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TW467901B - Novel imino derivatives as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists - Google Patents

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TW467901B
TW467901B TW086110366A TW86110366A TW467901B TW 467901 B TW467901 B TW 467901B TW 086110366 A TW086110366 A TW 086110366A TW 86110366 A TW86110366 A TW 86110366A TW 467901 B TW467901 B TW 467901B
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TW
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cns
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Application number
TW086110366A
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English (en)
Inventor
Volkmar Wehner
Jochen Knolle
Hans Ulrich Stilz
Jean-Francois Gourvest
Denis Carniato
Original Assignee
Hoechst Ag
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Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
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Description

A7 B7 五、發明説明（ 本發明關於式I化合物及其生理上可耐受鹽類，與包 含此類化合物之醫藥製劑，其製備方法以及彼等作為醫藥 品’尤其是作為由破骨細胞造成之骨吸收作用的抑制劑， 作為雎痼生長與腫瘤轉移的抑制劑，作為消灸劑，用於治 療或預防心血管疾病如動脈粥瘤硬化或再狹窄，用、於治療 或預防腎病與視網胰病，例如糖尿病性視網膜病i以及作 為玻連蛋白受體结抗劑，用於治療或預防其中主要係由於 玻連蛋白受妞於細胞-細胞，或細胞-基貧交互作用過择中 與其配位鑠之交互作甩雨引起的疾病之用途β本發明文關 於式I化合物及其生理上可耐受鹽類，與包含此類化合物 之醫藥製劑作為緩和或治癒至少部分由於不希望程度骨吸 收作用、血管生成、血管平滑肌細胞增殖而引起的疾病之 醫藥品之用途。 —•^^1 - = - ^^1 - HI ^^1 J-Λ I n. t請先聞讀背面之注意事ir^-..填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 人類骨骼進行著一種連續機動的更新過程，其包含骨 質吸收與骨絡形成作用。此等竭程受到為此目的而特化之 細胞控制。骨絡形成作用係以由破骨細胞造成之骨基質沈 積為主，而骨質吸收作用則以由破骨細胞造成之骨基質分 解為主β大多數骨蘇疾病係基於骨路形成與骨質吸收作用 間平衡遭到攪亂所致。骨質疏鬆症轉徵在於骨基實流失。 經活化之破骨細胞為具有直徑達400微米之多核細胞，其 將骨質移出。經活化之破骨細胞累積於骨基質表面，並分 泌蛋白分解酵素與酸簸至所謂的“封閉帶中”，該區域係 界於其細胞膜與骨基質之間。此酸性環境與蛋白酶造成骨 V- 蟑.¾丨 i 本紙痕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公董） B 7 9 〇 1 A7 _____ ____B7五、發明説明（2 ) t分解。 根據本發明之式I化合物抑制由破骨細胞造成之骨質 吸收作用°根據本發明之化合物可用以對抗之骨骼疾肩特 別指骨質疏鬆症、高血弼症、例如因骨質轉移造成之骨質 減少症*牙疾病、甲狀旁腺機能過眩、類風溼性關節炎之 特殊糜爛與柏哲德氏病。 '式I化合物又可_用释減輕、預防或治療由於糖皮質激 素、類固醇或皮質類固醇療法，或因缺乏性激素而造成之 骨骼失調症。此等失調症特徵皆在於以骨骼形晟與骨質破 壞作用間不平衡為主之骨質流失。 (請先閱讀背面之注意事^先填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 研究已顯示破骨細胞於骨表面上之累積，係受俾於破 骨細胞表面上之整合素受體控制。 聱合素係一種受體超家族，其包括，特別是，位於血 小板上之血纖蛋白原之受髏απι>β3與玻連蛋白之受體 ανβ3。玻連蛋白之受體ανβ3係一種膜糖蛋白，其經表現 於姅多細胞如内皮細胞、血管平滑肌細胞、破骨細胞及通 瘤細胞表面上。表現於破骨細胞膜Λ之玻連蛋白之受體 αγβ3控制著骨上沈積作甩與骨質吸收作用之過程，並囪 此造成骨質疏鬆症9 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（X297公釐） S 7 9 0 1 A7 B7 五、發明説明（ 於此情形下’ αγβ3結合至含有三肽基序Arg_Giy_ASp (或RGD )之^骨基質蛋白質’例如骨橋蛋白、骨之唾液 蛋白及jk小板反應蛋白。 郝頓(Horton)及其同僚敘述RGD肽類及一種抗玻連妥 白受體之抗體(23C6) ’其抑制由破骨細胞所造成之牙齒破 壞及破骨細胞移動（郝頓(Horton)等人’實驗細胞研究保冲 Cell Res.)’ 1991 ’ 195，368 )。於細胞生物學期刊(j (^11 Biol.)，1990，111，1713中，赛托(Sato)等人揭示鋸鱗 蝮蛇血抑環肽，一種分離自蛇毒之RGD胜肽，於組織培 養中作為骨質吸收之有效抑制劑，以及對破膏細胞附著至 骨之抑制劑。費雪i(Fisher)等人（内分泌學 (Endocrinology)’ 1993，132，1411 )已能夠顯示，鋸鱗 蝮蛇血抑環肽於大鼠活體内亦抑制骨質吸收作用。 ---------裝II { ί · (請先聞讀背面之注意事甲.Λ填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 位於人類主動脈血營平滑肌細胞上之玻連蛋自受體 ανβ3，刺激此等細胞移動進八新血管内膜中，而最終導 致於血管造形術後之動脈粥瘤硬化與再狹窄（布蚜(Br〇wn) 等人’心灰管研究扣狀(11〇\^(；111扯1163.)1994»28， 1815 )〇 式I化合物又可用作為活性化合物之載體，以將活性 化合物特異地轉送至作用部位（=藥劑標靶作用，參見， 例如，經標靶之藥物遞送，r.C,裘利安諾(Juliano)，實驗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） ：·. 5 7 9 0 1 專利申請案第邸11〇366號 A7 (民國89.年12月28日送呈）-附件二 B7 五、發明說明（4) — 藥學手冊第100卷，波恩(Bom)，G.V.R.等人編著，史普林 格出版(Springer Verlag))。該等活性化合物為能夠闬於治 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 療上述疾病者。 布魯克斯(Brooks)等人（細跑(Cell)，1994，79 , 1157 )表示’對抗ανβ3或ανβ3拮抗劑之抗體，能夠藉由 於血管生成期間誘發血管細胞之編程性死亡，而造成遽瘤 縮小。契爾許(Chersh)等人（科學(Science)，1995，270， 1500 )欽述可抑制大鼠眼令經bFGF-誘發之血^管生成過程 的抗οη/β3或αγβ3拮抗劑之抗體，其可用於治療視網臈 病。 專利申請案WO 94Λ2181敘述經取代之芳族或非芳族 環系，而WO 94/08577敘述經取代之雜環類，其作為血纖 蛋白原受體之拮抗劑，以及血小板聚集作用之抑制劑。 ΕΡ-Α-528 586與ΕΡ-Α-528 587揭示經胺烧基或雜環基取 代之苯丙胺酸衍生物，而WO 95/32^10揭示芳基衍生物， 其作為由破骨細胞造成之骨質吸收作用的抑制劑。w〇 96/00574敘述苯并二氮雜箪類，而W0 96/00730敘述血纖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 維蛋白原受體拮抗劑模板，特別是笨并二氮雜苯類，其與 含氮之5-員環鍵聯，作為玻連蛋白受體之拮抗劑。 本發明關於具式I之亞胺衍生物 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 6 7 9 0 1 6 7 9 0 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 )
Rl-Y-A-B-D-E-F-G I， 其中： A 為專接鍵、（Ci_C8)-统二基、尺2_、_]^2-，C(0)-NR2- ' -NR2.C(0)0- > -NR2_c(〇)S- v _nr2_ €(S)-N^2-、-NR2-C(S)0、rNRlc(S)卜、-KR2-S(0)n*N^2-、，NR2-S(0)n ~NR2-S(0)n·、(C3-C 1.2)- 環烧二基、rCsC-、-NR2-C(0)-' 、-(〇5_
Ci4)-伸芳基-C(〇)tNR2·、-O-、TS(0)fl‘、-(C5-C14)-伸芳基_、-CO-、‘.(C5-C14)-伸芳基-(?0-、-1^2·、-S〇2-NR2“、-C〇2-、，-R_20=N-、CR3-、 -(C5-Ci4>-伸芳基-S(〇)ir，其各別可經(C1-C8)-烷二基 單-或二，代，/例如，_(Ci_Cg)-烧二基-CO-NR2-(Ci_
Cg)-烧二基、-(Ci-Qg)-蝶二基或-CO-NR2-(Ci-Cg)-烷二基； B 為直接鍵、(Ci_C^)-烧二基、-0^2= CR3_或-C^C- ’ 其 各別可綵(<^1-〇8>烷二基單或二取代’例如’ -CH2-COCH2-或-CH2-CR2=CR3:，或為具有5-或6-具鸽 和或来飽和環之；價自由基，其可含有1或2個氮原 子且可經(C1-C6)-烷基或經雙鍵鍵結之氧或硫單-或二 取代； D 為直接鍵、(Ci-C8> 烷二基或-〇-、-NR2-'、-C〇-NR2—， 肆.迄1 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） m- m^— ^^^1 ^^^1 I. ^111 (請先閲讀背面之注意事V再填寫本頁) -yn 、1Τ 6 7 9 0 A7 B7 五、發明説明（ -NR2_c〇-、-NR2_c(〇)-Nr2_、-NR2.c(S>NR2-、-〇C(0) -、》C(0)0-、-C0-、-CS-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2_ NR2. - -NR2-S(0)- ' -NR2-S(0)2-' -S-' -CR2= CR3- ' -OC- ' -NR2-N=CR2-、-N=CR2-、-R2C=N CH(OH)-，其各別可經(C1-C8)·烷二基單-或二取代； E 多6-員芳族環系，其視需要含有至多4個氮原子，且 視需要經1-4個相同或相異選自R2、R3、氟、C1、 所、Ϊ、N〇2與OH之自由基取代； F 係如D所定義； G 為
R
R 10 (請先聞讀背面之注意事矿再填寫本頁) 袈. 訂 R'
R
