TW486476B

TW486476B - New therapeutically useful prolylendopeptidase inhibitor

Info

Publication number: TW486476B
Application number: TW085109928A
Authority: TW
Inventors: Karoly Kanai; Sandor Erdo; Andrea Szappanos; Judit Bence; Istvan Hermecz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1995-08-17
Filing date: 1996-08-15
Publication date: 2002-05-11
Also published as: NZ313751A; WO1997007116A1; HUT76640A; IS4668A; PL325013A1; TR199800243T1; CA2235677A1; EA199800200A1; YU47096A; AU6627996A; ZA966554B; EA001399B1; BR9610075A; AR009225A1; NO980643L; NO980643D0; HRP960375B1; DE69630391D1; AU725429B2; ATE252096T1

Description

486476 A7 B7 五、發明説明（]L ) 本發明像關於通式（I)之新化合物，含有此等化合物之醫藥組成物，及其製法。本發明又一要旨為使用通式工之新化合物，藉抑制下逑某些酵素，以處理CNS疾病。由於中樞神經条統疾病的發生率和社會影響.，附帶健忘症、痴呆症、以及認識和知識功能逐漸衰退，例如阿茲海黙症、AIDS痴呆症，各種起源（缺氧、缺血）的老人痴呆症，亟需有新的醫藥品來處理和預防上逑疾病。脯氨醯阪鏈内斷酵素PE或PEP，是一種後脯氨酸裂解酵素（PPCE)。廣佈於哺乳動物類，可在身體的各種器官内找到。酵素含量以腦、睪九和骨骼肌肉内最高（見T. Yoshimoto, K. Ogita，R· Walter, Μ . Koida和 D. Tsuru:Biochim. Biophys. Acta, 5 6 9， ( 1 9 7 9 ) , 1 8 4 - 192)。 PEP在記億過程中有些重要任務，由於事實上其基質是生物活性的神經肽（物質P ,促甲狀腺素釋出荷爾蒙，Arg 8 -增壓素）。此等神經肱對中樞神經条統施以特性藥理效應：會改變動物和人類學習和記億任務的績效 (見 K. Toide, I · Iwamoto，Τ· Fujiwara和 Η· Abe : J· Pharm· Exp. Therapeutics, 274，（1995)， 1370- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1378; W_ Riedel 和 J· Jolles，Drugs & Aging，8, ( 1 9 9 6 )，2 4 5 - 2 7 4 )。神經版物質P會防止澱粉樣蛋白引起的神經單位損失，並在大腦皮質内表現A 1 z - 5 0蛋白（見Ν· Kowall， M.F· Beal, J· Busciglio和 L.K. DuffyrProc. Natl· Acad· Sci·， 88，（1991)， 7247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製叫 6476 A7 s______ 五、發明説明（2 ) 7 251)。在阿玆海黙病患者的腦中，已知大腦AC h含量減少，且大腦功能遭到嚴重損害（R. (VLeary和B. O’Connor :J· Neurochem·， 65，（1995)， 953,963)α PEP抑制劑透過増加TRH水準，證明可用來處理神經變性病的中樞神經条統疾病。新P E P抑制劑做為新藥，是 I親神經藥，具有記憶增進和防健忘效果，可用來處理與年齡有關的認識衰退·， 2 ·神經保護劑，可用來治療 a·急性事故（缺血/缺氣） b ·漸進神經變性失調 —阿玆海黙症一 A I D S痴呆一杭丁頓病老人痴呆和阿玆海黙症成為老年人口嚴重而快速成長的問題，而PEP抑制劑可用來普遍處理上述嚴重病症。本發明人等設定製造新PEP抑制劑的任務，顯示有益 %特性，可用做新藥的活性成份。「有益」意指勝過強抑制效果，選擇性，容易傳送通過血-腦障礙，半 &期長，口服吸收良好，增進化學和生物安定性，以及胃利的治療面向，包含毒性較低，副作用或然率低。 &許多新化合物的合成和生物檢驗中，本發明人等發 $»式（1 )之新化合物具有重大的脯氨醯肽鏈内斷酵素 $制效果，以及上述之一種或多種優點，其中Α指單一 -4- 本、、嫌尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 486476 A7 ____B7 五、發明説明（3 ) 或複數取代或未取代有機璟型基，含一氮原子，有—自由價，以及視需要一或以上的其他雜原子，選自包含氮原子、硫原子或氣原子，尤指具有通式（1)，（la)，（2) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，（2a)，（3)，（3a)，（4)，（5) , (6)，（7)，（8) , (9) (10), (11a), (lib), (12), (12a), (12b), (13), (13a)，（14)，（15)，（16)，（17)，（18)，（19), (i9a) ，（20)，（20a)，（21)，（22)，（23)，（23a), (23b), (24)，（25)，（25a)，（26)，（27)，（28)，（28a), (28b) ,(29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34)，（35)，（36)之基，其中 R表示氫原子，h — 4烷基，或C6 -12芳基或芳烷基； R 1 , R 2 , R3，R4彼此單獨表示氫原子，鹵素原子，羥基，Ci - 6直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、烷氧經濟部中央標準局員工消費合作社印製基、烯氧基、或炔氧基，硝基、氨基、Ci _12單烷氨基或單醯氨基，C2 -24二烷氨基或二醯氨基（該醯基有烷基、芳烷基、環烷基或芳基型），氰基，氫硫基，錢基，C2 - 7酯化錢基，Cl - 8經院基，Cl - 7酿基，Ci - 7醯氧基，苯基或苄基，苯胺基，苯醯基，苯氧基，苄氧基，異氰酸根絡基，異硫氰酸根絡基，

