TW534915B

TW534915B - Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) copolymers, compositions, articles, and methods for making and using the same

Info

Publication number: TW534915B
Application number: TW87105028A
Authority: TW
Inventors: Hai-Quan Mao; Zhong Zhao; Wenbin Dang; Kam W Leong; Hungnan Lo
Original assignee: Guilford Pharm Inc; Univ Johns Hopkins Med
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2003-06-01
Also published as: IL132120A0; AU6945098A; CN1256700A; WO1998044021A1; JP4496316B2; US20020091230A1; ATE279461T1; EP0973818B1; HUP0001256A3; EP0973818A1; AU741145B2; DE69826994T2; KR20010006026A; US6322797B1; DE69826994D1; NZ500649A; NO994802L; US6600010B2; NO994802D0; WO1998044021A9

Description

534915 弟87105028號專利申請案’說明書及申請範赚IE本， 91年5月修正五、發明説明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明背景 L·發明之4B媸日本發明#關於一種生物彳分解之共聚物組成物，特別疋那些在聚合物骨架上含有磷酸酯及對·苯二酸酯類鍵結且可在體内被分解成無毒殘餘物的化合物。本發明之共聚物對植入式醫療裝置及藥物傳送系統特別有用。 2.先前技藝之說明生物可相容之聚合物已被廣泛用在治療性之藥物傳送及植入式醫療裝置上。有時，對這些聚合物的要求，不僅疋/員具有生物可相容性，也要能被生物分解，以便能免除當聚合物之治療價值效用消失後，尚須將其移出生物體的麻煩。傳統傳送藥物的方法，例如間隔式頻繁的給予劑量，在存多情況下並不是最理想的方式。例如，對於高毒性藥物’傳統式頻繁給予劑量的方式會導致在用藥之初，所給予之劑量會太高，接近毒性程度，而在劑量與劑量間之藥物濃度則會低到甚至不具治療效果。但是，能控制釋放藥物之傳送系統，可藉預先設定之控制釋放模式，在長時間内將藥物量維持在其具療效而非毒性之濃度。如果欲將生物可分解之醫療裝置用在傳送藥物或其它控制釋放系統中，那麼以聚合物載體來進行局部經控制之傳送乃是一種非常有效的方式，參見Langer et al.，Rev. Macro· Chem. Phys·, C23(l)5 όΐ (1 963)。結果，所須總藥第5頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· * 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請嫌範圍修正本， Μ年$月修正

五、發明説明（）量減少，且可將毒性副作用降至最低。已有聚合物被當作治療性藥劑之載體來有效進行局部長期的釋出。參見 Controlled Drug Delivery, Vols. I and II (Bruck et al.? eds. 1 982) » sπd Chicn ct 3,1., Novel Drug Delivery Systems (1 982)。此類傳送系統具有提供促進療效及降低整體毒性之潛力。對於無法被生物體分解之基質而言，釋出治療性藥劑的步驟乃是讓水先擴散進入基質中，將治療性藥劑溶出後，再使治療性藥劑經基質之通道擴散出來。因此，在無法被生物體分解之基質中，治療性藥劑處於溶解狀態之平均時間比其在生物體可分解基質中來得長，因為在生物體可分解之基質中，那些可能須要用來進行擴散之通道已不再須要了。由於許多藥物之半生期相當短，因此存在於無法被生物體分解基質中之治療性藥劑，很可能在被釋出之前即已被分解或去活化。對許多生物大，分子及小胜肽而言，這點就特別顯著，因這些分子通常都是很容易被水分解且其對聚合物基質之通透性很低。事實上，在非生物可分解基質中，許多生物大分子之凝結物及沉澱，會阻塞載體基質中用以擴散之通道。藉著使用生物可分解基質可減輕這些問題，此外除了某些擴散性釋放外，也可藉聚合物基質之分解來控制治療性藥劑的釋出。目前已經被研究過可能可以用作生物可分解材質之合成聚合物類別之實施例包括聚酯類（Pitt et al.， Controlled Release of Bioactive Materials?Baker, ed. 第6頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請麻知範圍修正本， 91年5月修正 _B7_ 五、發明説明（） (1980));聚胺類（Sidman et al·，J· of Membrane Sci·，7:227 (1979));聚胺基甲酸乙酯（Maser et al·，J· of Polymer Sci·， 66:259 (1979);聚鄰酯類（Heller et al·， Polymer

Engineering Sci·，21:727 (1981));及聚 if (Leong et al·， Biomaterials 7:364 (1986))。可用於植入式醫療材質之生物可分解材質之特定實施例為聚交酯，聚羥基乙酸，聚環氧己酮，聚（交酯-共聚-羥基乙酸），聚（羥基乙酸-共聚-環氧己酮），聚酐，聚（羥基乙酸-共聚-三亞甲基碳酸鹽），及聚（經基乙酸-共聚-己内酯）。已知以磷酸酯連結之聚合物，稱聚（磷酸酯），聚（膦酸酯）和聚（亞磷酸S旨）。參見 Butler， Reviews in Macromolecular Chemistry—· Vo 1.2 (Dekker ed，19 96) ° 這三類化合物其個別之結構，每一個均有不同的支鏈與磷原子連接，如下： 0 0 0

|| II , II 十 P—0—R——0 十 -(HP—ο—R—〇t— -f-p—〇—R—〇汁 I η I n I n

0—R_ R' H 聚磷酸酯聚膦酸酯聚亞磷酸酯這些聚合物的多樣性主要是因磷原子之多樣性所致，此也是其反應具多樣性的原因。其鍵結牽涉到3p軌域或各種3s_3p之混合；因為也可使用d軌域，所以spd之混合鍵結也可能存在。因此’聚（磷酯）化合物之物理化學特性可以很容易的藉變更R或R’基團來加以改變。聚合第7頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87_8_利申請案，_鼓申請祿範_正本，五、發明説明（ 91年5月修正

物足生物可为解性王要是因聚合物骨架中之磷酯鍵在生經濟部智慧財產局員工消費合作社印製理^况下不女疋所造成的。藉著骨架或支鏈的操縱，可使生物分解速率的範圍擴大。另一種聚（磷醋）化合物之特性乃是其含有具功能性之侧基團。因磷原+可以是五冑，因Μ將藥物分子或其匕具生物活性4物質以化學鍵連接到聚合物上。例如，可藉可水解之酯鍵將具-〇-羧基之藥物連到磷原子上。骨木上之P-0-C基團也會降低聚合物之玻璃轉換溫度，且，很重要的’能確保其在一般有機溶劑中的溶解度，此乃是為方便處理及分析時所欲求的。 L〇gin等人，在美專利申請案號4,259,222 ; 4,315,847 及4,3 1 5,969中揭露了一種含重複之鹵化對_苯二酸單兀，可作為防火材質，但沒有任何具支鏈之磷原子之聚（磷酸酿）-聚酯聚合物。 Kadiyaia等人，在金成之生物可分解聚合物之生物冑 .學應用一書之弟3章”聚（磷g旨）：合成，物理化學特性及生物反應，33-57(Hollinger ed. 1995)第 40 頁中揭露了雙（2_ 經基乙基）對—酸（BHET)之合成及接下來其與二甲基亞磷酸酯反應形成相對之聚（亞磷酸酯）之反應： 0 〇 II II -P—0 - h2ch2c-Ο-C Η

