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TW567186B - Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives and the pharmaceutical compositions for use in treating anxiety, psychosis, schizophrenia, dedression, migraine, sleep disorders and addictive properties of drugs of abuse comprising the same - Google Patents

Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives and the pharmaceutical compositions for use in treating anxiety, psychosis, schizophrenia, dedression, migraine, sleep disorders and addictive properties of drugs of abuse comprising the same Download PDF

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TW567186B
TW567186B TW087116681A TW87116681A TW567186B TW 567186 B TW567186 B TW 567186B TW 087116681 A TW087116681 A TW 087116681A TW 87116681 A TW87116681 A TW 87116681A TW 567186 B TW567186 B TW 567186B
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TW
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compound
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patent application
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acid
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Application number
TW087116681A
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English (en)
Inventor
Jose Ignacio Andres-Gil
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Pilar Gil-Lopetegui
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Jannsen Pharmaceutica N V
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Description

經漪部中央標率局貝工消費合作社印^ 567186 A7 -- ---— ηι 五、發明説明（1 ) — 本發明係關於具有抗精神病的、心血管與胃動態的活 性之經卣素取代之四環四氫呋喃衍生物，及其製法；也關 於含其之組成截产以其做為醫藥品之用途。 發表於1997年10月23日的w〇 97/38991，揭示四環 四氩呋喃衍生|類，WO 96/14320與W0 96/14321也揭示 含四環衍生物I員之異噁唑啡啶，均具有抗精神病的、心血 管與胃動態的活性。
Monkovic 等人曾撰文（J Med Chem (1973) 16⑷， P.403-407)揭示（±)3,3\8，121>四氫-：^_甲基-211-二苯並[3,4: 6,7]-環庚烷[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺草酸的合成法，此種化合 物係極為有用的抗抑鬱劑而被合成；然而已發現這種特別 的四氩呋喃基胺衍生物以300毫克/公斤的劑量做為抗抑鬱 劑係無效的。 本發明的化合物與文獻己知的化合物在結構上不同之 處為其在二苯並吖品環上的特殊取代樣式及存在四氫呋喃 環取代異噁唑咁啶環，另外則為其優異的有用藥學及物理 化學特性。 本發明係關於式⑴之化合物 (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適财關家料（CNS ) ( 210X 297^7-------------------- 87374A(9JANSEN) 567186 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其N·氧化物、其藥學可接受的加成鹽類及其各種立體異構 物，其中： η 為 0，1，2，3，4，5或6; X 為CH2或0 ; R1與R2分別獨立地為氳、CV6烷基、CV6烷基羰基、鹵代 曱基羰基或經羥基取代的cle6烷基、（γ6烷氧基、羧 基、CV6烷基羧基、CV6烷氧基羰基或芳基；或R1與 R2 —起與連接它們的氮原子共同形成嗎咁環或具如下 化學式之基： 〇 3 R13 rh£^ n— 〜、(CH2)m (c)
⑻
17
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , ⑹ 其中： R9、R1G、R11與R12分別獨立地為氩、鹵素、鹵代曱基 或CV6烷基； m 為 0，1，2，或 3 ; R13、R14、R15與R16分別獨立地為氫、CV6烷基、芳基 或芳基幾基；或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()5¾7公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