Ci - 6烷硫基，磺氨基或氨磺醯基，硫氡酸根絡或氰酸根絡基； R 5 , R6彼此單獨為氫原子，羥基，苯基，Ci — 4 院基，或R S和R 6 —同代表氧絡基； -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（4 ) R7表不Cl - 6院基； R8表示氫原子、Ci - 6烷基，或C 虛線表示視需要之化學鍵；芳烷基； η 為 0 , 1，2或 3 ; X表示- CH2-基，-ΝΗ基，磺原子，氫原子，氧原子，或氨基，或經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i表示R ’ - Y - N =基或IT - Y - N -基，其中R ’表示C i _ 6 烷基，C7 _10芳烷基，二苯甲基，烷氧基，C? -10芳烷氧基，含C7 _10的苯基或苯氧基或苯烷基，或含 C7 _10的苯基烷氧基，可視需要以鹵素原子或Ci - 4 烷基或硝基取代；Y表示化學鍵，或氣代、磺醯或亞磺醯基，R9表示氫原子或Ci - 4烷基，惟在式（20)和 (33)情況下，X不代表- CH2 -基、-NH -基、氣原子或硫原子，而以式（30)和（31)而言，X不代表- CH2 -基、氧原子、硫原子或氨基； B表示- (CH2 )m-C-基，其中m為1至21的整數；或一 I! 0 - 0-(CH2)P -C -基，其中p為1至3的整數·，或I! 0

