TW474816B - Stabilized pharmaceutical compositions based on quinupristine and on dalfopristine and their preparation - Google Patents

Description

4/4816 A7 B7 五 、發明説明（1 ) 本發明係關於Synercid®之奎紐普林斯Sr (quinupristine) 及達否普林斯(dalfopristine)成份之非經腸施用之安定醫 藥組合物。 專利申請案EP 248,703中已述及下通式之原始徽素I衍 生物

(請先聞讀背面之注意事項再4·寫本頁) 及其與下列結構之原始徽素II衍生物之,组舍物 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

奎鈕普林斯酊爲原始徽素I之衍生物，遠否普林斯酊爲 -4 本紙張尺度賴中_家縣（〔叫从規2ι()χ297公瘦） 474816 A7 B7 第86117271號專利申請案 中文說明書修正頁(89年3月） 五、發明説明（2 ) 原始徽素II之衍生物，為Synercid®之成份：**»<_，《-**^

奎鈕普林斯酊 達否普林斯酊

Synercid®(奎鈕普林斯酊/達否普林斯酊）為一種30/70注 射組合物，其抗細菌活性，特別是對抗萬古徽素之細菌， 述於許多文獻[The Annals of Pharmacotherapy，29, 1022-1026 (1995) ； Microbial Drug Resistance, 1_, 223-234 (1995)]中。 奎鈕普林斯酊或達否普林斯酊各成份之溶解化可以鹽狀 態獲得。 然而，事實上溶解該組合物具有許多問題，特別是找到 適合各成份之鹽化劑之問題。此外，需確使醫藥組合物具 安定性，以致最初固定之活性成份之劑量在藥物有效期間 怪定。包含奎钮普林斯Sr /達否普林斯ir組合之安定醫藥組 合物之形成，溶液及/或由溶液所製備之冰凍乾燥物之安定 性，在使用彼等製造可貯存及銷售藥物之製備中，具有嚴 重問題。特別是因為大量降解不純物之出現。 -5- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 ---Γ--.--~ 裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丄 Ό Α7 —________Β7 五、發明説明（3 ) 現在已發現可使用至少化學計算量之甲磺酸或鹽酸， PH在3.5至範圍内，安定包含奎鈕普林斯酊/達否普林 斯酊组合 < 醫藥组合物。因此，基於甲磺酸或鹽酸之溶液 主PH在j.5至5範圍内，用於製造工業製劑充分安定，依 h況，可製造凍乾物，在冰凍乾燥後重製溶液，及/或製造 、凍/合液，由銷售及/或治療用途而言，彼等安定及可貯存。 依據本發明之安定醫藥組合物特別爲水溶液，包含 -達否普林斯酊及奎鈕普林斯財； -甲續酸或鹽㉟，以達否普林斯时及奎叙普林斯町總量之 至少化學計算量； _若需要，過量甲磺酸及/或鹽酸，以調節所形成溶液之pH 至3.5至5範圍内； _選擇性，等張劑及/或其他醫藥可接受佐劑； •適合用以調節溶液濃度之水量。 所獲得之溶液顯示安定之優點。 依據本發明之另一方面，在降低溫度及移除水後，其可 、使用般技術冰凍乾燥。其可在注射時再吸收入水中。 依=本發明之另一方面，其亦可冷凍。 二所獲侍疋组合物冰凍乾燥時，後者在使用時可再吸收 =I履中’於任何相容及醫藥可接受注射介質中。冰凍乾 冷可有利地再吸收入例如注射製劑用之水中，或於注射 I ^特別疋葡萄糖溶液或氯化納）中。當溶液冷康（例如冷 入i .