TW567184B

TW567184B - 2,5-Dioxoimidazolidines as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists

Info

Publication number: TW567184B
Application number: TW086116880A
Authority: TW
Inventors: Hans Ulrich Dr Stilz; Volkmar Dr Wehner; Christoph Dr Huels; Dirk Dr Seiffge
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2003-12-21
Also published as: BR9705725B1; PT842945E; TR199701355A3; PL323129A1; DE19647381A1; RU2213097C2; MY123865A; BR9705725A; ID18903A; AU736725B2; ZA9710246B; NZ329176A; CZ291733B6; DE59709342D1; US6838439B2; SK284287B6; NO975246D0; ID18919A; CZ360197A3; SK152797A3

Description

567184 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於式I化合物〇it ,c、 ο

\ΛΓ、Ν —(日)b—(匕)。-Z-Y

Ri»)d — •Jtf '、 (CH2)e——（丨

bf一（CH2)g— D— (ch2V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其係作為白血球黏連和移動之抑制劑，及/或作為屬於整合蛋白 (integrin)群之黏連受體的拮抗劑。本發明亦關於其製備方法’以及式I化合物的用途，其係用於治療與預防由非希冀程度之白血球黏連及/或白血球移動，或與其相關者所引起之疾病，或其中係與以VLA-4受體與其配基作用為根據之細胞一細胞或細胞基質間父互作用有關之疾病，例如發炎過程、類風濕性關節炎或過敏性障礙等，且其亦關於化合物用以製造用於此類疾病之藥劑的用途，及關於含有式J化合物之醫藥製劑。整合蛋白係一群黏連受體，其在細胞一細胞之結合及細胞_ 細胞外基質之結合過程中扮演重要的角色。彼等具有略異二聚體結構並有歧之細齡布，及高度演化保守性。整合蛋白包括，譬如，制是與血纖蛋白原之RGD序列作用之血小板上血纖蛋白原受體，或特別是與透明質蛋白(vitronectin)或骨橋蛋白 (osteopcmtin)之RGD序列作用之破骨細胞上透明質蛋白受體。整合蛋白可分成三主要群，含有代表性LFA]、H及^5()/95 適用中國國家標準（CNS ) A4規格 E Ο) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 ---- B7 五、發明説明（>) 之β2亞家族，其特別是在於負責免疫系統中細胞一細胞間之交互作用’而亞家族βΐ及β3之代表則在於，介導細胞黏連至細胞外基質之成分（魯歐斯拉提(RU0slahti)，生物化學年評(Amm.Rev. Bioehem·) ’ 1988 ’ 57 ’ 375)。βΐ亞家族之整合蛋白，亦即所謂之VLA蛋白質（非常慢（活化）抗原），包括作為配基而與纖連蛋白(fibronectin)、膠原蛋白及/或層黏連蛋白(iaminin)有特定作用之至少六個受體。於VLA家族中，整合蛋白XLA-4(a4pl)當其主要受限於淋巴樣及骨樣細胞時為非典型的，且該等並相應於與許多其他細胞間之細胞—細胞交互作用。例如，^八一介導含有與肝素II結合之人類血漿纖連蛋白(FN)片段之T與b淋巴球之交互作用。特別是在以與LDVP序列交互作用為根據時，將vla-4 與含有和肝素II結合之血漿纖連蛋白(FN)片段結合。相反地，對於血纖蛋白原或透明質蛋白受體而言，VLA-4並不是非典型之與 RGD結合之整合蛋白（啟哥爾(Kilger)及霍茲曼(H〇lzmann),分子方法期刊(J· Mol. Meth·) 1995，73，347)。正常地，於血液中循環之白血球細胞，對排列於血管上之血管内皮細胞僅具有低親和性。從發炎組織所釋放出之細胞活素，會致使内皮細胞活化，而因此表現許多細胞表面抗原。此等表面抗原包括，例如，黏連分子ELAM-1 (内皮細胞黏連分子j ;亦命名為仏選擇蛋白），其（尤其）會與嗜中性白血球結合，ICAM-1 (細胞間黏連分子_丨），其與位於白血球細胞上之乙从-丨（白血球細胞作用-相關抗原-1)交互反應，以及VCAM-1 (血管細胞黏連分子-1)，其與各種白血球（尤其是淋巴細胞）結合（歐斯本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ίφ

567184 A7 _ B7 五、發明説明（i ) (Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。VCAM-1 ,如同 ICAM-1，係免疫球蛋白基因超家族之一員。VCAM-1 (最先已知稱為INCAM-110)經鐘定做為一種位於内皮細胞上，受發炎性細胞活素例如TNF與IL-1，以及脂多醣類(LPS)誘發之黏連分子。艾里斯(Elices)等人（細胞(Cell) 1990，60，577)表示，VLA-4 與 VCAM-1形成一種受體-配位體配對，其介導淋巴細胞黏著至經活化内皮細胞之作用。由於VLA-4與RGD序列之交互反應，故 VCAM-1與VLA_4之結合作用不會在此發生；此類序列不包含於VCAM-1之中（柏格森(Bergels〇n)等人，當代生物學(Cu_t

Biology) 1995，5，615)。然而，VLA-4亦發生於其他白血球上，且其他除淋巴細胞外之白血球的黏連作用，亦經由VCam· 1/VLA-4黏連機制所介導。因此，VLA4代表一種經由配位體 VCAM-1與纖連蛋白，而於細胞細胞交互反應及於細胞-胞外基質父互反應中扮演要角之βΐ整合蛋白受體的各別實例。經細胞活素誘狀純分子，於自血球娜進人血管外組織部位之作用上，扮演重要肖色。自血球係受表現_皮細胞表面上，且做為對應自血球細胞表面蛋白賊，蛋白f複合物（受體）之配位體的、w麟战分子彳g集，❿進人發炎組織巾（術語配位體與受體亦可反過來使用）。來自血液中之白血球，於其可義至 /月膜中之别，首先必娜著至内皮細胞上。因為會與攜 4(α4βι)之細胞，例如嗜伊紅性粒細胞、丁與B淋巴細胞、 X血球亦或嗜中性白血球細胞結合，故其以及^鳩· 1/VLA-4機财有招減_細職域進人域染與發炎集中 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 區域之功能（艾里斯(Elices)等人，細胞(Cell) 1990，60，577 ;歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1990，62，3 ;斯赛庫茲(lsseutz)等人，實驗醫學期刊(J. Exp. Med) 1996，183，2175 )。業已發現VCAM-1/VLA-4黏連機制與許多生理及病理學過程相關。除了經細胞活素誘發之内皮細胞外，VCAM-1又（尤其）由下列細胞：成肌細胞、淋巴樹枝狀細胞與組織巨嗤細胞、風濕性滑膜、經細胞活素刺激之神經細胞、波曼氏腺之頂端上皮細胞、腎小管之上皮細胞、於心臟與腎臟移植排斥期間發生炎症之組織，以及由罹患移植物抗宿主疾病之小腸組織表現。亦發現， VCAM-1經表現於該等對應於兔子模式之早期動脈粥瘤硬化斑，的動脈内皮細胞組織區域上。此外，VCAM-1經表現於人類淋巴結之渡泡樹枝狀細胞上，且，例如在老鼠中，經發現於骨趙之基質細胞上。該項後來之發現指出，VCAM-1於B-細胞發育中的作用。除了造血來源之細胞外，VLA-4亦經發現，例如，存在於黑色瘤細胞系上，且VCAM-1/VLA-4黏連機制與此類腫瘤之轉移有關（萊斯(Rice)等人，科學(Science) 1989，246，1303) 〇其中VCAM-1於活體内發生於内皮細胞上，且為活體内佔多數形式之主要形式，經命名為VCAM-7D，且其攜帶七個免疫球蛋白功能域。功能域4、5及6之胺基酸序列，係類似於功能域！、 2及3。第四功能域係經由可變剪接作用，而於另一由六個功能域組成之形式（在此命名為VCAM-6D)中去除。VCAM-6D亦可與表現VLA-4之細胞結合。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 ____ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（Γ) 對於VLA-4、VCAJVM、整合蛋白及黏連蛋白質之進一步詳述，係見於，例如，由齊耳格闳㈣谈賀茲曼(H〇lzm咖），；M〇1 Meth· 1995 ’ 73 ’ 347 ;艾里斯卿㈣，人類疾病中之細胞黏連作用，威利(Wiley)，吉契斯特(Chichester) 1995，第79頁；庫吉皮斯(Kuijpers) ’ Springer Semin· Immunopathol. 1995，16，379。由於VCAM-l/VLA-4黏連機制於該等在，例如，感染、炎症或動脈粥瘤硬化中，具重要性之細胞黏連作用中扮演要角，業已經由將其介入此等黏連過程之方式，企圖調控疾病，尤其是，例如炎症（歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。一種進行此項措施之方法，係使用經指示對抗VLA-4之單株抗體。已知，此類做為VLA-4拮抗劑之單株抗體(mAB)，可阻斷VCAM-1 與VLA·4間之交互反應。因此，舉例而言，抗-VAl-4 mAB HP2/1 與HP1/3可抑制表現VLA-4之Ramos細胞(類-B-細胞之細胞），黏連至人類臍帶内皮細胞及，黏連至經VCAM-1轉感染之COS 細胞。同樣地，抗-VCAM-1 mAB 4B9可抑制Ramos細胞、Jurkat 細胞(類細胞之細胞)及HL60細胞(類-粒細胞之細胞），黏連至經使VCAM-6D與VCAM-7D表現之遺傳構築物轉感染的COS 細胞。由經指示對抗VLA-4之α4次單位的，單株抗體所得之活體外數據顯示，淋巴細胞與滑膜内皮細胞之黏連作用受到阻斷，該黏連作用係與風濕性關節炎有關（凡汀瑟(Dinther)-杰森(Janssen) 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（Z ) 等人，免疫學期刊(J. Immunol·) 1991，147，4207)。活體外試驗已顯示，可藉由抗_a4mAB抑制實驗性自體免疫腦脊髓炎。白血球移動進入發炎集中部位之作用，同樣受對抗 VLA-4之〇c4鏈的單株抗體阻斷。亦於氣喘模式中進行VLA-4-依賴性黏連機制受抗體之影響的研究，以探討VLA-4於已發炎肺組織中，招集白血球上所扮演之角色(USSN07/821，768 ; EP-A-626 861)。投藥抗VLA_4之抗體，可抑制過敏綿羊中之晚階段反應，以及呼吸道過度反應。亦於罹患發炎性腸疾病(IBD)之靈長類模式中，進行對VLA-4-依賴性細胞黏連機制之研究。於此對應於人類潰瘍性結腸炎之模式中，投藥抗VLA-4之抗體，可使急性炎症顯著減緩。然而，可能顯示出，VLA-4-依賴性細胞黏連機制與以下，包括下列慢性發炎過程之臨床病況有關：風濕性關節炎（柯恩斯坦 (Cronstein)與威斯曼(Weismann)，風濕性關節炎(Arthritis Rheum.) 1993，36，147 ;艾里斯(Elices)等人，臨床研究期刊(j. Clin. Invest.) 1994，93，405 )，糖尿病（楊(Yang)等人，proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，10494)，全身紅斑性狼瘡（竹内(Takeuchi)等人，臨床研究期刊(J· Clin· Invest·) 1993，92，3008)，遲發型過敏症（第IV 類過敏症）（艾里斯(Elices)等人，臨床實驗風濕病學(ciin· Exp· Rheumatol·) 1993，11，ρ· 77)，多發性硬化（耶諾克(Yednock)等人’自然(Nature) 1992，356，63 )，動脈粥瘤硬化（歐布理恩(〇brien) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 567184 A7 B7 五、發明説明（7) 專人，臨床研究期刊(j· CHn Invest·) 1993，92，945)，移植作用 (艾索布(Isobe)等人，移植作用過程1994，26，867-868)，各種惡性疾病’例如黑色瘤（雷康能(Renkonen)等人，美國病理學期刊(Am· J· Pathol·) 1992，140，763)，淋巴癌（費德曼(Freedman) 等人，血液(Blood) 1992，79，206)及其他（艾爾貝達(Albelda) 等人，細胞生物學期刊(j· Cell Biol·) 199卜114，1059)。於是，由適宜拮抗劑所造成之VLA-4阻斷作用提供，特別是，有效用於，例如，治療各種包括氣喘與IBD之發炎性病況的治療潛力。關於此點，VLA-4拮抗劑於治療風濕性關節炎之特別關聯性’係由於該項（如先前所述）來自血液中之白血球，於其可移動至滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上之事實，以及VLA4 受體介入此項黏連作用中之事實所致。關於VCAMq受位於内皮細胞上之發炎性抗原誘發（歐斯本(〇sb〇m)，細胞(Cell) 1990,62 , 3 ;史都曼(Stoolman) ’ 細胞(Cell) 1989，56，907)之事實，以及各類白金球受招集進入感染與發炎集中區域之作用，已於上述中論及。關於此點，T細胞主要係經由LFA-1/ICAM-1與VLA-4/VCAM-1黏連機制，而黏著至經活化之内皮細胞上（史賓格 (Springer)，細胞(Cell) 1994，76，301)。於大多數滑膜之τ細胞上，VLA-4對VCAM-1之結合能力係於風濕性關節炎中增加（波斯提哥(Postigo)等人，臨床研究期刊(j. ciin. Invest.) 1992，89， 1445)。此外，已觀察到滑膜τ細胞對纖連蛋白之經增加的黏連作用（拉豐(Laffon)等人，臨床研究期刊(j· ciin. Invest.) 1991，狀， 546 ;摩拉里斯(Morales)-得克瑞特(Ducret)等人，免疫學期刊(j

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2p(0)、H0S(0)2、或 Rl〇c〇; R為氫、烷基、c3_12環烷基、C3-12環烷基-C1-8烷基、選擇地經取代之Qm芳基、選擇地於芳基上經取代之Q14芳基-Ci8 烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-CV6烷基，其中烷基可經氟單或多次取代； R〇為氫、cv8烧基、匕12環烷基、c3.12環烷基L烷基、(：6.12雙環烧基、cW2雙環烷基-Cl_8烷基、C612三環烷基、C612三環烷基-C^烷基、選擇地經取代之c6-14芳基、選擇地於芳基上經取代之芳基-Cu院基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基·〇γ8烷基、CHO、CV8烷基-C0、 c3.12環炫;基-CO、C3.12環烧基CV8烧基-CO、CV12雙環燒基-C0、〇6-12雙環烧基-C〗_8烧基-C0、匕12三環燒基-C0、c6_12三環烧基-C〗·8烷基-C0、選擇地經取代之CW4芳基_co、選擇地於芳基上經取代之芳基-Cw烷基-co、選擇地經取代之雜芳基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基义8烷基-C〇、 8 烧基-s(0)n，、c3-12 環烷基-s(0)n，、c3_12 環烷基 Cl.8 烷基-S(0)n，、匕12雙環烷基-s(0)n,、Cw雙環烷基-Cw烷基-s(0)n,、<：6.12三環烷基-S(0)n,、CW2三環烷基-Cw烷基-s(o)n，、選擇地經取代之C^4芳基-s(0)n，、選擇地於芳基上經取代之c614芳基A 8 烷基-s(o)n，、選擇地經取代之雜芳基_s(〇乂，、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-c^烷基-s(0)n，、其中n為1或2; R1為下列基團中之一： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)六4規格（210χ297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（" 4%^Λ ^ S^\ -8(0)^22. -s(°)2-r22· -s-〇R21. -S(0)^S'21' s(〇)2-〇r21· -s-n(R21)-r28· -S(〇)-N(R21)-R28,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Mi r21 )-R2 V-s-c(〇)-r21， "S(〇)2 vOR22* -S-C(S)-SR22* -S-C(0).N(R21).R28, -S-C(S)-N(R21)-R28 〇 ci〇)-R21i -°-c(s)-r21* -〇-C(0)-〇r22* -〇-c(〇)-n(r21)-r28, 1 0 C ShN(R21)^28. ^S(〇)2-〇r21» ^S(〇)-〇R21, -0-S(0)2-N(R21)-R 、,l 〇 Si0)-N(R21)-R28. -〇-s(〇)2-R22. -〇-S(〇)-r22, ζ l〇.P(〇)(〇R21)2. ^P(〇)(〇R21)-N(R21)-R28. -〇-P(〇)(N(R21).R28)2, "'.NiR^hCiO-OR22, -N(R28)-C(〇)-SR22, -NiR^J-CiSJ-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, .N(R28)-C(0)-N(R21).R28, -N(R28)-C(S).N(R21).r28 -NiR^J-SiOa-R22, -NiR^J-SiOJ-R22, -N(R28)-S(0)2.〇R21, -N(R28)-S(0)-0R21, -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2l -N(R28)-P(〇)(〇R21 )-N(R21 ).r28 -N(R28)-P(0)(N(R21).R28)2i ^26)^(0)(^)^2\ -N(R28).P(〇)(R22).N(R21 ).R28| -N(R28)-P(0)(R22)2f -P(0)(0R21)2i .P(〇)(〇R21).N(R21)-R28, -P(〇)(N(R21).r28)2| -P(〇)(r22).N(R21).R28 .p(〇)(R22j2 -C(S)-R2Vc(S)-SR21，-C(S)-N(R21 )-R28,氰基、鹵基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環 28 a