R

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 9

R 10 11 Γ基’其中” R10 , R11 , R12 , R13 R %彼此單獨表示氫，C i - s烷基或烷氧基，鹵素， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（5 ) 可視需要以一或二Ci - 6烷基取代之氨基，或苯基、苯氧基或C7 - 12芳烷基，或C7 _ 12芳烷氧基，各視需要含1，2或3個等於R1 ，R2，R3或R4之相同或不同取代基；R 9 , R1Q，R11，R12 , R13和ϋ14中二個一同代表氧代或璟氧基，或另一化學鍵，或其中四個代表另二化學鍵，而其餘則代表氫原子；或 R 9 , R1Q，R11，R12 , R13，R14 —同與鏈上磺原子表示C3 - 8飽和或不飽和磺環，或含氮或硫或氣原子之 C 2 - 7飽和或不飽和雜璟，於此可視需要縮合C 6 - 10 芳香環；而w為0或1 ; i表示脯氨醯基，或式（37)，（38)，（39)，（40)或 (41)基之一，其中η為0, 1或2，Hlg表示氟、氯、溴或碘原子；R 5和R 6彼此分別表示氫原子、羥基、苯基或 c 1 — 4烷基，或R5和R6 —同表示氧代基； R16表示Ci - 4烷氧基，-NH-CH2-CN基，或 NH-CH 2 - C02 R7基，其中R7同上；或 C或L結構單元；或式（42)，（43)或（43a)基之一，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中虛線表示視霈要存在的化學鍵，s為1，2或3，或式（44)基，其中RB表示氫原子，Ci - e烷基，苯基或萘基；或式（45)基，其中Z表示NH基，氧原子或硫原子； i表示共價化學鍵，脯氨醯或硫脯氨醯基，或式（37) ，（3 8 )，（ 3 9 ) , ( 4 0 )或（4 1 )基之一 ·， L表示吡咯烷並或2 -氡基吡咯烷並，喀唑院並或2 -氡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 486476 Α7 Β7 五、發明説明（6 基晴唑烷並以二鹵素原式（46)基 2 ;或式（47)，且視需要，互變異構陳代謝物。圍第3 , 8和在A項内一氮原子，，選自包含逑定義的全以多環基基的若干代 (4)，（5)，，或哌淀基，可視需要以一鹵素原子取代；或，其中R 17表示氫原子或氰基，η為0，1或 (48)或（49)基；為光學、順反型、幾何異構體，差向異構體體，鹽，前驅藥，及其人類和哺乳動物的新通式（I )若干較佳化合物群，如申請專利範 9項所限定。「單一或複數取代或未取代有機璟型基，含有自由價，和視霈要之一或以上其他雜原子氮原子、硫原子或氣原子組群」涵蓋符合上部已知單環或多環基。而言，環可縮合和/或在螺璟位置，上述環表例表示於式（1 )，（ 1 a )，（ 2 )，（ 2 a )，（ 3 )， (6)，⑴，（8)，（9)，（10)，（11a)，（lib) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (12)，（12a)，（12b)，（13)，（13a)，（14)，（15)，（16) ，（17)，（18)，（19)，（19a)，（20)，（20a)，（21)，（22) ，（23)，（23a)，（23b)，（24)，（25)，（25a)，（26)， (27)，（28)，（28a)，（28b)，（29)，（29a)，（30)，（31) ，（32)，（32a)，（33)，（34)，（35)，（36)。在通式（I)定義中，「（^-6烷基」指（：1 — 8直鐽或支鐽院基，諸如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，次丁基，持丁基，戊基，新戊基，己基。rCe — 10芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 基」指例如苯基，甲苯基或萘基。「C6 _10芳烷基」指例如苄基，卜苯乙基，2 -苯乙基，卜苯丙基。「C i - 6烯基」指直鏈或支鐽烯基，諸如乙烯基、烯丙基，丙烯基，丁烯基，3 -丁烯基，2-戊烯基，4 -戊烯基，2 -己烯基，5 -己烯基。「Ci - 6 炔基」指直鏈或支鏈炔基，諸如乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，5-己炔基，4-甲基-2-己炔基。「C i - 12醯基」之環烷基部表示例如環丙基、環丁基、環戊基、璟己基、璟庚基或環辛基。此等定義可用於烷氧基、烯氧基、炔氣基、芳氧基、芳烷氧基、苯烷氣基、院氣基，或醯氨基。本發明人等已檢驗P E P ,式（I )特徽化合物的抑制活性和生物安定性，應用下列方法：對鼠腦筮取物測量PRP活件除去小腦後，Sprague-Dawley種180-200克公鼠的全腦，在雙倍容量的 0.1M Tris - HC1，ρΗ = 7·5,含 1 ιπΜ EDTA的緩衝液（PEP緩衝液）内勻化。勻化液在4°C,於 4 0 0 DOg離心30分鐘，收集含酵素的上澄液。九粒再懸浮於同容量的緩衝液内，正如第一種情況，再在同樣條件下離心。合併二上澄液，以1毫升份量在-7 Q °C儲存（至少3個月）。上澄液在正要測量活性前取出，用PE P 緩衝液以1:15比稀釋。使用J.R. Atack等人所述氟量計測量酵素活性（E u r · J · P h a rffi a c ο 1 ·，2 0 5，（ 1 9 9 1)， -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（8 ) 157-163)。於62.5# Μ Z -甘氨醯脯氨醯-7-氨基-4-甲基香豆素（Bachem Biochem)做為PEP高度特殊合成基材的存在下，在室溫遂行酵素反應15分鐘。在100至O.GGlnM 化合物存在下，於同樣條件試驗化合物的抑制效果。在 3 7 0 ηηι激發和44Gnin發射波長，以光譜氟量計檢測7-氨基 -4 -甲基香豆素的形成。化合物的5 0%抑制濃度（I C 50 )，是使用H i 1 1方程式，利用酵素抑制％對抑制劑濃度（Μ ) 描出曲線算出。通式（I )化合物的ICS0值，在ΙΟΟηΜ至 1 PM範圍。測量豬腦P E P活性淨化過的豬腦脯氨醯肽鏈内斷酵素，是L “ z 1 ό Polgkr (匈牙利科學院酵素學研究所）所惠贈。酵素溶液在反應混合液内稀釋4 0萬倍。在對鼠腦製劑體外測量情況的同樣條件下，進行測量。通式I之化合物顯示對豬腦PEP活性，亦具有活性。體外新陳代謝研究經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 就小鼠、大鼠、人體的肝細胞質内的微粒體製劑（匈牙利科學院的中央化學研究所製劑），研究脯氨醯肽鏈内斷酵素抑制劑的生物安定性把小鼠和大鼠的肝製劑合併，以含1.15% KC1和1 ittM EDTA的Tris-HCl緩衝液 (pH 7.4) 4倍容量勻化。