時可在使用時解凍。或者，冰凍乾燥物亦可再吸收 釋冷液（較佳含有少於2〇毫克/毫升活性成份）中，溶液 (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本頁) -Φ 474816 A7 B7 五、發明説明（4 ) 貯存到使用時。 應明瞭，本發明亦可適用於其他可溶性原始黴素衍生物 ’例如其亦可適用於歐洲專利EP 133,097，EP 135,410 , EP 191,662及EP 248,703中所述之衍生物。 應明瞭，説明書及申請專利範圍中之本發明之安定醫藥 组合物之pH範圍，所指組合物之pH係爲水性液體。尤其 是，當组合物爲固體形式，即凍乾物，所指pH爲組合物溶 液或懸浮液之pH。 依據本發明之安定醫藥組合物較佳含有奎紐普林斯針/ 達否普林斯酊活性成份之濃度在5至250毫克/毫升之間， 或在冰凍·乾燥物之情況，比例在5至95%之間，比例在20 至90%之間更佳。可清楚明暸’亦可製造及在臨床上使用 較低濃度之安定醫藥組合物，這些溶液亦在本發明之範圍 内。 酸之量依據達否普林斯酊及奎鈕普林斯酊之量而定。經 測定具有至少化學計算比例，以獲得pH在3.5至5範圍内 之溶液。 依據本發明之一較佳方面，起始溶液之pH固定在3.5至 4.5範圍内，較佳爲3 5。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注t事項再填寫本頁} 依據本發明之另一較佳方面，在冰凍乾燥組合物之情況 ，冰凍乾燥之溶液之pH固定在4.5至5範圍内。 當依據本發明之安定醫藥組合物含有醫藥可接受佐劑時 ，該佐劑可選自共溶劑，安定劑，極冷保護劑，乾燥劑， 填充劑及等張劑。 並非用以限制，共溶劑及溶解化劑可選自聚乙二醇（聚乙 二醇300及4〇〇)，聚丙二醇，乙醇，及表面活性劑，如聚 -7- 本紙张尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1 / nj 1 / nj A7 B7 五、發明説明（5 山梨酸酯80 ，或％备，w _ . '乳乙缔化衍生物cremophors);填充劑 及極冷保護劑特別可 _ 、 ^選自早糖（例如葡萄糖，甘露糖醇，果 4 山^糖醇）’雙醣（例如蔗糖，乳糖，繭糖，或麥芽 ，換/ 7j^性聚合物（例如聚葡萄糖，叛甲基纖維素，聚 伙 ^月膠）；安疋劑特別可選自抗氧化劑， 寺；等張劑特別可選自葡萄糖，氯化鈉，甘油，山梨糖醇 甘_路糖醇果糖，或聚葡萄糖40及70。當溶液之pn高 P 5或在5之區域内）時，若欲製備濃縮溶液，較佳爲選 擇非氯化鈉之等張劑。 ,、，本發月之安足醫藥組合物特別欲以非經腸途徑施用 彼等亦可以I 口，經眼或經耳途徑，或局部施用於皮膚 及黏膜而使用。 依據本發明《安定醫藥組合物係同時或相繼溶解奎艇普 =斯st ’達否普林斯I，甲續酸’或鹽酸於水中，然後調 P pH至3_5至5範圍内，及/或加入等張劑，及/或加入其 他醫藥可接爻佐劑’及若適合，冰凍乾燥及/或冷凍。 依據一較佳方面，本發明之组合物係由奎鈕普林斯酊成 伤及然後達否普林斯酊成份，溶於經甲磺酸或鹽酸酸化 芡=中，然後若適合，調節pH至3 5至5範圍内，及/或加 入等張劑，及/或其他醫藥可接受佐劑而製備。若適合，將 其冰凍乾燥及/或冷凍。 、此溶液一般製備，分成〇 <*C至室溫，較佳在低溫，溫度 依製備期間及pH而定。此操作特別在低於1〇 Ό之溫度進 行0 依據本發明之安定醫藥組合物可選擇性滅菌。滅菌有利 以減菌過攄進行。 (請先閱讀背面之注東事項再_填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -8-

