TW474928B

TW474928B - Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW474928B
Application number: TW086102360A
Authority: TW
Inventors: Herve Bouchard; Jean-Dominque Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 2002-02-01
Also published as: GR3036410T3; BG102753A; CA2248195A1; GEP20012517B; IL125998A; YU38398A; NO983472D0; CN1210525A; BR9707887A; CZ283498A3; IL125998A0; ATE204266T1; EA001516B1; PT885208E; DE69706146T2; NZ331040A; US6160135A; SK121598A3; EP0885208B1; ZA971746B

Description

474928 第86102360號專利申請案中文說明書修正頁(90年9

五、發明説明（1 ) 本發明係關於類紫杉酚之新穎群組，其於第丨〇 _位置攜有α -羥基或烷氧基及於第7_位置攜有烷氧基。 EP- 042 8 3 76、WO 94/2 1 2 5 0 ' WO 96/0 3 3 94、丑？- 0 6 9 4 5 3 9及£?- 0 5 902 67揭示傳統類紫杉酚。無一文獻揭示具有類似於本發明類紫杉酚之取代態樣之化合物。本發明係有關下式之新穎類紫杉酚：

其中 Z代表氫原子或下式之基團： R.NH 〇 (Π)

0H 其中：其中心代表具！至8個碳

Ri代表苄醯基或基團r2_〇_C〇_ 原子之垸基， R3代表苯基， R4代表羥基或具1至6個碳原子之燒氧其，及本紙張尺度適用中國國家標準(Cns) A4規格(210X297公爱） 474928 第86102360號專利申請案 A 7 中文說明書修正頁(90年9月） B7 五、發明説明（2-6 ) — ----------' '修正，.Λ / 補充本卜Ve 1 1 -1 I _ R 5代表視情況由具1至4個碳原子之烷硫基取代之具1至 6個碳原子之烷氧基。當—個基團由一或多個原子或基團取代時，原子或基困可相同或不同。烷基、蹄基和块基和部分可為直式_或支鍵的。幸乂佳地，基團R4代表輕基或具i至6個碳原子之未支鍵的或支鏈燒氧基，及R5代表具⑴個碳原子之未支鏈的或支鏈烷氧基。更特定地，本發明係有關式⑴之類紫㈣，其K代表氮原子或式⑼之基图，其中R1代表节酿基或基團R2_〇_ c〇- ’其中r2代表第三丁基及，域表苯基，及R4代表經基或具丨至6個碳原子之垸氧基，及&代表具丨至6個碳原子之烷氧基。再更特足地，本發明係有關式（I)之類紫杉酚，其中z代表氫原子或式（II)之基團，其中Ri代表苄醯基或基團R2_〇_ CO:，其中r2代表第三丁基及尺3代表苯基，R4代表羥基或甲氧基、乙氧基或丙氧基及r5代表甲氧基。式（I)之類紫杉酚，其中Z代表式（π)之基團，展現顯著之抗腫瘤和抗白血病性質。根據本發明，式（1)之類紫杉齡，其中z代表式（11)之基團’可由下式之酯化產物獲得： ___ - 5-9 - 本紙張尺度適用t ®國家料(CNS) A4規格(21GX297公釐) 474928 第86102360號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(90年9月） B7 五、發明説明（7 )

(ΙΠ) 其中R4和R5係如上界定，藉下式之酸：

R. 〇

OH 0-R. / (IV) 其中R!和R3係如上界定，及116和R7 —起形成下式之飽和5 -或6 -員雜環；

(VI)

其中心係如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義，其中118係烷氧苯基，其中烷基分子貝1至4個碳原子，以及R9係氫，或與此酸之衍生物，以獲得下式之酯

-10- (V) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 474928 第86102360號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(90年9 、 B7 S、發明説明（8 ) — -- . - ^ ；, b ；；；其中R丨、R3、R4、R5、以和R7'係如土.界定,..g著以氫原子置換由Re和R7形成之保護雜環。為獲得式（I)之類紫杉酚，其中&代表羥基，有利的是在酯化前保獲在式（ΙΠ)化合物之i 〇 _位置上之羥基，以例如烷氧基乙醯氧基之形式，及然後以羥基置換在丨〇 _位置上之保護基，藉例如肼水合物及以氫原子置換保護基心和 / 或 F>6 和 R7。藉式（I V)之酸之酯化可在縮合劑（例如反應性碳酸酯、羰二亞胺）和活化劑（例如胺基吡啶）之存在下，在有機溶劑（例如醚、酯、酮、腈、脂族烴、自化脂族烴、芳族煙1 中’在-1 0至9 0 °C間之溫度下進行。酯化亦可使用對稱酸酐形式之式（J V)之酸進行，在活化劑（例如胺基吡啶）之存在下，在有機溶劑（例如醚、酯、酮、腈、脂族烴、_化脂族烴、芳族烴）中，在0至90它間之溫度下進行。酯化亦可使用商化物形式或與脂族或芳族酸之混合酸轩形式之式（IV)之酸進行，其視情況原位製備，在鹼（例如三級脂族胺）之存在下，在有機溶劑（例如醚、酯、鲖、腈' 脂族烴、画化脂族烴、芳族烴）中，在0至80。0間之溫度下進行。當116和R7 —起形成雜環時，接本„ 衣呀後者為气唑哫環，視情況在 2 -位置上單取代或孿取代。保護雜環R6和R?由氫原子之置換，可在以下方式下進行0 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2ΐ〇χ 297公笼) 第861023 60號專利申請案 j文說明書修正頁(9〇年9月、發明説明（9七） _修正. 補充當r丨代表爷醯基或基團R2_0_c〇:7^R2係如上界定， =代表&氧苯基而該垸基分子貝⑴個碳原子及域表氯原子時，在無機酸（例如鹽酸、破酸）或有機酸（例如乙酸、甲磧酸 '三氟甲磺酸、f士甲苯磺酸)之存在下，單獨 ^以混合物形式使用，以計量化學或催化量，在有機溶劑選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵化脂族烴和芳族烴，在-1 0至6 0 t間，較佳地在丨5至3 〇。〇間之溫度下進行。一根據本發明’式⑴之類紫杉酚，其中、和〜係如上界足’除了 114不為經基，及2代表氫原子或式（π)之基團，可由下式之產物 R，4-Xi (IX) 其中R’4係使RU-0與以上界定之I完全相同，除了 &為笋基’及X !代表鹵原子，在下式之化合物上作用獲得：

