴-1 -苯并呋喃-2 -基）-2 -萘基]氧基}- 3- 苯基丙酸步驟1 6 - ( 3 -溴-1 -苯并呋喃-2 -基）-1 -溴-2 -羥基-萘如實例27步驟1所述之製程，使用2.2當量之溴，由 6-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基-萘製備標題化合物之固體 -90- 1240723 五、發明說明（89) (1 · 16g , 36% )。質譜（+ESI，[Μ+ΗΠ m/z 419. 1腿MR (500 MHz, DMS〇-d6): δ 10.90 (s, 1Η), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.19 (d， 1 H， J 二 9.2 Hz)， 8.03 (d， 1 H， J = 9.2 Hz)， 7.74 (d， 1 H, J = 8.7 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.38 ppm (d, 1H, J = 9.2 Hz). 步驟2 2-{[l -溴- 6- (3 -溴-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯在攪拌中含3-苯基乙酸甲酯（0.195，1.08111111〇1)之 THF(10 mL)溶液中於0°C添加6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基 )-1-溴-2-經基-萘（0.300g，〇.718mmol)，在此混合物中添加 PPh3 ( 0 . 283 g， 1 . 08 mmo 1 )，之後逐滴添加 DEAD(0.170 mL，1.08 mmol)，反應混合物於此溫度攪拌 0. 5小時，然後於室溫攪拌2小時，反應混合物以 EtOAc( 200 mL)稀釋，有機層以 IN HCI (20mL)、飽和 NaHC03 ( 20 mL)水溶液及鹽水（20 mL)淸洗，然後乾燥 (MgS04)，濃縮過後，殘餘物於Biotage Flash 40裝置上純化（5-15% EtOAc:石油醚梯度）而產生產物（0.331 g)之固體。質譜（+ESI，[M+Na] + ) m/z 603. ifWMRGOO MHz, DMS0-d6): 5 8.67 (s， 1H)， 8.37 (d， lH，J=9.2Hz)，8.26(d， 1H， J= 9.2 Hz)， 8.12 (d， 1H， J = 9.2 Hz)， 7.74 (d， 1H， J 二 8.1 Hz)， 7.62 (d， -91 - 1240723 五、發明說明（9〇) 1H, J = 8.1 Hz), 7.20-7.53 (m, 8H), 5.52 (dd, 1H, J = 6.2, 9.3 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.27-3.43 ppm (m, 2H). 步驟3 2-{[l -溴- 6- (3 -溴-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3-苯基丙酸如實例 26步驟 4所述之製程，由2 - {[ 1 -溴-6 - ( 3 -溴-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基-苯基丙酸甲酯製備標題化合物之白色固體（ 0.224g，72% )，mp 206 - 209°C 質譜（-APCI，[M-Η]·) m/z 563. 1 題MR (500 MHz, DMS〇-d6): (5 12.65-13.85 (br s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 8.34 (dd, 1 H， J = 1.7, 9.0 Hz)， 8.23 (d， 1 H， J =9.0 Hz)， 8.11 (d， lH，J=9.0Hz)，7.73(d， 1H，J=8.1 Hz)， 7.60 (dd， 1H，J=1.0,7.6 Hz)， 7.39-7.50 (m, 4H), 7.37 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H, J= 4.1, 7.8 Hz), and 3.24-3.40 ppm (m, 2H). 元素分析：C27H18Br2〇4 · 0.25H2〇計算値：C, 56.82; H，3.27; N, 0·00· 發現値：C，56.62; H，3.04; N，0.02. 實例29 {[1-苯基- 6- (3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基} 乙酸步驟_ 1 6-(3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-羥基-萘

-92- 1240723 五、發明說明（91) 根據實例1步驟1所述之製程，使用2.4當量之苯基硼酸，由6 - ( 3 -溴-1 -苯并呋喃-2 -基）-1 -溴-2 -羥基-萘製備標題化合物之固體（ 0.376 g，44% )。質譜（+ESI，[M+H].) m/z413. 1題MR (300 MHz, DMSO-d6): (5 9.73 (s， 1H)， 8.16 (s， 1H)， 7·78 (d， 1H， J= 8.3 Hz)， 7.72 (d， 1H， J= 8.3 Hz), 7.45-7.54 (m, 8H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.24 ppm (d, 1H, J= 9.1 Hz). 步驟2 {[1-苯基- 6- (3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸甲酯根據實例26步驟3所述之製程，由6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-羥基-萘製備標題化合物之固體 (〇_124 g)。質譜（+ESI，[M+H] + ) m/z 485. ^NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23-7.63 (m, 16H), 4.92 (s, 2H), 3.67 ppm (s, 3H). 步驟3 {[1-苯基- 6- (3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸如實例26步驟4所述之製程，由{ [1 -苯基-6 - ( 3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸甲酯製備標題化合物之白色固體（0.117 g，99% )’ mp 202 - 203°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 471. iiWMR (500 MHz，DMSO-d6): 5

