TW492974B

TW492974B - Steroids substituted in position 11, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compounds containing them

Info

Publication number: TW492974B
Application number: TW086119813A
Authority: TW
Inventors: Yamina Bouali; Francois Nique; Jean-Georges Teutsch; De Velde Patrick Van
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2002-07-01
Also published as: TR199901453T2; HUP0001447A3; FR2757519A1; AR010857A1; ZA9711324B; NZ336224A; NO993125D0; DK0946585T3; US6482813B1; DE69712095T2; CA2275955A1; US6207657B1; NO313333B1; PL334124A1; EA001868B1; YU29299A; FR2757519B1; NO993125L; AU726350B2; SK83099A3

Description

492974 ΑΊ Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於在第1 1位置上被取代之類固醇類，其製法，其醫藥用途及含彼之醫藥品。骨質疏鬆症乃係以骨質定量及定性地減少而足以導致椎骨或末梢產生自發性骨折或有時因小創傷產生骨折爲特徵的病理。雖然造成此一疾病的原因有多個，但是造成骨質流失的主因爲婦女的斷經。該骨質流失的現象係顯現在海棉骨質構造的稀疏及變化，因而增加骨骼的脆性及增加骨折的危險性。在停經後，骨質的流失會激烈地增加乃係因爲卵巢功能閉止，且在 6 5歲以後，在減緩骨質的流失前，每年骨質的流失會達到3至5 %。爲了治療，可用荷爾蒙替補治療來補償停經後的荷爾蒙不足，在該荷爾蒙替補治療中，雌激素在保存骨質上扮演重要的角色。但是，長期的雌激素治療有時會伴隨對於生殖器的不良影響（子宮內膜肥大、胸部腫瘤...），此乃該治療的主要缺點並限制了其用途。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，發現除了雌二醇以外之具有分離的（dissociated )雌激素活性（即在骨程度的雌激素活性），但既不具有或具有少許的子宮內膜肥大活性且不具有胸部腫瘤增殖活性的化合物，乃是有利的。因此，本發明的標的之一即爲通式（I )所示的化合物，以及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974 A7 B7 五、發明説明（2 )

---------^^衣-- -辦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製式中= η爲2或3的整數， R 1及尺2相同或互異地示氫原子或含有1至4個碳原子的烷基原子團，或是Ri&R2與彼等所連接之氮原子一同形成芳族或非芳族、飽和或非飽和、單環或多環之5至15 員雜環，其可任意含有1至3個選自氧、硫及氮之經取代或未經取代的額外雜原子， X示任意經酯化的羥基原子團，且Y示經取代或未經取代之含有1至4個碳原子的烷基原子團。所謂含有1至4個碳原子的烷基原子團係指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基原子團。當Y示經取代之烷基原子團時，其特別爲經一或多個鹵素原子取代的烷基原子團。Y可爲三氟甲基。當Ri&R2與彼等所連接的氮原子一同形成雜環時，該雜環特別爲任意地含有另一選自氧及氮之雜原子的單或訂