(X) 其中Rs係如上界定及Zl代表氫原子或羥基保護基或基團：下式之

(XI) -12-14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 474928 五、發明説明（12 其中I、r3、厌6和尺7係如上界定，视情況接換保護基。虱原于置通常，式（IX)之化合物在式（x)之化合物上作用在1〇_ 位置上之羥基功能藉鹼金屬氳化物如氫化鈉、鹼金屬胺化物如胺化鋰或鹼金屬烷化物如丁基鋰之金屬化後進行，在有機溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在〇至5〇1間' 溫度下進行。當乙〗代表保護羥基功能之基團時，此基圏較佳地爲矽烷，基團，如三烷基矽烷基，其由氫原子之置換係藉酸如= 氟酸或三氟乙酸，在鹼如三乙胺或視情況由一或多個具工至4個碳原子之烷基取代之吡啶之存在下，視情況與惰性有機容劑合併，如腈如乙腈或自化脂族烴如二氯甲烷，在 0至8 0 °C間之溫度下進行。當4代表式（XI)i基團時，保護基1和/或1和心由氣原子之置換係在上述爲置換式（V)化合物之保護基之條件下進行。式（X)之化合物可由下式化合物之還原獲得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇〇

其中心和匕係如上界定。 (ΧΠ) -15- 私紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21QX297公羡）

、發明説明（ ' —ίίί it原劑係選自氫銘化物或氳棚化物如臉或驗土金，氫爛化物如氫硼化納，在具⑴個碳原子之脂族醇如袼〈存在下，還原反應在。至5 〇。。間之溫度下，較佳地在約2 0 °C之溫度下進行。〜式（XII) <化合物可由氧化劑在下式之化合物上作用獲得：又 (XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中反5和Z!係如上界定。通系，氧化劑係選自可氧化二級醇功能而不影響分子其 :邯分之劑如，例如氧、過釕酸銨、二氧化錳、乙酸銅或氣鉻酸P比錠，在有機溶劑如視情.況卣化脂族煙如二氣甲中，在0至5 0 °c間之溫度下，較佳地在約2 5 〇c之溫度下行。式（XIII)之化合物可由肼，較佳地以水合物形式，在式之產物上作用獲得： p 〇

16- (XIV) 、-0 燒進下本紙張纽賴中@_轉（⑽）A4規纟（21()x297g >

^I ^I R'

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -17 、發明説明（其中Z!和尺5係如上界定及R、代表烷氧基乙醯氧基或烷硫基乙2氧基，其中烷基部分具1至4個碳原子。通系，反應在具丨至4個碳原子之脂族醇如乙醇中，在〇至5 0 間之溫度下進行。式（XIV)之化合物可由活化拉尼（Raney)鎳，在具i至3個碳原子之脂族醇之存在下，在下式之化合物上作用獲得： (XV) 其中Z!* R%係如上界定，R，和R"，相同或不同，代表氫原子或具1至6個碳原子之烷基、具2至6個碳原子之烯基、具2至6個碳原子之炔基、具3至6個碳原子之環烷基或具3至6個碳原子之環烯基，或Ri和R"與其連結之碳原子一起形成具3至6個碳原子之環烷基或具4至6個碳原子之環缔基。通常’在脂族醇之存在下活化拉尼鎳之作用係在_ i 〇至 6 0 °C間之溫度下進行。式（XV)之化合物可由下式之二烷基亞颯：本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Α7 五、發明説明（ 15 R· R，Λ欠R，，/ SO R" (XVI) 用獲得其中R’和R"係如上界定，在下式之化合物上作