-93- 1240723 五、發明說明（92) 12.55-13.55 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24-7.53 (m, 16H), 4.77 ppm (s, 2H). 元素分析：C32H2204 · 1.0 〇H20 計算値：C，78.67; H, 4.95; N，0·00· 發現値：C，78.84; H，4.39; N，0· 14. 實例30 l-{2-[5-溴- 6-(lH-四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基]-5-氯 -苯并呋喃-3-基}-戊-卜酮步驟1 4-(6-甲氧基-2-萘基）-2-甲基-3-丁 - 2-醇將含6 -甲氧基-2-溴萘（14.23g，60.0mmol)、碘化銅 (I)(0.17g，0· 9 0mmol )、二氯雙（三苯基膦）鈀（ll)(0.63g， 0.90_〇1)及 2-甲基-3-丁 -2-醇（8.7mL，90mmol)之二乙胺 (l〇0mL)混合物於回流加熱16小時，冷卻至室溫並蒸發溶劑，使用含15-25%乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化，於80°C乾燥20分鐘，而產生4-(6-甲氧基-2-萘基）-2 -甲基-3-丁 - 2-醇之淡橘色固體（14.4g) ，mp: 1 18-1 19°C WNMR (300 MHz, DMSO-d丄·57·95 (s，1H)，7.75-7.85 (m，2H)， 7.4 (dd, 1H, J=8.5 Hz and 1.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.2 (dd, 1H, J=8.5 Hz and 1.5 Hz), 5.5 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 1.5 ppm (s，6H). -94- 1240723 五、發明說明（93) 步驟2 2-乙炔基-6-甲氧基萘將含4-(6 -甲氧基-2-萘基）-2 -甲基-3-丁 - 2-醇（16.9 g， 69 · 7 mmol )、粉狀氫氧化鈉（3 · 7g，93mmol )之甲苯（350mL) 混合物在燒杯中回流1 6小時，以D e a n S t a r k水（t r a ρ . )終止，混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發，使用含2 . 5 - 3 %乙酸乙酯之己烷作爲洗析液，將殘餘物以驟層析法純化，於68°C乾燥20分鐘，而產生2-乙炔基-6-甲氧基萘之淡黃色固體（10.1 g，80% )，mp: 111-112°C 質譜（+EI，M+) m/z 182· ^NMR (400 MHz，DMS0-d6): 5 8.00 (s， 1H), 7.8-7.85 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H, J=8.4 Hz and 1.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.2 (dd, 1H, J=8.9 Hz and 2.6 Hz), 4·2 (s，1H)，3·9 ppm (s，3H)· 元素分析：C13H1()0 計算値：C，85.69; H，5.53; N，0·00· 發現値：C，85.50; H，5.22; N，0.07. 步驟3 5 -氯- 2- (6 -甲氧基-萘-2-基）-1-苯并呋喃將含2-乙炔基-6-甲氧基萘（1.82g，lOmmol )、2-溴- 4-氯酸（2.01g，lOmmol)、碘化銅（1)(0.1 g，0.52 mmol)、二氯雙（三苯基膦）鈀（ll)(〇.58g，0.5mmol)之三乙胺 (1 OmL )及二乙胺（1 OniL )混合物在氮氣壓下於回流加熱1小時，然後冷卻至室溫’過濾收集固體’以醚淸洗並乾燥而 -95- 1240723 五、發明說明（94) 獲得標題化合物之固體（2.0 g) ^NMR (300 MHz, DMSO-d6): dSA (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, J = 9.2, 1.8 Hz), 3.9 ppm (s, 3H). 步驟4 l-[5 -氣- 2- (6 -甲氧基-奈-2-基）-苯并咲喃-3-基]-戊-1_ 酮