本紙張尺度適用中國國家"i^cNs) a4規格711^ S公釐 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 ~~--—--- B7五、發明説明（/厶）經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 Q1 為（(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、_a 或各； Q 為-S(o)-或_s(o)2-; Q3 為n、=C(R21)_、_N(R28)_、_〇_、_s_、傅)_; 其中該雜射録储Q3之基^谓21)(_)_或哥)_游離鍵或經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵接至包s於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； ’、 R2為氫、Cu烷基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地經取代之C&14芳基-烧基或c3_8環烧基； R3為氫、cVs烧基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地、、’呈取代之C0]4专基-c1-8烧基、c3_8環烧基、c2_8烯基、c2_8块基、〔2·8稀基擬基、C2_8炔基裁基、喊淀基、、R4c〇、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或多次取代··羥基、羥基擬基、胺基羰基、單或雙-(CM8烷基)_ 胺基羰基、胺基-c2_18烷胺基羰基、胺基_(^.3烷基苯基-Cu烷胺基羰基、CM8烷基羰基胺基-CV3烷基苯基-Cm烷基胺基羰基、CV18烷基羰基胺基-c2_18烷基胺基羰基、c6_14芳基-Cw烷氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氫硫基、CV18烷氧基、q.18烷氧基羰基、Het-CO、選擇地經取代之c3_8環烷基、 HOSiOYCM 烷基、RQNHSODVCw 烷基、（1180)2?(0)-(^3 烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） #|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（/3 ) 基、四唑基-(^3烷基、齒素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6_u芳基、於芳基部分選擇地經取代之C6_ Μ芳基-Q·8烧基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 RCO- ’其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異之選自下列之基團單或多次取代：Cl l8烷基、（^^烷氧基、鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R6為R7R8N、R70或R7S或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經Ν_〇ν8烷基化或N_(C6-14芳基-Cl-8烷基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之月太鍵可經還原為-NH-CH2·，以及其醋類及酿胺類，其中氮或輕甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、CM8烧基、C6.14芳基〜烧基、Cr18烧基叛基、CV18 烷氧基羰基、Qm芳基羰基、c6_14芳基-cK8烷基羰基或c614 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (且經單取代）· Cl·8烧基、C!·8烧氧基、鹵素、確基、胺基及二氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經N_CV8燒基化或N-CU芳基-C1-8烧基化之氮雜胺基酸或一二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH— CHr； R8為氳、CK18烷基、選擇地經取代之C6i4芳基或^^芳基_Cw __15 Μ氏張尺度適财關家CNS ) Α4規格（210X297公釐）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

567184 Α7 _______ Β7 五、發明説明（π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製烷基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基羰基、CVu烷胺基擬基、q8環烷胺基幾基、選娟地經取代之C6]4芳基胺基羰基、cMS烷基、選擇地經取代之〇6-14方基或C34壞烧基；R10為減、CM8錄基、料基上可經取代之^芳基^燒氧基、選擇地經取代之Ql4芳氧基、胺基或單或二_(c烷基)胺基； 1-18 R11 為氫、R12a、RAC0、Η-α)、Rl2a_〇 c〇、Rl2b_c〇、Ri2b_cs、R12a-s(0)2 或 Ri2b_s(o)2; ' R1、Q-18烷基、c2_8烯基、c28炔基、c312環烷基、c312環烷基· 匕8烷基、，擇地經取代之Q i4芳基、於芳基上可經選擇地取代之匕丨4芳基-c丨·8絲、選擇地經取代之q丨*雜芳基、於雜芳基上可經選擇地取代之雜芳基_Cis燒基或基團r15 ; Rl2b為胺基、二-(ci-i8烧基)-胺基或R12a-NH;R13為氫、絲、選擇地經取代之Qi4芳基、於芳基上選 =取代之c6_14芳基-Cl.8院基、C38環院基或&環絲_c" R15為烷基或Ri6;R16:二=之，或三環系基困’其係飽和或部分未飽和的二：3有:至四個相同或相異之選自下列之雜原子:氮、代經一或多個相同或相異之選自C4基及氧方基、選擇地於芳基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 、1Τ

5張尺度適用中國) —_ 567184

經濟部中央標準局員工消費合作社印製上經取代之CW4芳基-Cw烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-C18烷基，其中烷基亦可經氧單取代或多取代，且若R21出現二或多次，其可為相同或相異； R22為q.8烧基、輕基-Cl_8烧基、c2 8稀基、Cm環烧基、Cm環烷基（^8烷基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基上經取代之C644芳基-q·8烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 f於雜芳基上經取代之雜絲（18絲，其巾錄亦可經氣

單取代或多取代，且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R28 為基團 R2i-、R2lN(R、R21c(〇)“R22ac(〇B 或 R21N(R21)-C(=N(R21))_; R29 為基團 r22-、r2in(r21)-、r2ic(0)-、R220(^ 或 R21N(R21)-C(=N(R21))s η” 5至10員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可為芳族或部份地未飽和或飽和的且可含有―、二、三或四個相同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮及硫，且其碳上及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中另外之環氮原子上的取代基可為相同或相異地為Rh、Rhc()或Rho_co，且Rh 1氣，8絲、c3-12觀基、C312環絲烧基、選擇地、、’i取代之C6_14芳基、娜地料基上經取狀^ 14芳基4 8 烧基； b，c，d及f分別獨立地為。或卜但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、i、2、3、4、5或6 以其立體異獅㈣雜何_之齡_式存在，讀其生理本紙張尺細巾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 、發明説明（y) Ϊ基為一三至氟取=丨嫌Cl·6絲基、氟、氣、漠、魏、及芊s A /鉍基、Cl-4烧氧基獄基、苯基、苯氧基、苄基二個）地’雜芳基宜為具有―、二或三個（特別是一或同或相異且選自氮、氧及硫之5至10員單或雙環系若或e6員之單環系芳基），且f可經選自下列之取代基美一。 · M烷基、C1·4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基及苄氧具下式之雜環(其可代表基團R1) \q3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ——SlU 其環可完全地飽和或可含有一或多個雙鍵，除了基團Q1及q2上的取代基，這些雜環可另外攜有一或多個相同或相異之基團rZi 及/或齒素原子作為取代基，包含於Q3之定義中之_C(R21)(·)-及-N㈠-意指三個碳或氮原子的游離鍵中兩個係指向鄰近之環原子，且第二個游離鍵係指向基團A，因此該雜環係經由基團Q3鍵接至基團A;若雜環係經由環系之二個鄰近原子縮合至環系上，即存在一縮合之環系，此縮合作用可經由基團Q3及鄰近之碳原子發生或經由任何所需之鄰近碳原子發生，此類縮合之環系基團之例子如下： Ά.、、〇21

23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 五、發明説明（其代表式I中之基團rLa。、代表R5定義中提及之單或雙環系5至12員雜環者可為芳族或部份地或完全地飽和且可經下列取代基取代··(特別是在氮原子上)經k烷基，例如甲基或乙基、苯基或苯基‘烷基(如苄基）取代，及/或在一或多個碳原子上經Cm烷基、齒素、羥基、Ch 烧氧基(例如甲氧基）、苯基_Ci 4烷氧基(例如苄氧基）、或氧基/ 單或二環系之5至12員雜環之例為毗咯基、呔喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、哼唑基、異鳄畦基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、毗啶基、毗畊基、嘧啶基、咄哚基、異呌哚基、嗍唑基、呔畊基、喹啉基、異喹啉基、喹鳄啉基、喹唑啉基、噌啉基、β—咔啉基或是這些基團之苯并縮合之、環戊并_、環己并_或環庚并-縮合之衍生物。氮雜環亦可以N-氧化物型式存在。可代表單或二環系之5至12員雜環之雜芳基為如下·· 2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，例如4-或5·苯基-2-毗咯基，2·呋喃基，2-噻吩基，4-味唑基，曱基咪唑基，如μ曱基1或_5-咪唑基， 1，3·雀唑-2-基，2-、3·或5-巧丨哚基，經取代之2-巧丨哚基，如1-甲基-，5-甲基-，5-曱氧基-，5·苄氧基-，5-氣或4,5-二甲基-2-口弓丨哚基，1_苄基-2-或-3-4丨哚基，4,5,6,7_四氫丨哚基，環庚并[b]_5-诉b洛基，2·、3-或4-啥琳基，1-、3-或4-異唆琳基，1-氧代-1，2-二氫-3-異喹啉基，2-喹鳄啉基，2-苯并吱喃基，2-苯并噻吩基，2- 24 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）丨丨| %! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製五、發明説明（衫）苯并’吐基或苯并喧峻基，或作為部份地氫化或完全地氫化之雜環者為例如二氫吡啶基、毗咯啶基，例如2_或3_n_甲基毗咯啶基）、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫噻吩基、苯并二哼茂烧基。代表基團Het之雜環基在碳原子及/或環氮原子上可未經取代或經相同或相異之取代基單或多次取代(例如雙取代、三取代、四取代或五取代）；碳原子可經如下列之取代基取代·· ci 8烷基(特別疋CM烧基）、Q·8烧氧基(特別是CM烧氧基）、齒素、石肖基、胺基、三氟甲基、羥基、氧基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基、胺基擬基、C"烧氧基叛基、苯基、苯氧基、卡基、节氧基、(R8〇)2p(〇)、 (R80)2P(0)-0_、四唑基。硫原子可經氧化為亞颯或颯。基團Het 之例為l4t咯基、1_味唑基、1-峨唑基、丨_四唑基、丨·二氫4咬小基、四氫nit咬小基、1‘咯啶基、1-六氫毗啶基、μ六氫毗畊基、 4-取代之1-六氫毗畊基、4-嗎福啉基、4-硫代嗎福啉基、卜氧代-4_ 硫代嗎福啉基、1，1-二氧代硫代嗎福啉基、過氫氮雜萆基、2,5_ 二甲基-1·时b咯基、2,6-二甲基_1_六氫毗啶基、3,3-二甲基·冬嗎福琳基、4-異丙基·2,2,6,6-四曱基_1-六氫毗畊基、‘乙醯基小六氫 4讲基、4-乙氧基羰基小六氫批畊基。鹵素為氟、氣、溴或碘，特別為氟或氣。天然或非天然之胺基酸，若為不對稱者，可以所有之立體化學型式存在，例如以D-或L-型式或以立體異構物之混合物型式， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙ϋ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x^7^^ —---- 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（氺）例如以消旋型式存在。以(X-胺基酸及β-胺基酸為較佳，而〇(胺基酸特別佳。可提及之適當胺基酸例為(參見Houben-Weyl，

Methoden der organischen Chemie [有機化學之方法]，ν〇1· 15/1 及 15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974):

Aad、Abu、γΑΙηι、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、 Aib、βΑΛ、Ala、pAla、AAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、 Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、 Cys、（Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、 Dpa、Dtc ' Fe卜 Gin ' Glu、Gly' Guv' hAla' hArg ' hCys、hGln ' hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、 Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、 Oly、Om、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Pse、Pya、 Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βΤΙιί、Thr、Thy、 Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、新戊基甘胺酸(Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、 2-噻吩基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2-(對-甲苯基)-2-苯胺基乙酸、2-(對-氣苯基)胺基乙酸。如胜肽化學中習知者，胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸或二肽之基係藉由N·端胺基酸或亞胺基上去除氫原子或由羧酸基上去除羥基而獲得，胺基酸支鏈意指天然或非天然胺基酸之支鏈，氮雜胺基酸係天然或非天然之胺基酸，其中CH單元係經一氮原子置 — _____26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（％ )

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 567184 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（θ) 上述自由基所引為基底之雜環類，經揭示於，例如，118-人· 4,344,949;US_A_4,374,847;US-A_4,350,704;EP-A29,488;EP-A 31,741 ； EP-A 46,953 ； EP-A 49,605 ； EP-A 49,658 ； EP-A 50,800 ； ΕΡ·Α 51,020 ; ΕΡ·Α52,870 ; ΕΡ-Α79,022 ; ΕΡ·Α84，164 ; EP-A 89,637 ； EP-A 90,341 ； EP-A 90,362 ； EP-A 105,102 ； EP-A 109,020 ； EP-A 111，873 ; EP_A271，865 及 EP-A344,682。二肽類可含有天然或非天然胺基酸、亞胺基酸以及疊氮胺基酸做為結構單位。該等天然或非天然胺基酸、亞胺基酸、疊氮胺基酸及二肽類，亦可進一步表現為酯類或醯胺類，例如，甲基酯、乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三_丁基酯、苯甲基酯、乙基醯胺、半卡肼或in-胺基-(C2-C8)-烷基醢胺。胺基酸、亞胺基酸及二肽類之官能基可以受保護之形式表現。適宜之保護基，例如，甲烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護基，經敘述於胡布赫(Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克(Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈(Biillesbach)，聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特別可提及者如下：Aloe、 Pyoc、Fmoc、Toboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、 Z(N〇2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、第三丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Mob、Pic、Trt〇式I化合物之生理上可耐受鹽類為，特別是，醫藥上可使用或無毒性之鹽類。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

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567184 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（之ί ) 這些鹽類係由，例如，含有酸基(如羧酸或磺酸或磷酸基)之式Ϊ化合物與無機鹼形成，例如驗金屬或驗土金屬化合物或氨氣，因此式I化合物之鹽類可為例如鈉、鉀、鎂、飼或錄鹽；式 I化合物與生理上可忍受之有機鹼之鹽類亦可利用生理上可忍受之有機胺類例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羥乙基)胺形成。含有驗性基團例如胺基或脈基之式I化合物，則與無機酸，例如，氫氣酸、硫酸、磷酸，以及與有機羧酸或磺酸，例如，醋酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石酸、甲確酸或對-甲苯磺酸形成鹽類。鹽類可藉由習於該項技藝人士所熟知之方法，例如藉由與有機或無機酸或鹼類，於溶劑或分散劑中組合而由式I化合物得到，或可供選擇地藉由陰離子交換或陽離子交換作用，而由其他鹽類獲得。式I化合物可以立體異構形式表現。若式I化合物含有一或多個不對稱中心，則此等獨立地可具有S組態或R組態。本發明包括所有可能之立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物，及含二或多種立體異構形式之混合物，例如由鏡像異構物及/或非鏡像異構物，以所有比例存在之混合物。因此，本發明關於以左旋及右旋對映體存在之純鏡像異構形式，呈消旋混合物形式，以及含兩種以所有比例存在之，鏡像異構物混合物形式存在的鏡像 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口丁

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（f ) 異構物。若存在順/反異構物型時，本發明關於順形與反形異構物，以及此等形式的混合物。根據本發明之式I化合物又可含有不穩定之氫原子，即，可以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異構物。本發明進一步包括式I化合物之所有溶劑合物，例如水合物或與醇類之加成產物，以及式I化合物之衍生物，例如作用類似式〗化合物之酯類、前藥及代謝物。於式I中之各結構代號宜具有下列之意義： W 宜為 RlA-CXR13)。 A宜為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、亞甲基苯基、亞甲基苯甲基、伸苯基甲基或伸苯基乙基。 Y宜為羰基。 Z 宜為 N(RG)。 B宜為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、伸乙烯基、伸苯基或經取代之亞甲基或伸乙基，B特別宜為二價亞甲基或伸乙基(=1，2_伸乙基），其中各基可未經取代或經取代且宜為經取代者，B尤其特別宜為一經取代或未經取代之亞甲基，尤其是經取代之亞甲基。若代表B之二價亞甲基或伸乙基 (=1，2-伸乙基)係經取代者，其宜經選自下列之取代基取代：& 8 烧基、C：2·6烯基、C2·,炔基、C3_8環烧基(特別是C5_6環烷基）、 ___31 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) M規格（21QX297公襲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 >-14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 A7 B7 五、發明説明（it? C3·8環烧基-Cw烧基(特別是k環烧基_c"燒基）、選擇地經取代之Q_1()芳基、於芳基上選擇地經取代㈣芳基_c^烷基、選擇地經取代之雜芳基或於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-CM烷基，且其宜經Ci 8烷基取代，例如經直鏈或分支狀且具有卜2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烧基取代。 D 宜為 C(R2)(R3)。 E 宜為 R1()CO。 R宜為氫、c!·6烷基或苄基，尤其是氫、甲基或乙基。 R且為Cw烷基、CM2環烷基、c：3_12環烷基烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地於芳基上經取代之c㈣芳基-c^ 烷基。RG尤其宜為烷基、c^8環烷基、選擇地經取代之C614 芳基、選擇地於芳基上經取代之C614芳基·Ci8烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之C&14雜芳基_C!·8燒基’尤其特別宜為選擇地經取代之q 14芳基、選擇地於芳基上經取代之cW4芳基_Ci 8烷基或選擇地於雜芳基上經取代之C^4雜芳基-C!·8烧基，更宜為芳基上經取代之q 芳基-CM烷基或選擇地於雜芳基上經取代之c614雜芳基_C14 烧基’尤其宜為選擇地於芳基上經取代之Q14芳基·，特定較佳地，若RG為聯苯基甲基、萘甲基辭基，各基為未經取代或於芳基上經單或多次取代者。 R1 宜為·3(0)-Ν(Ι121)-Ι128，-S(〇)2-N(R21)-R28，

-0-0(0)^21, .〇.C(0)-〇R22 .〇.C(0).N(R21).r28 .〇.C(SH(R21).R -0-S(0)rN(R21 )-R28, -〇-S(〇)-N(R21 卜R28， -N(R29)-C(0)-0R22f -N(R28)-C(S).R21, -n(r28k(o)-n(r21)-r2Vn(R28).c(s)-N(r21)r28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

567184 A7 B7 五、發明説明（V) ^(^8)-3(0)2^22. -NiR^J-SiO-R22, -NiR^J-StO^ORZ^ -N(R28)-S(0).〇R2 -N(R28)-S(〇)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -c⑻-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代# 之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 ^

mm 其中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q1 為 _C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-〇_4_S-; Q2 為-S(O)-或-s(o)2-; Q3 為-C(R21)r、=C(R21)·、-N(R28)-、-〇-、-S·、-(^2!)㈠-或 -N㈠·; 其中該雜環可經由代表Q3之基團-C(R21)㈠-或-:^+游離鍵或經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系；特別佳地，R1為下列基團中之一：_〇<eC(〇)_R21、、 -〇-C(0>N(R->R- . .N(R->C(0>〇R22 , .N(R^C(0>N(R2^ K28、_M(ie8)_CXS)-N(R21)-R28 或氰基。 R2宜為氫或Ci 8烷基。 R3宜為k絲、選擇地經取代之C614芳基、芳基上選擇地經取代之C6.14芳基-Cl.8絲、C3_8觀基、C2 8稀基、C2-8块基、度適用中先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "1-8 A7 B7 五、發明説明（呲啶基、RUNH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R4、CONHR14、 CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15 或 CONHR15，尤其宜為選擇地經取代之 C6_14 芳基、RnNH、CON(CH3)R14 或 CONHR14。 R4宜為CV8烷基，其可選擇地經如同R4之定義中所述之方式取代，特別宜為CV8烷基，其係經一或二個R4定義中之基團取代。 R11 宜為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-0_C0、R12b_CO、R12b-CS 或 R12a-S(0)2，特別宜為氫、R12a、R12a-CO、R12a-0-C0、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(0)2，尤其是選自下列之基團··氫、Cl i8 烷基、R12eCO、選擇地經取代之414芳基-S(0)2、匕18烷基_ S(〇)2、於芳基上選擇地經取代之C6.14芳基-cv8烷基、 P^NHSCO)2及R15，其中Rc係為氫、cM8烷基、C2.8烯基、C2. 8炔基、選擇地經取代之C6-14芳基、CV18烷氧基、芳基上可經取代之C^4芳基-Cm烷氧基、選擇地經取代之(：6·14芳氧基、胺基或單或二-(Cm烧基)胺基、基團R15或R15-〇·;尤其特別佳地，R11 為 R12a、R12a-CO、R12a-〇-CO、R12b-CO、R12b-CS 或 R12a-S(0)2;極佳者為 R12a、R12a-CO、R12a-〇-CO、R12b-C〇或 R12a-S(0)2 〇 R12a宜為（:⑽烧基、C：2·8烯基、C2_8炔基、C：3·!2環燒基、c3_12環燒基-Cu烧基、選擇地經取代之芳基、於芳基上可經選擇地取代之cW4芳基-c“8烧基、選擇地經取代之c6i4雜芳基、於雜芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團R!5 ; R12b 宜為 R12a-NH; R13宜為氫、Ck烧基、於芳基上選擇地經取代之q ^芳基_c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 發明説明（）烷基或c3_8環烧基，特別佳者為氫或Ci6烧基、&環燒基或予基，其中代表R13之燒基尤其特別宜為甲基。 R15宜為R'Cu烧基或R16,特別地宜為⑺化絲或Rl6。再者，當R3為COOR15，妒宜為外1去甲描基、内心去甲福基或雙環[3·2·1]辛基，且當R3為c〇NHRl5，Rl5宜為外^去甲福基、内-2-去甲福基、3-原金鋼院基，且特別是μ金鋼烧基、金鋼烷基、1-金鋼烷基甲基或2_金鋼烷基甲基。 R16宜為7至12員之二或三縣基團，其係飽和或部分未飽和的且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氣、氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自c"燒基及氧基之取代基取代。

