TW406081B

TW406081B - 2.7-substituted octahydro-1H-pyrido [1,2-A]pyrazine derivatives

Info

Publication number: TW406081B
Application number: TW084109759A
Authority: TW
Inventors: Kishor A Desai; Anton F J Fliri; Mark A Sanner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-18
Publication date: 2000-09-21
Also published as: NO971416D0; NZ290936A; MY113729A; CZ285090B6; EP0783503B1; NO308995B1; UA50720C2; IL115384A0; HRP950507A2; FI971310A0; SI9520096A; IL115384A; DK0783503T3; DE69524241D1; PE47196A1; YU63795A; SK284341B6; CN1068327C; WO1996010571A1; HRP950507B1

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 * 4060817 五、發明説明（1 ) 本發明係有W新穎第理活性2,7-取代八氪-1H-吡啶并 [1,2-a]吡畊衍生物，其酸加成鹽及其某些前驅物。本發明化合物為多巴胺受醭亞型配合基，特別«內多巴胺D4受髏亞型配合基，因此可用於治療多巴胺条统病症。發明背# 分子生物技術顯示多巴胺受鱧存在有數種亞型。多巴胺。1受醱亞型至少Μ兩種形式存在。也發現兩型D*受體亞型，和至少一型D3受體亞型。更爲晚近描述D* (Van Tol et al·, Nature(London)， 1991, 350， 610)及De(Sunahara etal·，Nature(London), 1991, 350, 614>受鼸亞型。本發明化合物為體内多巴胺受匾亞型，待別多巴胺D« 受體亞型配合基，因此可用於治療、預防及/或診斷多巴胺糸統病症。因為多巴胺受體控制多種藥理作用，它方面，目前尚未知全部作用，故可能作用於多巴胺IK受體之化合物於動物體具有廣泛療效。 W0 94/10162及W0 94/10145報告多巴胺配合基可用於治療及/或預防多巴胺条統病症，包含精神分裂*晡心，巴金森氏病，遲發型蓮動困難*及習知神經作用劑治療引發的錐體外副作用，神經作用惡性症候群，及丘腦下部-腦下垂體功能病症，如血中泌乳激素過离及停經。上胃腸道的活動相倍由多巴胺条统控制。本發明化合物可用於預防及/或治療胃腸病症並輔助宵排空。依蕖性誘生剤如古柯鐮和安非它命，會與多巴胺条统本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------„——t.------IT------i (請先閲讀背面之注意事項再填穿本頁), - 406081 五、發明説明（2 ) 交互作用。可對抗此種交互作用之化合物，含本發明化合物，用於預防或減少對依藥誘生劑的依賴有價值。已知多巴胺爲周邊血管擴張剤；例如對腎臓血管床具有擴張效果。暗示本發明化合物可用於控制血管血流。發現多巴胺受體BRNA局限於大鼠心臟及大血管。提示多巴胺受鑤配合基經由影鬱心臟和平滑肌收缩或調制血管活性物質分泌而在心臓血管功能之控制上扮演某棰角色。因此本發明化合物可輔助用於預防及/或治療如高血壓和充血性心臟衰竭等病症。發現大鼠視網膜出現D♦受體mRNA(Cohen, et al. Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89，12093)，提示多巴胺及 D* 受體於眼功能扮演某種角色，因此本發明化合物可用於治療眼病。此外，受醴影響小雞視網膜之nelatonin生物合成（Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203)，且因BeUtonin用於治療睡眠病症，故本發明化合物也可用於治療睡眠病症。 S a 1 e h，e t a 1. T e t r a h e d r ο η，19 9 4 , 5lQ_ 18 81 描述下式化合物

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填_本頁) 其中FUiSH或OH及R·為2-吡啶基或4-FC-IUC0。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 A7406081 B7 五、發明説明（3 ) Bright 及 Desai (U.S.P. 5,122,525讓與本受讓人）描逑下式旋光性或外消旋吡啶并[1,2-a]吡拼衍生物

經濟部中央標準局負工消费合作社印製其中X及N或CH及Y表示吡啶基，三唑基，四唑基，或環形醯亞胺基。此等化合物為抗慮劑。 Godek等（U.S.P. 5,185,449讓與本受讓人）描述（(：，-(：,> 烷基-4,6,7,8,9,9-3-六氫-211,311,-吡啶并[1,2-3]吡畊-1 -酮-9-菝酸酯乃貳吖-雙環抗慮劑前驅物。 WO 93/25552(讓與本受讓人 >揭示八氫-1H-吡啶并[1, 2-a]吡畊基乙基羧酿胺抗盧剤之合成方法及中間物；及抗慮劑（+ )及（->-3-氣基-N_ [2-[7-(2-(3-<1,2-苯并異垮睡基〉）-2,3,4,6-(75)-8,9，（935)-八氳-11^-11比啶并[1，2-3] 吡讲基]-乙基]-2-垮«-[4,4]-壬烷-卜羧醢胺。 WO 92/13858(讓與本受讓人）係有關下式7-(羥甲基）-2-(2-嘧啶基>-八氫-211-吡啶并[1,2-3]吡哄對映異構物之光學分割方法，

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------.--^--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再**- 4頁) 線 406081 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝五、發明説明（4 係經由外消旋混合物舆D-(_)或L-( + )酒石酸反應，分離所得非對映異構物酒石酸鹽，及将各對映異構物酒石酸鹽轉成自由Λ。美國專利5,326,874針對經由反式六氫吡啶衍生物製備下式二烷基反式六氫吡啶-2,5-二羧酸酯之方法 ro2c

N^^COaH 其中R為（Ci-Ca)烷基。反式六氫吡啶衍生物特別可用作合成某些神經作用、外消旋或旋光性全氫-ΙΗ-Bft啶并[l，2-a ]批畊之中間物，其述於USP 5,157,034 ,具有相闢立體化學式：

L-N-(CH2) X

Z 其中Z為Η或Cl ; Y為0或S; η為1，2, 3或4;及L與X共同或分別表示各棰氫，烷基，芳基，碩環或雜環基。發明《抹本發明係18於一種下式化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------^---^——^------1Τ------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). . - 7 五、發明説明（ 406081 at B7

Ar-A-(CH2)n

經濟部中央標準局員工消费合作社印製其中Ar爲苯基，萘基，苯并嗶唑酮基，8¾哚基，蚓跺酮基，苯并畔唑基，喹琳基，呋喃基，苯并呋喃基，睡吩基，苯并唾盼基，嗶唑基或苯并咩唑基； Ar1為苯基，吡啶基，嗒拼基，嘧啶基或吡哄基； A爲 0，S，SO，S0a，C = 0，CH0H，或-(CR3R‘）-; η爲0，1或2 ; Ar及Ar1各自分別選擇性Μ—至四侮分別遘自下列的取代基取代：氟，氣，溴，碘，氰基，硝基，碕鎮基， -SR，-S0R，-S〇eR，-NHS0«R-，-(Ci-Ce)烷氧基，-NiTR8 ，-NRCOR1，-CONW，Ph，-COR，C00R，-(Ci-C*)垸基，M 1至6籲鹵原子取代之烷基，-(Cs-Cb)環烷基及三氰甲《基；各餡及每籲R，！^及1^分別逸自氫，烷基， Μ 1至13掴遘自氟，氩，涣及鏔之鹵原子取代的-(Q-Ce) 烷基，苯基，苄基，-<Ca-Ce)烯基，-(C3-Ce>環烷基及 -(Ci-Ce)院氧基；各個及每傾R3及R4分別選自氲，甲基，乙基，正丙基或異丙基；其非對映異構物及光學異構物；及其酱第可接受性鹽。 I ^ ^ 裝訂 I (請先閲讀背面之注意事項再栌本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210X297公釐〉 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 406081= 五、發明説明（6 ) 本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 Ar為苯基，萘基，苯并1§畦酮基，蚓哚基，蚓哚鬭基，苯并眯唑基*或喹啉基； A爲0，S，SOa，C = 0，CHOH，或 CHa ; η爲0或1 ; 其中Ar及Ar1分別3傾分別逸自下列的取代基取代：氰，氦，氪基，-NW，-(C^-Ce)烷氧基，-^^-^»^1!^ 及-((\-(：β)烷基及其醫藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有鬭式I化合物，其中 Α為0或S ; η為1 ;

Ar為苯基或取代笨基及其輅藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 A潙 CH.; η爲0 ;

Ar為苯并If唑酮基或取代苯并垮唑酮基；及其翳藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有鼷式I化合物，其中 A為 CH,; η為0 ;

Ar為蚓跺基或取代蚓跺基；及其醫藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有闋式I化合物，其中 A爲 C = 0或 CH0H ; η爲0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210x 297公釐） ------<---„—^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線 406081 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

Ar為苯基或取代苯基；及其轚藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有蘭式I化合物，其中 A為0 ; Ar為氟苯基，二氟苯基或氰苯基； Ar1為氣吡啶基；及其醫藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 A爲0 ; Ar為氟苯基，二氟苯基或氤苯基； AM為氟嘧啶基；及其轚藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 A為0 ; Ar為氟苯基，二氟苯基或氤苯基； Ar1爲氟苯基；及其K藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 Ar1為5-氯-Bft啶-2-基；及其醫藥可接受性鹽。本發明之另一態樣係有關式I化合物，其中 AW為5-氟-嘧啶-2-基；及其翳藥可接受性鹽。本發明之較佳態樣中，A為0。本發明之另一態樣中，A為S，SO或S〇a。本發明之另一態樣中，A為00或CH0H。本發明之另一較佳態樣中，A為CHa。本發明之另一較佳態樣中，Ar爲苯基或取代苯基。本發明之另一較佳態搛中，Ar爲萘基或取代萘基。本發明之另一較佳態樣中，Ar爲苯并垮唑酮基或取代 (請先閲讀背面之注意事項再$4本頁) -裝. 、-Λ 線本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 10 406081 A7 B7 經濟部中央棵準局員工消费合作社印装五、發明説明（8 ) 苯并烤唑国基。本發明之另一較佳態樣中，Ar為1¾哚基或取代《哚基 Ο 本發明之另一較佳態樣中，Ar為蚓哚酮基或取代蚓哚嗣基。本發明之另一較佳態樣中，Ar為苯并眯唑基或取代苯并咪唑基。本發明之另一較佳態樣中* Ar為痊啉基或取代_啉基 Ο 本發明之另一較佳態樣中，Ar1為苯基或取代苯基。本發明之另一較佳態樣中，Ar1為吡啶基或取代毗啶基。本發明之另一較佳態樣中，Ar1為嗒畊基或取代嗒阱基。本發明之另一較佳態樣中，Ar1為嘧啶基或取代嘧啶基。本發明之另一較佳態樣中，Ar1為吡哄基或取代吡哄基0 較佳本發明化合物為： (7R, 9aS〉-7-(4-氟苯氧 > 甲基-2-(5-氯-吡啶-2-基卜2 ，3,4,6,7,8,9,9&-八氬-111，-吡啶并[1，21]吡讲；(711,935)-7-(3,5-二籌苯氧）甲基-2-(5-氣-批啶-2-基卜2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-吡啶并[1,21]吡拼；3-[(7R,9aS)-2-(5-氣-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再、.T本頁) -裝· 訂線 11 五、發明説明（ 406081 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -八氫-ΙΗ,-ett啶并[1,2-a]吡哄-7-基甲基]-3H-苯并垮唑基-2-酮； 3-[(7R,9aS)-2-(5-氣-嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9,9a -八氫-1H,-吡啶并[1,2-a]吡畊-7-基甲基]-3H-苯并垮唑基-2-醑； (7R,9aS>-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基 >-2 ,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111,-8比啶并[1,2-3]吡讲； (719&5)-7-(3,5-二《苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2- 基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111,4«;啶并[1,2-3]吡哄； (7軋935)-7-(3,4-二氟苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2- 基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111,-8«1啶并[1,2-3]11«;畊； (711,9&5)-7-(3-氰基苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-吡啶并[1，21]11«;畊； (711.935) -7-(4-氰基苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,9^1-八氫-111，-吡啶并[1,21]吡畊； (71^，9&5〉-7-(4-碘苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2 ,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H,-吡啶并[1,2-a]吡畊； (7R,9aS)-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(4-氟苯基）-2,3,4,6 ,7,8,9,93-八氫-1[1,-批啶并[1,2-3]吡畊； (7S,9aS>-7-(4-氰苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2 ，3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-11«；啶并[1,2-3]吡畊； (75.935) -7-(2-甲氧甲醢基-4-氟苯氧〉甲基-2-(5-氣 -嘧-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H, -吡啶并[1,2-a]吡哄； (請先閱讀背面之注意事項再4 本頁) .裝'

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 12 ^00081 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（l〇 ) (75.935) -7-(2-溴-4-氟苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111,-丨11;啶并[1,2-3]吡畊； (75.965) -7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111，-吡啶并[1，2-51] 吡畊； (75.965) -7-(3,5_二氟苯氧）甲基-2-(5-氣-11«;啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-1{1,-11«;啶并[1,2-&]吡畊； (7S,9aS>-7-(4-氟苯基）甲基-2-(5-氯-批啶-2-基）-2 ,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，4«;啶并[1，2-3]吡畊； (75.935) -7-(4-氟-2-甲基苯氧）甲基-2-(5-氟-喀啶-2-基卜2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111,-吡啶并[1,2-3]1111;畊； (75.935) -7-(2,4-二氟苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-11-吡啶并[1,2-3]1^畊； (75,935>-7-(3-甲基-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-1111;啶并[1，2-糾11«;哄； (75,935>-7-<3,4-二氟-苯氧>甲基-2-<5-氟嘧啶-2- 基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111,-吡啶并[1,21]?«;哄； (75.935) -7-(3,5-二氟-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,%-八氩-111,-11«;啶并[1,21]1^畊； (7S,9aS)-7-(3-氰基-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基} -2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ,-ϋΚ;啶并[1,2-a]吡拼； (7S,9aS)-7-(3-三氰甲基-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2 -基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-批啶并[1,2-3]毗阱； (75.935) -7-(4-三氰甲基-苯氣〉甲基-2-(5-«嘧啶-2 . - 訂务 (請先閱讀背面之注意事項再. ‘本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 406081 A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-吡啶并[1，2-61]吡畊； (7S,9aS)-7-(3-三輻甲氧-苯氣）甲基-2-(5-氟嘧啶-2 -基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111，-吡啶并[1,2-&]吡拼； (75,935>-7-(3-甲氧-苯氧>甲基-2-(5-氰嘧啶-2-基> -2,3,4,6,7,8,9,9珏-八氬-11-批啶并[1,2-&]吡畊； (75,985)-7-(4-甲氧-苯氧）甲基-2-(5-氰嘧啶-2-基> -2,3,4,6,7,8,9,98-八氬-11»,-吡啶并[1,2-&]吡畊；及其翳藥可接受性鹽。本發明也係Μ於式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽。式I化合物為錮I性可與多種有機及無檐酸生成多種鹽。可用於製備式（I)化合物之翳藥可接受性酸加成鹽之化合物為可生成無毒酸加成鹽，亦邸為含藥理可接受性陰離子者，如氳氯酸，氳溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，硫酸氫，磷酸，酸性磷酸，異菸齡酸，乙酸，乳酸，水楊酸，掙樺酸，酸性掙樺酸，酒石酸*泛酸》酒石酸氫，抗壞血酸，丁二酸，顒丁烯二酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸，glucaronate ，蔗耱酸，甲酸，苯甲酸*麩胺酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磷酸及對-甲苯礙酸鹽。此處使用“一或多値取代基”一詞表示基於可用鍵結位置之1至最大可能取代基數目。桊界人士將了解某些取代基之組合化學不安定，故済避免此等组合或另外使用眾所周知的保護基保護敏感基。此處使用“垸基” 一詞除非另行指示，否則包含直鐽，分支或環条部分或其组合之飽和單價埋基。 I-1 I n 1111 ~~ 訂 I 線 - - (請先閱讀背面之注意事項再？本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -1 >1 - 14 五、發明説明（12 ) 406081 A7 B7 經濟部中央棣準局員工消费合作社印装此«使用“烷氧基” 一詞除非另行指示，否則表示式 -〇-烷基，其中“烷基”定義如上。如上式I化合物含旋光中心，故可Μ多棰對映異構形存在。本發明俤鼷於所有式I化合物之光學異構物及其它立駸異構物及其混合物。本發明化合物爲鼸内多巴胺受«亞型，特別多巴胺D* 受體配合基，故可用於治療、預防或診斷多巴胺条統病症 0 特別已知多巴胺受醱對動物體的多棰功能重要。例如受醱的功能改變造成精神病，成癮，睡眠，進食，學習，記憶，性行爲及血壓變化。本發明提供多巴胺配合基可用於治療及/或預防多巴胺糸統病症，包含精神分裂，睇心，巴金森氐病，遲發型運動困難，及習知神經作用劑治療引發的_體外副作用 *神經作用惡性症候群，及丘腦下部-豳下垂體功能病症，如血中泌乳瀲素遇高及停經。上胃腸道的活動相信由多巴胺条統控制。本發明化合物可用於預防及/或治療胃腸病症並輔助爾抹空。依_性誘生劑如古柯驗和安非它命會輿多巴胺条统交互作用。可對抗此種交互作用之化合物含本發明化合物用於預防或減少對依蕖誘生劑的依賴有價值。已知多巴胺為周邊血管擴張劑；例如對腎臓血管床具有擴張效果》暗示本發明化合物可用於控制血管血流。發現多巴胺受體UNA局限於大鼠心_及大血管。提示 ------^--.--^------1T------.^ (請先閱讀背面之注意事項再\ :本貰) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -1 C __ 15 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13 ) 多巴胺受餵配合基經由影響心釅和平滑肌收縮或調制血管活性物質分泌而在心«血管功能之控制上扮演某種角色。因此本發明化合物可輔助用於預防及/或治療如高血壓和充血性心臟衮竭等病症。發現大鼠視網膜出現D*受體aRNA<Cohen, et al. Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093)，提示多巴胺及 D* 受鑤於眼功能扮演某種角色，因此本發明化合物可用於治療眼病。此外，D*受體影«小雞視網膜之nelatonin生物合成（Zawilska，Nowak, Neuroscience Lett., 1944, 166, 203>，且因melatonin用於治療睡眠病症，故本發明化合物也可用於治療睡眠病症。本發明也係關於一棰治療或預防疾病或病症之B第组合物，該等疾病或病症其治療或預防可經由改變哺乳動物體多巴胺媒介的神經傳遞影堪或幫助，該組合物包括多巴胺激性有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其B桀可接受性鹽及翳第可接受性載劑。本發明也係两於一種治療或預防疾病或病症之方法* 其治療或預防可經由改變哺乳動物體多巴胺媒介的神經傳遞彩堪或幫助，該方法包括對該哺乳動物投予多巴胺撖性有效董之如申請專利範圍第1項之化合物或其轚蕖可接受性鹽。本發明也係N於一種治療或預防疾病或病症之翳藥組合物，其治療或預防可經由改變晡乳動物《多巴胺媒介的神經傳遞彩響或幫肋，該組合物包括受繾结合有效覺之 ^ I 訂 1 線 (請先閱讀背面之注意事項再厂；本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 如申請專利範酾第1項之化合物或其黯藥可接受性盏及》蕖可接受性載劑。本發明也係關於一種治療或預防疾病或病症之方法，其治療或預防可經由改變哺乳動物體多巴胺媒介的神經傅遞彩《或幫肋，該方法包括對該哺乳動物投予受釅結合有效量之如申誚專利範围第1項之化合物或其翳_可接受性鹽。本發明也係隅於一棰治療或預防疾病或病症之翳藥組合物，其治療或預防可經由改變晡乳動物體多巴胺媒介的神經傳遞影堪或幫助，該組合物包括對該哺乳動物治療或預防此棰病症有效量之如申請專利範園第1項之化合物或其翳藥可接受性鹽。本發明也係鼷於一棰治療或預防疾病或病症之方法* 其治療或預防可經由改變哺乳動物醱多巴胺媒介的神經傳遞影《或幫助*該方法包括對該哺乳動物投予治療或預防此棰病症有效量之如申請專利範围第1項之化合物或其B 蕖可接受性鹽。本發明也係有颳一棰式I化合物用於治療、預防或診斷精神病症如情感性精神病，精神分裂及情怒分裂病症之用途。本發明亦係閫於一棰式I化合物用於治療、預防或診斷蓮動病症如神經作用劑之錐體外副作用，神經作用惡性症候群*遲發性運動困難或Gilles De La Tourette’s症候群。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裏------訂------味 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)- - - -17 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（15 ) 本發明亦係關於一棰式I化合物用於治療、預防或診斷蓮動病症如巴金森氏病或亨丁頓氏病。本發明也係關於一種式I化合物用於治療、預防或診斷胃腸症如胃酸分泌。本發明也係關於一種式I化合物用於治療、預防或診斷费腸病症如喔吐。本發明也係關於一棰式I化合物用於治療、預防或診斷化學品濫用，化學品依雜或物質濫用之用途。本發明也係閧於一種式I化合物用於治療、預防或診斷血管和心臟血管病症如充血性心釅衰竭和高血壓。本發明也係闋於一棰式I化合物用於治療、預防或診斷眼病。本發明亦係W於一棰式I化合物用於治療、預防或診斷睡眠病症之用途。此處使用“多巴胺檄性有效量” 一詞表示足夠抑制多巴胺與多巴胺受醱结合而改變（亦即增減）多巴胺媒介神經傳遞作用之化合物量。此處使用“D*受體結合有效量” 一詞表示足夠抑制多巴胺與多巴胺受體结合而改變（亦即增減）多巴胺媒介神經傳遞作用之化合物量。另一態樣中，本發明提供下式中間物 HO^Y^i .Ar-O \人1或队 Ar1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ------:----^裝------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， - . 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（I6 ) 其中Ar1為5-氰嘧啶-2-基或5-氯吡啶-2-基及Ar為4-氟苯基及其光學異構物及立體異構物用於製備式I化合物。路明：> 註細說明式I化合物易藉多種方法製備，摘述於反醮圈I -X。雖然反應圔I-X之整醱路徑及多棰中間物皆為新穎。但各別化學步班類似已知化學轉形。先前技術已知一般適當條件。產物之分離及純化可藉業界人士界所周知的檫準程序完成，特別適當情況舉例說明如下。先前技術已知之中間物列舉於表I。若干中間物之對映異構物可使用業界人士眾所周知之檷準方法製備。後文使用“反應惟性溶劑”一詞表示条统中之各成分不與起始物料，反應物，產物，中間物Μ任何會影響所需產物產率之方式交互作用的溶劑条統。如下合成順序中可能需要及/或期望保護相鼷分子的敏感基或反應基。可利用習知保護基完成，例如述於T.W. Greene, Protective Groups in Organic Cheai stry, John Wiley & Sons, 1981; and T.W. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Cheaistry, John Wiley & Sons, 1991. 後文使用保護基”一詞表示舆絵性気偁合時，保持惰性同時進行其它反應之部分。然後《保護基可於溫和條件下去除，獲得自由胺基。本發明包括兩型保保護基：可Μ強酸或氫化去除者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Hi I I n I I I I i 訂 —線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)， - -19 - m4060817 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（π ) 藉強酸去除之氮保護基之例有第三-丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，三甲基矽垸基乙氧羰基，1-金_烷氧羰基，乙烯基氧羰基，二苯基甲氧羰基，三苯甲基，乙醯基及苯甲醢基。較佳基為第三-丁氧羰基<B0C>。氫化去除之気飽護基之例有苄氧欺基，9-¾基甲氧羰基，2-笨基乙氧羰基，苄基，對-甲氧苄氧羰基，及對-硝基苄氧羰基。較佳基為苄氧狱基。由化合物Π或V去除B0C保護基（反臁圖I)可於無水條件下使用氯化氲氣於反應惰性溶劑如乙酸乙醋，醚或氦仿進行。另外，B0C基可於水溶液藉強酸和如鹽酸或三氟乙酸去除。反應溫度並無特殊限制，方便於周溫進行反應。式I或VI胺可與Ar1话化形（反應圈I)偁合生成化合物IV或I ,使用直接類似Bright和DesaiOJSP 5,122,525 )所述方法。“Ar1活化形”一詞表示

