TW458976B - N-oxides of pyrrolidine esters for promoting growth of nerve cells - Google Patents

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458976 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B7 五、發明説明（） 發明領媸： 本發明係關於一種對FKBP-型式之免疫非林蛋白質 (FKBP-type immunophilins)具有親和力之低分子量、小 分子之神經營養性之雜環酯類之N-氧化物化合物的使用 方法’以及將其作為與免疫非林蛋白質相關之酵素活性 .1: 抑制劑之應用，特別是那些具有聚輔胺醯基胜肽之異構; 酶，或轉動酶酵素活性之抑制。 發明背景： 免疫非林一詞乃是許多能作為主要之考疫抑制藥物， 隻！林...A (cyclosporin A，CsA)，FK506 ’ 及拉巴黴素 (rapamycin)受體之蛋白質的總稱。已知之免疫非林的類 别有環非林（cyclophilins)及FK506之結合蛋白質，或 SFKBPs »環抱素A可與環非林A結合，而FK506及拉巴 黴素則可與FKBP 12結合》這些免疫非林·藥物複合物會 干擾各種細胞内訊息傳遞系統，特別是免疫及神經系統。 已知免疫非林具有聚輔胺醯基胜肽異構酶（PPIase)， 或轉動酶之酵素活性。已知其轉動酶酵素活性在催化免 疫非林蛋白質之胜肽及蛋白質受質於細胞内進行順式及 反式異構物轉換的反應上扮演了一些角色。 免疫非林最早係在免疫組織中被發現並研究。熟習此 技藝之人士原來之假說為抑制免疫非林之轉動酶活性即 可抑制T-細胞之增殖，因而使得免疫抑制藥物，例如環 孢素A，FK506及拉巴黴素能表現出其免疫抑制的活性。 ______第4頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐}

I n I ^ n ϋ ϋ I n n ϋ I n n I _ · i ' * . i _ (請^-閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 458976

A7 B7 五、發明説明（） 進一步的研究顯示抑制轉動酵本身之活性，並不會產生 免疫抑制的效果。Schreiber et al.，Science, 1990, vol. 250, PP. 556-559 »相反的，免疫抑制的活性似乎是來自免疫 抑制藥物與免疫非林所形成的複合物。已知免疫非林·藥 物複合物與三元蛋白質標的物的反應乃是其主要作用的 模式。Schreiber et al.，Cell, 1991，vol. 66, pp.807-8 1 5。 在FKBP-FK506與環非林-CsA的例子中，免疫非林-藥物 複合物與神經鈣素（calcineurin)酵素結合，因而抑制了可 導致τ-細胞增殖之τ·細胞受體的訊息傳遞。同樣的，FKBP-拉巴黴素之免疫非林-藥物複合物可與rafti/frap蛋白質 作用並抑制IL-2受體之訊息傳遞過程。 已知在中樞神經系統中免疫非林的含量相當高。免疫 非林在中樞神經系統中的含量為免疫系統中的1〇·5〇倍。 在神經組織中，免疫非林似乎會影響一氧化氮的合成， 神經傳導物質之釋出以及神經的傳導過程。 已知免疫抑制物例如FK506及拉巴徽素在微微莫耳 (picomolar)濃度時會刺激PC12細胞及感覺神經元如背脊 神經節細胞（DRGs)之軸突向外生長。Lyons et al.，pr£)c < 況釕/. h以· 1994, voI. 91，pp 31913195 在動物試 驗中，則是已知在顏面神經受損後可使用FK5〇6來刺激 神經再生。 出乎意料之外的，已知某些對FKBPs具有高度親和 力之化合物具有非常強的轉動酶抑制活性且展現出極佳 的神經營養活性。再者，這些轉動酶抑制劑本身並不具 第5頁 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X29：；公釐） ~ - __________β------ΐτ------t -- . 『 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ___ 經濟部中夬樣準局貝工消費合作社印製 45897b A7 B7 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印褽 第6頁 五、發明説明（ 免疫抑制活性。這些發現顯示可以用轉動酶抑制劑來治 療各種週邊神經病變並促進中樞神經系統（CNs)的生長。 研究顯示神經性退化異常的疾病例如阿茲海默症，帕金 森式症’及外側肌肉營養性硬化（amy〇tr〇phic lateral sclerosis，ALS)之發生可能是因喪失或減少了在某些疾病 中受到影響之特定神經元族群其專—神經性營養物質所 致。 許多會影響中樞神經系統中特定神經族群之神經營養 因子已經被鑑定出來•例如，有假說認"為阿茲海默症係 導因於神經生長因子（NGF)的減少或喪失。因此有建議認 為可以用外給之神經生長因子或其它神經營養蛋白質來 治療患有阿茲海默型式之老人痴呆症（SDAT)患者，以增 加退化性神經患者之存活率，這些因子包括例如衍生自 腦部的生長因子，衍生自膠質細胞的生長因子，纖毛狀 神經營養因子及神經.營養素.3(1161111〇1：1'0卩111-3)。 這些蛋白質在各類神經性疾病之臨床上的應用，因很 難將相對於神經系統標的細胞而言，屬非常大型之蛋白 質’傳送到標的細胞中而受到限制。相反的，具神經營 養活性之神經抑制藥物則非常小且展現出極佳之生物可 利用性及專一性。然而’當長期施用時，免疫抑制性藥 物卻表現出許多嚴重的副作用，這些副作用包括對腎臟 造成毒性’例如腎小球過濾功能受到破壞以及不可逆的 間質性纖维化（Kopp et al.，J. Am. Soc. Nephrol.，1991， 1:162);神經性不足，例如不自主的震顫，或非-專一性 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公f 11 iT線 / - .. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 458976 A7 B7__ 五、發明说明（） 的腦绞痛’例如非局部性的頭痛Groen et al., N. Engl. J. Med·，1987，317:861);及具有導因自上述疾病之併發 症的血管性高血壓（Kahan et al,，N, Engl. Med., 1989, 321:1725)。 為了預防在使用免疫抑制性化合物時所產生的副作 用’本發明提供了 一類免疫抑制化合物，其中含小分子： 的FKBP轉動酶抑制劑，可在各種可加速神經修復之神 經病理狀況下促進神經軸突向外生長，並可促進神經生 長及再生，包括：因物理性傷害或疾病.如糖尿病所造成 的週邊神經受損；中樞神經系統（腦及脊髓）受到物理性 傷害’與中風相.關之腦部傷害；及與神經退化相關之神 經病變，例如帕金森氏症，SDAT(阿茲海默症），和外側 肌肉營養性硬化。 發明概述： 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 —J· n J1 n I ^ I I I (請先閲讀背面之注意"項再填寫本頁} 本發明係關於一對FKBP-型式之免疫非林蛋白質具有 親和力之低分子量、小分子之神經營養性化合物。一旦 與這些蛋白質結合後’神經營養性化合物即成為免疫非 林蛋白質内酵素活性之一種極強的抑制劑，特别是具有 聚輔胺睡基胜肢之異構酶，或轉動酶酵素活性。本發明 化合物之一種關键性特點即是除了其本身之神經營養活 性外，不會表現出任何明顯的免疫抑制活性。另一項顯 著的特點則是在加上特定胺基團氧化物成為其相對之Μ， 氧化物結構後，與不含N-氧化物結構結構之化合物相較 ___第7貫_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX25»7公釐) ' ----- 458976 A7 B7 五、發明説明（