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 492974 A7 B7 五、發明説明（3 ) 二環飽和雜環，諸如選自下列的雜環：吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基、噁唑基、呋咕基、吡唑啉基、噻唑啉基，尤其是還有下列的飽和雜環： _^ f I , -0 f N、^/Η and -~ 當該雜環爲經取代者時，其尤指在氮原子上經含有1 至4個碳原子所取代者。當X爲任意經酯化的羥基原子團時，0C〇 —a 1 ki 係指其a 1 ki爲含有1至8個碳原子之烷基原子團者且較佳爲一 OCOMe或OCOE t基團。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂與藥學上可接受酸類的加成鹽類係指與無機或有機酸在胺的部分所形成的加成鹽類。前述之酸類可爲下列酸類之一：氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、烷磺酸類（諸如甲烷磺酸或乙烷磺酸）、芳磺酸類（諸如苯磺酸或對甲苯磺酸）以及芳基羧酸類。詳而言之，本發明之標的特別是如前文所定義之其η 爲2的式（I)化合物及其與藥學上可接受的酸類的加成鹽類。本發明之另一標的爲前文所定義之式（I )化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g 492974 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（4 ) 其中： η爲2 , 111及1^2相同或互異地示Ci — C4烷基，或是Ri及R2與彼等所連接的氮原子一同形成1 一六氫吡啶基、1一四氫吡咯基或2-氮雜二環（2·2·1 )庚一 2 -基， X示羥基且Y示甲基或乙基。本發明尤其係關於前化合物名如下之式（I )化合物及彼等與藥學上可接受酸類的加成鹽類： 1 1沒一〔4 一〔 ( 1 —六氯卩比陡基）乙氧基〕苯基〕一19 一去甲一 17α —孕一 1，3, 5(10) 一三烯—3, 17/3 - 二醇， 17α —甲基一1 1冷一〔4一〔2 —（1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一1,3, 5 (10)—三烯 -3 , 1 7 冷一二醇， 17α — 甲基一1 1/3 —〔4 -〔2 —（二乙胺基）乙氧基〕苯基〕—雌一1, 3, 5(10)—三烯一3, 1 7 /3 —二醇， 17α -甲基一 1 1/3 —〔4 一〔2 —（1—四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕一雌一1, 3, 5 (10)—三烯一 3， 17 冷一二醇， 1 7 一甲基一 1 lyS — [ 4 一〔2 — (2 — 氮雜—* 環（2 · 2 · 1)庚—2 -基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）·γ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 kl B7 五、發明説明（5 ) ，3，5(10)-三烯一 3，17yS —二醇， 1 1/S -〔4 -〔2 —（2 — 氮雜二環（2 · 2 · 1 )庚一2 —基）乙氧基〕苯基〕一 1 9 一去甲—1 7α — 孕—1，3,5(10)—三烯一3,17冷〜二醇， 17α —（三氟甲基）一 1 1 冷一〔4 一〔3 —（1 一六氫吡啶基）丙塞〕苯基〕一雌一 1，3, 5(ι〇) 一三烯一 3, 17/3 - 二醇。本發明亦關於前文所定義之式（I )化合物的製備方法’其特徵在於令通式（Π )所示的化合物 /R1 < 丨、r2 ---------^^衣-- ί* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