化學衍生物，其中L為離去基。“離去基”（L) 一詞表示於適當條件下可由其它基替捵之基，包含例如鹵原子，低硝烷基磺醢基及芳基磔醯基。Ar1活化形可爲帶有«子撤除基（EWG)及離去基（L>呈撕位或對位B係之苯衍生物：本紙張尺度適用中國國家標準（C'NS ) A4規格（210X297公釐） ------1--·--^------tT------1 (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本頁)，，， 20 五、發明説明（is) A7 B7

EWG 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製當Ar1活化形爲苯衍生物時，鹵原子為較佳離去基，特別氰，硝基或蕖基爲較佳電子撤除基之例。反應方便地於反應惰性溶劑如水，低磺酵或二甲亞《及溫度約30它至約170 C進行。存在有酸接受爾如三烷胺或齡硪酸鹽也有用。化合物IV或I也可根據Wyberg等（J. Org. Che·· 1993, 58, 5101)之方法經由分別偁合式I或VI化合物與Ar1活化形（其中離去基α)^低硪烷氧基或芳氧基）製備。胺H 或VI首先經由強氲原子接受劑如丁基鋰，於反應惰性溶劑，較佳相當極性醚如四氫呋喃，1，4-二垮烷或1,2-二甲氧乙烷作用轉成齡醯胺；接著加人Ar1活化形（其中離去基（ L)為低硪烷氧基或芳氧基）。第一步班生成鐮醞胺係於約 -701至約101C之溫度進行；第二步嫌加入Ar1活化形方便地於約201C至約100Ό之租度進行。式I或IV醇舆式ArOHSHS合生產化合物V或I之有用方法，包括将化合物I或W之酵部分轉成離去基，如低碩烷基磺酸_或芳基磺醢醋作潙二步骤方法之第一步«。垸基或芳基磺醚醋係經由烷基或芳基磺醯氮舆醇K或IV於三垸胺存在下於反應惰性溶劑（如二氣甲烷）於約-10t：至約6〇υ之溫度反應製備。第二步期中ArOH使用適當氬原子接受劑*較佳_金羼氳化物轉成ϋ金羼（ArOH) *然後酴金鼷鹽（ArOH>與烷基或芳基磺醯基衍生物於極性反應惰性溶 i I 11 I 裝 I I I I —訂線 (請先閱讀背面之注意事項再产\本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 21 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝五、發明説明（i9) A7 B7 劑如二甲基甲醢胺（DMF)或二甲亞《 (DMSO)於約01C至約150 t：之溫度反應。於第二步《經由K含中等酸性NH取代基之芳香雜環如5-氟《哚或5-氦-2-甲基苯并眯唑取代酚ArOH _ ，可用於裂備其中Ar為5-氟1¾跺-1-基或5-氣-2-甲基苯并眯唑-卜基之化合物I。此外，蚓跺如5-氟蚓哚可用於第二步課烷基鹵化鎂如溴化乙基鎂作為氳原子接受劑而製備其中Ar為5-氟蚓跺-3-基之化合物I (反醮圖X)。式V或I化合物也可經由於相當極性_溶劑如四氫呋喃（THF)，1,4-二皞烷或1,2-二甲氧乙烷於約Ot)至約100 C溫度合併約略等其耳量酵I或IV，酚ArOH或三醇ArSH，三芳膦（如三苯膦（PhaP))，及二垸基偁氮二羧酸酯（如二乙基偁気二羧酸酯（DEAD))製備。其中A為CH0H及η為0之化合物I可經由將化合物IV之酵官能基轉成式Vi之醛製備，係經由溫和氧化劑如二甲亞碭/草醢氯於反應惰性溶剤如二氯甲烷於約-80t至約-40 t：之溫度反醮（反應圏I )。第二步驟中，醛VI以芳基金 *衍生物如鹵化苯基鎂於反應惰性溶劑較佳醚處理，生產其中A為CH0H及η為0之化合物I。其中A為CH0H之化合物式 I可經由氧化劑作用轉成其中A為C = 0之式I化合物。多棰常見氧化劑適用於轉化I (A為CH0H)成I (A為C = 0>，較佳爲二甲亞《及草醢氨於反應情性溶剤如二氯甲烷之組合於約-80·^至約-40t：之溫度。其中A為C = 0及η為1或其中A爲CH0H及η爲1之化合物I 可經由將化合物IV之酵官能基轉成式VI之膀袈備，係經由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ------„------t.------ΐτ------.^- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 22 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（2〇 ) 將化合物IV之酵部分轉成離去基如低硪烷基磺醯酯或芳基磺醯指作為第一步驟（反應圔1)。垸基或芳基磺醢醋係經由烷基或烷芳或芳基磺醢氣與醇IV於三烷胺存在下於反應惰性溶劑（如二氯甲烷）於約-lot至約6〇υ之溫度反應製備。第二步驟中，烷基-或芳基醢酯以鹼氰化物於搔性反應惰性溶劑如二甲基甲醢胺（DMF)或二甲亞® (DMS0) 於約01C至約1501C之溫度處理播得腈VI。腈VI可以芳基金屬衍生物如鹵化苯基鎂及鹵化亞銅於反應惰性溶_較佳Μ於約Ot：至約150Ό溫度處理，接著於強酵如硫酸之水溶液由約201C至約120它之溫度水解，播得其中Α為00及η爲1之化合物I (反應圖1Ε)。晡通可Μ氫化物還原劑如氣化二異丁鋁處理生產醛K (反睡團Β)。然後醛ΚΜ芳基金饜如鹵化苯基鎂於反應惰性溶劑較佳醚於約-70^至約50tffl度處理，獲得其中A 為CH0H及η爲1之化合物I (反應匾I)。其中Α為0及η為0之化合物I可Μ數步驟方法始於化合物X製備，化合物X係根據Coiapernolle等（J· Org. CheB., 1991, 56,5192)所述方法合成（反®圈IV)。化合物X可使用類似Bright及Desai (USP 5,122,525)所述方法轉成式X I化合物，經由組合化合物X與Ar1活化形如2-氮喵啶 *驗碩酸鹽及反應惰性溶剤如水於約25C至約150C之溫度。伸乙基编醛保護基之去除係於另一步班藉檷準條件完成，較佳使用強酸於溶劑如水生成酮XI。醑XI邐原成酵XI可於另一步》經由與鋁或驪氫化物遢原薄於反應惰 I------------装------ΐτ------.^- (請先閱讀背面之注意事項再V寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 五、發明説明（21 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝性溶劑反應，適例由文獻己知。硼氫化鲂單獨或載於反應惰性物質如氣化鋁於棰性質子溶劑如低碘酵為較佳例。併用約略等其耳量酵XU及酚ArOH，三芳基膦（如三苯膦 (Ph3P)),及二烷基偶兔二羧酸酯（如二乙基偁気二羧酸酯 (DEAD))於相當極性醚溶劑如四氲呋喃（THF〉，1,4-二垮烷或1,2-二甲氧乙烷於約ου至約ιοου狙度乃其中A爲0及 η為0化合物I之有用製法（反醮團IV)。化合物I可經由其官能基轉成其它化合物I。例如其中Ar1爲5-氟-2-吡啶基之化合物I可經由其中 Ar1為5-溴-2-吡聢基之化合物I置於足夠以溴交換金羼原子如丁基鋰之條件下於反應惰性溶薄I，較佳醚如THF於約 -120Ί0至約01C之溫度，接著加入親電子氟來源如N-氟貳 (苯磺醯胺）裂備（反應圈V)。其中Ar或Ar1為氣，溴或碘取代基之化合物I可轉成類似化合物I，其中«，溴或碘原子已經交換氫同位素。例如其中Ar*爲6-氯-3-嗒畊基之化合物I與贵金屬催化劑如耙/磺之混合物於低碉醇溶剤於1至10氫氣氣壓下，生產其中Ar1為3-嗒畊基之化合物I (反應画VI)。類似處理其中Ar1爲2-氯-4-嘧啶基之化合物I，播得其中Ar1為4 -嘧啶基之化合物I。其中A為S之化合物I可經由與氧化薄如間氣過苯甲酸於反鼸惰性溶«如二氣甲烷於約-10C至約50t：之粗度反 «，轉成其中A為S0s之化合物I (反應躍VI)。其中Ar1含胺基取代基之化合物I可轉成其中胺基取 (請先閱讀背面之注意事項再填w本頁) 裝訂本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 Ο A _ A7 B7 五、發明説明（22 ) 代基Μ氳取代之類似化合物I。例如其中Ar1為4-胺基苯基之化合物I與亞硝基異戊_及了吓之混合物於約251C至約125Ό之溫度播得其中Ar1爲苯基之化合物I (反應圈υι )。其中Ar1為2-胺基-4-氰苯基之化合物I經類似處理，播得其中Ar1為4-氟苯基之化合物I (反應圔IX)。 ------；---；---裝-- (請先閱讀背面之注意事項/¾本頁}

'1T 線經濟部中央標準局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（23) 表1 先前技術中間物

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝式 R 異構物參考文獻 II B0C (7R，9aS) PC WO 93/25552 II B0C (7S，9aS) PC WO 93/25552 III Η (7SR，9aSR) US Pat. 5,122,525 III Η (7RS,9aSR) US Pat. 5,326,874 IV Ό (7SR,9aSR) US Pat. 5,122,525 IV (7SR,9aSR) US Pat. 5,122,525 IV (7S,9aS) US Pat. 5,122,525 IV (7S,9aS) WO 92/13858 IV (7R,9aR) WO 92/13858 IV NhiC s (7SR,9aSR) WO 93/25552 y *· 呤 .. IV _ ** (7S,9aS) WO 93/25552 IV (7R,9aS) WO 93/25552 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）装— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 線 26 m A7406081 b7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策五、發明説明（24 ) 反應圈I A為0或S ; η為1

反應圖I Α爲CHOH或C = 0 ; η為0

反應圈I Α為CHOH或C = 0 ; η為1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

，1T 線 27 A7 B7 五、發明説明（25 ) 反應圏IV A爲0 ; 11爲0

Ar1

'Ar1

反應圈V

------i--,--裝------訂--------涑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ .

反應圖VI 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 28 _ 〇 0 _ 五、發明説明（26 反應圖训

Fxx

反應圖VI A7 B7

反應圖IX

---------j--f------IT------it (請先閲讀背面之注意事項再填容本頁)_ . 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製反應圏X Α爲CHa ; 11為0

F R = Η R - Me· 、Ar1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 — / M — 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 新穎化合物I及其》藥可接受性鹽（此處稱“本發明之治療性化合物”）可用作多巴胺激性剤，亦即可於哺乳類（含人類）改變多巴胺媒介的神經傳逓。因此可作為治療劑用於治療哺乳動物及多種病症，其治療或預防可藉增減多巴胺媒介的神經傳遞而影鬱或幫助者。齡性化合物I可舆多棰有機或無機酸生成多棰鹽。雖然鹽必須爲B藥可接受性供投予動物，但實際上經常最初呈K橥不可接受性鹽由反匾混合物分離化合物I，然後單純使用驗劑轉回自由驗化合物；及隨後將自由螓轉成轚藥可接受性酸加成蘧。本發明齡化合物之酸加成鹽方便經由使用大體等量逸用的無機睃或有機酸於水溶劑介質或適當有機溶剤如甲醇或乙酵處理製備。小心蒸發去除溶劑，播得所需固醱鹽。所需固鱧鹽也可藉將適酋無機酸或有機酸加至溶液而由自由鹼於有機溶劑之溶液沈澱。本發明之治療性化合物可經口、經皮（例如使用貼布 )，經腸外或局部投藥。Μ口服為佳。通常化合物最期望 Μ每日約O.Ug至約lOOOmg之劑量範圍投_。某些例為每日lag至lOOOag，但根據接受治療値體體重及情況K及選用的投藥途徑而異。某些例中低於前述下限之劑置已足；而其它例中可用更大劑量而未引起有害副作用，但較大劑置先分成數次小劑董投槩。本發明之治療化合物可單獨或與S藥可接受性載劑藉前述兩棰方式之一投藥，投藥可Μ單劑或多覿進行。特別本發明之新穎治療性化合物可Μ多種不同裂型投藥，亦邸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .專涑 30 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 _40608$_ 五、發明説明（28) 可與多棰路第可接受性惰性載劑合併成下列劑型：錠劑，膠囊，含錠，片劑，硬糖剤，散剤，嗔费劑，乳膏劑，硬罾劑，栓剤，凝膠劑，膠漿劑，糊剤，洗劑，軟脅劑，隱 _，糖漿劑等。載劑包含固體稀釋劑或《充劑，無菌水介質及多棰無毒有機溶薄。此外，口服B藥組合物可適當加甜味劑或矯味劑。供口服投蕖含多種賦形劑如微晶繼維素，檸檬酸鈉，碩酸鈣，磷酸二鈣及甘胺酸之錠可併用多棰崩散劑如澱粉 (較佳玉米，馬鈴薯及樹薯蹑粉），褐薄酸及某些錯合矽酸鹽以及造粒粘結剤如聚乙烯基吡咯啶嗣，蔗糖，明膠及阿拉伯膠。此外，潤》劑如硬脂酸鎂，硫睃月桂酯納及滑石供打錠常極有用。類似類型之固體組合物也可使用於明膠膠囊作《充_;較佳物料也包含乳糖或稱乳糖，和高分子董聚乙二酵。當希望口服水懸浮液及/或醣劑時，活性成分可合併多種甜味劑或矯味繭，色料或染料，及若有所需，乳化劑及/或懸浮剤Μ及稀釋剤如水，乙醇，丙二醇，甘油及其多種组合。供腸外投藥可使用本發明化合物於芝麻油或花生油或丙二醇水液之溶液。若有所需，水溶液必須適酋緩衝而液醭稀釋劑必須調整為等張。水溶液適合靜脈注射。油溶液適合關節內、肌肉和皮下注射。此等溶液_於無菌條件下之製備，方便使用業界眾所周知的檷準醫藥程序完成。此外，當治療皮虜發炎病症時，也可局部被投予本發明化合物*較佳利用乳膏两*凝膠雨，膠漿劑，期劑*軟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------1----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). . . 40608¾7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（29) 蕾劑等根據檷準醫猙實務進行。多巴胺激性活性係有鼷化合物結合晡乳類多巴胺受器能力*本發明化合物抑制[3H]-史派博洛（Spiperone)结合至純株細胞表現的人類多巴胺D«受體亞型係採下列程序測定0 D*受鼸結合能力之拥定述於Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610。表現人類多巴胺IK受體之純株細胞經收穫及於50mM Tris: HC1 (pH7.4於41C)缓衝液均化，緩衝液含有5·Μ EDTA, 1.5·Μ氣化鈣（CaCU)，5bM 氬化鎂（MgCM，5·Μ氯化鉀（KC1)及120bM氣化納（NaCl>。均化物於48,000g離心10-15分鑊，所得九粒再度Μ 150-250 ag/Bl濃度憨浮於缓衝液。供飽和實驗用，〇.75nl組織均化物於22t Μ總鼸積lml以漸增濃度[3H]史派博洛 (70.3 Ci/mmol; 10-3000PM 终濃度）共同培育 30-120 分鐘，重複3次。供競爭結合實驗用，檢定分析姶於加入0.75 ml膜及於22C與所示濃度之競爭配合基（10·14-10_3Μ)及 /或[3Η]史派博洛（100-300 ΡΜ)共同培育60-120分鐘，重複2次。檢定分析快速通過Brandell細胞收獲檐，過濾而終止分析，随後如 Sunahara, P.K et al., Nature(Londor〇, 1990, 346,76所述監測濾膜之氣。全部實驗中，特異性 [3H]史派博洛結合定義爲可受卜1〇·Μ ( + )-butaclaB〇l抑制之作用。結合資料係箱非線性最小平方曲線配合分析。下列實例僅供舉例說明而非囿限申誚專利範圍界定的本發明。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） ------'----^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_ - . 32 _ 20 _ 406081 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装五、發明説明（3〇) 窨俐 (7R,9aS>-7-(苯氧 >-甲基-(2-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9 ，9a-八氬-1H-吡啶并[1,2-a]吡哄

0.385g(1.55uol> (7R,9aS)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基 )-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫啶并[l，2-a]«tt 畊（製備例 4) ，0.220g<2.34i«ol> 酚及 0.488g(1.86M〇l)三苯膦於30mL無水THF之溶液M 0.324g(1.86mmol)二乙基偁氮二羧酸酯處理，混合物於23C攪拌16小時。蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於乙醚及M HCl(g>於醚處理。於布克納漏斗收集沈澱及ΚΙ: 1醚：乙酸乙酯洗3次。固體溶解於水， KIM NaOH鐮化及Μ氣仿抽取。有機層M1M NaOH(2X)及水 (IX}洗滌*脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發獲得0.310g<7R, 935>-7-苯氧甲基-2,3,4,6,7,8,9,知-八氫-111-吡啶并[1, 2-a]吡拼。bp ( · HCl)203-205t： · 1SC NMR(_，CDC13) ：δ 27.0» 29.0, 36.4, 43.6, 49.1, 54.9, 58.8, 60.8, 70.9,109.8, 114.5, 120.6, 129.4, 157.7, 159.0, 161.5 HRMS 計箄值 C1SH,*N*0 : 324.195 ,實澜值：324.194. 奮例2 7-(取代苯氧）甲基-U-嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,9a-八本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------:——^------ίτ_------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育)， . 33 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4060 益五、發明説明（μ ) 氬-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊

7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H -批啶并[1,2-3]吡拼（裂備例4,05卩5,122,525及1110 92 /13858)之異構物取代適當酚製備上式化合物。純化通常係藉急速矽膠層析完成，使用乙酸乙酯輿己烷之混合物或氣仿輿甲醇之混合物作溶離翔。顯示立鯉化學组態，7-( 苗擇性取代苯氧）甲基取代基，一鹽酸鹽熔點，及高度解析質譜資料。實例2a (7SR，9aSR>-7-苯氧甲基；bp 119-122t ;分析計算值 Ci3Ha*N4〇 .HCl:C,63.23; H,6.98; N,15.53.實測值：C.63.19; H.7.30; N,15.66. 實例2b (7R, 9aR>-7-苯氧甲基；·Ρ 226-23ΐυ ; HRMS 計算值 C19Ha4N40: 324.1945,實測值：324.1920. 實例2c (7RS, 9aSR>-7-(4-« 苯氧）甲基；” 263-266t!; HRMS 計算值 CnfUaFNd: 342.1851,實拥值：342.1796. 資例2d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------.装------訂------铢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)- -34 - 406081 a? B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（32 ) <7RS, 9aSR>-7-<(2,4-二氟）苯氧甲基）；·Ρ 242.5-244Τ3 ; HRMS 計算值 C"He«FaN4〇: 360.1762，實測值： 360.1775. 實例2e (7RS，9aSR>-7-(3,4-二氟苯氣）甲基；·ρ 239-240 υ ; HRMS 計算值 C13HaaFaN*0: 360.1762, S 測值： 360.1745. 實例2f (7RS, 9aSR>-7-((3-氟}苯氧甲基）；臟p 242-2431C ;HRMS 計箄值 ClsH"FN4〇: 342.1856,實澜值：342.1851. 實例2g (7RS, 9aSR>-7-<2-祭氧甲基〉；ep 143-145t： ; HRMS 計算值 Ci3H,eN*0 : 374.2107,實測值：374.2097. 實例2h (7RS, 9aSR)-7-(l-萘氧甲基）；bp 243-245*C ; HRMS 計算值 C83HeeN4〇: 374.2107,實拥值：374.2098. 實例2i (7RS, 9aSR>-7-(4-氰-3-甲基笨氧〉甲基；·ρ 232-233 t： ; HUMS 計算值 Ci(>HaeFN«0: 356.2012,實雜值：356.1992. 實例2j <7RS，9aSR>-7-((3-甲氧甲醯基）苯氧甲基> ;·ρ 194 -196 t： ; HRMS 計算值 CeiHaeN*0: 382.2005, * 測值：382.2010. 資例2k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 35 I I I I I I 訂备 - . (請先閲讀背面之注意事項再·4本頁) 五、發明説明（33 ) 406081 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (7RS, 9aSR)-7.-(5-氟喹啉-8-基氧）甲基）；βρ 218-220*C ; HRMS 計算值 CeaHeeFNe〇 (ΜΗ + ) : 394.2843，實澜值：394.2059. 實例21 (7RS, 9aSR>-7-((2-甲氧-5-(卜甲基）乙基〉苯氧）甲基）；·Ρ 94-99C ; HRMS 計算值 Ca3H3«N4〇e : 396.2518，實測值：396.2504. 實例2· (7RS，9aSR)-7-((2-甲氧-3-(1-甲基）乙基）苯氧）甲基）；ap 219-221t! ; HRMS 計箄值 Ca3Ha8N*〇a : 396.2518. 實測值：396.2522. 實例2η <7RS, 9aSR)-7-((2-甲氧-4-乙醯基 > 苯氧）甲基）；·ρ 224C (dec) ; HRMS 計箄值 CaaH»eN4〇3 : 396.215,實測值 :396.210. 實例2〇 (7R, 9aS)-7-(3-<l-甲基）乙基）苯氧）甲基）；mp 70 -120Ό ; HRMS 計算值 C«aH3(1N«〇a : 366.2413,實澜值： 366.2420. 實例2p (7R, 9aS)-7-<(2-(甲氧 > 苯氧）甲基 > ;·ρ 213-215C :HRMS 計算值 CeiIHaeN4〇,: 354.2050,實浦值：354.2093· 實例2q (7R, 9aS>-7-((4-乙醯胺基）苯氧〉甲基）；·ρ 192Ό (請先閱讀背面之注意事項再.：··本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 一 A 7406081 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34 ) ;HRMS 計算值 CalH8rNe〇a : 381.2159, S 測值：381.2120. 實例2r (7R，9aS>-7-(4-(l,卜二甲基）乙基-苯氧）甲基）；·ρ 237-244t： (dec) ; HRMS 計算值 Ca3H3aN40 : 380.2576, 實測值：380.2674. 實例2s (7R, 9aS)-7-(3-(l，l-二甲基）乙基-苯氧）甲基）； mp 229-230Ό ; HRMS 計算值 Ce3H3eN*0: 380.2576,實測值：380.2577. 實例2t (7R, 9aS)-7-(2-(l,卜二甲基）乙基-苯氧）甲基〉； up 240-2411 ; HRMS 計算值 Ca3H3aN«0: 380.2576，實測值：380.2580. 實例2u (7R, 9aS)-7-(4-甲氧-苯氧）甲基）；·Ρ 219-222TC ;HRMS 計算值 CwlUeiUOa : 354.2050,實測值：354.2063. 資例2v (7R, 9aS>-7-(3-甲氧-苯氧〉甲基）；《P U3-1151C ;HRMS 計算值 CuHhLO· : 354.2056,實拥值：354.2041· 實例 (7R, 9aS>-7-<3-乙醢胺基-苯氧）甲基> ;·Ρ 156-158*C ; HRMS 計算值 C*iHa7Ne〇a : 381.2165,資測值： 381.2160. 實例2x (請先閲讀背面之注意事項再；'-本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

406081 B7 五、發明説明（35) <7R，9aS)-7-(2-氰基-苯氧）甲基 > ;up 250-2521C ;HRMS 計算值 CuHnN.O: 349.1903,實澜值：349.1932. 實例2y (7R, 9aS)-7-(3-氰基-苯氧）甲基 > ;mp 241.5-243 t ; HRMS 計箄值 CanH"Ne〇: 349.1903,實測值：349.1897· 實例2z (7R, 9aS>-7-(3-二甲胺基-苯氧〉甲基）；·ρ 80-82 Ό ; HRMS 計算值 CiiHasNeO: 367.2372,實測值：367.2357. 實例2aa (7R, 9aS)-7-(3,4-二氟-苯氧）甲基）；·ρ 252-254 1C ; HRMS 計算值 C19H"N4〇: 360.1762,實澜值：360.1763. 實例2ab (7R, 9aS)-7-(4-氟-苯氧）甲基 > ;·ρ 28 卜 2821 ; HRMS 計算值 ClsHi3FtM3: 342.1856,實測值：342.1841. 奮例3 (7R, 9aS>-7-(取代）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7 ,8,9,9a-八氫-1 Η-Btfc 啶并[1,2-a] Bft 拼 ΑγγΟ〆’，上式化合物係根據實例1使用（7R,9aS)-7-羥甲基Ιο-氟嘧啶-2-基）-2,3, 4, 6,7, 8, 9, 9a-八氳-1Η-吡啶并 [1, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ------r--.--裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 38 A7406081b7 五、發明説明（36 ) 2-a]吡畊（製備例5)及適當酚製備。純化通常係藉急速矽膠層析完成，使用乙酸乙酯與己烷之混合物或«彷與甲酵之混合物作溶離劑。顯示立覼化學組態，7-取代基，一鹽酸鹽熔點及HRMS或i3C NMR資料。實例3a (7R, 9aS〉-7-(3-氛基苯氧）甲基；up 192-194t：; HRMS 計算值 Cai>HaaFNeO: 267.1808,資測值：368.1821. 實例3b (7R, 9aS>-7-(4-覦基苯氧）甲基；·ρ 256-257X；; HRMS 計算值 CsllHeaFNe〇: 367.1808,實測值：367.1793. 實例3c (7R, 9aS)-7-(2-甲氧-3(1-甲基）乙基-苯氣）甲基 ;mp>286t： ; HRMS 計算值 Ca3H31FN4〇e: 414.2424,實測值：414.2418. 實例3d (7R, 9aS)-7-(2-氟苯氧 > 甲基；mp 209-210C ; HRMS 計箄值 C19HeeFaN*0: 360.1762,實测值：360.1767. 實例3e 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (7R, 9aS>-7-(3-氰苯氧 > 甲基；·ρ 229-2321C ; HRMS 計算值 C19H,aF,N4〇: 360.1767，實拥值：360.1755. 實例3f (7R, 9aS)-7-(4-氟苯氧）甲基；bp 249-2541C ; HRMS 計算值 360.1767,實測值：367.1741. 實例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 0Q - mm五、發明説明（37) 406081 at B7 (7R，9aS)-7-(3,4-二氰苯氧〉甲基；·ρ 229-2361C ; HRMS 計算值 Cl9HnF3N«0 : 378.1667，實澜值：378.1660. 實例3h (7R，9aS>-7-(3,5-二氟苯氧）甲基；bp 248-250Ό ; HRMS 計算值 Cl9HaiF3N4〇: 378.1667,實測值：378.1680, 貢例3i (7R，9aS>-7-(4-碘苯氧）甲基；up 284-2861C ; HRMS 計算值 ClsHaaFIN«0: 468,0822,實測值：468.0785. 奮例4 (7115,9351〇-7-苯氧甲基-2-(5-氟-4-硫甲基嘧啶-2-基）- 2,3,4,6,7.8,9,93-八氫-1(1-吡啶并[1，2-3]吡畊 α

F (請先閲讀背面之注意事項再V?本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製檫題化合物係根據實例1使用酚及（7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2-(5-氟-4-碕基）嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-ΙΗ-吡啶并[1,2-a]吡阱（製備例6) aBP(HCl) 192-198t：分析。計算值 C«0H,eFN4〇S:C, 61.82; Η, 6_49; Ν, 14·42·實拥值：C，61.52; Η, 6·56; Ν, 14.42. 啻例5 (7RS, 9aSR〉-7-笨氧甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） jmrnm406081 a7 B7 五、發明説明（38 ) ,8,9,93-八氳-111-吡啶并[1,2-3]吡拼 α

F 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3.74g(9.63M〇l) (7RS，9aSR)-7-苯氧甲基-2-(5-氟-4-¾甲基嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-lH-llft啶并 [l,2-a]lft拼（實例4)於200*L乙酵之溶液K〇_3g阮尼錁處理及混合物回滾2小時。又加入0.3g催化劑及持績回滾 24小時。加入1/3量催化劑（0.3g>及又持續回滾24小時。加入第4份催化劑（0.3g)及回流4小時。混合物冷郤至室溫，通遇西來特（celite)過濾，以乙醇洗滌及濾液經蒸發。藉急速矽膠層析純化，使用二氨甲烷及99: 1二氯甲烷 :甲醇獲得1.30g (39Z)檫題化合物。·ρ (♦ HC1) 215-217 TC. HRMS 計算值 CHHnFfUO: 342.1851,實測值：342.1853. 奮俐fi (7RS, 9aSR〉-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(5-氟-4-碇甲基-嘧啶 -2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氳-1(1-吡啶并[1,2-3]吡拼

Ftx

本紙張尺度適用中國困家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再〆本頁) -装· 訂 -41 - ^060^¾ Λ五、發明説明（39) 檷題化合物係根據實例1使用4-氰酚及（7RS, 9aSI〇-7-理-甲基-2 - (5-氟-4-¾ 甲基睡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊（裂備例6)製備。·ρ (♦ HC1) 201-210Ϊ： . 13C NMR (|& * CDC1,) : δ 11.5, 27.0, 29.0, 36.4, 44.3, 49.8, 54.8, 58.8, 60.7. 71.6, 115.35, 115.45, 115.59, 115.90, 140.4, 140.7, 150.9, 155.1, 158.8. HRMS 計算值 C"H“F,N40S: 406. 166,實测值：406.161. 謇例7 (7115,9&5{1)-7-(4-氟苯氧>甲基-2-(5-氰嘧啶-2-基>-2,3 ,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,21]吡拼

Fxx

P (請先閲讀背面之注意事項再成寫本頁) t -β 丁經濟部中央標準局員工消費合作社印裝使用資例 5 所述程序，8.23g(20.3eaol〉（7RS，9aSR〉 -7-(4-«苯氧）甲基-2-(5-氟-4-碕甲基嘧啶-2-基）-2,3,4 ，6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-3]_«;併獲得3.43橒題化合物 ° ιρ( · HC1) 249-2531。分析計算值 • HC1 : C, 57.50; Η, 5.84; N, 14.12;實澜值：C,57.40 Η, 5.84; Ν, 13.99. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 Λ Α7406081 Β7 五、發明説明（) 謇俐ft (7SR, 9aSR>-7-((4-氰笨氧 > 甲基 >-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4 ，6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,21]毗畊

(請先閱讀背面之注意事項再填_寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 0.600g(2.43M〇l) (7SR，9aSR>-7-羥甲基-2-(睡症 _2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氳-1[1-批捉并 [1，2-3]1«;畊（1]5卩5，122,525>及0.34齓<2.7«〇1>三乙胺於IObL二氦甲烷之溶液於〇t! Μ0.2·ί(2.5··ο1)甲烷磺醸氣處理。10分鏟後，混合物Μ水稀釋，Μ 1Μ NaOH鐮化，分離及混合物以更多量二氣甲烷（2X>抽取。合併有機層 K水洗滌（IX)，脫水（硫酸鎂 > ，過濾及蒸發獲得0.77g (2.6>>〇1)甲联酸鹽。 0· 82g (7· 3··ο1 M-氟酚於 8iL DMF之溶液 Μ 〇. 35g(8.8 〇1)氫化納（60X油分散液）處理並任其於40-501反臁2 小時。反應混合物冷卻至室湛及加入0.77g(2.6M〇l>前述甲烷磔酸鹽於8*L DMF之溶液。然後反應於100X3加熱16小時。冷卻至室溫後，蒸發去除溶剤，殘餘物摄取於水，pH M1M HC1調整至2，及以乙酸乙酯洗雔。水相M1M NaOH 調整為驗性（PH 11)及Μ乙酸乙酯抽取（3X>。合併有機層經脫水（铕酸鎂〉，遇濾及蒸發播得0.430s粗產物。薙矽腰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） •vs

T 43 406081 a? B7

五、發明説明（41 ) 急速層析純化，M90 : 10乙酸乙酯：己垸溶離播得0.340g <382>檷題化合物。鹽係M0.29g游離鹺之乙酵-乙酸乙酯溶液與98ng順丁烯二酸於乙醇之溶液混合及蒸發至乾製備。白色固腰與醚硏製及真空脫水獲得0.35g鹽。mp( · 128-139Ό。13C NMR(螓，CDCU) : δ 24.8,25.2，33.8, 43.6, 49.1, 54.9, 56.6, 61.1, 69.5, 109.7, 115.48, 115.25, 115.58, 115.83, 155_4, 157.7,161.5·分析計算值 ClsHa3N4〇F:C, 66.64; Η, 6.77; Ν, 16.36;實測值：C,66.28;H， 7.02; Ν, 16.45. 富例9 (7RS, 9aSR>-7-苯氧甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3, 4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H,-吡啶并[1,2-a]吡畊 α〇 1.0g(4.0·臟ol> (7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2(嘧啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,93-八氲-111-吡啶并[1，21]毗丨并（親備例3)於20nL無水二氣甲烷之溶液冷卻至0C，及以〇.57nL (4.4··〇υ三乙胺及0.33·Η4·2··〇υ甲垸磺醢氯逐滴處理。15分鏟後加水及MIN NaOH將pH調整至11。分離各層及水相Μ二《甲烷抽取（2X>。合併有檐相經脫水（破酸鎂），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I----.--^--坤衣------1T—-----# (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁)_ , . 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印衷 44 - 4_81 g 五、發明説明（42 ) 遇濾及蒸發播得l.〇g<76：0甲磺酸鹽。 10札 DMF, 0.90g<9.6M〇l> 酚及 0.45g(10.2u〇UNaH (60Z油分散液）之混合物於無水瓶於40-50TC攪拌1.5小時。冷郤至室溫後前述甲烷磺酸鹽加至l〇«L DMF，溶液於1〇〇 -11〇Ό加熱16小時。冷郤至室溫後，加水，pHM IN NaOH 調整至11，及混合物Μ乙酸乙酯抽取（3X>，脫水（硫酸鎂） *過濾及蒸發。粗產物與數nL水再度溶解廣於乙酸乙酯硏製，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用乙酸乙醋矽膠急速層析獲得0.68g自由鐮呈白色固體。·ρ (·2ΗΠ>218-2231 · 13C NMR(鹼，CDCM : δ 27.0，29.0，36.4， 43.6, 49.1, 54.9, 58.8, 60.8, 70.9, 109.8, 114.5, 120.6, 129.4, 157.7, 159.0, 161.5,計算值 ClsHe4N(K • 2HC1 : C, 57.43; Η, 6_60; N, 14.10;寅拥值：C, 57.54; Η, 6.88; Ν, 13.83. 奮相ΜΟ 7-<取代苯氧甲基）-2-(嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-1H-吡啶并[1,2-a]吡阱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,ιτ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

上式化合物係根據實例8由（7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 45 m m 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印装 406081 b7_ 五、發明説明（43 ) -(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a ]吡拼（USP 5, 122,525)及適當酚製備。純化通常係藉急速矽膠層析完成，使用乙酸乙酯與己烷之混合物或氯仿與甲醇之混合物作溶離劑。顯示立饅化學組態，7-苯氧甲基取代基，一鹽酸鹽熔點及HRMS或燃燒分析或i3C NMR資料。實例l〇a (7SR, 9aSR)-7-(4-乙醯胺基苯氧 > 甲基；mp 123t (dec); 13C NMR (m , CDC1,)： δ 24.3, 24.8, 25.1, 33.7, 43.6, 49.1, 54.8, 56.6, 61.1, 69.1, 109.7, 114.9, 121.9, 130.9, 156.2, 157.7, 161.5, 168.3. 實例10b (7SR, 9aSR)-7-((4-三氰甲基）苯氧）甲基；*p 104-119C; HRMS 計算值 Ca»Ha3F3N4〇: 392.1819 ,實測值： 392.1833. 實例l〇c (7SR, 9aSR)-7-((4-甲氧）苯氧）甲基；·ρ 112-1141; 分析計算值(：11(^9*1^0*.}|(：1:(：,61.44;11,6.96;1<,14.33. 實澜值：C, 61.23; Η, 7.29; Ν, 14.51. 資例l〇d (7SR, 9aSR>-7-<(4-乙醋基 > 苯氧）甲基；·ρ 189-191 t： ; HRMS 計算值 CeaHeeN*〇3 : 396.2162,實測值：396.2179. 奮俐11 <7R, 9aS>-7-<4-氰苯氣 >甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7 ,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,21]吡畊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參------ΐτ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， - . . 46 406Μ1 五、發明説明（44)

Fxv

樣題化合物係根據裂備3使用2-氯嘧啶及（7R, 9aS)-7-(4-第苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1 ，2-a]吡 B并（裂備例 8)製備。mp(.HCl>283-285t：. HRMS 計算值 ClsHe3FN4〇: 342.1856;實測值：342.1867· 窗俐1? (7!1，935)-7-(2-苯基）乙基-2-(5-氟嘧啶-2-基>-2,3,4,6 ,7,8,9,9&-八氫-111，-批淀并[1，2-3]批|井 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂

經濟部中央標準局員工消费合作社印装

F 3.75宕（14.111通〇1>(71935〉-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1，21]11比拼（製備例5)，2.48豸（21.2酿1>〇1)1甲基嗶琳-1氧化物， 5.0g 4A分子篩，0·495« (1·41··〇υ遇奵酸四丙銨，及 375*L二氧甲垸混合物於周溫攪拌2小時。反應Μ飽和碕酸納淬熄及經西來特遇濾。濾液Μ盏水洗滌，脫水（破酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 47 4060β1 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製五、發明説明（45 鎂），過濾及蒸發。使用95: 5氯仿：甲醇藉急速矽膠層析純化獲得2.278(61%)(71^,9&5)-7-甲醢基-2-(5-氟嘧啶 -2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1，2-3]»11;畊 1.7(^(4.38«^〇1)氣化苄基三苯软於20乩無水1'肿之溶液急冷至-781及M 1.75nLU.38nmol)正丁鋰（2.5M於己垸〉處理。15分鐘後以30分鐘時間逐滴加入數滴（711,9&5>-7 -甲醢基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H -吡啶并[1,2-a]吡哄於20»L無水THF，移開冷郤浴並任溶液緩慢溫熱至周溫隔夜（16小時）。溶液經真空灌縮及殘餘物分配於乙醚舆水間。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。藉急速矽膠層析純化，使用石油醚：乙»M4: 1 至3 : 1比溶離獲得下列7-(2-苯基）-乙烯_2-(5-«嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7.8,9,9a-八氫-lH-Bft啶并[l,2-a]flft畊：E-(75,知5),0.19容（111!:0.75使用3:1己烷：乙酸乙酯）； Z-(7R, 9aS), 0.16g (Μ = 0.47 使用 3: 1 己烷：乙酸乙酯 );E-(7R, 9aS), 0.46g (Rf = 23 使用 3: 1 己烷：乙酸乙醋卜 0.15g(0.44M〇l〉Z-(7R, 9aS)-7 - (2-苯基 > -乙嫌基-2 -<5-«嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1 ，21]吡》井，〇.〇15萁10：1：耙/硪及2511乙酵之混合物於40 psig氫氣下於巴爾装置振搖6小時。混合物經西來待過嫌及灌液狼縮«得0.124g (83Z) (7R, 9aS>-7-(2-苯基）乙基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氬-1H-吡啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)- 48