474816 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 依據本發明之安定醫藥組合物之液體、冰;東乾燥或冷康 狀態顯示最適之物理化學安定性之優點，可保存—段：間 ，足以用於製備可貯存及銷售之藥物。 依據本發明之-較佳方面，钱醫藥組合物之意爲組合 物顯示 _在冰凍乾燥物之情況，於4 r保存24個月或於2〇 t保存 12個月 <後，各主要降解不純物（A及B)之量增加不大於 2.0% ^ ' -在濃縮溶液之情況，於冰凍乾燥之前或之後，在〇至6 C夂間保存18小時之後，各主要降解不純物（A及之 量增加不大於2.0%， _在冷凍组合物之情況，於_2crc保存3個月之後，各主要 降解不純物（A及B)之量增加不大於2 〇〇/0， •在稀釋注射溶液之情況，於室溫保存6小時或於4 t保 存72小時之後，各主要降解不純物（A及B)之量增加不 大於5 %。 下列實例例示本發明，並非用以限制。_

fJLL 1升之奎鈕普林斯iT/達否普林斯钉（30/70)之125毫克/毫 井溶液’以甲績酸（約16.7毫克/毫升）鹽化，pH 4.75，係 由810克注射製劑用水加入裝有一冷卻單元之溶解容器中 而製備。在製造期間溶液於0至6 °C之溫度冷卻。16.4克 甲磺酸加入’然後相繼加入3 7.5克奎鈕普林斯酊，以機械 攪拌溶解，及87· 5克達否普林斯酊，亦以機械攪拌溶解。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注*-事項再·填寫本頁)

，1T 474816 A7 B7 -------- -----------— 五、發明説明（7 ) 溶液之pH以1N甲磺酸溶液調節至4_75。溶液以注射製劑 用水作成1升（1030克）。 此溶液以減菌過滤（0.22 μπι)滅菌，分成數瓶[每瓶500毫 克奎鈕普林斯酊7達否普林斯酊（30/70)]，然後冰凍乾燥[冷 束：溫度-3〇°C至-50°C ;冷凍速率約0.5°C/分鐘；昇華： 壓力0_5毫巴；二級乾燥；壓力（約30微巴），溫度40 °C ]。 冰凍乾燥物或重製溶液貯存期間之品質及安定性係以逆 相高性能液態層析（HPLC)法評估，可測定達否普林斯®1及 奎鈕普林斯酊之含量及降解不純物之含量。 HPLC分析： 靜止相 十八碎燒•接枝之梦，Lichrospher-100 RP18, 5 μπι 偵測 254 nm U. V. 管柱之尺寸 125 x 4 mm 管柱之溫度 40 °C 移動相A 磷酸鹽緩衝液pH2.9......80體積 乙腈........20體積 移動相B 磷酸鹽緩衝液pH2.9.......35體積 乙腈........65體積 濃度梯度 由0%移動相B至66%移動相b歷42.5分鐘， 然後回至〇%移動相B歷1.5分鐘，再平衡5分鐘 移動相之流率 1.1毫升/分鐘 經 郅 中 準 消 費 入 社 印 製 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（8

HpLC分析方法可測得奎紐普林斯 含量’正確率2%，並測得降解不純 '^林斯& 有=⑽林㈣達否普林斯二，含 :造份之瓶(U批及1_，係依據上述方法 性；究：：=在貯存2年期間於4。。研究。這二批安定 及Π)。 风刀艮好保存，極少降解(參見表j 由逆些冰凍乾燥物再吸收入5 〇毫升之5 製⑽林斯-達否普林斯—。：2 = /斤製得《濃縮溶液（預混物）之线性研究6q分鐘 令人滿意，可於輸注袋中加以稀釋（參見表ιπ)。 田 在臨床施用之稀釋條件（5〇〇 |克奎紐普林斯町 林斯§1(30/70)於含有5%葡萄狀25〇毫升袋中）下二 :確保士 4。〇於至少72小時或在25。〇於6小時之期間有滿 忍之安定性（參見表IV及V) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474816 A7 B7 五、發明説明（9 ) 冰凍乾燥物在2年内之安定性結果： 1 a批在4 °C於24個月期間内之安定研究 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 a批 TO 3個月 6個月 9個月 12個月 18個月 24個月 分析(毫克/瓶） 達否普林斯&Γ 350 347 343 343 345 358 342 奎鈕普林斯酊 149 146 147 149 145 153 144 不純物％ ㈧ 1.0 1.0 1.0 0.9 0.9 1.0 0.8 (B) 0.5 0.6 0.7 0.4 0.6 0.6 0.5 (C) 0.2 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 (〇) 0.5 0.5 0.5 0.4 0.4 0.5 0.3 (E) 0.3 0.2 - 0.1 0.2 0.1 0.1 表I 請 先 閲 讀 背 面 意. 事 項 填 寫 本 頁 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ,I u 丄 VJ五、發明説明（1〇 ----- A7 B7 1 b 批在 4 Υ" 1。yl-_^严24'月期間内之安定研究 1 b 批 ~~ ' 分析(毫克/瓶） 達否普林斯計 奎鈕普林斯时 不純物％ (Α) (Β) (C) (D) (Ε) 6個月 9個月12個月18個月24個月 349 148 1.0 0.5 0.2 0.4 0.1 340 144 343 146 343 142 340 143 340 142 0.80.6 0.2 0.4 0.8 0.4 0.1 0.4 0.2 0.9 0.6 0.2 0.4 0.2 0.9 0.40.1 0.4 0.2 0.8 0.5 0.2 0.3 0.1 —由冰；東乾德私去制:後，.x/ π # > < &、 30分鐘