Vf jh； > I /匕; 下，這種新穎的連結物可增加此化合物之生物可利用性 及其強度。 更明確的來說’本發明係關於一種式I之化合物：

B

X—Y一Z 或其藥學上可接受的鹽類，其中： A和B —起考慮，分別接在碳及氮原子上，形成一内 含 CH2，0，s，SO , S02 ’ NH，或 NR,之任一組合的 5· 7環之飽合或不飽合的雜元環； W 為 〇 ’ S ’ CH2 或 H2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R為選擇性具有C3_Cs環烷基，C3或Ci環烷基，C5_C7 環烯基’或ΑΓι基之CrC6之直鏈或具支鏈烷基或烯基， 其中此烷基，晞基，環烷基，或環烯基可被選擇性的以 CrC4烷基’ C「C4烯基’或羥基來加以取代，卫ΑΓι係 選自丨_莕基，2-箠基’ 1-吲哚基，2-喟哚基，2-糠基，3-糠基’ 2-嘍嗯基，3-嘧嗯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡 呢基’或苯基’其一至三個取代基乃獨立選自由氫，鹵 素’裡基’硝基，三氟甲基，Cl-C6之直鏈或具支鏈烷基 或烯基’ CrC4烯基氧基，苯氧基’苯甲基氧基，和氨基 第8頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210乂2幻公釐） 458976 A7 ___B7 五、發明説明（） 所組成之族群中. X 是 0，NH ’ NR, ’ S，CH，CR,，或 CdL ; Y為皇接的鍵結，或一 c^-c：6之直鏈或具支鏈的虎 基或晞基’其中此燒基或烯基之一或多個位置可被選擇 性的以具CrC：6直鏈或具支鏈烷基或烯基，或c3_Cs環燒 基，或Cs-C7環缔基’或幾基’或叛基氧，或Ar墓所取 代’其中此乾基，稀基’環燒基，或Ar基之任一破原子 可被選擇性的以CrC4烷基，Crq烯基，或羥基或幾基 氧來加以取代’或其中此燒基，埽基，、環坡基，環缚基 或Ar基可被選擇性的以ο，NH，NR2，S，so，或S〇2 來取代，其中R2係選自氫’（C^-Cj) -直鏈或具支鍵之烷 基’（Ci-C：4)-直鏈或具支鏈之烯基或炔基，及（C|_C4)之採 鍵烷基’其中此橋鍵烷基係位於含有此雜原子以形成環 狀之烷基或埽基鏈上之氮原子與碳原予間，且其中此雜 元環可選擇性的與一 Ar基融合；且 短濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Z乃是一被氧化成其相對應氧化物之芳香性胺或三級 烷胺’其中此芳香性胺乃是被氧化成其相對應氧化物之 Ar且此Ar乃是一單·，雙-或三環之碳環或雜環，其中此 環可以是不含取代基或其一至三個位置被南素*羥基， 硝基，三氟曱基，C^-Cs之直鏈或具支鏈烷基或烯基， 烷氧基，<^·(：4烯基氧.基，苯氧基，苯甲基氧基，氨基， 或上述基團之組合的取代基所取代：其中個別環之大小 為5-6元環；此雜元環含1-6個選自0，N，S，及上述 組合之雜原子，其中至少一個雜原子為N且烷胺被氧化 _____；_._3P9X____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 4 89 7 6 A7 _ B7五、發明説明（） 成其相對應之N·氧化物，其烷基乃是〜c c之直鏈或 具支鏈的坡基或烯基’且此烷基或烯基之一或多個位置 可被選擇性的以具C,-Ci直鍵或具支鍵故基或烯基，或 cvcs環烷基，或cvc：7環締基，或羥基，或羰基氧，或 Ar基來取代，其中此烷基，烯基，環烷基，環烯基，或 Ar基可被選擇性的以（vq烷基，C|_C4烯基，或羥基， 或幾基氧來加以取代’或是此烷基，晞基，環烷基，環 烯基，或Ar基之任一碳原子可被選擇性的以〇, nh，NR,， S’ SO，或SO!來取代；且， R,是氫’（C「C4)-直鏈或具支鏈之捷基，（C3-C4)-直鏈 或具支鏈之烯基或炔基，或1^是如以上定義之Y-Z » 本發明之另一較佳實施例乃是式II之化合物：

X一Y—Z II I--1-----#------iT------^ • - - - - - (請先閲讀背面之注$項再填寫本I ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印簟 或其藥學上可接受的鹽類，其中： E ’ F ’ G 和 Η 可以分別為 CH2，0，S，SO，S02，NH 或 NR,; W 為 〇，S，CH2，或 H2 ; R為選擇性具有C3-Cs環烷基，C3或Cs環烷基，C5-C7

3S10TT 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（21〇χ297公釐） 458976 A7 B7 五、發明説明（ 88. m 環烯基，或Ar,基之C,-C6之直鏈或具支Μ烷基或烯基’ 其中此烷基，烯基，環烷基，或環烯基可被選擇性的以 (VC4燒基，CVC4烯基，或經基來加以取代’且Ari係 選自1-蓁基，2-蓁基，卜气丨哚基’ 2-峭哚基，2-糠基，3-糠基，2 -在嗯基，3 -違喝基’ 2 -»比贫基，3 ·也淀基’ 4 - 〇比 啶基，或苯基，其一至三個取代基乃獨立選自由氫’函 素，羥基，硝基，三氟甲基，C,-C6之直鏈或具支鏈烷基 或烯基，C^-C^烯基氧基，苯氧基，苯甲基氧基’和氨基 所組成之族群中。 X 是 0，NH，NR,，S，CH，CR,，或（:（11,)2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y為一直接的键結，或一 CrC,之直鏈或具支鏈的烷 基或烯基，其中此烷基或烯基之一或多個位置可被選擇 性的以C「C6直鏈或具支鏈烷基或烯基，或C3-C8環烷基， 或C5-C7環烯基，或羥基，或羰基氧，或Ar基所取代， 其中此烷基，烯基，環烷基，環烯基，或Ar基可被選擇 性的以CrC4烷基，C,-C4烯基，或羥基，或羰基氧來取 代，或此烷基，烯基，環烷基，環烯基，或Ar基之任一 碳原子可被選擇性的以0，NH，NR2，S，SO，或S02來 取代，其中R2係選自氫，（CVCJj鏈或具支鏈之虼基， (CrC：4)-直鏈或具支鏈之烯基或炔基，及（(^-(：4)之橋鍵烷 基’其中此橋鍵烷基係位於含有此雜原子以形成環狀之 垸基或烯基鏈上之氮原子與碳原子間，且其中此雜元環 可選擇性的與一Ar基融合；且 Z乃是一被氧化成其相對應氧化物之芳香性胺或三級 第11頁 本紙張尺度適用中圃國家棵率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 458976 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 £7__五、發明説明（） 烷胺，其中此芳香性胺乃是被氧化成其相對應氧化物之 Ar且此Ar乃是一單-，雙-或三環之碳環或雜環，其中此 環可以是不含取代基或其一至三個位置被南素，羥基， 硝基，三氟曱基，C,-C6之直鏈或具支鏈虼基或烯基’C「C4 烷氧基，C,-C4烯基氧基，苯氧基’苯曱基氧基，氨基，. ；^ 或上述基困之組合的取代基所取代；其中個別環之大小！ 為5-6元環；此雜元環含1-6個選自0, Ν’ S，及上述 组合之雜原子，其中至少一個雜原子為Ν且烷胺被氧化 成其相對應之Ν-氧化物，其燒基乃是一ν CrCU之直錢或 具支鏈的烷基或晞基，且此烷基或烯基之一或多個位置 可被選擇性的以具直鏈或具支鏈烷基或烯基’或 C3-C8環烷基，或C5-C7環烯基，或羥基，或羰基氧，或 Ar基來取代，其中此烷基，烯基，環烷基，環烯基*或 Ar基可被選擇性的以ίν(：4烷基，CVC4烯基’或羥基， 或羰基氧來加以取代’或是此烷基，烯基’環烷基’環 烯基，或Ar基之任一碳原子可被選擇性的以〇，NH，NR, ’ 8，30，或502來取代，且’ I是氩，直鏈或具支鏈之烷基’（C3-C4)-直鏈 或具支鏈之烯基或炔基’或1是如以上定義之Y-z。 —-—ΙΊ-—-.---木------.訂--------t (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ________策 i?-g" 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 458976 A7 B7 年；]S 二 聲if 五、發明説明（ m