如實例1步驟2所述之製程，在含氯化錫（IV )之氯仿存在下，以戊酸氯（2.3mL，16mmol)醯化5-氯-2-(6-甲氧基-萘-2-基）-1 -苯并呋喃（6.6g，21 . 37mmol )以製備標題化合物，使用含2.5%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，在矽凝膠上以驟層析法純化而獲得標題化合物之白色固體（5 . 6g )， mp 119-120°C 質譜（+ES1, [Μ+ΝΗ4Γ m/z 410.屮丽尺（400 MHz，DMSO-d6): (5 8.36 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.02 (dd, 2H, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J =8.8 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.51 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.68 ppm (t, 3H, J = 7.3 Hz). 元素分析：C24H21C103 計算値：C. 73·37; H，5.39; N, 0·00· 發現値：C，73.34; H，5.27; N，0.03. -96- 1240723 五、發明說明（95) 步驟5 1-[5 -氯- 2- (6 -羥基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基]戊-1-酮如實例1步驟3所述之製程，由含1 - [ 5 -氯-2 - ( 6 -甲氧基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基卜戊-1-酮（5.6g，14.25mmol ) 及三溴化硼（1M溶液，45mL，45mmol)之二氯甲烷（ 200 mL) 製備l-[5-氯- 2- (6-羥基-萘-2-基）·苯并呋喃-3-基]-戊-1 -酮，處理後，固體殘餘物於甲醇中攪拌並過濾而產生標題化合物之固體（3 . 2 g )，將樣本溶於氯仿並經由塞里塑膠（c e 1 i t e )塞子過濾，蒸發溶劑並於甲醇中結晶殘餘物，而獲得白色結晶，mp 1 56 - 1 57 °C 質譜（+APCI，[M+H].) m/z 379. 1 腿MR (400 MHz, DMS0-d6): (5 10.15 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.55- 1.47 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.68 ppm (t, 3H,J=7.3Hz). 元素分析：c23h19cio3 計算値：C, 72.92; H，5.05; N, 0·00. 發現値：C，72.73; H，4.99; N，0·08· 步驟6 l-[2-(5-溴-6-羥基-萘-2-基）-5 -氯-苯并呋喃-3-基]-戊-1 -酮 -97- 1240723 五、發明說明（96) 如實例1步驟4所述之製程，使用溴（〇 . 4 5 mL，8 . 8 _〇1，於10 mL乙酸中）及乙酸鉀（lg，11.6mmol)之冰醋酸（80mL)，將1 - [ 5-氯-2- ( 6-羥基-萘-2-基）-苯并呋喃- 3-基卜戊-1 -酮（3 .0g，7 . 7mmol )溴化，由甲醇中結晶而產生標題化合物之非純白固體（2 . 8 g)，mp 1 89- 191 °C 質譜（-APCI，[M-H]·) m/z 455，457，459.屮丽!？（400 MHz， DMS0-d6): 511.0 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.99 (d, 1H, j = 8.8 Hz), 7.93 (dd, 1H, J= 8.8, 1.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J= 8.8, 2.2 Hz), 7.38 (d, 1H,J=8.8Hz),2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.69 ppm (t, 3H, J = 7.3 Hz). 元素分析：C23H18BrC103 計算値：C，60.3 5; H，3.96; N, 0·00· 發現値：C，60.17; H，3.7; N，0.02. 步驟7 [卜溴- 6- (5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基卜乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [ 2 - ( 5 -溴 -6-經基-奈-2-基）-5-氯-本并咲喃-3-基]•戊-1-酬 (〇 . 45 8g，1 · Ommo 1 )、碳酸鉋（0 · 5g，1 · 53mmo 1 )及溴乙腈 (O.lmL，1.45mmol)之丙酮（20mL)製備[1-溴- 6- (5 -氯- 3-戊釀基-苯并呋喃-2-基）-蔡-2-基氧基]-乙勝’由釀中獲 -98- 1240723 五、發明說明（97) 得標題化合物之非純白固體（ 0.430 g)，mp 1 04- 1 06°C 質譜（+ESI，[M+NH4] + ) m/z 513.屮歷1? (400 MHz. DMS〇-d6): 5 8.54 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.28 (dd, 2H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J= 8.8, 2.2 Hz), 5.48 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.70 ppm (t, 3H, J = 7.3 Hz). 元素分析：C25H19BrClN03 0.5 H20 計算値：C，59.3 7; H, 3.99; N，2.78. 發現値：C，59.30; H，3.72; N，2.84. 步驟8 l-{2-[5 -溴- -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基]-5-氯-苯并呋喃-3-基卜戊-1-酮如實例1步驟6所述之製程，由[1 -溴-6 - ( 5 -氯-3 -戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈（0.4g，0. 