TW378206B

TW378206B - Amino substituted pyrimidines having corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonistic properties, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW378206B
Application number: TW085112616A
Authority: TW
Inventors: Thomas R Webb; Terence J Moran; James R Mccarthy
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 2000-01-01
Also published as: ATE212987T1; EP0863882A1; US6288060B1; AU7292996A; KR19990045744A; NO310771B1; NO981623D0; ES2172681T3; CA2229710A1; AR004221A1; NO981623L; PT863882E; AU703096B2; JPH11513678A; EP0863882B1; NZ320227A; DE69619125D1; MY113945A; DE69619125T2; WO1997014684A1

Description

本年月曰 A7 :補充9Π. B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係有關具有CRF受體拮抗劑性質之胺基嘧唉與胺基三螓類，含此等化合物作爲活性成份之醫蔡組合物，及其於治療内分泌，精神性及神經性病症或疾病，包括一般與壓力有關之病症上之用途。第一個促腎上腺皮質素釋出因子(CRF)係自牛下視丘中單離，且鑑定爲41個胺基酸肽（韋拉（Vale)等人，Science 213 :1394-1397，1981) 隨後即單離出人類與老鼠之crf序列並判斷此二者相同，但與牛CRF 41個胺基酸殘基中之7 個不同（瑞韋爾（Rivier)等人，proc.Natl. Acad. Sci. USA 80 : 4851，1983 ; Shibahara等人，EMBO J. 2:775 ，1983)，已發現CRF對改變内分泌，神經與免疫系統功能有重大影響。咸信CRF爲前腦垂體之基礎釋出及在壓力下釋出促腎上腺皮質激素（"ACTH)，>5-腦内啡，及其他衍生自pro-opiomelanocortin(_’POMC")之胜肽之主要生理調節物（章拉等人，Science 213: 1394-1397，1981)。簡言之，咸信CRF會與已發現廣泛分泌於腦（狄索查（DeSouza)等人，Science 221 : 1449-1451，1984)。腦垂體（狄索查等人，Mettod, Enzymol ,124 : 56ΰ，1986 ;維恩（Wynn)等人 » Biochem, Biophys. Res. Comm.110 - 602-608 » 1983) 、腎上腺（烏斯曼（Udelsman)等人，Nature 319:147-150 ，1986)及騰臟（E.L.威斯特（Webster)與E.B.狄索查 (DeSouza)，Endocrinology 122 : 609-617，1988)之漿膜受體結合’而啓動其生物反應。CRF受體與GTP-結合性蛋 _ 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犛） (請先閱讀背面之注意事項洱填，¾本莨) 訂本年月曰 A7 :補充9Π. B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係有關具有CRF受體拮抗劑性質之胺基嘧唉與胺基三螓類，含此等化合物作爲活性成份之醫蔡組合物，及其於治療内分泌，精神性及神經性病症或疾病，包括一般與壓力有關之病症上之用途。第一個促腎上腺皮質素釋出因子(CRF)係自牛下視丘中單離，且鑑定爲41個胺基酸肽（韋拉（Vale)等人，Science 213 :1394-1397，1981) 隨後即單離出人類與老鼠之crf序列並判斷此二者相同，但與牛CRF 41個胺基酸殘基中之7 個不同（瑞韋爾（Rivier)等人，proc.Natl. Acad. Sci. USA 80 : 4851，1983 ; Shibahara等人，EMBO J. 2:775 ，1983)，已發現CRF對改變内分泌，神經與免疫系統功能有重大影響。咸信CRF爲前腦垂體之基礎釋出及在壓力下釋出促腎上腺皮質激素（"ACTH)，>5-腦内啡，及其他衍生自pro-opiomelanocortin(_’POMC")之胜肽之主要生理調節物（章拉等人，Science 213: 1394-1397，1981)。簡言之，咸信CRF會與已發現廣泛分泌於腦（狄索查（DeSouza)等人，Science 221 : 1449-1451，1984)。腦垂體（狄索查等人，Mettod, Enzymol ,124 : 56ΰ，1986 ;維恩（Wynn)等人 » Biochem, Biophys. Res. Comm.110 - 602-608 » 1983) 、腎上腺（烏斯曼（Udelsman)等人，Nature 319:147-150 ，1986)及騰臟（E.L.威斯特（Webster)與E.B.狄索查 (DeSouza)，Endocrinology 122 : 609-617，1988)之漿膜受體結合’而啓動其生物反應。CRF受體與GTP-結合性蛋 _ 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犛） (請先閱讀背面之注意事項洱填，¾本莨) 訂屯年月日 A7 rm”、 B7 五、發明説明（26 ) 化合物No· R1 R2 製法質譜數據丨M+) 69 Η 1-甲基丙基 B 325 70 Η 2-甲基丙基 B 325 71 Η 3-T基丁基 H 72 Η 1，2_二甲基丙基 B 339 73 Η 1,3-二T基丙基 B 353 74 Η 3,3-二甲基丁基 B 353 75 CH3 (CH2)2-CH3 B 325 76 Η (CH2)3〇-CH2-CH3 B 355 77 CH3 2-丙歸基 B 323 78 Η 3-¾苯甲基 B - Ί9 Η (CH2)4-CH3 B - 80 Η (CH2)3 OCH3 B - 81 Η CH(CH3)(CH2OCH3) B - ' 82 Η (CH2)3〇CH(CH3)2 B 369 83 Η (CH2)2〇H B - 84 Η (CH2)3〇H B - 85 Η CH(CH2CH3>2 B 339 86 Η CH(CH2OH)(CH2)3CH3 B 369 87 Η CH(CH2〇H)(CH2>2CH3 B 355 88 -(CH2)5- (*) B 337 (*):由R 1與R2共同形成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁訂泉經濟部中央標準局貝工消費合作社印製表5a :

