TW389705B

TW389705B - Affinity membrane system and method of using same

Info

Publication number: TW389705B
Application number: TW086108090A
Authority: TW
Inventors: Norma J Ofsthun; Paul J Soltys; Gretchen A Kunas
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2000-05-11
Also published as: CA2227550A1; ID29997A; WO1997048483A1; DE69721223D1; ATE238095T1; IN191816B; CN1196688A; MY132474A; CO4910172A1; KR19990043992A; US5868936A; ID18738A; AU729964B2; DE69721223T2; EP0868208A1; MX9801391A; BR9702301A; AR007409A1; EP0868208B1; US5871649A

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（(）發明的昔暑本發明廣言之是有關設計成用於血疲鈍化的治療方法。詳而言之，本發明係有關設計成從血液中除去特定溶質的親和性薄膜系統。親和性分離依賴在達成高程度的純化作用之溶液中的分子和固定配位子間的非常特定的結合。傳統上，分雛進行於填裝有配位子固定在其中的多孔小珠的親和性管柱。該配位子深入地位於多孔小珠的细孔中。藉著將蛋白質溶液泵經包含多孔小珠之填充床來進行該等親和性分離。這些管柱系統*其目前用於吸附血漿治療中，在許多情況中根據已適合其他類型的分離法，例如工業的分雛的裝置和吸附。自然地，該等驅使工業分離方法之發展的目標可能與治撩方法有關之分離方法非常不間。此不同可導致絕非最佳但育效的採用技術。參見Kessler，”吸附血漿治療：體外裝置和糸統的最佳化”血液純化作用（Adsorptive Plasma Treatment Optimization of Extracorporeal D e v i c e s a n d S y s t e η s ”，B1 ο o d P u r i f i c a t i ο π)，第 11 卷，第1 5 0- 1 5 7頁（K下稱為Kessler，”吸附血漿治療”）。多種目標已要求血漿治療用的賵外糸統的設計和最佳化。其中一個主要的目標為將昂貴的配位子（通常為抗體，用K捕捉目標分子）的數量減到最少。藉由將配位子量減到最少，可實質上減少每一治療成本。另一目標為將糸統體積減到最少，其依次將程序對病人的衝擊減到最少 -3- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 **"" ·"·'.' - -- ......-- -------------- ----- 五、發明説明（>·*) 。該體積減到最小限度可減少急性反應和慢性效應例如蛋白質損失二者。參見Kessier，”吸附血漿治療”，第15 0頁 (1993 )。從銷售遠景來看，親和性裝置之其他令人想要的特性為其容易地依比例擴大和製造，且它需要較少用於操作之輔助硬體。如上所示，目前利用於除去目標分子的治療裝置由多孔小珠填充的管柱所組成。這些裝置存在許多的缺點。例如，這些裝置中的捕捉速率受媛慢的粒子内散佈*尤其是大目標溶質，和因較高流速之高壓力降限制，參見Suen & Etzel，”親和性薄膜生物分離之數學分析”，Chemical Engineering Science ，第 47卷 * 第 6號，第 1355-1364頁( Μ下稱為Suen & Etzel，”數學分析”）。因為顯著量的配位子可能難Μ接近目標溶質，該擴散限制的吸附導至昂貴配位子的無效率使用。除了與散佈限制有關的吸附之問題外，其他的缺點也存在。為了限制分離裝置的大小和成本，通常使用二個管柱，一個管柱使用於吸附而從另一個管柱溶離出目標溶質。二個管柱的使用不但增加方法之成本且增加進行分離和溶質除去所需之治療時間。再者，使用媛慢的流速Κ避免横過該管柱中的床之過度壓力降而造成增加之裝載時間。仍是進一步地，該管柱中的受質材料之生物不相容性 .必須在血漿引進填裝之管柱之前先將血漿從细胞成分分離。藉由已知血漿減除術血液最初分離成细胞成分和血漿成 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _B7___ 五、發明説明（^) 分。血漿減除法可藉由過濾或離心沉澱法進行。薄膜血漿減除術使用具有大於血漿蛋白質大小但是小於血液之细胞成分的细孔大小而允許血漿分離的薄膜。離心分離法在批次或連壤方法中根據密度分離成分。接著，血漿被泵經過填裝管柱κ除去目標溶質，例如毒素。然後經處理的血漿與該等细胞成分組合和回到病人中。此多步驟方法是浪費時間的且利用大的體外體積。該方法也需要很多的設備和血液產物之實質上處理，其導至感染之可能性增加。近幾年來，空心纖維膜已被提議作為替代多孔小珠當做親和性受質的吸引人的變化方法。存在於纖維壁的流槽中的大表面面積除去因多孔小珠有有關之吸附而増加的擴散限制。轉移速率限制的步驟至在目標溶質和薄膜结合配位子之間的吸附動力學允許較大流速的使用和配位子的更有效使用，當所有的配位子易接近结合目標溶質時。已經進行調配親和性類型系統Μ幫肋從血除去目標溶質之苜試。例如，She tti gar及其研究同仁，美國專利第 5,2 1 1,850號，係有關一種空心潘維系統，其中吸附劑小珠放置在特別設計的U形裝置中。在裝置中，血漿溶質較佳經過多孔空心纖維膜進入血漿室內，在其中不必要的成分藉由吸附结合技術除去。血漿和未结合之溶質然後重新進入空心纖維中且回到病人中。巴爾漢（Parham)及其研究同仁，美國專利第5,258, 1 49 號，係有關從全血中除去低密度脂蛋白膽固醇複合物。巴 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填耗本頁)