(XVII) 其中Z]i* R"4係如上界定。通常’式（XVI)之亞颯，較佳地二甲基亞颯在式（XVII) 之化合物上之反應在乙酸和乙酸酐或乙酸衍生物如南乙酸之混合物存在下，在〇至5 〇。〇間，較佳地約2 5。〇之溫度下進行。式（XVII)之化合物可由例如三乙胺-氫氟酸複合物在下式之化合物上作用獲得：經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(XVIII) 其中係如上界定。通常，反應係在有機溶劑如視情沉南化之脂族烴中，在 -2 5至2 5 °C間之溫度下進行。也- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（270^297¾^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474928 第861〇2360號專利申請案中文說明書修正頁(89年9月) 五、發明説明（l6 修正補充式（XVIII)之化合物可在國際專利pCT w〇 95/1丨241中所逑之條件下獲得。由進行根據本發明之方法所得之式（丨）之類紫杉酚可根據已知之方法純化，如結晶或層析法。式（I)之類紫杉紛，其中z代表式（n)之基團，展現顯著之生物性質。在體外’生物活性之測定係在自豬腦萃取之微管素 (tubulin)上’由 M.L. Shelanski等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2£，765-768 (1973)之方法進行。微小管去聚合成微 ΐ素之研究係根據G. Chauviere等人，C.R. Acad. Sci., ，系列11，501_5〇3 (丨98】）之方法進行。在此研究中，式（I)之類紫杉酚，其中z代表式（11)之基團，經顯示至少如糸杉酉分和紫杉莊一樣有效。在體内’式（I )之類紫杉酿，其中Z代表式（π )之基團，經顯示在腹膜施用之1至1 0毫克/公斤之劑量下有效於以 B 16黑瘤移植之小鼠，以及在其他液態或固態腫瘤上。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-° 式（I)之類紫杉盼具抗腫瘤性質’及更特別地對抗對紫杉齡·（Taxol )或對紫杉萜（Tax〇tere )具抗性之腫瘤之活性。如此腫瘤包括結腸腫瘤，其具高表現之mdr 1基因 (多藥抗性基因）。多藥抗性為慣用名詞，有關腫瘤對具不同結構和作用機制之不同產物之抗性。類紫杉酚通常已知為實驗性腫瘤所強烈識別的，如P388/DOX，一種因其對少索紅囷素（DOX)具抗性而選定之細胞系，其表現瓜如 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X 297公釐） 474928 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 以下之實施例説明本發明。實施例1 35毫克4α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基- 5y5，20·環氧q /?，1〇α -二羥基-7々甲氧基-9-氧-11-紫杉晞-13α — 基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基- 2-(4 -甲氧基笨基）-4 -苯基-1，3 -崎峻咬-5-複酸醋經溶於0.74毫升〇_ι當量濃度具1 %水之鹽酸乙醇溶液。因此而得之溶液在2 〇區域内之溫度下經攪拌2小時及然後補充以1毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和3毫升二氣甲規。混合液在20 °C區域内之溫度下經攪拌5分鐘及由傾倒有機層分開。水層以2次3毫升二氣甲烷再萃取。有機層經集中，在硫酸鎂中脱水，過濾和在減壓（2.7 kPa)下在4 0 °C下濃縮至乾涸。得到3 4毫克白色泡沫，其由層析法在矽膠板[(膠1毫米厚，每板2〇 X 20厘米，溶析液，二氣甲烷/甲醇（95-5體積比）]上純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收之矽石在燒結玻璃上以1〇次2毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓（2.7 kPa)下在2 0 eC下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之22毫克4α -乙醯氧基_ 2α -苄醯氧基- 5y9，20 -環氧-1/?，1〇α·二幾基 _70_ 甲氧基-9.-氧-11-紫杉缔-13 α -基（2R，3S)-3 -第三丁氧基羰基胺基-2 _羥基-3 -苯基丙酸酯，其特性係如下： -H NMR圖譜（400 MHz ; CDC13 ;化學位移β在ppm ;偶合常數 J 在 Hz) : l_13(s, 3H: -CH3 在位置 16 或 17) ; 1.27 (s, 3H : -CHj 在位置 1 6 或 1 7) ; 1 · 3 8 [s, 9H : -C(CEb)3]; ___-20- _ 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐)— 一 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474928 A7 _____B7 五、發明説明（18 ) 1.72 (s，3H : -CHs) ; 1.76 (s，1H : OIL在位置 1 ) ; 1.82 和 2.75 (2 mts，各 1H : -CE2-在位置 6) ; 2.08 (s，3H : -CEa); 2.28 和 2.35 (2 dd, J=16 和 9，各 1H : -CEs-在位置 1 4 ; 2.40 (s，3H : -COCE3) ; 2.71 (d，J=2, 1H : -OOIL在位置 1 0) ; 3.30 (s，3H : -OCHa) ; 3.42 (廣 s, 1H : -OIL在位置 2’）； 4.20 和 4.32 (2d，J=8.5,各 1 H : -CH2-在位置 20) ; 4.27 (d，J=7.5, 1H : -H_在位置 3 ) ; 4.31 (mt，1H : -iL在位置 7) ; 4.64 (mt, 1Η : -iL在位置 2，）； 5.02 (廣 d，J=10, 1H : 在位置 5); 5·21 (mt，1H : _IL在位置 1 0) ; 5.32 .(廣 d，J=10，1H : -IL在位置 3') ; 5.48 (d，J=10，1H : -CONH-) ; 5_65 (d, J=7.5, 1H : -IL在位置2) ; 6.18 (廣 t, J=9, 1H : -IL在位置 13);自 7,25 至 7.45 (mt，5H : -C6E5 在位置 3 ·) ; 7.52 [t，J=7.5, 2H : -OCOCelL· (-IL在位置 3 和 H 在位置 5 ) ] ; 7.63 [t, J=7.5，1Η : -OCOC6H5 (-IL在位直 4)] ; 8.13 [d, J=7.5, 2H : -〇COC6H5 (-iL在位置2和IL在位置6 )]。 4α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基’ 20 -環氧- i；5，10 α -二羥基-7/?-甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13 α -基（2R， 4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基）-4-苯基 -1,3 -噚唑啶-5-羧酸酯可在以下之方式下製備： 9毫克四氫硼化鈉在20 °C區域内之溫度下維持在氬氣壓下及以攪拌加入45毫克4α -乙醯氧基-2 α -苄醯氧基-5 yS，20 -環氧-10-羥基-70 -甲氧基_9,10 -二氧-11-紫杉烯-13 α -基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基- 2- (4-甲氧基苯基）-4 -苯基-1，3 -哼唑啶-5-羧酸酯在2毫升無水 _-21 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474928 A7 B7 五、發明説明（19) 乙醇之溶液，及反應混合液在2 0 °C區域内之溫度下維持攪拌1小時及然後加入1毫升蒸餾水及混合液在2 0 °C下經授拌5分鐘。加入3毫升二氣甲燒及有機層由傾倒分開。水層以2次3毫升二氣甲燒再萃取。有機層經集中，在硫酸鎂中脱水，在燒結玻璃上過濾及在減壓（2.7 kPa)下在 4 0 °C下濃縮至乾涸。得到白色泡沫，其由層析法在矽膠板[(膠1毫米厚，每板20 X 20厘米，溶析液：二氯甲烷/ 甲醇（9 5 - 5，體積比）]上純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收之矽石在燒結玻璃上以1 〇次2毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓（2.7 kPa)下在2 0 °C下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之22.5毫克4«-乙醯氧基-2從-芊醯氧基-5；5，20-環氧-1β，10π·二羥基-7/3 -甲氧基-9 -氧-11-紫杉烯-13 α -基（2R，4S，5R)-3·第三丁氧基羰基- 2-(4 -甲氧基本基）·4 -苯基- ΐ，3->»号咬淀-5-叛酸酿。 4α -乙醯氧基·2α·苄醯氧基_5卢，20 -環氧- lyS -羥基 7卢-甲氧基_9，1〇_二氧-11-紫杉烯_i3 α-基（2R， 4S ’ 5R)-3 -第三丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基）-4 -苯基 -1，3 -吟峻啶·5_羧酸酯可在以下方式下製備： 500毫克4埃分子篩粉末和43毫克氯鉻酸吡錠在2〇 X：區域内之溫度下，維持在氬氣壓下及以攪掉連續加入1〇〇毫克4λ -乙醯氧基_2仪_苄醯氧基_5y5，2〇·環氧_1/?，10 λ -二幾基-7々·曱氧基·9_氧_11_紫杉晞-13 α -基（2R， 4S ’ 5R)-3_第三丁氧基羰基_2_(4_甲氧基苯基）_4_苯基 -----22- 本紙張跋ΛΜΗ时轉（CNS >崎格（21Gx297公羡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 474928 第861〇2360號專利申請案中文說明書修正頁(89年9月）五、發明説明（2〇 j修正i補充释f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1，3 - 7号峻喊-5 -羧酸酯在5毫升二氯曱烷之溶液。所得之懸浮液在2 0 °C區域内之溫度下經攪拌2 1小時及然後在整以石夕藻土之燒結玻璃上過濾。燒結玻璃以3次5毫升二氣甲燒清洗。濾液經集中及補充以粉末動物炭及然後在燒結玻璃上過濾及在減壓（2.7 kPa)下在4 0 °C下濃縮至乾涸。