YymKj

本發明之另一較佳實施例為式ni之化合物 :—G

III 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印策 或其藥學上可接受的鹽類，其中： E ’ F和G可以分別為d 〇，s，s〇, s〇2，NH或 NR,， w 為 ο，s，ch2，或 h2 ; R為選擇性具有（Vcs環烷基，C3或q環烷基，C5_C7 環烯基，或Ar,基之C^-C：6之直鍵或具支鏈烷基或烯基， 其中此烷基，烯基，環烷基，或環烯基可被選擇性的以 CVC4烷基，CVC4烯基，或羥基來加以取代，且Ar〗係 選自1-蓁基，2-蓁基，1-P?j哚基，2·叫哚基，2_糠基，3_ 糠基，2-嘍嗯基，3·噻嗯基，2_吡啶基，3_吡啶基，扣毗 啶基，或笨基，其一至三個取代基乃獨立選自由氫，画 素，羥基，硝基，三氟甲基，Cl-c6之直鏈或具支鏈烷基 或蹄基’ C,-C4缔基氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氨 基所组成之族群中； X 是 〇，NH，NK，S，CH，CI，或（:⑺丄； γ為一直接的鍵結，或一 CrCe之直鏈或具支鏈的烷 基或埽基，其中此烷基或埽基之一或多個位置可被選擇 第13頁 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS > A4说格（210X297公釐） _________A------訂------朿 . . - (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 458976 A7 B7 經濟部中央榉準局—工消費合作杜印装 五、發明説明（） 性的以Ci-Ce直鏈或具支鏈烷基或烯基，或c3-Cg環烷基， 或〇5-0^7環缔基，或經基’或叛基氧，或Ar基所取代， 其中此烷基，烯基，環烷基，環烯基，或Ar基可被選擇 性的以CVh坡基，C「C4烯基或經基，或毁基氧來取 代，或此烷基，烯基，環烷基，環缔基，或Ar基之任一 /； 碳原子可被選擇性的以Ο，NH，NR2，S * SO，或S02來； 取代，其中R2係選自氩.，直鏈或具支鏈之烷基， (C3-C4)·直鏈或具支鏈之烯基或炔基，及（Ci_c4)i橋鍵烷 基’其中此橋鍵規基係位於含有此雜原..子以形成環狀之 烷基或烯基鏈上之氮原子與碳原子間，且其中此雜元環 可選擇性的與一 Ar基融合；且 Z乃是一被氧化成其相對應氧化物之芳香性胺或三級 烷胺，其中此芳香性胺乃是被氧化成其相對應氧化物之 Ar且此Ar乃是一單雙-或三環之碳環或雜環，其中此 環可以是不含取代基或其一至三個位置被函素，經奉， 硝基，三氟甲基之直鏈或具支鏈烷基或烯基，（^·ς：4 烷氧基，烯基氧基，苯氧基，苯甲基氧基，氨基， 或上述基圏之組合的取代基所取代；其中個別環之大小 為5-6元環；此雜元環含1-6個選自〇，n，S，及上述 組合之雜原予’其中至少一個雜原子為N且烷胺被氧化 成其相對應之N-氧化物，其烷基乃是一 c^-C^之直鏈或 具支鏈的烷基或烯基，且此烷基或烯基之一或多個位置 可被選擇性的以Ci-C*直鏈或具支鏈烷基或烯基，或c3· Cs環烷基，或C5-C7環烯基，或羥基，或羰基氧，或Ar ________ —__ 本紙浓尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) '：- (请先閲讀背面之注f項再填寫本頁)

.,1T .1- 458976 A7 B7 Λ · · 經濟部中夹標準局員工消费合作社印策 五、發明説明（） 基來取代，其中此烷基’烯基’環烷基，環烯基’或Ar 基可被選擇性的以CVC4烷基’ c「c4缔基，或裎基，或 羰基氧來加以取代，或是此烷基，烯基，環烷基，環烯 基，或Ar基之任一碳原子可被選擇性的以0，NH，NR i， S，SO，或S02來取代，且’ R,是氳，（Κ4)-直鏈或具支鏈之烷基，（C3-C4)-直鏈 或具支鏈之烯基或炔基，或R,是如以上定義之Y-Z。 本發明更進一步特別佳之實施例為式IV之化合物：

一2

IV 或其藥學上可接受的鹽類，其中： η是I ’ 2或3並形成一 5_7元的雜元環； W 為 0，S，CH2，或 Η2 ; R為選擇性具有C3-Cs環烷基，c3或C5環烷基’ C「C7 環烯基，或Aq基之（^-(^之直鏈或具支兹烷基或烯基’ 其中此烷基，烯基，環烷基，或環烯基可被選擇性的以 烷基’ C,-C4烯基，或羥基來加以取代，且Ar,係 選自1-萘基’ 2·蒸基，1-»ί丨嗓基，2-»?丨嗓基’ 2 -糠基’ 3-糠基，2 -遂嗯基，3 -遂嗯基，2 -吡咬基，3 -吡啶基，4 ·毗 啶基’或苯基，其一至三個取代基乃獨立選自由氫，鹵 第15育 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 4-5β976 A7 B7 經濟部中央樣準局男工消费合作社印家 五、發明説明（） 素，羥基，硝基’三氟甲基，ere,之直鏈或具支鏈燒基 或烯基，C,-C4烯基氧基，苯氧基，苯甲基氧基，和氣 墓所組成之族群中； X 是 Ο，NH，NR, , S，CH，CR,，或 C(R,)2 ; Y為一直接的键結’或一 CrC6之直缝或具支鍵的燒 基或稀基，其中此炫I基或缔基之一或多個位置可被選擇 性的以CrC6直鍵或具支链坑基或歸基，或（2；3-〇；8環燒基， 或C5-C7環烯基，或羥基’或羰基氧，或Ar基所取代， 其中此坑基，烯基，環燒基’環稀基，或Ar基可被選擇 性的以C|-C4炫基，CVC4缔基，或輕基，或叛基氧來取 代，或此坑基，晞基，環規•基，環烯基，或Ar基之任一 碳原子可被選擇性的以〇，NH，NR2，S，SO，或S02來 取代’其中係選自氮’（C_1-C4) -直鍵或具支鍵之燒基， (C3-C4)*直鏈或具支鏈之烯基或炔基，及（c「c4)之橋鍵烷 基，其中此橋鍵烷基係位於含有此雜原予以形成環狀之 烷基或烯基鏈上之氮原子與碳原子間，且其中此雜元環 可選擇性的與一 Ar基融合且 ζ乃是一被氧化成其相對應氧化物之芳香性胺或三級 烷胺，其中此芳香性胺乃是被氧化成其相對應氧化物之 Ar且此Ar乃是一單·，雙-或三環之碳環或雜環，其中此 環可以是不含取代基或其一至三個位置被函素，羥基， 硝基，三氟甲基，C^-Ce之直鏈或具支鏈烷基或烯基，Crq 烷氧基’烯基氧基’苯氧基，苯甲基氧基，氨基， 或上述基困之組合的取代基所取代；其中個別環之大小 _ 第16頁 —· 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本5·) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