〇 η 第頃本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 馨 534915 91年5月修正第8飛遲號__案，晒魏_____ Β7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 許多其它專利也揭露了重複以聚醋連接對_苯二酸單 7C之防火材質，其也可含有具-p_R，支鏈之聚（膦酸酯）之重複單元其中個聚（亞磷酸酯）上的氫原子被一個R，基團所取代，但缺乏聚（磷酸酯）中間之氧原子。參見，例如’ Desitter等人，美專利申請案號3,927,23 ι和 Reader，美專利申請案號3 932 566。等人，美專利申清案號597,473揭露了支鏈可被許多種基團取代，包括燒氧基，但整分文件很清楚的指出聚（膦酸酯），而非聚（磷酸酯），乃是所預期的（參見第2列，第28_40行）。

Engelhardt等人在美專利申請案號5 53〇〇93中揭露許多最終組成含多種具重複性磷酯單元縮聚結構之纺織品’包括其中某些具有重複性對-苯二酸單元，但並未提供任何指引顯示應選擇聚（磷酸酯），而非其它兩類磷酯聚合物來作為製造生物可分解物之材質。發明概要說明本發明之生物可分解之對-苯二酸共聚物包括如式I不斷重複之單一單元：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 91年5月修正第87H)屬號專卿請案，說明書及申請綠範圍修正本， B7 五、發明説明（ X:y之莫耳比介於1:20和20:1之間，其中生物可分解共聚物之純度足以與生物相容並在分解時能被分解成可與生物相容之殘餘物。在另一具體化實施例中，本發明包括含以下組成之共聚物： (a) 至少一種具生物活性之物質且 (b) 具有不斷重複如式丨之單一單元之共聚物。在本發明之另-具體化實施例中，—種可用於植入，注射，或將其全部或部分置於身體中非常有用之物件，包含生物可分解之式I乏料贫—祐jL 5¾ Λ/ jl. 飞1 <對-冬一 fe共I物或上述共聚物組成。在一進一步之具體化實施例中，本發明包括—種包含以下步驟之生物可分解之對_苯二酸共聚物之製備方法w (a)聚合p莫耳之式π之二醇化合物：

II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HO-R-

O-R-OH 鬱經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R之定義如上述，與q莫耳之式物反應：

III 之磷酸二氯化第10頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請愈知範圍修正本， 91年5月修正 _B7_ 五、發明説明（）

III 〇

I

CI-P——CI

I 〇——R' 其中R’之定義如上述，且p>q，以形成q莫耳如下式IV 之聚合物：

IV

其中R，R’和X之定義如上；且 (b)將式IV聚合物與過量式II之二醇進一步與（p-q)莫耳式V之對-苯二酸氯化物反應：

V

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)OH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以形成式I之共聚物。在本發明另一進一步之具體化實施例中，提供了一種生物活性物質之控制釋放方法，包含以下步驟： (a)將生物活性物質與具不斷重複如式I之單一單元之生物可分解之對-苯二酸共聚物混合形成一種混合物；第11頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 534915 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第87105028號專利申請案，說明書及申請秦|_圍修正本， 91年5月修正 ___B7 五、發明説明（） (b) 將混合物加以塑型成為固體物件；且 (c) 將此固體物件植入或注射於體内預先選定之位置，使此植入或注射入體内之物件至少能有部分與生物液體相接觸。股·圖之簡要說明第1圖顯示四種不同聚合物在組織培養皿中其相對之細胞生長（％)與分解之聚合物濃度之毒性分析圖。-第2圖顯示許多聚合性微小球及其個別單元物之毒性分析圖。 flj月之詳細銳明之共聚物如此所述，，，脂肪族的，，一詞係指一直鏈，支鏈，或環燒類’烯類，或炔類。在本發明聚（磷酸酯）共聚物中較佳之脂肪族的基團為含有1至1 〇個碳原子之直鏈或支鏈基團，較好是含有1至7個碳原子之直鏈基團。如此所述，，，芳香性，，一詞係指一具有4η + 2π電子之不飽和環形碳化合物。如此所述，，，雜環，，一詞係指一在環上具有一或多個碳原子外之原子，例如，氮，氧或硫原子，之飽和或不飽和環形化合物。

本發明可為生物分解之對-苯二酸共聚物，包含如式I __ 第12頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

534915 第87105028號專利申請案，翻書及申請純範圍修正本， 91年5月修正 ________ B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（中不斷重複之單一單元 -Tto