A7 406脚1 五、發明説明（46) 并[l，2-a]吡阱。ap ( ♦ HC1 ) 250-252t! . HRMS 計算值 Ca〇HasFN4〇 (MH + ) : 341.2142,實測值：341.2126· 窨例13 (7SR, 9aSR>-7-苯氧甲基-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡阱 α〇 ' (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製檷題化合物係根據實例8由酚及（7SR, 9aSR)-羥甲基 -2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1，21]吡哄<1]5? 5,122,525)製備。i3C NMR(鐮，CDCM : S 24.8, 25.3, 33.8, 45.1, 50.7, 54.8, 56.6, 61.0, 68.8, 107.1, 113.1, 114.7, 120.5, 129.4, 137.4, 148.0, 159.3, 159.4· HRMS 計算值 CuUaO: 323.2000, * 測值： 323.2003. (7115,9351〇-7-苯氧甲基-2-(毗啶-2-基〉-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡拼

、1T 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 49 A7 A7 ο

五、發明説明（47 α 檷題化合物係根據實例9由（7RS, 9aSR)-羥甲基{ 吡啶-2-基〉-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并 IX 2_a] 吡畊（製備例11)及酚製備。·Ρ (·ΗΠ) 238-241lC.13C NMR(IS, CDC13) ： δ 27.0, 29.2,36.4. 45.2, 50.8, 54.8, 58.8, 60.7, 70.9, 107.0,113.2. 114.5, 120.7, 113.2, 114.5, 120.7, 129.4,137.5, 148.0, 159.0 159.4.分析計算值 CanHaeN3〇:C,74_26; Η, 7·79; N, 12.99,實測值：（：，74.12;11,7.84;^12.86. 審俐15 (7115,9351〇-7-(4-氟苯氧>甲基-2-(3,5-二氣吡啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,24]吡畊 — 袭------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育)- , , 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 A。

Cl 0.758(4.4通親〇1)(7!15,9&51〇-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 50 A74Qfi〇ei 經濟部中央標準局負工消费合作社印装五、發明説明（48 ，9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊，4.02g(22_Umol)2, 3,5-三氯吡啶，1.128(10.61〇«〇1)硪酸納及3〇1^異戊醇之混合物回滾72小時。混合物冷卻至室溫，過逋及真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙醋及Μ飽和磺酸銷洗滌。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發，及粗產物藉矽膠急速層析純化，使用95 : 5氣仿：甲醇溶離播得1.10g(80：〇(7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2-(3,5-二氯-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8, 9,知-八氫-111-吡啶并[1，2-8]吡哄。 0.50§(1.58讓酿〇1>(7115,9珏511)-7-羥甲基-2-(3,5-二氣-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]Bft 畊於 40mL THP 之溶液與 0.266g(2.32M〇l>4-氟酚， 0.498g(1.90mnol)三苯膦及 0.30bL(1.90b«o1>二乙基偁氣二羧酸酯於室溫攪拌16小時。混合物以乙酸乙酯稀釋及Μ 遇量HC 1(g)於醚處理。蒸發去除溶劑及殘餘物反覆以1: 1 乙酸乙酯：醚洗滌。白色粉末溶解於氯仿，Μ 1Μ NaOH洗滌（2X>，脫水（碇酸鎂），過濾及蒸發。粗產物藉急速矽膠層析純化，使用50: 50乙酸乙酯：己烷作溶離劑播得〇.566g(87；〇棲題化合物。βρ(·ΗΠ> 247-2481C· 13C NMR (鹼，CDCM: S 27.1，29.0，36.4，49.0, 54.4, 54.8, 58.6, 60.7, 71.7, 115.36, 115.47, 115.59, 115.89,122.3, 124.0, 138.2, 155.1, 155.6, 156.6, 158.8. HRMS 計算值 Ca〇HaaClaFNa〇: 409.1124,實測值 :409.1141. 奮俐1fi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------t.------IT------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)： . „ . 51 _ C 1 _ 五、發明説明（49 ) A7 B7 7-<4-氰苯氧 > 甲基-2-(取代-Bft 啶-2-基）-2.3,4,6,7,8,9, 9a-八氫-ΙΗ-lft啶并[1,2-a]吡畊 FXX/.„.

Ό-χ (請先閱讀背面之注意事項再填#本頁)

L 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製化合物係根據實例15由（7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2,3,4 ，6,7,8,9，％-八氫-1}1-吡啶并[1，2-8]吡畊（1]5卩 5,326,874) 於第一步驟使用適當2-氮或2-溴吡啶及於第二步班使用4-氰酚製備。純化概略係經由矽膠急速層析使用乙酸乙酯及己烷之混合物或氣仿及甲醇之混合物作溶離劑完成。顯示立膿化學组態，取代吡绽-2-基取代基，一鹽酸鹽及HRMS 資料。實例16a (7RS, 9aSR>，2-(3-氰基吡啶-2-基）；·ρ 194-195TC; HRMS 計算值 ChUN^O: 366.1855;實測值：366.1845· 實例16b (7RS, 9aSR),2-(4-甲基吡啶-2-基）；·ρ 264-2661C; HRMS 計算值 CeiHaeFN3〇: 355.2060;實拥值：355.2075. 實例16c (7RS, 9aSR>,2-(5-溴吡啶-2-基）；ap214-215t!; HUMS 計算值 CeeH8SBrFNa〇: 419.1008;實测值：419.1037.

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 52 406081 B7

五、發明説明（50) 實例16d (7RS，9aSR)，2-(3-氣吡啶-2-基）：·ρ 174-175t：; HRMS 計算值 CwHwClFNd: 375.1514;買測值：375.1528. 奮俐17 (7RS，9aSR>-7-苯基甲基吡啶-2-基）-2,3,4,6,7 ，8,9,93-八氫-1(1-吡啶并[1,2-3]吡畊 α0

Cl 檷題化合物係根據實例15使用二氯吡啶，（7RS, 9aSR 〉-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-11吡啶并[1,2-&] 吡畊（USP 5,326,874)，及酚製備。bp (· HC1) 218-224 V . 13C NMR (ift, CDC1,) ： δ 27.0, 29.1, 36.4, 45.3 50.9, 54.6, 58.8, 60.5, 70.9, 107.8, 114.5, 120.1, 120.7，129.4, 137.1，146.2，157.6, 159·0.分析計算值 Ce〇Ha4ClN3〇 C, 67.12; Η, 6.76; Ν, 11.74;實拥值：C, 67.22; Η. 6.85;N, 11.49. 窗锎18 (7R, 9aS)-7-(4-«苯氧 >甲基-2-(吡啶-2-基）-2,3,4,6,7 ,8,9,9&-八*-111-吡啶并[1,2-&]吡拼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I I I I 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)， . 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装五、發明説明（51 )

Ftx A7 B7

檫題化合物係根據實例11使用2-溴吡啶與（7R, 9aS)-7-(4-氰苯氧）-甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氬-1H-吡啶并[ l,2-a]lft拼（裂備例 8 )合成。·ρ ( ♦ HC1> 261-263C HRMS 計算值 CaDH,«FN3〇: 341.1903;實拥值：341.1928. 審俐19 (7R, 9aS)-7-(4-氟苯篱）甲基-2-<5-氣吡啶-2-基〉-2,3,4 ，6,7,8,9,93-八氳-1^吡啶并[1,2-3]吡畊

F Χλο

Cl 111^. 1· —裝 I 訂— I ~"線 (請先閲讀背面之注意事項再一:本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂樓題化合物俤根據實例11使用2,5-二氨吡啶及（7R, 9aS)-7-(4-氟苯氣甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡眭并[1,2-a]吡畊（製備例8)製備。·Ρ <*HC1) 237-238 V .iaZ NMR («|, CDC1,) ： δ 27.0, 29.1, 36.4, 45.3, 50.9. 54.6, 58.7, 60.5, 71.6, 107.7, 115.36, 115.47, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -K - 54 B7 五、發明説明（52 ) 115.60, 115.90, 120.1, 137.1, 146.3, 155.1. 155.6, 157.6, 158.8· HRMS 計箄值 CwHnCIFNaO: 375.1514, 實測值：375.1544. 啻例20 (7R, 9aS)-7-(4-氰苯氧）甲基-2-(6-氯嗒阱-3-基）-2,3,4 ,6,7,8,9,93-八氳-111-吡啶并[1,2-&]批畊

F

c\ ------^---_---裝— (請先閱讀背面之注意事項A ..¾本I)

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製檫題化合物係根據製備例3使用3,6-二氣嗒畊及（7R, 935)-7-<4-氟苯氧）-甲基_2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[l，2-a]吡畊製備。bp ( ♦ HC1> 265-270TC .13C NMR m, CDC18) ： δ 26.8, 29.0, 36.4, 45.1, 50.4, 54.4, 58.6, 60.3, 71.5, 115.2, 115.3, 115.4, 115.6, 115.9, 128.7, 146.7, 155.0, 155.6, 158.76, 158.82. HRMS 計黧值 Ci,HeaClFN4〇: 376.1461,實測值：376.1453. 窗俐21 (7S, 9aR)-7-(4-氟苯氧 >甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4 ,6,7,8,9,93-八氳-111-1^啶并[1,2-3]吡畊線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 55 A7 B7

F 五、發明説明（53 )

XX 檫題化合物係根據製備例3使用2-氯-5-氟嘧啶及（7S, 7R>-7-(4-氟苯氧）-甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氩-111-吡啶并[l，2-a]Bft 拼（製備例 9)製備。mp (·ΗΠ) 251-252 t：.13C CDCla) ： 8 27.0, 29.0, 36.4, 44.3, 49.8, 54.8, 58.8, 60.7, 71.6, 115.35, 115.45, 115.59, 115.89, 145.0, 145.3， 149.9, 153.2， 155.1, 155.6, 158.7, 158.8. HRMS 計算值 ClsH8aFaN«0: 360.1762,實測值：360. 1763. 奮俐22 (7R, 9aR)-7-(4-氟苯氧 > 甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4 ，6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡哄 ----------抑衣------1T------.^. (請先閱讀背面之注意事項再14本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

F 檷題化合物係根據製備例3使用2-氯-5-氟皤啶及（7R, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 五、發明説明（54) A B7 第84109759號申請案中文說明害修正頁修正日期：85年9月 910-7-(4-氟苯氧 > 甲基 _2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡畊（製備例10)製備。bp (·ΗΠ> 232.5-234 C.13C NMR(齡，CDCU): δ 24_8，25.1，33.8，44.3, 49.7, 54.8, 56.6, 61.0, 69.5, 115.48, 115.53, 115.59, 115.83, 145.0, 145.3, 149.9, 153.1, 155.4, 155.5, 158.69，158.74. HRMS 計算值 ClsHaa|?aN*0 : 360.1762, 實測值：360.1755. 啻例2父 (7RS, 9aSR) -7-(4-氟苯氧 > 甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基）-2 ,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-1^啶并[1,2-&]吡畊

Fxx〇

CNxS

F 11 In —^ϋ n m n 0 - l I—良in n m n ^^1 XV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 1.05容（6.17111111〇1)(7115,9351〇-7-羥甲基-2,3.4,6,7, 8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1，21；!吡阱（1]5? 5.326,874)及 1.29容（9.251«111〇1>2,5-二氟苯甲腈於20||1>0><50之混合物於 ΐοου加熱16小時。混合物冷卻至室溫，M1N HC1酸化， Μ醚洗滌（3Χ>，Μ濃氫氧化銨調整為齡性，及以乙酸乙醋抽取（3Χ)。合併有機層以水洗滌（3Χ)，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。藉矽膠MPLC使用90 : 10氣仿：甲醇純化獲得 0_51g (7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基 >- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 A7 4 0 6 0 b i B7 五、發明説明（55 2,3,4,6,7,8,9,93-八氳-111-吡啶并[1,2-3]吡畊。 0.518(1.81»«〇1>(71^,9351〇-7-羥甲基-2-(2-氰基-4 -氧苯基）2,3,4,6,7,8,9,95-八氣-1}1-811;陡并[1,2-&]批11并，0.555g(2. 12bho1〉三苯膜及 0.296(2.64ββο1)4-氟紛於 8 bL THF之溶液使用0.368g (2.12mmol)二乙基偁氮二羧酸酯及於周溫攪拌24小時。混合物以_稀釋，及加入1M HC1 至生成膠狀殘餘物。分離各層及水層Μ»洗滌（3X)。水« 與膠狀殘餘物合併及溶解於乙酸乙醋與103：氫化銨之混合物，分離各層及水層以更多量乙酸乙酯（2X>抽取。有機層踁蒸發，殘餘物溶解於氯仿，M1M NaOH洗滌（3X> ,脫水 (磙酸鎂），遇濾及蒸發。產物溶解於絕對乙醇，過濾及蒸發獲得0.21g棲題化合物。bp (.HCl〉235-240t. HRMS 計算值 Ca8Ha3FaN3〇: 383.1809,實测值：383,1796. 奮俐？.4 (7R, 9aS)-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(2-胺基-4-氟苯基）-2,3 ,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-&]8«;拼

經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.388(25.8纖臟〇1)(711，9&5)-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8, 9,91-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡畊（製備例1) ，4.19纖11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 58 A7站 6081 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装五、發明説明（56 ) (38.7«祖〇1)2,5-二轜硝基苯，及5.46纟<51.5«〇1)磺酸鈉於25«L DMSO之溶液於951C加熱16小時。混合物冷卻至室溫，以1M HC1酸化，及以乙醚洗滌（3X)，水層Μ濃氫氧化銨調整為齡性及Μ乙酸乙醋抽取（3Χ>。合併有機層以水洗滌（3Χ>，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。藉急速矽膠層析纯化，使用90 : 10氣仿：甲醇溶離獲得6.19g(78：U(7R, 9aS>-7-羥甲基-2-(4-氟-乙-硝基苯基 >-2,3,4,6,7,8,9,9a -八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡畊。 3.08(9.7«11»〇1)(711,9&5)-7-羥甲基-2-(4-氟-2-硝基苯基）2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-1}1-吡啶并[1,21]吡哄於 50nL甲醇及50mLTHF之溶液M0.30g 10Z Pd/C處理及於巴爾裝置Μ 30 psi氫氣處理1.5小時。過濾去除催化劑及紅色溶液濃缩«得2.658<98：0(71^%5)-7-羥甲基-2-(2-胺基-4-氟苯基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氳-111-吡啶并[1,2-3] 吡畊。 4· 12g(14.8騰·οΐΗ7!1, 9aS>-7-羥甲基-2-(2-胺基-4-氟苯基>-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡讲，2.48g(22.2M〇l>4-氟酚及 4.65g(17.7*nol>三苯膦於 225*L THF溶液使用2.79g (17.7··〇υ二乙基俱«二羧酸酯及於室《攪拌4日。蒸發溶劑，殘餘物溶解於1: 1乙酸乙酯：乙醚及溶液MHCl (g)於醚處理至沈澱停止爲止。混合物經遇濾及固饈Μ乙酸乙酯反费洗滌。固鱧溶解於氦仿及1Μ氬氧化銷混合物，分離各層，各有機相經脫水 (破酸鎂），遇濾及蒸發。藉急速層析鈍化，使用60 : 40乙本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） T 裝 i I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再炉丨·本頁) 59 ψ 辦406081 at Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝五、發明説明（57 ) 酸乙醋己烷溶離«得1.69g (302)播題化合物。·Ρ <·ΗΠ> 144-149TC· HRMS 計算值 CaiH«eF«N3〇: 373.1966,實澜值：373.1958. g m (7RS, 9aSR)-7-(4-«苯基）甲基-2-(4-氟苯基）-2,3,4,6, 7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡畊

Fxv.

XX 1.53笤（4.1〇1«11〇1>(711,935)-7-羥甲基-2-(2-胺基-4-氟苯基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氲-111-吡啶并[1，2-3]吡阱（實例24)於160aL THF之溶液M2小時時間加至1.2iL (9.02mnol) 972。亞硝酸異戊酯於100nL THP之溶液。添加完成後，溶液回流加熱4日。蒸發去除溶爾，殘餘物溶解於乙酸乙酯及Μ 1M氫氧化納洗滌（3X>。有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。藉急速矽膠層析純化，使用50: 50乙酸乙醋：己烷溶離獲得0.75g <523!>黄色固體。·Ρ (♦ HC1)22卜223*C· HRMS 計算值 C"H««F,Ne〇: 358.1857, 實測值：358.1875. 審俐Μ (711,935)-7-苯氧甲基-2-苯基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫- 裝 II 訂i I I I線 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 60 A740K0B1 五、發明説明（58) lH-Ptt 啶并[l,2-a]aftB并

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經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 0.500g<1.89M〇l> <7R, 9aS)-7-(4-氟苯氧 > 甲基-2 ,3,4,6,7,8,9.93-八氳-111-吡啶并[1,2-3]吡拼（製備例 8) ，0.40〇8(2·84··〇1> 4-氰硝基苯及 0.401g(3.78uol> 碩酸納於15inL DMS0之混合物於95C加熱16小時。混合物冷卻至室溫，M1M HC1酸化，Μ乙ϋ洗滌（3X)，Μ濃氳氧化銨鹾化及Μ乙酸乙酷抽取（3Χ)。合併有機層Μ水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）過濾及蒸發獲得0.614g(7R, 9aS)-7-(4-氟苯基）甲基-2-(4-硝基苯基）-2,3,4,6,7,8，9,9a-八氫-1H-吡啶并[l,2-a]lttl«。 0_600g(1.56B»ol) (7R, 9aS)-7-(4-氰苯氧）甲基-2 -<4-硝基苯基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-1}1-吡啶并[1,2-3] Hi拼及90ns 102 Pd/C於25 THF之混合物放置於巴爾氫化器於30 psi經歴4小時。經西來特遇濾去除催化剤及濾液經蒸發獲得0.45g<82Z> (7R, 9aS>-7-(4-氟苯氣 > 甲基-2 -(4-胺基苯基〉-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-3] 吡哄。 0.40〇8(1.13··〇1) (7R, 9aS)-7-(4-氰苯基）甲基-2-( I-----.--^--裝------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) > . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25)7公釐） 61 五、發明説明（59) Α7 Β7 2-胺基苯基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-3] 吡畊於20*L THF之溶液逐滴加至0.33·ί(2·48··〇1)亞硝酸異戊酯於15mL THF溶液。添加完成後溶液回流24小時。蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯，Μ 1M氫氧化納洗滌（3Χ>，以鹽水（IX)洗濂，脫水（碕醴鎂），遇濾及蒸發。以乙酸乙酯藉急速矽膠層析純化獲得0.060g(16X)橒題化合物。®ρ (♦ HCU 247-2521： . HRMS 計算值 CaiHaeFN»0 :340· 1951,實測值：340. 1989. 謇俐27 (7115,935[〇-7-(4-氰苯氧）甲基-2-(6-甲氧吡啶-2-基）-2 ,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-1[{-111(;啶并[1,2-3]吡畊

N^N^OMe ------：----^-----^--iT------線 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁).- - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装根據1^1^61(扎〇1^.(^6議.1993,58,5101)之程序，0.5〇8(2.91〇»〇1〉外消旋（7115,93511)-7-羥甲基-2,3,4, 6,7,8,9,9a-八氫-lH-eft 啶并[1,2-a]吡畊於 l〇nL無水 THF 於0ΐ：Μ2·59·ί(6.5··ο1)正-丁鋰（2.5M於己烷）處理。混合物於0它維持30分鐘及室ffi維持1小時，加入0.39^( 2.94··ο1)2,6-二甲氧吡啶及混合物回滾16小時。冷郤至室溫後，混合物倒入1Μ HC1及以甲苯洗海（3Χ)。水靥Μ1Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 62 Λ A7 B7 五、發明説明（60 )