為5-6元環；此雜元環含個選自〇，N，S，及上述 組合之雜原子，其中至少一個雜原子為N且烷胺被氧化 成其相對應之N-氧化物，其烷基乃是一 Ci_Cfi之直鏈或 具支鏈的烷基或烯基，且此燒基或烯基之一或多個位置 可被選擇性的以C,-C6直鏈或具支鏈烷基或烯基，或C3- 環烷基，或Ci_c7環稀基，或羥基，或羰基氧，或Ar 基來取代，其中此虼基，缔基’環烷基，環烯基，或Ar 基可被選擇性的以Ci-C4烷基，c广C4烯基，或羥基，或 羰基氧來加以取代，或是此烷基，烯基，環烷基，環烯 基’或Ar基之任一碳原子可被選擇性的以Ο，NH，NR,， s ’ SO ’或S02來取代；且， R!是氫，（ere,)-直鏈或具支鏈之烷基，（(：3〇-直鏈 或具支鏈之烯基或炔基，或Ri是如以上定義之γ·ζ。 在較佳實施例中，Ar乃是選自呲咯啶基，毗啶基， 嘧啶基，啡基，嗒啡基，喳啉基，和異喳啉基。 本發明中特別適合的化合物包括： (2S)-l-(3,3-二甲基-丨，2·二酮_戊基）_2_毗咯啶羧酸3_ (2-啦啶基）-1_丙基酯，…氧化物； (2S)-1-(3,3-二甲基·ι，2_二酮·戊基卜2_毗咯啶羧酸3_ (3-说啶基）·1·丙基酯，N —氧化物； (2S)-l-(3,3-二甲基_ι，2-二酮-戊基）·2_呲咯啶羧酸3_ (4 -说啶基）-1 _丙基酯，&氧化物； (2S)-1，（丨，1_二甲基二酮_戊基）_2•啦咯啶羧酸3_ (2_氫醌基）·1-丙基酯，N-氧化物； 第17頁 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I________β------,w------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) _

3976 at B7 五、發明説明（） (2S).1-(1，1-二甲基- i，2 -二酮·戊基）_2-p比哈淀致酸3-(3 -氫醒基）-1-丙基醋，N-氧化物；和 (2S)-1-(1，1-二甲基- l，2-二酮-戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(4-氫醒基）-1-丙基醋，ν·氧化物。 本發明也係關於一種包含了有效量之式I，Η，111或 IV之神經營養性化合物和一藥學上可接受之載體之藥學 組成分。 本發明進一包括使用本發明化合物之方法。一較佳實 施例係包括一種能刺激動物受傷神經元之方法，包括： 在動物體内施用一神經營養性有效量之本發明化合 物。 本發明之另一較佳實施例包括能促進動物體内神經再 生的方法，包括： 在動物體内施用一神經營養性有效量的本發明化合 物。 本發明之另一實施例包含一種能預防動物體神經退化 的方法，包括： 在動物體内施用一神經營養性有效量的本發明化合 物。 本發明之另一實施例包含一種能治療動物體神經性疾 病的方法，包括： 在動物體内施用一神經營養性有效量的本發明化合 物。 本發明化合物所能治療之神經性異常，對選自因物理 第18頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） _________裝------訂------線 - -- - - (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^ 89 76 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印¾ 五、發明说明（ 性傷害或疾病所造成的週邊神 厂.丄又钿，版部之物理性傷 害’脊趙之物理性傷害，與中 Y風相關又腦部傷害，及與 神經性退化有關之神經性異常特別偶有效4神經性退 化有關之神經性異常包括阿^默症1金森氏症，和 外側肌肉營養性硬化《 圖示簡單說明： '第1圖之柱狀IS顯示在ΜΡΤΡ·毒性試驗中藉同時施用 藥物劑量，腦部蚊㈣ΤΗ神經元分布密度受保護的情 況。第1圖類示施用4毫克/公斤之本發明化合物對紋狀 體神經元不受ΜΡΤΡ-毒性傷害有明顯的保護作用」 發明詳細說明:

定A “烷基’’，除非另有說明，係指一内含丨至6個碳原子 之支鏈或直鏈的飽合碳氫鏈β例如甲基，乙基，丙基， 異丙基*丁基*異丁基，三級丁基，正戊基，正己基， 及其類似物。 “坡氧基”係指-OR之基困，其中R係如在此所定義之 烷基。較好是，R為一内含1-3個碳原子之支鏈或直鏈 之飽和碳氫鍵。 “鹵素”，除非另有說明，係指至少含—個氟，氣，溴， 或埃原子。 笨基包括所有苯基可能之異構基，或其之選擇性的 第19頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )及4規格（210X297公釐） —— TT,- . ^1T— ^ < — (請先閲讀背面之注意事項再填窍本頁) 經濟部中央標準局真工消費合作社印家 1 ^ 89 76 A7 B7 五、發明説明（） 單取代或多取代基，其中取代基團係選自烷基，烷氧基， 羥基，由素，及由烷基。 “Ci-Ce”一詞及標準化學命名中類似的名詞，當使用於 烷基和烯基鍵時，凡此領域中人士皆知此且包括次鏈如 C[-C3 » C!-C4 * C[-Cs » Ct-C6 ' C2-C^ * C2-C5 > C2-C6 * Cj- ,1： c5，c3-c6，c4-c6，及上述之各種變化e ; “藥學上可接受之鹽類’’係指具有所欲求之藥學活性且 不會對生物造成傷害或其它不欲求性質之主題化合物的 鹽類。鹽類可藉著和無機酸作用來形成.，例如乙酸瘅， 己二酸鹽，藻酸鹽’天門冬安酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸 鹽，二硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺 酸鹽’環戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸锥， 乙烷磺酸鹽，反丁二烯酸鹽，庚糖酸鹽，甘油磷酸致， 半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氣酸，溴酸，碘酸，2· 羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁二締酸鹽，甲烷磺酸籮’ 2-蓁磺酸鹽，菸鹼酸鹽，草酸鹽，硫代氰酸鹽，托苟奈 酸鹽（tosylate)和十一酸鹽》鹼性鹽類包括銨鹽，鹼金屬 鹽類如鈉及鉀鹽’鹼土金屬鹽類如鈣及鎂里，與有機驗 所形成之鹽類如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡萄糖胺’與氣 基酸所形成之鹽類如精胺酸，離胺酸，及其它。而且’ 鹼性之含氮基團可以低函烷基困加以四級化，例如f基’ 乙基，丙基，和氣丁基，溴丁基和碘丁基；二坑基破酸 鹽如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸蹀’長鍵函 化物如癸烷，月桂烷，肉豆蔻酸和硬脂酸之氯化物’決 _ 笫20 頁 _____ * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（·2】〇Χ297公釐） ---------矣------1T------^ (请先聞讀背面之泣意事項存填寫本頁) 4 5 89 76 經濟部中央標準局责工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（） 化物及碘化物。芳香性离化物如苯甲基溴和苯乙基溴及 其它》由此並可獲得水或油溶性或可分散之產物》 本發明之化合物至少含有一個不對稱中心且因此可以 立體異構物之混合物或個別之鏡像異構物或非鏡像異構 物存在。藉著使用具光學活性之起始物可獲得鏡像異構 I 物，藉著在合成過程中的某一適當階段將一中間產物之i 消旋或非消旋混合物溶解，或將式（I)之化合物分解來獲 得鏡像異構物。已知個別之立體異構物及立體異構物之 混合物（消旋物或非消旋物）均涵蓋於本發明之範疇内* 式I化合物其原子1冬S-立體異構物因其活性較佳因此 為最適合之化合物。 一 “異構物”為具有相同分子式之不同化合物。 “立體異構物”乃是化合物之原子在空間上排列有所不 同之異構物β “獍像異構物”為一對立體異構物其彼此互為不可重吞 之鏡像物。 “非鏡像異構物”為彼此非為鏡像之立體異構物β “消旋混合物”係指含有等量之個別鏡像異構物之混合 物^ “非消旋混合物’’係指含有不等量之個別鏡像異搆物 或立體異構物之混合物。 “治療”一詞在此涵蓋於動物體内，特別是指人類，所 進行之任何疾病和/或狀況的治療，且包括： (ί)預防一種疾病和/或狀況在一可能已罹患此疾病和/ 或狀況但尚未被診斷出患有此疾病之受測者體内發生； _______第 211Γ_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) ' —^^1 ^^1 —^1 1 I m In «^1 m ^^1 (請先鬩讀背面之注意事項存填寫本X > 订