Het宜為5至Η)員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可含有-或二個相同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮及硫’且其碳上及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中另外之原子上的取代基相同或相異地為Rh、攸〇或RW-CO ;特別佳地，Het為不含有其他環雜原子或含有一個其他選自氮、氧或硫之環雜原子之雜環，尤其特別佳地， ^為經由氮原子鍵接之5、6或7員之飽和之單環系_， =未含有其他環騎子或含有—個其鱗自氮、氧或硫之環 ^子，這些情況中Het可未經取代或於碳上及/或於另外之環氮原子上經取代。 b，c，d及f分別獨立地為i。 e，g及h分別獨立地為〇、i、2或3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（較佳之式I化合物為該等於式中，同時地： W 為 RlA-CXR13)或 le-A-CHsC; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； Z為N(R°)、氧、硫、或亞甲基； A為選自下列之二價基團：(:“伸烷基、C3.12伸環烷基、<：1-6伸烷基-c3_12環烷基、伸苯基、伸苯基-cv6烷基、cv6伸烷基苯基、CV6伸烷基苯基-CV6烷基、伸苯基C2_6烯基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氣原子且可經(^_6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代，或為一直接鍵， B為一選自下列之二價基：CV6伸烷基、C2.6伸烯基、伸笨基、伸苯基-CV3烷基、CV3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); e 為四唑基、（r8o)2p(o)、hos(o)2、r9nhs(o)2 或 R10CO; R及RG分別獨立地為氫、&烷基、C3-12環烷基、c3-12環烷基_(^.8 烷基、選擇地經取代之C6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基-Q·8烷基、選擇地經取代之C6_14雜芳基、選擇地於一雜芳基上經取代之c^4雜芳基-Cm烷基，其中烷基可經氟單或多次取代；丨秒.4 R1 為下列基團中之一：-S-R21, -S-S-R21, -S(0)-r22, .s(〇)2_R22, -S-OR21, -S(0)-0R21, -S(0)2-0R21, -S-N(R21).R28f .S(0)-N(R21).r28 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（if) -S(0)2-N(R21)-R28, -S-C(0)-R21, -S-C(0)-0R22, -S-CiSJ-SR22, -S-C(0)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -0-C(0)-R21. -〇-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(O)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28. -0-S(0)r0R21, -0-S(O)-0R2 V〇-S(0)rN(R21 )-R28， -0-S(0)-N(R21).R28, -O-S(0)2-R22, -0-S(0)-R22, -0-P(0)(0R21)2i -0-P(0)(0R21)-N(R21)-R28, -0-P(〇)(N(R21)-R28)2i -NiR^KiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22, -Ni^^-CiSJ-OR22, -NiR^KiSJ-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(0)-N(R21 ).R28, -N(R28)-C(S)-N(R21 )-r28. -N(R28)-S(0)rR22, -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(〇)2-〇R21, -N(R28)-S(0)-0R21，-N(R28)-S(0)rN(R21 )-R28· -N(R28)-S(0)-N(R21 )-r28 -N(R28)-P(〇)(〇R21 )2, -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(〇)(N(R21 )-R28)2i -NiR^J-PiOJiR^-OR21, -N(R28)-P(〇)(R22).N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(R22)2, -P(0)(0R21)2, -P(〇)(〇R21)-N(R21)-R28, -p(o)(n(r21)-r28)2, -P(0)(R22)-〇R21, .P(〇)(R22).N(R21)-R28f ^(O^R22)^ -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 氰基、齒基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •Q2

其中Q1 為-C(R21)2-、=C(R21)· Q2 為-S(0)-或-S(0)2-; N(R28)-、-0或-S- 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（釔） Q3 為_观21)2_、=C(R21>、娜28>、㈣㈠或 _N(_)_; ^中該雜環可經由絲Q3之基團傳21)(_)_或讲)_游離鍵或、左由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； R為氫、Cm烷基、選擇地經取代之C6i4芳基、芳基上選擇地 3經取代之c6-14芳基-〇γ8烷基或c3_8環烷基； R為氫、cu烷基、選擇地經取代之c6 i4芳基、芳基上選擇地經取代之c6_14芳基· cl-8烧基、c3_8環烧基、C2-8稀基、c2_8炔基、C2-8烯基羰基、C2_8块基叛基、otb咬基、RUNH、r4c〇、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或Cw烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或多次取代：羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(Cl i8烷基)_ 胺基叛基、胺基-C2_18烷胺基羰基、胺基-〇ν3烷基苯基-CV3烷胺基基、(^_18烧基叛基胺基-Cy烧基苯基-Cu烧基胺基叛基、Cw烷基羰基胺基<2.18烷基胺基羰基、C6_14芳基-CVs烷氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氳硫基、cM8烷氧基、C〖-18烷氧基羰基、選擇地經取代之(：3.8環烷基、hos(o)2-cm 烷基、RQNHSCOVCm 烷基、（Ι180)2Ρ(〇Κν3 烷基、四唑基-Cw 烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6_14芳基、於芳基部分選擇地經取代之C6、 Μ芳基-Cm烷基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7

選擇地經氫化的或完全地經氫化的且可含有一、二或三個相同或相異且選自下列之雜原子：氮、氧及硫，基團R6或基團 R6C〇-，其中該芳基及雜環基團可分別獨立地經相同或相異之選自下列之基團單或多次取代：cv18烷基、cv18烷氧基、鹵素、硝基、胺基及三氟曱基； R6為R7R8N、R70或R7s或一胺基酸支鏈、天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經>1-0：1_8烷基化或N-(C6_14芳基-Cl_8烷基化之)氮雜胺基酸或一二肽基，其芳基可經取代及/或其中之肽鍵可經還原為-NH-CHr，以及其酯類及醯胺類，其中氫或羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cM8烧基、C6.14芳基-cv8烧基、CV18烧基羰基、Cl 18 烷氧基羰基、CVM芳基羰基、c6-14芳基-Cm烷基羰基或c6_14 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：CK8烷基、Ci8烷氧基、函素、硝基、胺基及三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經N-Cm院基化或N_C614芳基_Ci 8烷基化之氮雜胺基酸或一二肤基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH-CHr ； R8為氫、CMS烷基、選擇地經取代之c614芳基或C614芳基烧基’其芳基可經取代； R9為氳、胺基羰基、Cws烷胺基羰基、C3_8環烷胺基擬基、選擇地[取代之芳基胺基獄基、CM8烧基、選擇地經取代之 —_______ 39 本紙張尺度適用中國國*檩準（CNS )八4規格（21()><297公着） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 發明説明（从） c6_14芳基或c3_8環烧基； R10為羥基、cM8烧氧基、於芳基上可經取代之q 芳基a 8院氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、胺基或單或二基)胺基； R11為氫、cM8烷基、R12C0、選擇地經取代之。芳|__2、 <^-18烷基_s(q)2、於絲上魏地娜代之。#基_c炫基、1^8(0)2 或基團 R15; ' R12，氫、CV18烧基、C2.8縣、c28炔基、選擇地經取代之。芳基、cM8烧氧基、於芳基±可經選擇地取代之c以芳基 8烧氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、胺基或單或二κ 烷基)胺基，或基團R15或Ri5_0_ ; 心為氫、〇“烧基、於絲上選擇地經取代之。芳基·Q8烧基或C3.8環烧基； R15 為 R16-Cle6烷基或 R5 R16為-6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自c"院基及氧基之取代基取代； N為氫、c“8烧基、輕基〜烧基、k稀基、C312環烧基4^ 環烧基c,.8烧基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基上經取代之c6.14芳基-c“8烷基、選擇地經取代之雜芳美、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-c18絲，其中絲^經說單取代或多取代，且若!e出現二或多次，其可為相同或相異； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 >21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 為Cl·8燒基、羥基心絲、C2.8稀基、心12環烧基、c312環燒基Q·8烧基、選擇地經取代之c⑽彡基、選擇地於芳基上、、’呈取代之Q·!4芳基_(^-8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取叙料从18錄，其愤基亦可經氣單取代或夕取代’且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R 為基團 R21-、R21N(R21)-、R2ic(〇)_、r22〇 c(〇)·、r21n^%^ 或 r21n(r21)-c(=n(r21))_; R 為基團 R22·、R21N(R21)-、R21C(〇)-、R22〇-C(q)·、R21N(R21) c(〇)_ 或 R21N(R21)-CX=N(R21))s b，c，d及f分別獨立地為〇或丨，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立艘異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類，但是當同時地W為4·氰基苯基-C(Ri3) , γ為羰基，z為NRGa , B 為未經取代之亞甲基，R為Ra，b、c及d為1且e、f及g為〇時，D不為C(R2a)(R3a)，其中 R0a、Ra及R2a分別獨立地為氫、Ci 8烧基、選擇地經取代之c㈣芳基、於芳基上選擇地經取代之C6_14芳基-CV8烷基或<：3_8環烷基，且 R3a為氫、Cy烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、於芳基上選擇地經取代之C^4芳基-CV8烷基、匕8環烷基或2-、3-或4-毗咬基。特別佳之式I化合物為該等式中同時地 W為RLA-CIK且其中A為伸苯基或亞甲基苯基，或w為 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 五、發明説明（你經濟部中央標準局員工消費合作社印製

RlA-CXR13)且其中A為一選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、伸苯基甲基、亞甲基苯基、亞甲基苯基甲基；為一選自下列之二價鍵：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、伸乙烯基、伸苯基，或經取代之亞甲基或伸乙基；為 R10CO; 為氫、cv6烷基或苄基； RG為CK8烷基、c3_8環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇地於芳基上經取代之CV14芳基-CV8烷基； Rl 為下列基團中之一：-s(o)-n(r21)-r28，-s(o)2_n(r21)-r28， f丨 ^\ -〇'C(0).R21, .〇.C(0)-OR22, -O-CiOJ-NiR21)-!^8, -0-C(S)-N(R21)-R2^^\ •〇-S(〇)rN(R21 )-R28, -0-S(0)-N(R21 )-R28. ^^{R^yaoyoR22, -n(r28)-c(S)-r21, -N(R28).C(qj.N(R21 j^r28 .N(R28)-C(S)-N(R21 )-R28, -N(R28).S(〇)rR22> .N(r28).S(〇).R22| .N(R28).S(〇)r〇R21j .N(R28)-S(0).〇R21f ^{R26)-S{0)2-H(R2^ )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, _C(S>R21，-c⑻-n(r21)-r28或氰基或具下式之選擇地經取代之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環!!S ^

B E R

請先閱讀背面項再填馬本頁

其中 Q1 為-C(R21-)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0·或-S-; Q2 為-S(0)_ 或-S(0)2-; Q3 為-C(R21)2-、=C(R21)_、_N(R28)-、-0、_S-、-C(R21)(_)_ 或 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 567184 經濟部 t 央標準局員工消 f 合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ _N(+ ; 其中該雜環可經由代表Q3之基團七游離鍵或經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； R2為氫或CK8烷基； R3為Cy烧基、選擇地經取代之C614芳基、C614芳基烷基、 C3-8環烧基、c2_8稀基、c2.8炔基、赴咬基、RiiNH、r4C〇、 COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15 或 CONHR15 ; 且e、g及h分別獨立地為數目〇、i、2或3 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。尤其特別佳之式I化合物為該等式中w為111-八=_(：(1113)且Rn 為Cm烷基、選擇地於芳基上經取代之C6 i4芳基烷基或環烷基；以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。尤其特別佳之式I化合物為該等式中R3為選擇地經取代之 C6-14 芳基、COOR4、RUNH 或 CONHR14，其中-NHR14為心胺基酸之基團、其ω-胺基-Cw烷醯胺、其c1-s烷基酯或其q γ芳基· CM烧基酯，或其羧酸基經轉化為基團Het-C〇之衍生物，以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。該心胺基酸·ΝΗ1^之基團财係藉由胺基酸之胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

43 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（A) 基中去除一氫原子之方式獲得。於此系列中尤其佳者為當R3為 CONHR14 ’其中-NHR14為下列胺基酸之基團：綠胺酸、離胺酸、苯基甘胺酸、苯基丙胺酸或色胺酸或其Ci 8烷基醋、匕14芳基烷基酯類或Het-CO衍生物。於本系列中更佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 rla-c(r13); Y為羰基； z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞曱基、伸環己基、伸苯基、伸苯基曱基、亞甲基苯基或亞甲基苯基曱基； B為一未經取代或經取代之亞甲基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1QCO ; R為氫或烷基，尤其是氫、甲基或乙基；為cK8烷基、、c3_8環烷基、選擇地經取代之<:6.14芳基或選擇地於芳基上經取代之(：6_14芳基-cv8烷基； R1 為下列基團 ti-:-0-C(0)-R21、-0-C(0)-0R22、_0-C(0)-N(R21)-R28 . -N(R29)-C(0)-0R22 ^ -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 ^. N(R28)-C(s)-N(R21)-R28 或氰基； R2為氫； R3 為基團 CONHR14 ; R4為曱基，其係經羥基叛基及選自CM烷基、苯基及苄基之取代基取代；或為曱基，其係經U8烷基氧基羰基(宜為cv4烷基 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、-口

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 __ B7 五、發明説明（衫）氧基羰基)及選自Cw烷基、苯基及苄基之取代基取代；或為甲基，其係經Het-CO及選自cM烷基、苯基及苄基之取代基取代； R10為羥基或Q·8烷氧基，宜為(^^烷氧基； R13為Ck烧基、C；3_7環烧基或千基，特別是甲基； b、c及d為1，且e、f及g為〇; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。當-NHR4為一胺基酸之Ci 8烷基酯或以4含有一烷氧羧基時，宜為甲酯、乙酯、異丙酯、異丁酯或第三_ 丁酯；當—NJJR4為一胺基酸之芳基-CK8烧基酯時，宜為苄基酯。其他系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W為RLa-CHN：且其中A為伸苯基或亞曱基苯基，或W為 RLA-C(R13)且其中a為選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、伸苯基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為選自下列之二價基：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、伸乙烯基、伸苯基或經取代之亞甲基或伸乙基； E 為 R10CO ; R為氫或CV6烷基； R〇為烷基、CM環烷基、選擇地經取代之C614芳基或選擇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（级） >28

地於芳基上經取代之c6_14芳基-CVs烷基； R1 為下列基團中之一：-S(0)-N(R21)-R28，-S(〇)rN(R21)-R: 、 -0_C(0)-R21, -0-。(0)-0#, ·〇<(0)-Ν(Κ21)-Β28,〇-〇(3)-Ν(Κ21)β8· Χ^^ •0-S(0)rN(R21)-R28,-〇-S(0)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(0).〇R22, -N(R28)-C(S)-R21 , -N(R28).C(0)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(0)2-R22, -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(0)2-〇R21, -N(R28).S(0).〇r21 -N(R28).S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -C(S)-R21，-C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環一 Q2 靖 I 員真寫本頁

\q3

其中 Q1 為-C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0-或-S Q2 為-S(0> 或-s(0)2-; Q 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、-〇訂 -S-、-C(R21)㈠-或 -N(-> ；其中該雜環可經由代表Q3之基團游離鍵& 經由任何其他所需之環韻子鍵接至基® A，且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； R2為氫或CK8烷基； R3 為 C0NHR15或 CONHR14, JL中 RHAr | 甘及土，$ .j. κ马C1-8烧基，其係未經取代或經一或多個C6-14芳基取代； [纸張尺細

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（矿） R5為R16-C“6貌基或Rl6，其中Rl6為7至12員橋接之二或三環系基團’其係飽和或部分未飽和的且其可含有_至四相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其亦可經一或多，相同或相異之選自烧基及氧基之取代基取代，以及特定而言’ R15為一金鋼烷基或金鋼烷甲基； 6 1及11分別獨立地為數目〇、1、2或3，且1)、()及(1為1; 以其所有的立體㈣物型纽其任何比彳狀混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。於此系列中更佳之式I化合物為該等式中同時地 W 為 RlA-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、伸苯基曱基、亞甲基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞曱基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R10CO; R為氫或CV4烷基，尤其是氫、甲基或乙基； R為Q·8院基、CM環院基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇地於芳基上經取代之C6.14芳基-Cl_8烷基； R1 為下列基團中之一 ·· -0-C(0)-R21、-〇_C(0)-OR22、-O-C(O). N(R21)-R28. -N(R29)-C(0)-〇R22 . -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 .. n(r28)_c(s)-n(r21>r28 或氰基； 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 __B7 五、發明説明（β) R2為氳； R3為CONHR15或CONHR4，其中R4為Ci 6烷基，其係未經取代或經一或多個C6心芳基取代； R1G為羥基或Cm烷氧基，宜為（^_4烷氧基； R13為烷基、C3-7環烷基或苄基，特別是甲基； R15為金鋼烧基或金鋼烧曱基； b、c及d為卜且e、f及g為〇 ; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。再者’一系列之特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 RlA-qR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、五亞甲基、伸環己基、伸苯基、伸苯基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞曱基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R10CO ; R為氫或cle4烷基，尤其是氫、甲基或乙基； R0為Cm烷基、c^8環烷基、選擇地經取代之c6_14芳基或選擇地於芳基上經取代之q_14芳基-Cl_8烷基； R1 為下列基團中之一：-S(0)-N(R21)-R28，-S(0)2-N(R21)-R28， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184