表II

(請先閱讀背面之注"事項#-填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

預混物 TO 15分鐘 分析(對ΤΘ之％) 達否普林斯酊 100.0 99.7 奎麵普林斯ir 100.0 100.2 不純物％ (A) 0.74 0.89 (B) 0.51 0.62 (D) 0.47 0.49 其他不純物之總和 0.28 0.30 表III 100.2 100.7 1.02 0.69 0.46 0.32 45分鐘 99.0 99.6 ----- 112 0.72 0.53 0.33 6〇分鐘 99.0 101.1 1.28 78 ΙΦ. -13 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4/4816 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -—一___ __ B7 五、發明説明（11 ) 连_射溶安定性鮭耍： 使用如上述製造之三批冰凍乾燥物（1C批，1 d批，1 e批 )以測試在臨床條件下稀釋（5〇〇毫克冰凍乾燥之奎鈕普林 斯®Τ/達否普林斯酊（3〇/7〇)於25〇毫之5〇/〇葡萄糖中稀 溶液之安定性。

注射之稀釋溶液在4 °C於72小時間期間内之安定性 所測試之批 lc批 --------- Id批 Γ----- le批 TO 72小時 在4。。 TO 72小時 在4〇C ---- TO 72小時 在4。。 (毫克/250毫升） —一丨一 達否普林斯gj 313 297 314 301 318 306 奎粗普林斯gj 135 127 134 129 136 131 不純物％ ----- (A) 1.5 4.2 1.1 4.1 1.6 4.5 (B) 0.7 0.9 0.6 0.8 0.8 1.0 (C) 0.2 0.3 0.1 0.3 0.2 0.3 (〇) 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 (E) 0.3 0.3 0.2 0.2 0.6 0.3 表IV -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 經 中 標 準 局 Μ 工 消 費 合 作 社 印 製 " 五、發明説明（12 Α7 Β7 二射（稀液在室溫於6小時期間内之安定性 所測試之批 (毫克/250毫升） 達否普林斯§7 奎紐普林斯町 不純物％ (A) (B)(Q (D) (E) lc批

Id批 le批

TO 314 134 1.3 0.7 0.2 0.2 0.3 6小時在 室溫 304 132 ---- 4.5 0.8 0.5 0.3 0.3

TO 321 137 1.1 0.6 0.2 0.3 0.2

表V 6小時在 室溫 311 136 4.2 0.7 0.4 0.4 0.2 T〇 319 137 — 1.7 0.6 0.2 0.2 0.3 6小時在 室溫 313 136 4.7 0.7 0.5 0.3 0.3 實例2 奎鈕普林斯酊/達否普林斯酊（3〇/7〇)之125毫克/毫升溶 液’ ΡΗ 4.50 ’以錢或以甲績酸鹽化，係依據下列方式 製備： 克注射製劑用水加入一溶解燒杯中。〇克奎叙普 ，斯酊於室溫使用一機械攪拌器分散於水中。甲磺酸或鹽 酸之1N溶液加入，直到溶解完全及達到pH4 5〇爲止。川』 克達否普林斯酊使用一機械攪拌器分散於水中，然後甲磺 -15 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注泰事項界填寫本頁)