R 化合物編號 R1 R2 R 製法質譜數據[M+] 89 -(CH2)2CH3 環丙基甲基 nh2 B 353 -28-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _B7____ 五、發明説明（2 ) 白偶合（培里（Perria)等人，Endocrinology 118 : 1171-1179，1986)，後者係在細胞内生產cAMP時，調節受CRF刺激而升高之cAMP產量（L.M.比列其康章拉（Vale)，Endocrinology 113 : 657-662，1983) 〇除了刺激ACTH與P0MC生產外，亦咸信CRF可協調許多内分泌之自主性反應及因應壓力之行爲反應，且可涉及情感性疾病之病理生理學，此外，咸信CRF爲連絡免疫，中樞神經，内分泌及心血管系統之間之主要中間物（克洛福特 (Crofford)等人，J.Clin.Inverst. 90: 2555-2564,1992 ;薩波斯基（Sapolsky)等人，Science 238 : 522-524， 1987 ;泰德（Tilders)等人，Regual. Peptides 5:77-84, 1982)。總言之，CRF似乎爲主軸中樞神經系統之神經遞質之一，且在統合身體因應壓力之總反應時，扮演重要角色。 CRF直接投與腦部時，所謗發之生理及内分泌反應則輿動物曝露到有壓力之環境下時觀察到之反應相同。例如：在腦室内注射CRF，會造成行爲活化（蘇頓（Sutton)等人， Nature. 297: 331,1982)，腦電波圖持績活化（歐勒 (Ehlers)等人，Brain Res.2/8332,1983)，刺激交感神經性腎上腺趙質途徑（布朗（Brown)等人，Endocrinology, 110 : 2222 ’ 1982)，提高氧消耗量（布朗（Br〇wn)等人， Life Sciences 30: 207,1982)。改變胃腸活性（威廉斯 (Williams 等）等人，Am.J.Physiol,253: G582，1987)、抑制食物消耗（李文（Levine)等人，Neuropharmac〇丨〇gy 22:337,1983)、修改性行爲（希星拿辛基（Sirinathsinghji) 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS )八4祕（2ι〇Χ297公釐） ----------t------tr------.^- (請先鬩讀背面之注意事項再，‘ λ本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! ： 4-¾ ΰΙ Α/ __!、:::钔.4：竹」.π. 五、發明説明（）表6 :分析數據化合物No. _MR 數谕 CDC13) MS 1 δ 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.51 (s, 311), 3.38 (bs, 4H), 6.65 (s, III), 6.87 (s, 2H). 339 2 δ 0.15 (m, 2ΚΪ)，0.47 (m, 2H), 0.85 (U J= 7·5 Hz, 3H), 1.()5 (m, 1H)T 3.37 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.23 (d, 211), 3.63 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.07 (s, 211). 413 3 398 4 δ 0.22 (m? 2H), 0.49 (m, 2H), 0.85 (tr J= 7.5 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.30 (s. 3H), 2.50 (s. 3H), 3.43 (bs, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.86 (s, 211). 351 -28-1 - ---------^------1T------,,t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