、ST 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（f) 爾漢及其研究同仁所述之糸統係針對利用微孔性血漿減除膜，其中固定的親和性試劑累積在薄膜上。利用一種血液泵將全血泵進親和性薄膜內。然後利用另一泵*即血漿泵，將血槳拉出微孔性纖維且將其從血液细胞成分分離。發明的摘要本發明提供一種從血液除去目標溶質的改良親和性薄膜裝置。本發明的發明人頃發現必須特別設計利用在親和性薄膜裝置的纖維κ在體外裝之置操作限制下可適當地執行。當設計該親和性薄膜裝置時必須考慮多種互相作甩的缴維特性，包括内半徑、長度、细孔大小和壁厚度。同樣地，小心地控制相關血疲流動和液體剪率之操作條件必須利用在體外血液循環中κ防止病人過量的體積變化或過度損壊血疲中的细胞成分。在本發明之前，該等發明人相信沒有人已經研究出且決定該如何成功地製備適合於治療應用的親和性薄膜裝置。而空心纖維膜已被利用在分離方法中，且片狀親和性薄膜是可利用的，許多治療應用在前置作業作中未著手的空心纖維親和性系統存在嚴格的操作需求。根據本發明，提供一種可被利用於治療許多以血液中之特定溶質的過量含量為特徵的翳療情況之親和性薄膜裝置。本發明的親和性薄膜裝置可利用於選擇性除去包含在血漿或血液中之目標分子。本發明簡軍化但有效的親和性薄膜裝置具有血液從其進入和退出之一入口和一出口之延 -6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、βτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（f) 長罩殼。此外，薄膜裝置包括裝入罩殼內之空心缴維。該空心潘維具有將血液分雛成血漿和细胞成分之適當细孔大小的细孔。該等细孔具有固定於细孔内表面之配位子；在一較佳具體實施例中配位子具有對於欲輸送進入空心纖維的细孔内之血漿中的目標分子之親和性且與其结合。在另一具體實施例中，配位子可為一種可修正和釋放目標分子之酵素。明顯地，血液之细胞成分不會進入空心纖維的ffl 孔内；然而，在用於產生將血漿横流過該等空心纖維之外 9 部泵不存在下血漿藉由正向和反向過漶輸入該等细孔內。在一具體實施例中，細孔大小於約0 . 2到0 . 6微米之範圍。在一具體實施例中*該等空心纖維具有用於固定配位子以允許目標分子之充份结合的適當表面面積的壁厚度。為此目的，空心纖維的壁厚度較佳於約3 0 0到3 5 0 0微米之範圍。在一具體實施例中，該等空心纖維具有約70到140微米之内徑。本發明也提供一種選擇性除去存在於血漿中之目標分子的方法。首先，該方法包括提供一種根據本發明製造之親和性薄膜裝置。接著，血液被泵進罩殼之入口。然後藉由正向和反向過濾血液的血漿輸入空心纖維的细孔内而不允許該等细胞成分進入空心娥維壁內。致使血漿中的目標分子極接近配位子經臨床上意義地時間以允許目標分子的 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· ,-ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 〜____B7_ 五、發明説明（t ) 结合或修正。最後，在一具體實施例中，經由正向和反向的過濾，血漿的非目標分子輸過空心繼維的细孔與血液细胞成分再结合且經過出口退出裝置。在另一具體實施例中 *血漿的非目標分子藉由已存在的壓力梯度經由血漿導管與該等细胞成分再结合。仍是進一步地，本發明提供一種具有特定尺寸和輸送性質的空心撖維裝置。空心潘維裝置包含多數之延長空心纖維。各空心娥維具有圍住内腔之週邊壁。週邊壁具有伸延其上之多數细孔。细孔的數目和尺寸組態有效地將血液分離成血漿和细胞成分。該等细孔具有結合至其內表面的配位子。週邊壁具有致使提供足夠固定配位子的適當表面面積Μ確定該等配位子捕捉足夠量的目標分子之壁厚度（有效细孔長度尺寸）〇本發明的一個優點是其經由空心纖維膜的精密的設計排除另外的血漿減除步驟的需要。如前所示，先前具體實施例需要Κ血漿接觸代替全血之接觸和結果需要與使用分離膜同時存在之血漿減除法同時。本發明另一優點是薄膜裝置之接觸表面比先前使用於此領域之親和性管柱更為生物可相容的。在治療期間改良的生物相容性將造成較低的補體活化。仍進一步地，本發明的一個儍點為其利用一種使用簡 .單化、有效力的方法允許固定各種配位子的固定化學。該方法表現優於先前所苜試製備親和性薄膜之顯著改良。本本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0'乂297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（q ) 發明的固定化學，相反於單一配位子可快速地利用於多種配位子的固定。本發明另一優點為所利用的固定化學之一証明當目標溶質極大於固定的配位子時超越先前之苜試的較大配位子利用性。仍進一步地，本發明的一個優點為其提供超越有效親和性管柱的顯著成本改善。成本減少實現於製造的容易性 *配位子需求的減少和所使用之裝備的單鈍化。然而本發明另一優點為其比可比較的親和性管柱明顯地容易使用。本發明需要比較少的支援裝備和較少健康保健專業人才所造成之疏忽。本發明另一優點是其具有可產生減短處理時間之改良質量輸送性質，昂貴配位子的較大利用性，或兩者的組合0 再者，本發明的一個優點為其提供一種簡單化却比該技藝提議之薄膜裝置更有效率的薄膜裝置。關於此點，本發明的薄膜裝置獨特不需要使用用κ產生血漿横流過裝置的空心纖維之外部泵。而且，根據對本發明，一延長罩殼係利用於裝入該等空心纖維且促進在裝置內的正向和反向過濾。不像先前技藝的系統，本發明的發明人頃發現不霱要u形設計來促進正向和反向過濾。本發明其他的特徵和優點描述於本發明較佳具體實施例和圖式詳细說明中且從較佳具體實施例和圖式詳细說明 -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝-

'1T -U'y Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（& ) 是顯而易知的。躍I忒簡鹏的說明圖1為一個本發明的親和性薄膜裝置之具體實施例10勺平面圖。圖2為另一個本發明的親和性薄膜裝置之具髖實施例的平面圖。圖3為說明藉由發生在親和性裝置的内孔穴中的£ @ 和反向過漶血漿流過娥維壁的單一空心纖雄之概要放大表示法。圖4為說明血漿流經纖維壁中细孔和結合至固定K子目標分子之單一纖維壁的空心纖維之概要放大表示法° 圖5—般說明本發明的生物素一抗生物素蛋白固定圖式。齩住县體啻釉例夕註钿說明本發明提供一種設計成從血液中除去特定、有害溶質 (目標溶質）的親和性薄膜裝置。親和性薄膜裝置被設計成用於體外血液循環且可與血液純化作用之其他治療方法，例如血疲摻析同時使用。本發明的裝置由具有特定尺寸和輸送性質的空心纖維膜，固定至薄膜的细孔表面之配位子，和裝入該等空心纖維和允許血液和濾液適當進入和退出之罩殼所組成。在較佳具體實施例中，為了最佳功能配位子係以特定固定化學固定到薄膜。在使用中，該等固定的配位子结合或修正特定目標溶 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —.J ----裝 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（°\ ) 質，藉此產生從通過空心纖維的内腔之血液中除去該溶質。利用於本發明之配位子的定位和獨特固定化學產生一種具有配位子活性之改良滯留，糸統靈活性，薄膜製造的標準化，和整體增加效率之可能性的親和性薄膜裝置。顯然地*本發明的親和性薄膜裝k可利用於治療許多以血液中特定溶質之過量含量為特徵的齧療情況。圖1說明一個本發明的親和性薄膜裝置之具體實施例。親和性薄膜裝置可利用於從血液中選擇性除去各種目標溶質。例如，可利用該装置除去低密度脂蛋白（"LDL”），貝它2-微球蛋白*免疫球蛋白，自身抗體等等。薄膜裝置10具有一界定内部孔穴13之延長罩殻12。入口 1 4連接到進入導管1 8且允許血液進入親和性薄膜裝置10 内。在親和性薄膜裝置10作用於血液之後，經處理之血液然後經由連接到流出導管20之出口 16從糸統退出。薄膜裝置1 〇也包括許多空心纖維膜2 2，實際上由空心纖維膜濾器製造之一束薄膜，裝在延長罩殼12之内部孔六 13中。如下文進一步之詳细說明，該等空心纖維薄膜22具有用於將通過薄膜22之血疲分開成血漿和细胞成分的適當孔徑之細孔。血漿從血细胞成分分離且，如圖式說明，從空心纖維膜的壁中的细孔2 2流出。由於在薄膜裝置10内之橫跨膜的壓力，最後血漿經過空心孅維膜22的壁中之細孔流回且與血细胞成分再结合。關於此點，由於在該等纖維内之軸壓力降，横跨膜的壓力 -11- 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） '~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（β) 沿著裝置10的長度改變。靠近入口 14，横跨膜的壓力是正的，產生血漿從內腔流到延長罩殼12之殻空間。靠近出口 16,横跨膜的壓力是負的*然後藉使血漿從殻空間流回到内腔。本發明的一個選擇性具體實施（其也允許血漿通過細孔之有效輸送）舉例說明於圖2中。圖2，其中該等類似圖1之特徵Κ相似的數目識別，擧例說明一涸利用血漿出口 23之本發明的具體實施例。不像在圖1中所描述之具體實施例，這個裝置中的血漿經出口 2 3退出。然而，類似圖 1的具體實施例，在親和性薄膜裝置内的軸壓力梯度造成漶疲（血漿）横流過該等空心纖維。由於裝置10的設計，遍及裝置之横跨膜壓力是正的。出口 23經由血漿導管25連接到出口導管20，藉此利用已存在的壓力梯度允許血漿的非目標分子與血液细胞成分再結合。圖3和4明確說明目前利用在本發明中之血漿分離和溶質除去的原理。圔3說明親和性裝置的單一空心纖維24 。其朋確說明在本發明的親和性薄膜裝置中從血液之细胞成分分離血漿。空心缴維24，僅為此處所描述之一束的其中之一，具有中央內腔28。全血，其從一位病人中移出，從裝置的人口通過此内腔28到裝置的出口。纖維24的壁2 6具有一連串的開口或细孔30，經過此開口或細孔具有小於细孔30直徑的血漿、毒素、藥物或其他的溶質可通過進入纖維2 4的壁 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ')裝_ 、1Τ A7 ____ B7 五、發明説明（Η ) 26内。其他细胞成分，例如紅血球，白血球和血小板係為不通過該等细孔3 0且保持在缴維2 4的內腔2 8中的大小。該等血漿成分藉由正向和反向過濾流入和流出空心纖維24。最初，當欲處理之血液輸送進入薄膜裝置內時，在空心纖維24血液側之壓力藉由對流引起血漿流向内腔28內部空穴的壁，換句話說，流向延長罩殼之殼。然後，靠近裝置的出口 *在空心纖維膜24内的壓力低於在纖維外面的血漿之壓力（於内腔的壁）。結果，血漿然後回流進入内腔 28内。經過纖維24的壁26流回之血漿已被該等固定在綴維24 中的细孔30表面之配位子處理或修正。因此，經處理的血漿安全地與内腔中的细胞成分再结合和經過出口退出。病人的血液被允許再循環經過裝置直到目標溶質的濃度被充份地減少。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 结合至细孔30之表面的配位子作用於血漿K從血漿除去目標溶質或，在另外的具體實施例中，修正該目標溶質。在配位子固定於親和性薄膜的细孔表面的方式視配位子 (例如抗體，抗原）的類型和所利用之薄膜材科而定。選擇固定方案應利用於致使可藉由具有最小量的配位子的薄膜捕捉最大量的目標溶質。如該等諳熟該技藝之人士所辨別的，一些應被考盧之一般考慮為用於固定之溫和反應條件，對生理和洗滌條件之结合穩定性*和指示化學方法Μ 維持活性部位之整體性的位置之使用。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Μ, /V 明説明發 ' 五