B7 'Jy , 張 五紙 _本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 發明説明（13 酸或鹽酸之1N溶液加入，直到溶解完全及達到pH 4.50爲 止。均質化進行10分鐘。 溶液以注射製劑用水作成0.8升（824克）。 此溶液依據實例丨中所述之方法冰凍乾燥，可獲得在竚 存期間具有滿意安定性之冰凍乾燥物。在4 Ό及在室溫貯 存期間之安定性研究證明調配物具有良好安定性（參 VI 及 VII) 〇 基於甲磺酸之冰凍乾燥物在4 Ό及在室溫於丨年期間 之安定性： / 甲續酸 TO 6個月 9個月 --- 1年 4°C 室溫 4°C 室溫 --«—η 4°C ----------- 室溫 分析(毫克/瓶） 達否普林斯fj 332 322 299 328 319 324 310 奎鈕普林斯酊 143 150 135 149 145 146 143 不純物％ (A) 3.7 4.0 3.9 3.4 3.3 4.3 4.4 (B) 1.9 1.7 1.7 1.6 2.2 1.9 2.8 (C) 0.3 0.5 0.9 0.3 0.3 0.3 0.3 (D) 1.4 1.4 1.5 1.2 1.2 1.4 1.4

表VI -16- C度適用中國國家樣準 (CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474816 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（14 基於鹽酸之冰凍乾燥物在4。〇及在室溫於6 之安定性： 月 期間内

實例3 、，/曰林斯酊/達否普林斯酊川）之毫克/毫升 甲痛醢1 値，分別依據實例1或2由加入不同量之 甲項fei而製備· ；士 、 从降、，、 ’故二落液將進行冰凍乾燥或冷凍。欲冰 乾燥t落液之 H — 溶液之PH固定广在4·5至4.8間之範圍内。欲冷康 各批冰康二至45間之範圍内。 *井晉燥物（在實例1中所述之活性成份（但以< :u Γ解之條件下製備，▲活性成份分散前加人150 开$及35至一 愛升水及35至50毫升甲磺酸之1N溶 本紙張尺度適财 -17- (210x297公釐） f靖先閑讀背面之注*事項#-填寫本頁)

474816 A7 _______B7五、發明説明（15 ) 之安定性研究顯示在4年期間内具有最佳安定性（參見表 VIII)。 冰束乾燥物於4_3至4.8之pH範圍内在4 Ό於4年期間 内之安定性 3a批 pH = 4.3 3b批 pH = 4.5 3c批 pH = 4.7 •----! 3d批 pH - 4.8 TO 4年 TO 4年 TO 4年 TO -------- 4年 4°C 4°C 4°C 4°C 分析(毫克/瓶） 奎麵普林斯§7 175 148 159 154 152 153 159 149 達否普林斯gj 384 291 343 313 331 321 351 328 不純物％ (A) 0.6 0.5 0.6 0.8 0.8 0.9 1.1 1.1 ⑼ 1.0 3.3 0.8 2.1 0.9 1.2 1.0 1.1 (Q 0.5 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 0.3 0.5 (D) ' 1,, 0.8 0.7 0.9 0.6 0.7 0.6 0.8 0.5 *由加入6 5毫升〇.5N NaOH調節pH(在下列實例5中所 述條件下）所製備之批料。 (請先閱讀背面之注意事項#-填寫本頁}

、1T J0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表 VIII 在實例2之條件下，於製造期間，欲冷凍之溶液之安定 性（表IX): 在活性成份溶解後，在過濾後，及在冷凍前分析： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474816 A7 B7 五、發明説明（16 溶液pH 3.5 溶液pH 4.0 溶液pH 4.5 3 e批 3f批 3g批 (1) (2) (3) (1) (2) (3) (1) (2) (3) 分析(毫克/瓶） 奎鈕普林斯酊 147 148 152 147 153 148 144 136 144 達否普林斯It 339 328 335 320 336 331 334 313 334 不純物％ (A) 2.0 1.9 2.0 1.8 1.8 2.0 2.6 3.3 3.6 (B) 0.9 1.1 1.3 1.0 1.0 1.6 1.0 1.5 1.7 (C) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.2 0.4 0.2 (D) 0.9 1.0 1.1 1.1 1.0 1.0 1.4 1.4 1.4 (1) :在溶解後 (2) :在過濾後 (3) :在冷凍前 請 閱 讀 背 面 之 注 項 再- 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