nr'r2 五、發明説明（3 ) 等人，Nature 305 : 232，1983)，及破壞免疫功能（爾文 (Irwin)等人，Am.J.Physiol, 255: R744，1988)。此外，臨床數據顯示，在與抑鬱症焦慮有關之障礙、及神經性厭食症中，腦部可能過度分泌CRF(狄索查，Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223,1990)。因此，臨床數據顯示，CRF受體拮抗劑可代表適用於治療因CRF過度分泌之神經精神障礙之新穎抗抑鬱症及/或解焦慮症藥物。CRF受體拮抗劑曾報告於例如：美國專利案No .5,063,245,其揭示經取代之4-硫-5-氧-3-tut哗琳衍生物，及澳洲專利案No.AU-A-41399/93,其揭示經取代之2-胺基d塞唑衍生物。W095/10506揭示N-垸基-N-芳基喷啶胺及衍生物。鑑於CRF之生理重要性，發展其他具有顯著CRF受體結合活性，且可括抗CRF受體之生物活性小分子即成爲尋求之目標。此等CRF受體拮抗劑將適用於治療内分泌、精神性與神經性病症或疾病，包括一般與壓力有關之障礙。發明説明本發明係有關如下通式（I)之胺基嘧啶與胺基三嗔類： (I)，包括其立體異構/物與醫蔡上可接受之酸加成里型，其中 R爲Cl-6燒基、胺基、早-或二_Cl-6狡胺基； 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裳 ^1 線 (請先閲讀背面之注意事項再}\本頁}