閲讀背面之意事項再填寫本頁其中R是二價有機物。R可以是任何二價有機物，只要其不會干擾共聚物之聚合反應，共聚反應，或生物分解反應。特別是，R可以是一種脂肪族基團，例如，烯烴基，如亞乙基，1，2-二曱基亞乙基，正-亞丙基，異亞丙基，2,2-二甲基亞丙基或三級亞丁基，三級亞戊基，正-亞己基，正-亞庚基及其類似物；一種含有不會造成干擾之取代基之烯烴基’例如，在羥基，扇素或氮原子上有晞烴取代基；或一環狀脂肪族基團如亞環戊基，2-甲基亞環戊基，亞環己基，亞環己晞基及其類似物。 R可以是二價之芳香性基團，如亞苯基，苯亞甲基，亞蒸基’亞菲基’及其類似物，或含有不會造成干擾之取代基之二價芳香性基團。R也可以是二價之雜環基團，例如亞说嘻基，亞蔥喃基，亞硫苯基，晞烴基-亞TT比洛基 -烯烴基，亞毗啶基，亞比嗪基，亞嘧破基及其類似物，或這些具有不會造成干擾之取代基之任一基團。但是，R較好是一個烯烴基團，一個環形脂防族基團，一個亞苯基，或一具有如下式之二價基團：第13頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 91年5月修正第87105028號專利申請案，說明書及申請範圍修正本 B7 五、發明説明（其中X是氧，氮，或硫原子，且η是1至3。較好是，R 是含有1至7個碳原子之烯烴基團且，更好是，R是一個亞乙基。本發明共聚物之R乃疋一脂肪性，芳香性或雜環殘餘物。當R，屬於脂肪族時，較好是烷基，如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，三級_丁基，_CSH17，及其類似物；具有不會造成干擾之取代基之烷基，如齒素，烷氧基或硝基；或與具生物活性物質共輛以形成一附屬藥物傳送系統。當R’為芳香性物時，一般均含有5至i 4 個碳原子，較好是约5至1 2個碳原子且，可選擇性的，含1或多個互相融合在一起之環。特別適合之芳香性基團實施例包括苯基，蓁基’蒽基，菲基及其類似物。當R，為雜元環時，一般約含5至14個環原子，較好是約含5至12個環原子，和1或多個雜原子。適當之雜環基團之實施例包括呋喃，噻吩，吡咯，異吡咯，3-異泛比p各，说p坐，2 -異味峻’ 1，2，3 -二唾’ 1，2，4 -三p坐，1 p坐，隹唾，異禮吐，l，2,3-p? — p坐，1，2,4 -喝二 p坐，i，2,5_p夸二唑，1，3,4-噚二唑，丨，2,3,4-噚三唑，丨，2,3。-哼三唑，i，2,3-二呤唑，1，2,4-二呤唑，丨，3,2-二噚峰’ H4-二噚唑，L2J-哼三唑，1，3-氧硫醇，丨，2·吡喃，丨，4 —吡喃，1，2-吡喃酮，第14頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第871〇5〇28號專利申請案，說明書及申請奪^範圍修正本， 91年5月修正 _ B7__ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，4-毗喃嗣，1，2-戴奥辛（l，2-dioxin)，1，3-戴奥辛（1,3-dioxin) ，吡淀， N_燒基毗咬，塔呼，喊淀，吡唯， 1 ，3,5-三啡，1，2,4-三啡，1，2,3-三哜，1，2,4-哼啡，1，3,2-噚啡， 1，3，5 -哼啡，1，4 -噚汫，鄰-異呤哜，對-異噚啡，1，2，5 · 口f 屬畊，1，2，6 -哼癌汫，1，4，2 -噚二啡，1，3,5，2 -噚二啡，氮雜萆，氧品（oxepin)，硫品（thiepin)，1，2,4 -二氮雜萆，茚，異茚，苯并咬喃，異苯并吱喃，硫代環燒，異硫代環燒，蚓嗓，叫嗓琳（i n d ο 1 e n i n e)，2 -異苯唾，1，4 - 4 -氮節， p比喃[3，4 - b ] - p比咯，異因哇（i s 〇 i n d a ζ ο 1 e)，因1啤 (indoxazine)，苯并哼唑，苯甲醯亞胺，1，2-苯并吡喃，i，2-苯并说喃酮，1,4-苯并说喃酮，2，1-苯并4喃酮，2,3-苯并说喃酮，喳啉，異喳啉，1，2-苯并二阱，1,3-苯并二啡， 1，5-2•氮雜萎，^比咳[3,4-b] ρ比淀，p比吟[3,2-b] p比咬，说哆[4,3-b]说啶，1,3,2·苯并呤啉，1，4,2-苯并噚啉，2,3，1-苯并噚啉，3，1，4-苯并噚啉，1，2-苯并異呤啉，1，4-苯并異噚啉，咔唑，二苯并毗喃，吖啶，嘌呤，及其類似物。較好是，當R為雜元環時，係選自由呋喃，毗啶，N-烷基说啶’1,2,3-和1，2,4-三唑，茚，蔥，及嘌呤所組成的族群中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在一特別佳之具體化實施例中，R’是烷基或苯基且，更好的是，具有1至7個碳原子之烷基。最好的是，R，乃是乙基。 x:y之莫耳比例可視共聚物之生物可分解性及所欲求之釋放特性而有很大的變化，但一般來說其變化介於丨：20 第15頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 534915 91年5月修正第87105028號專利申請案’說明書及申請錄命』範圍修正本， B7 ^ 五、發明説明（及20:1間。較好是，x:y之比 1 Jg 隹 1 ·1 3 至 1 5 :1 間且，更好是，約在1:1 0至1 0:1之間。生物可分解之聚合物與生物無法分解之聚合物間之主要差別在於其可在體内治療期間被分解。此通常涉及將聚合物分解成其單一單元。原原則上 Μ磷酸酯）之最終水解產為磷酸酯，乙醇及-醢，邮古t 黾，所有的水解物質基本上均是無毒的。水解過程中具數個單元之中間寡產物之性質可能有些許差異’但欲用於植入或注射之生物可分解聚合物之毒性，即使是由明顯盔直盟― •項播毒 < 单疋結構來合成，一般也須經一或多次體内毒性分析來加以測定。本發明之生物可分解共聚物其純度較好是足以與生物體相容且在分解後能繼續維持其生物相容性。”生物相容性”意指經生物分解後之產物或共聚物為無毒且在植入或注射進血管組織後對組織所造成的刺激將會最輕微。為製造及處理上的方便，本發明之生物可分解共聚物較好是可溶於一或多種常見之有機溶劑中。常見之有·機溶劑包括溶劑如氯仿，二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯， DMAC，N-甲基说洛酮，二甲基甲胺，及二甲基亞颯。共聚物較好是可溶於至少一種上述溶劑中。聚酯-聚（磷酸酯）共聚物之厶成依據以下之反應式，一般在製備聚（磷酸酯）時最常見的反應是在磷酸二氯化物與二醇間的脫氯化氫反應：第16頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請_丨』範圍修正本， 91年5月修正五、發明説明（

〇II n Cl-P-Cl R'O + n HO_

OH 十?——〇一 R-〇十 +2n HC1 I n 〇一 R，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製也可以弗戴-克福（Friedel-Crafts)反應來合成聚（磷酸酯）。典型之聚合反應乃是藉雙（氯甲基）化合物與芳香性碳氫化物反應或氣甲基化二苯與三芳香基磷酸酯反應來達成。聚（磷酸酯）也可藉著在磷酸二咪唑與芳香性二醇類’如間-苯二酚及喳啉，間進行大量縮合反應而得，一般是在氮氣或某些其它惰性氣體下反應。大量縮合反應的一項優點乃是其可避免使用溶劑及大量其它添加物，因此使純化過程能更直接了當。其也可提供聚合物合理之高分子量。但是，一般需要某種程度較為嚴格的狀況且可導致酸解（如水存在的話會造成水解）。如果聚合物之骨架易受氫原子抽離或與巨型不成對電子再結合而氧化，則可能會引發由熱引起之不要的副反應，如交鏈反應。為使這些副反應降至最低，聚合反應較好是在溶液中進行。對溶液中聚縮合反應的要求是二醇及磷酸成分均能溶於常見之溶劑中。一般典型使用的是氯化之有機溶劑’ 如氯仿，二氯甲烷，或二氯乙烷。聚合反應溶液須在·有等莫耳數之反應物及化學計量之酸接受者存在下進行’ 通常是三級胺如毗啶或三乙胺。一般可藉非溶劑將產物由溶液中沉澱出來並以此領域中習知技藝人士所熟知之第17頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

534915 91年5月修正第87105028號專利申請案，說明書及申請綠^範圍修正本，五、發明説明（）傳統技巧，例如以酸性水溶液清洗，如氯化氫稀進行純化以去除氯化氫鹽。落液聚合反應比大量聚合反應所須的時間還是，因整體而言可採用較溫和的條件，副反應將低，且可在聚合物中加入更敏感之官能基團。溶反應的缺點為不易達到高分子量，例如幾乎不可子量超過20,000。在高反應速率下當所欲求者為高分子量時，可間的聚縮合反應。溫和的情況也可使副反應降至同時也可去除在溶液方法中高分子量須視二醇與物間化學計量當量而定的煩惱。但是，酸性氯化解仍可在鹼性液相中進行。一般而言，在水中稍度之敏感性《—氣化物較容易進行水解而非聚合反藉相轉移催化劑，如黃冠醚或三級氯化銨，將游醇帶到面之間來加速聚縮合反應的進行。在面之之5<縮合反應所得之聚合物，其產率及分子量受間’單元物之莫耳比率，不可溶之溶劑體積比，者型式，及相轉移催化劑之型式與濃度之影響。在本發明之一較佳具體化實施例中，式I之生解對-苯二酸共聚物包含以下步騾： Ο)聚合P莫耳式π之二醇化合物：第18頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 釋液，長。但減至最液聚合能使分採面之最低。二氯化物之水具溶解應。可離之二間進行反應時酸接受物可分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 91年5月修正