P 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Y 為直接鍵或-NR2-; r1 為 R2-C(=NR2)_nr2_、r2r3n-C(=NR2)-、h2r3N· C(=NR2)-NR2_、或4_10_員單-或多環芳族或非芳族環 系，其視需要含有1-4個選自N、0與S之雜原子， 且可視需要經選自Ri2 ' R13、R14與r15之取代 基單-或多取代； ,-a · 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 7 9 Ο 1 Α7 -______Β7 五、發明説明（7 ) R2與#獨立地為H?視需要經氟單·或多取代之(Cl·C10)-烷基、（C3-Cl2)_環烷基、(C3-C12)-環烷基-(Cl-C8)_ 烷二基、（C5，C14)-芳基、(C5-C14)·芳基-(Cl-C8> 烷二 棊、H2N、(r8〇)r«Nr9 ' R8OR9、R8〇C(0)R1、 R8-(C5-Ci4)-伸芳棊-R1、R8R8NR9、h〇-(Ci-C8)-烷二基，R%R9、r8r%C(0)r9、r8c(〇)NII%1、 k8c(0)R1、R8r8n-C(=NR8)-、R8R%-C(=NR8)-NR8-或、((^<18)“烷羰氧基-(d，C6)-烷二基氧羰基； r4、r5、R6 與 R7 獨立地為 H、氟、OH、（Cl_c8)_燒 基、(C3-C12)_ 環烷基、(CyCu)-環烷基-(CpCs)-烷二 基，或為 R8OR9、r8sr9、r8c〇2r9、 r8<3C(0)R9、R8-(C5_Ci4)-伸芳基-R1、 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
Mn(r2)R9、r8R8nr9、r8N(R2)C⑼OR9、 R8_nN<R2)R9、r8〇c(〇)N(r2)r9、 R8C(0)N(R2)R9、r8n(r2)C(0)雕2)R9、 R8N(R2)S(0)nN(R2)R9、、 R8SC(0)N(R2)R9 . R8C(0)R9 ^ R8N(R2)C(〇)r9 , R8N(R2)$(〇)iiR9 ； R8 為 H、（q-Cs)-烷基、（C3-Ci2)"瓖烷基、（C3-C12)-環 烷基-(Ci-C8>烷二基、(亡5<14)·芳基、(C5-C14>芳基 _(Cl-C8)-烷二基，對於烷基自由基，其可能經氟單_ 或多取代； 1 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 6 7 9 0 1 A7 _____B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R9為直接鍵或(Ci-C：8)-貌二基； Rio 為 c(o)Rii、c(s)Rn、s(0)nRii、p(〇)(Rll)n、 或飽和或未截和之四-至八-員雜環，其含有丨、2、3 或4個選自N，Ο、S之雜原子，例如四吐基、味嗤 棊 < 旅唑基、哼哇基、碟二啼基； Rll 為册、（(：1-〇8>貌氧基、（〇5‘<314)-芳基-(€：1-€8>*烷 二基氧基、（C5-C14：)-芳氧基、.(Ci-Cg)-焼擬氧基-(Ci_ C4)-炼二基氧基、（C5-CU)-芳棊-(Ci-C8)-烷二基羰氧 基-(Ci_C6)-跪二基氧基、、單·或二-(Ci-Cf烧 基)-胺基、（C5-Ci4):芳基-(Ci-Cg)·貌二基胺基、（Ci· C8)-二烷胺基羰基亞甲氧基、（C5-C14)-芳基，(Ci-Cg)-二烷胺基羰基亞甲氧基或(C5-Ci4)-芳基胺基或為L· 或β-胺基酸之έ由基;_ r12、r13、r14、r15獨立地為η、視需要經氟單-或多取代之(Ci-Ci〇)-烷基、（C3-C12)-環烷基、（C3-Ci2)-環燒基-(Cl-C8)-烷二基、（C5-C14)-芳基、（C5-C14)-芳基-(Ci-Cg)·烷二基、H2N、（R8〇)R8NR9 > R8〇r9、R8〇c(〇)R9、rMc^-Cm)，伸芳棊，R9、 HCHC1-C8)-烷二基-N(R2)R9、r8n(r2)C(〇)R9 ' R8C(0)iNf(R2)R9 ' RsC(Q)R9 ' R2R3N-C(=NR2). NR2_、r2艮3n-C(=NR2)-、、=S ; - 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事t^.-填寫本頁) '笨- 訂_ i 6 7 90 1 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) ή 為1或2 ; Ρ，q獨立地為0或1 ; 以其全部的立體異構形式與其任何比例之混合物； 以及其生理上可耐受之鹽類， 而於式I化合物中，基團A、D或F其中至少一者為_ NR2-NCR2-、-N=CR2-或也2c=N -。 發生於取代基中之烷基自由基可為直鏈或支鏈，飽和 或單-或多未飽和者。相同情形亦應用於自其衍生之自由 棊’例如’烧氧基。環燒基自由基寸為單_、雙_或三環者。 單環環烷基自由基為，特別是，環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基與環辛基，然而，其亦可|里例如 (C1-C4)-烷基取代〇可提及之經取代環烷基自由基實例為 4-甲基環己基與2,3_二甲基環戊基 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 雙環與三環瓖烷基自由基可為来經取代，或於任何所 着望之適舍位置上，經一或多個氧基及/或一或多個相同或 相莫之(C1-C4)-燒基，例如甲棊或異丙基，較佳為肀基取 代。雙環或三環基自由基之自由鍵可位於分子中任何所希 望之適合彳立置上；因此該自由基可缇由橋鍵頭部原子或位 於橋鍵中之原子鍵結。自由鍵亦可位於任何所希望之立體 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟^^中央標準局員工消費合作社印製 467901 A7 B7 五、發明説明（丨〇 ) 化學位置上，例如位於向外或向内位置上。 6-員芳族環系之實例為苯基、吡啶基、塔4基、嘧啶 基、此讲基、1,3,5-三鸣基、1,254-三峻基、1，/2,3-三邊基、 四嗤基。 雙環系之母體物質實例為降莰烷(=雙環[2.2.1]庚 烷），雙環辛烷及雙環[3.2.1]辛烷P —種經氧基取代 之系統實例為樟腦(=I,7,7-三甲基-2-氧雙環卩姜1]庚 烷）。 三瓖系之母體物質實例為異三環癸烷(=三環 [4.4·0·〇3,8]癸烧)，金明烧(二三環[3.丄U3,7}癸燒)，去甲金 剛烷(=三環[3.3.1.〇3,η壬烷），三環[2.2丄0^,6】庚烷，三環 [5·3.1〇4ή十二烷，三環[H0.02,9]十一烷或三瓖 [5.5.1.0V1】十三蜣。 芳基為，例如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基或篥基、 1-秦基、2,祭基，而尤其4苯基為較佳。芳基，特別是苯 基，可經相同或柜異澤自（Ci-C8)·院基，特別是(C1-C4)-烷基、(C丨-C8)-烷氧基，特別是(C〗-C4)-烷氧基、鹵素如氟、 氣與.漠.v硝基胺基、三氟甲基、輕基、亞f二氧基、氧 基、羥羰基、膦羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、笨氧基、 芊基、苦氧基、四唑基、(R17〇)2P(〇)-I<R〇C))2P(〇)-〇-， 奉理i 12 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------' '裝-- (請先閱讀背面之注意事方4填寫本頁) 、?τ- 4 5 / 90 A7 B7 11 五、發明説明（ 其中 RI7 為 H、(Ci-Ci〇)-烷基、(C6-Cl4>芳基或(C6-C14)_ 芳基-(C1-C8)-烷二基，之取代基一或多取代’較佳地經一、 二或三取代》 於經單取代之苯基自由基中，取代基可值於、3-或 4-位置上，而以3-及4-位置為較佳。若苯經二取代*則取 代基寸位於相對於另一個之l，2r、1,3▲或1，4-位置上。較佳 地，於舉二取代之苯基自由基中，該二個自由基係排列於 相對於鍵聯部位之3-及4-位置上。 芳基又可為其中1至5個碳原子可由1至5個雜原子 置換之單或多環芳族環系，例如，2-此啶棊、3-4b啶棊、 4-此"定基、此哈基、吹嚼基、遽吩棊、喃座基、此吐基、 ，峻基、異eft»坐基、遂a坐基、真違峻基、雀泰基、„比峻基、 此基、嘧啶基、"5卜朵基、異吲哚棊、峻基、酞β并基、 喹·#基、異喹4基、喹喏砵基、喹唑啉基、幸啉基、_β_咔 啉基，或此等自由基之苯并-稠合、環戌并_、環己并_、環 庚并-稠合之>衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 取代 此等雜環可經如前述於碳環芳基系統中之相同取代基 於此等芳基系列+，以具有1_3個選自Ν、〇、3之 雜原子的單或雙環芳族環系為較佳，其可經μ3個遘自 13
) A4M^ ( 210X^iF 經濟部中央標準局w：工消費合作社印製 46790〗 A7 ---__B7 五、發明説明（） 烷基、(ci，c6)_烷氧基、氟、α、N〇2、吗、 :氟甲奉、OH ' (Cl-C祕氧羰基、苯基、苯氧基、苄 氧基或苄基之取代基取代。 於此個案中*特別較佳者為具有Ϊ-3假選自N、Ο、 S之雜原子的單或雙環芳族5-1(^員環系為較佳，其岢經1-2 個褥^(Ci-C4)-烷基、（Cl_C4)_烷氧基、苯基、苯氧基、苄 基或苄氧基之取代基取代。 亦較佳者為其帶有親脂性自由基R4、R5、r6或 r7 ’例如罕氧羰基胺基、環己基甲羰基胺基等之式I化合 物。 L-或D-胺基酸可為天然或非天然之賤基酸&以十胺基 酸為較佳。可提及之實例為（參照，胡本-威利(Houben-W办 1) ’ 有機化學之方法(Methodenderorganischen Chemie)，卷 χν/1 與 2，喬治提姆出版(Georg Thieme Veflag) ’ 斯圖'加特(Stuttgart)，1974 ):
Aad、Abu、yAbu、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、 Adpii ' Ahb、Aib ' βΑΐΐ>、Ala、PAla、ΔΑΙ^、Aig、 All ' Ama ' Amt ' Ape > Apm ' Apr » Arg ' Asn ' Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can ' Cit、Cys、 (Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、 師- 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） ---------f 裝-- (請先聞讀背面之注意事V4r填寫本頁) -訂 467901 A7 B7 五、發明説明（i3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、 Guv、hAla、hArg、hCys、KJln、hGlu、His、hfle、 hLeu、bLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hTM、 http、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、 Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、 Met ' Mim ' Min ' nArg ' Nle > Nva ' Oly ' Om ' Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡγο、Ps0、 Pya ' Pyr ' Pza ' Qln ' Ros ' Sar ' Sec ' Sem ' Ser > Thi ·*βΤΜ ' Τϊιτ ' Thy * Thx ' Tia ' Tie * Hy ' Tip ' Trta ' Tyr ' Val、第三-丁基甘胺酸(Tbg)、新戊基肯胺酸 (Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(cha)、2-噻吩 基丙_酸(丁恤)、、2>二苯胺基乙醃、2_(對· τ苯基)_2:苯 胺基乙酸、2-(對-氣苯基)胺基乙酸；此外： 4洛咬-2-羧酸；六氫此啶-2-練羧；u，3,4_四氫異喹#_3_ 叛酸；十氲異杳《#-3-叛酸；八氫吲哚_2_羧酸；十氫喹 2- 缓酸，八氫環戍燒并哈-2-藏酸；2—氣雙環[2 2 2J辛 燒_3·缓酸；2-氣雙鄭.2.1]庚烷_3黄酸；2•氮雙環p j别 己烷-3“賊 dn[45]n 3- 羧皞；螺(雙環[2.2.1】庚烷-2,3_吡咯啶_5_羧鷗；螺(雙環 [2.2.2]辛嫁办轉咬-5囔酸；2遺三環[4 3 〇 l6 9癸院_ 3_叛酸；十氣環庚[!)】轉，2儀酸；十氣環辛貌并⑹ 轉趟酸，八氧環戊貌并[c]麵_2_叛竣；八氮異吲命_ 請 闆 面 之 注 I Ψ 填 頁 私紙張尺度逋用中國國家標準{ CNS )八4祕 15 6 7 90 1五、發明説明（]4 ) A7 B7 Ϊ-羧酸；2,3,3&，4加-六氫環戊烷并[1)]4咯-2-羧酸； 2,3,33,4,5,73-六氫吲哚-2-羧酸；四氬噻唑-4-羧酸；異哼唑 啶-3-羧酸；吡唑啶-3-羧酸；羥基毗咯啶-2-羧酸，其皆可視 需要經取代（參見下列分子式）：