表IX 實例4 奎鈕普林斯酊/達否普林斯酊（30/70)溶液，pH 4 75，濃 度在125毫克/毫升至250毫克/毫升之間，係依據實例i製 備。使用這些溶液製造500毫克冰凍乾燥物。由於達否普 林斯酊之溶解時間及pH之調節期間，最大濃縮溶液（2〇〇 及250毫克/毫升）較慢使用。研究顯示製造期間之降解情形 未改變，僅當溶液之濃度增加時，冰凍乾燥物再溶解之時 -19- 474816 A7 B7 五、發明説明（17) 間增加（參見表X)。 製造期間（在過濾後及在冰凍乾燥後）溶液之降解情形 冰象乾燥物再溶解之情況。 (請先閱讀背面之注意事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474816 A7 B7 五、發明説明（18 > t 麥 麥 麥 Κ) Κ) Ο Ο 〇 *U) 00

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K> *N) *K> LA ·— p _〇 P ·〇 v〇 lyi Ni lyi 〇〇 〇〇 私 00 00 私 t〇 K) p p ·〇 p 00 lo is> -4 --J --1 to Ό N) s 5 &<亡 c0^ ^ 〜 cr i^\ 半 十 to ·— ·〇 ·〇 p p is> is) u* is) '〇s \j\ q v〇 〇〇 私 LA 私 /0^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ Is) |s) p P P P Ui H— U) N> On K> ^ ^ tO t〇 ON 00 U) to H- 〇 p p 〇 bo *b〇 *k> Ιλ *u) U) v〇 N> 00 ^ jsj N) p p Ο O k> 〇 \j\ is> bo u» 〇 \〇 H-* ^. 〇 〇> -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） s s N) O \ cr N) \J\ o 撕亡 \ cr 半 474816 A7 B7 五、發明説明（19) (lr庳鉍荈锊涔 (2)：务萚捭瘅麥(T12H) 0/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g> ^ 5锊 -e- Μ 1 1 Η-» to U\ &< ^ ^ t- 卑 戶 ο S 1 1 半 W 1 1 — ON \ cr 半 s 1 1 Ο 〜 cr 半 Κ) t-Λ ^ 1 S 1 1 /^N K) U\ Ο 〜 cv U) ^ 鄺 s -22- (請先閱讀背面之注意事項#-填寫本頁) 7*衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 叶/叶ο丄◦ Α7 *" — ---—_ Β7 五、發明説明（20) t例5 ，奎益3；^斯訂/達否普林斯Sl(3G/7G)之125毫克/毫升溶 液係依據實例1製備，其中pH調節至4 75係由不同量之 1N甲績酸（1至9毫升/升）及〇 5N氯氧化納（〇至ι5毫升/升） 進行）。 pH調節之條件（每升溶液） 5a批 5b批 5c批 5d批 5e批 5f批 甲磺酸之起始量(克/升） 16.36 16.36 16.36 16.36 16.36 16.36 pH之調節： 加入1N磺酸(毫升/升） 1.0 2.0 4.0 4.4 8.0 9.0 加入0.5 N NaOH(毫升/升） 0 0 7.0 6.2 15.0 14.0

表XI 所製得溶液之安定性（在3 °C於20小時期間内所究），依 據pH調節之條件，顯示並無差異。 所獲得冰凍乾燥物之安定性： (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474816

A

7 B 五、發明説明（21 ) %3答參 (> S S (D) 0 _歆Φ关鸯St ^^φ^Λί^ P88 0.51 0.23 0.40 P16 361.4 154_私

TO P73 0.45 0.14 0.35 P15 3644 153.5 300 0.88 0.77 0.22 0.45 P19 358.9 153.6

Is 300 5b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.81 P91 0.27 0.46 P17 354.8 156.5 3 300