0 II C——Ο——R- 第87105028號專利申請案，說明書及申請範圍修正本 B7 五、發明説明（

II 〇 HO—R—Ο一C-其中R之定義如上述，與q莫耳式III之磷酸二氯化物：

III

CI-P——CI 〇——R1 其中R’之定義如上述，且p>q，以形成q莫耳如下式IV 之聚合物：

IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 叶 0—R. -〇-Ι_^Λ_Ι C-Ο-R-0- -R' -)-0——R——Ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R，R’和X之定義如上；且 (b)將式IV聚合物與過量式II之二醇進一步與（p-q)莫耳式V之對-苯二酸氯化物反應：第19頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請奪％〗範圍修正本， 91年5月修正 _____B7 _ 五、發明説明（）

V

以形成式I之共聚物。步驟（a)聚合反應之功能乃是將起始物質之二-酯磷酸化後再聚合。步騾（a)聚合反應可在廣泛的溫度範圍下進行，視所用溶劑，所欲求分子量及反應物產生副反應的容易與否而定。但是，步驟（a)之聚合反應較好是在-40 至160°C的溫度範圍内進行溶液聚合反應，較好是在〇°C 至65 °C的溫度範圍内，整體而言，一般常用之溫度範圍乃是在1 5 0 °C。進行步驟（a)聚合反應所須時間也可有很大的變化，視所用之聚合反應型式及所欲求分子量而定。但是，步騾（a) 之聚合反應所須時間較好是在3 0分鐘至24小時内。步驟（a)聚合反應可能是整體性藉面之間的聚縮合反應’或其它方便之聚合方法，在溶液中進行。步驟（a)聚合反應較好是溶液之聚合反應。特別是，當採用溶液聚合反應時，在步驟（a)聚合反應中可以容許有利之酸接受者存在。一類特別適合之酸接受者包括三級胺，如毗啶，三甲胺，三乙胺，有取代基的苯胺及有取代基的氨基毗啶。最佳之酸接受者乃是有取代基之氨基吡啶，4-二甲基氨基说啶（“DMAP”）。第20頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申旨^丨』範圍修正本’ 91年5月修正五、發明説明（）步騾（b)共聚反應之目的乃是形成一包含以下之共聚物區塊，（丨）由步驟（a)聚合反應所生成之磷酸化聚合物鏈及 (i i)連接聚酯單元。結果是具有微晶體結構之共聚物區塊，部分非常適合用作控制釋放之基質。本發明步驟（b)共聚反應通常在比步驟（a)稍高的溫度下進行，但也可有很大的變化，視所採用共聚反應之型式，是否有一或多種催化劑存在，所欲求分子量，及反應物產生不欲求副反應之容易與否而定。但是，當步驟（b) 共聚反應所進行的是溶液聚合反應時，一般典型是在·4〇至1 00 °C的溫度範圍内進行。典型常用之溶劑包括二氯甲燒，氯仿’或各類惰性有機溶劑之一。步驟（b)共聚反應所須時間也有很大的變化，視所欲求物質分子量而定且，一般來說，是否須較嚴厲之反應條件以使反應能進行至所欲求之完成程度。但是，一般來說，步驟（b)共聚反應約須30分鐘至24小時。可以傳統技巧將式I共聚物由反應混合物中分離出來，例如藉由沉澱，以不互溶之溶劑進行萃取，蒸發，過濾，結晶及其類似方法。但是，一般來說，式丨共聚物乃是藉由以非溶劑或部分溶劑來淬熄此共聚物溶液來進行分離及純化，例如二乙醚和石油酸。生物可分解性及釋放4辛姓一般以生物活性物質在體内釋出速率來定義式Z之共聚物，此釋出速率在生物分解過程中有一部分乃是由共第21頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210乂297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

534915 第87105028號專利申請案說明書及申請_(J範圍修正本 B7 91年5月修正

五、發明説明（）聚物中磷酯鍵水解來加以控制。此外，可釋出之生物活性物質也可與磷酸支鏈R’共軛以構成一附屬之藥物傳适系統。再者，其它因素也很重要。生物可分解共聚物在體内之生命期限視其分子量，結晶度，生物穩定性，及連鎖鏈程度而定。一般來說，分子量愈大，結晶度愈高，生物安定性愈好，其生物可分解性愈低。因此，支鏈結構會影響内含生物活性物質組成物之釋放行為。例如，磷酸支鏈轉換成更具親脂性，更具親油性或更大的基團將會減缓分解過程。因此，具較小脂肪性基團支鏈之共聚物組成物其釋出速率比具大型芳香性基團之共聚物組成物來得快。共聚物組成物式I共聚物可單獨使用或作為内含生物活性物質之組成物，以構成許多種有用之生物可分解物質。例如，即使沒有生物活性物質存在下，式I共聚物可用來製造能被生物體吸收之縫線，用來修復骨頭或結缔組織傷害之矯形器具或堊質，可分解或不可分解織品之薄板，或植入式裝置表面之塗覆物質。但是，生物可分解之對-苯二酸共聚物組成物較好是包括以下兩者： (a) 至少一種生物活性物質，和 (b) 具有不斷重複出現如式I之單一單元，其中r，R，第2頂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇X 297公變) (請先閲f;m背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87腦28號專利鴨案，說日月書及知範圍修 :正本 91年5月修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（和x:y之莫耳分率如以上之定義。本發明之生物活性物質可針對組成物之目的作大幅度的改變。活性物質可當作單项或許多單項之組合來加以描述。傳送系統乃是雙评成 7疋汉彳成了與具兩水溶性及低水溶性之生物活性物質一起使用，、忧用以便把控制傳送系統之釋放速率。”生物活性物質” 一詞無限制的包括，*藥；維生素；礦物質補充劑；用於治療，預防，診斷，治癒或減緩疾病或不適之物質；或能影響身分結構或功能之物質；或當置於預設之生理環境下可變成具生物活性或更具活性之前驅藥。有用之生物活性物質之無限制實施例包括以下更廣泛之藥學類別：合成代謝藥劑，抗酸劑，抗-氣喘藥劑，抗_ 固醇及抗-油脂藥劑，抗_凝結劑，抗-發厥劑，止痢劑，抗唱劑’抗-感染劑，抗-發炎劑，抗噪狂劑，抗惡心劑，抗-腫瘤劑，抗-肥胖劑，抗·發熱劑及止痛藥，抗-痙攣劑，抗-血栓藥，抗·尿酸血藥，抗_絞痛藥，抗組織胺，抗-咳漱藥，食慾抑制劑，生物的，小腦舒張劑，冠動脈舒張劑’去阻塞劑’利尿劑，診斷劑，紅血球生成劑，怯疲劑’腸胃鎮定劑，高血糖劑，安眠藥，低血糖劑，離子交換樹脂’輕瀉劑，礦物質補充劑，溶黏液劑，神經肌肉藥劑，周邊血管舒張劑，影響心志劑，鎮定劑，刺激劑，甲狀腺及抗-甲狀腺藥，子宮舒張劑，維生素，和前驅藥。上述類別中有用之生物活性物質之特定實施例包括：U) 第23頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請奪範圍修正本， 91年5月修正 _B7 _ 五、發明説明（）抗-腫瘤藥如雄激素抑制劑，抗代謝藥，細胞毒性劑，免疫調控劑，（b)止咳藥如右旋麥卓芬（dextromethorphan)，右旋麥卓芬溴化氫（dextromethorphan hydrobromide)，鴉片鹼，甲基乙醯戊烷檸檬酸鹽，和氯苯二醇氯化氫；（c) 抗組織胺如氯苯尼胺順丁烯二酸鹽（chlorpheniramine maleate)，苯尼達胺酒石酸鹽（phenindamine tartrate)，皮利胺順丁烯二酸鹽（pyrilamine maleate)，多西胺琥珀酸鹽（doxylamine succinate)，和苯多羅草胺擰檬酸鹽 (phenyltoloxamine citrate) ; (d)去腫脹藥如苯艾弗林氯化氫（phenylephrine hydrochloride)，苯丙醇胺氯化氫，偽麻黃素氯化氫，麻黃素；（e)各種生物驗如可待因磷酸酯，可待因硫酸鹽和嗎啡；（f)礦物質補充劑如氯化鉀，氯化鋅，碳酸鈣，氧化鎂，及其它鹼金屬及鹼土金屬鹽類；（g) 離子交換樹脂如氯史堤胺（cholestyramine) ; (h)抗節率，不整藥如N-乙醯普卡醯胺（N-acetylprocainamide) ; (i)抗熱藥及止痛藥如乙醢氨基苯（acetaminophen)，阿斯匹靈和艾皮普芬（ibuprofen) ; (j)食慾抑制劑如苯基丙醇胺氯化氫或咖啡因；（k)怯痰藥如吉維分辛（guaifenesin) ; (1)制酸劑如氫氧化銘及氫氧化缓；（m)生物如胜肽，多肽，蛋白質及氨基酸，荷爾蒙，干擾素或細胞素及其它具生物活性之胜肽化合物，例如hGH，tPA，降血鈣素，ANF , EPO及胰島素；和（η)抗感染藥劑如抗黴菌劑，抗病毒劑，抗敗血劑及抗生素。生物活性物質較好是選自由多醣，生長因子，荷爾蒙，第24頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