八CO-’人C〇- (請先閱讀背面之注意事孑其填寫本頁〕 經濟部中央標準局*:工消費合作社印製
16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 29?公釐） 4 6 7 90 1 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（15 )
以上述自由基為主之雜環，經揭示於，例如，1^-八-4,344,949 ； US-A-4,374,847 ； US-A-4,350,704 ； HP-A 29,488 ； EP-A 31,741 ； EP-A 46,953 ； EP-A 49,605 ； EP-A49S658 ； EP-A 50,800 ； EP-A 51,020 ； EP-A v 翁理丨 17 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) ，装.
.1T 6 7 9 0 1 A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 52,870 ； EP-A 79,022 ； EP-A 84,164 ； EP-A 89,637 ： EP-A 90,341 ； El>-A 90,362 ； EP-A 105,102 ； EP-A 109,020 ; EP-A 111，873 ; EP-A 271,865 及 EP-A 344,682 ° 胺棊酸亦可進一步表現為酯類或醢胺類，例如，甲蓦 酯、乙基酯、異丙基酯、異丁基酯、第三-丁基酯、苯甲基 酯、乙基醯胺、半卡肼或价_基-(〇2<8)-炫基醮胺。 胺基酸之官能基可以受保護之形式表現。適宜之保護 基，例如，甲烏拉坦保護基、羧基保護基與側鏈保護基， 經欽述於胡布赫(Hubbuch)，聯繫(Kontajcte)(默克(Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈 (BHleAbach)，聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特 別可提及者如下：Aloe、Pyoc、Fmoc、Tobop、Z、 Boc.、Ddz、Bpoc、Adoc、M§c、Moc、·Ζ(Ν02)、 Z(Halii)、Bobz，Ibot；、Adpoc、MboC、Apm、第；-丁基、OBz'l、ONbsil、OMbzl、Mob、Pic、Trt。 式I化合物之生理上可耐受鹽類為，特別是，醫藥上 可使用或無毒性之鹽類。此等鹽類係從，例如，含有酸性 基團例如羧基之式I化合物，與鹼金屬或鹼土金屬，例如， Na、K、Mg及Ca，以及與生理上可耐受之有機胺類， 例如三乙胺、乙醇胺或參(2-羥乙基)胺形成。含有鹼性基團 18 a (請先閱讀背面之注^填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 6 7 9 0 1 A7 ^__B7五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例如胺基、醯胺基或胍基4式I化合物，與無機酸，例如， 氫氯酸'硫酸、磷酸’以及與有機羧酸或磺酸，例如，醋 酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、 甲靖酸或對-曱苯續酸·。 根據本發明之式I化合物可含有具光學净性之碳原 子ΐ其獨立地寸具有R或S組態，而因此可以純鏡像異構 物或純非竣像異構物之形式’或以鏡像異構混合物或非鏡 像異構混合物之形式存在。本發明皆關於純鏡像異構物與 鏡像異構混合物’以及關於非鏡像異構物與非鏡像異構混 合物。本發明涵蓋含兩種立體異構物，舆含多於兩種式I 之立體異構物，以及以所有立體異構物比例存在的混合 物。 若A、D或F至少其中一自由基獨；&_地為_]^尺2-、以=0&2丄或-R2c=N-，且式I之其中一或多個自 由基為-CR：2=cr3_ ,則根據本發明之式j化备物可表現呈 E/Z異構混合物〇本發明皆關於純;g與z異構物，以及關 於以所有比例存在的E/之異構混合物。非鏡像異構物，包 括段2異構物，可藉由層析術分離成為各別之異構物。消 旋混合物寸藉由於本對稱相之層析術或藉由解_作用分離 成為兩種鏡像異構物。 根據本發明之式I化合物又可含有不穩定之氫原子， 了·;_______ 19 .紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（21〇Χ297公釐）
(請先聞讀背面之注意事^寫本頁) ,4 Λ 6 7 9 0 1 Α7 ___Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 即’以各種互變異構形式存在。本發明亦關於此等互變異 構物。 較佳之式I化合物為該等其中： A 為哀接鍵、（Ci-C6)-烷二基、-NR2善=CR2-、-NR2- C(0)-NR2- - -NR2-C(0)0- ' -NR^-C(0)S---NR2- C(S)^NR2-' -NR2.C(S)0-' -lSfR2_c(S)S-' -NR^-S(0)n-KR2- > -NR2-S(0)r0^ > -NR2-5(0)n-' (Cs-Cg)-環烷二基、-CsC，、-NR2-C(0)-、-C(0)-NR2-、，(C5· 亡12)_伸芳基-C(0)-NR2-、.〇_、_S(〇)n_、_(c5_Cn)-伸芳基-、-CO-、-(Cseu)：伸芳基-CO·、-!^2-、-^〇2-NR2- > -C〇2-' -K=CR2- - -r2c=N- ' -CR2= CR3- ' -(C5-C12)-伸考基* S(0)n-，其各別寸經(Ci<8)·烷二基 單-或二取代·， B 為直接鍵、（Ci-Cg)-烷二基、，CR2= CR3-或-OC-，其 各別可經(Ci-C8)-烷二基單，或二农代； D 為直接鍵、(q-Cs)-烷二基或-0-、-NR2-、-CONRl、 -NR2_c〇- > -NR^c(0)-NR2- . -MR2-C(S)-NR2- > -〇C(〇) -、，C(q)0·、-CO-、-CS…S(0)-、-S(0)2_、-S(〇)2-NR2- - -NR2-S(0)-' -NR2-S(0)2-' ' -CR2= CR3-' «-、NR2-N=CR2-、-N=CR2-或-R2C=N-，其各別 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事r备填寫本頁) '装_ 訂 7 90 1 五、發明説明（ϊ9 ) 可經(Ci-C6)-烧二基單-或二取代； E 為孚員芳族環系，其視需要含有1或2個氮原子，且 視需要經1-3個相同或相異選自R2、R3、氟、α 與OH之自由基取代； F 參如D所定義； G 為
4 Γ „6 R R --：----(CH^R1。： Y 為直接鍵或-NRl;
Rl 為 R2-C(=NR2)擺3_、r2r3N_c(=Nr2)_、r2R3n-C(=NR2)-NR2-、或4-10-員單-或多環芳族或非芳族環 系，其視需要含有1-4個選自N、Ο與S之雜原子， 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事^-+#寫本頁) 且可視需要經選自R12、R13、R14與R15之取代 基單-或多取代； R2與R3獨立地為Η、視需要經氟單-或多取代之(Ci-Cg)-烷基、（C3-CS)-環烷基、（C3-C8)-環烷基-(C1-C6)-烷二 ' 基 ' (C5-C12)-芳基、(C5-Ci2)-芳基_(Ci-C6)-烷二基、 丨津理i 師人 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .’7 90 1 A7 __B7 五、發明説明（20) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 H2N ' (R3〇)r8nr9 , r8〇r9 > r8〇c(〇)R9 , r8. (C5-C12)-伸苛基-R9、R%8NR9、Η〇(<^-(：8)-烷二 &-R8NR9 . R8r8nc(〇)r9、r8c(Q)NR8r9、 R8c(0)R9、R8R8N_C(=NR8)_、R8r8n_C(=NR8)_ 或、（C〖—C10)-烷羰氧基“(Ci-C4)^二基氧羰基； R4、r5、r6、R7 耦立地為 η、氟、0H、(Cl'c办烷 基、（CyCg)-環烧基、（C^-Cg)-環院基烧上 基，或為 R8OR9、R8SR9、r8c〇2R9、 n8〇C(0)i^ ' ^-(Cs-Cu)-伸苛棊-R9、 R8N(R2)R9 . r8r8nr9 > r8n(R2)C(〇)〇R^ * R^S(0)nN(R2)R9 > r8〇C(0)N(R2)r9 . R8C(〇)N(R2)R9 ^ r8N(R2)C(Q)N(r2)r9 . R%(R2)S(〇)nN(R2)R9、R8S(0)nR9、 r8sC(0)N(r2)r9、r8c(〇)r9、_(r2)c(0)R9、 R%(R2)S(P)nR9 ； R8 為 H、烷基、（C3-Cg)-環烷奉、（C3-C8)-環烷 基-(Ci-C^)-烷二基★ (C5-Ci2)·芳基、（C5-Ci沙芳基， (Ci-Qs)-烷二基，對於烷基自由基，其可能經氟單·或 多取代； R9為直接鍵或(CIC6)-烷二基； 22 (請先閲讀背面之注$ίτ4-填寫本頁)
-訂I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 7 9 0 1 A7 --------B7五、發明説明（21 ) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 R10 為 C(Q)Rll、C(S)R11、s(0)nRU > p(〇)(Rll)j^ 飽和或未飽和之四至八-員雜環，其含有1 ' 2 v 3或 4個選自N、Ο、S之雜原子； R11 為 PH、（Ci-C：6)-燒氧基、（C：5-C12)-芳基-(CA)·燒 二基氧基、（C5-Ci2)-芳氧基、（C卜C6)-烷羰氧基-(Cp C4)-院二基氡基、（Q5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷一基羰氧 基-(Ci‘C6)-烷二棊氧基、nh2、單-或：_(Cl_C6_烷 基)-胺基、（CfCn)-芳基-_(C卜C6)-烷二基胺基、阶-C6>•二烷胺基羰基亞甲氧基； R12、玟13、r14、R15獨立^地為H、視需要經氟單_或 多取代之(Ci-Cs)▲基、（C3-C8)_瓖烷基、（C3-C8)-環 烷基-(Cl-C6)-烷二基、（C5-C：12)-芳基、（C5-CU)-芳基 -(Ci-CQ-烷二基，H2N、（R8〇)r8nr9、r8OR9、 满。(0)妙、r8_(c5-Ci2)-伸芳基-R9、 R8长％r9、HO_(Cl_Cs)-烷二基“N(R2)R9、 R8N(R2)C(0)r9 . R8c(0)N(R2)R9i > r8c(0)R7 > R2R3N-C(-NR2)- - r2r3n-C(=NR2)-Nr2-=D '=S ； n 為1或2 ; p，q-獨立地為0或1 ;者，