0.83 0.49 0.26 P3払 0.16 _XII P76 P53 0.20 P34 0.15 0.85 P86 0.29 0.39 0.17 P78 P98 0.26 0.40 0.16 358.7 152.8

TO 359.6 153.3 Ή函in 300 353k> 1514 H5 300 5¾

345J 150.00 3窗^ 300 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.00 0.60 0.24 29 0.21 0.91 0.58 0.17 0.33 0.19 1.01 P84 P22 0.33 0.22 0.96 P98 0.25 0.39 0.21 M5.9 U6.3

Ho 347.1 146.2 300 340.7 lt.1 H£ 300 5f萁 336.4 143.0 34s 300 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 Μ Β7 發明説明（ 22 ti!L6 令凍之奎鈕普林斯酊/達否普林斯酊（3〇/7〇)溶液，以甲 酸或以鹽酸鹽化，在5及2〇毫克/毫升之濃度範圍内，在 PH値3.5及5.0 ,及在等張劑（如Naa及葡萄糖）存在 備。以冷;東形式貯存之溶液之安定性評定令人滿意。 (伽〇克注射製劑用水加入裝有—冷卻單元之溶解容器中 2製造期間溶液於。至代之溫度冷卻。溶解及調節pH 機ST〆。量《甲磺酸加入。Μ克奎紐普林斯ST加入，以 :械授=篇3.5克達否普林斯时加入 溶 糖等張化。溶液之阳以甲續酸…溶 凋即至0。落液以注射製劑用水作成i升 上述⑷中所製備之批料在_22m個月期間之安定性：

TO 分析(毫克/毫升） 達否普林斯ij 3.37 奎鈕普林斯町 1.41 不純物％ (A) 2.42 (B) 0.32 (C) 0.18 (〇) 0.32 (E) ---- - 表XII

3.38 1.37 2.55 0.37 0.29 0.37 0.12 (請先閱讀背面之注*-事項异填寫本頁) 一裝· 、1Τ ΙΦ 25- 本紙張尺度適财關家 (210X297公釐） 叶/叶Ο丄VJ A7 五、發明説明（23 B7 (b)如上述製備，但 斯酊。溶液之pH—/ 克奎鈕普林斯酊及14克達否普林 以注射製劑用水：成甲二酸之°，1 Ν溶液調節至3·5。溶液 上述（b)中所劁锆 吞料在-22 °C於3個月期間之安定性；

~'Ί:—— TO 3個月 刀析(毫克/毫升） 達否普林斯gj 14.0 16.8 奎紐普林斯WJ — 5.5 6.6 不純物％ ------- (A) 0.29 0.74 (B) 0.26 0.30 (C) 0.27 0.28 --___ 0.31 0.40 表XIV (請先閱讀背面之注^-事項#-填寫本頁} 訂 ()(a)中所迷製備，但溶液以氯化鋼等張化 酸之0· 1 N溶诘·^固狄石， PH以甲 、 履凋即至3.5。溶液以注射製劑用水作 上述⑷中尸斤製備之批料在-22 X：於3個月期間之安定^ -26 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度 _ 怍 ( 2,0 X 29~„v t' 474816 A7 B7 五、發明説明（24)

TO 3個月 分析(毫克/毫升） 達否普林斯§1 3.57 3.90 奎鈕普林斯町 1.42 1.57 不純物％ (A) 0.25 0.56 (B) 0.20 0.21 (C) 0.21 0.15 (D) 0.30 0.35 表XV (請先閱讀背面之注*-事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (d)如（c)中所述製備，但pH以鹽酸之0.1 N溶液調節至5.0 。溶液以注射製劑用水作成1升。 上述（d)中所製備之批料在-22 °C於3個月期間之安定性： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474816 A7 B7 五、發明説明（25)