567186 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) R15與R16—起可形成雙價的C4.5烧二基； R17為氫、CV6烷基、CV6烷基羰基、鹵代甲基羰基、 CV6烷氧基羰基、芳基、二(芳基）甲基或經羥基取 代的Cw烷基、CV6烷氧基、羧基、CV6烷基叛 基、CV6烷氧基羰基或芳基； R3與R4均為鹵素；或 R3為鹵素且R4為氫；或 R3為氳且R4為鹵素；及 芳基為苯基或經1、2或3個選自以下的取代基取代的 苯基：鹵素、羥基、CV6烷基與齒代甲基。 於前述定義中，CV6烷基代表具有1-6個碳原子的直鏈 與支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲 基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基J C4.5烷二基代表具 有4至5個碳原子的雙價直鏈與支鏈的飽和烴基，例如 1，4-丁二基、1，5-戊二基；鹵素通常指氟、氯、溴與碘。鹵 代曱基包括帶有一、二與三個鹵素之甲基，例如氟甲基， 二氟甲基及尤指三氟甲基。 經濟部中央標卑局貝工消费合作社印製 (許先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 上述藥學可接受的酸加成鹽類係指包括式(I)化合物可 形成的具療效活性的無毒鹽基態物與酸加成鹽態物。由式 (IM匕名^勿的访I _鹽勿系亍生t式（IM匕j斗勿的ϋ力口 $鹽， 可使用適當的酸，例如無機酸類，如氫鹵酸，例如氫氯酸 或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類，或有機酸類，例如 乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公發） 567186 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 Λ7 Η 7 五、發明説明（4 ) 琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲 磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水 楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類，作用游離鹽 基態之式⑴化合物而得。 特別的酸加成鹽類包括鹽酸與[R-(R*，R*)]-2,3-二羥基 丁二酸（又稱之為例如酒石酸、d-酒石酸與L-酒石酸）。 含酸性質子的式⑴化合物可能被轉換成其具療效的無 毒鹼類，指金屬或胺之加成鹽，係以適當的有機及無機驗 處理而得。適當的鹼鹽型態包括，例如銨鹽、鹼金屬與驗 土金屬鹽類，例如經、鈉、鉀、鎂、妈等之鹽類，與有機 驗類，例如苯扎辛(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海達巴 胺(hydrabamine)鹽類形成者，以及與胺基酸類，例如精胺 酸、離胺酸等形成之鹽類。 反之，上述的鹽類可經適當的鹼或酸處理，轉變成其 游離態物。 ^ 上述扣稱的酸加成鹽也包括式⑴化合物可形成的溶劑 化物及其鹽類，這類溶劑化物有如水合物、醇化物等。 式(I)化合物的Ν-氧化物意指包括式(1)化合物，苴一個 或多個的氮原子被氧化成Ν_氧化物者，特別是攜載Ri與 R2取代基的氮所形成之N-氧化物。 =體異構物"係減有式⑴化合物可能形成並存在的 異構物，故也包括鏡相物、鏡相混合物及 物混合物。若未予特別指明，化學式所 、 W代表的是混合物， 本紙張尺錢财關^:縣（CNS ) Λ4規格(210χϋΐ (許先閱讀背面之注意事項4填寫本頁)
1δ〇 、發明説明（5 括消旋混合物、所有可能的立體異構物滿合物，包 用二二子結構之所有非對映體及鏡相物，所述定義也適 、'供製備式(I)產品之中間物，式⑴化合物的立體異構物 里及其^物如_概括狀。 所指稱為純態的化合物及中間物係指其實質上不帶有 ^相同基本分子結構之其他鏡相物或非對映體之化合物， 月確地說’"立體異構性純態化合物或中間物"係指化合物 其中某一種的異構物含量超過至少80。/〇以上（即，其中一種 異，物含1至少佔9G%且其他可能存在的異構物量最多為 10%者)至某異構物含量達100%(100%為某種化合物而無他 種異構物存在)者，更明確地說，就是指其具有立體異構物 &達90%至1〇〇。/❶，更特別的是具有94%至丄⑼％的異構 物，最好者具有97%至1〇〇〇/0，所謂的”鏡相物純態••及••非 對映體純態"或這類名詞均具類似的定義，係指某種鏡相物 或非對映體在混合物中超量的程度。 在式⑴化合物上的四環-系統之編碼，依化學摘要命名 原則，被示於式(Γ)。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
567186 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 式⑴的化合物至少具有三個不對稱中心，即碳2、碳 3a與碳12b，碳3a與12b為同一環系上之原子，此時，當 多過二個不對稱碳原子存在於環系上時，則以位在參照的 碳(通常為具最低環數的不對稱碳原子）上最佔優勢的取代 基(依據Cahn-Ingold-Prelog之順序規則）之位置，相對於環 系所決定的平均平面，常稱之"α，，位置，位在另一不對稱 碳原子上之具最大優勢的取代基則依前者的位置而對應稱 之為"α"或”万"，”α”代表其與前者位在環平面之同一邊， 石”則代表其係位在不同邊。 某些式⑴化合物及用於製備其之中間物，其真正的化 學結構並未予以實際測定者，則以"A”、"Β"分別代表先、 後被分離得者，與其實際的立體化學結構無關，然而，如 果"Α"或"Β"具有鏡相對映關係時，仍可含糊地，例如以其 旋光性區分之。從事本行者很容易地可藉已知的方法鑑定 其絕對的結構，例如使用χ_射線繞射法。 例如，具有被描述為Α-(2α，3ai9，12ba)之化合物 4，代表其純態對映物具有或為⑷[2R-(2a，3an2b“k 結構，其中的碳原子2為具R構型的參照碳原子，_ CH2N(CH3)2取代基係位於平均平面之邊，碳原子具 有s構型，因為氫取代基係相對_CH2N(CH3)2而言位於平均 平面之另一邊，碳原子12b具有R構型，因為氫取代基與_ CH2N(CH3)2位於平均平面之同一邊，或為，知 沒’12ba)]之結構，其中的碳原子2具有s構型，碳原子知 本紙張尺度適财關家轉（CNS } (韻先閱讀背而之注意事項/)-填寫本頁)
567186 五、發明説明（7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 Λ7 為R構型而碳原子12b為S構型。 後面所稱的式⑴化合物係指包括其所有藥學可接受的 加成鹽類、其各種異構物、且也包括其N-氧化物。 較特別的一類式(I)化合物為，其中連在碳原子3a與 12b的兩個氫原子係位於由四環系決定的平均平面之相反 側者。 較佳的式⑴化合物為其中的Ri與R2分別獨立地為氫 或Cw烷基、或其中的R1與R2 一同與它們杷接的氮原子 共同开>成嗎咐環或式(c)或(e)之基團者；特佳的式⑴化合物 為其中的R1與R2分別獨立地為氫或甲基者；最佳的式⑴ 化合物為其中的R1與R2均為甲基者。 其他類的有用之式⑴化合物為其X為Ch2者。 另類有用之式(I)化合物為，其n為—1，2或3者，更佳 為其π為1者。 更佳的之式(I)化合物，其R3為氫且R4為齒素，尤其 是氟。 另外更佳之式(I)化合物，其R4為氫且R3為鹵素，尤 其是氧。 其他類更佳之式⑴化合物，其R3與R4均為鹵素，尤 其是兩者均為氟者。 適宜的式(I)化合物，其中位於碳原子3a與12b之兩個 氣原子係位於由環系所定平面之相異邊，11為1且Rl與汉2 為甲基者。 -9- 本紙張尺度朗巾關家轉（CNS ) Λ4^ ( 21〇Χ297^1μ (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