NaOH鹹化及Μ甲苯（IX)及乙酸乙醋（IX)抽取。合併有機層經脫水（破酸鎂），過濾及蒸發獲得黃色油。使用9:1 氯仿：甲醇獲得 0.304g (37X)(7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2-( 6-甲氧吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫- ΙΗ-Btt 啶并[1 ,2-a]吡畊。 0.30豸（1.1通道〇1>(7115,9&51〇-7-羥甲基-2-(6-甲氧吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-在]批哄，0.182g(1.62maol>4-氟酚及〇.340g(1.30mnol> 三苯膦及0.205g(1.30nmol>二乙基偁気二羧酸酯於20mL THF之溶掖於室溫攪拌16小時。蒸發去除溶剤，殘餘物溶解於醚及 K 1M HC1抽取（2X)。合併有機層以濃氫氧化銨鹼化及以乙酸乙酯抽取（3X)。合併有檐層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用50: 50乙酸：己烷藉急速矽膠層析純化獲得 0.300g(75Z)黃色结晶。·ρ (.11(:1)228-2301^. HRMS 計算值 CaiH8*FN3〇a : 371.2009,實測值：371,2001. 奮期ί 28 (7RS, 9aSR)-7-(4-氟苯氧 > 甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳 -2-(5-氰吡啶-2-基>-111-11«;啶并[1,21]吡0并 I--------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - - . 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 -夂0 - -A7五、發明説明（61 406 0 8 i- 根據 Schwartz(J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,2445) 之程序，0.300g(0.174»B〇l>(7RS, 9aSR>-7-(4-氟苯氧）甲基_(5-溴吡啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,9这-八氳-111-吡啶并[l,2-a]lft供（實例16)於6.5«L之THF:己烷：乙醚（4 :1 : 1)之溶液於氮下冷卻至-ιοου ◊逐滴加入正丁鋰 (0.57iL，2.5Μ於己烷）及混合物攪拌15分鐮。加入Ν-氰二苯磺釀胺（0.34g, 1.07··〇1)於乙K，溶液攪拌20分鐘，然後以20小時時間任其溫熱至室溫。加水及混合物Μ乙酸乙酯抽取（3Χ)，脫水（碕酸鎂），過濾及蒸發。使用50: 50乙睃乙醋：己垸藉急速矽膠層析純化獲得〇.〇38g(15：U 檷題化合物。BP (· HC1) 214-215C · HRMS計算值 Ca〇HaaF,N,0: 359.1809，實拥值：359.1795. 奮例29 (7115,9451〇-7-苯氧甲基-2-(2-氣嘧啶-4-基）-2,3,4,6,7 ，8,9,9&-八氬-111-吡啶并[1,2-3]吡拼 CV,· ----------裝------訂------涑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装

tic, (7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡畊（USP5,326,874)及2,4-二氩嘧啶之混合物根據製備例3合併。反醮產物根鑪實例1輿酚偁合獲本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 64 406081 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 得檷題化合物。·Ρ (♦ HC1) 227-2331： (dec) . HRMS 計算值 ChHmCHO: 358.1560,實澜值：358.1560. 奮例30 (7RS, 9aSR〉-7-苯氧甲基-2-<吡哄-2-基）-2,3,4,6,7,8,9 ，9a-八氫-1H-吡聢并[1,2-a]吡畊

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (7RS，9aSR>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-lH-吡啶并[l,2-a]llft阱（USP5,326,874)及2-氯_ft畊之混合物根據製備例3合併。反應產物根據實例1與酚偁合獲得檷題化合物。BP ( · HC1) 217-219TC： . HRMS計算值 ClsHa4N4〇: 324.1945 ,實測值：324,1981.啻俐：η (71^，9&51〇-7-苯氧甲基-2-(6-氣吡拼-2-基）-2,3,4,6,7 ，8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡畊α〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------¢------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页). - 4060B1 ^ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製五、發明説明（63) (7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]丨^t拼（USP5,326,874)及2,6-二氦丨Hi畊根據製備例3合併。反應產物根據實例1輿酚偶合獲得檫題化合物。mp ( ♦ HC1) 247Ό (dec). HRMS 計算值 C"He3ClN«0 :358.1560，實測值：358.160. 窨例 (71^,9351〇-7-(4-顧苯氧>甲基-2-(6-氯嗒哄-3-基）-2,3 ,4,6,7,8,9,93-八氫-111111;啶并[1,2-3]1«;阱

(7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]B^t畊（USP5,326,874>及3,6-二氣嗒阱根據裂備例3合併。反醮產物根據實例1與4-氟酚偁合獲得檁題化合物。·Ρ ( · HC1 ) 255t： (dec〉. HRMS 計算值 C"HaaClFN4〇: 376_1461，實澜值：376.1458. (7RS, 9aSR)-7-苯氧甲基-2-(6-氣嗒畊-3-基）-2,3,4,6,7 ，8,9,9&-八氫-111-丨《;啶并[1,2-&]吡拼本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 66 A7 B7

Cl 五、發明説明（64 α〇 (7RS, 9aSR>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八i：-lH-吡啶并[l,2-a]丨tt畊（USP5,326,874)及3,6-二氣嗒阱根據製備例3合併。反應產物根據實例1與酚俱合《得檷題化合物。mp (♦ HC1) >26510 (dec) · HRMS 計算值 C19Ha3ClN*0 :358· 1555，實測值：358. 1550. (7RS, 9aSR)-7-苯氧甲基-2-(嘧啶-4-基 >-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊 α〇 0.110宕（0.307鼸纖〇1〉（7115，9351〇-7苯氧甲基-2-(2-第哦捉-4-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氣-111-批淀并[1，2-在] Pit畊（實例29) ，20m 1(U Pd/C，及數滴濃邇酸於30屋l 乙酵之混合物於50psi於氫氣下拫搖6小時。混合物經西本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---^--------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填容本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

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五、發明説明（65) 來特過濾及濾液經蒸發。殘餘物以濃氫氧化銨鐮化，以氦仿抽取，脫水（硫酸鎂），遇濾及蒸發。使用溶劑梯度由 100：ϊ«仿至95: 5«仿：甲酵藉急速矽腰層析純化播得 0.020g(20：O 檷題化合物。·Ρ (.11(:1))26510 (dec〉· HRMS 計箄值 ClsU«0: 324.1945 ,實測值：324.1970. 奮俐35 (7115，93511)-7-(4-氰苯氧>甲基-2-(嗒拼-3-基>-2,3,4,6 ,7,8,9,如-八氫-111-吡啶并[1,21]吡畊 FXX〇 0. 150g(0.363BB〇l) (7RS, 9aSR>-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(6-氣嗒讲-3-基 >-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并 [l，2-a]lft 拼（實例 32) ，0.10·1(0·72μο1> 三乙胺及 20^g 10Χ Pd/C於IObL乙酵之混合物於50 psi氳氣下振搖18小時。混合物經西來特過濾及濾液經蒸發。殘餘物溶解於氣仿，以水洗滌，脘水（硫酸鎂），遇濾及蒸發。·ρ ( · HC1) 246-2501. HRMS 計算值 Cli(Ha3FN4〇: 342.1851 ,實測值：342.1826. 奮俐狀 (7R, 9aS>-7-(3,5-二氟苯氧）甲基-2-(6-氩嗒哄-3-基）-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I. I I n I n I 訂 I ! I 線 (請先閲讀背面之注意事項再赛寫本頁). 、經濟部中央標準局員工消费合作社印製 68 ^06081 A7 B7 五、發明説明（66 ，3,4，6,7,8,9,9a-八氳-1H-吡啶并[1，2-a] Bft 畊

F

Ο

經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝

CI (711,935)-1<-80(：-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫 -111-吡啶并[1,2-3]吡畊（1«)0 93/25552)與3,5-二氰酚之混合物經偶合接著根據製備例9脫去N-B0C保護。本反醮所得產物與3,6-二氣嗒哄根據製備例3偁合播得橒題化合物。·Ρ ( ♦ HC1 ) 254-259C . 13C NMR(鹺，CDCU) : S 26.7 ,28.9, 36.1, 45.1, 50.4, 54.3, 58.4, 60.3,71.4, 96.3, 95.0, 98.4, 115.2, 128.8, 146.8, 158.8. 奮例37 (7R, 9aS)-7-苯氧甲基-2-(6-氣吡畊-3-基）-2,3,4,6,7,8 ,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡11井 F

A

Cl (711,9&5>-^0(：-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9在-八氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------.----种衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 69 _ 乙〇 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 … A7 --4060^1- 五、發明説明（67) -11吡啶并[1,21]吡畊卬0 93/25552)與3,5-二氟酚之混合物經偁合接著根據製備例9脫去N-BOC保護。本反®所得產物輿2,5-二氣吡啶根據製備例11偶合«得橒題化合物。·Ρ ( ♦ HC1) 260-261t： . HRMS 計算值：Ce(1HaaClFaN30 :393.1419,實測值：393.1410. 謇例38 3-[(7R, 9aS)-2-雜芳基-2,3,4,6,7,8,9,9a-Afi-lH-Btt 啶并[1,2-a]吡畊-7-基甲基]-3H-苯并垮唑-2-酮 0

上式化合物係由 3-[(7R-9aS>-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳 -1H-吡啶并[1,2-a]吡畊-7-基甲基]-3H-苯并垮唑-2-酮（製備例12)及適當雜芳基氯根據製備例5合成。純化通常係藉急速矽膠層析使用乙酸乙醋及己烷之混合物或氣仿與甲酵之混合物作溶離劑完成。顯示2-取代基，一鹽酸鹽舆高解析質譜資料。實例38a 2-(嘧啶-2-基 > ;·ρ 165-167t： ; HRMS 計算值 Ce)lH«3Ne〇· :365. 1852,實測值：365.1850. 實例38b 2-(5-氟嘧啶-2-基）；·ρ 170-171t： ; HRMS 計算值本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I I I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' -70 - m A7 B7 五、發明説明（68 ) *

Ca〇HaaFN*〇a : 383.1758,實測值：383.1809. 實例38c 2-(6-氣嗒畊-3-基）；叩176*0((16<〇;1111>(5計算值 Ca«>HaaClNe〇e : 399.1459,實測值：399.1519. 奮例39 3-[(711,9&5>-2-(5-氛吡啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡阱-7-基甲基]-3H-苯并嗶唑-2-嗣 Ο

榛題化合物係根據製備例11由3-[<7R, 9aS)-2,3,4,6 ，7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊-7-基甲基]-3H-苯并》1唑-2-K (裂備例Π)及2,5-二氣吡啶合成。·Ρ (•HC1> 247-2481C· HRMS 計算值 CeiH8,ClN*0· :398.1510, 實拥值：398,1484. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

(請先閱讀背面之注意事項再春寫本頁Y

奮期UO <7RS, 9aSR>-7-(5-氰《哚-1-基甲基）-2-(嘧啶-2-基 >-2, 3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡8弁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 71 五、發明説明（69 A 7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406081

F

檷題化合物係根據製備例9由（7RS, 9aSR)-7-羥甲基 -2-(嘧啶-2-基）2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]lft讲（製備例3)及5-氰蚓跺合成。·Ρ(·ΗΠ> 70-72 t： _ HRMS 計算值 CaiH*eFNe(MH + > : 366.2094,實拥值： 366.2104. 奮例41 (7RS，9aSR)-7-(4-氰苯基硫烷基）甲基-2-(嘧啶-2-基>-2 ,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡拼

檷題化合物係根據實例1由（（7RS,9aSR)-7-羥甲基-2 -(2-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-lH-吡啶并[1,2 -a]吡讲（製備例3>及4-氟硫酚裂備。·ρ (·ΗΠ) 99-101 t：_ HRMS 計算值 C"He3FN«S: 358.1627 ,實測值： 358.1683. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） i ^ 裝 I 訂 I I線 (請先閲讀背面之注意事項¾.,f本頁) 72 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7〇) 406081 奮期UP (7RS,9aSR)-7-(4-氟苯基磺醯基 >甲基-2-(嘧啶-2-基）-2, 3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1，2-&]吡阱

0.50g(1.40uol> (7RS,9aSR>-7-(4-氟苯基硫烷基 > 甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-吡啶并[ 1,2-a]吡畊（製備例41)及1. 13g(5.59«iaol)3-氣過苯甲酸於30iL氣仿之溶液於室醞攪拌20小時。溶液Μ 1M氬氧化納分配，分離各層，有檐相經脫水（硫酸鎂〉，遇濾及蒸發。純化係藉矽膠急速層析使用67: 33氯仿：甲醇溶離獲得〇. 18g(333!)檫題化合物。·ρ( ♦ HCl) 155-157t。HRMS計算值 ClsH83FN4〇aS:390.1526 ,實測值：390.1483· 冒锎U (7[1,945>-7-(5-氰《哚-基）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基>-2, 3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,21]1111：畊

F 請先閲讀背之注項再r裝頁訂泉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 A7 B7 406081 五、發明説明（71 6.08(22讓1»〇1>(71^935>-2-80(：-7-羥甲基-2,3,4,6,7, 8,9,98-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡拼、<»«10 93/25552)及 3.4UL(24.4bbo1)三乙胺於225*L無水二氣甲烷之溶掖急冷至Ot：，及M1.80»L(23.3mo1>甲烷磺鷗氣於75*L二氣甲烷處理。攪拌1小時後，加水及Μ 155：氬氧化納將pH調整至12。分離各層且水相K二氯甲烷抽取。合併有機相經脫水（硫酸_)，遇濾及蒸發》得7.733<1〇〇«)(711,9&5)-2-B0C-7-(甲烷磺醯氧基 > 甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氩-lH-吡啶并[l,2-a]lft畊。經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.41g(62«ol)5-氰蚓哚於 250*L DMF之溶液以 2.46g (62βιπ〇1 )氫化納（60%油分散液）邂理且混合物於50t：攪拌 1. 5小時。加熱暫時中止，7.73g(22.2mnol) (7R, 9aS)-2-B0C-7-(甲烷磺醯氧基）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊於250*L DMF添加，且混合物於l〇〇t： »拌2小時。混合物冷卻至室溫，Μ水稀釋，以6M鹽酸酸化至pH 2,及Μ乙酸乙酯洗滌。水相以濃氩氧化銨鹺化至 pH 12及Κ乙酸乙酯抽取<3χ>。合併有機相經脫水（碇酸鎂 >，遇濾及蒸發。藉急速矽膠層析纯化使用乙酸乙酯獲得 3.09豸（36：〇(7^935)-2-800-7-(5-氰矧哚-卜基）甲基-2, 3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡阱。 3.0茗（7.7511111〇1><7{1，9丑5>-2-80(：-7-(5-氰吲哚-卜基）甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-|1|；啶并[1,2-3]吡畊於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 74 -7>1 ^ A7 B7 五、發明説明（72) 200o«L 70 : 30三氰乙酸：水之溶液於室溫攪拌1小時。混合物經真空濃缠，以155；氳氡化納驗化及以乙酸乙酯抽取 <2x)。合併有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發獲得2.0g (90?：)(711，935)-7-(5-氟蚓跺-卜基）甲基-2,3,4,6,7,8,9, 9a-八箠-ΙΗ-Bft啶并[1,2-a]吡畊。 2.20g(7.67BB〇l) (7R，9aS)-7-(5-氟蚓暌-1-基）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-»1|1啶并[1,2-3]吡|1并，1.02宕（ 7.67111111〇1>2-氣-5-氟嘧啶及1.958(18.4«111〇1)硝酸納於100 bL水之混合物於95C攛拌72小時。混合物冷卻至室溫，Μ «仿抽取（3χ)，合併有機相Μ鹽洗滌，脫水（硫酸鎂}，過濾及蒸發。使用50: 50乙酸乙酯：己烷急速層析純化獲得 1. 17g<4〇；U檷題化合物。·ρ( · HCl> 180-182t： HRMS計算值 CeiH,3FaNe : 383.1922 ,實拥值：383.1924. 卜[(711，935>-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111 -吡啶并[1,2-a]吡拼-7-基甲基]-1,3-二氫哚-2-酮 I i »I n 訂 n ~~ 泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Ο

75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 406081 五、發明説明（73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.0g(22M〇l> (7R,9aS)-2-B0C-7-羥甲基-2,3,4,6,7, 8,9,9&-八氬-1}1-吡啶并[1,2-3]吡畊卬0 93/25552)及3.41 mL(24.4BB〇l)三乙胺於225mL無水二氣甲烷之溶液急冷至0 t：，及以1.80aL(23.3amol)甲烷磺醯氯於75 nL二氯甲烷處理。攪拌1小時後，加入水，及M 15S：氫氧化納將pH調整至12。分離各層及水相Μ二氣甲烷抽取。合併有機相經脫水（硫酸鎂 >，遇濾及蒸發«得TJSgUOOIOaRjaShZ-BaC-T-i甲垸磺醢氧基 >甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡拼。經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 2.75δ(10.7··ο1)氧基哟 K 於 85aiL DMF之溶液M0.82g (21mmol)氫化納（60¾油分散液）處理，及混合物於50Ό攪拌1_5小時。暫時中止加熱，加入2.56g(7.38nn»ol)(7R,9a S〉-2-B0C-7-(甲烷磺醯氧基）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡阱於85aL DMF，混合物於100t：攪拌2小時。混合物冷郤至室溫，Μ水稀釋，以6M鹽酸酸化至PH 2,然後以乙醋洗滌。水相Μ濃氫氧化銨鹼化至ΡΗ 12 及Μ乙酸乙酯抽取（3x)。合併有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用乙酸乙醋藉矽膠急速層析純化_得0.677g (2U)l-[(7R.9aS)-2-B0C-2,3,4,6,7,8,9,9a-Afii-lH-nii 啶并[1,2-a]吡畊。 0.53β(1.38··ο1)l-[(7R,9aS)-2-B0C-2,3,4,6,7,8,9, 9a-八氫-ΙΗ-吡啶并[1,2-a]吡畊-7-基甲基]-1,3-二氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210x297公釐） 76 406081 Α7 Β7 五、發明説明（74 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哚-2-酮於10mL氣仿之溶液以過置HCl(g)於乙醚處理及於室溫«拌1小時。蒸發去除溶_«得0.49g(1005；>l-[(7R, 9&5卜2,3,4,6,7,8,9,知-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡畊-7-基甲基]-1,3-二思-蚓哚-2-酮二鹽酸鹽。 0.49g(1.38amolU-[(7R，9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9a-A 氫-1H-吡啶并[l,2-a]eftH井-7-基甲基]-1,3-二氫-蚓晈-2-醑二鹽酸鹽，〇.157g(l_37Bmol)2-«嘧啶及 0.643(6·02ββο1) 碘酸納於20bL水之混合物於951!攪拌16小時。混合物冷卻至室溫，以氣仿抽取（3x)，合併有機相以鹽水洗，脫水（碕酸鎂〉，過濾及蒸發。使用95: 5乙酸乙酯：甲酵藉矽膠急速層析純化播得0.181g(30；!：)榛題化合物。bp( · HC1) 174-1761C。HRMS計算值 CelHaeNe〇: 363.2059，實拥值： 363.2032. 奮例45 (7RS，9aSR)-7-苯氣-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-1H-吡啶并[l,2-a]Ptta并經濟部中央標準局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 77 A7 B7 A06081 五、發明説明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.60(^(3.03111讓〇1)(9351〇-7-(伸乙基二氧）-2,3,4,6, 7,8,9,9珏-八氫-111-批症并[1，2-3]11111哄（0〇1^61-11〇116,?.: Slaeh, M. A.; Toppet, S. ; Hoornaert, G. J. Org. Chem.，1991，56，5192), 0.35g (3.0mnol)2-氣嘧啶及 0.77g(7.3BB〇l)磺酸納於6mL水之溶液回流21小時。混合物冷卻至室溫*以二«甲烷抽取（3x) *合併有機相Μ水及鹽水洗，脫水（碕酸鎂 >，過濾及蒸發。使用95 :5乙睃乙醋：乙酵經30g急速矽膠柱塞過濾純化«得0.264g(75：〇< 9aSR)-7-(伸乙基二氧〉-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7.8,9, 9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊。·ρ(_>121-122ΐ：.分析計算值 Cl4HaeN*〇8: C, 60.85; Η, 7.29; Ν, 20.27; 實測值：C, 60.84; Η, 7.26; N, 20.42. 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 0.60g(2.2naol) (9aSR)-7-(伸乙基二氧）-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8.9,9a-八氫-lH-ift 啶并[l,2-a]ltt 拼之溶掖溶解於8»L 6M HC1且回滾3小時。溶液冷郤至室粗，蒸發去除溶爾，殘餘物溶解於二《甲烷，輿硪酸鉀水液混合，分離各層及水層Μ二氦甲烷抽取（2x>。合併有機相經脫水（破酸鎂），過濾及蒸發。使用95 :5乙酸乙酯：乙醇經急速矽膠柱塞遇濾播得2.205g(4U)7-醑衍生物。7-酮衍生物溶解於10*L甲酵及以0.33g (0.88··ο 1) 10Z*氫化納/ 氧化鋁處理。«拌1小時後，混合物經遇濾及蒸發獲得 0.156g(75Z)粗7-羥衍生物。粗7-羥衍生物0.094g(1.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 78 406081 a? B7 五、發明説明（76 ) nmol)酚，及0.209g(0.799BB〇l)三苯膦溶解於1.4bL無水 THF。混合物以〇· 13bL(0.80b«o1>二乙基偶晃二羧酸酯處理及於室匾攪拌24小時。混合物以乙醚稀釋，M0.1M HCi 抽取（3x>，合併水相Μ乙醚洗滌（2x>，Μ濃氫氧化銨鹼化及Μ乙酸乙酯抽取（3χ)。合併乙酸乙酯層經脫水（碕酸鎂），過濾及蒸發。藉急速矽謬層析純化，使用50: 50乙酸乙酯：己烷溶離獲得0.036g<17：!：)檷題化合物。·ρ(_>147 -148*0。HRMS 計算值 CieHeaN4〇 : 310· 1794，實測值： 310.1819. 啻期I4fi <4-氟）苯基-[(7RS,9aSR)-2-<嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8, 9,93-八氫-1[1-1^啶并[1,2-3]吡畊-7-基]-甲醇

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装焰乾3頸瓶接到溧白凝氣瓣及饋進20iL二氩甲烷及 0.77hL(1.1mo1)草瞌氮。溶掖急冷至-78t：及Μ可将内溫維持於或低於-50TC之速率逐滴加入無水DMS0(1.38iL， 1.93··ο1)。加入（7RS,9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氳-111-吡啶并[1,21]吡哄（2.58，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 79 Α7 Β7 7、發明説明（77) 9.1i«mol)之二氣甲烷溶液，接箸緩慢加入5_2bL<37bho1) . 三乙胺。溫熱至室溫後加入40»L水，分離各層及水相以二

I ! 氯甲烷抽取（4χ)。合併有機相經脫水（碕酸納 >，過濾及蒸

I I 發獲得 2.24g(903i〉醛。13C NMR (CDC1,) : S 24.0，28.5, / I 43.5, 48.8, 49.0, 55.4, 54.7, 60.3, 109.9, 157.7,

I 161.3, 202.3. MMS 計算值 C13HieN4〇: 246.1481，實測值：246.1484.