534915 第隨纖號專卿謎，說鴨紳圍修正本， 91年5月修正五、發明説明（抗血管生成因子，干擾素或細胞素，及前驅藥所組成的族群中。在一特別適合之具體化實施例中，生物活性物質乃是一種具醫療效果的藥物或前驅藥，最好是選自由化療藥物和其它抗癌藥，抗生素，抗病毒藥，抗黴菌藥，抗發炎藥’和抗凝結藥所組成的族群中。生物活性物質乃是以具醫療效果的量來使用。雖然生物活性物質之有效量視所用特定物質而定，但一般可以很輕易的將約1 %至65%之生物活性物質併入傳送系統中並達成控制釋放的目標。對某些特定之生物活性物質也可以較少量來達到有效治療的程度。許多物質均可用來製備藥學上可接受之載體。在不受其限制下，這類物質包括稀釋物，結合物及黏著劑，潤滑劑’分散劑，著色劑充填劑，風味劑，甜味劑和許多其它物質如緩衝液和吸附劑以便製備某一特定醫療組成物0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製設計之拮入物及德送系統最簡單形式之生物可分解之治療藥劑傳送系統乃是由为散於聚合物基質中的治療性藥劑所構成。在體内治療性藥劑乃是以聚合物基質生物分解物之可排至體外的可溶性產物之形式釋出。在一特定較佳之具體化實施例中，一種用於植入，注射’或將其全部或部分置於體内之物件，此物件包含本發明之生物可分解對苯二酸共聚物組成物。組成物之生第25頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 鲁 534915 第87105028號專利申請案說明書及申請gij範圍修正本， B7 91年5月修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（）物活性物質及本發明共聚物可形成一均勻的基質，或是可以某種方式將生物活性物質包埋在共聚物中。例如，首先可將生物活性物質包埋在一微球體（micr〇spheres) 中，之後再以至少能維持一部分微球體結構的方式與共聚物結合。或者，生物活性物質也可能不溶於本發明共聚物中，因此以小顆粒，而非溶解的方式分散於共聚物中。兩種形式均可，不論組成物之均質性，但較好是，仍維持體内生物活性物質之控制釋放速率，至少有一部分乃是共聚物在生物分解過程中磷酯鍵水解速率之函數。在較佳之具體化實施例中，本發明物件乃是設計成能植入或注射於動物體内。特別重要的是此種物件在植入或注射至血管組織後對組織所造成的刺激最小。至於作為一種結構性醫療裝置，本發明共聚物組成物提供一種具特定化性，物性及在施用上足以應付之機械性質之物體形式及在體内可分解成無毒殘餘物之組成物。典型之醫療裝置結構包括如墙形固定裝置之植入物，心室分流器，可分解織品之層板，藥物載體，生物可吸收之縫線，燒燙傷敷料，其它裝置表面上之塗覆物及其類似物。在矯形物件上，本發明之組成物對骨及結缔組織之傷害的修復非常有用。例如，可將生物可分解之孔洞物質與骨發育成形蛋白質一同載入以構成殖骨，即使是對大形分裂性骨折也非常有用。在血管殖入應用上，可以織第26頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

534915 第87腦28號專利申請案，說明書及申·範圍修正本，五、發明説明（）品形式存在之生物可分解物哲戈y 刀醉初賀來促進組織内生。可以本發明共聚物組成物作為預防組織黏連之暫時性的屏障，亦即，在腹部手術後。另一方面，在神經再生之物件上，可以生物可分解之支持性材質來促進細胞黏附及增生。當共聚物組成物被製成管狀用於神經再生時，例如，在功能復原之方向上，此管狀物件也可作為軸突延伸時之方向導引。在藥物傳送裝置上，本發明之聚合物組成物提供了一種能接受生物活性物質並提供物質可預期之控制釋放速率之聚合物基質。之後此聚合物基質可分解成無毒性之殘餘物。生物可分解之醫療植入物裝置及藥物傳送產品可以許多種方法來加以製備。可以傳統擠出或注射成形技術來熔解製造共聚物，或者可藉溶解於適當溶劑，接著形成裝置，並以蒸發或萃取方式將溶劑移除來製造這類產品。一旦醫療植入物在定位後，應至少保持部分與生物液體相接觸，例如血液，内部器官分泌液，黏膜，腦脊髓液及其類似物。 91年5月修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製頁 27 第 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請奪免]範圍修正本 B7 91年5月修正五、發明説明（實施例實施例I:雙（2-羥基乙基）對-笨二酸之製備〇 0 h3co——c- -C——OCH3

H0CH2CH20H

Co(Ac)2 (HO)4; Co(Ac)2 (HO)x

O

O H〇-H2CH2C——O——C-

-C—O——CH2CH2—OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (BHET) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在連接了真空管線之1升圓底燒瓶中稱入1.4莫耳二甲基對-苯二酸（277克）和7.2莫耳之乙二醇（445克）。加入足夠催化反應之醋酸姑（II)四水合物（180毫克，0.5莫耳）及醋酸鈣水合物（90毫克，0.4莫耳）。在溫和的真空下以油浴將反應混合物加熱至1 60°C。 1 8小時後，將反應終止。趁熔融狀態，將混合物倒入冷水中。收集形成的沉澱，真空乾燥後再以溫熱的甲醇將其溶解。將泥狀物過濾掉（内含物大部分為寡聚物）。將濾液冷卻至-20°C以利沉澱的生成，於甲醇及乙酸乙酯中再結晶可得產物’’BHET”之白色粉末。或者，可依下列反應流程製備純度極佳之BHET: 第28頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ;?!. 馨· 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請_[]範圍修正本 B7 91年5月修正五、發明説明（〇