8mmol ) 、疊氮化鈉（ 0.325g，5mmol)及氯化銨（ 0.268g，5mmol)之 DMF(20mL)製備標題化合物，使用含50%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，將化合物在經酸處理過之矽凝膠上以驟層析法純化，而獲得標題化合物之非純白固體（0.32g)，mp 1 3 3 - 1 3 5°C 質譜（-ESI，[M-H]·) m/z 537. ^NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.51 (d， 1H， 1.5 Hz), 8.26-8.20 (m， 2H)， 8.03-7.99 (m， 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H, J= 8.8, 2.2 Hz), 5.78 -99- 1240723 五、發明說明（98) (S， 2H)， 2.73 (t， 2H， J 二 7.3 Hz)， 1.56-1.49 (m， 2H)， 1.17-1.08 (m, 2H), 0.70 ppm (t, 3H, J = 7.3 Hz). 元素分析：C25H2〇Bi*C1N4〇3 計算値：C, 55.63; H, 3.73; N，10.38. 發現値：C，55.54; H，3.59; N，10.24. 實例31 [1-溴- 6- (5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1 [1-溴- 6- (5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）_萘-2-基氧基卜乙酸乙酯如實例1步驟5之方法3所述之製程，由含1-[2-(5-溴 -6-羥基-萘-2 -基）-5 -氯-苯并呋喃-3 -基]-戊-1_酮 ( 0.458g，l.Ommol)、碳酸絶（ 0.396g，1.22mmol)及溴乙酸乙酯（0.13 mL，1·2 mmol)之丙酮（10 mL)製備[1-溴-6-(5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）_萘-2-基氧基]-乙酸乙酯，蒸發溶劑並以乙酸乙酯/己烷處理殘餘物，而獲得標題化合物之非純白固體（〇 . 320 g)，mp 88-91 °C 質譜（+APCI, [M+H] + ) m/z 543，545· iiWMR (400 MHz. DMS0-d6): 58.49 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 9.8， 2.0 Hz)， 7.79 (d， 1H， J = 8.8 Hz)， 7.54 (d， 1H， J = 9.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, J= 8.8, 2.2 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.18 -10 0- 1240723 五、發明說明（"） (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J =7.3 Hz), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.69 ppm (t, 3H, J= 7.3 Hz). 元素分析 :C27H24BrC105 • 0 . 5 Η20 計算値： C, 58.66; Η, 4.56; Ν， 0.00 發現値： C, 58.65; Η, 4.21; Ν，0·03 · 步驟2 [1-溴- 6- (5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基 ]-乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（ 0.300g， 5.36mmol)之 THF(lOmL)及水（10mL)水解[1-溴 _6-(5 -氯- 3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯（0.25g， 0.46mmol )，由乙酸乙酯中結晶而產生標題化合物之非純白固體（0.21g)，mp 1 30 - 1 32°C 質譜（-APCI，[Μ-ΗΠ m/z 513，515，517. 1 服MR (400 MHz， DMSO-d6): (513.25 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz)， 7.52-7.48 (m， 2H)， 5.03 (s， 2H)， 2.72 (t， 2H， J =7.3 Hz), 1.56-1.48 (m, 2H), 13H, 1.17-1.07 (m, 2H), 0.70 ppm (t, 3H, J= 7.4 Hz). 元素分析：C25H2QBrCl〇5 計算値：C，58.22; H, 3.91 ; N, 0.00. -101 - 1240723 五、發明說明（1〇〇) 發現値：C，58.24; H，3.73; N，0.03. 實例32 1_{5_氯- 2- [6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）_萘-2-基]-苯并呋喃-3 -基}-戊-1 -酮步驟1 [6-(5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2_基）-萘-2-基氧基]-乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 - [ 5 -氯-2 -(6-羥基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮（〇.379g， l.Ommol)、碳酸鉋（0.5g， 1.53mmol)及溴乙勝（O.lmL， 1 . 45mmol )之丙酮（20 mL)製備[6-(5-氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基卜乙腈，而獲得標題化合物之白色固體（0.36 g)，mp 98 - 1 00°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z418. 1 腿MR (400 MHz，DMS0-d6): 5 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 9.0Hz), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J= 8.3, 1.7 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H, J= 9.0, 2.7 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.68 ppm (t, 3H, J = 7.3 Hz). 元素分析：C25H2QC1N03 計算値·· C, 71 .85; H, 4.82; N, 3.35. 發現値：C, 71 .86; H，4.54; N, 3.25. 步驟2 l-{5-氯- 2-[6-(lH -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基]-苯并呋 -102- 1240723 五、發明說明（1〇1 ) 喃-3-基}-戊-1-酮