A s 89五、發明説明（ A7 B7

RR. 3. 13，;·^ jC (Η)抑制此疾病和/或狀況，例如，限制其發展’及 (iii)減輕此疾病和/或狀況，例如’使此疾病和/或狀 況復原。 “生效，，一詞當用於“使神經活性生效’’時係關於產生或 帶來所欲求之效果或結果且包括無限制的刺激神經’促 進再生，預防退化，並保護其不致退化並治療異常。 用來命名本發明化合物之系統詳列於下，以式IV之 化合物為例加以說明。 本發明之一種化合物，特別是式IV之化合物，其中 η為1，R是1,1-二甲基戊基，x是0，Υ是（CH2)3，真ζ 是3-吡啶基-Ν-氧化物時，被命名為（2S)-1-(3,3-二甲基、 1,2-二酮戊基）_2·毗咯啶羧酸3-(3·毗啶基）_1_丙基酯’ 氧化物。 太箱·明之化合物 經濟部4*央標準局員工消费合作杜印製 本發明之低分子量、小分子的神經營養性FKBP抑制 劑化合物對FIC B P型式之免疫非林例如F κ B P 1 2具有親 和力》當本發明之神經營養性化合物與FKBP型式之免 疫非林結合後，已知其可抑制具有聚輔胺醯基胜肽之湘 式-反式異構酶，或轉動酶的酵素活性，結合蛋白質的活 性，且意外的能刺激軸突的生長。 這些實施例之特定範例列於以下之表1中。 第22頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨〇 X的7公釐） 5 Λα ,89 76 A7 B7 年 修正1 五、發明説明（ 表

IV ~7ψ7

: I 編號 η X Υ z R 1 1 0 (CH2)3 3-吡啶基N-氧化物 1,1-二曱基戍基 2 1 0 (CH2)3 2-π比症基N-氧化物 U-二曱基戊基 3 1 0 (CH2)3 4-p比咬基N-氧化物 1,卜二甲基戊基 4 1 0 (ch2)3 2-氩醌基N-氧化物 U-二甲基戊基 5 1 0 (CH2)3 3-氫醌基N-氧化物 U-二甲基戊基 6 1 0 (ch2)3 4-氫醌基N-氧化物 U-二曱基戊基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 較佳之式IV化合物為： (2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮-戊基）-2-毗咯啶羧酸 3-(2 -说啶基）-1 -丙基酯，N 氧化物； (2S)-l-(3,3-二甲基-1，2-二酮-戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(3-毗啶基）-1-丙基酯，N-氧化物； (2 S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二酮-戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(4-也啶基）-1-丙基酯，N-氧化物； (2S)-1-(1，1-二甲基-1,2-二酮-戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(2-氨醒基）-1-丙基醋，N-氧化物， 第23頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐）

A 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（

(2S)1 (1，1 一甲基_ι，2_二網戍基）_2_也哈咬叛酸3· (3-氫酸基）-1-丙基酯，N•氧化物；和 (2S)-1-(1，1·二甲基·L2-二酮戊基）_2_吡咯啶羧酸3_ (4 -氫醌基）-1 -丙基酯，N -氧化物。 本發明之化合物可以立體異構物的形式存在，其可以 是鏡像異構物或非鏡像立體異構物。涵蓋於本發明範疇 内之立體異構物包括鏡像異構物，消旋異構物及非鏡像 立體異構物之混合物。鏡像異構物和非鏡像立體異構物 可藉熟習此技藝人士所知之方法來加以分離。 發明化合物之使用方法 本發明化合物對FK5〇6之結合蛋白質具有親和力特 別是存在於神經组織中的FKBP12。當本發明化合物與神 經組織中的FKBP結合後，能展現出極佳的神經營養活 性。此種活性對剌激受傷的神經元，促進神經的再生， 預防神經退化非常有效，並可用來治療許多已知與神經 退化及週邊神經病變相關之神經性疾病。 由於前述之理由，本發明更進一步係關於一種能在動 物體内使神經活性生效之方法，包括： 在動物趙内施用一有效量神經營養性之式I，Η， 或IV之化合物。 在一較佳之實施例中，此神經活性乃係選自包括刺激 受傷的神經元’促進神經再生，預防神經退化，並用來 治療神經性疾病之族群中。 笫24頁 本紙張尺度通用巾( CNS ) A4^ys· ( 2獻297公釐 {諳先聞讀背面之注意事項再填寫本真) -装.

,1T 線 A7 ______B7

五、發明説明（） ~S f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 可加以治療之神經性疾病包括但不限於：三又神經 痛，舌咽神經痛；男爾氏神經麻痺；重症肌無力：肌肉 營養不良’外側肌肉營養性硬化；.進行性肌肉萎縮；進 行性之遗傳延髓肌肉萎縮；疝；無脊柱盤破裂或脫出症 候群，頸椎關節黏連：神經叢病變；胸部出口破壞症候 群，週邊神經病變例如由錯，達普宋（dapS〇ne),爲杂， 说洛紫質沉著病所引起之病變，或贵蘭-巴瑞症候群 (Guillain-Barre syndrome);阿兹海默症；和帕金森氏症。 以本發明化合物來治療神經性病變特別有效，這些神 經性病變包括：因物理性傷害或疾病所造成的週邊神經 受損’腦部之物理性傷害，脊髓之物理性傷害，與中風 相關之腦部傷害，及與神經退化相關之神經病變β與神 經退化相關之神經病變的例子為阿茲海默症，帕金森氏 症，和外側肌肉營養性硬化。 藥皋組咩合及配方 ά. 經濟部中央標率扃負工消费合作社印装 為達上述目的’化合物可經由口服，注射，吸入性嘴 霧’局部塗用’直腸法’鼻吸入法，頰部法，陰道法或 殖入式儲存槽中，以内含傳統無毒之藥學可接受載體， 佐劑及賦形藥之劑量配方來施用。不經腸冒一詞在此包 括皮下的’靜脈的，肌肉的，腹膜内的，包膜内的，心 室内的，胸骨内的和腦內的注射或灌注技術。 為使其在中樞神經系統之標的細胞達到藥學上的效 用’應使本發明化合物即使施用於週邊時也能很輕易的 -—--- -第 25 貰___ 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格(21GX29?公楚) ： 五 、發明説明（ Α7 Β7 經濟·邱中央榡準局貝工消费合作社印製 穿透血腦障。無法穿透血腦障 ϋ匕口物可藉心室内注射 或其它適當傳送系統以使其能達到腦部β 本發明化合物也可以無菌可注射之製備形式來施用’ 例如’-種無菌的絲液或㈣浮液。這㈣浮液可依 已知之技藝以適當之分散剤岑 ' 双W或潤溼劑和懸浮劑來進行配』 方β無菌之注射性製備也可w县& & & A ，1； π I衣1¾乜j以是溶於無毒之注射上可接丨 受的無菌稀釋劑或溶劑，例如，溶於M丁二醇之溶液 中。在可接受之載體及溶劑中可用的為水，林格式液 (Ringer’s solution)和等張之氣化納溶液。此外，傳统上 也使用無菌之，固定油作為溶劑或懸浮介質β為達此目 的，可使用任何品牌的固定油包括合成之單-或二-甘油 酯•脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄欖油及菜 子油’特別是其聚氧乙基化形式，對注射性製備最有用。 些油性溶液或懸浮液也可含長键的酵類稀釋劑或，分散 劑。 本發明化合物可以膠囊，藥錠，水溶性懸浮液或溶液 之形式用於口服。藥錠内可包括載體例如乳糖和玉米澱 粉’和/或潤滑劑例如硬脂酸鎂。膠囊内可含稀釋劑包括 乳糖及乾燥之玉米澱粉。水溶性懸浮液内可含能與活性 成分結合在一起之乳化劑及懸浮劑。口服劑量可進一步 包.括甜味劑和/或風味劑和/或著色劑。 本發明化合物也可以直腸栓劑型式施用-這些组成可 藉著將藥物與一種適當不會引起過敏的賦型形劑一同混 合而製成，此賦型劑在室温下為固態但在在肛溫下則成 第26貫 本氓乐尺度適用中國®家標卒（CNS ) Λ<5规格（2丨0X297公f ) (锖先閱讀背面之泣意事項存填寫本買) .1r 京. 45 8976 五、發明説明（） 液態且’因此’會在直腸中融化將藥 包括可可奶油，蜂蠛及聚乙二醇《 本發明化合物也可作為局部塗劑， 物释出 A7 此類材質 特别是& «ί· .Λ A 4 狀況牵涉到能很容易由局部接觸到， w欲療又 ' |tn» 眼晴，皮膚，或下腸胃道之神經性病變。器官，包括