(PH2)n I

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，η、尺1及112如前文所定義）受到C i — C4烷基原子團之有機金屬化合物衍生物的作用，而產生其X爲羥基且Y爲Ci—Ca烷基的式（I )化合物’該式（I )化合物視需要可進行1 7 — OH的酯化反應及/或成鹽反應。有機金屬化合物在1 7 -酮基上的作用能夠產生式（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） -8 - 492974 A7 _B7五、發明説明（6 ) I )化合物，其X爲羥基且Y爲Ci—Ci烷基。 C 1 一 C 4院基原子團之有機金屬衍生物係選自式γ 一 Mg H a 1所示的鎂化合物及式Y - L i所示的鋰化合物，其中Y如前文所定義且H a 1示鹵素原子。該反應宜在氯化鈽存在的情況下進行。在該方法的較佳實施體系中， Ha 1示氯、溴或碘原子，宜爲溴原子。爲得到其X示羥基原子團且Y示CF3基團的式（I) 化合物，則需藉由CFsS iMe3對17 —酮基的作用來進行反應，接著再進行去保護試劑（諸如氟化四丁基銨）的作用。本發明亦關於如前所定義之通式（I )化合物（其Y 示C2 - C4烷基原子團）的製法，其特徵在於令通式（ m)所示的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 、-ιτ N： (III) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(式中，η、Ri及R2如前文所定義且Y’不C C 4烯基或炔基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）二9 492974 A7 B7 五、發明説明（7 ) 受到雙鍵或參鍵之還原劑的作用，以獲得其X爲羥基且Y 爲c2 — C4烷基的式（I )化合物。視需要，該式（I ) 化合物可進行1 7 - 0H酯化反應及/或成鹽反應。整個還原反應可藉由氫的作用，在諸如載於碳上的鈀或铑觸媒（例如威金森試劑（Wilkinson’s reagent)等觸媒存在下進行。該酯化反應及成鹽反應則係依習於此技藝之士已知的方法來進行。通式（I )化合物以及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類具有雌激素、抗雌激素及抗增殖活性。因此通式（I )化合物可用於治療與卵胞素不足有關的病症（例如停經、痛經、經常性流產、行經前病症），用於治療某些依存於雌激素的病（例如前列腺癌、乳癌及彼等的轉移病症）或是用於治療良性胸部腫瘤，作爲抗趨子宮劑，以及用於斷經或斷經周圍（pedmenopause)的替補治療。經濟部中央樣準局員工消費合作社印製所謂與斷經有關的症狀及影響，特別係指潮紅、盜汗、陰道萎縮及乾燥、尿症候簇以及長期而言的骨質減少及骨折危險性增加，還有由雌激素所提供之心與血管保護的喪失。詳而言之，式（I )化合物及其與藥學上可接受之酸類的加成鹽類可用於預防及治療骨質疏鬆症。式（I )化合物及其與藥學上可接受之酸類的加成鹽類可用於預防及治療男人的骨質疏鬆症。 -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974 A7 B7 五、發明説明（8 ) 彼等化合物亦可用於預防或治療繼發性骨質疏鬆症（例如可地松酸（cortisonal)，與固定（immobilization)有關聯者）。在此所謂分離的雌激素活性係指在骨程度的雌激素活性，然而對於子宮卻展現最小的活性，因此不會伴隨有子宮內膜肥大（較雌二醇的活性低很多）。此外，本發明的化合物還具有下列好處： - 彼等具有在胸部程度的抗雌激素活性。與雌二醇不同地，彼等不會刺激人類乳房腫瘤細胞的生長且甚至可抑制彼等細胞的生長。本發明的化合物特別適用於治療因有患乳癌之危險性（鑑於家族病例）而被排除於使用雌二醇所進行之替補治療之外的婦女。 - 本發明的化合物可降低血淸膽固醇濃度至與雌二醇所引發者相當的濃度。因此，他彼等化合物可強化心與血管的保護。一最後，由於本發明的化合物不具有在子宮程度的雌激素活性，因此彼等不必與倣黃體化合物一倂服用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明的標的係作爲藥物之通式（I )化合物及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類。本發明的另一標的係作爲預防或治療骨質疏鬆症藥物之通式（I )化合物及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類〇本發明的再一標的係作爲欲預防或治療有患胸部腫瘤危險性之婦女的骨質疏鬆症藥物的通式（I )化合物及其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）· ” · 492974 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 與藥學上可接受酸類的加成鹽類。本發明還包括含有至少一種前文所定義之藥物作爲活性成份的藥學組成物。式（I )化合物及其與藥學上可接受酸類的加成鹽類經由消化、非經腸或局部（例如經皮途徑）等途徑來使用。彼等可調劑爲依習用方法所製得的未塗層或塗層的片劑、膠囊、粒劑、栓劑、小九劑、可注射的製劑、軟膏、乳膏、凝膠、微球劑、植入劑、陰道內環、貼布劑、噴劑等〇該一活性成份或多個活性成份可倂入藥學組成物所常用的賦形劑，諸如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可油、含水或非含水的載體、動物或植物來源的脂肪質、石蠘衍生物、二醇類、各種濡濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑等。有用的劑量與所治療的疾病及投藥途徑成函數關係，對於成人而言，其口服劑量可在，例如，0 · 5至1 0 0 mg/天的範圍內。經濟部中央標準局員工消費合作社印製通式（Π )及通式（ΙΠ)的化合物爲已知者且已記載於下列專利中：EP — B — 0097572，FR — B — 264 0 977、EP — B - 305942。下文的實施例係例示本發明，而非限制本發明。實施例 1 : 1 7α —甲基一11 冷一〔4 一〔2 — (1 — 六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌一1, 3, 5(10) •12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 492974 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 一三烯一 3, 17沒一二醇於減壓，14 0°C 下，對 1 . 06g 之 CeCl3(m )，7 Η 2 0進行去氫反應後，於惰性氣氛中’加入 10 · 6ml四氫呋喃，然後，在周溫下攪拌2小時後’ 於一 70°C的溫度下，添加1 · 89ml之1 · 6M甲基鋰的乙醚溶液，且於一 7 5 °C下，進行攪拌3 0分鐘。然後，將 268mg 之 3 —羥基一 11 冷一〔4 一〔2 —（ 1—六氯卩比陡基）乙氧基〕苯基〕一雌一 1，3，5 ( 1 0) —三烯一 1 7 —酮於3m 1四氫呋喃/矽波石（ siliporite)所形成的溶液力卩入前述所得的懸浮液中，並於此溫度下，攪拌1小時。在添加1 5 m 1氯化鈉飽和溶液及2 〇m 1乙酸乙酯後，進行過濾，接著進行淸洗、乾燥及減壓蒸發，可獲得2 7 7mg的預期粗製產物。用矽石 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製層柱 > 對該產物進行層析，以予以純化，用二氯甲烷9 0 / 甲醇 1 0 / 氫氧化銨0 • 5之混合物沒 i提，可獲得 2 3 2 m g 產物 > 令該產物自二氯甲院/ '異丙醚混合液再結晶 5 即可得 1 8 0 m g 預期的純產物。 m • Ρ • = 1 5 5 °C I R ( C Η C 1 3 ) 一〇 Η ：3 6 0 2 c :η 1 — 1 + 一般吸收芳族： 1 6 10 c m ~ 1 15 8 0 c I η ' 1 , 15 1 2cm -] N Μ R ( C D C 1 3 ) 0 5 1 ( S ) Me 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 492974 A7 B7 五、發明説明（n 4 8 ( m ) 6-786-94 實施倒2 : 1 氧基〕苯基〕 M e (在1 7位置） 0 — CJL2 — CH2 — N， C JL- P h ( Η 1 1 ) H2，H4環A，H’3，H’5(在 1 1位置之苯基的）環Α的H i Η ’2，Η ’6(11位置之苯基的） β -〔 4 —〔2 1 9 一去甲一1 一（1 一六氨D比陡基）乙 7α —孕一 1， 3, 5( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 0 m g之載於活性碳在惰性氣氛下之由1 9 2 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製嫌一 2 0—炔—3，17 溶液中，且於1660毫行攪拌1小時4 5分鐘。以蒸發。可得1 9 3mg Lichrosorb RP18)上對該醇9 0 /水1 0混合液進令其自二氯甲烷/異丙醚所預期之純產物。m. 〇)— 三烯一 3, 17/5 —二醇 9 · 5%)上的铑，加至 11/3 — (4~ [2 —( 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一 1 9 一去甲一 1 7α