五請先閱讀背面之注意事項再填本頁 A7 B7 、發明説明（”） ^C(0)-R21f -O-CiOJ-OR22. -0-C(0)-N(R21)-R28, -〇-C(S)-N(R21)-R28 •〇-s(〇)2-n(r21)-r28,-〇-s(o)-n(r21)-r28，，尺29)《(〇)-〇|^22· ^{R2\c(〇ym2iyR26^ -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28. •N(R28).S(〇)rR22| -NiR^J-SiOJ-R22, -N(R28)-S(〇)2-0r21» -N(R28)-S(〇)-〇R21, ^(R2\S(0)2-U(R2^ )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R2® _C(S)-R21，_C(S)-N(R21)-R28或氰基或具下式之選擇地經取代之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環 %

其中 Q1 為-C(R21)2-、=€(R21)-、-N(R28)-、-0-或-S-; Q2 為-s(o)-或-s(o)2-; Q3 為-C(R21)r、=C(R21)-、-N(R28)-、-0-、-s-、㈠戋其中該雜環可經由代表Q3之基團離鍵或經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係^ 接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個^近子縮合至基團A之環系；网近原 R2為氫； R3為未經取代之苯基或萘基，經一、二或三個相白下列之基團取代之苯基或蔡基：Cm烧基” 4目異且選 "-Μ烷氧基、羥本紙張尺錢财_家檩訂

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 49 A7 567184 B7 五、發明説明（β ) 基、鹵素、三氟甲基、石肖基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、輕羰基、CM烷氧基羰基、胺羰基、氰基、苯基、苯氧基及苄氧基、定基、烧基、烯基、C2-4块基或C5_6環烧基，以及特別地R3為未經取代或經取代之苯基或萘基； R10為羥基或CV8烷氧基，特別是CV4烷氧基，宜為選自下列之基：羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； R13為烷基、C3-7環烷基或苄基，特別是甲基； b、c及d為1，且e、f及g為0; h為1或2，宜為1 ; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。最後地，一系列之尤其特別佳式I化合物為該等式中同時地 W 為 RLA-CXR13); Y為羰基； Z 為 N(R0); A為伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸環己基、伸笨基、伸苯基甲基、亞曱基苯基或亞甲基苯基甲基； B為一未經取代或經取代之亞甲基或伸乙基； D 為 C(R2)(R3); E 為 R1GCO ; R為氫或烷基，尤其是氫、曱基或乙基； R0為Cm烷基、q8環烷基、選擇地經取代之芳基或選擇地於芳基上經取代之c6i4芳基-Ci8烷基；度適用中規格( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 \略" 五、發明説明（θ R1 為下列基團中之一 ·· _s(〇)-n(r21)-r28，-s(〇kN(R21)-R28 -〇-C(0)-R21 ,〇C(0)-0R22, -0-C(0)‘N(R21 )-R28,〇-C(s)-N(R21 )-R28， -〇-S(0)rN(R21 )-R28, -〇-S(0)-N(R21 )-R28, -n(r29)-c(o)-or22，n(r28)-c(s)-r21 · -N(R28)-C(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21 )-R28. -N(R28).S(〇)rR22f -N(R28)-S(0)-R22, -N(R28)-S(〇)2-〇R21. -N(R28).S(0)-〇r21 -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28. -c⑻-R21，-cxs>n(r21)-r28或氰基或具下式之選擇地經取代之5至14員之單環或多環之飽和或未飽和之雜環請閲讀背 s 之注項再 t

其中 Q1 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、_〇-或各； Q2 為-S(0)-或-S(0)r ; Q3 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、〇、-S-、-C(R21)(-).或其中該雜環可經由代表Q3之基團-CfO或-N(+游離鍵或反由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團a,且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； ^ R2為氫； R3 為 RUNH ; R為輕基或cK8烧氧基，特別是Cm烧氧基，宜為選自下列之基：羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；本紙張尺度顧t 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 B7 五、發明説明（，/ ) 立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其生理學上可耐受之鹽類。甚至更特別較佳之式I化合物為該等，其中B為未經取代之亞甲基，或為經(CpCs)-烷基，特別是(crc6)-烷基取代之亞甲基者’以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物，以及其生理學上可耐受之鹽類。通常，以於對稱中心上，例如於代表D之不對稱碳原子上，及於式I中5-員環雜環中之中心W上，具有均一組態的式I化合物為較佳。

式I化合物可，例如，藉由將式II化合物 0 II w N ——(B)b-G (II) 5? z- 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製與式III化合物、义變為/ H _ (N)d — (CH2)e —(C)f— (CH2)g— D — (CH2)h— E (丨丨丨) 其中\^、丫、冗、：8、01、11與1)、(1、6、：^§及11係如上述所定義，且G為羥羰基、（Ci-C：6)-烷氧羰基、經活化之羧酸衍生物，例如酸氣化物或活性酯類，或異氰酸根，進行片段縮合作用而製備得。 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（作）似已知之方法進行縮合，而將其導入。其中該5-員環雜環為經二氧基-或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶環，其中W為Rl-A-(Rl3)之式I化合物，亦可如下所述獲得：藉由將α-胺基酸或經N-取代之α-胺基酸或較佳地其酯類，例如甲基、乙基、第三·丁基或苄基酯類，例如具式VII之化合物

R1 - A-C(R13)-COOCH3 R°NH (VII) •Ά、 ΛνΆ v.y ·(

其中R〇、Rl、Rl3與Α係如上述所定義，與例如具式VIII之異氰酸酯或異硫氰酸酯

Q R 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II 多

U _ (B)b—(c)c—(N)d — (CH2)e—(C)f — (CH2)g— D— (CH2)h—E 其中6、0、£及11與13、(：、(1、6、£1及11係如上述所定義，且u為異氰酸根或異硫氰酸根，而得到例如具式IX之脲或硫脲衍生物 0 R 〇η II F II Ν—(B)b— (C)c— (N)d —(CH2)e——(C)f——(CH2)g——D — (CH2)h

V=C r〇/N—C(R13)—A —R1

COOCH 3 S} (VIII)

E (IX) 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、發明説明（π) :=定義係應用如上所指示之定義，與酸域所伴_官能基之水解或硫，並藉合物 ^將其％化而得式la化 0 R0 一

Q R (B)b—(C)c— (N)d —(CH2)e ~(C)f —(CH2)g —〇.

V _(CH2)h—E (la) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製其中:為氧或硫，W為R1_A_(R13)且，其他定義係應用如上所指示之疋義。式IX化合物成為式Ia化合物之環化作用，亦可藉由將其於惰性溶劑中，以驗類進行處理，例如於非質子性溶劑如二甲基甲醯胺中，以氫化鈉進行處理而完成。於環化期間，可將胍基以保護基，例如N02阻斷。胺基可以受保護形式存在，或仍呈N〇2或氰基官能性，而於稍後還原成胺基或’於氰基之個案中，亦經轉化成為甲脒基。其中該5-員環雜環為經二氧基-或硫氧基-氧基-取代之咪唑啶環，其中W為Rl_A-(Rl3)且c為1之式I化合物，亦可藉由將式 VII化合物與具式X之異氰酸酯或異硫氰酸酯 57 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 五、發明説明（ϋ)

Q

u—(B)b 〜L (X)

其中B、U與b係如上述針對式精所定義，且卩為燒氧基，氧基如甲氧基、乙氧基或第三_丁氧基、（c6_c泌芳氧基如苯氧基、邮6_Cl4)^(Ci_C4)_魏基如魏基，反應而獲得。於此個案中，係得到式XJ化合物 0 Η

Ν 一(B)b 〜C 一 L

V = C R0/N —卞(R13)—A-R1 coock 其中A ^、^(^，、^吵與㈣如上述針對式汉及又之=義’紐將其於諸如上述麟將式汉化合物環化之酸或驗之作用下’進行環化成為式XII化合物 R0 0 〇 /♦、、 "C,

^ 'N—(B)b—c —L

V (XII) 其中 b、q、V、w、後從該犬χπ各人A 如上述針對式Ia及x所定義。然接著:Jlit、/ ’藉由將基團CaQ水解成舰⑽11，並上述用於將式Π與m化合物偶合之方法，與式m化合 —58 (210X297公釐）本紙張尺度_巾 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 物偶合而獲得式la化合物。在此亦然，於環化期間，官能基可以受保護形式或以前驅物之形式存在，例如脈基可以N〇2阻斷，或者胺基可以受保護形式存在，或仍呈N02或氰基官能性，而於稍後還原成胺基或，於氰基之個案中，亦經轉化成為曱脒基。另一用以製備式I化合物之方法係，例如，將式XIII化合物，

W^C"N—(B)b—(C)c —(N)d —(CH2)e —(C)f —(CH2)g —D—(CH2)h 一E

R〇一 N, H H 其中W為Ri-AKR13)且，其他定義係應用如上所指示之定義，與光氣、三光氣或相對應之相等物（類似於S·歌得使密特 (Goldschmidt)與 M·維克(Wick)，Liebigs Ann· Chem· 575 (1952)， 217-231 及 C·托普(Tropp)，Chem· Ber· 61 (1928)，1431-1439) 進行反應。將胺基官能性轉化為胍基官能性之作用，可使用下列試劑完成： 1· 〇·甲基異脲（S·懷斯(Weiss)與H·庫莫(Krommer)，化學通報 (Chemiker Zeitung) 98 (1974)，617-618) 2· S-甲基異硫脲(R.F.波恩(Borne)，M.L·佛瑞斯特(Forrester)與I.W. 瓦特斯(Waters)，醫藥化學期刊(j· Med· Chem·) 20 (1977)，771· 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A7 _______B7 五、發明説明（啟） 776) 3·石肖基-S-甲基異硫脲（L.S·哈芬勒(Hafoej·)與r e·伊凡斯 (Evans) ’ 有機化學期刊(j· 〇rg. chem·) 24 (1959)，57) 4·甲醯胺基續酸（Κ·奇姆(Kim)，Υ·-Τ·林(Lin)與H.S·摩歇爾 (Mosher) ^ ®®^^1fl(TetraL Lett.)29 (1988) ^ 3183-3186) 5· 3,5·二甲基小毗唑基甲醯錄硝酸鹽（RL·史考特(Sc⑽，DG. 歐杜諾凡(O'Donovan)與J.萊力(Reilly)，美國化學協會期刊(J·細沈

Chem. Soc·) 75 (1953)，4053-4054) 6. N，Nk•第三-丁氧羰基-S-甲基異硫脲（R』柏格龍(Berger〇n) 與J.S·麥克曼尼斯(McManis)，有機化學期刊认〇rg. Chemj 52 (1987)，1700-1703) 7· N-烧氧羰基-、N，Nf·二烷氧羰基-、N-烷羰基-與n，N，_二烷羰基-S-曱基異硫脲（H·沃爾緯柏(Wollweber)，H·庫林格(Killing)， Ε·尼莫耳(Niemer) ’ Α·威迪格(Widdig)，R安得魯斯(Andrews)，H.-P. 舒爾茲(Schulz)與 Η·湯馬斯(Thomas)，Arzneim. Forsch·/藥物研究 34(1984)，531-542)。關於式I化合物之製備，在下列文獻中之有關分子結構合成之詳細内容乃併入本文中供參考：WO-A-95/14008，德國專利申請案19515177.1及其對應之WO-A-96/33976，以及德國專利申請案19635522.2及其對應之專利申請案，例如歐洲專利申請案 97103712.2及美國專利申請案〇8/821，253，其係本案揭示内容之一部分。 60 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（210><297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 Μ ---------- 五、發明説明（/?) 、供製備式I中R1為-S-R21之化合物時，所採用之起始物質可為相對應之式IV中R1為-S-R21之化合物；若採用式jy中Rl為一經保護之SH基之化合物於Bucherer反應中時，式〗中Ri為-SH 之化合物係於去除保護基後獲得，這些化合物可藉基團rm之引入再轉化為式I中R1為-S-R21(R21不為氫)之化合物，或選擇地作為製備其他式I化合物用之中間體，其中鍵接至基團圮〗之A基之原子為一硫原子。式I中R1為-S(0)2_R21之化合物可藉，例如，氧化式I中ri 為-S-R21之化合物而製得，其可根據已知方法進行(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· E12/2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 1058 ff·), 例如氧化為式I中R1為-S(0)2-R21之化合物，相對應地，式i中 R1為-S-R21之化合物可於精於此技藝之人士根據已知方法選用適當之反應條件下氧化為亞讽(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· El 1/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 702 ff·)，例如氧化為式 I 中 ri 為-s(〇)-r2i 之化合物，若需要，於氧化為亞礙或礙之反應中，分子中對氧化作用敏感之基團係藉適當之保護基在進行氧化反應前予以保護。式I中R1為-S(0)2-R21或-S(0)2-N(R21)-R28之化合物可藉，例如，氧化式I中R1為-SH之化合物而製得，其可根據已知方法進行(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· E12/2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 1058 ff.)以製得式I中R1為-S(0)2-0H之化合物之績g复衍生物；式I中Ri為 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) Φ.

567184 Α7 Β7 五、發明説明（Μ ) •S(0)2_0R21或_S(0)2_N(R21)-R28之化合物可接著藉酯化作用或醯胺鍵之連接直接由這些磺酸或經由相對應之績醯鹵化物獲得。式I中R1為-S(0)-R21或-S(0)-N(R21)_R28之化合物可藉，例如，轉化式I中R1為-SH之化合物至相對應之硫化物而製得，例如轉化為式中R1為-S·且抗衡離子為，例如，鹼金屬離子或鹼土金屬離子之鹽類，且接著利用間氣過苯甲酸氧化這些鹽類至亞磺酸，亦即式 I 中 R1 為-S(0)-0H 之化合物(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. El 1/1，Georg Thieme

Verlag，Stuttgart 1985, p· 618 ff.);其相對應之亞磺酸酯類及亞磺醯胺’亦即式I中R1為-S(0)-0R21或-S(0)-N(R21)-R28之化合物，可藉已知方法由亞磺酸製得。若需要，藉氧化作用製備磺酸衍生物及亞磺酸衍生物時，亦可將分子中對氧化作用敏感之基團藉適當之保護基在進行氧化反應前予以保護。經濟部中央標準局員Η消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了前述方法，製備式I中R1為-S(0)-R22、-S(0)2_R22、-S(0)-R21、-S(0)_N(R21)_R28 或-S(0)2_N(R21)-R28 時，其他於文獻中提及之製備此類化合物之方法亦可被採用（參見HoubenWeyl，

Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，v〇l. El 1八， Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985, ρ· 618 ff·或 Vol. Ell/2,1985, ρ. 1055 ff.) 〇式I化合物中R1為其他含有硫之基團者，例如-N(R28)-C(S)- 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公羞） 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

五、發明説明（V ) OR22、_N(R28)-C(S)-SR22、-N(R28)-C的-1121、-：^(1128)-8(0)2-1122、-N(R28)-S(0)-R22 - -N(R28)-S(0)2-0R21 ' -N(R28)-S(0)-R21 > -N(R28)-S(0)2-N(R21)-R28 > -N(R28)-S(0)-N(R21)-R28' -0-C(S)-N(R21)-R28 ^. 0-S(0)2-0R21 ' -0-S(0)-0R21 ' -0-S(0)2-N(R21)-R28 > -0-S(0> N(R21)-R28 > -0-S(0)2-R22 ^ -0-S(0)-R22 > -C(S)-R21 ' -C(S)-N(R21)-R28可由適當之前驅物藉已知方法製得(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. El 1/1，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1985)，其選用適當之合成方法至特定之標的分子對於精於此技藝之人士並不困難，此亦適用至式I中R1 為-S-R21之化合物之製備。後者亦適用至式I中R1為其定義中提及之含雄基團時之化合物，例如膦酸衍生物或攝酸衍生物，這些化合物可藉類似已知之方法(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· El 及 E2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1982)由適當之前驅物製得。式I中R1為-N(R28)-C(0)-NH-R28之化合物可藉，例如，相對應之式I中R1為-NH-R28之化合物與式〇=C=N-R28之異氣酸酯根據已知方法反應而製得(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol. VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, P. 132);類似地，式 I 中 Ri N(R21)-R28之化合物可藉，例如，相對應之式i中Ri為_nh_r28之化合物與式S=C=N-R28之異氰酸酯反應而製得；一般而言，式I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂 Φ _____63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 B7 一經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（β) 中 R1 為_N(R28)-C(0)-N(R21)-R28 或-N(R28)-C⑻_N(R21)-R28 之化合物其製備可採用已知之製備脲或硫脲之方法(參見HoubenWeyl， Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vbi· VIII， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952) ° 式I中R1為-N(R29)-C(〇K)R22之化合物可藉，例如，式I中 R1為-NH-R29之化合物與式C1-C(0)-0R22氣碳酸酯根據已知方法反應而製得(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，VoL VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, Ρ· 138); —般而言，其他已知之方法亦可用於製備式i中以為-N(R29)-C(0)-0R22 之化合物（參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952);式 I 中 R1 為-N(R28)-C(0)_SR22 之化合物亦可以類似之方法製得。式I中R1為·0·(：(0)-ΝΗ-Κ28之化合物可藉，例如，式I中Ri 為-ΟΗ之化合物與式〇=C=N-R28之異氰酸酯根據已知方法反應而製得(參見 HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法]，Vol· VIII，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1952, Ρ· 141); 類似地，式I中R1為-S-C(0)-NH-R28之化合物可藉，例如，相對應之式I中R1為-SH之化合物與式S=C=N-R28之異氰酸酯反應而製得；類似地，式S=C=N-R28之異硫代氰酸酯亦可反應；一般而言，式 I 中 R1 為-0-C(0)-N(R21)-R28 或_s-c(o)-n(r21)-r28 之化合物其製備可採用文獻中已知之製備此類碳酸衍生物之方法，例如 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T φ 567184 A7 ____ B7五、發明説明（〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製與胺基甲醢基齒化物之反應。式I中R1為-0-C(0)-R21之化合物可藉，例如，式I中R1為· 〇H之化合物根據已知方法(參見HoubenWeyl，Mthoden der Organischen Chemie [有機化學之方法],ν〇1· VIII，Ge〇rg Verlag，Stuttgart 1952, p· 508 ff·)，例如，與反應性羧酸衍生物反應而製得；相對應地，例如式I中R1為-〇C(〇)-R22之化合物可由式I中R1為-OH之化合物利用適當之碳酸衍生物，如氣破酸酯，而製得。根據以上之方法’式I中W、Z、Y、B、R、D、E&b、c、 d、e、f、g及h具有上述定義者亦可用作製備其他化合物之中間體，特別是其他可由式I化合物藉修飾或引入基團或官能基之方式獲得之藥學活性化合物。式I 中 \\^、2、丫、6、11、〇4及1)、（：、(1、6、;{'、羟及11具有上述定義之化合物為黏結受体VLA-4之拮抗劑及/或白血球黏連作用之抑制劑，此亦適用至WO-A-96/33976中所說明之化合物，而這些化合物已由本發明申請專利範圍中排除，但w〇_A_ 96/33976中並未提及其藥學用途；下列說明之藥學作用及用途亦適用至最後提及之化合物。最後提及之化合物其製備可參見w〇_ A-96/33976及德國專利申請案19515177.1，其内容為本文之一部分；關於化合物之用途及藥學製劑，本發明一方面係關於式j中 W、Z、Y、B、R、D、E&b、C、d、e、f、g&1^：r±J^