7 7 A B 定良本固改於子之用位明使配說法將细方在詳定用中固利明的被發膜可本薄術除化技。活定上於固面用種表之各孔正，细修明的經發膜，本維外據缴法根心方空定至固經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明的親和性裝置中。例如，一些活化薄膜是商業上可得到的，對於蛋白質配位子之直接固定。然而，明顯的，所有的這些薄膜可利用的只有片狀形式。實施例包括：Ιπιπ-obilon (得自 AV微孔公司，Bedford，ΜΑ) ; Inmunodyne (得自 Pall Biosup.port 公司，Glen Cove，NY);和 Ultr-aBind (得自 Gelman科學，Ann Arbor MI)。更詳细地描述於下文，該等本發明說明提供顯著優於先前步驟之改良固定技術。在一較佳具體實施例中，利用抗生物素蛋白質/生物素複合物將配位子固定至细孔表面。或者，聚乙二醇固定技術可單獨使用或連同抗生物素蛋白/生物素複令物一起利用。不像其他已利用位於血漿室的吸附劑之系統，本發明獨特利用在细孔30的表面上完全不動的配位子從血漿除去目標溶質。在圖3中的圓環部分通常描述其中該等配位子對细孔30的表面是固定的。這個步驟不只除去位於外部的血漿室中之吸附劑材料的需要，其亦增加溶質除去方法的效率和減少治療時間。使用存在於细孔上之配位子，經其血漿和血漿成分直接地輸送，存在配位子將與該等目標溶 .質互相作且因此造成昂貴配位子的較大利用之增加可能性 Ο -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---—HI n, IT n tMhru --- - I - - -- - I— n n I I I 訂------^-----------1—:--,--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（丨)）利用在本發明之除去溶質的原理說明在圖4中。圖4 為空心緬維膜的鑲維壁34中的單一细孔32的放大表示法。當血漿通過纖維膜的壁34的時候*特定的目標分子36與细孔3 2表面上的固定配位子38進行接觸。有效地，配位子38 结合目標溶質36致使目標溶質36從血漿除去。血漿允許經一臨床意義量之時間通過纖維牆壁34以從血漿實質上除去全部目標溶質36。本發明的空心纖維膜有利地由在洎療期間造成比較低的補體活性的血液可相容材料製造。適當的纖維材料為纖維素三乙酸酯，聚礪，聚丙烯腈*乙烯/乙烯醇共聚物，聚甲基甲基丙烯酸酯，聚醯胺，聚丙烯，級維素乙酸酯，再生孅維素，聚碳酸酯，聚乙烯*聚乙烯醇，聚氛乙烯等等。該等空心纖雄必須具有適當细孔大小K允許血漿成分，包括目標溶質，通過空心娥維的壁。同時，該细孔徑也必須能夠防止血球和血小板進入壁的细孔內。該等空心纖維中適當细孔大小（直徑）可於約0.2到0.6微米之範圍。根據本發明，親和性薄膜裝置提供有包含具有特定尺寸和輸送性質的空心纖維膜。如上所示，在設計適合於治療用途的空心纖維裝置必須考慮多種因素。本發明的發明人已發現該等利用在親和性薄膜裝置的織維必須特別設計成用於裝置K在體外裝置操作的限制下足夠執行。必須評诂互相作用的纖維特性，包括內半徑，長度，细孔大小和壁厚度，以便決定適當的空心纖維膜。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21.0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（1十）該等發明人根據電腦模擬決定空心纖維膜裝置的適當尺寸。發展電腦模型Μ描述親和性薄膜裝置的效能。關於此點，電腦模型有限差異的形式解決空心纖維膜内血液之徑向和縱向的片段之某些守恒方程式。不像其他的計盡糸統，該等發明人已決定必須如何調配空心纖維的各種互相作用之特性Μ產生適當的空心纖維膜裝置。空心纖維親和性薄膜裝置的尺寸主要由必須從病人除去目標溶質的量決定。符合這些標準之裝置的設計產生一種具有獨特適合於使用親和性薄膜裝置之治療的尺寸（長度，内半徑，纖維壁厚度）之薄膜。同時以親和性為基礎的治療用的膜也產生從血液之細胞成分分離血漿，他們的最主要功能為藉由提供配位子可結合其上的最大表面積的受質而參與目標物質的除去。此功能主要決定該薄膜之最佳尺寸和區別其設計和純粹為了分離目的而設計的薄膜。典型地，薄膜係根據他們分子的大小用Κ達成從溶疲分離目標物質。為了除去因薄膜所增加之抗質量傳遞*這些薄膜通常設計成儘可能的薄（如用於透析膜的8微米和最高至用於超過漶膜之幾百微米）。相反地，較厚的膜壁在親和性裝置中對於薄膜是有利的，因薄膜本身提供用於固定結合目標溶質之配位子的受質。因為可利用於固定配位子的薄膜面積為一個纖維内半徑，厚度和長度的函數，藉由增加薄膜壁厚度提供在裝置中固定配位子之適當表面面積是很重要。該壁厚度的増加 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇裝- 、1Τ A7 __B7_ 五、發明説明（L〇 . 將允許目標溶質的最大结合或修正同時將裝置的血液間隔的體積減到最少。根據任何給定濾液流動速率的目標溶質和配位子間之結合動力學（藉由圖3中箭頭描述），厚薄膜提供在细孔或膜的”海棉狀的受質”中的目標溶質之最大滞留時間。结果，此增加目標被接觸和固定配位子捕捉的可能。空心鑛維親和性薄膜裝置的尺寸亦藉由血漿濃度的有效治療變化所需要的特定濾疲流通量決定。對於已知治療所需要的特定·據液流通量決定於目標溶質的分佈體積和血漿濃度，和治療的處理時間。經過薄膜之溶質通量的關係在先前己經描述過，其中濾疲流通量取決於薄膜表面之紅细胞的濃差極化。參見Zydney及其研究同仁，”用於粒子懸浮液的横向流動之微量過濾的濃差極化模型"Chemical Engineering Co mraunic a-1 ion，第 47卷，第 1-21頁（1986)( Μ下簡稱Zydney及其研究同仁，”濃差極化模型”）。該通量視經過裝置之血疲的剪率*裝置的長度和细胞偏極化的程度而定。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 設計成提供臨床效力的足夠目標容量和適當濾液通量之空心缴維親和性薄膜裝置必須同時滿足許多根據實際考慮之系統限制。在空心纖維膜裝置中，對於流動液體的剪率必須不大 .到足Μ損害流動液體的成分，特別是對剪效應是敏感的紅血球。因為空心纖維裝置中的剪率由血液流速、纖維内半 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（丨t) 徑和缵維的數目決定，所Μ這些參數可被系統剪率之限制所限制。流經空心纖維膜裝置的內腔之血液經歷沿著内腔軸之壓力的減少。在實務中，此軸的壓力降之大小由於材料和裝備考應而受限制。此限制可限制孅維内半徑，缴維長度，和纖維的數目的可接受的值。在空心纖雄膜裝置中，流經薄膜壁中的該等细孔之漶疲經歴沿著细孔的軸之壓力的減少。在實務中，此横跨膜壓力降的大小由於材料和裝備考慮而受限制，和此限制可限制纖維壁厚度的可接受的值。再進一步地，在空心纖維膜裝置中較佳對流一控制輸送超過擴散一控制輸送。對流輸送有肋於目標溶質Μ致使空结合位置和目標溶質之間的交互作用達最佳之方式均勻地遍及薄膜之海棉狀基質。顯著地，其中輸送由對流控制之親和性薄膜的設計產生更有效率的裝置（也就是，治療可在最短的可能時間進行）。對流和擴散有關係分佈可Κ 糸統配克立（Peclet)數表示，其大於40表示指示輸送受對流挖制。參見Suen & Etzel * ”數學分析” 再者，在空心孅維親和性薄膜裝置中，製造的考慮可能限度裝置的實際大小和後來可能發生某參數之限制。例如，例如纖維壁厚度、孅維內半徑、纖維長度、和纖維的數目之參數可能被限制。在用來做體外治療的空心纖維膜裝置中，總體外血液 -18" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ----)裝----^---訂------) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（丨]) 髖積將受容許的安全性而嚴格限制。结果，纖維壁厚度、缴維内半徑、孅維長度、和纖維的數目可被這個限制而限制。除設計最佳的纖維膜之外，结化學必須小心地選擇和最適化（如在別處所描述）Μ獲得可能的最高結合容量。此將產生薄膜和配位子的最有效使用。如果裝置如圖1中所示配置，除在向前方向（血漿從内腔到殼側）所需目標溶質之適當捕捉外'，必須包括足夠纖雄之長度而致使血漿可回到纖維的內腔及退出裝置。必須增加的缴維畏度視所使用之薄膜聚合物的浸透性和厚度而定。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — Γ ——1----二裝 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J. 對於一組已知之治療要求*單一途徑模態的單一裝置操作的設計參數受到上述槪列的系統限制不能滿足該等治療要求。在該等情況中，藉由在洎療期間週期地溶離目標溶質再生該薄膜裝置之方法可允許裝置滿足該等糸統限制内的治療要求。為了避免在再生期間打斷治療，可在治療期間使用二個裝置，所Μ其中之一可结合或修正溶質而同時另一個進行再生。利用實施例且不受限制，該等發明人使用下列表示上述要求和限制之方程式計算各種目標溶質之適當的空心纖維尺寸。滴営尺寸的當撫例欲除去之目標溶質的量取決於治療要求： -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（丨<Γ) 欲除去之量 =V (Co - Cf) 其中： V = 目標溶質的分佈體積 C。=目標溶質的最初湄度 ·