567186 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 Μ 五、發明説明t ) - 最佳的化合物為 11-氣-3,3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基二苯並_[3,4 : 6,7]環 庚[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺；其立體異構物與其藥學可接受的 加成鹽類，及其N-氧化物，更明確地說，係那些其位於碳 原子3a與12b之兩個氫原子係位於由環系所定平面之相異 邊者，例如（±H2α，3a点，12bα)-U-敗-3,3a，8，12l>四氫-N，N-二甲基-2H_二苯並-[3,4:6,7]環庚[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺 與（土)_(2 a，3aa，121>;5 )-11-氟_3,3玨，8，1215-四氫-]^，1^-二甲基_ 2H‘苯並-[3,4 : 6,7]環庚[l，2_b]吱喃-2-甲烷胺。 式⑴化合物的製法通常可為，利用其W為一種適當的 釋離基(例如鹵素)之式(III)中間物將式(11)之中間物進行N_ 烷基化而得，中間物(II)與(III)中，Ri至R4、η及X之定義 分別同於式(I)中之定義，此烷基化反應可方便地於惰性溶 劑(例如曱醇、四氫呋喃、曱基異丁基酮、ν，ν-二曱基甲醯 胺或二曱亞砜）中及選擇使用的適當鹼存在下進行，攪拌及 調高溫度（例如於迴流溫度下）或可提高反應速率，或者， 此烷基化反應也可使用由Monkovic等人揭示的方法 (J.Med.Chem.(1973)，16(4)，P.403-407)進行，其中採用加 壓的反應試管。 (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格(210Χ 297:ϋ ) 567186 Λ7 _______B7____ 五、發明説明（9 ) 式⑴的化合物也可藉已知的轉換反應彼此轉換。 此外’式(I)的化合物可被轉換成其相關的N-氧化物類 型，可藉已知方法將三價氮轉換成其N_氧化物態，此種Ν· 氧化反應通常是將起始的式(I)化合物與適當的有機或無機 過氧化物反應，適當的無機過氧化物類包括，例如過氧化 氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物類，如過氧化鈉、過氧化 鉀等，適當的有機過氧化物類可包括過氧酸類，例如苯甲 過氧酸或經齒素取代的苯甲過氧酸，例如3_氣苯曱過氧 酸、過氧烷酸類，例如過氧醋酸、烷基過氧化氫類，例如 二級丁基過氧化氫。適當的溶劑例如水、低級烧醇類(例如 乙醇等）、烴類（例如甲苯）、酮類（例如2_丁酮）、鹵化烴類 (例如二氣甲烷)及這類溶劑之混合物。 純態的式(I)化合物之立體異構物可依已知方法製備， 非對映立體異構物可藉物理方式分離，例如藉選擇性結晶 法及層析技術，例如對流分佈區劃、液態層析等等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 上述製法製得的式⑴化合物通常為鏡相體之消旋混合 物，其可另藉文獻已知的方法將之解析，具足夠鹼性或酸 性的式(I)化合物之消旋異構體可分別使用一種適當的不對 稱酸或鹼作用式(I)的不對稱鹼或酸而予以轉換成與其相關 的非對映性顏型物’接著將此非對映型㈣分開，例如 使用選擇性或分劃性結晶法，再藉驗或酸釋出其鏡相物。 另種分離式(I)化合物的鏡相物之方法包括使用不對稱固定 相進行液態層析。如果其間的反應均具立體專_性的話， -11· 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) Λϋ ( --------- 567186 經漓部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 純態的立體異構物型也可由其相關的純態起始物質衍生而 得’較適宜的方式為，如果需要特定的立體異構物時，此 化合物將以立體專一性的方式被合成，這類方法以使用鏡 相純態的起始材料為佳。 上述提過的中間物可自市面購得或可利用文獻已知的 方法製得’例如，式(III)的中間物就可依Monkovic等人揭 示的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，P.403-407)製得 〇 或者，式(III)的化合物，其η為1而以式(ΙΙΙ-a)表示 者’也可將式(IV)的環氧化物衍生物與具式(V)，其γ為適 當的鹵素之格林納試劑反應，製得式(VI)的中間物，接著 依文獻已知方法(例如Monkovic等人所揭示者)將之環化而 得
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本紙張尺度適用巾麵家鮮（CNS ) Λ4^ ( 2丨以297々处） 567186 Α7 Η7 五、發明説明（n ) 式(IV)的化合物可使用文獻已知的方法製備，例如使使 用適當的過氧化物(例如間_氣過苯曱酸)將式(VII)的中間物 予以過氧化。
(VII) (許先閱讀背而之注意事項*填寫本頁) R3 過氧化物 -► (IV) 本發明的化合物顯示對5_HT2受體具有親和性，特別 是對5_!1丁2與5-HT2受體(命名係參照D· Hoyer之"Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders** edited by M.D. Ferrari and published in 1994 by the Boerhaave Commission of the University of Leiden)，本發明的化合物對5-經色胺的 拮抗特性可藉揭示於 Drug Dev· Res.，13，237-244 (1988) 之"於老鼠進行的5-羥基色胺酸試驗”的報告證實。此外， 本發明的化合物在’’Mcpp TestonRats’’（敘述於後）與 ’’Combined Apomorphine，Tryptamine，Norepinephrine (ATN) Test on Rats” [發表於 Arch. Int· Pharmacodyn，227, 238-253 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (1977)]等之試驗中呈現有趣的藥理活性。 本發明的化合物具有極佳的物理化學性質，例如，它 們為化學性質安定之化合物，特別是對照揭示於w〇 96/14320與W0 96/14321之化合物，本發明的化合物也有 快速發作之作用。 從藥學及物理化學的特性來看，式⑴的化合物為有用 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML枋（210Χ20ΤΤ>“ 567186 經濟部中央標挲局負工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（12) 於供治療或預防中樞神經系統疾病之治療劑，例如可用於 治療焦躁、抑鬱及中等的情緒低落、兩極化性格、睡眠或 性功能障礙、精神病、邊緣性精神病、分裂人格、偏頭 痛、個性偏差或強迫性妄想疾病、社交恐懼症或恐慌症、 身體機能不適症、孩童的智能不足、具攻擊性、老年人之 失憶症及癡呆性疾病、上瘾性、肥胖、叙餓症等等類似疾 病’特別是本發明的化合物可用於做為抗焦慮性藥、抗精 神病藥、抗情緒低落藥、抗偏頭痛藥等之用途，以及做為 具有克制濫用藥物成瘾性之有用試劑。 