因而得到黃色泡沫，其由層析法在矽膠板[(膠1毫米厚，每板2 Ο X 2 0厘米’溶析液：二氯甲燒/甲醇（9 5 _ 5，體積比）]上純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收矽石在燒結玻璃上以1 〇次5 毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓（2 7 kpa)下在 2 0 C下丨辰縮至乾酒。因而得到淡米黃色泡沫狀之4 7毫克4 α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基- 5/3，20 -環氧_1万_禮基_7 冷·甲氧基_9，10 -—氧·11-紫杉婦-13 α-基（2R，4S， 5R)-3 -弟二丁氧基羰基- 2- (4 -甲氧基苯基）_4_苯基_ 1，3 -呤唑啶-5 -羧酸酯。 4α -乙酿氧基- 2α -苄醯氧基- 5/S，20 -環氧“点，1〇召-二輕基_7召-甲氧基-9-氧-11-紫杉錦τ-13 <2 -基（2R， 4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基- 2- (4 -甲氧基苯基）_4_苯基-1，3 -哼唑啶-5 -羧酸酯可在以下方式下製備： 0.263毫升肼單水合物在20°C區域内之溫度下，維持在氯氣壓下及以檀拌逐滴加入150毫克4 α -乙醯氧基_2 α _宇酿氧基-5召，20-環氧-1石-羥基-7召-甲氧基- ίο甲氧基乙醯氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基（2R，4S，第三丁氧基羰基- 2- (4 -甲氧基苯基）-4 -苯基·号唾 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 訂 474928 經*部中央搮準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（21 ) 唉-5-羧酸酯在4毫升無水乙醇之溶液。反應媒液在20 °C 區域内之溫度下維持攪拌1小時及然後倒入1 〇〇毫升乙酸乙酯和5 0毫升蒸餾水之混合液中。有機層由傾倒分開及水層以2次50毫升乙酸乙酯再萃取。有機層經集中，以4 次5 0毫升蒸餾水清洗，在硫酸鎂中脱水，過濾和在減壓 (2.7 kPa)下在4 0 °C下濃縮至乾涸。得到180毫克白色泡沫，其由層析法在矽膠板[膠1毫米厚，20 X 20厘米板，溶析液：二氣甲烷/甲醇（90_10，體積比Η上，以9〇毫克區分（2片板）純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收之矽石在燒結玻璃上以 1 0次1 0毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓（2.7 kPa) 下在4 0 °C下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之〗13毫克乙醯氧基- 2α -苄酿氧基- 5/5，20 -環氧-1卢，10/? -二獲基-7卢-甲氧基-9·氧-11-紫杉烯_13 基（2R， 4S，5 R)-3·第三丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基）-4·苯基号峻淀-5-幾酸醋。 4α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基-50，20 -環氧-1卢-#至基 -7点-甲氧基-10/?-甲氧基乙醯氧基_9 •氧•紫杉缔· 13 α-基（2R ’ 4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基_2-(4 -甲氧基苯基）_4_苯基-1,3 -噚唑啶-5-羧酸酯可在以下方式下製備： 100毫升活化拉尼鎳之乙醇懸浮液（自8 〇毫升約5 0 %之水性商業懸浮液在高至7區域之p Η下，以1 5次100毫升蒸餾水和以4次150毫升乙醇之連續清洗獲得）在2 〇。匸區域内 ._-24- 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IX 474928 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 -25- 五、發明説明（22 之溫度下，維持在氬氣壓下及以攪拌加入1 〇41毫克4 α _ 乙酸氧基-2α-芊醯氧基-5β，20-環氧-1彡-羥基_10万 -甲氧基乙醯氧基- 7y9 -甲硫基曱氧基_9_氧_η•紫杉烯_ 13 α-基（2R，4S ’ 5R)-3·第三丁氧基羰基_2_(4_甲氧基苯基）-4 -苯基-1,3 -崎唑啶-5-羧酸酯在100毫升無水乙醇之溶液。反應媒液在20°C區域内之溫度下維持攪拌7天及然後在燒結玻璃上過滤。燒結玻璃以3次1〇〇毫升乙醇清洗，濾液經集中及在減壓（2.7 kPa)下在4 0。(：下濃縮至乾涸。得到821毫克白色泡沫，其由層析法在内含於25厘米直徑管柱之75克矽石（0.063-0.2毫米）上純化（溶析液：二氣甲烷/曱醇（90-10，體積比）]，收集5毫升區分液。僅含所要產物之區分液經集中及在減壓（2 7 kPa)下在4〇 °C下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之228毫克4々_乙酿氧基- 2α -苄酿氧基-5乃，20 -環氧-1万趣基_7々_曱氧基-10/?-甲氧基乙醯氧基_9·氧-紫杉烯_13從_基 (2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基_2-(4 -甲氧基苯基卜 4 -苯基-1,3-»号峻淀-5-羧酸酯。 4α -乙醯氧基_2α -苄醯氧基-5卢，20 -環氧·ι々·羥基 -10々·甲氧基乙醯氧基·7/? -曱硫基甲氧基_9 -氧_η-紫杉烯-13 α-基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基_2_(4_ 甲氧基表基）-4 -苯基-1,3 -11 号峻淀-5-羧酸醋可在以下方式下製備： 3.3 5毫升乙酸和115毫升乙酸酐在2〇。匸區域内之溫度下’維持在氬氣壓下及以攪拌加入5克4π -乙醯氧基_2沒本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474928 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) -芊酿氧基-5々’ 20 -環氧- ly5，7/g -二羥基_1〇y5 -甲氧基乙酿氧基-9-氧-11-紫杉晞-13 α -基（2R，4S，5R)-3 -弟二丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基）_4_苯基_1，3 -吟峻淀-5-叛酸酯在165毫升無水二甲基亞颯之溶液。反應媒液在2 0 C區域内之溫度下維持攪拌3小時及然後倒入5〇〇毫升二氯甲燒中。然後以劇烈攪拌加入丨〇〇毫升飽和碳酸钾水溶液，直到得到7區域内之ρ η。攪拌1 0分鐘後，有機層由傾倒分開及水層以2次250毫升二氣甲烷再萃取。有機層經集中’以3次100毫升蒸餾水清洗，在硫酸鎂中脱水，過濾和在減壓（2.7 kPa)下在4 0 X：下濃縮至乾涸。得到9.5克淡黃色油，其由層析法在内含於3厘米直徑管柱之 25〇克矽石（〇.〇63_〇.4毫米）上純化[溶析液：二氣甲燒/甲醇（9 9 - 1，體積比）]，收集5 〇毫升區分液。僅含所要產物之區分液經集中及在減壓（2·7 kPa)下在4(TC下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之301克4^ -乙醯氧基-2α-宇醯氧基- 5/3，20 -環氧-1Α·羥基-10/? -甲氧基乙醯氧基_ 7Θ-甲硫基甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13 α-基（2R， 4S ’ 5R)-3_第三丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基）-4 -苯基 -1 , 3 -噚唑啶 5 -羧酸酯。 4α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基-5点，20 -環氧，7/5 -二羥基-10/9 -甲氧基乙醯氧基-9 -氧-11-紫杉烯-13“-基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基- 2-(4 -曱氧基苯基）-4 -苯基-1,3 -噚唑啶-5-羧酸酯可在以下方式下製備： __ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T - 474928 經中標準局員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) A7 B7 220¾升二乙胺氫氟酸複合物（1-3，莫耳比），在區域内之溫度下’維持在氬氣壓下及以攪拌逐滴加入2〇克4 α -乙醯氧基- 2« -苄醯氧基_5/5，2〇_環氧_7y3_三乙基矽烷氧基-10 _羥基_10々-甲氧基乙醯氧基_9_氧-11_紫杉烯-13 α -基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基_2_(4_甲氧基苯基）-4 -苯基_1，3_崎唑啶_5_羧酸酯在2〇〇毫升無水二亂甲燒之溶液。反應媒液然後經熱至2〇 °c區域内之溫度’在此溫度下維持3小時及倒入4升飽和碳酸氫鈉水溶液中。反應媒液之p Η然後經帶至約7。攪拌1 〇分鐘後，有機層由傾倒分開及水層以2次100毫升二氣甲燒再萃取。有機層經集中，以100毫升蒸餾水清洗，在硫酸鎂中脱水’過遽和在減壓（2.7 kPa)下在4 0 °C下濃縮至乾涸。因而得到白色泡朱狀之17.4克4 π -乙醯氧基-2 α -苄酿氧基-5Θ，20-環氧-1卢，7卢-二羥基-10卢-甲氧基乙醯氧基· 9 -氧-1 1 -紫杉烯-1 3 α -基（2R，4S，5R) - 3 -第三丁氧基羰基- 2- (4 -甲氧基苯基）-4 -苯基-1，3-11 号唑啶-5-羧酸酯。 4α -乙醯氧基- 2π -苄醯氧基-5卢，20 -環氧_7卢_三乙基矽烷氧基-1/?-羥基-10Θ -甲氧基乙醯氧基-9 -氧-11-紫杉烯-13 α-基（2R，4S，5R)_3 -第三丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基）-4 -苯基-1,3 -号峡唆-5-羧酸酯可在國際申請案PCT WO 95/11241中所述之條件下製備。實施例2 40毫克4α-乙醯氧基-2α-爷酿氧基_5卢，2〇_環氧u 基- 7y5，10α -二甲氧基 _9_ 氧-11_ 紫杉晞-13ατ- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ29"Α^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