(請先聞讀背面之注意事π再填寫本頁) -訂 23 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） .6 7 9 υ 1 A7 B7 五、發明説明（ 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以其全部的立體輿構形式與其任何.比例之混合物；以及其生理上可耐受之鹽類6特別較佳之式I化會物為該等其中：A 為直接鍵、（C1-C6)-炫二基、^尺=〇12-、，1^2- C(0>、-C(0)-NR2-、-(C5-C!〇)-伸芳基-、-C0-'-NR2_、 -C〇2-、-N.=CR2-、-R2〇N-、-CR2=CR3-，其各別可 經(Cl-C6)-烷二基單-或二取代；B 為直接鍵、（C1-C6)-烷二基、_CR2= CR3·，其各別可 經(C1-C6)-烷二墓單-或二取代； D 為直接鍵、(C卜C6)-烷二基或-Ο-、-NR2-、tNIC-CO·、 -C(0>NR2_、-Nr2_c(〇)-NR2_、_nr2_c(S)_吨2_、-QC(O)_、-C(0)-'-CR2=CR3-、-Nr2_s(〇)2-、-N=CR2· 或-R2C〒n_，其各別可經(Ci-C6)t烷二基單-或二取 代；E 為伸苯基或毗啶二基，其視需要經14個相伺或相異 選自R2與R3之自由基取代； F 為直接鍵、（Ci-C6)，烷二棊、-0-'-〇>做2-、-服2-CO-、>NR2rC(0)-NR2-、-〇C(0) _、€(0)0-、-CO-、 24 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 fir 之 注 意 事 頁 訂 6 7 90 1 A7 B7五、發明説明（23 ) -S(0)2-、-S(0)2-NR2-、-NR2-S(0)2-、-CR2= CR3-、 -〇C-，其各別可經(C1-C6)-烷二基單·或二取代； G為 .^ -4 „6 R R -------(CH2)q—R ;. 、 R5 R n * I— 」p Y 為直接鍵或-NH-; (請先閲讀背面之注意事^Ί填寫本頁) 衣. ,11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Rl 為 R2-C(=NR2)_服2_、R2r3n-C(=NR2)-、
本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -Λ- 6 7 9 0 1五、發明説明（ 24 A7 B7
hT ή)η N-
R"0：v
N
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12
(請先閎讀背面之注意事|,老#寫本頁) _ - I i\,~.Ά · \·
N
R12，等
R
-訂_ R'
N-N
N R2n
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r2與R3獨立地為H、視需要絰氟單-或多，較佳地為六 次，取代之(C1-C6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（C3-C6)-環烷基-(C卜C4)>烷二基、（C5-C10)·芳基、（C5-Ci〇)-芳基-(C1-C4)-烷二基、H2N、R8OR9、R8R8NR9、 R8NHC(0)R9、H2N-C(=NH)- ' H2N-C(=NH)-NH·; 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21OX297公釐） c- 467901 A7 B7 五、發明説明（25 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R4、r5、R6、R7 獨立地為 η、氟、〇H、（C1-C6)-烷 基 v (C3-C6)，環烷基、（C3-C6)-環烷基-(Ci-C6)-烷二 基，或為 R8OR9、R8CO2R9、R80C(0)R9、R8-(C5-C10)-伸芳基-R9、R8NHR9、r8r8nr9、 R8NHC(0)0R9、R8S(0)nN(R2)R9、 R8t>c(0)NHR9、、R8C(0)NHR9、R8c(0)k9、 R_C(0)NHR9、R8nhC(〇)R9、 R8NHS(0)nNHR9 ' R8NHC(d)R9 ^ R8NHS(0)nR9 ； R8 為 H、（CpC^貌基、（C3-C6)-環就基、（C3-C6)-環烷 基-(CPC4)-烷二基、（C5-Ci0)-芳基、（C5-Ci0)-若基-(GVC4)-烷二基，對於烷基自由基，其寸能經1-6個氟 原子取代； R9為直接鍵或(Ci-C6>-烷二基； Rl〇 為 C(0)Rli ; RlJ 為 OH、（CLC6)-烷氡基、（C5-Ci〇)-芳基-烷 二基氧基，（C5^Ci(J)-考氧基、（Ci_06)*焼氧基·(〇；[-C4)-烷二基氧基、（C5-Ci〇)-芳基-(C1-C4)-烷二基羰氧 基-(CVC4)-烷二基氧基、、單-或二-(Ci-C6-貌 基)-胺基Γ 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 南 之 注 意 b： i 装 訂 A7 B7 6 7 90 五、發明説明（26 ) R12為Η、視需要經氟單-或多取代之(C卜C6)-烷基、（c3-C6)-環烷基、（C3-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷二基、（C5-Ciq)«芳基、（C5_Ci〇)-芳基-(C1-C4)-烧二基 v 、 rS0R9 , R80C(0)R9、R8_(C5_Cl〇)_伸芳基-R9、 R8R%r9、r8nhC(0)r9，R8c(0)NHR9 v H2N- C(=_- ' H2N‘C(=NH)-NH-…〇 ; n 為1或2 ; P，q搞立地為0或1 ;者， 以其全部的立體異樽形式與其任何比例之混合物； 以及其生理上可财受之鹽類。 非常特別較佳之式I化合物為該等其中： Α 為直接鍵、或-N=CR2-; B 為直接鍵或(CpC^)-烷二基； D 為直接鍵、(C1-C4)-烷二基或-〇-、-NR2-、-NR2_C〇-、 O(0)-NR2_、或 _r2c=N-， 其各別可經(ch^)-烷二基單-或二取代； ^ *· 津避! 28 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項'ί寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 7 90 1 A7 B7 五、發明説明（27 ) E 為伸苯基或毗啶二基，其視需要經1或2個選自R2 與R3之自由基取代； F 為直接鍵、（Ci-C6)~烷二基、或-〇-、-<：0-1^2-、-Nr2_c〇-、-NR2_c(〇)-NR2_、_cr2= 或-OC-， 其各別可經(C1-C4)-烷二基單-或二取代； G 為 R4 R6 ——,-----(CH^R10； RS R7 L 」p Y 為直接鍵或-NH-;
Rl 為 r2R3N_C(=Nr2)_、 (請先閱讀背面之注意事fA填寫本頁) >^τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '7 90 1 A7 B7 五、發明説明（28 )
I.---^------'J 於-- - {請先聞讀背面之注意事項-T.填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2與r3獨立地為η、（Ci-C分烷基、三氟甲基、五氟乙 基、（C5-C6)-環烷基、（C5-C6)·環烷基-(Ci-C〕)-烷二 基、苯基、芊基 ' H2N、R8〇R9、r8r8nr9、 R8NHC(0)R^ ' H2N-C(-NH>- ' H2N-C(=NH)-NH-； r4、r5、R6、r7 獨立地為 h、氟、OH、（C卜C6)-烷 基、.(C5-C6)-環烧基、（C5-C6)-環烧基-(Ci~C6)·烧二 基，或為 R8〇R9、R8_(c5-Ci〇)-伸芳基-R9、 r8r8nr9 > R8NHC(0)OR9 ^ RSstO^NHR^ > R8〇C(0)NHR9、R8c(0)NHR9 ;衫為h、（Ci-CJ-烷基、（C5_C6)-環烷基、（C5-C6)-環烷 基-(C1-C2)-烧二基、（C5-C6)-芳基、（C5-C6)-芳基-(Ci-C2)-统二基；R9為直接鍵或(Ci-C6)-烷二基； 訂 30 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 7 9 0 1 kl B7 五、發明説明（29) 經濟部中央標準局員工消費♦作社印製 R10 為 0(0)1111 ;Rii為邶、（Ci-C6>燒氧基、苯氧基、爷氧基、(Ci_C4> 燒羰氧基-(CpC：4)-貌二基氧基、_、單_或二价 C6-燒基)-胺基， η 為1或2 ; p，q獨立地為0或1 ;者， 以其全部的立#異構形式與其任何比例之混合物； 以及其生理上可耐受之鹽類。 式I化合物一舷可例如於匯聚合成過程中，藉由將二 或多個可逆向令成地衍生自式I之片段鍵聯而製備得。於 式I化合物之製備中，通常可在合成過程令，需要暫時藉 由遒用於合成問題，且為習於該項技藝人士浙已知之保護 基策略方式’將可能於各別合成步驟中導致不希望之反應 或副反應地官能基阻斷。片段僻合方法並不限定於以下實 施例’但通常可應用於合成式I化合物。 例如，如下類型之式I化合物 Rl-Y-A-B-D-E-C(0)NR2-G， 31 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 Η) X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事子4...填寫本頁) 訂. 467901 A7 B7五、發明説明（30 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中於式I中之F為-C(0)NR2·，可藉由將式XI化合物 R^Y-A-B-D-E-M II， 其中Μ為羥基羰基、〔C1-Q5)-烷氧羰i、經活化之羧酸衍 朱物如酸氯化物、具活性之酯類或混合型酐類，與HNR2_g 縮合而製備得 對於將二片段縮合耘伴隨形成一醯胺鍵之作用，係有 利地使用胜肽化學本身已知之耦合方法（參見’例如胡本* 威利(Hpuben-Weyl)，有機化學之方法(jviethodender orgariischen Chemie)，卷 15/1 與 15/2，喬治提姆出版(Georg Thieme Vetlag)，1的4 )。為達此目的，照例係需要於縮 合期間藉由可逆性保護基，將存在之非反應胺基保護。相 同情形亦應用於未參與該戽應之羧基，較佳地使甩(Ci.· C6)·娱:基、辛奉或第三-丁基酯類。差所库生之胺基仍以靖 基或氰驀表現’而僅於偶合作用後藉由氩化作用形成時， 則毋需胺基保護作用。經偶合作用後，將存在之保護基以 適宜方式去除。例如，N〇2基（胍基保護基）、芊氧羰基 與芊基酯類可藉由氫化作用去除。第三·丁基類型之保護基 係於酸性條件下裂解，而9-篥基甲氧羰基自由基係藉由第 二級联類去除〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事氣其樣寫本頁) 訂 A7 B7 4 6 7 9 0 五、發明説明（31 ) 其中Rl具有所指示定義，γ為或a為-C(0)~ 之式I化合物可，例如，藉由胜肤化學一般已知之偶合方 法’藉由將R1-NR2H與h〇2C-B-D-E-F-G偶合而製備得。