如實例1步驟6所述之製程，由含[6 - ( 5 -氯-3 -戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈（〇.31g，0.74mmol) 、疊氮化鈉（ 0.325g，5mmol)及氯化銨（ 0.268g，5mmol)之 DMF(20mL)製備標題化合物，與甲醇磨成粉末而獲得標題化合物之黃色固體（0.26 g)，mp 1 78 - 1 80°C 質譜（+APCI，[M+H]+ m/z 461. ^NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 8.4 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.77 (d, J = 8.8 Hz), ), 7.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz),), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), ), 7.38 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.66 (s, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.69 ppm (t, 3H, J= 7.5 Hz). 元素分析：C25H21C1N403· 0.5 H20 計算値：C, 64.52; H，4.66; N, 12.04. 發現値：C，64.40; H，4.42; N，12.07. 實例33 [6-(5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1 [6-(5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1- [ 5 _氯-2 -(6-羥基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮（0.379 g， -103- 1240723

五、發明說明（1〇2) 1 · 〇 mmol )、碳酸鉋（0 . 396g， 1 · 22mmol )及溴乙酸乙酯 (O.UmL，i.2mmol)之丙酮（10mL)製備[6-(5-氯-3-戊醯基 -苯并呋喃-2 -基）-萘-2 -基氧基]-乙酸乙酯，蒸發溶劑並以醚/己烷處理殘餘物，而獲得標題化合物之非純白固體 (0.310 g) , mp 80-83°C 質譜（+APCI, [Μ+ΗΓ) m/z 465，467. iHNMR (400 MHz，DMS0_d6): 58.38 (d，1H，J= 1.6 Hz)，8.04-8.02 (m，2H)，7.97 (d，1H， J= 8.8 Hz), 7.82 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J =8.8 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 4.96 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.68 ppm (t, 3H, J = 7.4 Hz). 元素分析：C27H25C105 · 0.25 H2〇計算値：C，69.08; H，5.47; N，0.00. 發現値：C，69.01 ; H，5. 17; N，0.03. 步驟2 [6-(5 -氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基卜乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（ 0.300g， 5.36 mmol)之 THF(20 mL)及水（10mL)水解[6-(5-氯-3-戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯（〇.26g， 0. mmo1 )，由乙酸乙酯結晶而獲得標題化合物之非純白固體（0 · 22 g)，mp 1 58 - 1 60°C -104- 1240723 五、發明說明（1〇3) 質譜（-APC1，[M-ΗΠ m/z 435，437. 1 顯MR (400 MHz, DMS0-d6): 513.14 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.03-8.01 (m, 2H)， 7·97 (d， 1H， J = 8.5 Hz), 7.81 (dd， 1H， J = 8.3， 1.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.69 ppm (t, 3H,J=7.4Hz). 元素分析：C25H21C105 · 0.4 H20 計算値：C，67.61 ; H，4.95; N，0·00· 發現値：C，67.51 ; H，4.66; N，0.05. 實例34 5-[6-(3 -戊基-苯并咲喃-2-基）-奈-2-基氧基甲基]-1H-四· 步驟1 1-[2-(6·甲氧基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基]-戊-1-醇將硼氫化鈉（7.56g ，200mmol)以批式添加至攪拌中含 1-[2-(6 -甲氧基-2-萘基）-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮 (17.9g，50mmol)之乙醇（ 600mL)混合物中，混合物於室溫攪拌2小時然後過濾，將固體溶於含二氯甲烷及2N氫氯酸溶液，有機相以水淸洗，於無水硫酸鎂上乾燥並蒸發溶劑而獲得標題化合物（16. 6g)。 [HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 58.2 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.9-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (s, 1H), -105- 1240723 五、發明說明（104 ) 7*35-7.22 (m, 3H), 5.46 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.15-5.07 (ra, !H), 3.92 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1 · 44-1·21 (m，3H)， 0·69ppm(t，3H，J=7·4Hz).步驟2 2-(6 -甲氧基-萘-2-基）-3 -戊基-苯并呋喃將含1-[2-(6 -甲氧基-萘-2-基）-苯并呋喃-3-基]-戊-1· 醇（15.5g，43mmol)及三乙基矽烷（10g，86mmol)之二氯甲烷（ 300mL)溶液於冰浴中冷卻，小心地添加三氟乙酸（50mL) ，混合物同時於冷卻中攪拌2小時然後溫熱至室溫，蒸發溶劑，將殘餘物溶於醚中並以碳酸氫鈉淸洗然後以水淸洗，蒸發溶劑並使用含4%乙酸乙酯之己烷作爲移動相，將殘餘物於矽凝膠上以驟層析法純化，而獲得產物之淸澈油狀物（8 . 9 g )。屮圓以300 MHz，DMS0-d6): 68.22 (s，1H)，7.98-7.92 (m，2H)， 7.95-7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J =8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38-7.20 (m, 4H), 3.90 (s， 3H)， 2.96 (t， 1H， J= 9.9 Hz)， 1.70 (p， 1H， J= 7.0 Hz)， 1.42-1.26 (m, 4H), 0.82 ppm (t, 3H, J = 7.4 Hz). 步驟3 6-(3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-酚如實例1步驟3所述之製程，由2 - ( 6 -甲氧基-萘-2 -基 )-3 -戊基-苯并呋喃（8.0g，23.3 mmol)及三溴化硼（70mL 之1M二氯甲烷溶液，70 mmol)製備標題化合物，使用含4 -106- 1240723 五、發明說明（1〇5) %乙酸乙酯之己烷作爲移動相，在Biot 裝置上層析純化，而獲得標題化合物之固體（5.〇g) ’ WO-IOPC 質譜（+APCI，[M+H] + ) m/z 331. 1 腦MR (300 MHz，DMS〇-d6): 5 9.94 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.9 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.71 (p, 2H, J = 6.9 Hz), 1.42-1.25 (m? 4H), 0.83 ppm (t, 3H, J = 6.9 Hz). 兀素分析：C23H22O2 · 0.2 H20 計算値：C，82.70; H，6.76; N，〇·〇〇· 發現値：C，82.82; H，6.73; N，0.09. 步驟4 [6-(3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含6 - ( 3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-酚（0 . 33 g，1 . 0 mmol )、碳酸鉋 (0.75 g，2.3 mmol)及溴乙腈（0·1 mL，1.3 mmol)之丙酮 (20mL)製備[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈，以熱己烷萃取殘餘物並蒸發溶劑而獲得標題化合物 (0 · 23 g)。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 58.29 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.42- -107- 1240723 五、發明說明（1〇6 ) 1.28 (m, 4H), 0.83 ppm (t, 3H, J = 7.1 Hz). 步驟5 5-[6-(3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基甲基]-1H-匹[口坐如實例1步驟6所述之製程，由含[6 - ( 3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈（0.2 g，0.54 mmol)、疊氮化鈉（〇·35 g，5.4 mmol)及氯化錢（0.29g，5.4mmol)之 DMF(12 mL)製備標題化合物，而獲得標題化合物之白色固體（0.085g) ， mp 178-180°C 質譜（+APCI，[M+H] + ) m/z 413. 1 顯MR (400 MHz, DMS0-d6): (5 8.27 (s， 1H)， 8.03 (d， 1H， J = 9.1 Hz)， 7.97-7.87 (m， 2H)， 7.68 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H)， 5.63 (s， 2H)， 2.96 (t， 2H， J 二 7.9 Hz)， 1.72 (p， 2H， J= 7.0 Hz), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.83 ppm (t, 3H, J= 7.1 Hz). 元素分析：C25H24N402 · 0.75 H2〇: 計算値：C，70.49; H, 6.03; N，13.15. 發現値：C，70. 18; H，5.68; N，13.3. 實例35 [6-(3 -戊基-苯并呋喃·2 -基）-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1 [6_(3_戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含6 - ( 3 -戊基-苯并咲喃-2-基）-萘-2_酣（0.33g，1 mmol)、碳酸鉋 -108- 1240723