OH-R-OH

CI—C

ΟII C—CI K2C03 heat

市面上也可購得BHET 實施例II:聚（磷酸酯）P(BHET-EOP/TC)之合成

〇II xs hoh2ch2c—Ο—C

Ο 0 II II C*·-CH2CH2OH + Cl P CI OCH2CH3

DMAP

-0H2CH2C—0—C

c—o—CH2CH- ο ο οII II ΓΛ_\\ —P^-〇CH2CH2〇—c—义 J-C—CH2CH2· OCH2CH3 ο II Cl—c

ο C—Cl + xsBHET -qh2ch2c π π Ο O 〇11 11 II II /^_ll —O—C—^ C—O—ΟΗ2〇Ηβ P—HOCH2CH2O-C—又 —C-CH2CH2- OCH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Poly(BHET/EOP/TC) 在氬氣下，將依以上實施例I所述方法製備之1 0克的1，4-雙（2-羥基乙基）對-苯二酸（BHET)，9.61克4·二甲基氨也啶（DMAP)，及70毫升二氯甲烷置於連接有漏斗的250 毫升的燒瓶中。將燒瓶中的溶液攪拌冷卻至-40°C，並經第29頁

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)OHOH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐） 534915 91年5月修正第_5〇28號專利嘯案，說明書及申言鷀·圍修正本， B7 " 五、發明説明（由漏斗將5.13克溶於二氣甲烷之乙基磷酸二氯化物 ⑽PK使用前先蒸镏）-滴滴的加入溶液中。添加完畢後，在室溫下攪拌混合物4小時。 <後再一滴滴的加入丨·6克溶於20毫升二氯甲烷之對-丰二氟（T C)(購自阿德里化皋、 %予公司，並在使用前先以己 fe再結晶）。將溫度漸進的提升至。促开主45 c，並使反應混合物進行隔夜迴流。將溶劑揮發’以100毫升氣仿將殘餘物再溶解。以飽和食鹽水清洗氯仿溶液3次，以無水的Na2S〇4加以乾燥，並以乙醇淬熄。將所得沉澱再溶於氯仿中並在乙醇中進行淬熄。將所得不太白之沉澱濾出並真空乾燥。 f 施例 III:P(BHET-EOP/TC)之性質以上述實施例II所述方法製備一種x:y為4:丨之

P(BHET-EOP/TC)共聚物。以聚苯乙烯為標準物於GPC 中分析所得之磷酸二酯共聚物，所得之圖形顯示分子量為6100且分子數為2200。在40°C之氯彷中測定黏稠度為〇.180dL/g。共聚物可溶於氣仿，二氯甲烷，N -甲基吡咯酮，二甲基甲胺及二甲基亞颯，且以DSC測定出之Tg為24.5°C。也製備了父7 = 4:1之？（811£丁-£〇?/丁(：，5 0/5 0)共聚物以供分析。所得之磷酸二酯共聚物可溶於N-甲基毗咯酮，二甲基甲胺及二甲基亞颯，且以DSC測定出之Tg為62.4 t：。第30頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請gij範圍修正本， 91年5月修正 _B7_ 五、發明説明（）實施例IV:聚合物分解產物在 GT3TKB腫瘤細胞中之毒性試驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3 7°C下分別將約1 00-1 50毫克下列聚合物於20毫升1M NaOH中分解1-2天： PLLA(Mv=14,000) P(BHET-EOP) PCPP:SA(20:80) 聚 L-離胺酸（Mw = 88,000) 所有聚合物均可被完全分解。以20毫升1M之HC1 將溶液中和。將約200微升各種濃度之聚合物分解物置於96-孔之組織培養盤上並以1 〇4/孔之濃度接種上人類胃癌細胞 (GT3TKB)。讓聚合物分解物與GT3TKB細胞一同培育-48 小時。將分析結果以培養盤中相對生長％與聚合物分解物濃度作圖，結果示於第1圖。對本發明有些以微球體形式存在之聚合物單元物也進行了類似的毒性試驗，且結果示於第2圖。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例V: P(BHET-EOP/TC，80/20)之體外生物可相容性/ 細胞毒性試驗‘ P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物之細胞毒性試驗係以培育於已包覆了一層P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物薄膜之載玻片上的人類胚胎腎細胞（Human embryonic kidney 第31頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐） 534915 91年5月修正第87105028號專利申請案，說明書及申|靑^丨」範圍修正本 B7 " 五、發明説明（ cells, HEK cells)來進行評估。控制組hek細胞係培育名已包覆了一層TCPS的載玻片上。相較於控制組細胞而言’培育在已包覆了本發明共聚物薄膜之載玻片上的知胞，不論何時觀察，其細胞形態均很正常，且在72 fly 内有明顯增生的情形。施例 VI: P(BHET-EOP/TC，80/20)之體内生物試驗以P(BHET-EOP/TC，80/20)共聚物形成一重約1〇〇毫克的聚合物晶圓，同時並以眾所週知由乳酸及乙二酸聚合而成之具生物可相容性的聚合物形成一參考晶圓。將 SPF(Sprague-Dawley)成鼠麻醉後，將測試晶圓及參考晶圓插入其右肢肌肉層下。間隔一定時間後，將晶圓取出，並取下該晶圓周邊組織，由合格的病理學家依下列評分標準觀察並對該組織切片進行評分： f請先閱讀背面之注意事項再填、寫本頁) /一^1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分數 ---- ~_ 發炎程度 0 無 0-200 輕微 200-400 溫和 400-600 中度 600以上嚴重 ----— ---- 組織病理學結果示於下表第3頂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請範圍修正本 B7 91年5月修正五、發明説明（表1 聚合物 3天 —P(BHET-EOP/TC, 15 1 80/20) PLGA (75/25) 1 48 植入位置處之發、炎反應 7天 14天 1月 2月月 116 163 98 60 98 137 105 94 35 43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由表1結果可知，P(BHET-EOP/TC, 80/20)共聚物與參考物PLGA共聚物一樣，具有類似的生物可相容性。實施例 VII:製備畝埋了 FITC-BSA 之 P(BHET-EOP/TC. 80/20)微斑體微球體的製備係以經 FITC加標之牛血清白蛋白 (FITC-BSA)作為蛋白質藥物，再以雙乳化/溶劑萃出法 (double-emulsion/solvet-extraction method)製備而成。將 100 μΐ的FITC-BSA溶液（10毫克/毫升）加到100毫克 P(BHET-EOP/TC，80/20)之1毫升二氯甲烷溶液中，並於冰上震盪1 5秒以將溶液乳化。立即將所得乳化液倒入5 毫升經震盪過之由1%聚乙烯醇（PVA)及5%氯化鈉所組成的A液中。持續震盪1分鐘。再將所得乳化液倒入2 〇毫升之由〇 · 3 °/〇 P V A及5 %氯化鋼組成的溶液中，並劇烈揽拌。加入25毫升之2%異丙醇溶液，並持續攪拌該混合物1小時，以確保完全萃取。以3000 x g的速度離心並收集該製備而成的為球體，以水清洗3次，並冷康乾燥。依同樣步驟製備不含藥物的為球體，此時以水代替為球第33頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請_[]範圍修正本， 91年5月修正 ______B7 _ 五、發明説明（）體内層的藥物水溶液相。上述這些製備流程已被最佳化以提高包埋效率、改善微球體形狀、並將破裂釋放（burst release)情形降至最低。所得微球體直徑多半介於5-20 μηι間，且外表面平滑。 FITC-BSA的負載程度（loading level)則係藉由將微球體水解溶於0·5 N之氫氧化鈉溶液後分析其中的FITC含量而得。與標準曲線比對後，即可知微球體中FITc_bsa 的負載程度；該標準曲線係以一系列已知濃度之FITC溶於0.5 N之氫氧化鈉溶液所製備而得。依此可輕易製得蛋白質負載程度為1.5%、14.1%、及22.8%。微球體包埋FITC-BSA之效率係藉由在不同負載程度下’以螢光法比較陷於微球體中之FITC-BSA量而得。如下表2所示，所得包埋效率分別為84·6%及99.6%。·此結果顯示，欲達70-90°/。的包埋效率並不困難。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 FITC-BSA 於 P(BHET-EOP/TC，負載程度 8 0/20)中之包埋效率及負載程度（％) 南負載低負載 (22.8%) (1.5%) 包埋效率（％) 99.6 84.6 此外’在共軛焦顯微鏡下觀察所製備而成的微球體結第34頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 聲 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請_(]範圍修正本， 91年5月修正 B7 五、發明説明（）構，亦發現該包埋的FITC-BSA係均勻分散在該微球體結構中。實施例VIII: 製備包埋了利多卡因nidocaine)之P(BHET-EOP/TC，50/50)微球體在6 00毫升的燒杯中，混合1.35克PVA於270毫升去離子水中以製備0.5%(w/v)之PVA溶液。攪拌該溶液1 小時並過濾。混合 900 毫克P(BHET-EOP/TC，50/50)共聚物與内含100毫克利多卡因（lidocaine)之9毫升二氯甲燒溶液，以製備共聚物/藥物溶液。以攪拌器於800 rpm速度下攪拌PVA溶液，並一滴滴加入該共聚物/藥物溶液於其中。持續攪拌該混合物1.5 小時。將所形成的微球體過濾，以去離子水清洗後，冷凍乾燥。可得625毫克負載了 3.7% w/w利多卡因之微球體。亦可以同樣方法製備内含利多卡因之 p(bhet-HOP/TC，50/50)微球體’可得676毫克負載了 5.3% w/w 利多卡因之微球體。顯然的，上述之本發明可有許多變化。此種變化不應視為#離了本發明之精神及範轉中，且所有的修改仍包含在下列本發明專利申請範圍中。第35頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims

534915 A 8 第87105028號專利申請案，說明書及申請_】範圍修正本， 91年5月修正 - D8 ~、申請專利範圍 n 1. 一種生物可分解之對-苯二酸共聚物，其係包含如式 I中不斷重複之單一單元：其中R是一具1-7個碳原子之烷撐基團、一環狀脂肪性基團、一苯撐基團、或一具有如下結構之二價基團：請先閲讀嘴面之注意事項再填寫本頁

其中X是氧、氮或硫原子，且η是1-3 ; R’是一烷基或苯基；且 x:y之莫耳比例介於15:1至1:15之間；其中此生物可分解共聚物在被生物分解前及在被生物分解之時係可與生物體相容。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 如申請專利範圍第1項所述之共聚物，其中R是一個亞乙基團。 3. 如申請專利範圍第1項所述之共聚物，其中R’是一第36頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 第 87105028 號侧申請案，說囑及申請_範_修正本 _ -- 91年5月修正申請專利範圍個具有1至7個碳原子之嫁基團 Λ I 'i λ. Λ ^述之共I物，其中·ρ，Θ 4.如申請專利範圍第1項所升甲R疋一個乙基團。 5·如中請專利範圍第1項所述之共聚物’其中x:y之比例介於1:1 0至1 〇: 1的範園内 6 ·如申請專利範圍第1項所或之κ、I物其中此共聚物乃是以溶液聚合法來製備。 7.如申請專利範圍第1項所述之共聚物’其中此共聚物可溶於至少一種選自以下由丙酮’二亞甲基氯，氯仿，乙酸乙酯，DMAC，甲基吼嘻酮’二甲基甲胺及二甲基亞颯所組成之溶劑族群中。 · (請先閲读？背面之注意事項再填寫本頁} •訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 . —種製備申請專利範圍第1項之生物可分解之對-苯二酸共聚物之方法，該對-苯二酸共聚物係含有如以下式I之不斷重複的單一單元： I -ff-o-R-C·

其中R是一具1-7個碳原子之烷撐基團、第37頁鬱. 534915 A8 第87105028號專利申請案，說明書及申請#範圔修正本， 91年5月修正 D8 申請專利範圍狀脂肪性基團、一苯撐基團、或一具有如下結構之二價基團：其中X是氧、氮或硫原子，且η是1-3; R’是一烷基或苯基；且 X: y之莫耳比例介於1 5 :1至1:1 5之間；其中此生物可分解共聚物在被生物分解前及在被生物分解之時係可與生物體相容，該製備方法包含以下步驟： (a) 聚合p莫耳式II之二醇化合物： II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 〇 __ 〇II /ΓΛ_!Ι HO—R·〇一c-(/ y-c- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C-0-R-OH 其中R之定義如上述，與q莫耳式III之臂酸化物： III ο I Cl—P—Cl O——FT 鼠其中R’之定義如上述，且P>q，以形成q莫耳如下第38頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱） 534915 91年5月修正 A 8 第87105028號專利申請案，說明書及申請毒|峨_修正本 _____ D8 申請專利範圍式IV之聚合物： IV

其中R、R’和X之定義如上；及 (b)將式IV聚合物與過量式II之二酵進一步與 (p-q)莫耳式v之對-苯二酸氯化物反應· V (請先閱讀°»面之注意事項再填寫本頁}