Cf= 目標溶質的最後濃度親和性薄膜裝置的缌容量等於比容量（CP)乘κ薄膜體積·· 總容量=[(r+ d)2 - r2 ] ；! UCP 其中：r = 空心級維的半徑 d =空心鐵維壁的厚度 L =空心纖維的長度。 N =空心織維的數目。親和性薄膜裝置尺寸的第一要求為親和性薄膜裝置的總容量必須大於欲除去之量： [(r+ d)2 - r2 】π LNCP > V (Co - Cf) (1) 在治療時間（t)內達成最後目標濃度需要之體積流量 (Qf)從目標溶質之質量平衡計算。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 假定在單一途徑完成的溶質吸附（也就是完美設計的薄膜），此要求如下產生： -V Cf

Qf Tlnc~ (2) Ο 假定流過該薄膜為濃差極化限制，所需要的濾液流量可從下列關係預測（參見Zydney及其研究同仁，”濃差極化 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）五發明説明（（^ 模型”）：

Qf - Η •丄· _ _ c..

In A7 B7 0.95 (3a) 其中： 2 · 0x10. 2/3 (3b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製和： Qb= 流入血疲流速 H=流入血液血球容積。 (B的單位與L和r 一致K公分表示）。已知目標溶質的比容量（Cp)藉由適當選擇结合目標之配位子，薄膜村料，和用於固定配位子至薄膜之所使用的化學而達到最大。其餘出現在方程式（1)至（3)的設計參數為裝置尺寸r ，d*L和纖維的數目（N)。如前述討論，這些設計參數受到許多的限制。 r的一個限制為最大可允許的壁剪率，藉由下式產生：最大的壁剪率

A〇b ar3N 2500 (4)

、1T 的另一限制為最大可允許之軸壓力降 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ΠΓΊ 五、發明説明（y^ ) M t 8pKL〇. 取大壓力降 = A < lOOOimnHg (5) 其中 wb=血液黏度。 L受上述壓力降限制Μ及下列裝置之全部實際大小上的實際之限制：

Wn(r*d)2 < 78.5cn2 ( 6) 厚度（d)受到上述限制和配克立（Peclet)數限制和横跨膜壓力限制之限制： 1._.——:丨_^---cr丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) vd 40 (7) 其中D為目標溶質的擴散糸數和濾菠黏度藉由下式產生：

Qf

2nrNL (8}

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製横跨膜壓力降可使用填充床之Blade-Kozeny方程式決定（參見 Bird，Stewart，Lightfoot，”輸送琨象”（ 1 9 6 0 ) )。此方程式如下：