式⑴的化合物也可供治療運動性疾病，使用本發明的 化合物配合傳統的治療劑為有利的治療法。 式⑴的化合物也可供治療或預防因外傷、中風、神經 退化等疾病引起之神經系統傷害；心血管方面之疾病，例 如南血壓、血栓、中風等；胃腸道方面之疾病，例如因胃 腸道系統自動力不足所起之消化不良等。 從上述式(I)化合物的用途來看，可使用本發明的化合 物，提供一種方法用於治療溫血動物罹患這類疾病，其係 包括對得到上述疾病者，全身性投用具治療效果量的式⑴ 化合物，特別是用於治療焦慮、精神病、人格分裂、抑 鬱、偏頭痛、睡眠疾病及濫用藥物成瘾性。 本發明也關於使用上述定義的式⑴化合物倏為醫藥品 之用途，特別是，本發明的化合物可被用於製備一種醫藥 品用於治療焦慮、精神病、人格分裂、抑鬱、偏頭痛、睡 -14- 本紙張尺度適财關家料（CNS) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
567186 A7 B7 五、發明説明（13 ) 眠疾病及濫用藥物成瘾性。 從事本行者知道如何藉後面的陳述來決定每日的有效 治療劑量’有效的每曰治療劑量以每公斤體重來說，可為 約〇·〇1毫克至約10毫克，較佳者為約0.05毫克至約1毫 克。 經满部中央標準局貝工消費合作社印製 從易於投藥來考量，本發明的化合物可予以配製成各 種的藥劑型式供投藥，為配製本發明的醫藥組成物，使用 具療效量的特定化合物，選擇地使用其加成鹽型，做為活 性成分’將其與藥學可接受的載劑充分混合，視投藥途徑 而做成製劑型式，這類醫藥組成物有必要做成單一的劑量 型式供施用，宜為供口服、經直腸、經皮下、或非經胃腸 的注射方式施藥。例如，製備供口服用劑量型時，可使用 任何習用於此之醫藥媒質，例如可使用水、甘醇類、油質 類、醇類等用於配製供口服的液態製劑，例如懸濁劑、濃 漿液、酏劑與溶液；使用澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、 粘結劑、崩散劑等固態載劑用於製備粉劑、丸劑、膠囊劑 與錠劑等，由於其方便取雜㈣代表最佳的 供口服單位劑型，賴其中係使用固態醫藥載劑。供非經 胃腸施用的組成物而言，所用的_通常包括滅菌水，至 少佔一大部分，當然也可能包括其他成分，例如助溶劑， 例如於製備可注射的溶液時，所用的載劑可包括鹽溶液、 葡萄糖溶液或鹽與葡萄糖的混合溶液。含式(1)化合物的可 注射溶液可予配成油溶液以加長作㈣間，適#的油類為 -15- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公〜〜--------- —____ 567186 經濟部中央標導局負工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明（14 ) 花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈 脂肪酸甘油酯類及其混合物，可注射的懸濁液也可使用適 當的液體載劑、懸濁試劑等製備之，適於供皮下注射施用 的組成物，其載劑可選擇地使用助穿透的試劑及/或適當的 可潤濕劑，選擇地添加適當的、不會造成皮膚任何明顯不 適的微量天然添加劑，這種添加劑可幫助順利施用於皮膚 及/或有助於製備所要的組成物。這些組成物可以各種方式 施用，例如經皮貼片、點用或做成油膏。式(I)化合物的酸 或驗加成鹽類由於較其原呈現的驗或酸具有較高的水溶降 度而更適於用來配製含水的組成物。 為了提升式(I)化合物在其醫藥組成物中的溶解性及/或 安定性，選用a -、或7-環狀糊精或其衍生物類，特別 是經羥烷基取代的環狀糊精，例如2-羥丙基環狀糊 精，較為有利，此外，使用共-溶劑，例如醇類，也可提升 式(I)化合物在其醫藥組成物中的溶解性及/或安定性。 ^升本發明化合物在其醫樂組成物中的溶解性之其他 方便方法被揭示於W0 97/44014。 更特別的是，本發明的化合物可予配製於一種醫藥組 成物中，其中具療效量的粒子由固體分散物組成，包括 (a) 具式(I)之化合物，與 (b) —種或多種藥學可接受的水可溶解的聚合物。 "固態分散物”一詞係指包括至少兩種組份的固體狀態 (相對於液體或氣體狀態而言）系統，其中之一的組份或^ -16_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格(210X297^'^ ----- (邡先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
567186 Α7 1Π 五 經漓部中央標苹局負工消f合作社印聚 、發明説明（15 或少均勻地分散於另一組份或多種细 八私吨少裡、、且伤間，當組份的此種 刀政態使系統具化學的與物理的均—型態或在熱動力學上 其為單-相時’這種固體分散物也可稱之為H容二， ==:的系統，其中的組份通常㈣取 "固態分散物詞也絲㈣麼從糊尾都均質的固 體溶液’這類分散物在化學上或物理上非完 包括多於一個的相。 g頁或兵 粒子中所含的可溶解於水的聚合物係—種聚合物，當 被配成2%的水溶液時’其在耽下的溶液具有:表二 度為1至lOOmPa.s者。 較佳的可溶解力水的聚合物為經甲基纖維素或稱 之為HPMC，其曱氧基的取代度為約Q8至約2·5且羥丙基 莫耳取代度為約0·05至約3.0的HPMC通常為可溶解於水 者，甲氧基的取代度係指纖維素上的每個脫水葡 上有甲基謎基團的平均數目，經丙基莫耳取代== 纖維素上的各個脫水葡萄糖單元作用的氧化丙烯的平均莫 耳數。 、 上述定義的粒子之製備可先予製出組份的分散物，其 後可選擇地將其研磨，可採用各種技術來製備，包括熔化_ 擠出、喷霧-乾燥及溶液-蒸發，其中以熔化_擠出較佳。 尤有利於將上述醫藥組成物製成藥劑單位型式便於用 藥及單一劑量，文件說明文及申論專利範圍中所指稱的劑 •17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規栳（210Χ2^ΓϋΤ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
567186 五 經漪部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 、發明説明（I6 量單位型式係指物理性分離適於做為單位的劑量，各單位 含有預計可達治療效果的活性成分量，與所需的藥學栽 劑’這類藥劑單位的例子為鍵劑（包括藥心及包衣鍵劑）、 丸劑、粉包、扁片、注射溶液或懸浮液、茶匙、湯匙等， 與其獨立分隔的多重包。 下述實例係為了對本發明提供更詳細說明之用，不表 示本發明僅限於此。 實例部合 Δ·中間化合物的製備 實例A.1 a) 於氮氣層中，冰浴上冷卻的狀態下，將LiAH4 (0.0686莫 耳)逐滴加入至懸浮於四氫呋喃（75毫升）的A1C13 (0.0718 莫耳）中，在0°C下攪拌混合物10分鐘，再逐滴加入溶解 在四氫呋喃（75毫升）的2-氟-5H-二苯並[a，d]環庚-5-酿| (0.0653莫耳，依DE 3,644,462所揭示方法製備）溶液， 令所得反應混合物回溫至室溫，將此反應混合物予以授 拌迴流二小時，置冰浴上冷卻，加水及二氣甲烷，有機 層經飽和碳酸氫鈉水溶液洗過後乾燥之，過濾，將溶液 蒸發濃縮，可得13.16克(96%)的2_氟-5H-二苯並[a，d]環 庚烷（中間物1)。 b) 將間氣過苯酸(〇·〇5〇1莫耳)溶解於三氣甲烷(4〇毫升）中， 將有機層乾燥、過濾，濾液逐滴加至溶解於70毫升二氣 甲烷中的中間物1(0.0417莫耳)與1,4-苯二醇(〇·26克)的 溶液裡，在60°C下攪拌，經2·5小時後，置於冰浴上冷 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇\5)/\4規枱（210'/ 297公筇） 一 ' (詞先閱讀背面之>1意事項再填寫本頁〕