每一個區域均很容易可製造出適洛沾p對這些區域的V 田的局部配方A供使丨 用。 對於在眼睛’或眼的局部施用而士， ° 可將化合物配方 成懸浮於等張已調整pH之無菌生理仓 里水中的微小顆 粒。或者，較好是，在有或無防腐也 # # ^笨甲基氯

(benzylalkonium chloride)存在下，將仆人 A w % ~物配方成懸浮 於等張已調整pH之無菌生理食鹽水中的 *领粒。或者 將化合物加以配方製成軟膏，例如用於眼睛， 凡士林β 對於在皮膚上的局部施用而言，可將化入仏& . J刑化合物配方成適 當的軟膏，其内之化合物懸浮或溶於，例如，一或多種 下列之混合物中：礦物油，液態石蠟，白石脂，丙二醇， 聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蠟及水.或者，可將化 合物配方成適當之乳液或乳霜，其内之化合物懸浮或溶 於，例如’一或多種下列之混合物中：礦物油，山梨糖 單硬脂酸酯，聚山梨酯60，鯨蠟酯蠟，鯨蠟醇，2_辛基 十二醇，苯甲醇及水》 對於在下腸胃道之局部施用'，可以直腸栓劑配方（如 上述）或適當之灌腸劑配方來達成其效果。 使用劑量中含約0.1毫克至10，000毫克活性组成化合 第27頁 本紙張尺度適用中國國家標準{ CMS ) A4規格{ 210X297公釐） ——ΙΊ.：---/------訂------丨涑 I, - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印«. 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 458976 A7 ______B7___五、發明説明（） 物即可有效治療上述之狀況，較佳之劑量則在約0 · 1毫 克至1，000毫克之間。可和載體物質結合以產生一單一 劑量之活性组成分之含量視所治療之宿主及施用途徑而 定。 但是已知，對任一特定患者之特定劑量將視許多因子 而定，包括所用特定化合物之活性；患者之年齡；體重； 一般健康狀況；性別；及飲食；施用時間；排除速率； 藥物组合；所欲治療之特定疾病的嚴重程度；及施用之 形式。 化合物可和其它神經營養性藥物一同施用例如神經營 養性生長因子（NGF)，衍生自膝質細胞的生長因子，衍生 自腦部的生長因子，纖毛狀神經營養因子，及神經營養 素-3。其它神經營養性藥物之施用劑量視前述之因子及 合併使用之藥物其神經營養性的有效程度而定* 如上述’本發明化合物對FK506之結合蛋白質具有親 和力，特別是FKBP12。以FKBP之聚輔胺醯基胜肽順. 反異構酶活性被抑制的情形作為此親和力的指標》 測試Ki值之程庠 本發明化合物可抑制具有聚輔胺醯基胜肽之異構酶 (轉動酶）之酵素活性，此抑制作用可藉文獻中所述之方 法來進行評估（Harding et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al.，J. Am. Chem. Soc·，1 1 5:9923-9938)·所得之 數值為各化合物之表面Ki值（apparent Ki)並列於表n '------- --------第 28 頁 本紙乐尺度適财關家料（CNS ) A4規格{ 210X297公廣―) --- ---------Λ------ΐτ------0, - . • . ρ - . (讀先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局負工消费合作社印掣 458976 A7 __B7 _ 五、發明説明（） 中。在一 N-琥珀醯基-丙氨酸-丙氨酸-辅氨酸-苯丙氨酸- '----__-* 對-梢基苯甲疏胺基（N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-jEJ-nitroanilide)之受質模型系統中，丙氨酸-辅氨酸之間鍵 結的順-反異構化反應，乃是以光譜法藉測試由胰凝乳蛋 白酶結合試驗中由反式受質所釋出之對-硝基苯甲醯胺基 來進行監測。藉添加不同濃度之抑制劑來決定反應被抑 制的程度，數據分析可知一級反應速率常數之變化乃是 抑制劑濃度之函數，由此可計算出化合物之表面Ki值。 在一塑膠的測光管中加入950毫升冰冷的分析緩衝液 (25 mM HEPES，pH7.8，l〇〇mM NaCl )，10 毫升之 FKBP(2.5mM 溶於 lOmM Tris-Cl，ρΗ7·5，lOOmM NaCl，

ImM dithiothreitol)，25毫升之胰凝乳蛋白酶（5〇毫克/毫 升，容於lmM HC1中）及10毫升溶於二甲基亞视之各種 濃度的測試化合物。藉加入5毫升受質（琥珀醢基-丙氣 酸-苯丙氨酸-輔氨酸-苯丙氨酸-對-硝·基苯甲酿胺基 (succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-/?-nitroanilide.)，5 毫克/毫升， 溶於2.35mM LiCl及三氟乙醇中）來使反應開始進行β 以吸光光度計來監測39〇ηχη之吸收峰90秒，由吸光 度與時間之間的關係數據來求出速率常數。 這些代表性化合物之實驗數據列於表II之“Ki” —棚 中。 本發明化合物之神經營養性的效果，可藉下述於體外 所進行之細胞生物活性實驗來加以闞述。 ____ 第29頁 >紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公龙） ---Ί-----::乂------訂---— ί 球 1 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 458976 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 微粒體詨驗 以各品種動物製備之微粒體係購自商業供應商。微粒 體在運送前須先分析其特性。反應混合物包括微粒體’ 5 μ M MgCl2，ImM NADP ’ 4mM 葡萄糖-6·ί粦酸鹽（G-6-P) ’ 和1單位/4毫升之葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶（G-6-P DH)e 所有研究中微粒體蛋白質之最終濃度為0.2毫克/毫升。 培育係在3 7 之搖動水浴中進行1小時》由反應混合物 中取出一小部分並置於内含等量乙腈及生物分析内標準 物之小管内來使反應終止。這些實驗之結果以化合物之 半生期（tl/2)顯示於表II中β 酯酶活性 純化之兔子肝臟酷酶酵素係構自Sigma公司。將5單 位的酵素置於2毫升0.05M之Tr is緩衝液中（pH 7.5)。 培育2小時。藉著由反應混合物中取出一小部分並置於 内含等量乙腈及生物分析内標準物之小管内來使反應終 止。這些實驗之結果以化合物之酵素分解速率顯示於表Π 中。 (2 5)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮-戊基）-2-吡咯啶羧酸3-(3-批啶基）-1 -丙基酯（“母化合物”）之體外試驗結果表列於 表Π中。