-孕 - 1，3, 5(10)-β —二醇於6m 1乙醇所形成的巴（rnbar)的氫氣壓下，進將所得懸浮液過濾且於減壓下予粗製產物，於結合的矽石層柱（產物進行層析，予以純化，用甲行洗提。可得137mg產物，混合液再結晶，可得1 1 4mg p . = 2 3 1 °C I R ( C H C 1 a ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· _ 492974 A7 B7 五、發明説明（12 ) -Ο Η 芳族 N M R 0 · 4 1 . 0 2.4 (C 7 ( 1 ( 7 16 1 DC s ) 3600cm_1+—般吸收 10cm'1» 1581cm 5 12cm'1 1 3 + 二滴 C5D5N)

Me 18 • 71 • 9 9 ( m C H 2 - C [3 一 Cli_2 — N —（：旦_2 —(六氫吡啶）〇—CH2-CIL2 - N 〇一ch2-ch2-n ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C Η — P h ( H 1 1 ) 6 6 9 4 8 ( d d ) H 5 9 6 3(d) 8 0(d) 9 6 9 4 H ’3，H ’5(11位置的苯基） Η 4 (環 A ) H i (環 A ) Η ，2 ， Η ，6 ( 3 —〇Η 位置苯基的）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝實施例 3 : 1 1/3 —〔4 -〔2 —〔2 -氮雜二環（2. 2 · 1)庚一 2 —基〕乙氧基〕苯基〕一17α —甲基一雌一1, 3, 5 (10) —三烯一3, 17 冷一二醇如實施例1 一樣地進行操作，以3 · 7 0 g之 CeCl3，7H2〇及37ml四氫呋喃以及6 · 7ml 甲基鋰的乙醚溶液（1 ·6Μ)爲起始物，將966mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 492974 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（13 之 11 冷一〔4一〔2 —〔2 —氮雜二環（2 · 2 · 1) 庚一 2 一基〕乙氧基〕苯基〕—3 -羥基一雌一 1, 3, 5(1 溶液，所得混。可得 :C Η 0.7 可得4 m . p I R ( 一〇Η 芳族〇)—三烯一17—酮於8m1四氫呋喃所形成的加至前述所得之已冷卻至一 7 8 °C的懸浮液中’將合物攪拌4 5分鐘’且如實施例1所述者進行合成 8 7 4mg粗製產物。於矽石上進行層析（洗提劑 2Cl2 — CH3〇H — nh4〇h 90 — 10 — ，接著使用 AcOEt— TEA 88-12) ’ 42mg預期的產物。 .=1 6 3 ~ 1 6 4 °C C H C 1 3 ) :3602 0111^ +—般吸收 :1610cm — 1，1581cm » 15 12cm'1 (C D C 1 3 ) 1 ( s ) M e (在 1 8 位置） 9 ( s ) M e (在 1 7 位置） N M R 0 . 5 1 . 2 3 · 8 5 至 4 · 0 5 〇一 C Η 2 — C Η