A7 B7 五、發明説明（π) 合整個細胞製劑進行。更明確言之，標準分析混合物中，0.5毫升終體積可包含下列物質： L-麩醯胺，20mM HEPES、及lmM IMBX之DMEM緩衝液溶液。在刺激試驗中，所有含轉感染CRF受體之細胞均塗在 24孔平板上，於37ec下，與不同濃度之與CRF相關及不相關之胜肽培養1小時，以建之特定受體副型之蔡理分級圖形（pharmacological rank-order profile)。培養後，吸除培養基，以新鮮培養基溫和洗清凹孔一次，再吸除培養基。測定細胞内cAMP含量時，在各孔中添加300微升含 95%乙醇與20mM鹽酸水溶液之溶液，所得懸浮液於-201〇下培養16至18小時。溶液移至1.5毫升艾班道夫試管中，再以200微升乙醇/鹽酸水溶液洗滌凹孔，與第一份合併。樣本冷凍乾燥後，再懸浮於500微升乙酸鈉缓衝液中。使用單一抗體套組測定樣本中cAMP。評估化合物功能時，則使用可刺激80% cAMP生產之單一濃度CRF或相關之胜肽與不同濃度之競爭性化合物（10_12至10·6Μ)培養。 I: I — - · i^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i成經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中夬榡率局員Η消費合作·社印製 A7 -------—---5Z_'__ 五、發明説明（4 ) , R 1爲氫、Ci-6境基、6烯基、羥基Ci 6燒基或^ 6院氧基Cl-6垸基； R2爲Cl减基、單-或二—C3 6環燒基甲基、苯甲基鲽取代之苯甲基、Cl-喊氧基Cl-6燒基、經基Cl-6境基、 Cw垸氧羰基Cl-6垸基、C3-6烯基；或R1與κ 2爲其所附接之氮原子可共同形成地錢基嗎 ί林基或六氫毗啶基； X爲Ν或CR3 ; R3爲氨或Ci-6境基； R4爲苯基或經取代之苯基； A爲-C(=〇)_、>C=CR5 R6 或-CR7 R8 -其中R5與R6分别爲氫或Ci 4烷基； K 7爲氫或0H ; R 8爲氫或Ci-6燒基；且經取代之苯基係經1、2或3個分别選自由素、m基、Ci-6 烷氧基、苄氧基、Cw烷硫基、三氟甲基、Cl-6烷基與氰基中之取代基取代之苯基。上述定義中所使用之鹵素係指氟、氣、溴與碘；Cl-2烷基係指含1至2個碳原子之直鏈飽和烴基如：甲基與乙基 ;C2-4烷基係指含2至4個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基如：乙基、丙基、丁基、卜甲基乙基，等等；Ci-4垸基係指含1至4個碳原子之直鏈與分支之飽和煙基如：甲基、乙基、丙基、卜甲基乙基、丁基、卜甲基丙基、2-甲基丙基與1，卜二甲基乙基；Ci-6烷基係指如上述定義之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再〆；A本頁) -裝- 訂線經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) ’ 垸基及其含有5至6個碳原子之更高碳數同系物如：戊基、戊基異構物、已基、及己基異構物；C3·6烯基係指含一個雙鍵及3至6個碳原子之直鏈與分支烴基如，例如：2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、 3-戊烯基、3,3-二甲基-2-丙烯基、己烯基’等等。C36 烯基部份中，被NR2 R3 -氮取代之碳原子爲飽和較佳。當 -NRi R2爲環狀部份時，以經由氮原子連接嘧啶或三螓環較佳。依某些取代基之性質而定，式（I)化合物可含有一個或多個不對稱中心，通常使用R及S命名祛表示。本發明化合物爲經取代之取胺化合物，因此可呈游離鹼或呈酸加成鹽型式使用。本發明游離鹼胺基化合物之酸加成鹽可依相關技藝習知之方法製備，且可由有機酸及無機酸形成。合適之有機酸包括：馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水揚酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、m乙酸、麩胺酸、及苯磺酸。合適之無機酸包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸與硝酸。化合物之特定副族群爲彼等其中一個或多個取代基如下列定義者： R爲胺基或C卜4境基；以C卜2燒基較佳； R1爲氫、Cl-6垸基或C3-6烯基；以C2-4炫基或C3-4烯基較佳； R2爲Cl-6燒基、c3_6環垸基甲基、羥基Cl_6坑基、c3 6 -7 - 適用中國國^T^Tm規格（2丨0X297公釐)"- ----------批衣------、?τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再〜丸本頁) A7 B7 五、發明説明（6) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝烯基、Cl-s垸氧羰基d — 6统基；以R2爲C2-4燒基、 C3 4烯基、環丙基甲基、羥基C2-4垸基較佳；或R 1與R 2及其所附接之氮原子共同形成眯咯啶基、嗎琳基或六氫毗啶基； R3爲Η或C〗-4境基；以Ci-2燒基較佳； A 爲-C0-或-ch2 -; R4爲經2或3個選自南素、C1-4烷氧基與C1-4燒基中之取代基取代之苯基；以經2或3個選自甲氧基與Ci-2烷基中之取代基取代之苯基較佳。其他特定副族群包括彼等如上述族群，其中X爲CR3或 X爲N。較佳化合物爲彼等其中X爲CR3，其中R3爲Ci-2垸基，R爲Cl-2校基，R 1爲C2-4燒基，R2爲環丙基甲基， R4爲苯基，其2,4,6-位置經〇1-2烷基或甲氧基二-或三取代’且A爲-c〇-或-CH2 -。此等化合物中，以其*R3 與R爲甲基且R 1爲正丙基者特别佳。本發明化合物之製法通常可由經反應性基困取代之鳴咬或三螓，例如：南代嘧啶或由代三螓，與合適之胺反應： A-R4 HNI^R2 --