ΔΡ 其中：W DP 150 vdp, (1 - e): 横跨膜 _2e2 (9) 漶疲黏度薄膜的细孔直徑薄膜多孔性= -22- .25微米本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（τΊ ) 為了該等設計要求和限制，該等發明人使用上述的方程式決定親和性薄膜裝置的空心纖維應具有約3 0 0 - 3 5 0 0微米之壁厚度和約70-140微米之內徑。除決定用於設計適當缴維膜的最佳設計方法，本發明的發明人也已決定將配位子固定至親和性薄膜裝置中之细孔的表面之改良方法。該改良的方法產生增加之裝置效率，配位子的較大利用性，薄膜標準化，簡單性，銷售靈活性和系統靈活性。薄膜標準化作用係指標準化用於廣泛多樣之可利用的配位子的固定方法之能力。如上所示，先前溶質除去裝置的發展，K薄膜或小珠管柱的形式，集中於單一目標溶質的除去上。由於該焦點 *發展者通常最適化用於感興趣特定配位子一目標對之除去系統且忽略其他配位子一目標對的適用性問題。用於將配位子偶合至变持基質的固定化學是非常特定的且對於使用其他配位子不是快速可轉移的。根據本發明，在一具體實施例中*利用合併抗生物素蛋白和生物素之固定步驟。特定固定化學係使用於將抗生物素蛋白偶合至薄膜表面。這個步驟可被標準化而使用於廣泛數目之可利用的配位子。藉由將生物素分子連接至配位子，糸統靈活性保留在在定化學中。本發明獨特的抗生物素蛋白/生物素固定化學依下列所述進行。生物素的一個或Μ上的分子共價固定至一配位子。抗生物素萑白係共價固定至薄膜细孔表面。抗生物素 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )裝· 、1Τ A7 B7 五、發明説明（>v) 胃S和生物素之分別固定可藉由該技藝術中已知的技術進行°然後，使生物素化配位子與含固定抗生物素蛋白質之 ϋ膜的反應，藉此造成生物素化配位子固定至薄膜。 115圖式說明抗生物素蛋白/生物素複合物使用至固定S3位子且捕捉目標溶質。生物素化配位子40結合至抗生物素蛋白42，其係固定於薄膜之细孔表面44上。如所說明的，生物素化配位子40然後自由地捕捉來自血漿溶液的目標分子4 6。明顯地，所產生的抗生物素蛋白一生物素複合物展現顯著的穩定性。在抗生物素蛋白和生物素之間的交互作用是最強之已知在蛋白質和配位子之間的非共價、生物的交互作用（Ka =101 5 μ-1)。而且*在生物素和抗生物素蛋白之間的化學鍵形成是非常迅速的且一旦形成，不受極廣泛範圍之P.H、溫度、有機溶劑和其他變性劑的影響。例如，生物素-抗生物素蛋白複合物可抵抗高至8 0Ό之溫度和於2和13之間範園的pH。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其偶 €s~位於的 , 價胺*(配在效物共基aa質存有生素端^1白至是衍物含 Μ 蛋合學素生包 S 的偶化物許括酸基於該生允包胺殘對。多基在酪酸物的許能至s(基生效 , 官合5S1胺衍有定的偶IT定素是固多可)-特物基之許素酸之生醣子由物胺1)，的位經生織15®外質配，’組1Γ此白至的如ι(ί 。蛋素到例 IW s 物得。^1)位物生可子 r 定動於上位)'xd特乳關業配酸yo之哺商至胺fh内或係合賴_以子糖本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（4) 對於偶合至在不被抗原結合干擾的位置之生物素，例如，免疫球蛋白G(IgG)，此化學靈活性提供許多將生物素固定至配位子和增加機會之有效方法，其適當的方法對於感興趣的配位子將是有效的。抗生物素蛋白，由於它的分子结構*至薄膜表面的固定確配位子的有效使用。抗生物素蛋白為四元蛋白質，而且每個分子最多可結合多到具有相等的親和性之生物素的四個分子。此在於每個抗生物素蛋白分子中的多官能性質確保該固定抗生物素蛋白保留一呰能力K結合生物素。通常，蛋白質至固體基質的非特異性固定經由與蛋白質的活性部位之反應或在溶疲中目標分子的活性部位之立體遮蔽造成部分在表面上之蛋白質的鈍化。已知抗生物素蛋白分子的對稱性，固定至固體表面將鈍化一個或K上的有效生物素结合位置；然而，其也保証一個或Μ上的结合位置將保持對生物素或生物素化配位子之活性和自由。趨向活性親和性薄膜製備之最後步驟為抗生物素蛋白一生物素複合物的形成。較佳地*此形成藉由將被用溶液包含固定抗生物素蛋白的薄膜和生物素化配位子反應而發生。此反應快速發生且可在溫和條件下進行，例如在室溫瀠透疲緩衝液。獨特地，因為這個反應步驟很簡單和直接，所以該等發明人相信直接使用者能夠使用選擇的生物素 .化配位子活化抗生物素蛋白薄膜是想得到的。允許直接使用者活化親和性裝置的薄膜的能力提供顯 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ! I I I I I I I广)裝— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（著優於先前糸統的優點。除了過程的單純化，本發明的此観點提供增加之糸統靈活性和薄膜標準化，進一步產生銷售靈活性的结果。根據本發明，直接使用者可Κ單一抗生物素蛋白膜和多種包含不同的生物素化配位子之溶疲供應。然後，視欲治療的情況而定，使用者可使用適當的配位子活化抗生物素蛋白膜和使用生鹽食鹽水或透析液沖洗配位子。除其在固定化學中的角色外，抗生物素蛋白也作為在薄膜表面和固定配位子之間的親水性間隔器。用Μ從配位子的活性部位物理區隔固體基質表面之分子間隔器的使用在固定化學中是已知的。關於此點，分子間隔器為較短的脂肪族鐽（4到10個碳原子長度），其可適當幫肋表面交互作用或包括小配位子或目標溶質之交互作用。然而，交互作用包括一個或Κ上的巨分子時，這些短鏈較無效。另一方面，較長的脂肪族鐽不想要地改變薄膜表面的疏水性。因此*在本發明中利用抗生物素蛋白不只提供改良的固定步驟，其也具有不顯示先前間隔器之缺點的間隔器分子之雙重角色。在大多數例子中·抗生物素蛋白將作為適當的間隔器分子，然而，當配位子和目標都相當小時，使用抗生物素蛋白質的潛在缺點為抗生物素蛋白增加密度限制。在這種情形中，抗生物素蛋白的飽和單層可為有關結合溶質的薄膜之比容量的限制因素。然而，在大多數的情形中，配位 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r·

、1T

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） A7 B7 五、發明説明（vf) 子，其目標分子.*或兩者是足夠大以致於抗生物素蛋白的飽和限制不為薄膜容量之限制因素。在本發明中，該等發明人揭示一個將配位子固定至親和性薄膜裝置中的细孔之表面的第二個改良方法。該改良方法结果增加裝置的效率，配位子的較大利用性，和提高裝置容量。如上所示，分子間隔器的使用m肋在固定配位子和目標溶質之間的分子交互作用。較短的脂肪族鐽（4到10個碳原子長度）對於包括一個或κ上之巨分子的交互作用是無效的，但是較長的脂肪族鍵不想要改變薄膜表面的疏水性 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明，在一具體實施例中，利用固定步驟，其合併聚乙二醇（PEG，已知為聚環氧乙烷）。一適當鏈長度的聚乙二醇，通常在513和250個碳原子之間，係使用特殊的固定化學共價固定至薄薄表面。在封阻其餘活性部位之後，隨後使用適當的化學將感興趣的配位子共價偶合至聚乙二醇。聚乙二醇作為分子間隔的特有優點包括其親水性性質和其生物惰性，此兩者在接觸血液或血漿的裝置中是相當有益的。利用實施例且不為限制，一種雜官能PEG之固定的簡簞的方法現將說明於下。雜官能PEG可從商業廠商獲得且在一端具有終端胺基和在另一端具有羧基端基。雜官能 PEG可使用許多與胺基反應的適當固定化學之一經由其胺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（j ) 基端基固定至表面。如上所述，這些方法包括該等利用溴化腈，Ν’-羰基二眯唑，和相似物者。在其餘反應性基團封阻之後，使用適當的化學將感興趣的配位子共價偶合至雜官能PEG的羧基端基。一個幫助狻基和胺之間的醯胺鐽形成之該試劑為1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺。使用PEG之固定方法具有幾個優點。第一，極長分子鏈的使用減少立體障礙且允許數層大的巨分子的堆積在表面。在我們的經驗中使用抗生物素蛋白一生物素化學，例如，存在之抗生物素蛋白，計畫抗體-LDL交互作用雛開薄膜表面，但是薄膜全部的容量仍受其上結合LDL粒子之有效表面面積限制。藉由來自膜表薄面之長的易曲分子鍵，抗體計畫成在K可能允許巨分子目標堆積的方式離開薄膜。附近的鐽可為相同的長度，但是藉由延伸至改變程度· 部份地盤繞鏈結合至LDL不可能干擾LDL結合至完全延長的附近鐽。而抗生物素蛋白也計畫抗體從薄膜表面離開，長的、易曲的間隔器可較有效地計畫抗體進入流動液體内且提高結合的動力學和容量，顯著地，當PEG通路出現具有許多優點，使用PEG之化學通路本質上不可能具有抗生物素蛋白一生物素方案的化學靈活性。同樣地，使用PEF和抗生物素蛋白一生物素複合物一起使用可能是有益的。在該通路中’抗生物素蛋 _ 2 8 - ¥^尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格"(210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c^·

'IT A7 _ _B7 五、發明説明（/]) 白將偶合至已經固定於薄膜表面之PEG。然後如上所述抗生物素蛋白質-生物素化學利用於配位子固定作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用實施例且不為限制，証明一些舉例的固定技術之實驗结果現將說明於下。明顯地，相對空心纖維膜，該等實施例擧例說明在片狀薄膜所進行的各種固定。這些實施例合併在此處Μ証明根據本發明發展的改良固定方案。下列實施例主要地不同在該等使用在固定化學之材料：（1) 抗生物素蛋白；（2)抗生蛋白鏈菌素；和（3)聚乙二醇。奮驗冒施例 1 指示抗人類脫輔基脂蛋白B (apoB)且Κ親和性色層分析法單離之羊免疫球蛋白G(IgG)使用偏高碘酸钠（Sigma化學公司，聖路易斯，M0)氧化。反應Μ甘油淬熄，且藉由凝膠滲透色層分析法從氧化之IgG分開反應物。氧化之IgG 藉由與生物素-LC-醯肼（皮爾斯，Rockford,IL)之反應而生物素化。經濟部中央標準局員工消費合作社印製依據製造者指示中的擴散固定步驟將抗生物素蛋白（皮爾斯）固定到Immobilon AV薄膜（微孔）。未反應位置以脫脂（nonfat)乾燥牛奶溶疲（1 %重量/重量）封蓋。包含固定抗生物素蛋白之薄膜浸漬於包含生物素化I gG之溶液中。固定至薄膜的IgG之量Μ溶液於280毫微米吸光度的變化決定。IgG的密度為1.39 Wg/每毫升薄膜體積。