N ---------9 II 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -1 6 . 4 6 . 7 6 . 4 7(d)6-6.95 H 2，H 4 (環 A ) H i (環 A ) H (11位置之苯基的）用於實施例3起始部分之 β 〔4 一〔 2 — 〔 2 —氮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16 - 492974 A7 _ __B7 五、發明説明（14 ) 雜二環（2 · 2 · 1)庚一 2 -基〕乙氧基〕苯基〕一 3 一羥基一雌一1, 3, 5 (10)—三烯一17-酮的製備方法將1 · lg之3 —羥基一 1 1冷一〔4 一（碘基乙氧基）苯基〕一雌一 1, 3, 5 (10)三烯一 17 —酮於 20ml之四氫呋喃所形成的溶液與1·〇3g之2-氮雜二環（2 · 2 · 1)庚烷混合在一起，且於氮氣氛中，回流的溫度下，將該混合物攪拌1 . 5小時。將四氫呋喃蒸除，然後將殘餘物納入乙酸乙酯中，添加水後，用乙酸乙酯進行萃取，予以乾燥，並將溶劑蒸發掉，在進行矽石層析後（洗提劑CH2C 1 2 — CH3〇H — NH4〇H 90-10-0.5)，可得0.97g所預期的產物。 R f = 0 . 2 7 實施例 4 : 1 7α —甲基一 11 泠一〔4 一〔2 — (1 — 四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕雌一1, 3， 5 (10)— 三烯一 3, 17/3 —二醇經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例1 一般地進行操作，以3 · 2 4 g之 CeC 13，7H2〇，30ml之四氫呋喃及5 · 85 m 1之甲基鋰爲起始物，然後添加由8 5 0mg之3 —羥基一 1 —〔4 —〔2 —（1 —四氯口比略基）乙氧基〕苯基〕雌-1, 3，5 (10)—三烯一 17 一酮於 8 · 5m 1之四氫呋喃所形成的溶液。在進行矽石層析後 (洗提劑：CH2C12 — CH3〇H — NH4〇H 92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉_ g - 492974 Μ Β7 五發明説明（15 ) 8 — 0 • 5 ) 可得6 1 5 m j g之預期產物 ο m • Ρ • = 1 5 5 - 1 5 7 °C I R ( C Η C 1 3 ) 一〇 Η :3 6 3 0 c m - 1 + —般吸收芳族 ·· 1 6 10 c m - 1，1 £ i 8 1 c m 5 12 cm-1 N Μ R ( c D C 1 3 ) 0 • 5 1 ( s ) Me ( 1 8位置） 1 • 2 9 ( s ) Me ( 1 7位置） 3 9 9 0 - C 旦」一 C Η 2 - 一 N， C 1L— Ρ h ( Η 1 1 ) --------Aw-I 雋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ 6 . 3 8 ( d d ) H2(環 A) 6.40(d) H4(環 A) 6.77(d) Hi (環 A) ·丨 6.49-6.95 Η(11位置之苯基的）用在實施例4之起始部分之3 —羥基一1 1 /3 —〔 4 —〔經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —（1_四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕雌一1，3’ 5 (1 0 ) —三嫌—1 7 —酮的製備方法如實施例3之起始物的製備方法一般地進行操作’ $ 用1 . lg之碘化的類固醇衍生物（於20ml四氫咲喃中）及lm 1之四氫吡咯。在進行矽石層析後（洗提劑： CH2C12— CH3〇H — NH4〇H 92 — 8 — 0 · 2 )，可得864mg所預期的產物。Rf=0.29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 492974 A7 B7 _ 五、發明説明（16 ) 實施例5 : 1 1泠一〔4 一〔2—(二乙胺基）乙氧基〕苯基〕一 17α —甲基—雌一 1, 3, 5 (10) —三烯一3，17〆一二醇如實施例1所述者一般地進行操作，以3 · 6 2 g之 CeC 13，7H2〇，36ml 四氫呋喃及 6 · 5ml 甲基鋰（於乙醚中，1·6M)爲起始物，然後添加由 898mg 之 3 — 羥基一1 1/3 —〔4一〔2 —（二乙胺基）乙氧基〕苯基〕雌一 1，3‘，5(10) —三烯一 1 7 —酮於9m 1四氫呋喃所形成的溶液。在進行矽石層析後（洗提劑：CH2C1 2 — CH3〇H — NH4〇H 92—8—0.5)，可得686mg所預期的產物。 m· ρ .=159 - 1 6 0 C I R ( C H C 1 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