其中Rl-Y-A-為 R2 N
X r2r3n^\^_n = C(r2)_ R2 或以下類型之環狀甲脒基腙類 (請先閲讀背面之注$$填寫本頁)
R i
T 之式I化合物可例如，藉由將
R2 R3 N R2N 人 N—NH2
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 與類型0=€(112)-之_類或醛類，或與相對應之縮醛或縮酮 類’根據習知文獻之方法’例如類似於]Sf.迪斯瑞(Desideri) 等人，Arch. Pharm· 325 (1992) 773-777，Α·艾維斯(Alves) 等人，Eur. J. Med Chem‘ Chim. Ther. 21 (1986) 297-304 ’ 津埋i 33 中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46790] A7 B7 五、發明説明（32 ) ----^-----A;裝-- '---!.. .- Γ請先閲讀背面之注土拳^^填寫本頁} D.黑柏(Heber)等人，phannazie 50 (1995) 663-667 » T.P. 伍恩茲(Wunz)等人，j. Me(j. Chem. 30 (1987)，1313· 1321 ’ K.-H·布赫海特你^油蝴，j Med. Chem. 38 (1995)，2331-2338，或如實施例1所述之方法（伴隨鹽酸 催化於冰醋酸中之縮合作用）。 占述胍基腙可呈E/Z異構物混合物獲得，其可根據習 知層析術方法分離。 其中 Rl-Y-A-為 r2_c(=NR2>nr2_n=C(R2)·或包含以 下類型之單或多環的系統
CX ^ \ N - M = C ( R2 )-! R2 之式I化合物可以類似方法獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中D為-N=C(R2)-之式I化合物可，例如，藉由將類 型0=C(r2)_e_f_g之酮類或链類，與類型 之胺類，根據習知文獻之芕法進行縮合作用而獲得（參見， 例如，J.馬奇(March)，高等有機化學(Advanced〇rganie Chemistry)，第三版(約翰威利父子(John Wiley & s〇]QS)， 1卵5，第796及後績等頁）。其中D為-R2C=N_之式j化 合物可以類似方法，例如’將類型r1_Y_a_b_c(r2)=(3之 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 6 7 9 0 1 A7 _B7 五、發明説明（33 ) 酮類或醛類，與類型H2N-E-F-G之胺類，根據習知文獻之 方法進行縮合作用而獲得。 其中F為-N=C(R^)-或-R2C=N-之式I化合物，可如上 對於製備其中D為-N=C(R2)-或-R2〇N-之4 Ϊ化合物所述 之方法製備轉一 其申妙=S〇2Rll之式I化合物係，例如，藉由將其 中R10 = SH之式I化合物以得自文獻之e知方法（參照， 胡本-威利(Hbuben-Weyi),有機化學之方法(Metho«ieiider organiscljen Chemie) ’ 眷 E12/2 ’ 喬治提姆出肢(Georg Thieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，p. 1058 戾後續 等頁）氧化成其中SO3H之式I化合物，然缘從其 直接或經由相對應之磺酸齒化物，藉由酯化作用或醯胺鍵 之鍵聯而製備其中= SC^R11^1!关OH)之式I化合 物9若需要，於進行氧化反應之前先藉虫適宜保護基，將 分子中對氧化作用敏感之基團*例如，胺基、醯胺基或胍 基保護。 其中RlO = S(0)Rll之式I化合物係，例如，藉由將 其中R10 # SH之式I化合物轉化成相對應之硫化物(Rl〇 =S·)’然後與間，氯過氧笨甲酸氧化成亞績釀(Rl〇 = SO2H) (參照，胡本-威利(Houben-Weyl) *有機化學之方法 (MethodenderorganischeiiChemie) » 卷E11/1，喬治提姆.出 ρ ·' ' mm 師人 L·-.·.」 _ 35 _ 本紙張尺度適用中國國家揣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 裝-- •1''· (請先閲讀背面之注意事^-1填寫本頁) 订_ 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 6 7 9 0 1 A7 _B7 五、發明説明（34 ) 取(Georg Thieme Vetlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1985，p, 618 及後續等頁），從其可藉由得自文獻之已知方法製備得相 對應之亞磺酸瘫類或雖胺類rW = S(0)；RU(Rll关OH)。 通常，亦可使用其他得自文獻之已知方法製偾其中= S^COnR11 (n = 1，2)之式I化合物（參照，胡本·威利 (Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie) ’ 眷 El 1/1，喬治提姆串版(Georg Thieme Verlag) ’ 斯鹵加特(Stuttgart) 1985，pjl8及像續等頁或卷Ell/2， 斯圖加特(Stuttgart) 19S5，ρ·10$5及後續等頁）6 其中 RlO = P(〇)(Rll)n i，2)之式 I 化合物.，係 藉由得自文獻之已知方法從適盒之前驅物合成得（參照， 胡本-咸利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methodender organisch_Chemie)，卷 El 與 E2，喬治提姆出版(Georg tliieme Verlag)，斯圖加特(Stuttgart) 1982 )，該所選之合 成方法適用於標靶分子。 其中r10 = c(S)Rll之式I化合物，可藉由得自文獻 之已知方法製備得（參照，胡本-威利(Hcjuben-Weyl)，有 機化學之方法(Methoden der otganischen Chemie) ’ 誊 E5/1 與£5/2，喬治提姆出版(GedrgThieme Verlag)，斯圖加特 (Stuttgart) 1985 ) 〇 其中 Ri〇 = 1 (n = i $、汽0)(R1(n = |師人 ____ 36 本紙張从適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2數297公楚） ---------裝-- ,1,. .... (請先閲讀背面之注意事^4--.-填寫本頁) 訂' 4 6 / 9 Q 1 A7 B7 五、發明説明（35) 1，2)或C(S)Rll之式I化合物’當然亦可藉由適當之片 段偶合作用（如前所述）製備得，例如，當，例如’欲將 (市售可得之）胺基項酸、胺基亞磺酸、胺基麟酸或胺基 亞膦酶或從其衍生得之衍生物’例如酯類或醯胺類包含於 式I之F-G中p 并中Rl-Y-A-為 R2R3N-C(=NR2)-N-C(0)-或以下類型之環狀酿基腺類
之式I化合物可，例如，藉由將式ΠΙ化合物
Q(0)C-B-D-E-F-G HI 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Q為可容易經親核性取代之脫離基，與以下類型之適 當胍（衍生物） NR2 .、
R2r3N NH R2 或以下類型之環狀胍（衍生物）
’師人I _____ 37 本紙張尺度適用中國( CNS ) Α4ΪΙ#- ( 210X297v>#7 467901 A7 B7 五、發明説明（ 36
N， NH '2 r, 2 R R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應而製備得。 % 上述具式m之經活化酸衍生物，其申Q為烷氧基， 較佳為甲氧基，苯氧基，苯硫基或甲硫基1 2-此啶硫基， 氮雜環，較佳為1-咪唑基，係有利地以本身已知之方法， 從以其為主之羧酸(Q = OH)或羰基氣化物(Q = CO而獲 得。後者依次以本身已知之方法，從以其為主之羧酸(Q = OH)，例如藉由與硫醯氣反應而獲得。 除了羰基氯化物(Q = α)之外，其他q(〇)c-類塑之經 活化酸衍生物可以本身巳知之方法，從以其為主之羧酸(Q =OH) ’例如，甲基酯類(q = OCH3)係藉由以氣態HC1 於曱醇中處理，咪唾化物(Q = 1-咪唑基)係藉由以羰基二 喃啥處理[參照’史塔伯(Staab)，Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1 ’ 351-367 (1962)]，混合之酐類(Q = C2H5〇C(0)0 或TosO)係藉由以ci-COOC2H5或甲磺醯氣於三乙胺存在 下，於惰性溶劑中處理而製備得。缓酸之活化作用亦可與 一環己叛二盈胺(DCCI)或與四氟领酸〇-[(氣基(乙氧基_裁 基)亞甲基)胺基]-1，1，3,3-四甲基鈾("ΤΟΤΙΓ)【烕斯(Weiss) 38 本紙张尺度適用中國國本操準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚；） (請先閲讀背面之注意事f*,填寫本頁) 裝. 訂 4 6 7 90 1 A7 ___B7 五 '發明説明（37 ) 與克洛馬(Krommer)，ChemikerZeitung 98，817(1974)】 及其他習用於胜肽化學之活化谢完成。許多適合製備式Π 經活化羧酸衍生物之方法，經指示於原始文獻J.馬奇 (March) » 高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第 三版(約翰威利父子(John Wi丨ey& Sons)，1985)，第350頁 中。 式ΙΠ經活化羧酸衍生物與各別胍（衍生物）之反應， 係以本身已知之方法於質子性或非質子性極性但為惰性之 有機溶劑中完成。於此方面，甲醇、異丙醇或THF，20 °C至高達此等溶劑沸點之溫度，可提供適合甲基瘅類(Q = OCH3)與各別胍類之反應條件》於大多數式ΙΠ化合物與不 含鹽胍類之反應的個案中，該反應有利地係於非質子楕性 溶劑如THF、二甲氧乙烷、二嘮烷中完成。若使用鹼（例 如，NaOH )時，則亦可能於式III化合物與脈類之反應 中使用水做為溶劑。若Q = C1，則該反應有利地伴隨添 加酸去除劑，例如以過量胍（衍生物）之形式與氫鹵酸結 合而完成。 -----_-----'1-裝-- \—· . 一. : (請先閱讀背面之注意事f填寫本頁) 訂 β, 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 其中R〗-Y-A-為R2-C(=NR2)-C(0)·或包含以下類型之 單或多環的系統
39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
装· 訂 1 S 7 9 0 1 at ___Β7 五、發明説明（38 ) 之式I化合物可以類似方法獲得。 其中 Rl-Y-A-為 RA^N-ChNRq-NRLsfO)^ (η = 1，2)類型之砜基-或亞諷基胍，或為衫衫]^-€：(=1^2)-NR2_NR2_s(〇)n-(n=l，2)類型之礙基-或亞颯基胺基脈 或 之式I化合物，係藉由得自文獻之已知方法，將r2r3n-C(=NR2)-NR2h 或 Κ2ί^3Ν-α(=ΝΚ2)-ΝΚ2-Νΐϊ_2ΐί 或 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η 2 R NX: N1 R 與式IV之亞磺酸或磺酸衍生物
rrR NiR 肆涅!