上圖，1 f代表釋離基，如：鹵素，例如：氟、氣、溴或磺醯氧基，例如：甲磺醢氧基或甲苯磺醢氧基。上述 -8 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） .^^1 ^^1 --] ϋ m 111 n - 1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本贾) 訂· -線_ A7 B7 五、發明説明（7 ) . 反應主要在合適溶劑中進行，例如：非質子性溶劑如： DMF或乙腌、醚，例如：四氫时喃。若a爲锼基時，建議可依相關技藝已知方法加以保護。製備式（丨）化合物時，亦可由式（丨丨丨）喵取代之嘧啶或三螓與格林納試劑反應，產生相應之式（I-a)芳酮基化合物。後者隨後可經第二種格林納反應衍化，產生栢應之羥燒基衍生物（Ι-b) ’随後再脱水，產生式（卜c)烯基衍生物。或（I-a)可還原成相應之芳甲基化合物（卜d)

COOR9 R

-R1 CO-R4

Ν人X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N， R2 R4-Mg- * 素 m R6R5CH-Mg- ΐ 素 R R2 (I-a) R1 訂

R5 I R6-CZHC-R4 R

R' 、N〆 (I-c) R2

R

-R1 d-b) ch2-R4 N〆 R2 R N" (I-d) R2 R1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製上圖中，COOR 9基困爲醏基，其中R 9特定言之爲低碳數垸基，例如：甲基或乙基。形成（I-c)之脱水反應可於驗之存在下，以甲績酿氣處理（卜b)。形成（I - d)之還原法爲例如：氫化法，例如：使用氫， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4· ( 210X297公釐） A7 五、發明説明（8) 於Pd上進行。其中心環爲三螓部份之式（I)化合物爲式（I-e)化合物亦可由硫胝（iv)與亞胺醯胺（imidamide)(v)縮合製二。

上述反應时之自由別爲胺基較佳，且4相基較佳。此反應王要在鹼如鹼金屬蜉鹽，例如：第三丁酵鉀在下，於合適溶劑中進行，例如：二氧陸圍。若上述及下列任何反應圖中，R爲胺基時，依其反應環境而定，最好保護此基團。式⑴化合物，其中R爲單_ 或二-垸胺基時，可由垸化反應製備。式⑴化合物’其中A爲_CR8 〇H_R4基固，該化合物由式（I Ό代表，可利用格林納法製備，其係由中間物（VI) 或化合物（I-a)開始：（卜f)形成（I_g)(即式（1)中，A爲 -CR 8 H-R4之化合物）之還原作用主要使用氫，於別上進行0 ------ΐτ------^ f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 CO-R8

本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4現格（2丨〇x 297公釐} A7 B7 五、發明説明（9) ·，式（I)化合物可依相關技藝上已知之官能基轉形反應互相轉化。例如：胺基或m基可以垸化，或若胺基經二烷化時，苯基可由化，且卣化苯基可轉化成相應之垸氧苯基或氰苯基。立體異構物之製法可依相關技藝上已知之方法分離式 (I)終產物，例如：以旋光性酸處理，並利用選繹性結晶法或管柱層析法，分離所形成之非對映立體異構物鹽。或者，可在上述任何反應圖中或製備下文述及之中間物時，使用立體異構性起始物，製備立體異構物。式（ΙΙ-a)中間物爲式（II)中W爲鹵素之中間物，可由式 (ΙΙ-b)類似物之相應鲽基羧基酯進行合適之南化反應，例如：與P0C13或POBr 3反應，隨後進行格林納反應製得。該钱基類似物則可依下列方法製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 :養、.