本紙張尺度適用中國固家標準< CNS ) A4规格（210X297公| ) 1請先閱讀背面之注意事項真填寫本育) -装· ir 經濟部中央栋準局®:工消費合作社印装 d 5 8 9 7 6 A7 B7 五、發明説明（）

表II 化合物 ED50 t,/2 酯酶分解率 (ηΜ) (ηΜ) (分鐘） (pmol/min/mg/蛋白質） 母化合物 7.5 0.05 8.1 7521 實施例1 225 2.3 42.8 367 帕金森氏症乏MPTP模剞系搞. 本發明化合物其顯著的神經營養性和神經再生性效果 可進一步以神經退化疾病之動物模型來加以闡述•以老 鼠多巴胺神經元上之MPTP損害作為帕金森氏症之動物 模型。4週大的CD 1雄鼠連續5天經由靜脈注射3〇毫克 /公斤之MPTP «測試化合物（4毫克/公斤），或載體，也 一起連績5天與MPTP _同施用至動物體身上，並在停 止MPTP注射後仍持績使用5天。在注射MPTP後1 8天， 將動物犧牲並將腦部紋狀體切出以灌注方式加以固定。 以1克之抗-酪氨酸羥基酶在腦之箭部及冠部進行免疫染 色以定量殘存及復原之多巴胺神經元。與未受損害之動 物相較下，以MPTP及載體處理過的動物，可發現其具 有功能之多巴胺神經末端遭受到大量的破壞。有損害之 動物在接受了測試化合物之處理後，其能被TH染色之 多巴胺神經元有明顯復甦的情形。實驗數據頰示此模型 系統可對接受過本發明化合物處理之動物腦部紋狀體中 呈TH陽性之多巴胺神經元加以定量。代表性控制組及 未接受測試化合物處理之受損動物之數據也顯示在本發 第32頁 _ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） — !ΙΊ·—-I,---/---1:1.訂 I:----1^ (请先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 88. 3. 458976 五、發明説明（ 明化合物不存在下之效果的定量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 代表性控制組及未接受測試化合物處理之受損動物與 本發明母化合物及實施例1之數據的比較顯示於第1圖 中。顯然的，雖然在體外試驗中實施例1之強度較弱， 但因其較佳之生物可利用性及藥學活性，因此其在神經 退化之體内模塑中反而可表現出較強的強度。 免施例 下列實施例乃是用來閣述本發明之用，本發明並不因 此受到限制》 實施例1 (2S)-1-(3,3-二甲基-1，2-二酮戍某）-2-吡咯啶跆醢3-(3-吡啶某）-1 -丙某酯，N-氧化物Π)之会成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2S)-1-(1，2-二酮·2-甲氧基乙某V2-毗咯啶崧給甲$。 將溶於乾燥甲基氯之L-輔氨酸甲酯氣化氫（3 〇8克； 18.60毫莫耳）溶液冷卻至0°C並以三乙胺（3.92克；38.74 毫莫耳；2_1當量）來進行處理。在氮氣下將所形成之泥 狀物攪拌1 5分鐘後，一滴滴加入溶於二氣甲垸（45毫升） 之甲基草醯氣（3.20克；26.12毫莫耳）溶液β將所得混合 物在〇°C下攪拌1.5小時。過濾除去固體，以水清洗有機 相，並以MgS〇4進行乾燥後濃縮。並以矽膠管柱對所得 之粗殘餘物進行純化，以5 0 %溶於己燒之乙酸乙窗將產 _第 33T__ 本紙張尺度逋用中國國家榇率（CNS ) A4規格（21〇><297公釐> -- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 456976 A7 B7 五、發明説明（） 88.3. 1Θ 物化合物洗出，可得3.5 2克（8 8%)紅色油狀之產物。順-反醯胺旋轉混合物，以下為反式旋轉物之數據。！Η NMR(CDCI3)： δ 1.93(dm,2H)； 2.I7(m,2H)； 3.62(m,2H)； 3.71(s,3H) ； 3.79,3.84(s,3H total) ； 4.86(dd,lH, J = 8.4, 3.3)。 (2S)-1-( 1'2 -二酮-3.3 -二甲甚戍基）-2 -吡咯啶羧酸甲 ||_。將溶於30毫升四氫咬喃（THF)之（2S)-1-(1,2-二酮-2-曱氧基已基）-2-吡咯啶羧酸甲酯（2.35克；10.90毫莫耳） 溶液冷卻至-78°C並以溶於THF之14.2毫升1.0M之1,1-二甲基丙基鎂氣化物來進行處理。將所得均勻混合物在_ 7 8 C下攪拌3小時後倒入飽和氣化銨（丨〇 〇毫升）中並以乙 酸乙酿萃取。以水清洗有機相，乾燥，並濃縮，移去溶 劑後以妙膠管柱對所得之粗產物進行純化，以2 5 %溶於 己坑之乙酸乙酿將產物化合物洗出’可得2.10克（75 0/〇) 無色油狀之草胺酯。iH NMR(CDC13) : δ 0.88(ί,3ΡΙ) ; 1.22, l_26(s，3H each) ; 1.75(dm,2H) ； 1.87-2.10(m,3H); 2.23(m,lH) , 3.54(m,2H) ； 3.76(s,3H) ； 4.52(dm, 1H, J = 8.4,3.4)。 (2 8):_丨二（171:心二銅-3,3-二甲基戊基）-2-地叹）1^破酸。將 (2S)-1-(1，2 -二酮_3,3_二甲基戊基）-2-呲咯啶羧酸甲酯 (2.10克；8.23毫莫耳）；ιΝ之Li0H(15毫升），和甲醇（5{) 毫升）之混合物於〇t下攪拌3〇分鐘後置於室溫下隔夜。 _____ _ 第34頁 本紙張巾S國家標準（CNS } ( 210X297公董) '" '— I ί n I I n n ^ • · * - -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 458976 A7 ________ 五、發明説明（） 以IN之HC1將混合物酸化至pH卜以水稀釋並萃取 至100毫升之二氯甲烷中。以鹽水清洗有機相並濃縮以 獲知1.73克毋須進一步純化之雪白固體。j NMR(CDCi3) ： 5 0.87(t,3H) ； 1.22,1,25(s,3H each); 1.77(dm,2H) ； 2.02(m,2H) ； 2.17(m,lH) ； 2.25(nMH); 3.53(dd，2H，J=l〇.4, 7.3) : 4.55(dd，lH，J = 8.6,4.1)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫太頁} (2S)-l-(3,3-^y基-12_二酮戊基）-2_毗咯咗葙酷 毗啶基丨二丙基|。將溶於二氣甲烷（1()〇毫升）之（Μ)」· (1，2-二酮-3,3-二甲基戊基）·2·吡咯啶羧酸（4 58克：19毫 莫耳）；3-吡啶丙醇（3.91克；28 5毫莫耳）；二環己基碳 二醢亞胺（6.27克；30,4毫莫耳）；樟腦磺酸（147克；6.33 宅莫耳）及4 -二曱基氨基”比咬（773毫克；6.33毫莫耳）之 混合物在氮氣下作隔夜攪拌。以赛力特矽藻土（celite)過 濾反應混合物來除去固體並進行真空濃縮a以數份乙醚 與粗產物混合磨勻’並以赛力特矽藻土（celite)過濾乙醚 部分來除去固體並進行真空濃縮.以快速管柱（梯狀濾 出’由25 %溶於已燒之乙酸乙酯至純的乙酸乙酯）來純化 濃縮的濾液’可獲得5.47克（80%)無色油狀（部分水合）之 GPI1046。'H NMR(CDC13，300MHz) : <5 〇.85(t’3H); 1.23，1.26(s，3H each); 1.63-1.89(m，2H); 1.90-2.30(m,4H); 2.30-2.50(m,lH) ； 2.72(t,2H) ； 3.53(m,2H) ； 4.19(m,2H)； 4.53(m,lH) ； 7.22(m,lH) ； 7.53(dd,lH) ； 8.45. (：2。112!^〇4-0.25；^〇 之分析計算：C，65,82; H，7.87; N， _____第 351_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4現格（210X297公釐} 五、發明説明（ A7 B7