五、發明說明（1〇7 ) (0 . 7 5 g，2 . 3 mmo 1 )、溴乙酸乙酯（〇 . 1 6 mL，1 · 4 mmo 1 ) 之丙酮（20 mL )製備標題化合物由己烷結晶而產生標題化合物之白色固體（〇.39g)，mp 84-86°C 質譜（+APCI，[M+H] + ) m/z 417_ 1服MR (300 MHz, DMS0-d6): 5 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.69- 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35-7.25 (m, 4H)， 4.93 (s， 2H)， 4.20 (q， 2H， J = 7.1 Hz)， 2.98 (t， 2H， J =7.3 Hz), 1.72 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.43-1.28 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83 ppm (t, 3H, J = 7.1 Hz). 元素分析：C27H2804 · 0.5 H20: 計算値：C，76.21 ; H，6.87; N, 0.00. 發現値：C，76.48; H，6.69; N，0· 12. 步驟2 [6-(3-戊基-苯并呋喃-2_基）-萘-2-基氧基]-乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（〇· 50g， 8.9mmol)之 THF(20 mL)及水（10 mL)水解[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯（0.34g，0.82mmol) ，獲得標題化合物之非純白固體（〇.28g)，mp 1 63 - 1 65°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 389· ifWMR (400 MHz, DMS〇-d6): 5 13.15 (br s， 1H)， 8.24 (s， 1H)， 7.99 (d， 1H， J = 9.0 Hz)， 7.93 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.69- 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 4H)， 4.82 (s， 2H)， 2.98 (t， 2H， J = 7.6 Hz)， 1.72 (p， 2H， J -109- 1240723 五、發明說明（1〇8 ) =7.3 Hz), 1.42-1.27 (m, 4H), 0.83 ppm (t,3H,J=7.1 Hz). 元素分析：C25H2 404 · 0.4 H20 計算値：C, 75.89; H，6.32; N, 0.00· 發現値：C，75.9; H，6.07; N ,0.17. 實例36 [1-溴- 6- (3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸步驟1 1-溴- 6- (3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-酚如實例1步驟4所述之製程，使用含溴（〇 · 6mL， 11.8mmol)及乙酸鉀（l.Og. l〇.2mmol)之冰醋酸（40mL) ’ 將6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-酚（3.3g，lO.Ommol) 溴化，使用含5 %乙酸乙酯之己烷作爲移動相’在 B1〇t age裝置以層析法純化而獲得標題化合物之非純白固體（3.6g)，mp 75 - 77°C 質譜（+APCI，[M+H] + ) m/z 409. ^NMR (300 MHz，DMS0-d6):5 10.76(brs, lH),8.25(d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.71 (p, 2H, J= 6.9 Hz), 1.42-1.27 (m, 4H), 0.87-0.80 ppm (tm 3H). 元素分析：C23H21Br02 · 0.7 H20: 計算値：C，65.47; H, 5.35; N, 0·00· 發現値：C，65· 17; H，4.92; N，0·08. -1 10- 1240723 五、發明說明（1〇9) 步驟2 D -漠- 6- (3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯

如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 -溴-6 - ( 3 -戊基-苯幷呋喃-2-基）-萘-2·酚（1.5g，3 .66mmol )、碳酸鉋7.34mmol)、溴乙酸乙酯（0.48 mL，4.3mmol)之丙酮（35mL)製備標題化合物，而獲得標題化合物之非純白固體（1.6g)，mp 93 - 95°C 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 495. (300 MHz，DMS0-d6): (5 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.61 (d, 1H， J = 7.7 Hz)， 7·48 (d， 1H， J = 9.1 Hz)， 7.37-7.26 (m， 2H), 5.1 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 0.85-0.79 ppm (m, 3H). 元素分析：C27H27Br04 · 1 ·0 H20 計算値：C，63. 16; H，5.69; N，0·00· 發現値：C，62.90; H，5. 19; N，0. 15. 步驟3 [1-漠- 6- (3 -戊基•本并咲喃-2-基）-奈-2-基執基]-乙酸如實例6步驟4所述之製程，以含氫氧化鉀（0.70 g， 12.5 mmol)之 THF(30 mL)及水（10 mL)水解 Π-溴-6-(3·戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯（1.25g， -111- 1240723