靜態薄膜容量藉由將薄膜培育於包含過量apoB之人類血漿而測定。在Μ媛衝液（磷酸鹽媛衝之生理食塩水，PH -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（j) 7 · 4 )大量沖洗之後，使用pH 2 . 9之0 . 0 4 Μ檸懞酸鹽媛衝液溶離出apoB。存在於溶離媛衝液之apoB的量藉由總蛋白質分析測定（商業上可自得自BioRad)。 * 所得薄膜之容量為30 u g apoB/每毫升薄膜體積。實-驗.實施例Z· 如實施例1所述製備氧化之I gG 。依據製造者指示中的擴散固定步驟將抗生蛋白鏈菌素（皮爾斯）固定到Immob-ilon AV薄膜（微孔公司，Rockford，ΜΑ)。未反應位置Μ 脫脂乾燥燥牛奶溶液（1 %重量/重量）封蓋。包含固定抗生蛋白鏈菌素之薄膜浸漬於包含生物素化IgG之溶液中。固定至薄膜的IgG之量Μ溶液於280毫微米吸光度的變化決定。IgG的密度為1.3 9毫克/每毫升薄膜體積。靜態薄膜容量之測定如實施例1完成。所得薄膜之容量為30 w g apo.B/每毫升薄膜體積。實驗實施例3 如實施例1所述製備氧化之I g G 。依據製造者指示中的擴散固定步驟將雜官能聚（乙二醇）（NH2 -PEG-C00H，得自 Shearwater Polymer，· Huntsville，AL)固定到 Inimob-i Ion AV薄膜。未反應位置Μ乙醇胺（7%體積/體積）封蓋。經固定的聚乙二醇（"PEG”）在1-乙基- 3(3-二甲胺基丙基 )碳化二亞胺（”EDCe)存在下與己二酸二醯胼反應K產生用 .於固定氧化之IgG的功能位置。氧化之IgG偶合至PEG 肼空間器，及所產生的席夫（Schiff)鹼與氟基硼氫化納遷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.A7 —^__ _B7_ 五、發明説明原。該等薄膜在使用之前Μ蒸餾水和1 M NaCl溶疲沖洗。動態的薄膜容量藉由將人類血漿的溶液流經包含一堆磐薄膜圓盤的薄膜圓盤固定器（得自Ami con)測定。該體積供應到該等薄膜圓盤的人類血漿包含過量apoB。堆叠中的膜圓盤的數目於5到20之範圍。結合至薄膜之apoB的量由得自固定器之樣品溶離液和最初樣品間的血漿apoB濃度的差測定。血漿中的apoB之濃度使用商業化驗組套（得自Bo-ehringer Mannheim 公司，Indianapolis，IN)測定。所產生的薄膜容量於Q. 3 9到2, 03毫克apoB/每毫升膜體積之範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明也提供一種治療某些K在血液中目標溶質之過量含量為特徵的醫療情況的方法。如前所述，本發明的親和性薄膜裝置係設計成用於體外血液循環中且可同時與其他血液的純化作用之治療方法（例如血液滲析）一起使用。藉由使用本發明之有效免疫吸收治療可作為某些醫學情況的有益治療方案。詳而言之，本發明可利用於治療與存在於血漿中之特定分子有關之醫療情況，其暫時或永久的除去發治◊除血漿中分子目標的識別之外，本發明在該情況治療的用途K識別可從血漿結合和除去該分子目標的適當配位子之能力上為前提。利用實施例且不為限制，根據本發明可被治療的翳療 .情況之實施例包括血膽固醇過多，與IgG或IgM有關之移植排斥，Goodpasture氐徵候群*全身性脈管炎，和全身性 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ΰ) 紅斑狼瘡。各該等情況係Κ在血液中包含過量含量之特定溶質為特徵。例如，罹患家族性血膽固醇過多的病人Μ具有增加之低密度脂蛋白（LDL)的含量為特徵，其之除去作用為發療情況之有效治療。根據本發明，親和性薄膜裝置不僅可利用於從欲治療病人中除去目標溶質，且其也可與其他分離方法（例如血液滲析）同時地使用。關於此點，某些治療應用可有利地利用於目前接受最終階段之腎臟疾病（ESRD)的血液滲析治療之病人。該等治療應用包括，例如，用於同種組織移殖的受血者之L D L，貝它2 -微球蛋白，和I g G的體外除去。因為多數己經進行一星期三次，每次三到四小時之體外血液滚析治療，所Μ這些病人理想適合於體外治療。再者，大部份的病人已經進行手術Κ產生至其血管系統的通路，其將允許高血液流速（> 200毫升/分鐘）之使用。與血液滲析步驟同時使用之本發明的能力自然地提供各種優點。一般，體外治療需要病人付諸專注的時間，需要醫學人員提供血管通路和執行裝備，且包括與血管通路有關之醫學冒險。藉由整合本發明的溶質除去與血液滲析，全部的治療中的沒有增加時間且沒有額外的要求或招致與血液滲析治療本身有關之冒險。因為親和性薄膜治療的安裝啟用需血流的通路*其可能特別適合於規則地進行體外血治療例如血液滲析的病人。此外，如下文所討論，透析病人蒙受幾種可藉由親和性 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） 1-^---：----—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（> I) 薄膜裝置治療而改善的翳學的情況。對於在其中血液通路非快速可利用的病人，親和性薄膜治療的使用將受限於醫療情況，為此該等治療的利益大於血疲通路的冒險限制。該非透析應用的賁施例更詳细地討論於下文中。利用實施例且不為限制，說明本發明親和性薄膜裝置的使用之實施例將會給予於下。在透析開始之前，κ外科手術創造永久血液通路位置 (合成動脈與靜脈的移植片或接通，例如動脈和靜脈的外科連接）。透析使用一種二針步驟，具有血液的退出和回返之分開管路典型地執行。親和性裝置與滲析器串連放置 *且延其餘透析回路裝滿生理食鹽水。依照病人平常的抗 . 凝作用劑量進行血液抗凝作用。在透析期間，使用蠕動泵 K 200-500毫升/分鐘之流速將血液泵進滲析器中。因為親和性薄膜裝置與摻析器串連，所Μ其血液流速和透析病人的規定血液流速相等。為了將正常透析步驟的變化減到最少，該親和性裝置儀操作於病人平常的透析治療時間，其典型地為三到四小時，一星期三次。視欲除去的目標配位子的量而定，親和性裝置可在一些或全部透析步驟期間使用。利用實施例且不為限制，透析病人之可藉由親和性薄膜改良的醫療情況之實施例為澱粉樣變性病*血膽固醇過 .多，和移植排斥。長期透析病人蒙受關節痛和其他相信為關節和其他組 -33- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) Α4规格（Π0Χ297公釐〉 -'a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明