粗醛（0.44g，1.6··ο1>於45»L無水THF之溶液急冷至 -10t：，及以 8.8mL(18iiimol，2M於 THF)4-«苯基溴化鎂處理。溶液溫熱至室溫，及小心加入10«L冰水接著加入100 nL飽和氯化銨。水相Μϋ抽取（lx)，脫水（硫睃納），過濾及蒸發。使用二氣甲烷：甲酵：濃氫氧化銨12: 0: 0.04 藉急速矽膠層析純化播得0.037g(6.7：S)橒題化合物。13C NMR (CDCla) ： 526.1, 28.8, 43.2, 43.3, 46.1, 48.8, 54.8, 57.8, 58.0, 60.9, 76.4, 109.9, 115.09, 115.38, 127.98, 128.09, 138.7, 157.7, 160.6, 161.4, 163.4. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 I 111 n#li衣 .. __ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). HRMS 計算值 CiSH*4PN*〇 (MH + ) : 343.1934 ,實澍值： 343.1938. 啻俐47 (4-攉 >苯基-[(7SR,9aSR>-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8, 9,93-八氪-111-吡啶并[1,21]吡拼-7-基]-甲酵本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 406081 A7 B7 五、發明説明（78 )

檷題化合物係根據實例46始於（7SR,9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基〉-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊製備。HRMS計算值 ClsHa«FN*0 (MH + ) : 343.1934，實澜值：343.1934. (4-氟）苯基-[(7RS，9aSR)-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8, 9,93-八氫-111111啶并[1，2-3]吡畊-7-基]-甲酮

(請先閲讀背面之注意事項.*.:馬本頁) 裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製檷題化合物係根據實例46之草酿氬/ DMSO氧化步«始於（4-氟>苯基-[(785,9&51〇-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7, 8,9,知-八氬-111-吡啶并[1,2-&]吡讲-7-基]-甲酵（實例46) 裂備。"C NMR (CDC1·〉： δ 27.3, 28.3, 48.6, 54. 1, 56.7, 59.9, 110.1, 115.77, 116.05, 131.20, 131.32, 132.4, 158.0, 161.1, 163.4，166.7. HRMS 計算值 Ci，HeiFN4〇: 340.1699 ,實测值：340.1539. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 81 406081 A7 B7 五、發明説明（79 ) 奮例49 <75,935>-7-(4-氟苯氧>甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4, 6,7,8,9,93-八氫-11!-吡啶并[1，2-3]吡畊

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

0.82g<3.08M〇U (7S,9aS>-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基卜2,3,4,6,7,8,9,93-八氩-111-吡啶并[1,2-4]吡拼（製備例 13>，0.52g(4.62M〇l>4-氟酚，0.97g(3.7〇M〇l> 三苯膦於無水THF之溶液M〇.64g(3.7〇Bmol)二乙基偁氮二羧酸酯處理，及於室溫攪拌72小時。蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於50 : 50乙酸乙酯：乙醚，及MHCl(g>於乙醚溫度至沈澱停止為止。藉過濾收集固龌，溶解於氣仿，加入1M 氫氧化納及分離各層。有機層經脫水（昧酸鎂），過濾及蒸發。使用90: 10己烷：乙酸乙酯藉急速矽膠層析純化獲得 0.49g(44：O檫題化合物。·ρ(·ΗΠ> 225-228t!. 13CNMR( 籲，CDCIO : δ 24.8, 25.2, 33.8，44.3, 49.7, 54.8， 56.6. 61.0, 69.5, 115.48, 115.53, 115.59, 115.83, 144.97, 145.26, 149.85, 153.15, 155.42, 155.54, 158.69, 158.74. HRMS計算值1762，實拥值：360.1752. 奮俐SO ----------装----；----訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_ - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 82

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 J

406081 A7 B7 五、發明説明（80 ) <7RS, 9aSR> -7- (5-氟-1Η-« 眹-3-基）甲基-2-(嘧啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡聢并[1,21]吡拼 HN^V" 0

F 2.22容（8.1識1>〇1)(7115,93511)-7-羥甲基-2-(2-嘧啶基> -2,3,4,6,7,8,9,%-八氫-111-吡啶并[1，2-3]吡哄（製備例 3>及三乙胺（1.3“L，9.7··ο1>於15·ί二氣甲烷之溶液急冷至〇它及以0.64nLU.3an〇U甲烷磺醯氯於7»L二氣甲烷之溶液處理。溶液於0T攪拌1小時，然後任其溫熱至室 ffi。加水（30·ϋ及M2M氫氧化納將pH調整至9.5。分離各層及水相Μ二氣甲烷抽取（30»L)。合併有機柑經脫水（硫酸納 >，遇濾及蒸發獲得2.05g<78；O甲磺酸鹽。焰乾瓶内饋進0.2g(1.5M〇l>5-氟蚓哚，8eL苯及0·49 L (1. 5··ο1>溴化乙基鎂（3Μ於THF)於檄烈攪拌下加入前述甲烷磺酸鹽（0.53g，1.6«〇1>及混合物於室溫攪拌18小時。加水（15bL>，乙酸乙酯（IObL)及飽和磺酸氫納，分離各層。有機相經脫水（碕酸納），過濾及蒸發。使用乙酸乙酯 :甲酵95 : 5藉急速矽膠層析初步純化，接著使用30 : 70 :2乙酸乙醏：己烷：甲酵藉急速矽膠層析進行第二次純化獲得80ig檷醺化合物。i3CNMR (CDCU): δ 29.5, 30.2, 30.8, 37.1, 43.6, 49.1, 54.8, 60.9, 103.8, 104.1, 109.0, 109.4, 109.8, 110.7, 110.9, 114.4, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------^---1-----IT------泉 (請先閱讀背面之注意事項再槔寫本頁) ， 406081 at B7 五、發明説明（81 ) 114.5, 123.7, 132.8, 156.1, 157.7, 159.2, 161.5. HRMS 計算值 ChHhFN»: 365.2011,賁测值：365.1985. 奮例51 (7115,9&51〇-7-(5-氟-卜甲基-111-1?|哚-3-基>甲基-2-(嘧啶-2-基>-2,3,4,6,7,8,9.如-八氫-111-吡啶并[1,2-3]吡哄

(請先閲讀背面之注意事項再4.寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製焰乾瓶内餱進 0· 103g(0_28«ol> (7RS,9aSR)-7-(5_氟 -ΙΗ-ϋζΙ 哚-3-基）甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-吡啶并[1,2-a]吡拼（赏例50>，無水DMF(lmL)及 12mg(0.30mi»ol>氫化納（60¾油分散液 >。懸浮掖M0.019nL (0.3Uaol)甲基碘處理，且混合物於50t：加熱16小時。混合物冷卻至室溫，真空濃縮及Μ二《甲烷稀釋（25mL)及水 (25aL>，分離各《。有機相經脫水（硫酸納），過濾及蒸發獲得固體殘餘物》固髖Μ乙酸乙醸洗滌（2x>，乙酸乙酯蒸發獲得 5(Ug檷題化合物。1 NMR (CDCU) ： δ 1.00-1.31 (»， 3Η), 1.64-2.23 <·, 6Η), 2.54-3.1 (·, 5Η>, 3.69 (s, 3Η), 4.51-4.56 (·, 2Η), 6.43 (dd, J = 1 Hz, 1H ),6.83 (s, 1H). 6.93 (·, 1H), 7.15 (*, 2H), 8.27 (d, J = 1 Hz, 2H> . TLC R, : 0.81 (90 : 10 : 1二氯甲垸 :甲醪：氬氧化銨）。

I

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 84 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406081 A7 B7 五、發明説明（82 ) (7RS,9aSR>-7-(5-氣-及-(6-氦-2-甲基-苯并眯唑-基）甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氬-1H-吡啶并

Me

2.22g(8.1mnol) (7RS,9aSR)-7-羥甲基-2-(哺啶-2-基） -2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,2-3]毗拼（裂備例 3〉及三乙胺（1.3“L，9.7··ο1)於15齓二氣甲烷之溶液急冷至Ot：及以〇.64mL(8.3oiB〇l>甲烷磺酿氣於7nL二氣甲烷之溶液處理。溶液於ου攪拌1小時，及随後任其溫熱至室溫。加水（30bL)，及Μ2Μ氫氧化納將pH調整至9.5。分離各層及水相以二氮甲烷抽取（30«L)。合併有機相經脫水 (磙酸納），遇濾及蒸發獲得2.05g<78%)甲磺酸酯。焰乾瓶進料0. 1U<0.67mo1>5-氯-2-甲基苯并眯唑， 3齓無水DMF及29μ(0.74··〇1)簋化納（60Z油憑浮液）。溶液於5〇υ加熱30分鐘，然後冷卻至室租。加入上述甲磺酸鹽（0.20g，0.61ββο1及混合物於lOOt：加熱16小時混合物冷郤至室租及真空濃縮。加入乙酸乙_ (30bL>及水（30 L)，分離各層，及有機相經脫水（破酸納 >，遇濾及蒸發。使用乙酸乙酯藉急速矽膠層析純化獲得130ig檷題化合物之混合物。NMR (CDCM : δ 1.2 (，2H>, 1.9 ( ------------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再"為本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 -o c 406081 A7 B7 五、發明説明（《 ) , 5H). 2.2 (·, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.75 (·, 2H), 2.95 (·, 1H), 3.85 (·, 2H), 4.55 (·, 2H), 6.45 ( dd, J = 1 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (·, 1H), 7.4 (·, 1H), 8.25 (d, J = 1 Hz, 2H). TLC R, ： 0.32 (90 :10二氣甲烷：甲酵）.11!^5計算值(：，1118(1(：11<·: 396.1829，實测值：396.1809. 審拥卜（4-氬苯基）-2-[(7115,9纹51〇-2-(嘧啶-2-基〉-2,3,4,6, 7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1,21]吡拼-7-基]-乙酵

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 2.2g(8.1mmol) (7RS，9aSR)-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-3]11«1畊及1.3驗匕 (9.7«iaol>三乙胺於15nL二氯甲烷之溶液M0.64bLU.3mo1} 甲烷磺醯氯於7bL二氯甲烷之溶液處理，及溶液擻拌1小時。加水（30«〇及？11以2^!氲氧化納調整至9.5。分離水饜，水相Μ二氣甲烷（30»L)抽取，合併有機相經脫水（碕酸納> *遇濾及蒸發獲得2.05g(78Z)甲磺酸鹽。前述甲烷磺酸鹽（2.05g，6»«〇1)溶解於50*L無水DMF ，加入0.31g(6«*ol)氰化銷及混合物於氮氣氛下加熱16小時。反應冷卻至室溫，加入UL飽和硝酸«溶掖。真空去本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I 裝.—I I I —訂 I I I I I 線 *' (請先閱讀背面之注意事項年4寫本頁) * 86 -Ο ^ _ mm406081 at B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

五、發明説明（84) 除溶劑，殘餘物攝取於乙酸乙酯（lOOmL)及水（50mL)，及分離各層。有機層以飽和硝酸納洗滌（2X>，脫水（¾酸鈉），過濾及蒸發獾得1.4g(91%)腈。HRMS計算值Cl4HlsNe : 257. 1640，實测值：257. 1630。焰乾瓶含0.350g (1·36ιπβο1)前述睛内進料1.8bL (1.8mB〇l)lM氳化二異丁鋁。溶掖於室溫攢拌溶液，然後於50t攪拌1小時。反應冷卻至室溫，緩慢加入2M鹽酸至氣齷逸出為止。ΡΗΜ 2Μ氫氧化納調整至8，混合物以50bL 乙醚及50bL水稀釋。分離各層，有機相經脫水（硫酸納），過濾及蒸發。使用18: 1: 0.04二氯甲烷：甲醇：濃氫氧化銨藉急速矽謬層析純化獲得31ng(9%)醛。焰乾瓶含30ig(0. 10·Β〇υ前述醛於UL無水THF急冷至 -10t：，及加入0·075·1«(0·15ιββο1)溴化4-氟苯基鎂（2Μ於 THF)。反應醞熱至室溫及攪拌1小時。加水（UL)飽和氣化銨（1«L)及乙β (5aL)，分離各層。有機相經脫水（磙酸納>，過濾及蒸發。使用24: 1: 0.04二氯甲烷；甲醇：濃氬氧化銨藉急速層析純化獲得llng(39% )檷題化合物。 4H NMR (CDC13): 8 0.97-1.05 («, 1Η), 1.23-1.61 («, 2H), 1.64-1.86 ( 6H), 2.14-2.23 (·, 1H). 2.54-2.78 (·, 1H), 2.81-3.02 (·, 3H), 4.49-4.61 (·, 2H). 4.77 -4.71 (·, 1H), 6.45 (t, J=1 Hz, 1H), 6.97-7.03 <, 2H), 7.25-7.32 (·, 2H) 8.27 (d, J=1 Hz, 2H). HRMS 計算值 CaeHaePN*0: 356.2012 ,實澜值：356.2009。 If 镧 fU n - 裝— I I I I I訂線 (請先閱讀背面之注意事項再丨舄本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406081 Α7 Β7 五、發明説明（85) 卜（4-氰苯基）-2-[(7511，9351〇-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6, 7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1，2-&]吡哄-7-基]-乙酮

38_ lg(117anaol) (7SR，9aSR)-7-(甲烷磺醯氧基〉甲基 -2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-吡啶并[1,2 -a]Btt哄（根據USP 5,122,525裂備）及6.01宕（122臟重〇1)氰化銷於500«L無水DMF之溶液於110XJ加熱16小時。混合物冷郤至室溫，加入IObL飽和硝酸氫筘及混合物於真空濃酸。加水（IOOObL)及乙酸乙酯（1〇〇〇bL>至固覼殘餘物，pH調整至11，及分離各層。有機相Μ水洗滌（2)0，脫水（硫酸納），過濾及蒸發。由乙酸乙賄-己烷再結晶獲得14.5g[(7SR ，9aSR)-2-(嘧啶-2-基）2,3,4,6,7,8,9,9&-八氳-1}{-吡啶并[1,2-a]吡拼-7-基]乙蹐。13C NMR (CDCU): d 19_5, 24.1, 26.9, 31.3, 33.1, 43.6, 48.9, 54.5, 109.8, 119.8，157.7，161.4。 0.200g(0.78M〇U [(7SR，9aSR>-2-(嘧啶-2-基 >-2,3 ,4,6,7,8,9,9&-八氫-1(1-吡啶并[1，2-3]毗畊-7-基]乙111 於4iiL無水THF之溶掖M4.3*g(0.03**〇U溴化亞銅及〇.85·ί (0.85··〇1)4-溴化4-氟苯基鎂（1Μ於THF)處理，混合物回 ^ 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再」~本頁). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） —88 - 88 _406081 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂五、發明説明（86) 滾48小時。混合物冷郤至室溫，小心加入〇.75iL水，接箸加入3_5«L 15%硫酸。混合物回滾24小時。反應冷卻至室溫，加入10%碘酸納溶液至氣體逸出停止為止。加入乙_ (10·υ，分離各層，水相Μ乙》抽取（2X 1〇bL)。合併有機相經脫水（硫酸納），過濾及蒸發。使用乙酸乙酯：己烷 :甲醇：濃氫氧化銨（1: 1: 0.01: 0.01)藉急速矽膠層析純化獲得30ag檷題化合物。l3C NMR (CDCU) : d 25.1, 28.3, 29.9, 40.2, 43.7, 49.1, 54.8, 59.1, 61.1, 109.7, 115.4, 115.7, 130.8, 130.9, 134.0, 157.7, 161.5, 164.0, 167.4，HRMS 計算值 Ca(IHa3FN*0: 354.1856, 實測值：354. 1847。奮例RR (75,9〇-7-(取代-苯氧）甲基-2-(5-氟睡啶-2-基）-2,3, 4,6,7,8,9,知-八氫-111-吡啶并[1,2-3]11比畊

上式化合物係根據實例49使用（7S，9aS>-7-羥甲基-2 -(5-氟嘧啶-2-基）-7-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并 [1,2-a]批拼（裂備例13>及適當酚製備。純化通常係使用乙酸乙_及己烷之混合物作溶離爾藉急速矽膠層析完成。顯示立讎化學组態，7-(取代苯氧）甲基取代基，一蘧酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i n _ ^ I — —訂— I I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再.，.，.¾本頁) · 89 五、發明説明（87 A7 B7 熔點及HRMS 13C NMR資料。實例55a (7S，9aS>-7-(4-截-2-甲基-苯氧）甲基：·ρ 237-243 Ό ; HRMS計算值 Ca)>Ha«F8N4〇: 374.1913 ,實測值： 374.1874 ° 實例55b (7S，9aS)-7-(3-氰基-苯氣）甲基：·ρ 209-211*0 ; HRMS 計算值(：，βΗ·,ΡΝβ〇 <ΜΗ + >: 368.1887 ,實測值： 368.1884 ° 實例55c (7S，9aS)-7-(3-(甲氧甲醢基）甲基-苯氧）甲基·Ρ 158-16Π0 ; HRMS 計算值 C"HaeFN*03 (ΜΗ + ) : 415.2139, 實測值：415.2123。奮例5R (75,935>-7-(取代-苯氧>甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基>-2,3, 4,6,7,8,9,9&-八氫-111-毗啶并[1,2-&]吡阱 (請先閱讀背面之注意事項五本頁) •裝.