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

、1T φ 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（^〇義之化合物，但另一方面亦關於該等已由本發明申請專利範園中排除且已揭示於WO-A-96/33976中之化合物。因此關於下列之用途及藥學製劑，本發明係關於式lb之化合物 Ο 0 0

N z—γ (B)b——(C)c— (N)d —(CH2)e —(C)f——(CH2)g-D-(CH2)h 式中 W 為 RLA-CXR13)或 rla-cik; Y為羰基、硫叛基或亞甲基； A為選自下列之二價基團：(:“伸烷基、C3.12伸環烷基、(:“伸烧基-C3_12環烧基、伸苯基、伸苯基-Ck伸烧基、Ck伸烧基苯基、CV6伸烷基苯基CY6烷基、伸苯基c2.6烯基，或一 5或 6員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且可經CK6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：CV6伸烷基、C2-6伸烯基、伸苯基、伸本基-C!·3烧基、Cu伸烧基苯基’其中二價之C16伸烧基可為未經取代或經選自下列之取代基取代：cv8烷基、c2_8婦基、 Cw快基、C3_1G環烧基、C3_1G環烧基-CK6烧基、選擇地經取代之Q-h芳基、選擇地於芳基上經取代之c6l4芳基_Ci 6烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_ Cu烷基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R8〇)2P(〇)、H0S(0)2、或 R10C〇; 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ε lb) Φ—, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

567184 A7 B7 五、發明説明（β) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R為氫、Cm烷基、c>12環烷基、c3_12環烷基cv8烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之C614芳基义燒基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_c1-8烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R0為氫、cv8烷基、c3_12環烷基、c3-i2環烷基Ci 8烷基、Q i2雙環燒基、〇6_12雙環烧基-Q.8烧基、c6，12三環烧基、c6_12三環烷基-Q·8烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之C^4芳基-C!·8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-Cw烷基、CHO、Cw烷基-c〇、 C3-12環烷基-CO、C3-12環烷基Cw烷基<0、匕12雙環烧基·〇)、 C6-12雙環烷基-Cm烷基-CO、Cw三環烷基-CO、C6_12三環烧基-Cl·8烧基-C0、選擇地經取代之c6_14芳基-C0、選擇地於芳基上經取代之〇6·Μ芳基-cv8烧基_co、選擇地經取代之雜芳基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基七8烷基-C〇、4 8 烧基-S(0)n，、c3-12 環烷基-s(0)n，、C3_12 環烷基 Q.8 烷基_s(o)n,、 C6-〗2雙環烷*_s(0)n,、Cw雙環烷基-Cw烷基-s(0)n，、〇6_12三 %烧基-S(0)n，、〇6.12二環烧基-Cu烧基-S(0)n，、選擇地經取代之Q-m芳基-S(0)n，、選擇地於芳基上經取代之C614芳基-CK8 烷基-S(0)n，、選擇地經取代之雜芳基名(〇)n，、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基-Cl-8烷基4(0)η，、其中η為1或2; R1為下列基團中之一：-S-R21, -S-S-R21, -S(0)-R22, -S(0)2-R22, -S-OR21, -S(0)^OR21, -S(0)r〇R21, -S-N(R21).R28f .S(0)-N(R21)-R28, -S(0)2-N(R21).R28f .S-C(0).R21, -S-CiOJ-OR22, -S-C(S)-SR22, •8

-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

67 ! - 7 567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（V -S-C(0)-N(R21 )-R28, -S-C(S)-N(R21 )-R28, -0-C(0)-R21, -0-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(0)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28, -0-S(0)r0R21, -0-S(0)-0R21. -0-S(0)2-N(R21)-R28, -0-S(0)-N(R21).R28, -0-8(0)2^22. -O-SiOJ-R22, -o-p(o)(or21)2, -o-p(o)(or21)-n(r21)-r28· -o-p(o)(n(r21)-r28)2, -NiR^KiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22, -NiR^KiSJ-OR22, ^{R^ycisysR22, -n(r28)-c(S)-r21, -n(r28)-c(〇)-n(r21)-r28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(0)2-R22, -NiR^J-SiO^R22, -n(r28)-s(o)2-or21 , -n(r28)-s(o)-or21 , -N(R28)-S(0)rN(R21)-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21)讎R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2. -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28， -N(R28卜P(0)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(0)(R22)-0R21, -NiR^J-PiOJCR^J-NiR21 )-R28, -N(R28)-P(0)(R22)2, -P(0)(0R21)2l -P(0)(0R21)-N(R21)-R28f -P(0)(N(R21)-R28)2,, -PiOJiR^-OR21, -P(0)(R22)-N(R21)-R28, -P(0)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 氰基、li基、硝基或亞曱二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中 Q1 為-C(R21)2_、=C(R21)·、-N(R28)-、-0-或-S-; 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184

Q2 為-s(o)-或-s(〇)r ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q3 為 <(妒-)2·、=c(妒)…N(R28)…〇、、 -N(-> ；〆其中該_可軸條q3 Uffl_c(R21)(_)j_N(_m離鍵或、、么由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A ,且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； R為氫、&烧基、選擇地經取代之c6i4芳基、芳基上選擇地 $經取代之芳基-cK8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、Cu烷基、選擇地經取代之C614芳基、芳基上選擇地經取代之cvM芳基· Cm烷基、c3-8環烷基、C2_8烯基、C^8炔基、〇2·8稀基数基、c2_8炔基叛基、毗啶基、RiiNH、r4c〇、 COOR4、c〇N(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4為氫或c^8烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或多次取代：羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(Cm8烷基)_ 胺基羰基、胺基-c^8烷胺基羰基、胺基-Ch烷基苯基烷胺基叛基、CY18烧基擬基胺基-Cy烧基苯基-(γ3烧基胺基擬基、C^8烷基羰基胺基-C2_18烷基胺基羰基、C6_14芳基_c1-8燒氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氳硫基、cM8烧氧基、烧氧基叛基、Het-CO、選擇地經取代之C3_8環燒基、 HOSPVCw 烷基、烷基、（R80)2P(0)-Cl.3 烷基、四唑基-CV3烧基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; R5為選擇地經取代之C6-14芳基、於芳基部分選擇地經取代之c6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29<7公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明（β) Η芳基•决基、單或雙環之5至選擇地峨輯故钱峨㈣且可含mm ϊΠΓ單或多次取代'炫基、c-炫氧基、鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R =RN、R7〇或R7S或一胺基酸支鍵、天然或非天然之胺 V, ^ ' ^^N-C,8^b^ N.(C,14^^Cl^ 基化之成雜級或—二縣，其絲可雜似/或其中之月太鍵可經還原為姻_CHr，以及其醋類及醯胺類，其中氫或輕甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cv18錄、q.14絲〜絲、‘錄絲、Cii8 ，氧基羰基、c6.14 *絲基、q i4芳基·Ci 8絲錄或Qi4 芳基-cul8烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：Cm烷基、Ci8烷氧基、齒素、硝基、胺基及二氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經濟部中央標隼局員工消費合作社印製經N-CVs烧基化或N-Cw芳基_C1-8烷基化之氮雜胺基酸或一一肽基團’其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為-NH-CH2-; R8為氫、CU18烷基、選擇地經取代之c614芳基或c614芳基-Ci 8 烧基，其芳基可經取代； R9為氫、胺基歡基、CV18烷胺基擬基、C3_8環烷胺基羧基、選擇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6广）地經取代之ον〗4芳基胺基叛基、烷基、選擇地經取代之 C6_14芳基或(：3.8環烷基； R10為羥基、Cw烷氧基、於芳基上可經取代之q μ芳基_Ci燒氧基、選擇地經取代之C6_M芳氧基、胺基或單或二_(^ μ烧基)胺基； ^18 R11 為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-aC0、Rl2b-C〇、Rl2b cs、 R12a_S(0)2 或 R12b-S(0)2 ; m cv18烷基、c2_8烯基、c2-8炔基、(：3-12環烷基、C3i2環烷基_ CVs烧基、選擇地經取代之芳基、於芳基上可經選擇地取代之芳基-Cm烷基、選擇地經取代之Q 14雜芳基、於雜芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團Rl5 ;、” R12b為胺基、二-(CM8烷基)-胺基或ri\nh; R13為氫、Cm烷基、選擇地經取代之芳基、於芳基上選擇地經取代之。絲_CV8絲、k環絲或c3.8環絲烧基； R15為RACw烷基或R16; R16為- 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的且其可含有一至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其可經一或多個相同或相異之選自CM烷基及氧基之取代基取代； R21 ’、CK8烷基、羥基_Cl_8烷基、c28烯基、c312環烷基、一環烧基C4基、選擇地經取代之C614芳基、選擇地於芳基上經取代之Qm芳基-Cw烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基A·8燒基，其中统基亦可經 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 Φ 本紙張尺度賴巾 11 H^#^7cNS ) ( 21 OX297^ 567184

ί單取代或多取代，且㈣出現二或多次，其可為相同或相 R22 =基〜絲、C2·8職、〜環絲、‘環 3卜燒基、選擇地經取代之Cw4芳基、選擇地於芳基上、、碟代之‘芳基_Ci8絲、選擇地經取代之雜芳基、選擇 =於雜芳基上經取狀鮮基％8絲，其巾綠亦可經氣單取代或夕取代，且若R22出現二或多次，其可為相同或相異； R 為基團 R21·、R2lN(R21)-、R21C(〇)-、R220-C(0R 或 R21N(R21)-C(=N(R21))_; R29 為基團 R22-、R2iN(R21)-、R21c(0)-、R22〇_c(〇)-f 或 R21N(R21)_C(=N(R21))-;

Het為5至10員之經由氮原子鍵接之單環或多環系雜環，其可為方族或部份地未飽和或飽和的且可含有一、二、三或四個相同或相異之其他選自下列之雜原子：氧、氮及硫，且其碳上及另外之環氮原子上可選擇地經取代，其中另外之環氮原子上的取代基可為相同或相異地為Rh、RhC〇或Rh〇-C〇 ,且Rh 為氫、Q_8烷基、(：3-12環烷基、C3_12環烷基CV8烷基、選擇地經取代之cW4芳基、選擇地於芳基上經取代之C6i4芳基（18 烧基； b，c，d及f分別獨立地為〇或1，但不可同時為〇 ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。所有上述之有關式I化合物的解釋，例如關於烷基、芳基等， 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁等訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7/ ) 亦適用於式IMb合物，所有的立體異構物亦包含於此處，同樣地所有上述之較佳之意義及較佳之化合物麵驗_化合物，因此關於用途及藥學製劑，較佳之式lb之化合物為該等式中 w 為 RlA-C^R13)或 Ri-A-CHC; γ為羰基、硫羰基或亞甲基； Z為N(R°)、氧、硫、或茧甲基； A為選自下列之二價基團：伸烷基、(^12伸環烷基、Ci 6伸烷基-C3_u環烷基、伸苯基、伸苯基-c1-6烷基、Ci6伸烷基苯基、伸烧基苯基-Ck烧基、伸苯基c2-6稀基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且可經Ck烧基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代，或為一直接鍵； B為一選自下列之二價基：C“伸烷基、伸烯基、伸苯基、伸苯基-Cm烷基、Q.3伸烷基苯基； D 為 C(R2)(R3)、N(R3)或 CH=C(R3); E 為四唑基、（R80)2P(0)、H0S(0)2、RQNHSph 或 Ri^cO; R及RG分別獨立地為氫、Cw烷基、c3-12環烷基、c312環烷基_Ci8 烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基上經取代之 c6-14芳基-cv8烷基、選擇地經取代之c6-14雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之c6-14雜芳基<γ8烷基，其中烷基可經氟單或多次取代； R1為下列基團中之一： -S-R21, -S-S-R21, -SiO^R22, -SiOVR22, -S-OR21, -S(0>4 OR21, -S(0)2-0R21, .S-N(R21)-R28, -S(0)-N(R21).r28| -S(0)2-N(R21)-R28, -S-C(0)-R21, -S-C(0)-Or22, -S-qShSR22, 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明ο) -S-C(0)-N(R21 )-R28, -S-C(S)-N(R21 )-R28, ^^£7 -0-C(0)-R21, -0-C(S)-R21, -0-C(0)-0R22, -0-C(0)-N(R21)-R28, -0-C(S)-N(R21)-R28, -0-S(0)r0R21· -0-S(0)-0R21, -o-s(o)2-n(r21)-r28, -0-S(0)-N(R21)-R28, -O-SiOJz-R22, -O-SiOJ-R22, -0-P(0)(0R21)2, -0-P(0)(0R21)-N(R21).R28, -0-P(0)(N(R21)-R28)2, -NtR^J-CiOJ-OR22, -N(R28)-C(0)-SR22t -NiR^KiSJ-OR22, -NiF^-C^-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(0)-N(R21)-R28， -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -NiR^J-SiO^R22, -NiR^J-StOJ-R22, -N(R28)-S(0)2-0R21，-N(R28)-S(0)-0R21, -N(R28)-S(0)2-N(R21 )-R28, -N(R28)-S(0)-N(R21 )-R28, -N(R28)-P(0)(0R21 )2, -N(R28)-P(0)(0R21 )-N(R21 )-R28， -n(r28)-p(o)(n(r21 )-r28)2, -n(r28)-p(o)(r22)-or21， -N(R28)-P(0)(R22)-N(R21)-R28· -I^F^H^OKR22)》 -P(0)(0R21)2, -P(0)(0R21)-N(R21).R28, -P(0)(N(R21)-R28)2, -p(o)(r22)-or21, -p(〇)(r22)-n(r21)-r28· -p(o)(r22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28,氰基、鹵基、硝基或亞甲二氧基或具下列之選擇地經取代之 5至14員的、單或多環的、飽和或未飽和之雜環 >21χ 〇28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中

74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 A7 ------- - B7五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q1 為-C(R21)r、=C(R21)·、-N(R28)-、·0-或-S-;Q2 為 4(0)·或-s(0)2-; Q 為-C(R21)2-、=C(R21)-、-N(R28)-、-Ο-、-S-、-C(R21)㈠-或其中該雜環可經由代表Q3之基團-C(R21)(__)-4_N(+游離鍵或經由任何其他所需之環碳原子鍵接至基團A，且當雜環係鍵接至包含於基團A中之環系時，該雜環亦可經由二個鄰近原子縮合至基團A之環系； R2為氫、烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、芳基上選擇地經取代之C6_14芳基-cu8烷基或c3_8環烷基； R3為氫、CV8烷基、選擇地經取代之c614芳基、芳基上選擇地經取代之C6_14芳基-CV8烷基、c3_8環烷基、C2_8烯基、c2_8炔基、c2.8烯基羰基、c2.8炔基羰基、毗啶基、RUNH、R4CO、 COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、 CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; R4為氫或CV28烷基，其可經相同或相異且選自下列之基團單或多次取代··羥基、羥基羰基、胺基羰基、單或雙_(cv18烷基)_ 胺基羰基、胺基_C2_18烷胺基羰基、胺基-Cp3烷基苯基-CV3烷胺基羰基、CV18烷基叛基胺基-0^3烷基苯基-q_3烷基胺基羰基、ciel8烷基羰基胺基<2_18烷基胺基羰基、C6_14芳基-Cw烷氧基羰基(其芳基部分亦可經取代）、胺基、氫硫基、CM8烷氧基、CV18烷氧基羰基、選擇地經取代之c3.8環烷基、hos(o)2-cw 烷基、RQNHSPVCu 烷基、（ί180)2Ρ(〇Κν3 烷基、四唑基-cM 烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或基團R5 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.