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 7 90 ] A7 B7 五、發明説明（ 39
Q-S(0)n-B-D-E-F-G
IV 其中Q為，例如，C丨或NH2，類似於S.伯特威爾(Birtwell) 等人，J. Chem. Soc.·(1946)491 或胡本-威利(Houben-Weyl)，有機化學之方法(Methodenderorganischen Chemie)，卷 E12/2 ,喬治提姆出版(Georg Thieme Verlag), 斯圖;^特(Stuttgart) 1983，ρ· 620及後續等頁之方法反應 而製備得 其中 RlY-A-為 =1， 2) ’ 或 R2_c(=NR2).NR2_NR2_s(〇)n*i (n = 1 * 2)，或為包 含以下類型之單或多環的系統 C1 R2
或CX
N — N—S(0)n- 1 η *2 R2 R (請先聞讀背面之注意事吩#-.填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央棵準局負工消費合作社印製 (Π == 1 ’ 2)之式ί化合物’可以類似方法獲得 其中Υ具有所指示定義，Α為-nr2_c(〇;h2_、_ NR2-C(0)0-、-NR2-C(0)S-且 Rl 為 r2r3n-C(=Nr2)_、 RLCH^)·或如上數所指定之㈣員單或多環芳族或 非芳族環系，且可經其中所述取代之式j化合物係，例如， 藉由將式V化合物 41 本紙張尺⑤用中國國家標準（CNS) A4規格（21GX297/^j~P~— 牵理卜 <6790t五、發明説明（40 ) A7 B7
Q-B-D-E-F-G
V 其中Q為HNR2_、HO或HS，與適宜之碳酸衍生物，較 佳為光氣、二光氣(氣甲酸三氣甲酯）、三光氣(礙酸雙三氣 甲酯）、氣甲酸乙酯、氣甲酸異丁酯'碳酸雙(1-羥基-1-H-苯并#唑基)酯或N,Ν'·羰基二咪唑，於對所使用試劑為惰 性之溶劑，較佳地為DMF、THF或甲苯中，於-20°C至高 達此等溶劑沸點之溫度’較佳地為0 °C至60 °C下反應，首 先得到式VI之經取代碳酸衍生物 Ο
VI 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中R為-NR2-、_〇或-S-，且Q’（視所使用之碳酸衍生物 而定）為氯、乙氧基、異丁基 '笨并三唑小氧基或1-咪唑 基。 此等衍生物··其中Y為直接鍵之情形下-與R2R3N-C(=NR2)-NR2h 或 r2_c(=NR2)-NR2h 或，若 Y 為-1^2·， 其與 r2r3n-C(=NR2)-NR2-NR2h 或 R2-C(=NR2)-NR2-NR2h或與包含以下類型之單或多環的系統 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
VII 67 90 1 五、發明説明（41 ) 係如上於製備醯基胍（衍生物）中所述完成β 其中 F 為-NR2-C(0)-NR2-或-NR2_c(S)-NR2_之式 I 化 合物係，例如，藉由將式VII化合物
Rl-Y-A-B-D-E- 與異氰酸酯OCN-G或異磷氰酸酯SCN-G，藉由自文獻得 知之方法反應而製備得。 其中 F 為-C(0)-NR2_、_s〇2NR2-或-C(0)0-之式 I 化合 物係，例如，藉由將 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事7再填寫本頁)
ΙΊ90 1五、發明説明（42 A7 B7
r1-Y-A-B-D-E-C(0)Q 或 Rl-Y-A-B-D-E-S〇2Q (Q為可容易經親核性取代之脫離基，例如，OH、Cl、 OCH3等）與ΗΐθΝ-G或HO-G，藉由自文獻得知之方法 反應巧製備得。 其中Y為直接鍵且R〗-A-包含以下類型之單或多環
R (請先閱讀背面之注意事子矣填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R 2 之式I化合物可，例如，藉由將式VIII化合物 HR2N-B-D-E-F-G νιπ 與下類型之單或多環 Ν Αχ 其中X為可容易經親核性取代之脫離基，例如，齒素' SH、SCH3、SOCH3、S〇2〇i3 或 ΗΝ-Ν〇2，藉由自文 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X2.97公釐）
ir丰.域I
4 6 7 9 0 1 A7 B7 五、發明说明（43 ) 獻得知之方法反應（參見，例如，A.F.麥凱(Mckay)等人， 1 Med. Chem. 6 (1963) 587，M.K布赫曼(Buchman)等人， J. Am. Chem.Soc. 71(1949)，766，F,壤恩(Jung)等人，J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 或 G.索巴(Sorba)等人，Eur_ J. Med. Chem. 21 (1986) 391 )而製備得。 其中Y為直接鍵且RlA-包含以下類型之單或多環
之式I化合物可，例如，藉由將式VIII化合物與以下類型 之化合物
X (請先聞讀背面之注意事f兵填寫本頁) 裝· 訂 . 4.. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中X為脫離基’例如，-SCH3，藉由自文獻得知之方法 反應（參照，例如，T西洛奇(Hiroki)等人，合成(Synthesis) (1984) 703 或 Μ.普飢艾薩(Purkayastha)等人，Indian J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646 )而製備得。 其中D為-CC-之式I化合物可，例如，藉由將式 師人 45 本紙張尺度適用中.国國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐} 467 90 1 A7 ____B7五、發明説明（44) 化合物 X-E-F-G IX 其中X為I或Br與Rl-Y-A-fe-CsCH類型之化合物，於經 鈀催化之反應’例如敘述於A.艾卡迪(Arc^ii)等人，四面 體書信(rmrahedΓotJίLett.) 1993,34,2813 或EJC·泰勒 (Taylor)等人 ’ J.Org.Chem. 1990，55，3:222所述之反 應中，乓應而製備得。 類似地，其中F為-之式I化合物可，例如，藉由 將式X化合物
RLY-A-B-D-E-X
X (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) ，.裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X為I或Bt與rIy-A-B-OCH類型之化合物，於經 鈀催化之反應中反應而製備得。 自文獻得知之製備方法係，例如，敘述於J·馬奇 (March) 高等有機化學(Advanced Organic Chbmistry)，第 —版(約翰威利父子(John Wiley & Sons)，1985)中。 式ί化合物及其生理上可耐受鹽類，可獨自呈醫藥 品、互相液合成藥品或以可經内服或非經腸道投藥，且做 幸福厂 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 五、發明説明（ 45 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為除了習用之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外，尚含有有效 劑量之至少一種式J化合物或其鹽類的活性纽成之鲁藥製 劑形式，投藥予動物，較隹地投藥予哺乳動物，且特別是 人雜。該等叙劑一般含有大約〇.5至90% (以重量計)之治 療上具活性化合物p 該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經塗覆之片劑、 楱包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、 鱗浮液或喷霧劑混合物之形式絰口服投藥。然而，亦可例 如以栓劑气形式銀直腸完成投藥，或例知以漆射或注入溶 液、微膠嚢或藥棒之形式非經腠道地投藥，例如以軟膏或 酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部喷霧劑之形式經 部投燊。 醫藥製劑係以本身已知之方法，使用齧藥上為惰性之 無機或有機賦形劑製備得β對於丸劑、片劑、糠包覆片劑 與硬明膠膠囊之製造，可能使用，例如，乳蜱、玉米搬粉 或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟明^膠囊 與拾劑之賦形劑為，例如，脂質、蠘類、丰固態與液態多 醇類、天然或經硬化之油類等。適用於製備溶液與糖漿之 賦形劑為’例知，水、簾糖、轉化糖、葡萄糖、多醇類等。 適珀於製造注射溶液之賦形劑為水、醇類、甘油、多醇類、 植物油等。適合微縿囊、榷入劑或藥棒之賦形劑為經乙酸 與乳酸之共聚物。 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注寫本頁) 裝· 訂 -4 〇 90 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（舶） 除了活性化合物與賦形劑以外，醫藥製劑亦可含有添 加劑’例如，填充劑、增效劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、 溼潤劑1、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調 味齊丨或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、鍰衝物黉、其他溶劑或 助溶劑或用於達到键存功效之試劑，以及用於改變滲透壓 之鹽類、塗覆劑或抗氧化劍1彼等亦可含有二或多種式J 化合物或其生理上可耐受癍頰；又，除了至少一種式以匕 合物之外，亦可含有一或多種治療上具活性之物質β 劑量可於廣範圍内有所變将，且適合針對各别個體索 例之各別狀況。於經口服投藥之個案中，每日劑董一般為 0.01至50毫克/公斤，較佳係〇 i直5毫克/公斤，尤其是 0.3至0.$毫克/公斤(體重），以達到有效之結果；於靜脈内 投藥之個案中，每曰劑量一般為大鈞0 01至1〇〇毫克/公 斤’較佳係0.05旱1〇毫克/公斤(體重）。尤其在相對大量 投藥之情形下’可將每曰劑量刻分成多於一次，例如2、 3或4部分投藥。於某些情形下，可能需要（適個別之功 效而定）增加或減少所指示之每日劑量。 藉由根據本發明之化合物對骨質吸收的抑制作用可， 例如，借助於例如類似WO95/32710所述<破骨細胞吸收 作用試驗（“Ηΐ分析“)而測定得。根據本發明之化合物 對玻連蛋白之受激αγβ3鈞抑制作用可’例如，以如下所 肆理丨 gip^j 48 不紙張尺度通用肀國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇><297公嫠） ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 I- I (請先閲讀背面之注意事—-¾¼寫本頁) 訂 4 67 90 1 五、發明説1明（47 Α7 Β7