COOR9 ”'COOR9 ㈣C)

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁中Z間物（VI)可依類似方法製備。式（Π-a)羰基並可類似上述（ι-a)形成（I-d)之還原作用，還原成相應之CH2基图，或類似（I_a)形成（I-c)之反應，形成烯基。式（II-c)中間物可依下文説明中間物（Ill-c)(其結構式相同）之製法製備。 π 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（1() 式（III)中，X爲CR 3之中間物可根據下列反應圖製備 COORy

Cl α2 .COOR9 XOOR9 (III-e)

Cl^^COOR9 (Ill-d)

COOR9 cr x〇〇R9 (III-c) R NH2 COORy

N Λ- 'oh (III-b) COOR9

相同之蹲代.1)中間物亦可依下列方法製備, ,r3 hnr'r2 n’ tA..

SeO,

"N NR'R2 (Ill-h) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..十訂金属破酸ϋ COO*M人/R3ji A R/V'Ny^NR,R2 (HI-g) 萌化 COOR9

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製上圖中，Ψ與R 9如上述定義，且M爲金屬陽離子，中間物（III-i)經胺處理，產生（ΙΙΙ-h)，隨後以Se〇2及金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽處理，其中金屬爲鹼金屬較佳，例如 :NaHC03、CS2 C03，以引進羧基。中間物（ΙΙΙ-g)醏化，例如：於醇中，於S0C1 2酷化，得到式（111_ j)中間物。式（IV)中間物係依下列方法，由相應之式（iv-a)酮基醋製備： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）立、發明説明（j R Η ci^r0R， CH2C12 r4，c、C/〇R10 o o R10 is H or C2H5 (IV-b) (IV-a)

f? 1. coci2/ch2ci2 2»NaSCN/ 丙 H 3. RVNH 4. MeI/Na2C03 0 SMe 〇V) r4^cV-n 經濟部中夬楳準局員工消費合作社印裝上圖中，in〇爲氫或低碳數垸基，例如：乙基。化合物作爲CRF受體拮抗劑之有效性可由各種不同分析法來決定。本發明之合適CRF拮抗劑可以抑制CRF與其受體之專一性結合，並拮抗與CRF有關之活性。結構式（1)化合物可利用本目的常用之一種或多種可接受之分析法，許估其作爲CRF拮抗劑之活性，該等分析法包括（但不限於）：狄索查（DeSouza)等人（J.Neuroscience 7 : 88，1987)及巴塔格利（Battaglia)等人（Synapse 1:572, 1987)所揭示之分析法。如上已述，合適之CRF拮抗劑包括已證實CRF受體親和力之化合物。CRF受體親和力可由結合性試驗決定，其係測定化合物抑制經放射性標識之CRF(例如：[〗251] 酪胺酸（RF)與受體（例如：由老鼠腦皮質膜製備之受體）結合之能力。由狄索查等人（如上述，1987)説明之放射性配 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------A------il------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ------B7__ 五、發明説明（12 ) 位體結合作用分析法提供一種測定化合物對CRF受鱧之親和力之分析法。此等活性主要由ICs〇計算，其係置換受鱧上50%放射性標識之配位體時，所必需之化合物濃度，且以依下列公式計算之"Ki"値表示：

AKi=1 + w°KD 其中L爲放射枝體，且對受體之放射性配位體之親和性（陳（ch^g)與普魯索夫（Pruso忖），Bi〇chem.