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567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（7K) R為=地經取代之％芳基、於芳基部分選擇地經取代之^ 院基、單或雙環之5至12員雜環，其可為芳族的、選擇地、錢化的或完全地經氫化的且可含有-、二或三個相 =目異且選自下狀雜原子：氮、氧及硫，基團r6或基團、0…其+姆基及轉基目可分賴鴻_同或相異 j自下列之基團單或多次取代：C118絲、C印燒氧基、鹵素、硝基、胺基及三氟甲基； R為RRN、R7〇或R7S或一胺基酸支鍵、天然或非天然之胺，酸、亞胺酸、選擇地經N_Ci 8炫基化或N_(Q 14芳基_Ci 8烧基化之)氮_級或-二肽基，其絲可經取代及/或其中之肽鍵了還原為_NH-CH2_，以及其醋類及醯胺類，其中氫或羥甲基可選擇地置換游離之官能基及/或其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護； R7為氫、cv18燒基、C614芳基‘烧基、Cii8烧基羰基、^ ，基羰基、‘芳基羰基、C614芳基·Ci 8烷基羰基或c… 芳基烷氧基羰基，其中該烷基可選擇地經胺基取代及/或其中該芳基可經相同或相異之選自下列之基行單或多次取代 (宜經單取代）：Ci 8烧基、Ci 8燒氧基、齒素、峭基、胺基及三氟甲基，或為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、選擇地經Ν-q·8烷基化或N_C6_M芳基烷基化之氮雜胺基酸或一二肽基團，其芳基可經取代及/或其中肽鍵可經還原為_^_ CHr ； · R8為氫、C^8烷基、選擇地經取代之C6M芳基或c叫芳基<18 烧基’其芳基可經取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R9為氫、胺基羰基、CM8烷胺基羰基、&魏胺基幾基、地經取代之<：6·14芳基絲齡、& 18絲、選擇地經取代之 c644芳基或c3_8環燒基； R10為輕基、Cw烧氧基、於芳基上可經取代之c⑼芳基c烷氧基、、選擇地經取代之cW4芳氧基、胺基或單或二扣= 基)胺基； R11為氩、‘烧基、Ri2C0、選擇地經取代之Q〜芳基綱2、 cMS烧基-s(o)2、於芳基上選擇地經取代之芳基_c燒基、1^8(0)2 或基團 Ri5; 1-8 R12為氫、(^18絲、(:2_8稀基、（^8祕、選擇地經取代之^ μ 芳基、C^8烧氧基、於芳基上可經選擇地取狀‘芳基 8烧氧基、選擇地經取代之‘芳氧基、絲或單或/· 烷基)胺基，或基團R15或Rla ; “18 R13為氫、匕為基、於芳基上選擇地經取代之^芳基基或C3.8環烷基； R15為烷基或Ri6; R16為- 6至24員之二或三環系基團，其係飽和或部分未飽和的且其可含有-至四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且其可經-或多個相同或相異之選自^ *燒基及氧基之取代基取代； R21，、c“8烷基、羥基〜烷基、c28烯基、C312環烷基、C3 環烧基C,-8烧基、選擇地經取代之Cfi^基、選擇地於芳基上、，，呈取代之Cfrl4芳基-C18絲、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_c18烧基，其中燒基亦可經 M2 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T .I I - I- I I He · 77 μ氏張尺度ϋ财關家標準（cns ) A4規格 1 I — 567184 A7 五、發明説明（〆經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^單取代或多取代，且若妒出現二或多次，其可為相同或相兵， 22為CNS烧基、輕基-Cl_8院基、C2 8稀基、c312環燒基燒基C1·8烧基、選擇地經取叙U基、選擇地於芳基上經取代之C6-14芳基-Cm烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇雜芳基心絲，其愤基亦可經氣早取代或多取代，且若把出現二或多次，其可為相同或相異；為基團妒·、妒 N(R2V 护C(0>、r22(KX〇)_、r21n(r2 或 r21n(r21)-c(=n(r21))-; 為基團 R22·、R21N(R21)-、R21c(0)-、R22〇_c(〇)·、r21n(r21) c(〇)_ 或 r21n(r21)-c(=n(r21))-; b，c，d及f分別獨立地為〇或i，但不可同時為ο ; e，g及h分別獨立地為〇、1、2、3、4、5或6; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。 ^ 根據上述之式ib化合物具有抑制粘結受体VLA_4及抑制細胞-細胞及細胞·基質交互作用過程之能力，其中VLA-4與其配位體間之交互作用亦佔一部分，式历化合物之活性可於例如結合含有VLA-4受体之細胞（例如白血球）至受体的配位体(例如 VCAM-1)之試驗中測量闡釋，其亦可藉基因工程製備而有利地達此目的，詳細之試驗内容乃列述如下，特定而言，式Ib化合物可抑制白血球的粘結及移行作用，例如粘結白血球至内皮細胞之作用’其如前述者係經由VCAM-1/VLA-4粘結機制加以控制。 >28 >29 78

本紙張尺度適财_家椁:2ϋ公F C请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 567184 kl ----——----- B7五、發明説明（V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製因此，式IMb合物及其生理上可耐受鹽類，義於治療與預防以VLA_4受體與其配基間之交互反應為主，或_制此交互反應而受影響之疾病，且尤其彼等適用於治療與預防至少部份係由非希冀程度之ό血雜連及/或自血球鑛削丨起，或與其相關之疾病S對於其預防、舒緩或治裔而言，應減低白金球之黏連作用及/或移動。因此彼等於具有非常不同病因之發炎性徵候群中，可使用，例如，作為消炎藥劑。根據本發明之式&化合物係用於例如’治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病（潰瘍性結腸炎）、全身紅斑性狼瘡，或用於治療或預防中樞神經系統之炎性病症，例如多發性硬化，或用於治療或預防氣喘或過敏症，例如遲發型職症U IV類職症），錢又治療或預防心血管病症、動脈粥瘤硬化，用於治療或預防糖尿病，用於預防器官移植之損害，用於抑制於各種惡性疾病中之腫瘤生長或腫瘤轉移，用於治療瘧疾，以及其他於其中阻斷整合素％八_4且/或影響白血球活性，而可適切達到預防、舒緩或治瘉之疾病。式历化合物及其鹽類，可進一步用於診斷之目的，例如活體外之診斷，以及做為研究其中涉及VLA4阻斷或影響細胞—細胞或細胞— 基質間交互作用之生物化學的工具。式lb化合物及其生理上可耐受鹽類，可根據本發明投藥予動物，較佳為哺乳動物，且尤其是人類，做為用於治療或預防之醫藥試劑。其可獨自呈醫藥品、互相混合成藥品或以可經内服或非經腸道投藥，且做為除了習用之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外， __-；---- 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 567184 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 __B7 __五、發明説明（) 尚含有有效劑量之至少一種式lb化合物及/或其生理學上可耐受鹽類的活性組成之醫藥製劑形式。該等製劑一般含有大約〇·5至 90% (以重量計)之治療上具活性式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。本發明係關於作為醫藥品之式lb化合物及/或其生理上可忍受之鹽類，使用式lb化合物及/或其生理上可忍受之鹽類製備供抑制白血球的粘結及移行作用或供抑制受体VLA-4之醫藥品(亦即供治療或預防不欲之白血球的粘結或移行作用或VLA-4有關之粘結過程相關之疾病之醫藥品)尤其是製備抑制炎症用醫藥品之用途，以及式lb化合物及/或其生理上可忍受之鹽類於治療或預防此類疾病之用途；本發明亦關於含有有效劑量之至少一種式迅化合物及/或其生理上可忍受之鹽類以及習知之藥學上無害之賦形劑及/或添加劑之醫藥製劑。該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經薄膜塗覆之片劑、糖包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液之形式經口服投樂。然而，亦可例如以检劑之形式經直腸完成投藥，或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地投藥，或例如以軟膏或酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部噴霧劑之形式經鼻部投藥。根據本發明所使用之醫藥製劑，係以本身已知之方法，除了式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，尚使用醫藥上為惰 _____ _80 本^^尺度適用中國國'( CNS ) A4規格（21〇χ297公楚) -----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# 、1Τ

567184 五經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7 、發明説明（β) 性之無機及/或有機賦形劑而製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆片劑與硬明膠膠囊之製造，可能使用，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟明膠膠囊與栓劑之賦形劑為，例如，脂質、蠟類、半固態與液態多醇類、天然或經硬化之油類等。適用於製備溶液與糖漿之賦形劑為，例如，水、蔬糖、轉化糖、葡萄糖、多醇類等。適用於製造注射溶液之賦形劑為水、醇類、甘油、多醇類、植物油等。適合微膠囊、植入劑或藥棒之賦形劑為羥乙酸與乳酸之共聚物。除了活性化合物與賦形劑之外，醫藥製劑亦可額外含有添加劑，例如，填充劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、及其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之試劑，以及用於改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦可含有二或多種式I化合物或其生理上可耐受鹽類。除了至少一種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，其又可含有一或多種其他治療上具活性之物質，例如具有消炎活性之物質。劑量可於絲@之_值时所變化，且適合針對各別個體案例之各別狀況而定。通常，於經投藥之個案中，每日劑量為大約0.01至100毫克/公斤，較佳係〇Λ至10毫克/公斤，尤其是0.3至2毫克/公斤(體重），以達到有效之結果。於靜脈内投藥之個案中’每日劑量-般為大物i至5G毫克至H)毫克/公斤(艎重）。尤其在相對大量投藥之情形下，可^ 尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（γ) 曰劑量劃分成多於一次，例如2'3或4部分投| 能需要（視個人之習慣而定）從所指示之^^"日^ I。若適當，可〜量增加或減少。醫樂製劑-般含有每劑量大約0.2至5〇〇毫克，較佳為丨至1〇〇毫克之式I活性化合物及/或其生理學上可耐受鹽類。實施例產物係藉由質譜(MS)及/或>JMR光譜之方式鑑定。經由使用含有，例如，醋酸或三氟乙酸之溶析劑的層析術所純化得，然後再經冷束乾燥之化合物，仍部分含有（視該冷柬乾燥程序而定）該溶析劑所含之酸類’且因此部分或完全以所使用酸之鹽類形式，例如呈醋酸鹽或三氟乙酸鹽之形式獲得。縮語具有下列意義： THF 四氫呋喃 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DCC N，N’-二環己羰二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 五、發明説明（57 )

實例1 : ((R, S)-4-(4-（氰基苯基)一 4-甲基-3- (2-萘基甲基)一2,5*Ί代咪政咬-1-基）乙酿基—L-門冬胺醯基苯基甘胺酸

OH

〇H

/ J-V la) (R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代味峰咬 . %! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂將20克(138毫莫耳)對—乙醯基苯甲腈、115.6克碳酸錄(1· 21莫等)及11· 6克氰化鉀(178毫莫耳)溶於600毫升之50%乙醇與50% 水的混合物中，令此混合物於55°C攪拌5小時並於室溫靜置過夜；以6N HC1將此溶液調至ΡΗ6·3，接著於室溫下攪拌2小時，以吸引法濾出沉澱物、以水洗滌並以五氧化磷於高度真空中乾燥，產量：22·33 克(75%)。FAB-MS : 216.1(Μ+Η) + lb) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪σ坐唆-1 一基）己酸甲酯於氮氣下將1.068克之鈉(46· 47毫莫耳)溶於110毫升絕對甲醇中，以10克((R，S)-4-(4-氰基苯基Η—甲基-2,5—二氧代咪唑咬 (46· 47毫莫耳)處理該澄清溶液並於迴流下熱沸該混合物2小時，加入7· 75克(46· 68毫莫耳)之埃化鉀並於一小時内逐滴添加& -訂 Φ

0 ϋϋν mu ϋ·— am— I 83 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 567184 A7 ___B7 五、發明説明毫升氣乙酸甲酯（51· 3毫莫耳)於5毫升甲醇中形成之溶液，將此混合物加熱至沸騰歷時6小時，令其於室溫下靜置過夜並予以濃縮；於矽膠上使用二氣甲烷/乙酸乙酯（9 : 1)將油狀殘餘物層析，產量:8.81 克(66%)。 FAB-MS: 288 (M+H)+ 1<:)((民3)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯於氬氣下，將5克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯（17· 4毫莫耳)溶於20毫升無水DMF中，於氬氣逆流中添加920毫克氫化鈉於礦物油（19.14毫莫耳）中之分散液，於室溫下授拌該反應混合物15分鐘，接著添加一由3.85 克2-溴甲基萘(19.14毫莫耳)於10毫升無水腦？中形成之溶液，於室溫下攪拌此混合物4小時且接著令其於室溫靜置過夜；濃縮此溶液，純化時，令此物質於矽膠上利用二氣曱烧/乙酸乙酯 (9·75:0· 25)層析，將含有純物質之析出物濃縮，產量:5· 15克油狀物(69%) 〇 FAB-MS: 428.3 (M+H)+

Id) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)一2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸將1· 1克((R，S)-4- (4-氰基苯基)-4-曱基-3-(2-萘基甲基)一2,5- ____ 84 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯(2· 57毫莫耳)溶於20毫升6N HC1 及10毫升二二鳄烷之混合物中，於70°C下攪拌此溶液3小時並予以濃縮，產量：1· 2克粗產物。 FAB-MS ·· 414.2 (M+H) +le) ((R，S)-4-(4_氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2,5-二氧代咪峰咬-1-基）乙醯基-L-門冬胺醢基-L-苯基甘胺酸-二-第三丁基酉旨於0°C下將515毫克DCC(2.34毫莫耳)加至一由1.2克((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3 - (2-萘基甲基)-2,5-二氧代咪唑啶一 ι_基) 乙酸(粗產物）、0· 97克H-AspCOBuD-Phg-Obut鹽酸鹽(2.34毫莫耳)及320毫克HOBt(2.34毫莫耳)於25毫升二曱基曱醯胺中形成之溶液，於0°C下攪拌此混合物一小時並於室溫下攪拌3小時；然後令其於室溫下靜置過夜，以吸引法將沉澱物濾出並濃縮其濾液。純化時，令其於石夕膠上使用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸 (9· 5:0. 5:0· 05)層析，接著以二氣甲烷/乙酸乙酯(8:2)層析，產量：620毫克油（34.4%)。 FAB-MS : 774· 3 (M+H) + lf) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)_4-甲基-3-(2-萘基甲基)-2,5-二氧代咪 < 啶—1-基）乙醯基-L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸將250毫克（(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-3-(2-萘基甲基)- ______85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明（饮） ” 一^*米吐咬1基）乙酿基~L~門冬胺醯基一L~苯基甘胺酸-二 -第三丁基_於2.25毫升三氟乙酸及0 25毫升水之混合物中， t此混合物於线下靜置叫、時並於村式真空巾濃縮。純化 a、’於Sephadex聰上使用冰猶、正了醇及权混合物層析， =含有純物質之析出物親，簡缝溶於水巾且予以冷床乾燥，為能進-步純化’於石夕膠上利用二氣曱烧/甲醇/冰醋酸/水 (9:1:0· 01:0.1)純化，產量：78 毫克(36 8%)。 FAB-MS: 662.2 (M+H)+ 實例2: ((R，S)-3-千基+甲基一 4 - (4-硝基苯基)一2,5-二氧代咪麵一卜基）乙醢基—L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 --------%11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

2a) (R，S)-4-甲基-4-(4-石肖基苯基)-2,5-二氧代咪σ坐咬 ,ΟΗ 1樣 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製令一由20克(121毫莫耳)4-硝基苯乙酮、ΐ〇1·65克(1·〇6毫莫耳）碳酸錄及10.2克)156毫莫耳)氰化鉀於400毫升乙醇/水管i:i) 中形成之混合物於50°C加熱5小時，接著利用6N鹽酸將此溶液調至ρΗ=6· 3，並於室溫下攪拌2小時，以吸引法濾出沉澱物，以水洗滌和並於高度真空中以五氧化磷乾燥，產量：27· 37(96%)無 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87 A7 五、發明説明色固體。 2b) ((R，S)-3-林-4-甲基〜4〜(4一确基苯基)一2,5—二氧 1-基）乙酸 ^ 此化合物係以類似實例1之方式藉(R，S) 一 4—甲基—4一(4—確基苯基)-2,5-二氧代咪唑啶與溴乙酸曱酯反應，且接著與苄基^化物 (取代2-溴曱基萘)反應，且以6]1鹽酸裂解甲酯而製得。 2c) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,5-二氧代咪唑咬一 1-基）乙醢基-L-門冬胺酿基苯基甘胺酸於0 C下以220毫克DCC(1· 1毫莫耳)處理一由383毫克（1毫莫耳)((R，S) - 3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,5-二氧代咪唑啶一 1-基）乙酸、414毫克(1毫莫耳^-AspCOBut)-Phg-OBut鹽酸鹽及135 毫克HOBt於5毫升絕對二甲基甲醯胺中形成之溶液，於〇〇c下攪拌此混合物60分鐘並於室溫下攪拌60分鐘後，以吸引法將沉殿物濾出並濃縮其濾液，且將其殘餘物溶取於乙酸乙酯中；經過遽後，依序以飽和之NaHC03溶液、KHS04/K2S04溶液、飽和之NaHC03 溶液及水洗滌其該乙酸乙酯溶液。經相分離後，以硫酸鈉乾燥其有機相，濾出乾燥劑，於真空中去除其溶劑，在矽膠上利用二氣甲烧/乙酸乙酯（9:1)層析其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，以 10毫升90%強度之三氟乙酸處理其殘餘物，於室溫下經1小時後，於真空中去除三氟乙酸且於矽膠上利用二氣甲烷/甲醇/冰醋酸/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 B7 五、發明説明) 水(9:1:〇1:〇1)層析其殘餘物，並接著於Sephadex LH20上使用水/丁醇/乙酸(43:4.3:3.5)層析，經冷凍乾燥其產物析出物後，獲得23毫克(4%)標題化合物。 FAB-MS : 632 (M+H)+ 實例3 : ((^^-千基-^甲基^-⑷⑶⑵甲基苯基鹰基择基)-?，、 _氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-L_門冬胺醯基-L-苯曼甘胺酸 .0H/卿>·

3a) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯基)一2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製此化合物係由(R，S)-4-甲基-(4_硝基苯基)一2,5一二氧代咪11 坐咬(以如同實例2之方式由4-硝基苯乙酮合成）以類似實例1之方式製得。 3b) ((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-苄基-4-甲基一2,5-二氧代咪唑啶-1_基）乙酸甲酯令8.92克(22· 45毫莫耳)((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-硝基苯 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 567184 A7 B7 五、發明説明經濟部中央標準局員工消費合作衽印製基)-2,5-二氧代咪唑啶一i—基）乙酸甲酯於28〇毫升絕對甲醇中之 =液經17克(90毫莫耳）氣化錫與3滴乙酸處理並於5(rc下加熱，當HPLC無法檢測到起始物質時，於真空中濃縮該反應混合物，並經由石夕膠利用曱醇過濾其殘餘物，經濃縮後，獲得6· 39克(7跳）標題化合物。 3c) ((R，S)-3-节基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-苯基)〜 2.5- 二氧代咪唑唆一 1 一基）乙酸甲酯將〇· 91克(6· 8毫莫耳)異氰酸鄰-甲苯酯於2毫升THF中之溶液加至一由2· 5克(6· 8毫莫耳)((R，S)-4-(4-胺基苯基)-3-节基-4-曱基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯於20毫升THF中形成之溶液中，於迴流下加熱5小時後，令此反應混合物於室溫下靜置過夜’再添加0· 18克(1.36毫莫耳)異氰酸鄰-甲苯g旨且於迴流下攪拌3小時；濃縮此反應混合物且於矽膠上藉MPLC利用庚燒/乙酸乙酯（1:1)純化其殘餘物，經濃縮其產物析出物後，獲得1.35 克(40%)標題化合物。 3d) ((R, S)-3- f基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)一苯基)一 2.5- 二氧代味σ坐唆-1-基）乙醯基-L-門冬胺醢基苯基甘胺酸其合成係以類似實例2之方式藉偶合((R,S)-3-苄基-4-甲基一4一 (4-(3-(2-甲基苯基)脲基苯基)_2,5-二氧代咪唑咬-1—基）乙酸 (藉6N鹽酸以類似實例1之方式裂解((R，S)-3-节基+甲基-4- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 • I I 1 . 89 567184 A7 B7