述之方法測定得。 測試方法1: 人類玻連蛋白(Vn)結合至人類玻連蛋白受體(νη^)ανβ3之 抑/制作用(ELISΑ測試） 1.人類玻連蛋白之純化 人類玻連蛋白係根據矢藤(Yatohyo)等人，細胞結構與 功能’ 1卵8，23 ’ 281-292所述之方法’從人類♦槳中' 分離，並藉由親和性層析術純化得。 (請先閎讀背面之注意事一^、填寫本頁} 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 2. 人類玻連蛋白受體(αΥβ3)之純化 人類玻埠蛋白受體係根楗皮特拉(Pyfela)等人，方法酵 素學(Methods Enzymol.) 1987，144，475 所述之方法， 從人類脍盤獲得。人類玻連蛋白受體ανβ3亦可自某些經 編碼放連蛋白受體次單位αγ與β3之DNA序列共轉感染之 細胞系（例如從293細胞，一種人類胚胎腎細跑系）獲得 該等次單位係以辛基糖誓萃取得，然後於伴刀豆球蛋白 A、肝素-瓊脂糖凝膠灰S-300上進行層析術。 3·單株抗體 特異於玻連蛋白受體次單位β3之鼠類單株抗體，係根 據知:曼(Newman)等人，血液(Blood)，1985，227-232 所 述之方法，或藉由相似之方法製備得。兔子Fab 2抗-老鼠 49 奉紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） i
4679CM -五、發明説明（48) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Fc與辣根過氧化_之共輛物(抗-老氪FC HRP)係訂購自pel Freeze,(目錄編號 715 305-ϊ)。 4. ELIS々測試 於4°C下，將NuncMaxisorp96,槽微滴定平搫以存於 PBS (填酸鹽-緩衝食鹽水溶液)冬人類玻連蛋白(0.02毫克/ 毫升，0.05耷升/槽)覆蓋9將平盤以PBS/0.05 %吐溫20 清洗，並藉由將其與牛血清白蛋白(BSA，0.5%，RIA品 級或更佳品級)於 tris HC1 (50 mM)、NaCl (iOO ΰΐΜ)、 MgCl2 (1 mM)、CaCl2 (1 ιηΜ)、MnCl2 (1 mM)，pH 7 培 育’而進行封阻。製備得濃度為2 X 1(Η2-2 X 10-6莫耳 /升存於分析缓衝液[BSA(0,5%，klA品級或更佳品級)於 tris HC1 <50 mM) > NaCl (100 mM) ' MgCl2 (1 mM) ' CaC〖2 (1 mM)、MnCl2 (1 mM)，pH η之已知抑制劑與受 測物質的溶液β將已聋封阻之平盤淨空，並各將0.025毫 升含有確定濃度(2 X 10，12-2 X 1〇-6)已知抑制瘌或受測 物質之濘液量添加入各槽中^將0.025毫升存於測試緩衝 液(〇·〇3毫克/毫升)之玻連蛋白受體溶液*以滴管滴入平盤 之各槽中，並將該平盤於室溫下於搖晃器上培育60-180分 鐘°同時’翼備得特異於玻連蛋白受體次單位恥之鼠類單 株抗體溶於分析缓衝液(0.0015毫克/毫升)之溶液吵毫升/ 平盤）。將第二種兔子抗體(0.001毫升儲存溶液/6毫升鼠類 抗-β3_抗體溶液）》其為一種抗-老鼠FcHRP抗體共輛物， 加入此溶液中’並將此含鼠類抗抗體與兔子j?ab2抗-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) f請先鬩讀背面之注意事
.袭— 寫本頁} 訂. 167 90 1 A7 ___B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 老CFcHRP抗體共軛物之混合物，培育一段使受體-抑制 劑作用之時間。 將測試平盤以含有〇_〇5 %吐溫20之？BS溶策清洗4 次，接著將各〇_〇5毫升/槽之抗_混合物，以滴管滴入平 盤之各槽中i並培育60-180分鐘。將平盤以PBS/0.05%吐 溫20清洗4次，然後以0.05毫升/槽含有0.67毫克/毫升鄰 -伸苯二胺及0.012 % H2〇2之PBS溶液展開。可另選擇地， 可將鄰申苯二胺用於含肴Na3P〇4 (50 πιΜ)Λ檸檬酸仇22 mM)之鍰衝液(ΡΗ 5)中。以1 NH2SO4 (〇.〇5毫升/槽)终止 顏色發展。於49240$ ηιϋ下測量各槽之吸收值，並將該等 數據根據標準方法進行分柝。 測試方法2: 蝮蛇毒素結合至Λ類玻连蛋白受體(VnR)otvf3之抑制作 珣(ELISA測試） (測試方法2係縮寫呈測試結果表中之蝮姹鲁素/VnR ) 1. 蝮蛇毒素之純化 蝮蛇毒素係根據丹尼斯(Peimis)等人，敘述於？《冗-Natl. Acad. Sci. USA 1989，87，2471-2475 及於矣白質： 結構、功能與遺傳學1993，15，312-321中所述之方法 純化得。 2. 人類玻連蛋舍受體(ανβ3)之純化
f請先聞讀背面之注#¢¢.1-¾填寫本頁} '裝. -訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S7 901 A7 -----B7 五、發明説明（5〇 ) 參見測試方法1。 3·單株抗體 參見測試方法1。 4. ELISA 測試 可使用ELISA測試決定物質抑制蝮蛇毒素結合至玻連 蛋白受體之作用的能力。為達此目的，將Nunc96-槽微滴 定平盤，根據丹尼斯(Dennis)等人敘述於蛋白質：結構、功 能與遺傳學1993，15，312-321中之方法，以0.Q02差束 /毫升之蝮蛇毒素溶液覆蓋。其餘之實赢程序係如測試方法 1 "第4項中所述完成。 測試方法3: '·ανβ3轉礅染之293細胞結合至人類玻連蛋白之抑制作 用 細胞測試 板據FACS方法，篩選具有高表現率(> 5〇0,0〇〇〇^νβ3 受體/細胞)之293細胞，其為一種以編瑪玻連蛋白受體之 «V輿Ρ3次單位之DNA序列，共轉感染的人類胚胎腎細胞 系。將所篩選得之細胞培養，並再次以FACS之方法進行 篩檢，而獲得具有表現率為> 1,〇〇〇,〇〇〇 ανβ3樣模數每細 津理. 師人 一--- 52 本紙張尺度適用中_家標準（CNS )从胁（21GX297公餐） (請先聞讀背面之注意事务哀填寫本頁) d. 訂 4 6 7 9 0 1 Α7 ------- Β7 五、發明説明（51) 胞之鱗定細胞系（i5D)。 於4°C下’將具有平底的林柏爾(Linbr〇)如槽組織培 養盤，以存在磷酸鹽缓衝食鹽水中之人類玻連蛋白(〇 〇1毫 克/毫升’ 0.05毫升/槽)覆蓋，、妹後以〇 5%強度之BSA封 阻。製備得10-10 -2 X 10-3莫耳/升存於含有葡萄糖之 DMEM培養基之受測物質溶液，並將各溶液趴〇 〇5毫升， 穡之量加入平盤中。將呈現高濃度ανβ3之細胞(例如15D) 懸浮於含有葡萄糖之£)MEiV[培鮝基中，並將譚懸浮液調 整為内含25,000相細胞/〇.〇5毫升培養基c將〇 〇5毫升此 細胞懸浮液加至各槽中，並將平盤於37。〇下培育9〇分鐘。 將平盤以溫P0S清洗3次，以去除未結合之細啤。將已結 合之細跑置於含有0卩5%三通(Triton) X-100之檸樺酸鹽缓 衝液(25毫莫耳，pH 5.0)片溶解。然後將己糖醯胺酶之受 質對破苯基-N-乙醯基-prD-葡萄糖酿亞胺加入，並將平盤 於37 °C卞培育90分鐘。將反應以甘胺酸(5〇毫莫耳ygj^A (5毫莫耳)缓衝液(pH 10.4)終止’並於405-650 mn下測量 各槽之吸收值。將數據用標準方法進行評估。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得到以卞冬測試結果。 蝮蛇毒素/Vnk IC50 (μΜ) 實施例1之化合物 〇.〇3
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 7 90 A7 B7 五、發明説明（52 實施例 產物係藉由質譜及/或NMR光譜之方式鑑定。 實施例1 氫溴彳b 4-[2-(N-(咪唑冬基)亞肼基乙氧基)]芊醯基-(2S)· 2·爷氣裁胺基-β-丙胺酸 該合成係根攄下列反應程序而完成： (請先閲讀背面之注意事哽再填寫本頁) ΗΜΖ HjN, " 0-
(11) 0
HO
HOBt,
+ HO
Ο ΗΝΖ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —Ο ——► r -〇 NaH, DMF ——〇 (12) 〇 ,Η —Ο
(1-3) Ο Ο N-NHj xHBr
Μ~Ν： ΗΝΖ Ο (1*4)
Ο-
90%CF3C〇〇H 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 90 1 Α7 Β7 五 、發明説明（53