TO 3個月 分析(毫克/毫升） 達否普林斯St 3.41 3.89 奎鈕普林斯町 1.45 1.63 不純物％ (A) 2.77 2.64 (B) 0.32 0.35 (C) 0.21 0.15 (D) 0.32 0.37 表XVI (請先閱讀背面之注意事項务填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. Α8 修正 Β8 C8 本年月g D8 補充 90.12. - 7 1 --------* 第861Π271號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年12月） 六、申請專利範圍 .’種安定醫藥組合物’包含奎奴普林斯訂（911丨111^1：以丨116) 及達否普林斯酊（dalfopristine)以25:75至35:65之比例， 另包含至少相對於奎鈕普林斯酊及達否普林斯酊總量之 化學計算量之曱磺酸或鹽酸，其中組合物之pH由3 5至5 之範圍内。 2.根據申請專利範圍第丨項之安定醫藥組合物，其係呈冷 凍或液體狀態。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之安定醫藥組合物，其包含 奎鈕普林斯酊及達否普林斯酊作為活性成份；至少甲磺^ 及鹽酸之一，以達否普林斯酊及奎鈕普林斯酊之至少化學 計算量；溶液之pH在3.5 i 5之範圍内；選擇性包本等 張劑及/或其他醫藥可接受佐劑；及選擇性適合用以調節 溶液濃度之水量。 4.根據中請專利範圍第3項之以醫藥組合物，其中㈣ 普林斯sr/it否普林騎活性成份之濃度為由5至25〇毫 克/笔升。 5_根據申請專利範圍第1或 ^ ,,.^ 負中任一項之安定醫藥組合 物，其中PH係在3.5至4.5範圍内。 6.根據申請專利範圍第5項 貞《女疋醫樂组合物，其中pH為 7. —種冰凍乾燥之安定醫藥人 圍第1 $ 包含根射請專利範 圍弟】至4項中任—项之安定醫藥組合物。 8. 根據申請專利範圍帛7項之冰 Ψ ^ 不祀屎組合物，其中冰凍 乾深物中奎金普林斯酊/達 θ林斯酊活性成份之濃度為 祀国 5 至 95%。 ，申請專利範圍第7，之冰康乾燥組合物，其中冰;東 物中奎#普林斯⑽達否普林斯㈣性成份之濃度為 主 90%。 申請專利範圍第7項之冰凍乾燥組合物，其中在冰 J乾燥前組合物之阳係在4.5至5範圍内。 :製備女定組合物之方法，其包括形成奎鈕普林斯酊 甲^ f R林斯酊之混合物，然後至少化學計算量之至少 7酸及鹽酸之—加入混合物中，及調節溶液 至5之範圍。 · 12.ί =請專利範圍第11項之方法，其中所獲得之組合物 狀態’該液體選擇性冰;東乾燥或冷柬。 請專利範圍第U或12項之方法，其包括混合達否 :林斯訂及奎知普林騎；加人至少甲橫酸及鹽酸之 Θ，以達否普林斯ST及奎紐普林斯时之纟少化學計算 I ’若需要’以過量甲績酸及/或鹽酸調節所獲得溶液之 藥可接^ 圍内；選擇性加人等張劑及/或其他醫 接又佐劑’加入適合用以調節溶液濃度之水量，及 選擇性冰凍乾燥或冷凍所獲得之溶液。 據中請專㈣圍第13項之方法，其中組合物中奎紐普 =ir及達否普林斯針混合物之濃度為由5至㈣ =當組合物呈冰束乾燥形式時，查知普 否普林斯酊混合物之濃度為由5至95%。 15_根據申請專利範圍第14項之方法， 具中冰凍乾燥中奎鈕 -2-

   π、申請專利範圍 3.5至4.5之範圍内。或2項之方法，其中ΡΗ調節至 17·根據申請專利範圍第16項 18.根據申請專利範圍第〜 節至3_5。 前ΡΗ調節至“至^=2=万法，其中在冰絲燥 19::::rt合物之方法，其包括同時或相繼溶解奎 ^林斯訂，達否普林㈣，及至少甲錢及鹽酸之一 2〇根’然後調節PH值至3·5至5之範圍内。 ==範圍第19項之方法，其中奎钮普林斯訂及 ::達否林㈣相繼溶於甲績酸或鹽酸酸 然後PH值調節至3.5至5之範固内。 21·根據申請專利範圍第n 進行冰東乾燥及/或冷來k万法’其中所獲得之溶液再 22.根據申請專利範圍第2 於製備安定之現成可用溶液醫藥組合物，係用 23，Γ:Γ:範圍第7項之冰來乾燥之安定醫藥― 物’係用於製備安定之現成可用溶液。 ，且口 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公釐）