567186 A7 Η 7 經满部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I7 部，以10%的碳酸鈉水溶液及鹽水洗過，乾燥、過濾， 將濾液濃縮，可得1〇·42克的3-氟-6，10b-二氫-laH-二苯 並[3,4 : 6,7]環庚烷[^切環氧乙烯（中間物2)。 c) 在氮氣層中，將溴-2-丙稀基-鎂(〇·〇542莫耳)逐滴加入至 溶解於120毫升四氫呋喃的中間物2 (〇 〇4956莫耳)溶液 中，在室溫下將反應混合物攪拌3〇分鐘，然後攪拌、迴 流二小時，置於冰浴上冷卻，以2〇%的氣化銨溶液中止 反應，以乙酸乙酯萃取，分出有機層，將其乾燥、過 濾、濃縮，殘存物經矽膠，以HPLC純化分出兩部分異 構物(流洗液為：己烷/乙酸乙酯9/1)，收集兩劃分，分別 濃縮除去其溶劑，可得4.79克(36%)的（±)-反式_8-氟_ 1〇，11-二氫-11-(2-丙烯基)-511-二苯並[&，(1]環庚-1〇-醇（中間 物3)與2.52克(19%)的(反式pmn-二氫七♦丙烯 基)_5H-二苯並[a，d]環庚-ίο•醇（中間物4)。 d) 將三溴吡啶(〇·〇175莫耳)分批加入至溶解於8〇毫升三氣 甲烷中的中間物3 (0.0175莫耳)溶液中，置於冰浴上冷 卻，後於室溫下攪拌一小時，加水，攪拌五分鐘，分= 有機層，水流後將其乾燥、過濾、濃縮，殘存物經矽 膠，進行短柱層層析（流洗液先用4 : 1之己烷/二氣甲 烷，再用1 : 1者），收集純態劃分，濃縮除去溶劑，可 得 5.02 克(83%)的（±)-[(2a，3a/3，12ba)+(2a，3aa，l2b 召）]-2-(溴甲基)-ii-氟^一狂人:^卜四氫-二私二苯並口〆： 6,7]環庚烷[l，2-b]呋喃（中間物5)。 -19- 本紙張尺度朝怍隊縣（CNS) (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}
^67186 7; 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 Η 7 發明説明（18 ) 一 12b 沒）]·2_(漠甲基)_5_氟_3,3a，8，12b_四氫_2H.二苯並[3,4 : 6,7]環庚烧[l，2_b]呋喃（中間物6)。 ^ α，3〜，12b 幻-2箱甲基)-5-氟_3,3以，121>四氮_211_ 一苯並[3,4 . 6,7]環庚烷[l，2-b]呋喃（中間物7);與[(2a 3a α)+(2 α，3a α，12b 点）]_2·(溴甲基）_5，u•二氟 _ 3,3a，8，12b-四氫_2Η·二苯並[3,4 : 6 7]環庚烷[i 2 b]呋喃（中 間物8)。 互·製備式⑴的化合物 實例B.1 a) 將N，N-二甲基胺之氣體以八分鐘的期間，冒泡方式使通 過置於四氫呋喃（100毫升）的中間物5 (0.0145莫耳)與 CaO(5.28克)之混合物中，將反應混合物置於Parr反應器 裡，於125°C下使反應16小時，後冷卻至室溫，濾下固 體物，將濾液濃縮，殘存物經飽和碳酸氫鈉水溶液洗 過，再以二氣曱烷萃取之，分出有機層，經乾燥、過 濾，蒸發除去溶劑，殘存物利用置於短開孔管之矽膠上 進行柱層層析（流洗液為：二氣曱烧/(甲醇/氨）98/2)，收 集所要劃分，將其中溶劑蒸發除去，可得（土)-[(2a，3a 冷，12ba)+(2a，3aa，12b召)]-ll-氟-3,3a，8，12b-®lL，N，N_ 二甲基-2H-二苯並[3,4 : 6,7]環庚烷[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺 (化合物1)。 b) 將化合物1溶解於二乙醚(20毫升）中，逐滴添加6N HC1/2-丙醇溶液使之轉換成鹽酸鹽（1 :丨），將溶劑蒸發， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公)ΓΤ (¾先閱讀背面之注意事項4填寫本頁)
經濟部中央標卑局負工消費合作社印製 567186 Λ7 ΗΊ ---------------.…一· 一_______ ___________ 五、發明説明（19 ) 殘存物分散於沸騰的2-丙酮，過濾後乾燥之，可得217 克(43%)的（土H(2a，3a 沒，12bα:)-ll-氟-3,3a，8，12b-四氩- N，N_二甲基-2H-二苯並[3,4:6,7]環庚烧[l，2-b]吱味-2-甲 烷胺鹽酸鹽(化合物2 ;熔點239.1°C)。 c)以更多起始材料重覆進行步驟a)與b)的過程後，將母液 的溶劑(於濾除化合物2後殘留者）濃縮，殘存物經RP-18 ’藉HPLC純化（流洗液：（0.5%醋酸銨水溶液)/甲醇 /CHCN梯度溶離），收集純劃分，將溶劑蒸發除去，可得 0.400 克的（±)_[(2a，3aa，12b/5)-ll-氟-3,3\8，12卜四氫_ N，N-二甲基-2H_二苯並[3,4 ·· 6,7]環庚烷[i，2-b]呋喃-2-甲 烷胺(化合物3)。 實例B.2 a)以氫氧化銨水溶液處理化合物2 (0.005莫耳)使之轉變成 游離鹼並以二氣甲烷萃取，將分離出的有機層予以乾 燥、過濾、濃縮除去溶劑，利用不對稱柱層層析，使通 過ChiralcelOJ將游離驗殘存物解析成其鏡相物(流洗液為 己院/乙醇90/10) ’收集兩組純態劃分，分別將溶劑蒸發 除去，可得 0.702 克(45%)的 A-(2α，3a;?，l2bα)-l卜氟- 3,3a，8，12b-四氫-N，N-二曱基-2H-二苯並[3,4:6,7]環庚烷 [l，2-b]吱喃-2-甲烷胺(化合物句與〇·67〇克(43%)的b_(2 a ,3ay? ,12b a )-11-敗-3,3a，8，12b-四氫-n，N-二甲基-2H-二 苯並[3,4 : 6,7]環庚烷[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物5)。 依類似步驟，化合物3可被解析成 11-氟-3,3\8，121)_四氳小，：^-二甲基-211_二苯並[3,4:6,7]環 -21- 本紙張尺度適用中國國表標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公兑―)〜' ------------— (¾先閱讀背面之注意事項再填荇本頁)