474928 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（25 ) 基（2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基- 2-(4 -甲氧基苯基）-4 -苯基-1,3 -噚唑啶-5-羧酸酯在0.84毫升具1 %水之 0.1當量濃度鹽酸乙醇溶液之溶液在20°C區域内之溫度下經攪拌2小時及然後補充以1毫升飽和碳酸氳鈉水溶液及以2毫升二氯甲挽。混合液在2 0 °C區域内之溫度下經擴;拌 5分鐘及有機層由傾倒分開。水層以2次2毫升二氣甲烷再萃取。有機層經集中，在硫酸鎂中脱水，過濾和在減墨 (2.7 kPa)下在4 0 °C下濃縮至乾涸。得到38毫克白色泡沫，其由層析法在矽膠板[膠1毫米厚，每板20 X 20厘米，溶析液：二氯甲娱>/甲醇（9 5 - 5，體積比）]上純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收之矽石在燒結玻璃上以1 〇次2毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓（2.7 kPa)下在2 0。(：下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沫狀之1 4毫克4 α -乙醯氧基-2 α -苄醯氧基- 5/?，20 -環氧- ly5 -羥基- 7y3，1〇α -二甲氧基-9-氧-11-紫杉晞-13α -基（2R，3S)-3 -第三丁氧基羰基胺基-2 -羥基-3 -苯基丙酸酯，其特性係如下： -H NMR圖譜（400 MHz ; CDC13 ;化學位移d在ppm ;偶合常數 J在 Hz) : 1.13 (s，3H : -CIL 在位置 1 6 或 1 7) ; 1.27 (s，3H : -CE3 在位置 16或 17) ; 1.39 [s，9H : -C(Cii3)3]; 1.72 (s，3H : -Cfib) ; 1·76 (s，1H : OiL在位置 1) ; 1.78 和 2.78 (2 mts，各 1 H : -CE2·在位置 6) ; 2.03 (s, 3H : -CK3); 2.27和2.37(2(1(1，>16和9，各111:-(：112-在位置14;2.38 (s，3Η : -COCEb) ; 3.28 (s, 3Η : -OCiL·) ; 3.42 (廣 s，1Η :- _______ -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'β 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474928 A7 __— __B7 五、發明説明（26 ) OEL在位置 2') ; 3.47 (s，3H : _〇CH3);自 4 15 至（25 ㈣， 211._11在位置3和-2_在位置7);4.18和4.32(2(1，】=8 5各111:_ CE2-在位置 20) ; 4.52 (廣 s, 1H : _H_ 在位置 10) ; 4.64 (mt， 1H · -H_在位置 2') ; 5.01 (廣 d，J=l〇，: 反在位置 5); 5.30 (廣 d，J=l〇, 1H : -η_在位置3，）；5 45 ((1，1=1〇,111:_ CONH-) ; 5.65 (d，J=7.5, 1H : -IL在位置 2) ; 6.15 (廣 t，J=9, 1H · -IL在位置 1 3 );自 7.25 至 7.45 (mt, 5H : -C6H5 在位置 3 )，7.51 [t, J—7.5，2H · -OCOC^Hj (-IL在位置 3 和 Η 在位置 5)] ; 7.62 [t，J=7.5, 1Η、OCOC6Es (-IL在位置 4)] ; 8.12 [山 J—7.5，2H . -OCOC6H5 (-IL在位置 2 和 Η 在位置 6 )]。 4α -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基- 5/?，20 -環氧_1点_羥基 -7y9，10α-二甲氧基 _9_ 氧 _u紫杉埽_13q/_基（2r， 4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基_2_(4_甲氧基苯基）_4_苯基 -1，3 -呤唑啶-5 -羧酸酯可在以下之方式下製備：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.5毫升甲基碘和3.6毫克50 %重氫化鈉在礦油之分散液在0C區域内之溫度下’維持在氬氣壓下及以攪拌加入37 毫克4α -乙酿氧基_2β·苄酿氧基- 5/?，20 -環氧， 10 α -二羥基- 7/?-甲氧基-9-氧-1卜紫杉晞_13 α -基 (2R，4S，5R)-3 -第三丁氧基羰基-2-(4 -甲氧基苯基） 4 -苯基-1，3-，号唑啶-5-羧酸酯在〇·5毫升無水二甲基甲醯胺之溶液。反應媒液在〇。(：區域内之溫度下維持攪拌30分鐘及然後加入1 0毫升乙酸乙酯和5毫升飽和氣化銨水溶液。攪拌5分鐘後’有機層由傾倒分開及水層以2次5毫升乙酸乙酯再萃取。有機層經集中，以2次1〇毫升蒸館水清 _______-29-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474928 A7 B7 五、發明説明（27 ) 洗’在硫酸鎂中脱水，過濾和在減壓（2.7 kPa)下在4 0 °C 下濃縮至乾涸。得到白色泡沫，其由層析法在矽膠板[膠 1毫米厚，每板20 x 2〇厘米，溶析液：二氯甲烷/甲醇 (95-5，體積比）]上純化。使用紫外線定位吸附之所要產物之相對應區域後，此區域經刮下及回收之矽石在燒結玻璃上以1 0次2毫升乙酸乙酯清洗。濾液經集中及在減壓 (2.7 kPa)下在2 0 C下濃縮至乾涸。因而得到白色泡沐狀之26毫克4α -乙醯氧基_2π·苄醯氧基-5卢，20·環氧-1 点-羥基-7/5，1〇從_二甲氧基_9-氧_11_紫杉烯_13^;-基（2R ’ 4S ’ 5R)-3 -第三丁氧基羰基_2-(4 -甲氧基苯基）-4 -苯基-1，3 -11号吐淀_5_羧酸鹽。經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •l·! 式（I)之類紫杉酚，其中z代表式（j j)之基圈，展現異常細胞增殖有關之顯著抑制活性，及擁有醫療性質，允許治療與異常細胞增殖相關之病症之病人。該等病症包括多種組織和/或器官之惡性或非惡性細胞之異常細胞增殖，包括但典意限於肌肉、骨或結缔組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎系統、乳腺或血細胞、肝、消化系統、胰和甲狀或腎上腺。此些病症亦可包括乾癖、固態腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、著色性乾皮病' 膽管瘤、絨毛腺瘤、神經母細胞瘤、胚性癌肉瘤、惡性肉芽腫、黑瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病及急性或慢性粒狀細胞淋巴瘤。根據本發明之類紫杉驗係特別有用於治療卵巢癌。根據本發明之類紫杉酚可用以防止或延遲病症之出現或再現或以治療此些病