J 纈中的貝它-2微球蛋白之長期累積所引起的澱粉樣變性病的症狀。貝它-2微球蛋白是低分子量蛋白質，其通常由物體中所有有核细胞的細胞膜排出。一般，臀臟在從血漿除去過量貝它-2微球蛋白中扮演重要角色。在缺乏腎臟功能時，貝它-2微球蛋白之血漿濃度逐漸增加到高至50倍之正常值。高血漿濃度引起貝它-2微球蛋白輸送至各種組绷內。對於透析病人，藉由有親和性薄膜之治療週期性除去貝它-2微球蛋白將會減少血漿中的貝它-2微球蛋白濃度。較低的平均血漿濃度將會減少從血漿輸送到該等組織中，且可導至從組織的除去。心臟血管的疾病，非腎臟疾病，是導致透析病人死亡的原因。在一般人口中，已知高LDL濃度為心臓血管疾病的冒險因素。因為實質部份之透析病人具有高LDL含量，該等發明人相信透析病人之心臟血管的發病率和死亡率的的高冒險性部份可歸於他們的高LDL含量。在具有高LDL值之病人中，在透析期間藉由親和性薄膜週期性除去LDL之治療將會減少LDL濃度，藉此減少發病率和死亡率的冒瞼。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 典型的腎臟移植受血者維持幾個月的透析同時等候施體器官變成可利用的。對於同種組織移植（例如用於人類受血者的人類器官），除去免疫球蛋白G (IgG)可減少急性器官排斥之發病率及/或嚴重性，藉此改良全部移植片存活率。因此，在移植之前使用除去IgG之親和性薄膜將會在移植時減少IgG含量，藉此減少移植排斥的冒險。本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3、）對於永久血液通路不是可利用的病人，對血流之暫時通路係建立在適當的位置（例如在鎖骨下靜脈中插入雙重-内腔導管）。親和性裝置的内腔側連接到蠕動泵且裝滿生理食鹽水。內腔側裝滿之後，然後打開濾液口κ允許殼側的裝滿。然後將濾液管路夾住同時裝置κ血液裝滿。為了要避免液血結塊，抗凝固劑可在程序的開始及/或在整過程中不斷地以九劑加入（藉由注射器或泵）。因為血流速將受暫時通路的容量限制，所Μ最大血液流速將於100到300 毫升/分鐘之範圍。為了在圖2所描述的本發明具體實施例中操作，在血液裝滿内腔側之後，打開濾疲口。如上所述目標的血漿和血液濃度將會減少。步驟時間和使用的頻率將視欲除去之目標配位子的量而定。利用實施例且不為限制，三種其不使用親和性薄膜之透析的病人之醫療情況的實施例為嚴重血膽固醇過多，移植排斥，和自身免疫疾病。血膽固醇過多的最嚴重形式為純種家族血膽固醇過多。未經治療話，這種疾病一般證明在年龄二十是致命的。然而血膽固醇過多的較溫和形式不可能保證侵入體外血治療，具有純種家族血膽固酵過多的病人先前已使用複雜且昂貴的親和性管柱系統治療。與親和性管柱比較，親和性薄膜提供操作單純的潛在優點且減少成本。因親和性裝置 .的使用，該等發明人預期Κ減少LDL含量將會導至增加之壽命期望。 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ. <11 A7 B7 五、發明説明（外）像透析病人，其他器官移植受血者可在移植之前除去免疫球蛋白而獲益。如上所討論，在同種組織移植的移植之前除去免疫球蛋白G(IgG)可減少急性器官排斥的發病率及/或嚴重性，藉此改良全部的移植片存活率。已知的移植人類器官嚴重不足，異體移植（例如將猪器官使用人類領受者）目前正在研究中。除去回應極急性排斥（異反應 lgM)的兔疫球蛋白Μ亞網可能為異體移植成功的一個重要關鍵。在自身免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡，病人發展抗體至其本身之细胞中。多數自身免疫疾病症狀可歸因於特定組織上之自身抗體的作用或從該等自身抗體所形成之免疫複合物的累積。因此，藉由使用一種親和性薄膜除去自身抗體及免疫複合物將會減少自身免疫疾病的症狀和複雜化。對於目標在腎臓的自身免疫疾病，例如Goodpasture氏疾病和全身性脈管炎，自身抗體的除去將會減慢醫臟疾病之進展，延緩或避免對透析的需要。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其應該了解的是：對於此處所述的較佳具體實施例，各種變化和修正對於該等諳熟該技藝之人士是顯而易知的。該變化和修正可在沒有離開本發明的精神和範圜及沒有減少其伴隨的優點下進行。因此意欲將該等變化和修正涵蓋在所附的申請專利範圍中。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐）

Claims

^•^委廣明示，本^,1;正後是否變吏原實質内容經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一種用於選擇性除去包含在血液的血漿中的目標分子之親和性薄膜裝置，其係包括：一種具有血液從其進入和退出之一入口和一出口之延長罩殼；裝在該延長罩殼内部空穴之空心纖維，該空心纖維具有將血液分離成血漿和细胞成分之適當细孔大小的细孔，該等空心纖維具有壁厚度約3 0 0到3 5 0 0微米且具有約70 到140微米之内徑，细孔具有固定於细孔内表面之配位子，配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性，其中該等配位子係固定於具有約50至2 50個碳原子鍵長的聚乙二醇之细孔的表面上，其中血液之细胞成分不流進空心纖維的细孔内，且血漿藉由空心纖維内跨膜壓力所產生的正向過濾而輸入細孔內，該正向過滹係在外部泵不存在下發生，Μ產生血漿横流過該等空心纖維。 2. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中细孔大小約0.2 到0.6微米之範圍。 3. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等空心纖維具有用於固定配位子Κ允許目標分子之充份結合的適當表面面積的壁厚度。 4. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚楓；聚丙烯臈；乙烯/乙烯酵共聚物；聚甲基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