567186 A7 經满部中央標率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（20 庚烧[l，2-b]吱喃-2-甲燒胺(化合物6)與B (2a 3aa，i2b沒)· H-氟-3,3a，8，12b-四氫·NN•二甲基_2H 二苯並[3 4 : 6 7]環 庚烷[l，2-b]呋喃-2·甲烷胺(化合物7)。 b)在室溫T，將化合物5 (喔4莫耳)授拌人乙醇中(280 宅升）’另將L•酒石酸(〇删4莫耳)溶解於％毫升乙醇 (予以加熱溶解），再於室溫下加至前-溶液中，在室溫下 四小時，據下沈殿，乾燥之(真空乾燥，仙 u 翁 u e，可得伙1 克(71%)的[B-(2a，3aA12bi〇]- 11-氣-3,3a，8，l2b-四氫-N，N•二甲基部_ 環，：似咐喃·2_甲烧胺(+)侧 [丄基] 二酸鹽（1:1)(化合物u)。 土丁 實例B.3 將。中間物5(〇·_莫耳)與嗎咐⑼鑛5莫耳)之混合物 於100C下授拌3小時，然後冷卻至室溫，加 Γ0075莫耳），在峨下再予攪拌一小時後，冷卻至室 二’ 處理m殿，將舰濃縮，所得油質 勿禾用短㈣純層财膠層析（流洗液：二氣甲烧/甲醇 9一8.2) ’收集純_分，將溶劑蒸發除去，將殘存物溶解在 Μ鱗裡轉變成其1: 1的鹽酸鹽，濾下沈澱並予乾燥， ^ 克(7〇/。)的[(2〇:，3^，125〇：)+(2〇:，38〇:，1^})(5)]- 11 2 3’3a’8，12b’氫-2-(4-嗎咐基甲基>2H_二苯並[3,4 ·· ’]=庚燒[i，2_b]吱喃鹽酸鹽(化合物19 ;熔點2811。〇。 法製^。列出的具式(1)化合物，係以類似於上述之一的方 -22-
Μ氏張尺度適财國__· ( CNS ) a^F( 2\〇x^J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
567186 Λ7 Η 7 五、發明説明（21 )表1
R3 經^部中央標苹局貝工消費合作社印製 編 實例 編號 R3 R4 R 立體化學 鹽型 熔點 1 Bla F H n(ch3)2 (2α, 3αβ, 12ba) + (2a，3aa，12bp) free base 2 Bib F H N(CH3)2 (2a, 3aP，12ba) HCl(lrl) 239.1°C 3 Blc F H n(ch3)2 (2a, 3aa, 12bp) free base 4 B2a F H N(CH3)2 A-(2cx, 3aP，12ba) free base 5 B2a F H n(ch3)2 B-(2a, 3αβ, 12ba) free base 6 B2a F H n(ch3)2 A-(2a, 3aa, 12bP) free base 7 B2a F H N(CH3)2 B-(2a, 3aa, 12bp) free base 8 B2b F H n(ch3)2 A-(2a, 3ap, 12ba) HC1 (1:1) 9 B2b F H n(ch3)2 A-(2a, 3αβ, 12ba) L-tartrate (1:1) 10 B2b F H n(ch3)2 B-(2a, 3αβ, 12ba) HC1 (1:1) 11 B2b F H N(CH3)2 B-(2a, 3aP, 12boc) L-tartrate (1:1) 12 B2b F H n(ch3)2 A-(2a, 3aa, 12bp) L-tartrate (1:1) 13 B2b F H n(ch3)2 B-(2a, 3aa, 12bp) L-tartrate (1:1) 14 Bla F F n(ch3)2 (2a, 3ap, 12ba) HC1(1:1) 256°C 15 B2a F F n(ch3)2 A-(2a, 3ap, 12ba) free base 16 B2a F F n(ch3)2 B-(2a, 3aP，12ba) free base 17 Bla H F n(ch3)2 (2a, 3ap, 12ba) HC1 (1:1) 225.3°C 18 Bib F H nhch3 (2a, 3ap, 12ba) HC1 (1:1) 211.4°C 19 B3 F H 4-嗎咁基 (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) HC1(1:1) 281.1°C 20 B3 F H 4-甲基-1-六氫吡 畊基 (2a, 3aa, 12bP) HC1 (1:2) 21 B3 F H 4-(2-(羥乙基)-1-六氩批4基 (2a, 3aa, 12bp) HC1 (1:2) 260.3°C 22 B3 F H 4-(3-氯苯基)-1 -六氫吨畊基 (2a, 3αβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12bP) HC1(1:1) 267.4°C 23 B3 F H 4-苯基-1-六氫吡 咬基 (2a, 3αβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12b3) HBr(l:l) 225.8°C -23- (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規枱（210X297公筇） 567186 A7 五、發明説明（22 )後面表2列出其的化合物，係以類似於上述反應步驟 之一製得者。
編號 X R3 R4 R 立體化學 24 0 F H n(ch3)2 (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 25 ch2 F H 4-(2-經乙基)-1-六氩p比哨1 (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 26 ch2 F H 4-曱基-1-六氫σ比σ井基 (2a, 3αβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 27 ch2 F H - (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 28 ch2 H F 4-苯基-1~*六氮吼咬基 (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 29 ch2 H F - (2a, 3αβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 30 ch2 H F 4-嗎咐基 (2a, 3αβ, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 31 〇 F F N(CH3)2 (2a, 3ap, 12boc) + (2a, 3aa, 12bp) 32 ch2 F F 4-(2-羥乙基)-1-六氫吼。