HNZ g xHBr 經濟部中央擦準局員工消費合作社印製 la) (2S)-3-胺基-2-芊氡羰胺基丙酸第三_丁酯(1 ^ W 10克(42毫莫耳）(2S)-3-胺基-2-苄氧羰胺基丙酸於 含250毫升二噚烷、1〇〇毫升異丁烯與8毫升濃h2S〇4之 混合物中，於20大氣壓N2壓力下，於高壓釜中搖晃3天。 將過量之異丁烯吹除，並將150亳升二乙醚及15〇毫升飽 和NaHC03溶液加入所殘餘之溶液中。將各相分離，並將 水相以各100毫升二乙醚萃取兩次β將組合得之有機相以 2 X 100亳升Η2〇萃洗，並通過Na2S〇4乾燥》待於真空 終將溶劑去除後，獲得呈淡黃色油之(U) lb) 4-經苄醯基_(2S)-2-午氧羰胺基-β-丙胺酸第三_丁酯(1.2) 將1.41克(10.2毫莫耳）4-羥基苯甲酸與3克(10·2毫莫 耳）（U)懸浮於25毫升D、MF中。於0 °C下，將1.38克(10.2 毫莫耳）1-羥基-苯并三唑(HOBt)與二環己基羰二亞胺 (DCCI)加入《將混合物於〇°c下攪拌1小時，並於室溫下 靜置過夜。待過濾後，將溶劑於真空中去除，並將殘餘物 於矽石凝膠上，以MPLC之方式使用庚烷/乙酸乙酯(1/1) ^-敲— (請先聞讀背面之注意事承< 填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家揉進f ^ 55 6 7 9 0 A7 B7 五、發明說明（54 ) 進行層析術。獲得呈無色固體之(12);熔點69。(^lc) 4-d2—一甲氧基乙氧基)·+醯基_(2S)_2w辛氧叛磨基_β_ 胺酸第三-丁 _(1·3) 將1·8克(4.34毫莫耳）（1.2)加入176毫克55%強度< 氫化麵油懸津液(4,07毫莫耳氳化鈉)存於毫升絕對 DMF之懸浮液中’並將混合物持續攙拌至氫氣釋出達完全 (約30分鐘)。然後將620毫克(3.7毫莫：φ)二甲醇縮溴乙藥 加入，並將混合物於50 °C下攪拌8小時’及於70艽下攪 拌2小時6待重新添加_18毫克氫化鈉之油懸浮液(〇 41亳 萬耳氫化鈉)後，將混合物於7〇。(：卞再另攪拌4小時。待 靜置過夜後’將反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，並將殘 备物置於H2〇與CH2CI2之間進行分配《將有機相分離並 通過MgS〇4乾燥’並將溶劑於真空中去除q將殘餘物於 發石凝膠上’以MPLC之方式使用庚燒/乙酸乙酯進行層析 術。獲得呈無色固體之(lj);熔點115。〇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Id)氫溴化442-(N-(味唑琳冬基)亞肼墓乙氧基)]芊酿基-2S)-2_爷氧叛胺基-β“丙脖酸第三-丁酿(I.4) 將150毫克(0.3毫莫耳)之(U)與54毫克(0.3毫莫耳） 氫溴化2-肼基-2“咪唑4，溶解於3毫升濃醋酸中，並以一 滴濃鹽酸處理。待於室溫下5小時後，將反應混合物倒入 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） -6 (請先閲讀背面之注意事^H'填寫本頁)
467901 ^ ' A7 B7 五、發明説明（55 ) 二乙醚中。將沈澱離心出，以二乙醚倍散，並冉次,殿離心 出，待於真空中乾燥後，直接用於尽應而得(1.5)(參見le)。 le)氫溴也4-[2-(N-(咪唑啉-2-基)亞肼基乙氧基)]苄醯基 2S)_2-苄氧羰胺基-β-丙胺釀(1.5) 將得自Id)之粗產物(1.4)以如％強度之三氟乙酸處 理。待於室溫下1小時後，將三氟乙酸於真空中去除，且 殘餘物使用H2〇/正丁醇AiOAc (43/4.3/3.5)結晶化。得到呈 無色固體之(1.5);嫁點219 °C(分解）。 (請先聞讀背面之注意事务式壤寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽
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Claims (1)

  1. A8
    專利申請案第86110366號 ROC Patent Appln. No.86110366 修正之申請專和歲·圍中冬本-附件一 Amended Claims in Chinese - EnclJ ^(民國89年12月28日送呈)^ (Submitted on December 28 ? 2000)
    1.一種具式I之化合物 R'-Y-A-B-D-E-F-G其中： A 為-NH-N=CR2-或-N=CR2-; B為直接鍵或（CrC4)-烷二基' D為直接鍵或-Ο-; Ε為伸苯基或吼啶二基； F 為-CH2-或 C(0)NH-CH2-; G為 I， R -R R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y為直接鍵或-NH-R1 為 H2N-C(=NH)·
    CX.CC Ν Η R2為Η或(CVQ)-烷基； R4 為 R80C(0)NH-; -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86326b
    {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 6 7 9 0
    R5 為 Η ; R8為Η、（c〗-c6)-烷基、（CrC6)_環烷基、（CrC6)環烷 基-(CrC4)-烷二基、苯基、苯基_(CrC4)貌二基； R10 為 c(o)R"; Rn為oh、（cvcm基、苯氧基、辛氧基或(cv C4)_燒蟀氧基-(CrC4)-烷二基氧基； 其所有的立體異構物與其任何比例之立體異構人 物； 口 以及其生理上可耐受之鹽類。
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> .-·衣-----Ί 2·—種製備根據申請專利範圍第J項之式j化合物的方 法’其中下列類型之式I化合物
    訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t
    [_ - 59 - 本紙浓人度週用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 雄 Trf 4 6 7 9 0 1 A8B8C8D8 六'申請專利範圍 或者式I中Ri-Y-A-為 NH
    N= :C(R2)· 或以下類型之環狀甲脒基腙類
    Η Η 之式I化合物可藉由將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n
    Η Η ,冰----I Ί--訂---------線. r 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 與類型0=C(R2)-之酿1類或醛類，或與相對應之縮醛或 縮酮類縮合而製得。 3. 根據申請專利範圍第1項之式丨化合物及/或其生理 上可耐受之鹽類，其係用作為抑制由破骨細胞造成之 骨吸收作用之醫藥品。 4, 根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理 上可耐受之鹽類’其係作為由破骨細胞造成之骨吸收 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46^901 as B8 C8 D8六、申請專利範圍 作用之抑制劑。 5.—種用於抑制由破骨細胞造成之骨吸收作用之醫藥組 成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1項之式 I化合物及/或其生理上可耐受之鹽類，以及醫藥上 無毒性之賦形劑與添加劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ -----1—匪I 訂---------線； V... 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ：·. 5 7 9 0 1 專利申請案第邸11〇366號 A7 (民國89.年12月28日送呈）-附件二 B7 五、發明說明（4) — 藥學手冊第100卷，波恩(Bom)，G.V.R.等人編著，史普林 格出版(Springer Verlag))。該等活性化合物為能夠闬於治 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 療上述疾病者。 布魯克斯(Brooks)等人（細跑(Cell)，1994，79 , 1157 )表示’對抗ανβ3或ανβ3拮抗劑之抗體，能夠藉由 於血管生成期間誘發血管細胞之編程性死亡，而造成遽瘤 縮小。契爾許(Chersh)等人（科學(Science)，1995，270， 1500 )欽述可抑制大鼠眼令經bFGF-誘發之血^管生成過程 的抗οη/β3或αγβ3拮抗劑之抗體，其可用於治療視網臈 病。 專利申請案WO 94Λ2181敘述經取代之芳族或非芳族 環系，而WO 94/08577敘述經取代之雜環類，其作為血纖 蛋白原受體之拮抗劑，以及血小板聚集作用之抑制劑。 ΕΡ-Α-528 586與ΕΡ-Α-528 587揭示經胺烧基或雜環基取 代之苯丙胺酸衍生物，而WO 95/32^10揭示芳基衍生物， 其作為由破骨細胞造成之骨質吸收作用的抑制劑。w〇 96/00574敘述苯并二氮雜箪類，而W0 96/00730敘述血纖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 維蛋白原受體拮抗劑模板，特別是笨并二氮雜苯類，其與 含氮之5-員環鍵聯，作為玻連蛋白受體之拮抗劑。 本發明關於具式I之亞胺衍生物 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） A8
    專利申請案第86110366號 ROC Patent Appln. No.86110366 修正之申請專和歲·圍中冬本-附件一 Amended Claims in Chinese - EnclJ ^(民國89年12月28日送呈)^ (Submitted on December 28 ? 2000)
    1.一種具式I之化合物 R'-Y-A-B-D-E-F-G其中： A 為-NH-N=CR2-或-N=CR2-; B為直接鍵或（CrC4)-烷二基' D為直接鍵或-Ο-; Ε為伸苯基或吼啶二基； F 為-CH2-或 C(0)NH-CH2-; G為 I， R -R R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y為直接鍵或-NH-R1 為 H2N-C(=NH)·
    CX.CC Ν Η R2為Η或(CVQ)-烷基； R4 為 R80C(0)NH-; -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86326b
    {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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