Pharmacol· 22 : 3099 ， 1973)。除了抑制CRF受體結合作用外，化合物之CRF受體拮抗劑活性可由化合物拮抗與CRF有關之活性來決定。例如：已知CRF會刺激各種生化過程，包括腺茌酸環化酹活性。因此可測定cAMP含量，由化合物拮抗受CRF刺激之腺茌酸環化葺每活性之能力來許估其爲拮抗劑。由巴塔格利説明 (如上述，1987年）之受CRF刺激之腺茌酸環化酹活性分析法提供一種測定化合物拮抗CRF活性之能力之分析法。因此CRF受體拮抗劑活性可由一般包括先進行結合作用分析法（如狄索查（如上述，1987)所揭示者）及隨後進行cAMp篩選法（如巴塔格利（如上述，1987)所揭示者）之分析技術來決定。就CRF受體結合活性而言，本發明之CRF受體拮抗劑之Ki小於ΙΟιηΜ，在本發明較佳具體實施例中，CRF受體拮抗劑之Ki小於1碰’以小於〇.25mM(即250nM)更佳。本發明之CRF受體拮抗劑證實其在CRF受體位置之活性，且可用爲治療許多種障礙或疾病之醫療劑，包括：内分泌 -14- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公廣） ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再 X.本頁) 訂線 -I —^ϋ n 經濟部中央椟準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（13 ) " 、精神性與神經性障礙或疾病。更明確言之，本發明之 CRF受體#抗劑適用於治療因CRF過度分泌而引起之生理病症或障礙。由於咸信CRF爲活化及協調因應壓力之内分泌，行爲性及自主性反應之主軸神經遞質，囡此本發明之 CRF受體括抗劑可用於治療神經精神性障礙。可由本發明 CRF受體拮抗劑治療之神經精神性障礙包括情感性障礙如 :抑鬱症；與焦慮有關之障礙如：普遍化焦慮症、恐慌症、強迫觀念與強迫行爲障礙、異常攻擊性、心血管異常如 :不穩定之心绞痛、及反應性高血壓；及攝食異常如：神經性厭食症、貪食症、及刺激性腸部症候群。CRF拮抗劑亦可用於治療與各種疾病有關之由壓力謗發之免疫抑制，及中風。本發明之CRF拮抗劑之其他用途包括治療炎症（如 :類風濕關節炎、葡萄膜炎、氣喘、發炎性腸部疾病及G I.螺動），克興氏症（Cushing’s dislase)、幼年型瘦攣、癲癇、及其他幼兒與成人之發作，及各種藥物濫用與戒除 (包括5S酒）。本發明另一項具體實施例中，係揭示含有一種或多種 CRF受體括抗劑之醫藥組合物。爲了用於投藥，本發明化合物可調配成醫禁组合物。本發明之醫禁组合物包括本發明之CRF受體拮抗劑（即結構式（1)化合物）及醫藥上可接受之載體與/或稀釋劑。CRF受體拮抗劑在本發明組合物中之含量爲可有效治療特定病症之量，亦即足以達到CRF受體拮抗劑活性之量，且對患者之毒性最好在可接受之範固内，較佳者，本發明之醫藥组合物每個劑量可包括〇1毫 -15- 本^^度適用中國國家;以麟 g χ撕公酱） --- I I I I I I 私衣 I n I f I n n It n I ^ (請先閱讀背面之注意事項再i.I馬本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) .，克至250毫克，端賴投藥途徑而定，且以}毫克至6〇毫克較佳。適當之濃度及劑量由相關技藝專家們即可決定。醫蔡上可接受之載體及/或稀釋劑係相關技藝專家們習知者。調配成液體溶液之组合物時，可接受之載體及/或稀釋劑包括生理食鹽水與無菌水，且可視需要包含抗氧化劑、缓衝劑、制菌劑及其他一般添加物。組合物亦可調配成丸劑、膠囊、粒劑、或錠劑、其中除了 CRF受體拮抗劑外，尚包含稀釋劑、句散劑及界面活性劑、結合劑輿潤滑劑。此相關技藝專家尚可依適當方式，並根據可接受之操作法調配CRF受體拮抗劑，如彼等揭示於雷明頓氏醫禁學，金拿諾編輯，美國伊斯頓馬克出版公司出版，1990年（ Remington^ Pharmaceutical Science, Gennaro, Ed.