以形成式I之共聚物。 9.如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中R疋一個亞乙基團。 10 ·如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中R疋一個具有1至7個碳原子之嫁基團。 1 1 ·如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中R是第39頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公爱) 黴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 第871〇5〇28號專利申請案，說明書及申請修正本’ 91年5月修正 _~—--- 六、申請專利範圍一個乙基團。 1 2·如申請專利範圍第8項所述之氣備方法，其中步驟（a) 之聚合反應乃是在-40奚l6〇C的溫度範圍内進行。 13·如申請專利範園第8項所述之万法，其中聚合步驟（a) 之溫度可在0至6 5 °C的範園變化。 14 ·如申請專利範圍第8項所述之製備方法， ^ 丹甲I合步驟（a)乃是在介於30分知至24小時的眭 J呷間範圍内進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 5 ·如申請專利範圍第8項所述又製備方法，步驟（a)乃是一種溶液聚合反應。其中聚合訂 16·如申請專利範圍第8項所述之製備方聚合步驟（a)反應中存在有酸接受者。法，其中在此鬃經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 7.如申請專利範圍第8項所述之製備方接受者乃是三級胺。法’其中之酸 18·如申請專利範圍第8項所述之製備方聚步驟（b)可在_4〇至100。(：的溫度範固内法，其中之共進行。第40頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)a4規格(210X297公釐) ^4915 A8 91年5月修正第871咖28聽辨請案，晒紐， ---3----------- 申請專利範圍 19·如申請專利範圍第8項所述 < 製備方法，其中共聚步驟（b)乃是在介於30分據灵24小時的時間範圍内進行。 2 0 ·如申請專利範圍第8項所述之版備方法，其中式I共聚物乃是藉著以非溶劑戒部刀溶劑泮媳此共聚物溶液來進行純化。 91 ^ ”破f表面之塗覆物，其係包 21· —種用於塗覆於植入物装置 1痛所述之共聚物。含了如申請專利範圍第1項 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22· —種生物可分解之對苯含： (a) 至少一種生物活性物質 (b) 含如式I之不斷重複的 I 酸其聚物組成物，其係包，和單〆单元之共聚物： "tt-0

鲁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R是-具1-7個碳原子之坑揮基團、一環狀脂肪性基團、-苯撐基團、或一具有如下結構之二價基團：第41頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 第871隨，翻_案，圓觀 -—- D8— ^ 申請專利範圍 91年5月修正

R’是一烷基或苯基；真 x:y之莫耳比例介於15:1矣可分解共聚物在被生物分係可與生物體相容。 1:1 5之間；其中此生物 Μ前及在被生物分解之時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j #述之共聚物組成物’其中 23.如申請專利範圍第22項所 R是一個亞乙基團。 ^ <痛述之共聚物組成物，其中 24·如申請專利範圍第22項所 R，是一個烷基團或一個笨基圈 25.如申請專利範圍第22項所述之共聚物組成物’其中 R’是一個乙基團。 26·如申請專利範圍帛22 $所述之共聚物組成物’其中之共聚物乃是以溶液聚合法加以製備。 27 ·如申請專利範圍第22項所述之共聚物組成物’其中此共聚物包含額外可與生物相容之單一單元物。第42頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) m. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 A8 第871〇1 2 3〇28號專利申請案，說明書及申請桌I丨〗範圍修正本， 9丨年5月修正 -- -D8 ______ 々、申請專利範圍 2 8.如申凊專利範圍第2 2項所述之共聚物組成物，其中此共聚物可溶於至少一種選自以下由丙酮、二亞甲基氯、氯仿、乙酸乙g旨、DMAC、N-甲基吡洛酮、二甲基甲胺及二甲基亞颯所組成之溶劑族群中。 2 9.如申請專利範圍第22項所述之共聚物組成物，其中之生物活性物質係選自由多醣、生長因子、荷爾蒙、抗血管增生因子、干擾素或細胞素、及這些物質之前驅藥所組成的族群中。 3 0.如申請專利範圍第22項所述之共聚物組成物，其中之生物活性物質乃是一種具醫療效果的藥物或前驅藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中基其‘的，勻物均成一組物聚共之一述物所聚項共 2 此 2 及第質圍 7 範物利性專活請物申生〇如之質成構同其 22是帛Μ 圍點範特利的專物請聚申共如之所項聚共物生物性中出其釋，的物内成體組在物質頁 43 釐公 97 2 X ο 1Χ 2 規 4 A S) N (C #( 標家國國中用適度尺張紙本 1 1.如申請專利範圍第3 0項所述之共聚物組成物，其中 2 之藥物係選自由抗腫瘤藥、抗生素、抗病毒藥、抗 3 黴菌藥、抗發炎藥、及抗凝結藥所組成的族群中。 534915 A8 第_5028號專利_案’說明書及串請#範圍修正本， 91年5月修正

申請專利範圍速率至少有一部分係由共聚物在生物分解過程中磷酯键水解的函數來控制。 34. -種可供植入、注射、或將其全部或部分留置於體内非常有用的物件，此物件内包含以下生物可分解之對-冬二酸共聚物之組成物： (a) 至少一種生物活性物質；及 (b) —種包含如式；[中不斷重複之單—單元之共聚物·· I 廿 -〇-R-0-P-M〇-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R是一具1-7個碳原子之烷撐基團、一環狀脂肪性基團、一苯撐基團、或一具有如下結構之二價基團：其中X是氧、氮或硫原子，且η是1 -3 ; R’是一燒基或苯基；且 x:y之莫耳比例介於1 5:1至1:1 5之間；其中此生物可分解共聚物在被生物分解前及在被生物分解之時第44頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 534915 第87105028號專利申請案，說明書及申請本’ 91年5月修正 ______------一—__ 々、申請專利範圍係可與生物體相容。 3 5 ·如申請專利範圍第3 4項所述之物件’其中R是一個亞乙基團。 3 6.如申請專利範圍第34項所述之物件’其中R，是一個乙基團。 3 7·如申請專利範圍第34項所述之物件’其中此共聚物係由溶液聚合法加以製備。 3 8.如申請專利範圍第34項所述之物件’其中此共聚物包含額外可與生物相容之單/單70物。 3 9.如申請專利範圍第34項所述之物件’其中此共聚物可溶於至少一種選自以下由丙嗣、二亞甲基氯、氯仿、乙酸乙酯、DMAC、N-甲基说洛酮、二甲基甲胺及二甲基亞颯所組成之溶劑族群中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 40·如申請專利範圍第34項所述之物件’其中之生物活性物質係選自由多醣、生長因子、荷爾蒙，抗血管增生因子、干擾素或細胞素、及這些物質之前驅藥所組成的族群中。第45頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 534915 A8 第871〇5〇28號專利申請案，說明書及申請

j範圍修正本， 91年5月修正 ____ D8 一 — _____ 六、申請專利範圍 41. 如申請專利範圍第34項所述之物件，其中之生物活性物質乃是一種具醫療效果的藥物或前驅藥。 42. 如申請專利範圍第34項所述之物件，其中之藥物係選自由抗腫瘤藥、抗生素、抗病毒藥、抗黴菌藥、抗發炎藥、及抗凝結藥所組成的族群中。 43 ·如申請專利範圍第34項所述之物件，其中之生物活性物質及此共聚物一同構成一均勻的基質。 44·如申請專利範圍第34項所述之物件，其中之生物活性物質係包埋在此共聚物中。 4 5.如申請專利範圍第34項所述之物件，其中之共聚物的特點乃是其生物活性物質在體内的釋出速率至少有一部分係由共聚物在生物分解過程中磷酯鍵水解的函數來控制。 46·如申請專利範圍第34項所述之物件，其中此物件適合植入或注射入動物體内。 47.如申請專利範圍第34項所述之物件，其中此物件在植入或注射入血管組織時，對組織所造成的刺激最小。第46頁 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} 、4=口 m. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534915 A8 第87105028號專利申請案，說明書及申請範圍修正本， 91年5月修正 D8 ^、申請專利範圍 4 8.如申請專利範圍第34項所述之物件，其中此物件乃是一種可分解織品之層板。 49.如申請專利範圍第34項所述之物件，其中此物件乃是一種生物可吸收之縫線、一種可用來修復骨頭傷害之材質、或植入物裝置表面上的塗覆物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製頁 47m4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐)