TW401303B - Anti-HIV triple combination - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ^Jl3〇S A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關包含奇弗定（zidovudine)、蘭弗定 (lamivudine)及洛菲來德（loviride)之醫療組合物，供治 療人類免疫缺乏症病毒（HIV)感杂，特别供治療AIDS或與 AIDS相關之症候群（ARC)。 自從醫學界發現後天免疫缺乏症候群（AIDS)及大眾警覺 到這種致死之免疫系統疾病以來，已歷經了 13年。現已超 過三百萬人以上發展出成熟之AIDS，且大多數人均已死亡β 根據保守的估計，到了 2000年時，HIV感染病例將由四千 萬人增加到1德1千萬人以上。 目前普遍認爲人類免疫缺乏症病毒（HI V)爲AIDS及AIDS 之相關症候群（ARC)之病因。HIV不僅是AIDS之主要病因， 而且單獨HIV感杂即經常導致嚴重之免疫功能不全，時間 日久即造成患者死亡。由於大眾的關注，AIDS已成爲最深 入探討之疾病之一，而HIV亦成爲歷史上研究最深入之病 毒。儘管有了這些科學努力，但對這種威脅生命的病症仍 無有效或甚至令人滿意的療法。 美國核准用於治療HIV感染之抗病毒劑，即3，-疊氮基-3’-去氧胸腺核荅（AZT)、二去氧胞嘧啶核菩（ddc)及二去 氧肌菩（ddl)之作用均在干援逆轉綠作用。然而，hiv之突 變率高，且即使在該逆轉綠ί每抑制劑之存在下，HIV在人 體内數個月内即出現可產生病毒性DNA之變異逆轉綠西每。 換&之，HIV轉呈對此等樂物具有抗性。這種抗性，及核 荅類逆轉綠鉍抑制劑之毒性即可解釋爲什麼像ΑΖΤ之禁物 只有暫時性的效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇'χ297公釐） ^ϋ. —- -- ..... ^^1 111...... I HI l·— ^^1 ^J$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _____^B7_ 五、發明説明（2 ) 現已發展出"三重組合療法"來克服此抗性問題。有項研 究類不奇弗定、二 去氧肌菩及一種其他禁物：尼瓦拉平 (nevi rapine)或毗啶鲖之組合在活體外產生無法輿HI V複 製作用相容之病毒單離株（Y.K.周（Chow)等人 ，Nature,

Vo 1 · 361 (1993)。然而，此實驗結果並不正確，囡爲在 無活性病毒之逆轉綠g每抑制劑中亦發現不應有之突變（ Υ·Κ·周等人，Nature, Vol. 364 (1993))。 W0 93/23021説明供治療HIV感染之醫療組合物，其中包 含奇弗定及一種可加強奇弗定對抗已對奇弗定產生抗性之 HIV族群之抗病毒活性之試劑。此專利申請案顯示對奇弗 定呈抗性之病毒當於活體外曝露到"氣-TIB0" ( 9-氣-4, 5, 6，7-四氫-5-甲基-6_ (3-甲基-2-丁烯基〉-5-咪唑並 [4，5, i-jk]苯並二氮雜萆-2(1H)-硫酮）或FTC((-)-2, ,一去氧-5-氟-3 _硫雜胞〇密咬核芬）及蘭弗定時，會 再度轉呈敏感。 £?4-0,513,917説明蘭弗定與111¥複製抑制劑之雙重组 合。該專利申請案所涵括之活體外數據顯示，當蘭弗定與 奇弗定、二去氧肌菩、R〇 3卜8539 (N，-苄基-3[4a(S)， 8a(S)-3(S)-(三級丁基胺基甲璉基）十氫異11奎琳_2_基〕 -2(R)-嬅丙基〕-N"- ( d奎琳-2-基胺基甲酿基〉_L_天冬醯 胺）、或TIB0(( + )-S-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基）咪唑並（4, 5,卜：)1〇(1，4)-苯並二氮雜 萆-2(1H)_硫酮）組合時，會出現一些抗hiv相乘活性。

目前待解決之問題爲尋找一種可在活雅内有效對抗mV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --Ϊ --- : —^^1 = .....- mr 1^1 In I ml m —PH ^^^1 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4〇13〇3 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 感染且可被感染HIV之患者财受之相容試劑之組合。"相容" 一詞係指其中一種試劑（下文中稱成"組成份〃〉不會負面 影響另一種試劑之藥物動力圈。 吾等已意外地發現，包含奇弗定、蘭弗定及洛菲來德之 三重组合物在重要之臨床代理標記（surrogate marker) 試驗（即CD4細胞數及p24抗原數）上展現相乘活性。此外 ，患者對該组合物之耐受性極佳，且其中组成份可互相相 容。更令人驚訝的是’接受三重组合物之患者之臨床症狀 有顯著的改善。 本三重组合物之組成份係相關技藝上習知者。 奇弗定（zidovudine)，化學名稱爲3’-疊氮基-3，-去氧 胸腺核菩（AZT)，現已確立爲適用於治療HIV感染之化學醫 療劑。奇弗定亦用於治療無症狀性HIV感杂或抗-HIV-抗體 呈陽性反應之患者。奇弗定之製法述於例如：US 4,724,232。 蘭弗定（lamivudine)之化學名稱爲（-)-2,，3’-二去氧-3’-硫雜胞嘧啶核茌（3TC)，已説明於歐洲專利説明書No. 0,382,526中。蘭弗定（lamivudine)爲一種改含氧硫戊環 殘基替代糖殘基之抗病毒核芬類似物。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ^ϋ· ϋ^ι ^ϋι n I n ί —Bn ^^^1 ^1·.·— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 洛菲來德（loviride)之化學名稱爲（土）-〇(-〔（2-乙鑲 基-5-甲苯基）胺基〕-2, 6-二氣苯乙婊胺，已述於歐洲 專利申請案EP-A-0,538,301。洛菲來德爲〇(-苯胺基苯乙 醢胺（ct-APA)型之抗病毒性非核菩逆轉綠S#抑制劑。 如上已述，意外地發現這三種組成份之組合在活體内展 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公慶） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4〇ί3〇3 j 五、發明説明（4 ) 現顯著之相乘性抗HIV活性。 第一個頻著特徵爲CD4細胞數中間値由底線增加幾近 ，且保持在超出底線25%以上至少5個月。（底線爲治療 之初之CD-4細胞數）。接受已確立之抗HIV禁物（如：奇 弗定或蘭弗定〉之患者之CD4數量普遍增加約2〇%，該cd4 數量隨後會再下降。即使患者接受奇弗定與洛菲來德之雙 重組合，仍僅使CD4增加约30¾，數週後又再下降。 CD4細胞數爲一種重要的生物指數，即所謂之"代理標記 (勿與細胞膜上之標記混淆），供測定感染Uiy之患者之 免疫系統病況，且可預估該患者之臨床症狀。T淋巴球細 胞膜之上及之内有數種標記。這些標記大部份爲醣蛋白， 可用來鐘别T -淋巴球。大多數此等標記之單株抗體已經製 成’可供現代生化技術檢測具有此等標記之細胞。單株抗 體OKT4可辨識T-助手/誘導者細胞。根據"分化族群 (Clusters of Differentiation)，（CD)命名法，〇κτ4抗 鱧所辨識之標記稱爲CD4標記’含有此標記之細胞稱爲cd4 細胞。含CD-4標記之T-淋巴球亦稱爲T4-細胞。由於CD4細 胞，尤指T4-細胞會受HIV感染及破壤，因此CD4細胞數很 重要。HIV-病毒粒子（一種HIV病毒粒子）之外套帶有病 毒蛋白質"釘頭"，可輿上述CD4標記緊密結合。此性質使 得這類帶有CD4之細胞容易受到Ηιν感染。當病毒粒子之 "釘頭H輿帶CD4之細胞結合時，病毒之膜即輿細胞融合。 病毒核心與其内含物則會進入細胞内。一旦HIV病毒粒子 已進入知胞中，即發生一連串複雜過程，若完成時，會使 本紙張尺度適用申國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .—^---^--------、訂------.---- -·ϋι m 1^1 ^^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 401303 五、發明説明（5 ) 受感染之細胞長出新病毒粒子。在感染HIV之過程中，CD4 經過不同知胞病理機轉而逐漸被殺死或破壌。CD4細胞之 損失爲免疫系統被嚴重破壞之主要過程。因此，CD4細胞 之數量爲免病系統病症之重要指數。 另一種用來測定感染階段之"代理標記"爲測定ρ24抗原 量。ρ24爲HIV-病毒粒子之核心蛋白質。因此測定血漿中 ρ24抗原量即可預估病毒量，亦即髏内所含病毒數量。 然而，患者之唯一眞正標記當然爲其臨床症狀及其福利 。雖然此指數很難定量，但其展現之結果卻足以令人信服 來支持本發明。 可利用本發明治療或預防之病毒感染及相關之臨床病症 之實例包括：人類逆轉綠病毒感染如：HIV，例如：HIV-1 或HIV-2，及人類Τ細跑親淋巴性病毒（HTLV)，例如：HTLV _ I或HTLV- Π -感染。本發明之組合物特别適用於治療AiDs 及相關之臨床病症如·· AIDS-相關症候群（ARC)、漸進性全 身化淋巴腺病（PGL)、AIDS-相關神經病症，如多發性硬化 。本發明之组合物特别適用於治療無症狀之感染，原發性 感染或因HIV引起或與HIV有關之疾病。 咸了解，根據本發明之組合物之組成份可同時，合併或 連續投禁。 根據本發明所使用之化合物可依習知方式投與患者。如 上所述，上述组合物之组成份可同時（例如：含在單一酱 禁調配物中）或分開（例如：呈分開之醫禁調配物）投禁 。通常，組合物可經局部、口、直腸或弗經腸式（例如： 本紙倀尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ^ϋ. i1 - HI ili I ^^1 ^^1 ^^1 an. —r ml -.. (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) ^yjiiSU3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經靜脈内、皮下或肌内）等途徑投藥。感了解，投禁途徑 可随例如：待治療患者之病症嚴重性而變化。 組成份之個别劑量爲每天0.5至120毫克/公斤之範圍内 ，以1至90毫克/公斤之範团内較佳，每天3至20毫克/ 公斤之範圍内最佳。所需之劑量最好在一天内依適當時間 間隔分成2、3、4、5、6或更多次小劑量投禁。此等小劑 量可呈單位劑量形式投禁，例如：每單位劑量形式共含10 至1500毫克成份，以20至1〇〇〇毫克較佳，50至700毫克最 佳〇 較佳療程爲200毫克奇弗定t.i.d.，蘭弗定300毫克b.i. d.及洛菲來德100毫克t. i .d.。 三重組合物中每一對組成份之每曰重量比例可在1/10至 10/1之範園内變化。每一對組成份之更有利重量比在1/2 至2/1之間變化。 奇弗定/蘭弗定/洛菲來德之較佳重量比爲1/1/0.5。 實驗部份 採用開放病例_對照組研究法分析含奇弗定（200毫克 t.i.d. >、蘭弗定（ 300毫克b.i.d.)及洛菲來德（1〇〇毫 克t.i.d.)之三重組合物對含奇弗定（200毫克t.i.d.) 與洛菲來德（100毫克t.i.d.)之雙重組合物之比較。其 中包括20位感染HIV-1之患者，均呈陽性P24抗原試驗之底 線値。患者對此二種組合物之耐受性良好。未發現因禁物 引起輿安定性有關之嚴重異常現象。在蘭弗定與奇弗定或 洛菲來德之間均未出現與臨床有關之禁物動力交互作用。 H' 11_ In ti_aa« n n 1··^eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 401303 A7 B7 五、發明説明（7 ) 接受三重組合物處理之患者組於治療期間之CD4數量中間 値（相對於底線値之％)與接受雙重組合物處理之患者組 之CD4數量中間値之比較結果示於表1。 接受三重組合物處理之患者組之p24抗原數量中間値（ 相對於底線値之％)與接受雙重組合物處理之患者組之 p24抗原數量中間値之比較結果示於表2。 臨床分析 由10位患者開始接受三重組合物療法。三重組合物療法 中有9位患者完成20週之治療。一位患者因併發感染而退 出。 接受三重組合物療法之10位患者中有7位之臨床症狀改 善。數位出現ARC症候及底線出現不良臨床症狀之患者在 治療後之臨床感覺良好，且開始工作或再度旅行。另二位 患者仍保持穩定之臨床症狀。

表_L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CD4數量（相對於底線之％ ) 三重組合物 雙重組合物 開始治療 100% 100% 1個月 153% 132¾ 2個月 143¾ 93¾ 3個月 148¾ 95¾ 4個月 144% 96% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401303 A7 B7 五、發明説明（8 ) A__2_ p24抗原數量（相對於底線之％ ) 三重組合物 雙重組合物 開始治療 100% 100% 1個月 22% 56% 2個月 18% 72% 3個月 33¾ 79% 4個月 57% 79% -10 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. ""者舅Bi了本f :\及後赴一更尸：^_r:i3容 經濟部中夾標準局貝工消费合作社印装 401303 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第8410526〇號 ROC Patent Appln. No.84105260 修正之申請專科範播牛变'本·"二.，附件(一） Amended Claims ftt Chinese ~ Enel. (I) (民國扣年4月川日送^ (Submitted ·όΛ April 1° . 1996) 1· 一種用於治療爲HIV所感染之患者的醫藥組成物， 其包含奇弗定(zidovudine)、蘭弗定(lamivudine)與 洛菲來德（loviride)做爲活性成份，以及醫蔡上可接 受之載體。 2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中奇弗定/蘭 弗定/洛菲來德之重量比爲1/1/0.5。 3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該等組成份 係同時投禁。 4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該等組成份 係合併投蔡。 5. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該等組成份 _ 係連續投禁。 6. —種製備根據申請專利範圍第1項之組成物的方法， 其中使醫藥上可接受之載體與奇弗定、蘭弗定及洛 菲來德均勻混合。 -11 - ^纸張尺度逋用中( CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 I J^I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) iw έψ 訂