五、發明說明（1 10 ) 2 · 5 3mmo 1 )，由乙酸乙酯/己烷結晶而獲得標題化合物之非純白固體（0.90g)，mp 159-161°C 質譜（+APCI，[M+H] + ) m/z 467· 1簡MR (400 MHz, DMS0-d6): 5 13.2 (br s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 8.22 (d, 1 H, J =9.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 4H), 0.84-0.79 ppm (m, 3H). 元素分析：C25H23Br02 · 1.0 H20 計算値：C, 61 .86; H，5. 19; N, 0·00· 發現値：C，61 .87; H，4.70; N，0.04. 實例37 5-[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基甲基]-1H- 四D坐步驟1 [1-溴- 6- (3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙膪如實例1步驟5之方法B所述之製程，由含1 -溴-6 - ( 3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-酚（1.5 g，3.66 mmol)、碳酸絶（2.4g，7.34mmol)及溴乙腈（0.3 mL，4.3 mmol)之丙酮（35 mL)製備[1-溴- 6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘- 2-基氧基]-乙腈，由甲醇結晶而獲得標題化合物之固體 (1 · 4g )，mp 1 1 1 1 1 3°C -112- 1240723 五、發明說明（1 1 1 ) 質譜（+APCI, [M+H] + ) m/z 448. iHNMR (300 MHz, DMS0-d6): 5 8.40 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H, J -8.9, 1.6 Hz), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.39-7.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.72 (p, 2H, J = 7.3 Hz), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.85-0.80 ppm (m, 3H). 元素分析：C25H24N402 · 0.75 H20 計算値：C, 59.47; H，4.89; N, 11.09· 發現値：C，59.51; H，4.60; Ν，11·09· 步驟2 5-[6-(3 -戊基-苯并呋喃-2-基）·萘-2-基氧基甲基]-1H -四唑如實例1步驟6所述之製程，由含[1 -溴-6 - ( 3 -戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙腈（1.23g，2. 7 5mmol )、疊氮化鈉（1 .8g，27.5mmol)及氯化銨（1.45g，27.5mmol) 之DMF(30mL)製備標題化合物，由甲醇結晶而獲得標題化合物之非純白固體（〇.75g)，mp 192-194% 質譜（+APCI，[Μ+ΗΠ m/z 491. (400 MHz，DMS〇-d6): (5 8.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H, J =9.0, 1.7 Hz), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61 (m, 1H, J = 8.1 Hz), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.74-1.767 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 4H), 0.84-0.80 ppm (m, 3H). 元素分析：C25H24N402 · 0.75 H20 計算値：C, 59.47; H, 4.89; N，11 .09. -113- 1240723 五、發明說明（112) 發現値：C，59.51; Η，4.6; N，11.09. -114-

Claims

1240723

ir 六、申請專利範圍第9 1 1 1 25 29號「作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑_!( PAI - 1 )之抑制劑之經取代萘基苯并呋喃衍生物」專利案 ( 2005年6月修正）六申請專利範圍 1 · 一種式1之化合物，

其中： R、L、R2及R3各自獨立選自氫、Ci6烷基、^^環太兀基、-CH2-(C3_6環院基）、C^-C^院醯基、鹵素、經基、方基、經取代之方基、雑方基、經取代之雜芳基、 CV6過氟ί院基、CV6院氧基、胺基、6院基）、 N(CV6烷基）2及CV6過氟烷氧基； R4爲氫、Ci·6烷基、分支（V6烷基、過戴院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、嫌基、烯基 _芳基、芳基、-CH2R5、_CH(〇H)R5、_e((nR5、_ CH(SH)R5 或-C(S)R5 ; R5爲氫、Cn院基、分支Cu燒基、過氟院基、芳基、經取代之方基、雜方基、經取代之雜芳其、嫌基 1240723 六、申請專利範圍、輝基-方基； R6爲選自氫、CV6烷基、（：3_6環烷基、-CH2-C3.6_^ 基、烷芳基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； π爲0 - 6之整數， A爲C00H或擬酸；或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中A之擬酸選自gg π坐、S03H、Ρ03Η2、特窻酸（tetronic acid)等，或具有下列式之基團：

其中R7爲CV6烷基、C2.6烯基、C3.6環烷基、-CH2-(C3.6環烷基）、C3.6環烯基、-CH2-(C3_6環烯基）、可選擇性地經取代之芳基或雜芳基或可選擇性地經取代之烷芳基或-c^烷雜芳基。 1240723 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式2化合物：

其中R、h、R2、R3、R4、R6、A及η如申請專利範圍第1項定義，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式3化合物：

其中R、R i、R 2及R 3如申請專利範圍第1項之定義， n = 0 Ai爲羧酸或四唑基， R6爲氫、Ci_6烷基或選擇性地經1至3個基團取代之亨基，該基團選自鹵素、（^.3院基、過氣院基