、1T 線經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

F 上式化合物係根據實例8使用（7S，9aS>-7-羥甲基-2 -(5-氟嘧啶-2-基 >-7-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-lft 啶并 [1,2-a]吡拼（製備例13>及適當酚製備。純化通常係使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 90 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 406081 ab；五、發明説明（88) 乙酸乙酯及己烷之混合物或氣仿及甲醇之潺合物作溶離劑藉急速矽膠層析完成。顯示立鳢化學組態，7-<取代苯氧）甲基取代基，一鹽酸S熔點及HRMS 13C NMR資料。實例56a (7S，9aS卜7-(4-篇-2-三氰甲基苯氧 > 甲基：·ρ 205 -206¾ ; HRMS 計算值 428.1636 ,實測值： 428.1633 ° 實例56b (7S，9aS〉-7-(2-溴-4-氰苯氧 > 甲基：bp 228-230t： ;HRMS 計算值 C19HeiBrF,N4〇: 438.0867 ,實測值： 438.0862 ° 實例56c (7S，9aS)-7-(2_甲氧甲醯基-4-氟苯氧 > 甲基：·ρ 204-205t： ; HRMS計算值 CaiHa*FeN4〇3 : 418.1816,實測 ' 值：418.1836° 實例56d <7S，9aS)-7-(3,4-二氰苯氧）甲基·ρ 226-227t!; HRMS 計算值 C19HeiF3N«0 : 378.1667 ,實測值：378.1640。實例56e (7S，9aS>-7-(3,5-二氟苯氧）甲基·ρ 208-211TC ; HRMS 計算值 CieHaiF,N4〇: 378.1667 ,實商值：378.1703。實例56f (7S，9aS>-7-(3-三氰甲氧苯氧 > 甲基-:·ρ 180-184Ό ί HRMS計算值 C«»H,,F4N<0· (ΜΗ + > : 427.1757 ,實澜值：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------种衣----：---------# (請先閲讀背面之注意事項再4.寫本頁) . 406081 Α7 Β7 經濟部中央標芈局貝工消費合作社印製五、發明説明（的） 427.1776° 實例56g (7S，9aS>-7-(4-三氟甲基苯氧）甲基·ρ 188-193tJ ί HRMS 計算值 Ce(>Ha3P4N4〇 <ΜΗ + ) : 411.1803 ,實測值： 411.1803° 賁例56h (7S，9aS〉-7-(3-甲氧苯氧）甲基·ρ 229-233t：; HRMS計算值 C"He,FiU0· (MH + > : 373.2040 ,實拥值： 373.2051。實例56i (7S，9aS)-7-(4-甲氧苯氧）甲基-:bp 220-2241C ; HRMS 計算值 C，eHasFN«〇, <MH + ) : 373.2040 ,實 _ 值： 373.2055 〇實例56j (7S，9aS 卜 7-(4-乙基苯氧）甲基·ρ 227-229Ό ; HRMS計算值 CaiH«，FiL0 <HH + ) : 371.2247 ,買測值： 371.2228 ° 實例56k (7S，9aS)-7-(2,4-二氰苯氧）甲基·ρ 222-224P ;HRMS計算值 C*，H"F,N*0 (ΜΗ + ) : 379.1746 ,實澜值： 379.1759 〇實例561 (7S，9aS>-7-(4-乙酯基-苯氧}甲基·ρ 230-232X： ;HRMS計算值(：··Η··ΡΝ4〇, (ΜΗ+> : 415.2145,實澜值： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 、π 泉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 21〇Χ297公釐） 92 -QO « 406081 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（如） 415.2130 ° 實例56· (7S，9aS〉-7-(4-溴-2-甲氧-苯氣）甲基 ·Ρ 214-216 1C ; HRMS計算值 C»〇H«eBrFN4〇* (ΜΗ + > : 451.1145，實测值 :451.1108 ° 實例56η (7 S，9 a S)_ 7 - (3，4,5 -三嫌-苯氧）甲基 _ :鼸 Ρ 18 ft_ 191 C ; HRMS計算值 C"HeiF*N4〇 (MH + ) : 397.1651，貢測值： 397.1667 〇資例56〇 (7S，9aS)-7-(3-硝基-苯氧）甲基 »p 114-11910 ;HRMS計算值 ClsHe3FNe〇3 (MH + ) : 388.1785 ,實測值： 388.1799 〇實例56p (7S, 9aS)-7-(3-乙醢胺基-苯氧）甲基·ρ 162-165 t ; HRMS計算值 CaiHaTFNe〇e (ΜΗ + ) : 400.2149,實測值： 400_ 2131° » 例 56q (7S，9aS)-7-(3-三氰甲基-苯氧）甲基·ρ 200-202 t： ; HRMS計算值 Ca(>H*，F4N«0 (ΜΗ + > : 411.Γ808 ,實澜值： 411.1781° 實例56r (7S，9aS>-7-(3-甲氧甲醯基-苯氧）甲基·ρ 225-2261C ; HRMS計算值 CaiH8eFN*〇3 (ΜΗ + ) : 401.1989,實測 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂泉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 93 406081 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（9l ) 值：401.1989。實例56s (7S，9aS)-7-(3-(4-嗶啉基 >-苯氧）甲基·ρ 233-236 1C ; HRMS 計算值 Ca,H31FNe〇a (ΜΗ + > : 428.2462 ,實澜值： 428.2477 ° 實例56t (7S，9aS>-7-(3-(l，l-二甲基）乙基-苯氧〉甲基-:bp 252-254Ϊ： ; HRMS計算值 Ca3H3eFN4〇 (MH + ) : 399.2560 ,實測值：399.2528 〇實例56u (7S，9aS)-7-(4-氟-2-丙基-苯氧）甲基-:bp 165-170 t： ; HRMS計算值 C,eHBeFaN*0 (MH + ) : 402.2225 ,實测值： 402.2183 ° 實例56v (7S，9aS)-7-(3-甲基-苯氧）甲基朴 90-921C ; HRMS 計算值 Ca(1H8eFN4〇 (ΜΗ + ) : 357.2091，實拥值：357.2088。實例56w (7S，9aS)-7-(3-二甲胺基-苯氧}甲基-:bp 216-220 1C (dec) ; HRMS計算值 CaiHasFNe〇 (MH + > : 386.2356,實測值：386.2368。實例56x (7S，9aS>-7-(2-甲氧-3-(1-甲基）乙基-苯氧）甲基-:np 22卜223Ό (dec) ; HRMS計算值 C,3H3aFN*〇8 (MH +〉： 415.2505，實測值：415.2467。 (請先閲讀背面之注意事項再矿.X'本頁) -裝

、1T 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 94 406081 A7 五、發明説明（92 ) 實例56y (7S，9aS〉-7-(4-乙醞胺基-苯氧）甲基-:bp 220-223t： ;HRMS計黧值 CnHnPPUO，<ΜΗ + ) : 400.2143 ,實測值： 400.2136。奮俐57 (7S，9aS)-7-(取代-苯氧）甲基-2-(5-氣吡啶-2-基）-2,3 ,4,6,7,8,9,93-八氫-1^«;啶并[1,2-3]|1比畊

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装上式化合物係根據實例8由（7S，9aS>-7-羥甲基-2-( 5-氣吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氲-ΙΗ-吡啶并[1，2 -a]批哄（製備例14>及適當酚製備。純化通常係使用乙酸乙酯及己烷之混合物或氮仿及甲醇之混合物作溶離劑藉急速矽膠層析完成。顯示立«化學組態，7-(取代-苯氧）甲基取代基，一鹽酸鹽之熔點及HRMS資料。實例57a (7S，9aS}-7-(4-氟苯氧）甲基：·ρ 244-2491C ; HRMS 計算值 Ca(1H,,ClFN3〇: 375.1508,實测值：375.1490。實例57b (75，知5卜7-(3,5-二氟苯氧）甲基：叫 230-23310·· HRMS 計算值 CnHnClFiN^O: 393.1414 ,實測值：393.1389。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081 Α7 Β7 五、發明説明（93 剪備俐1 (7R，9aS)-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并 H0

•2HCI

k^NH 4 Og(15mno 1 > (7R，9aS>-2-B0C-7-羥甲基-2,3,4,6,7 ，8,9,9&-八氳-111-吡啶并[1,2-3]吡哄（1110 93/25552)於4〇1^ 氣仿之溶液以過置HCl(g>於醚處理。攪拌1小時後，蒸發溶劑播得3. U (86%)吸水獮性二鹽酸鹽，其未經進一步純化邸用於隨後之反應。13 C NMR ( · 2HC1，d-6 DMS0) : δ 26.9, 28.8, 30.5, 44.9, 50.6, 54.7, 59.0, 61.1, 64.5。HRMS 計算值 C，HhN*0: 170.1419,實拥值： 170.1414° 拟備俐2 (7S，9aS)-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9压-八氳-111-吡啶并 [1,2-a]吡畊· 2HC1 (請先閱讀背面之注意事項耳1、寫本頁) -裝- 訂線

經濟部中央標準局員工消费合作社印製

k^NH 5.84g(21.6«in〇U (7S，9aS>-N-B0C-7-羥甲基-2,3,4, 6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊（WO 93/25552) 於40iL三氰乙酸及60«L水之溶液於室邋攪拌16小時。混合物經濃縮及殘餘物溶解於水。水相以固鼸磺酸銪飽和及Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 96 406081 A7 B7 五、發明説明（料氣仿抽取（3 X)。合併有機層脫水（硫酸鎂，過濾及蒸發獲得3.39g(92%)橒題化合物。此物料未經進一步純化即用於 «後之反醮。13C NMR(齡，d-6 DMSO): S 24.8, 25.1, 36.0, 45·7， 51.9， 56.1， 56.7, 62.0， 62·7° <7115,9351〇-7-羥甲基-2-(嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9, 9a-八氫-ΙΗ-Bft啶并[1,2-a]吡供

請先閱之注意事項再填寫 # 本衣頁訂 4.5«(26麄重〇1>(7115,9珏5{〇-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1Η-吡啶并[l，2-a]吡拼（USP 5,326,874)，3.0g (26··ο1>2-氣嘧啶及6.7g(63*B〇l>碘酸納於100«L水之混合物於95它加熱16小時。混合物冷郤至室溫，Μ二氣甲垸抽取（3 X)，合併有機層以水及鹽水洗滌，脫水，過濾及蒸發播得4.68g(72%>檫題化合物，其未經純化即用於随後反醮。 mm λ (7R，9aS>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-2-(嘧啶-2 基啶并[1,2-a]吡供本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）泉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 97 406081 A7 B7 五、發明説明（95 )

2.52宕（14.811118〇1)(71{，9丑5)-7-羥甲基-2,3,4,6,7. 8,9,93-八氫-111-11«;啶并[1，2*^]吡阱（製備例1),1.7〇5( 14·8βιπο1)2-氯嘧啶及 6.91g<65.2mmol >碩酸納於 150mL水之混合物於901C加熱16小時，然後冷卻及以氨仿抽取（3 X )。有機層脫水（琉酸鎂），過濾及蒸發獲得3.25g(89%)檷題化合物*其未經純化即用於隨後反醮。裂瓶旦 (7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡i并

I I !-1 tr I I I n I I n ,^1 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再^ ¾本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4.41§(18.21!1»〇1)(711，9在5>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8, 9,9&-八氳-111-吡啶并[1,2-&]吡畊（製備例1>，3.788 (28.5··ο1)2-氣-5-揠嘛 ΙΪ(Β· Baasner，.E. Klauke J. Fluroine Che··, 1989， 45, 417-430)，及 9.07g (85.6«〇1>碩酸納於180此水之溶液於951〇加熱16小時。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081 A7 B7 五、發明説明（％) 混合物冷郤至室溫，Μ氯仿抽取（2 x>，脫水（硫酸鎂> , 遇濾及蒸發。使用95: 5氯彷：甲酵藉急速矽膠層析純化獲得 55.6g(81%> 棲題化合物〇 mp U8-149.51C。i3C NMR (CDCla): δ 26.8, 29.0, 39.1, 44.2, 49.7, 54.8, 58.7, 60.8, 66.2, 145.0, 145.3, 149.9, 153.2, 158.7 分析計算值 C13Hi9FN4〇:C, 58.63; Η, 7.19; Ν, 21.04 ♦，實測值：C· 58.36; Η, 7_18; Ν, 20.87。製備ft (7115,9351〇-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-2-(5-氟 -4-¾甲基嘧啶-2-基）-1Η-吡啶并[1,2-a]吡拼 (請先閲讀背面之注意事項再智寫本頁)

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製檷題化合物係根據製備例5由（7RS，9aSR)-7-羥甲基 -2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-1[|-11比啶并[1，2-3]吡阱（1]5? 5,326,874)及2-氣-5-氟-4-硫甲基喃睽（11<:11>^11(^3,卩.； Holy, A.; Cech.; Gut, J. Coll. Czech. Chen. Coaiaun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J. J. Med. Chen., 1963, 6, 697)合成及未經純化即用於隨後反應。勉備7 (7H，9aS)-2_B0C-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡聢并[l,2-a]吡畊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 99 A7 B7

五、發明説明（钉） fOl0

BOC 12.〇8(44.4醒11〇1)(711，9珏5)-2-8〇(；-7-翔甲基-2,3,4, 6,7,8,9,9a-八氫-1 Η-吡啶并[1,2-a]吡拼（w〇 93/25552) ，7.47g (66·7ββο1)4-氟酚，14_0g(53.3BB〇l)三苯膦於 450mL THP之溶液M 8.4〇BL(53_3mmol>二乙基偶気二羧酸酯處理及於室溫攪拌16小時。混合物Μ乙酸乙酯稀釋及以 HCl(g)於乙醚處理至沈澱停止為止。溶劑經蒸發及固體殘餘物以1: 1乙酸乙醋：乙醚反覆洗滌。殘餘物溶解於氯仿及以15% NaOH洗滌。有機相經脫水（硫酸鎂〉，過濾及蒸發獲得15.9g黃白色結晶。粗產物溶解於1 : 1己烷：乙酸乙酯及通過矽膠柱塞遇濾獲得13.3g<82%>檷題化合物。mp 90-92t：。13C NMR (CDCM δ 26.9, 28.4，28.8， 54.8, 58.7, 60.8, 71.6, 79.7, 115.33, 115.44, 115.58, 155.89, 154.6, 155.1, 155.6, 158·8,分析計算值(：，。11«91^«03:(：，65.91;1},8.02;1»(，7.69;實測值 :C, 65·90;Η, 8·06; Ν, 7.77。 mm Ά (7R，9aS)-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-lH-lH;啶并[l，2-a]吡拼 I-----^----对衣----^---;-訂------'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局属工消費合作'杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 100 ^ 1 nn - 406081 A7 B7 五、發明説明（98 )

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 44.4g(122min〇l) (7R，9aS〉-2-B0C-4-氟苯氧）-甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-11比啶并[1，2-3]吡哄（裂備例 7 >於500bL三氟乙酸及200mL水之溶掖於室溫携拌16小時。混合物藉蒸發濃缩，殘餘物溶解於水，以15% NaOH鹼化，及以乙酸乙酯抽取（2 X)。有機層經脫水（碕酸鎂），過濾及蒸發獲得31.4g(96%) (7R，93 5)-7-(4-氟苯氧>甲基- 2.2.3.4.6.7.8.9, 知-八氫-1卜吡啶并[1,2-3]吡畊其適用於隨後反應。使用90: 10氛仿：甲醇藉急速矽膠層析純化 0.40g 樣品獲得 0.38g 無色结晶。·ρ ( · 2 HC1) 200-201t：〇 13C NMR (m > CDCla): δ 27.2, 29.1, 36.3, 45.9, 51.9, 56.0, 59.1, 62.5, 71.7, 115.4 (d, J = 8), 115.7 (d，J =23>。HRMS 計算值 CieHalFNa〇: 264.1638，實测值：264.1660。斛備9 (7S，9aS)-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氳-lH-吡啶并[l,2-a]吡畊·2HCl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 101 A7 B7

五、發明説明（99 )

Fxx

•2HCI 0_39g(1.4«B〇l> (7S，9ai〇-2-B0C-7-羥甲基-2,3,4,6 ，7,8,9,9&-八氫-1[1-吡啶并[1，2-3]吡拼，〇.24宕（2.2鼸《«〇1} 4-氣酚及0.45g (1 · 7··ο 1)三苯膦於20bL無水THF之溶液Μ 0.27nL (1.7··〇1>二乙基偁兔二羧酸酯處理，及於周溫攪拌16小時。溶液Μ乙酸乙酯稀釋，及Μ過董HCl(g>於乙醚處理。蒸發去除溶兩及白色固體殘餘物Ml: 1乙酸乙酯：乙K洗滌。剩餘固體溶解於氣仿及以1M NaOH洗滌，脫水 (硫酸鎂），過濾及蒸發獲得0.45g(7S，9aR>-2-B0C-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a] Ptt畊。 0.44g(1.2aB〇U (7S，9al〇-2-B0C-7-(4-氰苯氣 >甲基 -2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-11111|：啶并[1，21]吡畊於25齓氣仿之溶液Μ過量HCl(g)於乙醚處理及於周溫攪拌2小時。蒸發去除溶劑獲得0.40S檫題化合物呈二鹽酸鹽及未經純化邸用於隨後之反應。剪備例10 (7R，9aR)-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[1,2-a]吡畊 -------L----裝----^---訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102 - 102 406081 五、發明説明（100 )

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 0.718(2.63«〇1)(7{1，935)-2-80(：-7-羥甲基-2,3,4, 6,7,8,9,9a-八氳-1H-吡啶并[l，2-a]ltt 拼，0.44g (3.94mnol)4-氟酚及〇.83g(3. 16mmol>三苯膦於 25mL THF 之溶液K0.50bL(3. 16aaol)二乙基偶«二羧酸醏處理及於周溫攪拌16小時。蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯及Μ 1M NaOH洗滌（2X)。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用75: 25乙酸乙酯：己烷急速層析純化獲得0.5g 粘性固饅。此物料溶解於氣仿，Μ 1M NaOH洗滌，脫水（碕酸鎂），遇濾及蒸發獲得 0.20g (7R，9aS>-2-B0C-7-(4-· 苯氧>甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-1«;啶并[1,2-3]毗畊。 0.20g(0.55Bmol) (7R，9aS>-2-B0C-7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-1{1-11比啶并[1,2-3]吡阱於 10«L三氟乙酸及3mL水之溶液於周溫攪拌4小時。混合物真空濃縮及殘餘物以水稀釋。溶掖Μ 15% NaOH調整至pH 12,及Μ乙酸乙酯抽取（2 X)。有檐相經脫水（硫酸銷>, 過濾及蒸發獲得0.149g檷題化合物，其未經進一步純化即用於Μ後反應。皤餹期（11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 103 406081 at B7 五、發明説明（101 (7115,9351〇-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-2-(吡啶 -2-基〉-1H-吡啶并[l，2-a]吡哄

HO

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 1.0g(5.9amol) (7RS，9aSR〉-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8, 9,93-八氫-111-1111;啶并[1，2-3]吡1井（1]5卩5,326,874〉；4.62 (29ibb〇U2-溴-Dft啶，15g(14mmol>磺酸納及50nL異戊酵之混合物回流18小時。混合物冷郤至室溫，過濾及真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酷及以飽和磺酸銪洗滌。有機層經脫水（碕酸鎂 >，過濾及蒸發，及粗產物藉矽膠急速層析純化，首先Μ氣仿溶離接著K 95: 5氮仿：甲醇溶離獲得0. 61g(42%>檫題化合物。13CNMR (驗，CDC13>: S 26.8， 29.0, 39.0, 45.1. 50.7, 54.8, 58.7, 60.8, 66.0, 107.1, 113.3, 137.5, 147.9, 159.3 ° 餺備俐12 3-[(711，935卜2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-1^比啶并[1，2-3] -Btt啶-7-基甲基]-3H-苯并晬唑-2-酮 Ο。人

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 104 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

-1T 東 406081 五、發明説明（l〇2 ) 5.0容（18.51驗〇1>(71935>-2-80(：-7-羥甲基-2,3,4,6 ,7,8,9,93-八氫-1[1-吡啶并[1，2-3]吡哄（|«|〇 93/25552)及 2·84·ί(20·4··ο1)三乙胺於200«L無水二氣甲垸之溶液急冷至Ot：及M 1.50mL(19.4M〇l>甲烷磺醢氣於75»L二氣甲烷之溶液《理。1小時後，混合物Μ水稀釋，Μ 15%氳氧化納齡化至ΡΗ12，分離各層及水層以二氣甲烷抽取。合併有機相Μ鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂〉，遇濾及蒸發獲得6.4g (100%)甲烷磺酸S。經濟部中央標準局員工消費合作社印$» 7.0(^(51.8111«〇1)2-苯并1§唑啉_於18〇1^〇}^之溶液 K2.05g(51.3«B〇l>氫化納（60%>油分散液〉處理，及混合物於5〇1〇攛拌1.5小時。暫時去除熱源，加入6.4g(18«B〇l> 前述甲烷磺酸鹽於180bL DMF之溶液，混合物於100T加熱 2小時。反應冷卻至室溫，Μ水稀釋，Μ 6M鹽酸酸化至pH 2，及以乙酸乙酯洗滌（2X )。pH以濃氫氧化銨調整至12及水相K乙酸乙酯抽取（3X)。合併有機相經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用乙酸乙酯藉急速矽謬層祈純化獲得 3.55g(50%)3-[(7R ， 9aS>-2-B0C-2,3,4,6,7,8,9,9a-A 氫-1H-吡啶并[1,2-a]-吡啶-7-基甲基]-3H-苯并垮唑-2-酮0 3. lg(8.0U»ol)B-[(7R » 9aS)-2-B0C-2.3,4,6,7,8,9 ,9a-八氬-1H-吡啶并[l,2-a]-Bft啶-7-基甲基]-3H-苯并晬唑-2-酮於40aL氯仿之溶液於周温與過量HC1 (g)於乙醚攪拌2小時。蒸發去除溶劑獲得2.3g( 100%)檷題化合物二鹽酸鹽，其未经進一步純化即用於隨後之反應。 105 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 406081 A7 B7 五、發明説明（103 ) 魁備俐1又 (7S，9aS卜7-羥甲基]-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8, 9,93-八氫-111-吡啶并[1,2-4]-吡啶

HO

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 2.31容（13.6通1«〇1)(75,935>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8， 9,93-八氫-111-吡啶并[1，2-&]|111;畊（製備例2)，1.98宕 (15.〇1«〇1)-2-氦-5-氟嘧啶（8. Baasner, E. K1auke, J. Fluorine Chen., 1989, 45, 417), 4.32g (40.8mino 1) 碩酸納及50bL水之混合物回滾加熱16小時。混合物冷卻室溫及以氣仿抽取（3X)。合併有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。使用95: 5氣仿：甲酵藉急速矽膠層析純化獲得 2.7g(75Ji)檫題化合物。·ρ (_)111-1121C。13C NMR (餘 CDCla): δ26·5， 27.3， 34.2， 44_3， 49.8, 54.8, 58.8, 60.7, 68.2, 145.0, 145.3, 149.9, 153.2, 158.6 HRMS 計算值 ChHhFLO: 266.1543 ,實測值：266.1530. 教僅锎14 (7S，9aS>-7-羥甲基-2-(5-氣吡啶-2-基 >-2,3,4,6,7,8,9 ,9a-八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡畊 -------^----1-----—------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 106 - 106 406081 A7 B7 五、發明説明（m)

9a-八氳-1H-吡啶并[1,2-a]吡拼二鹽酸鹽，7.62g(51_5aaol) 2,5-二氣吡啶，5.458(51.5|〇111〇1)硪酸納及100«^異戊酵回流加熱72小時。混合物經冷卻，混合物過濾去除固鳢及真空蒸發溶劑。使用95: 5氣仿：甲醇藉急速矽膠層析純化獲得 1.72g(592)檷題化合物。bp (_) 6卜62TC. 13CNMR (Ag , CDCU) ： 5 26.6, 27.2. 34.3, 45.4, 50.9, 54.6, 58.4, 60.5, 68.0, 107.7, 120.1, 137.1, 146.2, 157.5. HRMS 計算值（：ηΗ8()ΠΝ3〇: 281.1295 ,實測值：281.1298. 剪镛俐15 ------.1----^ II {請先閱讀背面之注意事項再%寫本頁) 泉經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氣吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9 ，9a-八氬-1H-吡啶并[1.2-a]吡哄