五、發明説明（欲） (4 - (3-(2-甲基苯基)脲基)一苯基)一2,5一二氧代，米σ坐咬—i 一基）乙酸曱酿而製得)與H-Asp^Bu)-Phg-(0%) X HC1而製得，經以90% 強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯後，以製備jjPLC於即_18上純化其粗產物。 FAB-MS: 735 _+ 實例4 : ((R，S) - 3-千基-4- (4- (3-节基脲基甲基)苯基-4-甲基-2,5-二氧代咪。坐唆-1 -基）乙泰—L—門冬胺醯基_L-苯基甘胺酸 9 4a) ((R，S)-3~ V基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代。米σ坐咬- 1-基）乙酸甲酯於氬氣下將28· 7克(100毫莫耳)(R，s)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2, 5-二氧代u米σ坐ϋ定一 1-基）乙酸甲酯溶於1㈤毫升無水腦^中，在 OjC下及授拌中逐份添加5·28克(110毫莫耳)NaH，令此混合物於〇 C下攪拌30分鐘，接著緩慢地逐滴添加13毫升苄基溴化物；於室溫下攪拌該混合物5小時並令其於室溫下靜置過夜，以吸引法過濾該幾乎澄清之溶液並於高度真空中濃縮，將其殘餘物溶於乙酸乙醋巾，财洗合併之錢相，以無水之硫麵乾燥之 -----------%------1Τ-----Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ ) 並予以濃縮，純化時，於矽膠(70-200微米）上以正-庚烷/乙酸乙醋（1:1)層析其粗產物，獲得油狀之標題化合物。此）（(艮8)-4-(4-胺基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯將15·2克(40毫莫耳)((R，S)-3-节基-4-(4-氰基苯基)-4-甲基- 2,5-二氧代咪唑啶一 1-基）乙酸甲酯(乜)溶於160毫升之乙醇與50% 強度乙酸(8:2)混合物中，以3克Pd/碳處理之且於壓熱器中在3 巴也下氫化7小時，以吸引法濾出催化劑且濃縮其濾液，將其殘餘物溶於二氣甲烷中並於矽膠(70一2〇〇微米）上利用二氣曱烷，及隨後之二氣甲烷/曱醇(8:2)層析之，獲得15.3克(100%)標題。 4c) ((R，S)-3-苄基-4-(4-(3-苄基脲基甲基)苯基)-4-甲基-2,5- 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯在氬氣下，將3· 80克(10毫莫耳）（(R, S)-4-(4-胺基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸曱酯(4b)溶於20毫升無水之二氣甲烷中，添加1.85毫升(2克；15毫莫耳)異氰酸苄醋及2滴三乙胺，於室溫下攪拌此混合物2小時並略濃縮此溶液，以乙酸乙酯稀釋之並以5%之擰檬酸洗滌二次、以飽和之NaHC03 溶液洗務二次並以水/NaCl溶液洗滌一次，令此溶液經無水硫酸納乾燥並予以濃縮，獲得5· 〇9克(98. 9%)油狀之標題化合物。 —__91 本紙張尺度適财關家標|(〇刚六4規格（210\297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% -訂 567184 Μ 、發明説明 Β7 4一d) ((R，S)-3-节基+(4-(3-节基脲基甲基)苯基)一4—甲基—2卜一氧代咪唑啶-1-基）乙酸，美克(1·94毫莫耳）（(r，s)一3一节基一4一(4一(3一节基脲基▼基)苯二从甲基一以-二氧代味麵+基化酸甲醋⑽與別毫升濃制鹽酸y起迴流5小時，接著濃縮該混合物，令其殘餘物以水碼 ’冷卻之並以吸引法過滤之，獲得700毫克(72%)標題化合物。知)—（(R，S)-3- f基-4-(4-(3- f基脲基甲基)苯基)+甲基一 2, ^ 一 ^代咪唑啶―1—基）乙醯基—1-門冬胺醯基-1-苯基甘胺酸二第三丁 6旨請先閲讀背面之注意事項再 % 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 $ 500毫克(i毫莫耳）（(R S)一3一节基一4一(4一(3一节基縣基甲基）苯基)—4-甲基—2,5—二氧代咪唑咬-1-基）乙酸(4d)、414.9毫克(1 ，莫耳跑印(〇屯11)-Ptig-CO%) xHCl及135毫克(1毫莫耳)H0Bt 心於10毫升絕對DMF中，〇於〇°c添加〇 13毫升(1毫莫耳)N一乙基嗎福啉及220毫克(1· 1毫莫耳)DCC，令此混合物於(rc下攪拌 1小時並於室溫下攪拌3小時，讓其於室溫下靜置過夜；以吸引法濾出其脲沉澱物且於高度真空中濃縮其濾液，將其殘餘物溶取於乙酸乙自旨巾且⑽和之NaH〇)3溶液、麵爲处溶液及水溶液洗滌之，以無水之硫酸鈉乾燥其有機相並予以濃縮，於高度真二中乾燥其油狀殘餘物，獲得8〇〇毫克(92· 9%)標題化合物。4f) ((R，S)-3-苄基-4-(4-(3- f基脲基甲基)苯基)一4一甲基一2,5» 訂

92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 五、發明説明（) f氧代味錢+基）乙酿基-1-門冬胺醯基+苯基甘胺酸】_毫克(〇·93毫莫耳〉（(κ，^一3一节基4一(4♦节基脲基甲基基)—4—甲基-2, 5-二氧代咪唑啶—1—基)乙醯基+門冬胺醯基 =基甘胺酸二第三丁醋(4e)溶於8毫升_強度之三氣乙酸中且7其於室溫下靜置丨小時，接魏縮該混合物並以三乙醚礙製其殘餘物，藉層析法於石夕膠上利用二氣甲烧/甲醇/乙酸/水 (9·1:0· 1:〇·1)純化其粗產物，獲得犯7毫克(76%)標題化合物。 ES⑴-MS: 749· 3 (Μ+Η) + 實例5 : ((R，S)-3-千基-4-甲基-4-(4 - (3-苯基脲基甲基)苯基)-2,5-二氧代嗦峰咬-1-基）乙醯基_L—門冬胺醯基—L_苯基甘胺酸 Λ

HIST

其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯後，藉層析法於矽膠上利用二氣甲烷/甲醇/乙酸 /水(9:1:0· 1:〇· 1)純化其粗產物。 ES⑴-MS: 735·2 _+ 實例6 : 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐）、訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 A 7 ______ B7_ 五、發明説明（，λ) ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基甲基)苯基）-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸

其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯後，藉層析法於矽膠上利用二氣甲烷/曱醇/乙酸 /水(9:1:0· 1:〇· 1)純化其粗產物。 ES⑴-MS: 749.3 (M+H). 實例7 : ((R，S)-3-苄基-4-甲基-4-(4-(3-(2-苯基乙基)脲基甲基)苯基）-2,5-二氧代味吐咬-1-基）乙醯基—L-門冬胺醯基-L-苯基甘胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

_____94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567184 Α7 Β7 五、發明説明（刃）其合成係以類似實例4之方式進行，於利用90%強度之三氟乙酸裂解其第三丁酯後，藉層析法於石夕膠上利用二氣甲烷/甲醇/乙酸 /水(9:1:0.1:0.1)純化其粗產物。 ES(+)-MS: 763.3 (M+H)+ 生物活性之研究為測試式I化合物對於VCAM-1與VLA-4之間交互作用之活性’遂使用特異於此項交互作用之分析，做為試驗方法。細胞結合組成物（即，VLA-4-整合蛋白）係以其做為位於人類U937細胞(ATCCCRL 1593)(其屬於白血球細胞族群）上之表面分子的自然形式提供。使用藉由遺傳工程製備得，且係由人類VCAM-1 胞質外區域及人類IgGl次類免疫球蛋白之恆定區所組成的，重組型可溶性融合蛋白質做為特異性結合組成物。試驗方法為測量 U937 細胞(ATCC CRL 1593)黏連至 hVCAM_l(l-3)_IgG 之作用所進行之分析經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·人類VCAM-l(l-3)-IgG與人類CD4-IgG之製備使用表現人類VCAM-1胞外區域之基因構築，將其與得自布萊恩喜得(Brian Seed)博士，麻州公立醫院，波士噸，USA之人類免疫球蛋白IgGl重鏈之，基因序列(樞紐、CH2與CH3)結合。該可溶性融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG含有，三個人類VCAM-1之 95 尽、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公董 567184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明説明) 胺基末端胞外類-免疫球蛋白區域（戴樂(Damle)與艾洛夫 (Aruffo)，Proc· Natl· Acad. Sci. USA 1991，88，6403)。CD4-IgG (柴特麥斯(Zettlmeissl)等人，DNA與細胞生物學(DNA and Cell Biology) 1990 ’ 9，347)係做為陰性對照組之融合蛋白質。經於 COS細胞(ATCC CRL 1651)中所進行之DEAE/糊精-介導的DNA-轉感染作用後，根據標準程序（奥斯柏(Ausubel)等人，分子生物學之現今策略，約翰威利父子(John Wiley & Sons)，股份有限公司，1994)，將該等重組型蛋白質表現做為可溶性蛋白質。 2·為測量U937細胞黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG之作用所進行之分析 2.1將96-槽微滴定測試平盤(Nunc Maxisorb)於室溫下，與1〇〇微升/槽之山羊-抗-人類IgG抗體溶液(10微克/毫升存於50 mM Tris ’ pH 9·5)培育1小時。將抗體溶液移除之後，以pbs完成一次漂洗。 2.2將150微升/槽之阻斷緩衝液(1%BSA存於PBS)置於該平盤上，於室溫下培育〇·5小時。待將阻斷緩衝液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2.3將每槽1〇〇微升之經轉感染c〇s細胞的細胞培養物上清液置於該平盤上，於室溫下培育1.5小時。COS細胞係以編碼與人類 IgGi之Fc部分偶合之，VCAM-1的三個胺基末端胞外類-免疫球 ---Γ-— ___96 本紙張尺度適财關家轉（⑽）Α4規格（2i()x297公董） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

567184 A7 Β7 五、發明説明（f) 蛋白區域(hVCAM-l(l-3)-IgG)之質體轉感染。hVCAM-l(l-3)-IgG 之含量為約0.5-1微克/毫升。待將培養物上清液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2.4將該平盤於室溫下，與100微升/槽之Fc受體阻斷緩衝液(1 毫克/毫升之γ-球蛋白、lOOmMNaa、100pMMgCl2、1〇〇μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50mM HEPES，pH 7·5)培育20分鐘。待將Fc受體阻斷緩衝液移除之後，以PBS完成一次漂洗。 2·5首先將20微升結合緩衝液(1〇〇 mMNaCn、100 μΜMgCl2、1〇〇 μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50 mM HEPES， pH 7·5)導入，然後將存於l〇微升結合緩衝液中之受測試物質加入，並將混合物培育20分鐘。使用對抗VCCAM-1之抗體(ΒΒΤ， No. ΒΒΑ6)及對抗 VLA-4 之抗體（Immunotech，No· 0764)做為對照組。 2.6將U937細胞置於Fc受體阻斷緩衝液中培育2〇分鐘，然後經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 以定量吸管，以IX 1〇6/毫升且，以每槽ι〇〇微升之總量吸取(最終體積125微升/槽)加至平盤中。 2·7將平盤以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(丨、 100 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、1〇〇 _ CaCl2 存於 25 mM Tris , pH 7·5)中，並甩乾。重複該程序。

567184 A7 B7 五、發明説明（和）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·8然後將50微升/槽之染料溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料 33258、0.5%三通X-100存於PBS)置於該平盤上培育15分鐘。 2.9將平盤甩乾並以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇mM NaQ、1〇〇 μΜ MgCl2、100 μΜ M11CI2、100 μΜ CaCl2 存於 25 mM Tns ’ pH 7·5)中。重複該程序。然後，將該液體於細胞螢光計數器(Milip〇re)(敏感度：5 ;濾器：激活波長：36〇nm，發射波長： 460 nm)中進行測量。由經染色U937細胞所發射之光強度，係測量黏連至 hVCAM-l(l-3)-IgG及，殘餘在平盤上之U93^—胞數目，因此而測，所添加之測試物質，抑制此黏連作用的能力。由各種濃度之測试物質對黏連作用的該抑制侧，計算得濃度，其係導致50%黏連作用的抑制作用。得到以下測試結果：實施例 U937/ VCAM-1細胞黏連作用測試 IC50 (μΜ) 1 2 3 4 5 6 讀:合、、:

30 27.7 2.8 14 9 6.5 20 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度 98 申請曰期案號類

ViV修正铺尤，· / .、 Ήή 申請案第 δίβϋθββθί^·

Uu±U3 一 ROC Patent Appln. No.86116880 \Γ/~~ ~~之中文説砂書第 1^2-1^0,18-22^27,5¾終55頁-附件二QJh ///7^7)^^^ Pages 1, 2, 2-1, 10, 18-22, 27, 52, 54 and 55 of the

Specification 83年1月4日送呈） (以上各搁由本局填

Titttsd on January 4, 1999) 567184 發明專利説明嗜

¾.濟部中央榡準局員工消費合作衽印製發明一、各抓名稱中文作爲白血球黏連抑制劑及作爲VLA-4#抗劑之&5-二氧代咪唑啶類化合物英文 295-Dioxoimidazolidines as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA_4 antagonists 姓名 ί·史 J斯（Dr· Hans Ulrich STILZ) 2·魏弗馬（Dr· volkmar WEHNER) 克利（Dr· Christoph HtlLsS 4·希迪克（Dr· Dirk SEIFFGE) _發明f _名“七人 >^ττρ 國籍住、居所 ί.德®法!福城裘哈街18號 Johannesallee 18, 65929 Frankfurt, Germany 2. 德國沙德柏區林登街1號 LindenstraBe 1, 97657 Sandberg, Germany 3. 德國瓦克漢區雷恩街19號 Rheinblick 19, 55263 Wackernheim, Germany 4.德國門芝區寇斯街11號 Kostheimer LandstraBe 11， 55246 Mainz-Kostheim, Germany 姓名 (名稱）德商赫斯脱化工廠股份有限公司 Hoechst Aktiengesellschaft 國籍德國三、申請人住、居所 (事務所）德國法蘭克福城65兕6號 D-65926 Frankfurt am Main, Federal Republic of Germany - 代表人姓名漢斯•勞恩(Dr· Hans Zauner) ‘寿丨i 希·特高(Dr· Ulrich Tergau) 訂線本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97-9HOEAG.1615B-H

裝 5671§4 厚雨申請案第_ ,--7年/月|g曰送呈）〜附件。収¥ 五、發明說明（况

Immunol·) 1992’ 149,1424>VLA-4亦於其表現期間受增量調節，且與其對風濕性滑膜之T淋巴細胞的作用相關。阻斷VLA-4與其生理學上配位體VCAM-1及纖連蛋白結合之作用，使能夠有效預防或舒緩關節炎症之發生過程。此亦由以抗體ΗΡ2/ι於罹患佐劑關節炎之路易斯大鼠上所進行之實驗而確定，其中已觀察到對疾病發生之有效預防（巴貝迪洛(Barbadillo)等人，Springer Semin. Immunopathol· 1995，16，427)。因此，VLA-4 為一種重要的治療標輕分子。先前所提及之VLA-4抗體，及抗體做為VLA-4拮抗劑之用途，經敘述於專利申請案WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、 WO-A-94/16094、WOA-94/17828 及 WO-A-95/19790 中。於專利申請案 WO-A-94/15958、WO-A_95/15973、WO-A-96/00581、 WO-A-96/06108及WO-A-96/20216中，係描述胜肽類化合物做為 VLA_4拮抗劑。然而，抗體與胜肽類化合物做為醫藥品之用途，受困於例如缺乏口服可用性、容易崩解性或缺乏長效使用上之致免疫作用等缺點，因此有需要具有較佳用於治療及預防之特性概廓的VLA-4拮抗劑。 WO-A-95/14008係敘述經取代之5員雜環，其於分子的队端具有一胺基、脎基或胍基且呈現抑制血小板聚集之活性，而德國專利申請案19635522.2則述及作為骨吸收作用抑制劑之雜環類°， WO-A-96/33976(及德國專利申請案19515177 1則述及某些在尿素環之位置4處具有4-氰基苯基之尿囊素衍生物，其係供製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 567184 A7 B7 五、發明說明（f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -A-95m〇08中揭示之活性化合物之中間體；但並未揭示這些氰基苯基尿囊讀生物之藥學個，本發明另關於—些雜環化二物’其係VLA-4拮抗劑及/或白血球黏連抑制劑。口本案申請專利範圍第1項業將已知化合物（包括w〇_a_ 96/33976所揭示之化合_除’因此目前之界定範圍並未涵蓋任何已知化合物，而且WOA糊娜駐揭示其化合物且有作為 VLA-4拮抗劑之藥學活性’因此本發明絕無法由該引證案簡易推知0 US-A-5,463,〇7l並未揭示卑含有二氧代輕咬之化合物，盆定義之X,至X5基巾只有-個謂縣，而本案化合伽彳存在兩個羰基》US-A-5,710，159係關於土十坐衍生物，與本發明化合物之基本結構職不同’·而且US_A_5,71G，159係經公開於—九九八年一月，因此基本上此案與本案之新穎性無涉。 WJ)-A_95/l4〇〇8所揭示之化合物其定義範圍並未與本案有任何重疊之處，例如該案之Ri其末端之官能基為脒基、或_祕 C(=NX)_NHX類型之脈基、或·χ類型之胺基，此等定義並未含括於，案之Rl定義中；另，本案之Rl可為-渾29)_C00R22，但其中R不可能為氫，因此本發明化合物與此案無任何重疊之處。本發明因此係關於式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 — — — — — — — —一 w一 I Z-