勻化液在lOGOOg離心30分鐘，上澄液再於1 0 5 G G 0 g進一步超離心1小時。九粒重複再勻化和超離心作用。丸粒又再勻化，並用緩衝器稀釋至最後容量Q . 5 g肝/ m 1。樣品以2毫升份量在-8 0 °C冷凍 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) 。對製劑鑑定細胞染色體P450異酵素活性。通式（I )的新抑制劑在下逑條件試驗：最後容量1·5 毫升内，反應混合物含2毫克肝細胞質的撤粒體蛋白， 0.1Μ Tris-HCl 緩衝液（pH 7.4)，2niM NADP，20mM葡萄糖-6-磷酸二鈉鹽，ΙΟηιΜ MgCl2 5ϋ葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酵素，和50>u Μ PEP抑制劑。經0, 10, 2 0，40分鐘培育時間後，加乙腈終止反應。樣品在3000 rpin離心10分鐘。上澄液利用HPLC (Supelcosil C18)分析，確定不變的基材量，計算化合物的半生期。通式I有些化合物對人類肝細胞質徹粒體的半生期超過7小時。此等良好的生物安定性，有利於體内長期持續效應，並對已知生物不安定性的其他Ife型PEP抑制劑有益。公告的歐洲專利申請案〇 232 849 A2記載含SUAM-1221 (1〔卜（7-苯基）丁醯-1^脯氨醯〕吡咯烷）的許多 PEP抑制劑。通式（I)的化合物對脯氨醯肽鏈内斷酵素賦予高度抑制活性，比上逑試驗条統内測得參考化合物 S U A Μ - 1 2 2 1 還要高：化合物 I C ( Μ )鼠腦萃取物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 1 2 3 2 . 7 8 X 1 0 - 10 實施例 3 1 3 . 6 0 X 1 0 - 10 實施例 1 7 1 4 . 5 1 X 1 0 - 10 SUAM-1221 3. 12 X 10' 8 通式（I)化合物的製造是由文獻上已知方法，或利用 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（10 ) 有關ife型物質合成的明顯化學當量進行。通式A_B-C-D-L (I)化合物之A和B單元（其中A，B ，C，D, L意義同上），是利用適當酸酐或其他活性酸衍生物與胺反應而偶合，産生通式（Π)之化合物，其中 A和B意義同上。C和D單元的偶合，同樣以適當活化酸衍生物，例如酸酐，與胺偶合為之。CD和L單元的偶合産生通式（III)化合物，其中CD和L意義同上，是由適當混合酐分別與胺、酯、金屬有機化合物反應為之。相當於A, B, C, D, L單元的原料化合物市上有售，亦可由其已知轉化或按Chem Pharm· Bulletin 4 1 ( 9 )， 1583-1588頁（1993)所逑，輕易製成。通式（I )化合物之製造，是令通式（Π )化合物的活化衍生物，與通式（III )化合物，在肽化學常用醯胺偶合條件下反應。通式（II )化合物的活化衍生物，可為例如醯氯，可以應用鹵化劑（例如亞硫醯氯）合成。活性酯類可利用1-羥基苯並三唑，在Ν，Ν’-二環己基磺化二亞胺存在下製成（Chem. Ber · 103 , 7 8 8 ( 1 9 7 0 ))。混合酐可經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用氯甲酸酯或特戊醯氯製成（「有機化學製法」 (Houben-Weyl) XV/2卷「肽之合成」，Georg Thieme出販社，1 9 7 4 )。偶合反應宜在有機溶劑内，最好在25 °C至反應混合物沸點間之溫度進行。反應中宜使用酸結合劑，例如有機胺〇通式（I )化合物如方便可利用習知精製技術精製，其 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（U ) 異構物可視需要以習知分離技術分離，必要時再用製藥上堪用酸，轉化為其加成鹽。製藥上堪用酸可為例如鹽酸、硫酸、酒石酸、富馬酸、甲烷磺酸等。本發明另一標的為製藥組成物，含活性要素為通式 (I)之至少一化合物，或其與製藥堪用酸之加成鹽。單獨或組合一種或多種惰性和非毒性佐劑或載劑。本發明製藥組成物當中可資特別一提者有，適於口服、腸外、直腸或鼻腔投服，純錠或糖衣錠、舌下錠、注射組成物、輸液、小包、明膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏、皮慮用凝_等等。劑量視患者年齡和體重、病症性質和嚴重性，以及投服途徑而異。投服途徑有口服、驊腔、直腸或腸外。劑量單位一般在0.1和50毫克/體重公斤重量之間，每24 小時處理1至3次。本發明可進一步以下述管狀非限制性實施例，以及以實施例詳細說明之製法澄清。本發明其他具體例由精於此道之士參考說明書或所掲示發明的實施例，即可明白。當_例經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 說明啻細例4所沭化合物$製法（弄ΐ ) 於1.17克（5.0IHM) 4 -酞醯亞胺基丁酸，和G.56克 (5.5mM)三乙胺，溶入20毫升氯仿内製成的溶液，在-15 °C攪拌下滴加0.61克（5.ΟιηΜ)特戊醯氯。反應混合物在上述溫度攪拌1小時，再滴加由1.03克（5.0mM)L-腩氨 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（12 ) _吡咯烷鹽酸鹽溶入5毫升氯仿和1 . 5毫升（1 . 1克，11 . 0 roM )三乙胺内製備之溶液。反應混合物在室溫攪拌4小時，再接績用水、3 (U c c .檸檬酸溶液、磺酸氫鈉飽和水溶液、水、氯化鈉飽和水溶液洗淨。有機相在煆燒硫酸鎂上乾燥，並加以蒸發。殘渣由5毫升氯仿和1 G毫升石油醚的混合物結晶，産生1 . 1克（53¾) N- ( 4-酞醯亞胺基丁醯基）脯氨醯毗咯烷，融點148-149 °C。通式I 的化合物利用上述方法合成，由具有通式（II )和（III )的相對應化合物開始。通式（I )的若干新穎化合物之結構和物理常數，列於表1 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（13 ) *__1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點保持因數 (°C) 1 〇〇〇〇 2 一^油〇·31 '〇〇〇 3 〇^〜γΟ. 丫 D ^6-147 〇〇〇 4 〇C^〜ν^γΝ。148-149 〇 0 0 5 CxJ〜油。.28 〇 0 〇 6 i31-132 '〇〇〇 7 〇 ° ° 01-^===/ 8 〜W丫D 油㈣〇 Ο Ο Ο ----r------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 訂 486476 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 9