一〇 Η :3 6 0 2 c m ~ 1 H— -般吸收芳族：1 6 1 0 c m 一 1 ,] _ 5 8 1 c 15 ] L 2 c m ' 1 ( F )， 1 c m -1 ( s h .) Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 0 • 4 7 ( s ) M e 1 8 1 • 0 5 ( t ) 一 N — ( C H 2 — C [3 )2 1 • 2 8 ( s ) M e ( 1 8位置） 2 • 6 5 ( m ) 一 N — ( C Η 2 - c 1L3 )2 3 • 9 5 ( t ) 〇一 C H 2 一 C Η 2 一 Ν J -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492974 Η 4 (環 A ) Η 2 (環 A ) H i (環 A ) Η (11位置之苯基的） A7 B7 五、發明説明（17 ) 6.31(d) 6 · 3 8 ( d d ) 6 · 8 〇 ( d ) 6 · 5 6 及 6 · 9 3 3 —經基一 1 1 yS —〔 4 一〔 2 —（二乙胺基）乙氧基〕苯基〕雌一1, 3, 5 (10)—三烯一17—酮的製備方法如實施例3之起始物的製備方法一般地進行操作’使用1 · 1 g之碘化的類固醇衍生物（於2 0m l四氫呋喃中）及2m 1之二乙胺。在進行矽石層析後（洗提劑： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C Η 2 C

CH3OH-NH4OH 2 — 8 — 0 · 2 可得898mg所預期的產物。Rf=〇 · 24 實施例 Ία 氟甲基） 1 1 /9 一〔 4 一〔經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 —(1 一六氫吡啶基）丙基〕苯基〕雌一 1, 3，5 ( 10) —三烯一 3， 17冷一二醇於 10—2 毫巴彳 mbar) ，120°C 下，將 83m g之氟化四丁基銨（Me4NH，4H2〇）加熱2小時，然後令其在惰性氣氛中冷卻至周溫。添加由2 3 7mg之 3 —經基一 1 1/3 —〔4 —〔2 —（1 一六氫d比陡基）乙氧基〕苯基〕雌一 1, 3, 5(10) —三烯一 17 -酮於3m 1四氫呋喃所形成的溶液，然後冷卻至+ 4 °C且添加0 · 3m 1三甲基（三氟甲基）一甲矽烷，並在此溫度本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 492974 A7 B7 五、發明説明（18 ) 下，進行攪拌2小時。添加由4m 1氟化四丁基銨於四氫呋喃所形成的溶液，接著於周溫下攪拌3 · 5小時，然後加水，用二氯甲烷萃取，予以乾燥且於減壓下蒸除溶劑。對殘餘物進行矽石層析（洗提劑：CH2C 1 2 — Me〇Η -Ν Η 4 Ο Η 90-10-0 · 1)，可得 127mg 所預期的產物。 I R ( C H C 1 3 ) -OH :3598cm-1+—般吸收芳族：1610cm-1，1580cm-1 » 15 12cm-1 N M R ( C D C 1 3 ) 0 · 5 6 ( s ) Me 18 4 . 0 0 ( m ) 〇-C[2-CJL2 — N， (C I一 P h ) ( H i i ) 6 . 3 7 ( d d ) H2(環 A) 6.41-6.93 H=2，H=3 (11 位置的苯基 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.41(d) H4(環 A) 6.77(d) Hi (環 A) 藥理試驗 1)對於乳房細胞增殖的影響分子的增殖活性係藉由與雌二醇對於培養的MC F人類乳房細胞的增殖活性的比較，來進行硏究。 -21 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492974