474928 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（28 ) 症。根據本發明之類紫杉酚可根據適於選定施藥途徑之不同劑量形式施至病人’其較佳地爲腸外途徑。腸外施藥包括靜脈、腹膜、肌肉或皮下施藥。腹膜或靜脈施藥係更特別佳的。本發明亦包括醫藥組合物，具至少一種式（〗）之類紫杉紛’以足以用於人或獸醫療之量。組合物亦可根據慣例方法製備，使用一或多種在醫藥上可接受之佐劑、載體或賦形劑。合適之載體包括稀釋劑、無菌水媒液和不同之非毒性溶劑。較佳地，組合物取水溶液或懸浮液之形式，注射液可含乳化劑、著色劑、防腐劑或穩定劑。然而，組合物亦可以錠、丸、粉末或粒劑之形式提供，其可經口服途徑施用。佐劑或賦形劑之選擇可由類紫杉酚之溶解度和化學性質、施用之特殊方式和良好醫藥實施決定。爲腸外施藥’使用無菌、水性或非水性溶液或懸浮液。爲製備非水性溶液或懸浮液，可使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或液石蠟、或可注射之有機酯如油酸乙酯。無菌水溶液可包括在醫藥上可接受之鹽溶於水之溶液。水溶液可適於靜脈施用，只要pH係適當地調整及溶液製成等張，例如以足夠量之氣化鈉或葡萄糖。殺菌可由加熱或由不相反地改變组合物之其他方法進行。當然地，在根據本發明之組合物中存在之所有成份在所用之量中必須是純且無毒性的。 _ -31 - 本紙張尺度適用肀國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁) 訂 474928 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（29 ) ’、-且θ物可含至少0 0 i %在治療上有效之組份。有效組份在’且Τ»物中之量需使適當之劑量可被處方。較佳地，組合物以一種方式製備，使單—劑量約含0 01至1000毫克供腸外施藥之有效組份。醫療處理可與其他醫療處理共同進行，包括抗贅瘤藥 m»、單株抗體、免疫療法或放射療法或生物反應修飾劑。反應修飾劑包括，但無意限於淋巴素和細胞素如内白素、干擾素（α、/?或和TNF。可用於治療因爲異常細胞增殖I障礙之其他化學療劑包括，但無意限於烷化劑，例如氮芥末類如氮芥末 '環磷醯胺、苯丙胺酸芥末和氯胺苯，烷基磺酸酯如二甲磺酸丁二酯，亞硝脲如亞硝脲氮齐、洛馬氮齐（lomustine)、西馬氮齐（semustjne)和鍵糖首素，三氮缔類如達卡胼（dacarbazine)，抗代謝劑如葉酸類似物例 _如甲胺蝶呤，喊咬類似物如氟尿喊唆和胸阿拉伯糖芬，嘌呤類似物如氫硫嘌呤和硫鳥嘌呤，天然產物例如長春花生物鹼如長春花鹼、長春新鹼和長春地鹼（vindesine)，表鬼白素（epipodophyllotoxins)如伊托婆甞（et〇p〇side)和帖尼婆嘗(teniposide)，抗生素如放線菌素D、道諾紅菌素、多索紅菌素、博菜黴素、摺敏黴素（plicamyCin)和絲裂黴素，酵素如L -天冬醯胺酸酶’多種劑類如鉑之同位複合物如順鉑素（cisplatin)，取代脲如羥脲、曱基胼衍生物如埔卡肼（procarbazine)，腎上腺皮質抑制劑如絲裂烷素（mit〇tane) 和胺基麩乙亞胺’激素和抗頡劑如腎上腺皮質類固醇如脱氫可的松，女性激素如己酸羥基黃體酮酯、乙酸甲氧基黃 __ _-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^i·^— ^—·ν nfl^f

-訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474928 A7 ______ B7 五、發明説明（30 ) 體酮酯和乙酸㈣醋，動情激素如二乙基墓雌酸及乙块基雌一醇，抗動情激素如塔氧素（tam〇xifen)及男性激素如丙酸睪固酯和氟氧睪雄醇。進灯根據本發明方法所用之劑量係該等允許預防治療或最大治療反應者。劑量根據施藥形式、選定之特殊類紫杉酚和所要治療個體之明顯特徵而變化。通常，劑量係該等對治療因異常細胞增殖之障礙在醫療上有效I根據本發明心類紫杉酚可在需要時經常施用以獲得所要之醫療效果。一些病人可對相對高或低劑量快速反應及然後需要低或零維持劑量n低劑量將用在治療之初期及在需要時增加地施π更強之劑量直至得到最適效果。爲其他病人，必須施用每天丨至8次維持劑量，及較佳地丨至4次，根據問題病人生理需求。亦可能地，—些病人會需要使用僅1至2次每曰施藥。在人體中，劑量通常在〇〇1至2〇〇毫克/公斤間。爲腹膜施用，劑量通常在〇 j至丨〇〇毫克/公斤間，較佳地在 0.5至50毫/公斤間及再更特定地si至1〇毫克/公斤間。爲靜脈施藥，劑量通常在〇 j至5 〇毫克/公斤間，較佳地在0.1至5¾克/公斤間及再更特定地在丨至2毫克/公斤間。當然地，以期選定最適之劑量，施藥途徑、病I體重 '健康一般狀況和年齡及會影響治療效力之所有因子比應列入考量。以下之實施例説明根據本發明之组合物。實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ >L! 474928 A7 ____ _B7五、發明説明（幻）在實施例1中所得之4 0毫克產物經溶於1其 ' 毛开 Emuphor EL620和1毫升乙醇中，及溶液然後由添加18毫升生理鹽水稀釋。該組合物由導入生理液中由灌注在〗小時中施用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _參_ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 _ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1 nn nn ^ϋ· ί、一I 1^1 1^1 (1 u^i 1^1 ^^^1 —m ^^^1 ml ml nn ml —HI— n