^•^委廣明示，本^,1;正後是否變吏原實質内容經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一種用於選擇性除去包含在血液的血漿中的目標分子之親和性薄膜裝置，其係包括：一種具有血液從其進入和退出之一入口和一出口之延長罩殼；裝在該延長罩殼内部空穴之空心纖維，該空心纖維具有將血液分離成血漿和细胞成分之適當细孔大小的细孔，該等空心纖維具有壁厚度約3 0 0到3 5 0 0微米且具有約70 到140微米之内徑，细孔具有固定於细孔内表面之配位子，配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性，其中該等配位子係固定於具有約50至2 50個碳原子鍵長的聚乙二醇之细孔的表面上，其中血液之细胞成分不流進空心纖維的细孔内，且血漿藉由空心纖維内跨膜壓力所產生的正向過濾而輸入細孔內，該正向過滹係在外部泵不存在下發生，Μ產生血漿横流過該等空心纖維。 2. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中细孔大小約0.2 到0.6微米之範圍。 3. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等空心纖維具有用於固定配位子Κ允許目標分子之充份結合的適當表面面積的壁厚度。 4. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚楓；聚丙烯臈；乙烯/乙烯酵共聚物；聚甲基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯；纖維素乙酸酯；再生纖維素；聚碳酸酯，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯。 5. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等配位子固定於具有抗生物素蛋白/生物素分子複合物的细孔表面〇 6. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等配位子為修飾目標分子和一旦他們被修飾時釋放目標分子的酵素。 7. 根據申請專利範圍第1項之装置，其中該延長罩殼具有單一出口和簞一入口。 8. 根據申請專利範圍第1項之裝置，進一步包括連接到延長罩殻之血漿導管*其允許利用已存在的壓力様度將血漿的非目標分子與該等細胞成分再結合。 9. 一種選擇性除去存在於血漿中的目標分子之方法，其包括下列步驟：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項异填寫本頁) 提供空心纖維膜裝置，該裝置具有U) —具有血液從其進入和退出之單一入口和單一出口之延長罩殼；和包在罩殼內側之空心纖維，該空心纖維具有用於將血液分離成血漿和细胞成分之適當細孔大小的细孔，該等空心纖維具有壁厚度約3D0到3500微米且具有約70至140 微米之内徑，該等细孔具有結合至具約50至250碳原子鏈長的聚乙二醇之细孔内表面之配位子，該等配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性；將血液輸送至罩殼入口內； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯；纖維素乙酸酯；再生纖維素；聚碳酸酯，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯。 5. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等配位子固定於具有抗生物素蛋白/生物素分子複合物的细孔表面〇 6. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該等配位子為修飾目標分子和一旦他們被修飾時釋放目標分子的酵素。 7. 根據申請專利範圍第1項之装置，其中該延長罩殼具有單一出口和簞一入口。 8. 根據申請專利範圍第1項之裝置，進一步包括連接到延長罩殻之血漿導管*其允許利用已存在的壓力様度將血漿的非目標分子與該等細胞成分再結合。 9. 一種選擇性除去存在於血漿中的目標分子之方法，其包括下列步驟：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項异填寫本頁) 提供空心纖維膜裝置，該裝置具有U) —具有血液從其進入和退出之單一入口和單一出口之延長罩殼；和包在罩殼內側之空心纖維，該空心纖維具有用於將血液分離成血漿和细胞成分之適當細孔大小的细孔，該等空心纖維具有壁厚度約3D0到3500微米且具有約70至140 微米之内徑，該等细孔具有結合至具約50至250碳原子鏈長的聚乙二醇之细孔内表面之配位子，該等配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性；將血液輸送至罩殼入口內； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 六、申請專利範圍藉由靠近入口處跨膜壓力所產生的正向過濾使血液的血漿流進該等空心纖維之細孔內，同時不允許該等细胞成分流至其中；將該等配位子和血漿中的目標分子接觸*經臨床意義上的時間K允許目標分子结合到該等配位子；和使血漿的非目標分子藉由靠近目標分子處負跨膜壓力所產生的反向過滤而經空心纖維的細孔流回，K和血液之細胞成分再结合。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其進一步包括藉由已存在的壓力梯度經由血漿導管使非目標分子和該等细胞成分再结合。 11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該等空心纖維中的细孔大小於約0.2到0.6微米之範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚碾；聚丙烯腈；乙烯/乙烯醇共聚物；聚甲基甲基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯；纖維素乙酸酯•·再生纖維素；聚碳酸酿，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯。 13. —種用於選擇性除去包含在血液的血漿中的目標分子之親和性薄膜裝置，其係包括：一種具有血液從其進入和退出之一入口和一出口之延長罩殼；裝在該延長罩殼內部空穴之單束空心纖維，該空心纖維本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）六、申請專利範圍藉由靠近入口處跨膜壓力所產生的正向過濾使血液的血漿流進該等空心纖維之細孔內，同時不允許該等细胞成分流至其中；將該等配位子和血漿中的目標分子接觸*經臨床意義上的時間K允許目標分子结合到該等配位子；和使血漿的非目標分子藉由靠近目標分子處負跨膜壓力所產生的反向過滤而經空心纖維的細孔流回，K和血液之細胞成分再结合。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其進一步包括藉由已存在的壓力梯度經由血漿導管使非目標分子和該等细胞成分再结合。 11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該等空心纖維中的细孔大小於約0.2到0.6微米之範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚碾；聚丙烯腈；乙烯/乙烯醇共聚物；聚甲基甲基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯；纖維素乙酸酯•·再生纖維素；聚碳酸酿，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯。 13. —種用於選擇性除去包含在血液的血漿中的目標分子之親和性薄膜裝置，其係包括：一種具有血液從其進入和退出之一入口和一出口之延長罩殼；裝在該延長罩殼內部空穴之單束空心纖維，該空心纖維本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 389705 I D8 六、申請專利範圍具有將血液分離成血漿和細胞成分之適當细孔大小的细孔，細孔具有固定於具約5 0至250個碳原子鏈長的聚乙二醇之细孔內表面之配位子，配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性，其中該等空心纖維具有壁厚度約 300至35 0 0微米且具有約70至140微米之内徑，其中血液之细胞成分不流進空心纖維的细孔内，且血漿藉由空心纖維內跨膜壓力所產生的正向過滹而輸入細孔內，該正向過濾係在外部泵不存在下發生，Μ產生血漿横流過等空心纖維。 14. 一種空心纖維膜，其包含：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 多數之延長空心纖維，各纖維具有圍住內腔週邊壁，週邊壁具有多數延伸其上之细孔，细孔的數目和組態有效將血液分離成血漿和细胞成分，各细孔具有結合至细孔內表面之配位子和具有致使提供附著配位子的適當表面面積之長度尺寸，Κ確定該等配位子捕捉實質上所有的目標分子，該週逢壁具有厚度約300到3500微米及該等空心纖維具有約70到140微米之内徑，且其中該等配位子固定於具有約50到2 50個碳原子鏈長的聚乙二醇之細孔表面。 15. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚碾；聚丙烯腈；乙烯/乙烯醇共聚物；聚甲基甲基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯•，纖維素乙酸酯； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 389705 I D8 六、申請專利範圍具有將血液分離成血漿和細胞成分之適當细孔大小的细孔，細孔具有固定於具約5 0至250個碳原子鏈長的聚乙二醇之细孔內表面之配位子，配位子具有對於血漿中的目標分子之親和性，其中該等空心纖維具有壁厚度約 300至35 0 0微米且具有約70至140微米之内徑，其中血液之细胞成分不流進空心纖維的细孔内，且血漿藉由空心纖維內跨膜壓力所產生的正向過滹而輸入細孔內，該正向過濾係在外部泵不存在下發生，Μ產生血漿横流過等空心纖維。 14. 一種空心纖維膜，其包含：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 多數之延長空心纖維，各纖維具有圍住內腔週邊壁，週邊壁具有多數延伸其上之细孔，细孔的數目和組態有效將血液分離成血漿和细胞成分，各细孔具有結合至细孔內表面之配位子和具有致使提供附著配位子的適當表面面積之長度尺寸，Κ確定該等配位子捕捉實質上所有的目標分子，該週逢壁具有厚度約300到3500微米及該等空心纖維具有約70到140微米之内徑，且其中該等配位子固定於具有約50到2 50個碳原子鏈長的聚乙二醇之細孔表面。 15. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中該等空心纖維係由選自下列所組成族群中的材料所製得：纖維素三乙酸酯；聚碾；聚丙烯腈；乙烯/乙烯醇共聚物；聚甲基甲基丙烯酸酯；聚醯胺；聚丙烯•，纖維素乙酸酯； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 389705 ιι D8 六、申請專利範圍再生纖維素；聚碳酸酯，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯0 16. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中該配位子係结合至具有抗生物素蛋白/生物素分子複合物的gg孔 Ο 17. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中多數之延長空心纖維係Λ—單束存在。 18. —種減少罹患Μ過量含量的目標溶質為特徵的翳療情況之病人中的目標溶質之方法，其係包括：將全血從病人移出；經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 提供空心纖維膜裝置*該裝置具有（a} —具有血液從其進入和退出之單一人口和單一出口之延長罩殼；和（b) 裝在罩殼内側之空心纖維，空心纖維具有多數延經其上之细孔*綑孔的數目和組態有效將血液分離成血漿和細胞成分，該等细孔具有結合至细孔内表面之配位子，該等配位子具有對於血漿中的目標溶質之親和性，該等配位子固定於具有約50至2 5 0個碳原子鍵長的聚乙二醇之细孔的內表面上；將血液輸送至罩殻入口內；藉由靠近入口處跨膜壓力所產生的正向過滤使血液的血漿流進該等空心纖維之细孔內，同時不允許該等细胞成分流Μ其中；將配位子與血漿中的目標溶質接觸經臨床意義上的時間 -5- 本紙張;ί度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 389705 ιι D8 六、申請專利範圍再生纖維素；聚碳酸酯，聚乙烯；聚乙烯醇；和聚氯乙烯0 16. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中該配位子係结合至具有抗生物素蛋白/生物素分子複合物的gg孔 Ο 17. 根據申請專利範圍第14項的空心纖維膜，其中多數之延長空心纖維係Λ—單束存在。 18. —種減少罹患Μ過量含量的目標溶質為特徵的翳療情況之病人中的目標溶質之方法，其係包括：將全血從病人移出；經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 提供空心纖維膜裝置*該裝置具有（a} —具有血液從其進入和退出之單一人口和單一出口之延長罩殼；和（b) 裝在罩殼内側之空心纖維，空心纖維具有多數延經其上之细孔*綑孔的數目和組態有效將血液分離成血漿和細胞成分，該等细孔具有結合至细孔内表面之配位子，該等配位子具有對於血漿中的目標溶質之親和性，該等配位子固定於具有約50至2 5 0個碳原子鍵長的聚乙二醇之细孔的內表面上；將血液輸送至罩殻入口內；藉由靠近入口處跨膜壓力所產生的正向過滤使血液的血漿流進該等空心纖維之细孔內，同時不允許該等细胞成分流Μ其中；將配位子與血漿中的目標溶質接觸經臨床意義上的時間 -5- 本紙張;ί度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 389705 | D8 六、申請專利範圍，Μ實質上降低來自血漿的目標溶質的濃度含量；使血漿的非目標溶質藉由靠近入口處負跨膜壓力所產生反向過漶而經空心纖維的细孔流回* Μ使非目標溶質與血液之细胞成分再結合Μ形成一經處理的血液產物，Μ 及將經處理的血液產物灌注至病人内。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為多细胞糸抗體。 20. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為一種可结合自身抗體的自身抗原。 21. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為一種酵素。 (請先聞讀背面之注意事項#填寫本f ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 389705 | D8 六、申請專利範圍，Μ實質上降低來自血漿的目標溶質的濃度含量；使血漿的非目標溶質藉由靠近入口處負跨膜壓力所產生反向過漶而經空心纖維的细孔流回* Μ使非目標溶質與血液之细胞成分再結合Μ形成一經處理的血液產物，Μ 及將經處理的血液產物灌注至病人内。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為多细胞糸抗體。 20. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為一種可结合自身抗體的自身抗原。 21. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中該配位子為一種酵素。 (請先聞讀背面之注意事項#填寫本f ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）