68. 3. IG 7.68。發現：C，66.01 ; Η，7.85 ; N，7‘64。 (2S)-l-(3,3-二甲某-1,2-二酮戊基）-2-毗咯啶羟醴 m-吡啶基Μ-丙某酯；N-氩化物。將（2S)-l-(3,3-二甲基·ι，2. 二酮戍基）-2-吡略啶羧酸3-(3-毗啶基）-1·丙基酯（190毫 克；0.52毫莫耳）及間氣過苯甲酸（160毫克之57°/〇-86% 物質；0.53毫莫耳）溶液與二氣甲烷（20毫升）一起於室溫 下攪拌3小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物並以1Ν之 NaOH清洗2次。將有機萃取物乾燥並濃縮，並將粗產物 進行色層層析，以1 0%溶於乙酸乙酯之曱醇溶液將其洗 出’可得130毫克實施例1之化合物，1H NMR(300MHz， CDC13) : δ 0.83(t,3H) ； 1.21(s,3H) ； 1.25(s,3H) ； 1.75-2.23(m,8H) ； 2.69(t,2H,J = 7.5) ： 3.52(t,2H,J = 6.3); 4.17(dd,2H,J = 6.3) ； 4.51(m,lH) ； 7.16-7.22(m,2H) ； 8.06-8.U(m，2H)。C2()H2SN2〇5-0.7 5H2O 之分析計算：C，61.60 ; H，7.63; N，7‘18。發現：C，61.79; H，7.58; N，7.23。 I I I I 訂[t 1 .,™ 1 線 --- -(請先l讀背面之注^^項再楨鳥本頁) b 經濟部中央樣隼局員工消费合作杜印装 第36貫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. aw修正 v η π ,補充 乂 AS BS ca D8 8378 ‘第號專利案％年艺月修正 經濟郤智竓財產局員工消費合作枉印- 、申請專利範圍 1 一種化合物，其具以下化學式I

   或其藥學上可接受的《類，其中： A和B —起與其分別接之碳及氮原子形成一吨咯啶 J|l (pyrrolidine ring)； X是0 : Y為一（^-(^之直鏈或具支鏈的烷基； Z是2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、2 -氫錕基、3-氫蛭基、或4-氫醌基且被氡化成其相對之N-氧化物： W為0 ; 尺為CrCsii鏈或具支鏈烷基a 2.如申#專利範圍第i項之化合物，其對FKBP-型式之 免疫非林具·有親和力。 3-如申請專利範圍第2項之化合物，其令FKBP -型式之 免疫非林乃是FKBP12。 4.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中之化合物可抑 制轉動酶的酵素活性》 3T37T 本紙張尺度迺用t國國家標ί (CNS>A4規格(_210 * 297公;ϊ ) ™ —--------_--------— ^—訂--------'線 (请先閱讚背面之-意箏項再填茑太頁) E 45 89 7 6 as ca 第號專利案如年？月修: D8 六、申請專利範圍 5. 一種能活化動物體内神經活性的藥學組.成物，其係包 括一種神經有效量之申請專利範圍第1項之化合物和 一藥學上可接受的.載體。 裝·-------訂--------.-,¾ 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係可用來治 療神經病變，包括因物理性傷害或疾病所造成的週逢 神經病變，腦部的物理性傷害，斧髄的物理性傷害， 與中風相關之腦部傷害，及與神經退化相關之神經病 變》 7. 如f請專利範圍第6項所述之化合物，其中與神經退 化相關之神經病變包括阿茲海默症，帕金森式症，及 外侧肌肉營養性硬化a 8. —種化合物，其包括式IV:

   經濟部智慧財產局I工消費合作社，-ρΪΕ; 或其藥學上可接受的鹽類，其中： η是1，2或3並形成一 5-7員的雜員環； 第38頁 本紙張尺度通用书a國家標革（CNS)A4規格<210*297公釐） ^ 5 8976 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 X是〇 : Y為一 c「cs之直鏈或具支鏈的烷基； Z是2-"tfc攻基、唉基、4-»tt淀基、2 -氫經基' 3-氫SS基、或4-氩醞基且被氧化成其相對之N-氡化物； W為0 ; R為Ct-Cs之直鏈或具支鏈烷基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中之化合物對 FKBP-型式之免疫非林具有親和力" 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中FKBP-型式之 免疫非林乃是FKBPI2 « 11. 如申請專利範園第S項之化合物，其中之化合物可抑 制轉動酶的酵素活性。 1 2. —種活化動物體内神經活性的藥學组成物，其係包 括一種神經有效量之f請專利範圍第8項之化合物和 一藥學上可接受的載體。 1 3.如_請皐利範固第S項所述之化合物，其係可用來治 療神經病變，包括因物理性傷害或疾病所造成的週邊 神經病變，腦部的物理性傷害’脊髓的物理性傷害， 與中風相關之腦部傷害，及與神經退化相關之神經病 第39T 本紙張尺度通用t困a家楳準（CNS)A4現格（210 * 297公;Ϊ ) -----r---;-----* I I ---- I 訂-- - -----I * (璜先Μι#背5^-意箏項再^'罵-本頁) 經«部智慧財產局負工消t合作社印51 ASB8C8S 六 绥濟部智«財產局員Η消費合作杜印» 申請專利範圍 變* 14_如令請專利範困第ι3項所述之化合物，其令與神經 退化相關之神經病變包括阿茲海默症，帕金森式症，一 及外側肌肉營養性硬化· —種化合物，其係為（23)4-(3,3·二甲基-l2二玥戍 基），2-啦洛唉瘦酸咬基）-1-丙基薛，N-氧化物 16. 如_請專利範团第15項之化合物，該化合物對fkbp_ 型式之免疫非林具有親和力' 17. 如申請專利範困第15項之化合物，其中FKBP-型式 之免疫非林乃是FKBP12。 18·如申請專利範園第15項之化合物，該化合物可抑制 轉動酶的酵素活性* 19. 一種能活化動物踵内神經活性的藥學组成物，其係包 括· 一種神經有效量之申請專利範圍第15項之化合物 和一藥學上可接受的載谊* 20. 如申請專利範团第15項所述之化合物，其係可用來 治療神經病變τ包括因物理性傷害或疾病所造成的遇 W401T 本紙張尺度適用令®國家標丰（CNS>A4規格（210 « 297公爱） AS 明 C8 08 六、申請專利範圍 邊神經病聳，臁部的物理性傷害，脊髄的物理性傷害， 與中風相關之腦部傷害，及與神經退化相關之神經病 變* 21.如夺請專利範团第20項所述之化合物，其辛典神經 退化相Μ之神經病變包括阿茲海默症，帕金森式症， 及外《肌肉營養性硬化* — ί [.—-----1' ,— '" .ί ί琦先Mit背面-C-注*箏項再私某本頁) I d ^-eJ« «I t— n I 1— I. I. 线濟邨智慧財產局Λ工消费合作社印製 3»41ΊΓ 本纸Λ尺度逋用+ 0 Η家楳準（CNS)A4规格（210 « 297公* >