〇II 〇

R 0 N— (B)b_ (B)c_ (N)d _(CH2)e —(CH2)g_ 式中 D·

E

567184 A7 B7 五、發明說明（尸◦ W 為 RlA-C(R13)或 RLA-aK; Y為羰基、硫羰基或亞甲基； ζ 為n(rg)、氧、硫、或亞甲基； A為選自下列之二價基團：伸烷基、C3_u伸環烷基、Ci 6伸烧基-Cm環烧基、伸苯基、伸苯基-Ci.6伸燒基、cN6伸烧基苯基、CV6伸炫基苯基Cu烧基、伸苯基c2_6烯基，或一 5或6 員之飽和或未飽和環之二價基，其可含有1或2個氮原子且可經心·6烷基或雙鍵結之氧或硫一或二次取代； B為一選自下列之二價基：Cw伸烷基、c26伸烯基、伸苯基、伸本基-Q·3烧基、C〗·3伸烧基苯基，其中該二價之^ 6伸燒基可未經取代或經選自下列之基取代：ci-8烷基、c28烯基、C二炔基、C3_1G環烷基、Cpg環烷基-C!·6烷基、選擇地經取代之 Q-m芳基、選擇地於芳基上經取代之c㈣芳基&烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳美_c 烷基； ι 1-6 ---------^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 隹經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紐尺度適时@ϋ^έ〉Α4規格（2ΐ〇χ297公餐）經濟部中央襟準局員工消費合作衽印製 567184 ga u 〇4 五、發明説明（β ) 上可忍受之鹽類；但是當同時地W為4_氰基苯基-C(R13)，Y為羰基，Z為NROa，B 為未經取代之亞甲基，R為時，D不為C(R2a)(R3a)，其中 R0a、Ra及R2a分別獨立地為氫、Ci 8烷基、選擇地經取代之C6_" 芳基、於芳基上選擇地經取代之c6i4芳基_Ci8烷基或Cm環烷基，且 R3a為氫、烧基、選擇地經取代之C6i4芳基、於芳基上選擇地經取代之芳基-Cw烧基、C3_8環烧基或2-、3-或4-吡啶基。烧基可為直鏈或支鏈。應用於此，其亦可攜帶取代基，或做為其他基團之取代基，例如存於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中。此應用於伸烷基亦然。適宜((^(28)-烷基之實例為：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一基、十二基、十三基、十五基、十六基、十七基、十九基、二十基、二十二基、二十三基、二十五基、二十六基、二十七基、二十八基、異丙基、異丁基、異戊基、正戊基、異己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己基、第二-丁基、第三-丁基、第三·戊基。較佳之烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基與第三-丁基。伸炫基之實例為：亞甲基、伸乙基、三-、四·與六-亞甲基或經烧基取代之亞甲基，例如經甲基、乙基、異丙基、異丁基或第三-丁基取代之亞甲基。本紙張尺度適财_A4規^"( 210X^97公釐）

訂 • I I H— (請先閲讀背面之注意事項再填寫^) 1- I —1- I 1- I . —1 I --

泌 1. ΰ4

、發明説明（/7 ) 567184 烯基與烯二基以及炔基亦可為直鏈或支鏈。烯基之實例為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、甲基_2_丁烯基，烯二基之實例為乙烯二基或丙烯二基，而炔基之實例為乙炔基、^丙炔基、快丙基。環烷基基團為，特別是，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基與環十二基，然而，其亦可經例如(C1-C4)-烷基取代。可提及之經取代環烷基基團實例為4-曱基環己基與2,3-二曱基環戊基。此應用於伸職^基亦然。四6-至24-員雙環與三環環烷基基團Rl6係經由，將氫原子從雙 ?^或二勒置換itj ’而正式地麟。做為基底之該等雙環系與三環=，可僅含有碳原子做為環成M，即，彼等可能為雙環烧類或二％烷類，然而其亦可含有一至四個相同或相異選自氮、氧及瓜之雜原子’即，彼4可能為氮、氧·與硫雙環·及_三環燒類。若其含有雜軒時，職佳地含有—或二讎原子，_是氮原子。雜原子可位於雙-或三環結構中任何所希望之位置上 y位^橋鍵中，或於氮原子之個案中，亦可位於橋鍵頭部。雙環_' ”二環烷類，及其雜環類似物，皆可為完全飽和或，可含多?雙鍵。其較佳地含有_或二雜鍵或，尤其，為完 : 雙環-與三環_及其轉_物，以及不 2 性實例，可為未經取代或，於任何 :、不飽和之代表多個，，個(d:=基經= 為甲基取代。雙環·辆概自_，w分子作何=希本紙張尺度適用中國國家襟準（

(請先閲讀背面之注意事項再填寫·

、發明説明（a) 望之適合位置之原子鍵結。自由基團可經由橋鍵頭部原子或位於橋鍵中如位於向外或向内位置^於任何所希望之立體化學位置上，例之雙縣，其母體結構實例為去甲福或經取代_=^=]辛獻锁圳找，不飽和 2·氧雙環[2.2.4有雜原子系統之實例為樟腦(=W-三甲基- Γ4 Γ仿生得二^基團之系、统的實例為異三環魏(=三環三環Ρ ’金剛燒(=三環[3.3.U3,7]魏)，去甲金剛烧(= ^ 一· S .，]壬烷），三環[2.2丄〇2,6]庚烷，三環[5·3·2·〇4,9]十二、元’工她伽2,9]十—烧或三環[5H _]十三烧。較佳地’雙環_或三環基團係衍生自橋鍵之雙環系或三環系，即付生自其中該等環共有二或多於二個原子。此外，以具有6 至18個環成員之雙環或三環基團為較佳，尤其較佳地，其具有 7至12個環成員。特別尤其較佳之雙環·或三環基團係2_去曱葙基，其可具有位於向外位置上之自由鍵，亦可具有位於向内位置上之自由鍵、2-雙環[3·2·1]辛基、1-金剛烧基、2·金剛烧基與去曱金剛烧基，例如 3-去曱金剛烷基。以^及2-金剛烷基為更佳。本紙張尺度顧巾國國家榡<(CNS ) Α4規格（210'if97公董）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 567184 Α7

經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 (cvcu)-芳基為’例如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基或第基，而以1-萘基、2·萘基，且尤其以苯基為較佳。芳基，特別是苯基，可經相同或相異選自(d-C8成基，特別是(c卜c4)_烧基、(Cl_c吵烧氧基，特別是(Ci_C4)_烷氧基、鹵素如氟、氣與溴、硝基、胺基、三氟甲基、Μ基、亞甲二氧基、氰基、練基、胺幾基、(Cl_C4)_ 烷氧羰基、苯基、苯氧基、节基、苄氧基、（R8〇)2p(0)_、 (R80)2P(0)_0-、四唑基之取代基一或多取代，較佳地經一、二或三取代。同樣應用於，例如，諸如芳烷基或芳羰基之基團亦然。方烧基為’尤其是’辛基以及1_與2-萘甲基、2-、3-與4-聯苯曱基、及9-苐曱基，其亦可經取代。經取代之芳烷基為，例如，於芳基部份上經一或多個(d-Cg)-烷基，特別是(Ci-CW-烷基取代之苄基及萘曱基，例如2-、3-與4-甲基苄基、4-異丁基苄基、4-第二-丁基午基、4-辛基辛基、3,5-二甲基午基、五甲基午基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-與 8-曱-1·萘曱基、1-、3-、4-、5-、6-、7-與 8-甲·» 2-萘曱基，或於芳基部份上經一或多個(d-Cs)-烷氧基，特別是 ((^(4)-烷氧基取代之苄基及萘甲基，例如4-甲氧基苄基、4_新戊氧基苄基、3,5_二曱氧基苄基、3,4-亞曱二氧基苄基、2,3,4-三甲氧基卞基，及其他2-、3-與4-琐基+基、_卞基，例如2-、與4-氯-及2·、3·與4-氟苄基、3,4-二氣苄基、五氟苄基、三貌甲基苄基，例如3-與4-三氟曱基苄基或3,5-雙(三敗甲基)苄基。然而，經取代之芳烷基亦可具有不同取代基。吡啶基之實例為比 ϋ定基、3-吼咬基與4-吼唆基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

567184 五、發明説明（从）於經單取代之苯基中，取代基可位於2_、3·或4-位置上，而以3_及4-位置為較佳。若苯基經二取代，則取代基可位於相對於另一個之1，2_、1，3_或1，4_位置上。因此，經二取代之苯基可於相對於鍵聯部位之2,3_位置、2,4-位置、2,5·位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置上經取代。較佳地，於經二取代之苯基基團中，該二個基團係排列於相對於鍵聯部位之3_及4-位置上。於經三次取代之苯基中，取代基可位於例如2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置、2,3,6_位置或3,4,5-位置，相同地亦適用於伸苯基，例如其可為1，4-伸苯基或1，3-伸苯基。特定而言’伸苯基-CV0烷基為伸苯基甲基(_C6H4_cHr)及伸苯基乙基，伸烷基為亞甲基苯基(_CH2_C6lv)，伸苯基_C26烯基為伸苯基乙烯基及伸苯基丙烯基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製雜芳基為具有5至14員環原子之單或多環系芳基，其含有i 至5個雜原子作為環成員，雜原子之例為N、0及S，若含有多個雜原子，雜原子可為相同或相異；雜芳基亦可為單或多次取代，且；單、一或二次取代，取代基為相同或相異且選自c18烧基(特別是CM烷基）、Cls烷氧基(特別是cM烷氧基）、_素、硝基、胺基、三IL甲基、經基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、氰基、絲羰基、胺基羰基、CM烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、_)2P⑼、、时基。健地雜^為具有 -、二、三或四個（特別是-至三個）相同或相異且選自氮、氧及硫之單或雙環綺環，且其可_自下狀取代基行一至本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS )八4規格（21〇><297公釐 567184 五發明説明（2Γ) Α7 Β7 丨 WM I 中利 i換。 π丨津·溲〇丨师:、換，例如於胺基酸中，中央單元 \ Η \ 係經\ Τ > / 0 / 亞胺基酸之適宜基團為，尤其，選自下列之基團： ♦各咬-2-舰，六氫吼咬_續酸；^化氣異啥㈣魂酸； ^氳異«-3__ ;八氫令朵·2脅酸；十氫柯_域酸；八氫環戊烧并[bH洛-2-舰；2.氮雙環[2 2 2]辛烧士敌酸；2-氮雙環 [2.2.1]庚烧-3-麵；2-氮雙環[3丄0]己烧_3_羧酸；域螺[44]壬搞 -3-竣酸，2·氮螺[4.5]癸烧-3-竣酸；螺(雙環[121]庚烧-2,3』比咯0定 5-幾8复，螺(雙環[2·2·2]辛烧-2,3_ti比略咬·5邊g复;2_氮三環[4.3〇16,9 癸院·3_叛酸，十氫環庚烧并问咄略J邊酸；十氫環辛烧并[c]吡咯-2-羧酸；八氫環戊烷并[c]吡咯_2_羧酸；八氫異吲哚小羧酸； 2,3,3a，4,6a_六氫環戊烷并问吡咯_2_羧酸；2,3,3\4,5,7心六氫吲咕_ 2-羧酸，四氫嗔嗤·4_敌酸；異u号嗤咬_3邊g曼；吼+ 定·3_叛酸；美基吡咯啶-2-羧酸，其皆可視需要經取代（參見下列分子經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製 6— α 觸〇 c

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N丨 s’'i··^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） «τι 567184 A7 *------ 五、發明説明（/σ ) R為烷基、Cp環烷基或苄基，特別是甲基； b、c、d及e為1，且f及g為〇; 土 h為〇 ; ，及其生以其所有力讀㈣_歧其__之齡物存在理上可忍受之鹽類。於此系列中，更佳之式I化合物為該等式中Rll為Rl2a、Rl2a_c〇、 ’-〇·〇)、Rl2b_co、Rl2b_cs 或 Rl2a_s(〇)2，特別宜為 Rl2a、Ri2a_ CO、R12a_0-C0、R12b_CO 或 R12a-S(〇)2 ; R、k。烷基、匕8烯基、。28炔基、。如環烷基、& μ環烷基_ Cl·8烧基、選擇地經取代之cW4芳基、於芳基上可經選擇地取代之芳基义·8烷基、選擇地經取代之C6i4雜芳基、於雜芳基上可經選擇地取代之雜芳基-C18烷基或基團Rls ; R12b 為 R12a-NH; 以其所有的立體異構物型式及其任何比例之混合物存在，及其生理上可忍受之鹽類。非常特別較佳之式I化合物為該等，其中代表基團B之經取代亞曱基或伸乙基基團，帶有選自(C^Cs)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C2_C6)·炔基、（C3_C8)·環烷基，尤其是(C5-C6)-環烷基、（c3-C8)-環院基-(Ci-C4)-烧基，尤其是(CyC6)-環烧基-((^<4)-烧基、視需要經取代之(C6_C10)-芳基、視需要於芳基上經取代之(c6_c1〇)_芳基-(C1-C4)-烧基、視需要經取代之雜芳基及視需要於雜芳基上經取代之雜芳基-(CVC4)-烷基之基團做為取代基者，以其全部的 567184

五、發明説明（夕z) 對於將式π化合物與式in化合物、縮合之作，係有利地使用炔烯化學材已知找合方法（參見，例如胡本_烕娜〇如_ Weyl)，有機化學之方法(Meth〇den加哪肪滅⑼Chemie)，卷— 與 15/2,喬治提姆出版(GeorgThiemeVerlag)，斯圖加特(Stuttgart)， 1974)。為達此目的’照例係需要於縮合期間藉由可逆性保護基，將存在之非反應胺基保護。相同情形亦應用於未參與該反應之叛基，較佳地使用(Ci-C^烷基、苄基或第三_丁基酯類。若所產生之胺基仍以硝基或氰基表現，而僅於偶合作用後藉由氫化作用形成時，則毋需胺基保護作用。經偶合作用後，將存在之保護基以適宜方式去除。例如，N〇2基（胍基保護基）、苄氧羰基與苄基酯類，可藉由氫化作用去除。第三-丁基類型之保護基，係於酸性條件下裂解’而9-苐基甲氧幾基基團係藉由第二級胺類去除。其中W為Rl-A-(R13)，Y為羰基且Z為N(R〇)之式I化合物可’例如，藉由首先將式IV化合物〇 R1- -----^ pi1專丨丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IV)S 理 If人於布契爾(Bucherer)反應中進行反應，而得到式v化合物

N—H (V) 中^! | ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇泌）八4規格（210>^97公羡） 5671¾ i肩 A7 ________B7 五、發明説明（β ) 其中，如同式IV中，Rl、RI3與A係如上述所定義（Η·Τ·布契爾(Bucherer)，V.A·里柏(Lieb)，J. Prakt. Chem· 141(1934)，5)。然後可藉由首先將式V化合物，例如與可將基團_B_G導入分子中之烷化劑反應，而得到式VI化合物

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Rl、Rl3、A、B與G係如上述所定義。式VI化合物與具式 RO-LG之第二種試劑，其中R〇具有如上所述之定義，且lg為可經親核性取代之脫離基，例如函素，尤其是氣或溴、（Cl_c4)-烧氧基、視需要經取代之苯氧基或雜環類脫離基，例如咪唑基，的反應產生相對應之式Π化合物。此等反應可以類似於習於該項技藝人士所熟知之方法完成。是各別個案而定，在此於合成式I 化合物之所有步驟中，暫時將可能致使副反應或非所希望反應之官能基’藉由習於該項技藝人士所已知應用於解決合成問題，之保護基策略進行阻斷，可能係適當的。若W為R1_A_CH==C，則此結構元件可，例如，藉由將醛類與含有亞甲基之5-員環雜環，於對應於基團W之位置上，以類本紙張靡用中國㉟晶π

Claims

56TO3I 公一 * ·' Γ-/

六、申請專利範圍專利申請案第86116880號 ROC Patent Appln. No.8611880 修正之申請專利||圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (91年1月W日送呈） (Submitted on January ^(9 2001) 1. 一種式(Γ)之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 R1 為 NC-、02N-或苯基-(CH2)〇-2-NH-C(=0)-NH-(CH2)g_2-，其中苯基係未經取代或經(CrC4)_烷基取代； R2為苯基、聯苯基或萘基； R3 為(CrC4)-烷基； R4為氫或(CrC4)-烷基； R5 為-C(=0)-NH-CH(苯基)-COOH; R6為氫或(CrC4)-烷基；以其立體異構物型式或任何比例之立體異構物混合物型式存在，以及其生理上可忍受之鹽類； 99 > -------------------·--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 567184 A8 B8 C8 D8 Ψ 六、申請專利範圍但是當同時地R1為氰基且R4為氫時，R5不為苯基或-CH2·苯基。 2_ —種製備如申請專利範圍第1項之式(Γ)化合物之方法，其包括將式(ΙΓ)化合物與式(ΙΙΓ)化合物縮合

Λ 0 (II，） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) § R5 I , -C—C—C OR6 \ (ΙΙΓ) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1至R6係如申請專利範圍第1項中之定義，且G 為羥基羰基、（CrC6)-烷氧基羰基、活化之羧酸衍生物，例如酸氣化物、活性酯類或混合之酸酐，或異氰酸根。 3. -種用於治療或預防白血球枯連及/或白血球移動呈現不欲，度之疾病或與VLA.4依存之_作用侧之疾病之醫樂組成物，其係包含如申請專利範圍第丨項之式⑼匕合物。 ° 4. -種用於抑制炎症之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第 100 巧張尺度適财國@家鮮(CNS)A4規格— 297公釐） 90. 11. 2,000 訂---------線！ 567184 A8 B8 C8 D8 5. 六、申請專利範圍 1項之式(Γ)化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。一種用於治療或預防風濕性關節炎、炎性腸疾病、全身紅斑性狼瘡、中樞神經系統之炎性病症、氣喘、過敏症、心血管病症、動脈粥瘤硬化、再狹窄、糖尿病、用於預防器官移植之損害、用於抑制腫瘤生長或腫瘤轉移、用於治療瘧疾、或用於抑制炎症之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式(1，)化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 -—--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 101 90. 11. 2,000