〇 , 〇

ο 〇

109-110 10

Ν——I 168-169

11 〇 :Ν- 〇 .Ν- 人 /Ss Ύ Ο Ο Ν-^ 非晶形 A8 3 0. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12

186-187 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 17 μ _Α 〇〇〇 18 183-184 cr 〇〇〇 19 X^rW° 2 謂 ο 20 j〇^^°ynC] 〇 21 mx^ninCV— ΐ3_ 〇 22 j〇^^n~V。.171 〇2ν 〇〇〇 23 j〇^ W，37 〇 24 〇 —·—-—------IT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實施例化合物之結構式融點保持因數 _____. (°C) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 25 02Ν’ '〇 0 0 26 油一 1 〇 27 77-79 〇 28 2腦 Cl-^^ \ 〇〇〇 29 224-225 Cl-^^ \ ο 〇〇 30 245捕 Br-^^ \ 0 〇〇 31 MxxWV」133434 〇 32 XX^v\N。腦2 ° - 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486476 A7 B7 五、發明説明（Π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點保持因數 (°C) 33 169-17° 飞〇〇〇 34 138-139 0 35 油。·35α \ Ph Ο Ο 〇 36 η η H^N〇rN τΝ 「Τ 1 ώ ο 68-70 MeVNA^ 0 37 C〇^N τ 107-109 ^f^C02Et 0 〇〇 38 非晶形 ^丫丫〇·55β 〇 0 〇 39 MeO<H 〇 Q T T 105-112 C02Et -19 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點保持因數 (°C) 40 41 油〇,3c 〇〇 42 〇 Cl Q Ν~\^γΝ —*γΝ 油 0.22d 0 0 43 Μ〆1—""—' 油 .〇36c 0 0 44 Ο Ο C] c ΝνγΝ」γΝ」油 0.50 〇〇 45 Ο Q Ο Et^一~—k^N— 油〇72c 0 0 46 〇 Ο Ο Et^—Ν^-γΝ——1 83-86 〇〇 47 Ο Ο C] ' Ph>-N，^YN」YN—j 油 0.72f Ο 0 48 —Ν^γΝ——^油〇.7〇F Ο 0 _11* IB·— mmiMMF Hi·—·— an·— I— tmem— , nr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 •裝·

、1T - 486476

A B7 五、發明説明（19 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 49 Ph\ 广1 广1 55- 60 ϋ—Ν~^-γΝ——' 0 ο 50 ph\ Ο Ο C] 60-62 y—Ν^γΝ——1 0 0 51 Γ^>^( Γ^Ί Γ^Ί . 200-205 ϋ^Ν^γΝ υν ϋ2 〇〇 52 53 Q^^OyO m ◦2 〇〇 54 〇 s 〇CJn 〜^N」yO 1Q7-110 °2 0 0 55 NH2>/ 〇〇 ό^，τΝΛ l85_19。 °2 56 Ν〇^°γ° ^ Jm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---ME：裝. -訂 - 486476 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 57 QcWnCV。147 N〇>^S〇2 〇〇 58 〇 Ο ι 95'100 59 jO^YNCVQ 25。 H2N^^^s〇2 0 0 60 nrNV η η S，-"YN——1 155-157 °2 0 0 61 r^r V ΓΧ Ο 245 ΎΝ 〇2 〇〇 62 rrV° η η 6〇 ^Ν"^τΝ ύν ** 〇〇 63 nrV0 〇 ιΐ6 ^Ν^ΎΝ ΥΝ ^ ο ο 64 85 - ο 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 •裝· 訂- 4 486476 A7 B7 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 65 be 2 0 〇 66 0 0 67 95 0 0 68 0 〇 69 0 0 70 ΧΧ^-^ΟγΟ 138 0 〇 71 117 〇〇 72 〇^;T^r\° 113·118 0 0 HI* ·ϋϋ —ΓΓ I I an am (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 4 -23 - 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 486476 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 實施例化合物之結構式融點 ro 保持因數 73 广Γ 丫门广1 _ 〇.7〇° ^Ν_^ΥΝ ύν ο 〇〇 74 0^丫々〜。，°2 1 0 ° 75 197498 76 Me、 Μρζ^°τ° 122-124 〇 77 Ph>^0 〇 Q 230-232 0 ο 〇 78 PV<〇 C] 95-97 h~^tn tn 79 Ρ1ι·^Λ_/γΝί^γΝ0 127-129 〇 -24 - 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 4, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明鲁實施例已明（23 ) 化合物之結構式融點保持因數 (°C) 80 172_173 Η \ 0 〇 0 81 0人N入N 〇〇 82 MexV卜— 0人N入N 〇〇 83 η η 丫0 丫 2八/\^ —Ν 油〇·20α 84 Λ η YVg^rN y 85 丫丫 N-〇YNr^YNQ 油。·19α 'Ο 0 0 86 4 〇 Q ΤΝ 油 °·25Α 0 0 0 87 0-。又 g 〜YN〇YN。油 0·40β 0 0 -25 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 瓣 ▼項再填· 暾1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 裝· 、-ιτ 486476