7 7 A B 五、發明説明（ig ) 爲顯現出雌二醇及/或受試分子的作用劑效果，用特別不含類固醇的貧瘠培養基（補以5%不含類固醇之血淸且無酚紅的DMEM)來置換細胞維生培養物（富含生長因子及類固醇）。細胞進行如此之斷絕二天後，開始進行試驗。 7天後，對有本發明產物之培養物進行硏究，利用 DNA的測定來評估細胞的增殖。在各試驗中，10_1() Μ之雌二醇的效力（在雌二醇存在下的細胞生長較在溶劑存在下的細胞生長來得少）測定爲1 0 0 %作用劑活性。藉由與此內部對照組的比較，來評估受試分子的活性。所誘發之細胞生長與僅有溶劑時的細胞生長相等時，該受試分子被分類爲”無活性”，而所誘發之細胞生長較溶劑所誘發者來得少時，則被分類爲”抑制劑”。 E 2 實施例2 實施例3 活性作用劑無活性抑制劑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2)在三個月大之切除卵巢的鼠模式中’試驗本發明的化合物，以測定其對於骨質流失及形成與吸收活性的影響。動物係以預防的方式來治療。動物：種類鼠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492974 A7 B7 五、發明説明（20 ) 品系 Sprague-Dawley 性別雌性重量 250至280g 動物數/組 8 產物： 1 一受試產物：實施例1的產物 * 賦形劑：玉米油，0 · 5%甲基纖維素 * 劑量：每一產物1劑量（〇.3mg/kg/d) * 投服次數：一天一次，一星期五天，共四星期 * 投服途徑：產物經口投服 * 用量：5ml/kg(p.o·) * 最後一次投藥至將動物犧牲之間的期間：2 4小時 * 投服次數：2 0 2 一參考產物：17Θ-雌二醇係經由皮下的途徑，以在玉米油一苄醇混合物（9 9 : 1 v/v)中的溶液形式，以0 · 2ml/kg的用量投用，每曰劑量爲〇 . 1 m g / k g。實驗原案動物此試驗係以三個月大之已去除卵巢的雌性鼠來進行。將動物置於空調房內（溫度：2 0°Ci^2°C)且每四隻爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ~ ---------— 4 * .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 492974 A7 B7 五、發明説明（21 ) 一組，放於盒中。讓動物隨意地攝取去礦物質水及壓縮食物（九粒：A04CR— 10UAR)。手術在用Imalgene 1 0 0 0麻醉的情況下（經由腹膜內的途徑（i · P ,)，劑量爲10 0，mg/kg且其用量爲 lml/kg)，將重約250g之三個月大鼠的卵巢去除。彼等動物並以0 · 3 m 1 / k g.的量收受Nembutal ( 3 m g / k g，經腹膜內）。在外側切開後，切開皮膚及肌平面。各卵巢的切除係在將輸卵管縛線後進行。 “ S H A Μ ”對照組鼠係於相同的情況下麻醉。在皮膚及肌平面切開後，讓各卵巢顯現出來且於原地置換。治療產物的影響效力係以預防治療的方式來測定。彼等係於卵巢切除後立即投用。動物每8隻爲一組。第1組：” S H A Μ ”對照鼠，接受賦形劑第2組：接受賦形劑的” 〇 V X ”對照組經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X組：分別接受所定義劑量之產物或受試產物的” 0 V X ”鼠血液樣本在四星期（硏究期間）後，用鋤刀將動物斷頭。將離心後所收集得的血淸保存在一 2 0 °C。用5 0 0 : 1整份的血淸進行總類固醇、甘油三酯及磷脂的測定，以建立脂質的平衡。血淸類固醇量的降低以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-24 - 492974 A7 B7 五、發明説明（22 ) 相對於僅接受溶劑之去卵巢動物者的百分比來表示。器官樣本在動物犧牲後，切除下列器官：一生殖道，， · 切除子宮並加以稱重。其重量的增加以相對於僅接受溶劑之去卵巢動物的子宮重量的百分比來表示。一骨的程度利用雙光性二元能量X光吸收測定法（D E X A )來進行骨質（B M D或骨質密度）的測量。該測量係在已切除且淸除所有柔軟組織的骨頭上進行。B M D (骨質密度 )的測量不但在整個骨頭上進行，亦在左脛骨之近側端的幹骺部分進行。此一區係被定義爲富含小梁骨的區域，因此對於骨容積及骨質密度的變化係最敏感的。結果係根據下列公式，以百分比表示：

受試產物BMD—OVX BMP χ 1 〇〇 SHAM BMD-OVX BMD ^1 — •T 二 ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-25 - 492974 A7 B7 五、發明説明（23 ) 劑量脛骨子宮類固醇 mg/kg 密度％重量％ % E2 0 . 1 sc 105 359 -35 Ex . 1 0 · 3p〇 75 76 · -43 Ex . 3 0 . 3po 46 37 -40 〇VX 0 SHAM 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製結論：本發明的化合物提供骨的保護（=7 5%)，然而與雌二醇所造成之趨子宮活性相較之下，卻顯現出最小的趨子宮活性。此外，還可觀察到總類固醇量的顯著減退。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-26 -