Claims

罘861〇2360號專利申請案 j文申請專利範圍修正本(9〇年q w申请專-利-------

1'2 修XL 補充種下式之類紫杉酚： D Ο

年

(I) 其中 Z代表氫原子或下式之基團其中

(II) R1代表卞酿基或基圓U P ^ Λ &图R2-〇-CO_，其中R2代表具1至8個碳原子 < 燒> 基， R3代表苯基， &代表羥基或具i至6個碳原子之烷氧基，及 R5代表具1至6個碳原子之坡氧基。 2. 根據中請專利範圍第1項之類紫㈣，其中Z代表氫原子或式（II)之基團，其中Rl代表芊醯基或基围R2_〇_c〇_，其中h代表第三丁基及Rs代表苯基，及h代表羥基或具個碳原子之燒氧基，及r5代表具i至6個碳原子之基。 3. 根據申請專利範圍第丨項之類紫杉酚，其中z代表氫原予或式（II)之基團，其中Rl代表苄醯基或基團R2_〇_c〇_，其 -1 - 本紙張尺度適用中@ ®家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公董) A8 B8

中尺2代表第三丁甚也士丁基及I代表苯基，r4代表羥基或乙乳基或丙氧基，及R5代表甲氧基。 4_ 一種製備根據申社略 ' 、，蘇申叫專利範圍第1至3項中任一項之類紫杉方法，xij *y »j» ^ 合物酿化：式（Π)之基團，其包括將下式之化 R Π

(ΠΙ)

(IV) 裝線 (VI) 其中Ri係如巾請專利範„丨綱中任— 燒氧苯基’其中统基分子具⑽碳原子，以及m: -2-

474928 1、申請專利範圍 ABCD 此酸之衍生物，獲得下式之酯： R

(V) 二3二4 Rs、〜和〜係如上界定，及然後由氫原子置換由〜和〜形成之保護雜環，及視情況由經基 R4 ° 5.根據中請專利«第4項之方法，其中g旨化係藉式（之酸，在縮合劑和活化劑之存在下，在有機溶劑中，在至9 0 °C間之溫度下進行。 6_根據申請專利範圍第4項之方法’其中醋化係 :式之式0V)之酸，在活化劑之存在下，在中’在0至9 0 °C間之溫度下進行。 7.根=料利第4項之方法，其中g旨化係使用自化物形式或與舳族或芳族酸之混合酸酐形式之式（ι ”之酸，視情況原位製備，在驗之存在下，在有機溶劑中，在 8 0 °C間之溫度下進行。 8·根據中請專利範圍第4項之方法，其中由〜和〜形成之保確雜環係由氫原子置換，當〜代表苄醯基或基叫〇心：又其中尺2係如上界定，以及R^R9如申請專利範圍第4項所定義，在無機酸或有機酸之存在下，單獨或以混合物形式用’以計量化學或催化量’在選自醇、醚、酯、脂族二、 -3 - 本紙張尺度適用中i國家標準(CNS) A4规格(21GX297公釐)— A8 B8 C8 申請專利範園卣化月曰族*二和方族烴之有機溶劑中，在-1 0至6 0 °c間之溫度下進行。 9. 二種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項之類紫杉紛（方法’其中R4和R5係如上界定，☆了114不為經基，及 Z代表氫原子或式(π)之基團，丨包括將下式之化合物： R’4-X】 (IX) 其:R 4係使R'4- 0與根據申請專利範圍第1至3項中任一項界定之IM目同’除了R4為幾基’及Χι代表南原子，與下式之化合物反應：

(X) 其中I係根據申請專利範圍第1至3項中任-項界定及Zl 代表氫原子或羥基保護基或下式之基團： ΚιΆ〇 ⑽ 0-R, 其中心和R3係根據申請專利範圍第】至3 $中任一項界定 =R6和R7—起形成如申請專利範圍第4項定義之飽和雜 % ’及然後由Zl代表或載有之保護基視情況在根據申請專利範圍第8項中所述之條件下置換。 1〇·根據申請專利範圍第9項之方法，其中式（IX)之化合物在

位置上之每基功能藉鹼金屬氫化物、驗金屬胺化物或驗金屬烷基化物之金屬化後’與式(x)之化合物反應，在選自一甲基甲醯胺或四氫呋喃之有機溶劑中，在0至5 0。〇間之溫度下進行。根據申5月專利範圍第i項之類紫杉齡，其係4 α _乙酿氧基-2α_芊醯氧基_5点，20_環氧，ι〇α_二羥基_7 召甲氧基-9 -氧-11-紫杉晞_ΐ3α-基（2R，3S)-3 -第三丁氧基羰基胺基_2_羥基-3-苯基丙酸酯。 12·根據申請專利範圍第i項之類紫杉酚，其係4 “ _乙醯氧基-2α:-宇酿氧基’20-環氧-1石-羥基_7点，ι〇α_ 二甲氧基·9_氧-1 1_紫杉烯_13 α _基（2尺，3S)_3_第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。 13'種作為抗腫瘤和抗白血病劑之醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1至3項中任一項界定之類紫杉酚，其中z 代表式（11)之基團。根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中類紫杉紛係4α -乙酿氧基_2α -字酿氧基_5召，20 -環氧-1冷’ 1〇 α-二羥基-7点-甲氧基-9-氧-11-紫杉埽_ι3α_基（2R， 3S)-3 -第三丁氧基羰基胺基_2_羥基_3_苯基丙酸酯。 15.根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中類紫杉酚係4β -乙醯氧基_2α -芊醯氧基-5冷，20 -環氧_1点_經基-7召，10α-二甲氧基-9-氧-11-紫杉埽_13α -基 (2R，3S)_3_第三丁氧基羰基胺基_2-羥基_3_苯基丙酸酯。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)