A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明含實施例乞明（24 ) 化合物之結構式融點保持因數 (°C) 88 ατι η η C 丨入^V 油〇·45β Ο 0 〇 - HCI 89 Γ 〇 ο Ph/^|J—Ν 八油 0.45Β 0 Η 0 0 90 croM η Q Β. C1XX"Ν~~^油 0.50 91 χ/\ίΤ^τΝ〇γΝ〇油〇·10 92 62-66 〇2ν入〆1 0 0 93 Ύ 〜油。·4〇Ε 94 VVS 〜丫油 Ο.45" 95 Te Γ^Ι Γ^] 〇 34a 油 96 Γ^Ί Γ^ΐ Γ^Ί —I^N—1 158-160 o o 〇 -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 裝- 486476 A7 B7 五、發明説明（25 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 α 97 C1·

—1 163-164 ο 〇〇

Cl. 98

Cl

H N、^ /N

T 油 0.50" o o o

Cl 99

Cl

丫油 0.55* 0 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 100

OMe 油 0.55^

101 Υ>νη-τύν ύν 1 ο Ph ο 〇

油 0.24' Ο 102 人 V τΝ' 油 0.55* Ν 〇〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0304 1 1 οό

油 0.60" 70-74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 486476 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 105 18_ α 0 ° ° 106 X ° 0 0 107 人0 非晶形〇75a 0 0 108a 非晶形〇.26l 109a 142-143 0.18L 0 0 110 雜 ο 111 _ 。·3， ο 112 .非晶形。# ο 0 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 ,(°C) 1 保持因數 I 113 ΘΛΐ5 97 1 ί —— 〇 1 | 114 价兮74·75 U 〇亨號 115 〇 1 116 nh2 ° 丨 117 〜的々〒油。·3，4 Ά I 118 油 0.29^ j f。 i 119 Q^人油心 | OH j -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 120 v=y 〇〇〇 121 168-169 122 ，。9 W^o 〇〇 123 124 逐漸融化〇·32Α 〆〇〇 125b 188·189 ό^。 126b 逐漸融化〇·42Α (Τ°° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 五、發明説明（29 ) A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 127c 夕。。。 128c 181·183 〇^° 129 〇油。·4ΐΑ 〇〇〇 130 II η 〇 ° 131 非晶形〇.29α 〇乂〇〇 132 油。·28α 〇 133 非晶形 °·29Α 〆〇〇〇 -31 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3〇 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 134 52 K|+ Q 〇成、〇 135 166468 〇 136 〇 137 . ι〇3-105 〇。〇务〇 138 241-242 ΝΗ^1) 0 ° 139 >2。° 〇 140d C4A 么 78-79 … 〇〇 Vj -32 - (免，先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476

A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 141d 々歹 78-79 °_2〆 ° 0 〇〇 142 〇ch4d -4 〇 143 68-72 144 """""、Μ~\ /Ν—^ Ν^—^ 80-82 〇η〇^ I 145 Ο Ο 72_75 〇Λ：^τ I 146 _5 147 °^AD 2— ΗΝΛ 0 〇 -33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝· 訂- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

---------1 ——.0^------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 155 CH3 〇 h3c^ Ο 〇 ΗΝ 丫 173 0 0 〇 156 λ Ο 95_97 Ο Ο ο 157 ι〇5-107 ch3 158 137-139 以Λ 〇〇 159 H3Cy^AN〜^Q^O 201-203 〇〇 ch3 160 ch3 161 S 0 ° 162 ο ο 159-160 ίν^ιΓΝ·ν ο ο _ 35 _ 請先閲背面之注事本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

請先閲 %背之注頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83· 3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（35 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 Η 171 -nN丫0 Ο 〇〇 Ο

Ο 〇 181-184 172 油 0.52" 〇 Ο 〇

114-115 〇.66f ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 174

94-96 訂 175

158-160 镳經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476

A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（36 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 178 144 0丄〇〇 179 ° 174-178 0 N —\ 〇 ο 180 ° 95-105 O N ^ V o 181 kA入 T 132-135 0 182 Η2Νΰ4Ν^Λ〇 237_238 2 0 〇 ^ 183 137-138 o 184 148-150 o --------1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 486476 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 185