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492974 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 —一跗...性—LA」..寧8 6 1 1 9 8 1 3號專利申請案；'一匕a q π中文申請專利範圍修正本 j補尤趴6. ί! I !---------------------〗· 民國90年6月修正 1 · 一種通式（I )所示的化合物： /R1 .Ν' j、R2 (cH2)n

n爲2或3的整數，尺1及112相同或互異地示氫原子或含有1至4個碳原子的烷基原子圑，或是Ri及R2與彼等所連接之氮原子一同形成1〜六氯吼口定基、1 一四氫吡咯基或2 -氮雜二環（2 · 2 . 1}胃_ 2 —基， X示羥基基團，且Y示經一個或多個氟原子取代或_ _ 代之甲基或乙基基團，以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） -------------------------------訂--------- r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項的通式（I )化合物，其中η爲2 ，以及其與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·如申g靑專利$β圍弟1或2項的通式（I )化合物 ’其中η爲2，Ri及R2是相同或不同之Ci — C4烷基基團，或是111及112與彼等所連接的氮原子一同形成1 一六氫吡啶基、1 —四氫吡咯基或2 -氮雜二環（2 . 2 . 1 )庚一 2 —基，X示羥基基團且Y示甲基或乙基基團，以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類。 4 ·如申請專利範圍第1或2項的通式（I )化合物，以及彼等與藥學上可接受酸類所形成的加成鹽類，該化合物爲： 1 1/3 —〔4 一〔2 — (1—六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一19 —去甲一17α —孕一1， 3， 5(1 〇） —三烯一 3，17Α —二醇， 17α —甲基一1 1/S — 〔4 — 〔2 — (1—六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕一雌—1，3，5 (10) —三烯 —3， 1 7 /3 —二醇，經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 17α —甲基一11/3 — 〔4 — 〔2 -(二乙胺基）乙氧基〕苯基〕一雌—1，3，5 (10) —三烯一3, 1 7 /3 - 二醇， 17α —甲基一11/3 — 〔4 — 〔2 — (1—四氫吡咯基）乙氧基〕苯基〕—雌一1， 3， 5 (10)—三烯 —3， 1 7 /3 —二醇， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·) 492974 經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 T、申請專利範圍 17α —甲基一1 1/S — 〔4 — 〔2 — (2 —氮雜二環（2 · 2 · 1)庚一 2 —基）乙氧基〕苯基〕—雌—1 ，3， 5(1〇）一三烯一3， 17/3 — 二醇， 11/3 —〔4 —〔2 — (2 —氮雑二環（2 · 2 · 1 )庚一 2 -基）乙氧基〕苯基〕一1 9 一去甲一1 7α — 孕一1， 3， 5(1 〇）一三儲一3， 17/3 —二醇， 17α—(三氟甲基）一11/3 —〔4 —〔3 — (1 一六氫吡啶基）丙基〕苯基〕一雌一1，3， 5(10) —三烯一 3， 17/3 —二醇。 5 ·如申請專利範圍第1或2 ，其係作爲藥物之用。 6 ·如申請專利範圍第3項的係作爲藥物。 7 ·如申請專利範圍第1項的係作爲藥物而用於斷經期或圍斷經替補荷爾蒙治療，尤係用於預防或子宮程度具有少許的雌激素活性或 8 ·如申請專利範圍第1項所物，其係作爲藥物而用於斷經期或 perimenopause)的替補荷爾蒙治療有患胸部腫瘤危險性之婦女的骨質 9 · 一種製備如申請專利範圍合物的方法，其特徵在於：令通式（Π )所示的化合物項的通式（I )化合物通式（I )化合物，其通式（I )化合物，其期（perimenopause )的治療骨質疏鬆症，其在無雌激素活性。定義之通式（I )化合圍斷經期（係用於預防或治療疏鬆症。第1項之通式（I )化 ---------—裝------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492974 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Η: (II) ㈣η

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，η、R i及R 2如申請專利範圍第1項所定義）受到含有經1個或多個氟原子取代或未取代之甲基或乙基基團之有機金屬化合物衍生物在惰性溶劑中作用，而產生其X爲羥基且Y爲Ci-Cd烷基的式（I )化合物。 1〇.如申請專利範圍第9項之製法，其中該非質子溶劑是四氫呋喃（T H F )。 1 1 . 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（I ) 化合物的方法，其中該化合物之Υ表示C 2 - C 4烷基，此方法的特徵在於：令通式（瓜）所示的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -4- 492974 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 DrRZ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中，η、R i及R 2如申請專利範圍第1項所定義且Y ’示C 2 - C 4烯基或炔基）受到雙鍵或參鍵之還原劑的作用，以獲得其X爲羥基且Y 爲C 2 — C 4烷基的式（I )化合物。 1 2 · —種供治療或預防骨質疏鬆症的藥學組成物’ 其包含有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，以及藥學上可接受的載體。 1 3 ·如申請專利範圍第9或1 1項之製法，其中該式（I )化合物係進行1 7 -〇Η的酯化反應及/或成鹽反應。 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-