井 其 (2a, 3ap, 12ba) + (2a, 3aa, 12bp) 33 CHo F F 4-曱基-1-六氫吡畊基 (2a, 3a&, 12ba) + (2a, 3aa, 12b3) 經濟部中央標莩局貝工消費合作社印製 2- - (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210x29hM》) 567186 經滴部中央標挲局員工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明（23) 藥學實例 f例C.1 ··"以老鼠進行的mCPP試驗 老鼠在進行試驗前一小時的時間T下，先以不同劑量 的受試化合物處理，試驗前15分鐘，經靜脈注射入1毫克 /公斤量的mCPP(間氯苯基六氳吡畊），於預試驗時間τ過 去後，將受處理過老鼠使接受"Open Field Test on Rats，，，係 被發表於Drug Dev· Res· 18, 119-144 (1989)之報告，但係以 紅外光源取代Kleverlux® (12V/20W)光源，當4〇%或更多 比例的老鼠顯示有受到mCPP引起的壓抑作用（即mCpp_括 抗作用）時之劑量即為其活性劑量。化合物2與化合物8至 16的活性劑量經測試得者為2.5毫克/公斤或更低些，其他 的化合物不是未經測試就是其在較高劑量下具活性。對 mCPP引起的影響的完全拮抗作用，即1〇〇%的受試老鼠顯 示對受到mCPP引起的影響有完全的壓抑作用，以化合物 2與10而言，其劑量為2.5毫克/公斤或更少。 為測試受試化合物對mCPP所引起之影響的快速作用 發作’重覆上述實驗，但係在預·試驗時間τ 4 15分鐘 時’對老鼠經靜脈注射入mCPP，不同劑量的受試化合物 係於預-試驗時間T為5分鐘時經靜脈注入。 編號為：+卜…丨丨與^之化合物’在試驗劑量 為2.5宅克/公斤或更低量下即具活性並經證明具有快速作 用發作。 -25- 本紙張尺度適财關家縣（⑽）( 210χϋ: (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
567186 Λ7 __________Η 7 五、發明説明（24 ) gj :"以老鼠進行阿朴嗎咁、色胺、正腎上腺素(ATN)之試齡^ 本發明的化合物經利用老鼠進行混合的阿朴嗎唯 (APO)、色胺(TRY)與正腎上腺素(N〇R)之實驗數據得以應 證其具有抗精神病的活性，此種”混合的阿朴嗎啉、色胺與 正腎上腺素試驗被揭示於Arch.Int. Pharmacodyn” 227, 238-253 (1977)，可提供實驗性評估，什麼藥物對特定的中 樞神經傳導系統(CNS)與周圍神經有專性影響，此試驗證明 具式⑴化合物對多巴胺(藉防止顯現係由多巴胺激動阿朴嗎 啉之症候，例如焦躁與嘮叨）、對孓羥色胺(藉防止孓羥色 胺激動色胺所顯現之中樞神經症候，例如兩側間歇性痙 攣、戰慄與前後擺動）、與對正腎上腺素(藉施用正腎上 腺素激動劑可防止或延緩死亡之現象)均有拮抗作用活性。 相對特別被揭示於W0 97/38991之化合物，本發明化合物 更时喜之處為其具有拮抗由阿朴嗎啩與色胺所引起的中樞 神經症候之能力。 表3係就本發明編號為9、11、12與13之化合物，與 揭。不於W0 97/38991之下述化合物，比較其ED5g值(可使 50/〇觉试老鼠顯現對引發症候具拮抗作用之有效劑量，其 單位為毫克/公斤）之結果： 2%先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}
經漪部中央標挲局貝工消費合作社印餐
化^7 立體結構 鹽 型 a A-(2a,3aiS,12ba) L·酒石酸(1 : 1)Η20(1 ·· 1) b B-(2a，3a 冷，12ba) S-蘋果酸(1 : 1) c A<2a，3aa，12b 冷) L-酒石酸(1 : 1) d B-(2a,3aa,12b/9) S-蘋果酸(1 : 1) -26· 567186A7____H7五、發明説明（25 ) 用以決定受試化合物是否具有拮抗中樞神經引起的症 候之觀察係於將受試化合物經皮下注射後3〇分鐘，觀察阿 朴嗎咁之拮抗作用，於90分鐘後觀察色胺之拮抗作用。表3 經满部中央標率局貝工消費合作社印聚 本發明化合物 W0 97/38991 化合物編號 ED5。（毫克/公斤） 化合物編號 ed5。（毫克/公斤） 與阿朴嗎啉之交互作用 焦躁與嘮叨之拮抗作用 9 2.0 a >T〇" 11 2.0 b >10 12 2.0 c >10 13 2.0 cf 2.7 與色胺之交互作用 雙侧間歇性痙攣拮抗作用 9 0.7 a >10 11 0.4 b 1.3 12 5 c 1.25 13 0.07 d 0.15 前後擺動之 拮抗作用 9 1.4 a 10 11 0.5 b 13 12 5 c 10 13 0.06 d 0.2 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210χ2ϋ^' (詞先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁」
經滴部中央標率局貝工消費合作社印製 567186 A7 ___ ___ Η 7 五、發明説明（26 ) D.組成物實例 全部實例中所指稱的”活性成分"(Α·Ι)係指具式(I)的化 合物、其藥學可接受的酸加成鹽、其立體異構物或其Ν-氧 化物。 實例D.1 : 口服溶液 將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)與4-羥基苯甲酸丙酯（1克) 一起溶解在沸騰的純淨水(4升）中，在3升的此種溶液中先 溶解入2,3-二羥基丁二酸(10克），其後再溶解入活性成分 (20克），將此溶液混合入先前殘留的溶液後，加入ι，2,3-丙 三醇（12升)與山梨糖醇70%溶液(3升），另將糖精鈉(40克) 溶解於水(5〇〇毫升），混入2毫升的覆盆子香精及2毫升鶴 莓香精後加至此溶液中，再補充水至總體積為20升，配得 於每茶匙(5毫升)含有5毫克活性成分之口服溶液，將所得 溶液充填入適當的容器中。 實例Ρ·2 :以薄膜塗覆的錠劑 製備藥心 將活性成分(100克）、乳糖(570克)與澱粉(200克)經充 分混合後，以溶解於200毫升水的月桂醯基硫酸鈉(5克)及 聚乙烯吡咯啶酮（10克）溶液將其潤濕，過篩後，將之乾 燥，再過篩，加入微晶纖維素（100克）與氫化植物油（15 克），再予充分混合、壓製，可製得1〇,〇〇〇錠各錠含1〇毫 克活性成分之錠片。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ϋ格（210Χ2ίϋ丨ΓΪ~ ~ - (对先閲讀背面之：/X意事項再填寫本頁}
經消部中央標率局只工消費合作社印製 567186 A7 Η 7 五、發明説明（27 ) 塗覆 對溶解在變性酒精(75毫升）的甲基纖維素（10克）溶 液，加入溶解於150毫升二氣曱烷之乙基纖維素(5克）溶 液，然後加入二氯曱烷(75毫升）與1，2,3-丙三醇(2.5毫 升），將聚乙二醇（10克）熔化並溶解至二氯甲烷(75毫升) 中，將其加入至前一溶液，再於其中加入十八烧酸鎮（2.5 克）、聚乙烯吡咯啶酮(5克)及濃縮的著色用懸浮液(30毫 升），均質之，以此混合物在塗覆裝置中將藥心塗覆。 實例D.3 :供注射用溶液 將4-羥基苯甲酸曱酯（1.8克)與4-羥基苯甲酸丙酯(0.2 克）一起溶解在可供注射用的沸騰之純淨水(500毫升）中， 於冷卻至約50°C時，邊攪拌邊加入乳酸(4克）、丙二醇 (〇.〇5克)與活性成分(4克），待溶液冷卻至室溫後，補充水 至總體積為1000毫升，可製得每毫升中含有4毫克活性成 分之可注射溶液，將其過濾滅菌並充填入滅過菌的容器 中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML格（210X297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
WR 魅 申請曰期 案 號 π ) 類 別 (以上各欄由本局填註） 發明 名稱 發明 申請人 Λ> /po/' Dam—ΜΡ; 專利申請案第87116681號 ROC Patent Appln. No. 87116681 ’ 中文說明書#t第1,2,2_1頁-附件(二） Amended Pages 1? 2,Q4\ 〇f the Chinese Specification - Encl.(II) (民國89年5月l〇日送呈） (Submitted on May (〇 , 2000) M=Mr專利説明書 567186 中文 素取代之四環四氫呋喃衍生物及含它之用於治療焦慮、精 SS二兴肀f裂、抑鬱、偏頭痛、睡眠疾病及溢用藥物成癮症 的醫樂組成物 英 文
Halogen suiDstituted tetracyclic tetrahydroturan derivatives ana tne pharmaceutical compositions for use in treating anxiety, psychosisf schizophreniar dedressionf migrainef sleep disorders and addictive properties of drugs of abuse comprising the same 姓 名 國 籍 住、居所 1. 安竣斯 Jos6 Ignacio Andr6s-Gil 2. 佛法蘭 Francisco Javier Fem5ndez-Gadee 3. 羅波拉 Pilar Gil-Lopetegui 4. 馬艾多 Adolfo Diaz-Martinez 1· - 4·均為西班牙 1. 西班彳馬德里菲蘇比·亞街22號 VesubianaNo.22, Getafe-Sector 3,28905 Madrid, Spain 2. 西班牙托利多市沙格街20號 SagraNo.20, Cerro De Las Perdices (Bargas), 45593 Toledo, Spain 3. 西班牙托利多市聖塔尤拉路10號 Santa Ursula 10, 45002 Toledo, Spain 4西班牙馬德里艾發班路43號 Avda. Espana 43, 2D Getafe, 28903 Madrid, Spain 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 比商健生藥品公司 Janssen Pharmaceutica N. V. 比利時 比利時國B-2340比爾斯市竇河衔30號 Tumhoutseweg 30, B-2340-Beerse，Belgium 汪狄克(Dirk Wante) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線

Claims (1)

  1. 567186 nl 〇b 正 A8 B8 C8 D8 1. 一種具式(I)之化合物
    申請專利範圍 專利申請案第87lf66«+號一… ROC Patent Appln. No. 87116681 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I (民國89年5月日送呈) (Submitted on May (〇 ,2000) (i) 其N-氧化物、其藥學可接受的加成鹽類及其各種立體 異構物，其中： η 為1 ; X 為CH2或Ο ; R1與R2分別獨立地為氫、CV4烷基；或R1與R2—起 與連接它們的氮原子共同形成嗎咁環或具如下化學 式之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R R13 η.Γ^Λ R17-N 、(㈤ (〇) (e) 30 87374B(9JANSEN) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中： m 為2 ; R13及R14分別獨立地為氫、苯基或芳基羰基；或 R15與R16—起可形成雙價的C4.5烷二基； R17為CV6烷基、芳基或經羥基取代的CV6烷基； R3與R4分別獨立地為氫或鹵素； 芳基為經鹵素取代的苯基。 2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中的X為 CH2 〇 3. 根據申請專利範圍第1或項的化合物，其中位於碳原 子3a與12b的氫原子係處在由四環系統所決定的平面 之不同邊。 4. 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中的R3為 鹵素且R4為氫。 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中的化合物係 11-氟-3,3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-苯並-[3,4 : 6,7] 環庚烷[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺；其立體異構物或其藥學 可接受的加成鹽，或其N-氧化物。 6. —種用於治療焦慮、精神病、人格分裂、抑鬱、偏頭痛、 睡眠疾病及濫用藥物成癮症的醫藥組成物，其係包括藥 學可接受的載劑及做為活性成分，具治療有效量的根 據申請專利範圍第1項的化合物。 7. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    申請專利範圍 3療:、慮、精神病、人格分裂症、情緒低落、偏頭 ^ 眠困擾及濫用藥物上癮症的醫藥品。8.-種製備根射請專利範圍第！項的化合物之方法， 特點為a) 利用式(III)的化合物將具式(II)的中間物予 化 以N-烷基 ! I I -
    R3 I m I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —I- 1 · (D 中間物(11)與(III)之化學式中的R1至汉4、11與又等之 疋義與申請專利範圍第1項中之定義相同，且w係 了種適當的釋離基；係使其於反應_惰性的溶劑裡 並’選擇地於適當鹼存在下進行； b)將式（I)的化合物利用文獻已知的轉換法相互轉換，且進 一步，有必要的話，經酸處理，將式（1)化合物轉變成其 具療效活性的無毒酸加成鹽，或經鹼處理轉變成其具療 效活性的無毒鹼加成鹽，或相反地，經鹼性物處理其酸 加成鹽使變成游離態鹽基物，或以酸處理其鹼加成鹽使 轉隻成其游離悲酸，且，有必要的話，製備成其立體里 構物或其N-氧化物。 32 卜紙張尺度適用中關家標準（CNs ) Α4·(卩似別公董） 、11* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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