6a .2

191-192

Ο> Ή」 176-180 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ο ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 181-183 95-105 83. 3.10,000 486476 A7 B7 年月 S >87,!0·28 说五、發明説明（37/)

實施例化合物之結構式融點 (°C) 保持因數 192 0 0 68-69 02T 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 -39^- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 83.3.10,000 486476 A7 B7 五、發明説明（38 ) 向反可亦物奪構異向差指暫 d C b a 介簡液提 A 洗

Μ C Μ Β Μ c : 甲：仿 ··仿氯苯氯

D

Μ D 甲氯二

9 Μ C Μ c

G

Μ D

A H

A H :: 甲烷烷仿仿氯己己氯氯二正正 Η 4 Η 甲 II 一| 甲嗣嗣醇一1 .醇：醇醇：丙丙甲醇甲烷甲甲烷：：醇 5 9 醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) κ A c 酮丙仿氯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims

486476 修正本補充9L 牛月 ί. 23 Α8 Β8 C8 D8— 91年1月23日修正六、申請專利範園 1· 一種通式（I)之化合物，其中旨具有通式（1)，（2)， (4)，⑺，（8)，（9)，（11a)，（11b)，（12a)，（12b)，（13)，（13a)，經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (19)，（19a)，（22)，（23)，（23a)，（23b)，（25)，（25a)，（28a)， (32)，（32a)基之一，其中 R表示氫原子、Ch4烷基、苯基或苄基； R^R^R'R4彼此單獨表示氫原子、鹵素原子、羥基、匕_6直鏈或支鏈烷基或烷氧基、硝基、氨基、<^-12 單醯氨基； R5，R6彼此單獨為氫原子、羥基、苯基、Cm烷基、或R5和R6 —同代表氧絡基； R8表示氫原子或山.6烷基；虛線表示視需要之化學鍵； R9 t表示R，-Y-li -基，其中R’表示C7.9苯烷基、二苯甲基、C7-9苯烷氧基、含C7-1Q的苯烷基，可視需要以鹵素原子或CL4烷基或硝基取代；Y表示化學鍵、碳醯、磺醯或亞磺醯基，R9表示氫原子或Ci.4烷基；表示-（CH2)m - C -基，其中m為1至21的整II 〇數；或 R: I R14 I 基，其中 R^R'R'R'R1 -1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意丨•裝事填寫丄寫本頁) 訂· 1 4 486476 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範固彼此單獨表示氫、Cu烷基；苯基；或選自r9，r10, r11，R12，R13,r14之二取代基一同與鏈上碳原子表示c3-8飽和碳環’或未被取代之苯環；而〜為〇或1; ^表示脯氨醯基，或式（3 8), (3 9)或（41)基之一，其中式（39)下：

η為0，1或2，Hlg表示氟、氯、溴或碘原子；R5 和R6彼此分別表示氫原子； 1表示共價化學鍵或脯氨醯，或式（38); 表示吡咯烷基、噻唑烷基，或哌啶基，可視需_ 以一鹵素原子或加倍以二鹵素原子取代；或式（46)基，其中R17表示氫原子或氰基，n為〇，i 或2 ;或式（47)基者。 (請先閲讀背面之注意事項13^寫本頁} 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製一 2 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 486476 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 A B—- C—D*~-L (I)