107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 406081 五、發明説明（105，） 1.35宕（5.56鼸《〇1>(71935>-7-羥甲基-2,3,4,6,7,8， 9,9^八氫-111-吡啶并[1，21]吡哄（製備例1),4.11宕 (27·8··ο1>2,5-二氦吡啶，2.94g<27.8M〇l> 磺酸納及 60 L異戊酵之混合物回滾加熱48小時》混合物經冷郤及真空去除溶劑。使用95: 5氦仿：甲酵藉急速矽膠層析純化獲得 1.02g<65Z>檷題化合物。·ρ (餘 > 139.0-140.510。"C NMR (CDCU) ： δ 26.8, 29.1, 39.1, 45.3, 50.8, 54.6, 58.6, 60.6, 66.2, 107.7, 120.1, 137.1, 146.2, 157.6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

L 、-β 丁經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 108

4060辦.7>正

活體外多巴胺CU受體結合力 7 tKX—K

9a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ar1 樣品表構形 Ar—A Ar1 D4 Ki (nM) 1 7R,9aS Fxx 众 3.2 2 7R,9aS u, 8.3 3 7R,9aS o 众 -1.6 4 7R,9aS (Χ>ο 5.1 5 7R,9aS Fxv 3.6 6 7R,9aS Λ ΝχΑρ 5.8 7 7R,9aS V-1 NvAf 12 8 7R，9aS NC^c^0 A NvAf 8.6 9 7R,9aS NCxx Ν-^Λρ 42 審旅例 ^ l· •μ ¥ π 装訂線 7 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 406081 Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製樣品表構形 Ar—A Ar1 D4 Ki (nM) 窗输例 10 7R，9aS NvAf 9,3 / 11 7R,9aS I XX 5.3 .- 12 7S,9aS A。 2.0 13 7St9aS F \Yx^/C02Me XX n^Af 5.8 blp^ 14 7S,9aS FOC 2.4 ςί ^ 15 7S，9aS FTXF3 n^Af 25 · ς\Λ 16 7S，9aS A txc, 2.7 17 7S,9aS Fu。. u, 2.2 18 7S，9aS xc 3.7 19 7S,9aS Fu: 3.1 20 7S,9aS Me^^O 1.6 21 7S,9aS :XX 2.1 本紙張尺f .適迅中黑JLS楼集作4规格（210x297公釐） 406081 構形 Ar—A Ar1 D4 Ki (nM) 22 7S，9aS A ν^Λρ 2.6 23 7S，9aS NCJ〇10 N^Ap 1.4 24 7S，9aS ,0^0 9.0 25 7S,9aS F3CU〇 N^Af 4.6 26 7S,9aS f3co^^o Ν-^Λρ 11 常施例

5L ΊΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406081, 經濟部中央糅準局員工消費合作社印製

Hyper 1oco 1 1 平均D2 平均D4 平均 JD50 1 I 實驗記錄編號 TC 50 ΤΓ BOinm) D2/D4 (大白鼠,）育旆例 1 1 1 30956-072-03 11,500 11 1,045 2e 1 1 30956-258-03 2,992 442 7 1 | 30956-263-03 1,260 97 13 35 I 1 _ 23895-261-02 20,000 10 1,935 3f 1 I 30956-063-03 6,374 8 850 2f 1 | 30956-062-03 5,346 15 356 2e 1 奘 23895-256-02 9,897 47 213 i I 30956-059-03 215 25 9 16d 1 I 30956-058-03 192 64 3 15 30956-057-03 233 12 19 28 1 -訂 30956-052-03 108 13 9 16a 1 30956-050-03 652 26 26 16e 1 I 23894-189-04 100 17 6 23 I 30956-046-03 218 19 12 16b 1 1 30956-044-03 248 131 2 27 線 1 30956-039-03 204 66 3 2d 1 23895-249-4 410 16 25 7 1 23895-247-05 215 647 0 6 1 23895-246-07 557 944 1 4 1 1 30956-29-3 1,711 11 151 40 I 23894-239-03 1,854 20 93 5 1 1 23895-215-02 3,550 66 54 30 1 1 23895-226-03 1,950 425 5 31 1 I -10 - 1 1 1 本紙朵尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規路（210X297公釐） 406081 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 23895-223-02 3,200 3,200 1 29 1 1 30850-045-01 3,370 22 153 I I 30850-045-01 3,528 22 160 1 1 1 23895-214-03 1,295 37 35 32 1 1 23895-207-3 8,900 2,900 3 1 I 23895-198-03 1,800 45 40 17 1 1 ' 23895-188-03 665 37 18 2c 1 I 23895-187-02 10,000 725 14 1 I 23895-156-02 700 87 8 1 裝 23895-180-03 587 11 52 14 i 23895-184-02 3,970 119 33 21 1 | 238945-172-3 295 41 7 23894-102-2 3,200 480 7 2a 1 ir 23894-137-01 3,750 225 17 9 1 24120-125-03 766 5 146 1 1 23895-157-2 200 110 2 I 23895-157-03 380 110 3 1 23894-148-2 1,650 120 14 2r 線 1 23895-143-2 2,450 270 9 10d 23895-146-2 171 20 9 10c 1 23895-136-3 3,950 275 14 1 I 23895-140-3 255 58 4 10b I 1 23895-141-2 2,150 1,400 2 2q I 23895-131-3 2,174 34 64 1 1 23895-122-4 76 5 15 8 1 1 23344-300-02 568 12 -11 - 48 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家糅準（CNS ) A4C格（210X297公嫠） 406081 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-12 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 406081 經濟部中央標準局員工消費合作社印裏 '

-13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081

-14 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印$L' *

-15 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406Q81

實施例： 3 D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 3.6 Fn

,N 丫 N、實施例： 3 g D4 IC50 (nM): 25.5 D4 Ki (nM): :xx 經濟部中央標準局員工、消人社印製·

1C - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*；公釐）訂 406081

經濟部中央標準局員工消費合作社印X

-17 - <-------訂------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（'CNS ) A4規格（210 X297公釐） ¥1)6081 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081

實施例： 28. D4 IC50 (nM): 12.0 D4 Ki (nM):

A…N、

實施例： 25 D4 IC50 D4 Ki (nM): 5.3

實施例： 26 D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 2.8 實施例： 30 D4 IC50 (nM): 65.5 D4 Ki (nM):

實施例： 27 D4 IC50 (nM): 131.0 D4 Ki (nM); 實施例： 31 D4 IC50 (nM): 425.0 D4 Ki (nM):

Me〇、/N、

20 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406081

實施例： 33 D4 IC50 (nM): 64.5 D4 Ki (nM):

.X) /N〜N、 or 實施例： 34 D4 IC50 _): 434.7 D4 Ki (nM):

、、〜j〇實施例： 35 D4 IC50 (nM): 135.7 D4 Ki (nM):

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

N

21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 4〇ct7^r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施例： 43 D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 3.2

N* 實施例： 44 D4 IC50 (nM): 6.7 D4 Ki (nM): 〇

實施例： '45 D4 IC50 (nM)： 480.0 D4 Ki (nM):

,N丫 N、；N 訂------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 406081

實施例： 47 D4 IC50 (nM)： D4 Ki (nM):

筲施例： 48 D4 IC50 (nM): 1315.0 D4 Ki (nM):

實施例： 49 D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 2.0

Fxx〇

經濟部中央標準局員.工費合社印製-

I

訂 -23 - 406081 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製

24 實施例： 56 a D4 IC50 (nM): D4 Κι (ηΜ): 24.7

實施例： 56 b D4 IC50 (_: D4 Ki _): 2.4

實施例： 56 c D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 5.8

實施例： 56 d D4 IC50 (nM): D4 Ki (nM): 2.1 F F，

訂夂纸決尺度边用家標( CNS ) 咯：—公重） 406081 經濟部中夬標準局員α消費合作杜印又

-25 - t.m度逆用家橾a ( cns ) μ現咯，：；：ί〇,<29,公董） 4刪經濟部中央標準局員工消費合作社印製. i

-26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-27 - 訂------後| 本紙乐尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公* )

Claims

A8 B8 C8 D8

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N、聪H欲$ 補充申請專利範圍第84109759號專利再審查案申請專利範圍修正本修正日期：89年06月 1· 一種下式化合物 Ar-A-(CH2) I Ar1 八中Ar為本基，萘基，笨并$嗅酮基，。引嘴基，巧丨嘴酮基，苯并咪唑基，喳啉基或苯并噚唑基； Ar為苯基，吡啶基，嗒哜基，嘧啶基或吡啡基； A為 0，S ’ SO ’ S02，C=0，CHOH，或-(CR3R4)-; η為0，1或2 ; Ar及Ar1各自分別選擇性以一至四個分別選自由下列所構成之取代基取代：氟，氣，漠，峨，氱基，确基，, •(Κ6)烧氧基，-NR^R2，-NRCOR1，COOR，烷基’及三氟甲氧基；各個及每個R，心及心分別選自由氫以及_(Ci_C6)烷基所構成之族群中；各個及每個R3及R4分別選自氫；其非對映異構物及光學異構物；及其醫藥可接受性鹽^ (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) -----^--訂·--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 109· 406081 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ar為苯基’萘基，苯并哼唑酮基，吲嘌基，吲嘌酮基，苯并咪唑基，或喳啉基； Α為 0，S，S02，C=0，CHOH ,或 CH2 ; η為0或1 ; 其中Ar及Ar1分別以3個分別選自下列的取代基取代：氟，氣，氰基，-NW，-(CVC6)烷氧基，-COOR，及-(Ci-C6)烧基或其醫藥可接受性鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A為0或S ; η為1 ; Ar為苯基或取代笨基或其醫藥可接受性鹽。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A為 CH2 ; η為0 ; Ar為苯并噚唑酮基或取代苯并哼唑酮基；或其醫藥可接受性鹽。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A為 CH2 ; η為0 ; Ar為吲嘌基或取代吲嘌基；或其醫藥可接受性鹽。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 A為 C=0 或 CHOH ; η為0或1 ; (請先Μ讀背面之注意事項再枣寫本頁) -裝· I I--- 訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 110- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8406081_§_六、申請專利範圍 Ar為苯基或取代苯基；或其醫藥可接受性鹽。 7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Α為Ο ; Ar為氟苯基，二氟苯基或氰笨基； Ar1為氣吹啶基；或其醫藥可接受性鹽。 8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 A為0 ; Ar為氟苯基，二氟苯基，或氰苯基； Ar1為氣嘧啶基；或其醫藥可接受性鹽。 9. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Α為Ο ; Ar為氟苯基，二氟苯基或氰苯基； Ar1為氟苯基；或其醫藥可接受性鹽。 10. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 Ar1為5-氣-扯啶-2-基；或其醫藥可接受性鹽。 11. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 Ar1為5-氟-嘧啶-2-基；或其醫藥可接受性鹽。 12. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 Ar1為5-氟-嘧啶-2-基。 13. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Ar1為5-氣-吡啶 -2-基。/ 14. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ar1為5-氟-嘧啶 -2-基。t 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之基 ---------------------訂-------- - - (請先閱讀背面之注意事項再環寫本頁)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 Λ Λ Β8_406081 Bi_六、申請專利範圍 0(711,933)-7-(4-氟笨氧）甲基-2-(5-氯-处啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡畊； e (7R，9aS)-7-(3,5-二氟苯氧）甲基-2-(5-氣比啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫- 唆并[1,2-a]11* 喷；。3-[(7R，9aS)-2-(5-氣-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l，2-a]吡咮-7-基甲基]-3H-苯并噚唑基-2-酮； e 3-[(7R，9aS)-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-吡啶并[l,2-a]吡啩-7-基甲基]-3H-苯并哼唑基-2-酮； ^(711，9&3)-7-(4-氟苯氧）曱基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]响啩；〇(711,933)-7-(3,5-二氟苯氧）-甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫- lH-°tb 咬并[l，2-a]°tb_ ; 〇 (7R,9aS)-7-(3,4-二‘笨氧）-甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-»tb 啶并[l，2-a]吡哜； b (7R，9aS)-7-(3-氱基苯氧）-甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-1«^吡啶并[1，2-&]吡哜； o (7R,9aS)-7-(4-氰基笨氧）-曱基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]咣啡； (7R,9aS)-7-(4_碘苯氧）甲基-2_(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1Η-«比啶并[l，2-a]处哜； & (7R，9aS)-7-(4-氟笨氧）曱基-2-(4-氟笨基）_ 2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-'>比啶并[1，2-3]°比啡； (請先閱讀背面之注意事項"‘寫本頁) 裝--------訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 g_4·_81___ 六、申請專利範圍 ε> (7S，9aS)-7-(4 -氟苯氧）甲基-2-(5 -氟-癌唆-2-基）_ 2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1Η-°比咬并[1，2-a]B比啡； b (7S，9aS)-7-(2-甲氧曱醯基-4-氟苯氧）曱基-2-(5-氟-响啶- 2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-01：(：咬并[1,2-&]171：匕_·; 。（7S，9aS)-7-(2-溴-4-氟笨氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-πΙ：咬并[l，2-a]°it 喷； ^ (7S,9aS)-7-(4-氟-2-三氟甲基苯氧）曱基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-11^咣啶并[1，24]扯阱； t-(7S，9aS)-7-(3,5-二氟苯氧）甲基-2-(5-氣-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-咕啶并[1，24]响哜；。_(73,9&3)-7-(4-氟苯氧）甲基-2-(5-氣-扯啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡畊； (7(73,9以)-7-(4-氟-2-曱基苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-扯啶并[l，2-a]扯哜； ^ (7S，9aS)-7-(2,4-二氟苯氧）甲基-2-(5-氟-嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氩-lH-α比啶并[1，24]吼畊； (7S，9aS)-7-(3-甲基-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-U 啶并[l，2-ap比啡； ^(73,933)-7-(3,4-二氟-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1，2-&]吡哜； (7S，9aS)-7-(3,5-二氟-苯氧）曱基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-lH-α比啶并[l，2-a]咕畊； ^ (7S，9aS)-7-(3-氰基-苯氧）甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1Η-«Λ 啶并[l，2-a]吡啩； -------------裝--------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再丨寫本頁) ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -113- Αδ .Β8

I I I I I--M----lit------I I (請先閱讀背面之注意事項爯总寫本頁) 406081 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍防或診斷運動病症如巴金森氏病或亨丁頓氏病。 20. 如申請專利範圍第16項之組合物，其係用於治療防或診斷胃腸症如胃醆分泌。/ 21. 如申清專利範圍第16項之組合物防或诊斷胃腸病症如嗯吐。 22. 如申請專利範圍第16項之組合物其係用於治# 孩孩防或診斷化學品濫用，化學品依賴或物質濫用之用途 23. 如申請專利範圍第16項之組合物，其係用於治療、預防或珍斷血管和心臟血管病症如充血性心臟衰竭和高血壓。/ 24. 如申請專利範圍第ι6項之組合物，其係用於治療、預防或診斷眼病。 25. 如申請專利範圍第16項之組合物，其係用於治療、預防或診斷睡眠病症。 26. —種下式化合物，其係用於治療广請先閲讀背面之涞意事項再笔寫本黃) *裝—------訂---------線 H〇

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ar1 其中Ar1為5-氟嘧啶-2-基或5-氣吨啶_2_基及^^為4氟苯基及其立體異構物，光學異構物及其鹽。 27·如申s奇專利範圍第26項之化合物，其係選自： (7R，9aS)-7-經甲基-2♦氟-嘴啶-2m，3 4,6,7,8 9,9a 八氫-1^1-处淀并[1，2-&]01：(：_;' (7R，9aS)_7-(4-氟苯氧）甲基-2,3,4,6,7,8,9,9&-八氫-111 -115- A8 f ，B8 406081_§_ 六、申請專利範圍咬并[lj-aptt哜； (7S,9aS)-7-羥甲基-2-(5-氣-吡啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a- 八氫-lH-I^比咬并[l，2-a]0fcbt9^; (7R，9aS)-7-羥甲基-2-(5-氣吼啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-ΙΗ-% 咬并[l，2-a]eit_·;及 (7S，9aS)-7-羥曱基-2-(5-氟嘧啶-2-基）-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1Η - °tb 变并[1，2 - a] °tb 17井。 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項f寫本頁) 、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 申請曰期案號類 406081 f/]^P (以上各如L---' nm5M

中文月日修正 40608|1 專利說明書籠音期:85年6月稱 2,7-取代八氫-111-吡啶并[1,24]吡嗪衍生物英文 DERIVATIVESUTED 0CTAHYDR0_1H'PYRID0 [1.2-A]PYRAZINE 姓名國籍 SS斯侯Α·狄士傑 2|； F.J:富雷瑞 (3)馬克A.，杉尼美國發明 C C c C.、 CT 裝住、居所 (1)美國康乃狄克州雷亞德市希貝理道31號 ⑵美國康乃狄克州挪維屈市麥金萊道120號 (3)美國康乃狄克州奥徳資布魯克市希爾屈思特道8猇訂姓名 (名稱）美商•瑞輝股份有限公司經濟部中夫搮隼局爲工消费合作社中裝三、申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名美國美國纽約州纽約市東第42街235號亞倫J.史辟傑爾本紙張尺度賴巾喃家榡準（⑽）A4· (21Qx297公羡）線五、發明説明（54) A B7 第84109759號申請案中文說明害修正頁修正日期：85年9月 910-7-(4-氟苯氧 > 甲基 _2,3,4,6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡啶并[l，2-a]吡畊（製備例10)製備。bp (·ΗΠ> 232.5-234 C.13C NMR(齡，CDCU): δ 24_8，25.1，33.8，44.3, 49.7, 54.8, 56.6, 61.0, 69.5, 115.48, 115.53, 115.59, 115.83, 145.0, 145.3, 149.9, 153.1, 155.4, 155.5, 158.69，158.74. HRMS 計算值 ClsHaa|?aN*0 : 360.1762, 實測值：360.1755. 啻例2父 (7RS, 9aSR) -7-(4-氟苯氧 > 甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基）-2 ,3,4,6,7,8,9,93-八氫-111-1^啶并[1,2-&]吡畊 Fxx〇

CNxS F 11 In —^ϋ n m n 0 - l I—良in n m n ^^1 XV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 1.05容（6.17111111〇1)(7115,9351〇-7-羥甲基-2,3.4,6,7, 8,9,9&-八氫-111-吡啶并[1，21；!吡阱（1]5? 5.326,874)及 1.29容（9.251«111〇1>2,5-二氟苯甲腈於20||1>0><50之混合物於 ΐοου加熱16小時。混合物冷卻至室溫，M1N HC1酸化， Μ醚洗滌（3Χ>，Μ濃氫氧化銨調整為齡性，及以乙酸乙醋抽取（3Χ)。合併有機層以水洗滌（3Χ)，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。藉矽膠MPLC使用90 : 10氣仿：甲醇純化獲得 0_51g (7RS, 9aSR)-7-羥甲基-2-(2-氰基-4-氟苯基 >- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57

4060辦.7>正活體外多巴胺CU受體結合力 7 tKX—K

9a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ar1 樣品表構形 Ar—A Ar1 D4 Ki (nM) 1 7R,9aS Fxx 众 3.2 2 7R,9aS u, 8.3 3 7R,9aS o 众 -1.6 4 7R,9aS (Χ>ο 5.1 5 7R,9aS Fxv 3.6 6 7R,9aS Λ ΝχΑρ 5.8 7 7R,9aS V-1 NvAf 12 8 7R，9aS NC^c^0 A NvAf 8.6 9 7R,9aS NCxx Ν-^Λρ 42 審旅例 ^ l· •μ ¥ π 装訂線 7 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公f ) A8 B8 C8 D8

if .——· .·*»··肩 **'**·-UL·

N、聪H欲$ 補充申請專利範圍第84109759號專利再審查案申請專利範圍修正本修正日期：89年06月 1· 一種下式化合物 Ar-A-(CH2) I Ar1 八中Ar為本基，萘基，笨并$嗅酮基，。引嘴基，巧丨嘴酮基，苯并咪唑基，喳啉基或苯并噚唑基； Ar為苯基，吡啶基，嗒哜基，嘧啶基或吡啡基； A為 0，S ’ SO ’ S02，C=0，CHOH，或-(CR3R4)-; η為0，1或2 ; Ar及Ar1各自分別選擇性以一至四個分別選自由下列所構成之取代基取代：氟，氣，漠，峨，氱基，确基，, •(Κ6)烧氧基，-NR^R2，-NRCOR1，COOR，烷基’及三氟甲氧基；各個及每個R，心及心分別選自由氫以及_(Ci_C6)烷基所構成之族群中；各個及每個R3及R4分別選自氫；其非對映異構物及光學異構物；及其醫藥可接受性鹽^ (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) -----^--訂·--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 109·