1240723 六、申請專利範圍、-O-Ci-3過氟烷基、cv3烷氧基、-0H、-nh2或-n〇2 9 Y代表二個單鍵之氫原子；一個Η及一個0H;或雙鍵氧原子；及選自CV8烷基、C3.6環烷基、-CH2- ( C3.6環烷基 )或苄基，環烷基及苄基之環選擇性地經1至3個基團取代，該基團選自鹵素、（^.3烷基、過氟烷基、-O-Cw過氟烷基、（：丨.3烷氧基、-0H、-NH2或-N02 或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R5爲<^_6烷基，C3.6環烷基或苄基，環烷基及苄基之環選擇性地經i 至3個選自-CF3或-〇-CF3之取代基；R6爲選擇性地經-0?3或-O-CFjX代之苄基。 6 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲丨_ { 2 - [ 5 -溴-6 - (lH-l，2,3,4-四唑 -5-基甲氧基）-2· 萘基]- 卜苯并呋喃-3-基}-1-戊酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - {[ 6 - ( 3 -戊醯基-卜苯并呋喃-2-基）-2-萘基]氧基}乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 8 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲1-{2-[6-(111- 1，2, 3，4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3-基 }-1-戊酮’或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1240723 六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - {[ 6 - ( 3 -戊醯基-1 -苯并呋喃-2 -基）-2 -萘基]氧基}-3 -苯基丙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - {[ 1 -溴-6 -(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ({ 6 - [ 3 -(3, 3 -二甲基丁醯基）-卜苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ({ 4 -溴-6 -[3-(3 -甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ({ 1 -溴-6 -[3-(3, 3 -二甲基丁醯基）-1-苯并呋喃-2-基]-2·萘基} 氧基）-乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲丨_ { 2 _ [ 5 _溴-6-(^^。，扣四唑一-基甲氧基丨一-萘基卜丨-苯并呋喃 -3 -基}-3 -甲基-1-丁酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ({ 6 - [ 3 - ( 2 -環戊基乙醯基）-1-苯并呋喃-2-基12-萘基}氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 _ (丨丨_溴· 6 _ 1240723 六、申請專利範圍 [3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并呋喃-2-基]-2 -萘基}氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 - [({ 1 -溴-6 -[3-(2 -環戊基乙基）-1-苯并咲喃-2-基]-2 -萘基}氧基 )-甲基]-1H-1，2,3,4-四唑，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - { 2 - [ 5 -溴-6-(1H-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯并呋喃 -3 -基卜2 -環戊基-1-乙酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - {[ 6 - ( 3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸鈉鹽，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 20 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - ({ 6 - ( 3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-1-[4-(三氟甲基）苯基]-2 -萘基} 氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -丨2 - [ 5 -苯基- 6-(1Η-1，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3 -基丨-1 -戊酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式〇 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-(丨卜溴-6-[3_(2_環戊基乙醯基）_卜苯并呋喃_2 -基卜2 -萘基）氧基）乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 1240723 六、申請專利範圍 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲卜四唑 -5-基甲氧基）-5-[4-( 三氟甲基）苯基]-2 -萘基）-1-苯并呋喃-3-基）-1-戊酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-{[ 1 -溴-6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}-3 -苯基丙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 25 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 - { 2 - [ 5 -甲基- 6-(1 H-l，2,3,4 -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-苯并呋喃-3 -基卜1 -戊酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 26 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 - ( { [ 1 -甲基- 6-(3 -戊基-卜苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}甲基）- 1 Η _ 1，2，3，4 -四唑，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式〇 27 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - {[ 1 -甲基-6 - (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 28 .如申請專利範菌第1項之化合物，其爲2 - {[ 1 -甲基-6 - (3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基卜3 -苯基丙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 29.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-{[卜氯-6-(3 -戊醯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸，或 1240723 六、申請專利範圍其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 30 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲卜{ 2 - [ 5 -氯-6-(1H-1，2,3,4-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-苯并呋喃 -3 -基}-1-戊酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 31.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{[6-(3-苯甲醯基-1-苯并呋喃-2_基）萘基]氧基}乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 32 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{2-[5-溴-6-(1H -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-卜苯并呋喃-3-基}( 苯基）甲酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 3 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - { Π -溴-6 -(3 -溴-卜苯并呋喃-2-基）-2_萘基]氧基卜3 -苯基丙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 34.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲丨Π -苯基-6-(3 -苯基-1-苯并呋喃-2-基）-2 -萘基]氧基}乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 _ { 2 - [ 5 -溴-6 -(1H -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基]-5 -氯-苯并呋喃- 3-基}-戊-1 -酮，或其醫藥上可接受性鹽或醋類形式。 36.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[丨_漠-6-(5-氯 -3 -戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基卜乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 37 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲κ { 5 -氯-2 - [ 6 - 1240723 六、申請專利範圍 (1H -四唑-5-基甲氧基）-萘-2-基]-苯并呋喃-3-基卜戊 -1 -酮，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[6 - ( 5 -氯-3 -戊醯基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 39 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 - [6 - ( 3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲Π-溴-6-( 3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基]-乙酸，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 42 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 - [6 - (3-戊基-苯并呋喃-2-基）-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑，或其醫藥上可接受性鹽或酯類形式。 43.—種用於治療哺乳類栓塞或分解纖維蛋白喪失之醫藥組成物，其包含以醫藥上有效量之申請專利範圍第1 項之化合物或其醫藥上可接受性鹽類或酯類型式作爲活性成分，及醫藥上可接受性賦形劑或載體。 44.如申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中栓塞或分解纖維蛋白喪失與動脈粥狀硬化病灶、靜脈及動脈栓 1240723 六、申請專利範圍塞、心肌局部貧血、心室纖維顫動、深層靜脈栓塞、凝血徵候群、肺臟纖維化、腦部栓塞、外科手術之凝血倂發症及末梢動脈閉塞之形成有關。

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