(4) Ο

Ο

(7) ，<Ν1 (8)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

486476 ABCD 六、申請專利範圍賴經请部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 _ Λ cιι ο 38 (46) 47 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486476 A8 B8 C8 __ D8 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A表示通式 (23a)之基’其中r表示氫原子、Ci 4烷基、苯基或苄基； R'R'R'R4彼此單獨表示氫原子、鹵素原子、羥基、q_6直鏈或支鏈烷基或烷氧基、硝基、氨基、Cl_12 單醯氨基； R5，R6彼此單獨為氫原子、羥基、苯基、Cm烷基、或R5和R6 —同代表氧絡基； R8表示氫原子、Cu烷基；虛線表示視需要之化學鍵；表示-(CH2)m - C-基，其中m為2或3;II 〇 ^表示脯氨醯基，或通式（38)或（41)基，其中η為 1或2 ; 表示共價化學鍵； 1^表示吡咯烷基或噻唑烷基者。 3. —種脯氨醯肽鏈內斷酵素抑制用醫藥組成物，含如申請專利範圍第1項中通式（I)之一種_多種化合物，其中A，B，C，D，L意義如申請專利範圍第1項所示者。 4. 一種如申請專利範圍第1項中通式（I)化合物（其中 A，B，C，D，L意義如申請專利範圍第1項所示）之製法，其特徵為將通式（II) A-B-OH (II) , 一 6 一 (請先閲讀背面之注意事項再 . 11 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 486476 A6 B8 C8 ________D8_ 六、申請專利範圍請先Μ讀背面之注意事項再填頁：消旋性或旋光性化合物羧酸（其中A和B意義如申請專利範圍第1項所示），轉變為醯鹵，或活性酯，或混合酸酑或碳化二亞胺，所得化合物與通式（III) H-CDL (III) 之消旋性或旋光性化合物或其鹽（其中C，D，L意義如申請專利範圍第1項所示），在有機溶劑或酸結合劑內，於-25 °C至反應混合物之沸點間反應，而所得通式（I)化合物可轉變為通式（I)化合物之鹽，或從其鹽釋出通式（I)之化合物者。 5.如申請專利範圍第1項中通式（I)之化合物，其中i 指具有通式（1)，（2)，（7)，（8)，（·9)，（11a)，（11b)，（12a)， (13)，（13a)，（19)，（22)，（23)，（25)，（25a)，（28a)，（32)， (32a)基之一，其中 R表示氫原子、Cm烷基、苯基或T基； r^r'rW彼此單獨表示氫原子、鹵素原子、羥基、山_6直鏈或支鏈烷基或烷氧基、硝基、氨基、Cm2 單醢氨基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5，R6彼此單獨為氫原子、羥基、苯基、Ch4院: 基、或R5和R6 —同代表氧絡基； R8表示氫原子或（^_6烷基；虛線表示視需要之化學鍵； R9 表不R’_ Y-N -基，其中R’表不C7-9苯院基、 —7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) 486476 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍二苯甲基、Ch9苯烷氧基、含C7.1Q的苯烷基，可視需要以歯素原子或Cl4烷基或硝基取代；γ表示化學鍵、碳 @ '磺_或亞磺醯基，r9表示氫原子或Cl4烷基； I·表示-（CH2)m- I -基，其中m為1至21的整 Ο 數；或 1219 R 丨cl R 13I10 R —c IR 14IU R— c IR 基，其中 r9，r1g,r"，r"，r13 r14 彼此單獨表示氫、Cl_6烷基；苯基；或選自r9，r1〇, RU，R12，R13，R14之二取代基一同與鏈上碳原子表示C3_8飽和碳環’或未被取代之苯環；而以為〇或1; 1表示脯氨醯基，或式（38)，（39)或（41)基之一，其中式（39)下：

(請先閲讀背面之注意事項再本頁) « ei_i emmm mmi n Mmmmw MMmM B_n n n n «ϋ ϋ mmmmm I -- t , 矣i 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 η為0，1或2，Hlg表示氟、氯、溴或碘原子；r5 和R6彼此分別表示氫原子；表示共價化學鍵或脯氨醯，或式（38); 表示吡咯烷基、噻唑烷基，或哌啶基，可視需要以一鹵素原子或加倍以二鹵毒原子取代；或式（46)基，其中R17表示氫原子或氰基，η為〇，1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 486476 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製六、申請專利範圍或2 ;或式（47)基者。

[44] [45] 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中表示通式 (1)，（9)，（lla)，〇ib)，（13)或（22)之基，其中 R 表示氫原子、Cl4烷基、苯基或苄基； R^R^R^R4彼此單獨表示氫原子、鹵素原子、羥基、C!_6直鏈或支鏈烷基或烷氧基、硝基、氨基、山心單醯氨基； R5，R6彼此單獨為氫原子、羥基、苯基、Cm烷基、或R5和R6 —同代表氧絡基； R8表示氫原子或烷基；虛線表示視需要之化學鍵；表示-(CH2)m - C-基，其中m為2至3;II 0 I表示脯氨醯基，或通式（38)或（41)基，其中η為 0，1 或 2 ; EL表示共價化學鍵； k_表示吡咯烷基者。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中么_表示通式 — 9 — (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 〔再訂i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 486476 A8 B8 C8 —*---- -D8__ Γ、申請專利範圍 (1)，（4)，（9)，（11&)或（111))之基，其中厌表示氫原子、（：：1_4 燒基苯基或苄基； R1，R2，R3，R4彼此單獨表示氫原子、鹵素原子、羥 S x 直鏈或支鏈烷基或烷氧基硝基、氨基、單醯氨基； r5，R6彼此單獨為氫原子、羥基苯基、Ch烷基、或R5和R6 —同代表氧絡基； R8表示氫原子或Cu烷基；虛線表示視需要之化學鍵； I表示-(CH2)m-C-基，其中m為2至3 ; II 0 表示脯氨醯基，或通式（38)或（41)基，其中η為〇,1 或 2 ; I表示共價化學鍵； k表示吡咯烷基或噻唑烷基者。 8·$Π申請專利範圍第3項之脯氨醯肽鏈內斷酵素抑制藥組成物，又包括製藥工業所應用之通常載劑和/或輔助材料者。 9. 如申請專利範圍第4項之製法，其中反應性混合酑是從通式（III)化合物開始形成，並應用特戊醯氯者。 10. 如申請專利範圍第1項所限定通式（I)之化合物，用來抑制包含人在內的哺乳動物內之脯氨醯脒鏈內斷酵素者。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先闓讀背之注 Η 頁I I I I I 訂經濟部智慧財產局員工消费合作社印製