Mack Publishing Co., Easton, USA，1990)之操作法。另一項具體實施例中，本發明提供一種治療各種障礙或疾病之方法，其包括内分泌、精神性與神經性障礙或疾病。此等方法包括爲溫血動物投與足以治療該障礙或疾病之用量之本發明化合物。此等方法包括全身投與本發明 CRF受體拮抗劑，最好呈醫藥组合物形式。本文中所採用全身性投藥包括：經口及非經腸式投藥法，用於經口投禁時，CRF受體拮抗劑之合適醫藥組合物包括散劑、粒劑、丸劑、鍵劑、及膠囊，與液體、糖漿、懸浮液、及乳液。此等組合物亦可包括香料、防腐劑、懸浮劑、稠化劑、及乳化劑，及其他醫藥上可接受之添加物。用於非經腸式投藥時，本發明化合物可製成水性注射液，其中除了 CRF受本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） ^1Τ------線 (請先閲讀背面之注意事項孑\鳥本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) ’ 體拮抗劑外，尚可包含、緩衝劑、抗氧化劑、制菌劑、及此等溶液常用之其他添加物。如上已述’投與本發明化合物可用於治療許多種疾病或障礙。特定言之，本發明化合物可投與溫血動物，用於治療抑鬱症、焦慮症、恐慌症、強迫觀念與強迫行爲障礙，異常攻擊性、不穩定之心绞痛、反應性高血壓、神經性厥食性、貪食症、刺激性腸部症候群、由壓力謗發之免疫抑制、中風、炎症、克興氏症、幼年型痙攣、癲癇、及藥物濫用或戒除。下列實例係説明本發明，並未加以限制。實驗部份實例1 : 4-胺基-嘧啶-6-羧酸酯之槊沽 la) 取含4-氣-2,5-二甲基嘧啶-6-羧酸乙醏（10毫莫耳） (於J. Org.. Chem. 46，ρ· 1413-1412(1981)中稱爲化合物11)與經取代之胺（5毫升）之溶液於乙骑中回流4小時，或該混合物在無溶劑下，於120eC下操作反應混合物。（1)以己烷稀釋及過濾，濾液濃縮，殘質經SiO 2層析法純化（EtOAc/己烷），或（2)濃縮混合物，並經Si〇2層析法純化（£1:(^(：/己烷）。此舉產生所需之4-烷胺基-2,5-二甲基嘧啶-6-羧酸醋。因此採用此製法，由2.8克（13毫莫耳）該嘧啶乙酯及過量之N-丙基-N-環丙基甲胺，製得2，二甲基-4-(N-丙基-N-環丙基甲胺基）。密咬-6_竣酸乙酷。 lb) 取含2,6-二甲基-4-氣嘧啶（1.7克，1〗毫莫耳）之15 毫升二丙胺溶液，使之回流18小時。使溶液冷卻至室溫後 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項一\寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 . -------- B7___ 五、發明説明（16 ) ~~ 〜^^一·- .9 ，倒至乙酸乙酯/水中。有機相以水及鹽水依序洗滌，水（1^3〇4)及濃縮。產生2.3克黄色油。質子^|取顯示此^ 純2,6-二甲基-4-(N,N-二丙基）嘧啶。此物質直接用於下一個步驟。、 1〇取含2,6-二甲基-6-(\1'}-二丙基）-喷嘴（173克， 8.4毫莫耳之13毫升無水蚍啶溶液，以Se〇2 (1.18克，1〇毫莫耳）處理，此懸浮液回流5小時，使之冷卻後，以1〇〇毫升水稀釋，並過濾。濾液眞空濃縮，加水稀釋，再濃縮一次。殘質溶於足量飽和NaHCO 3中，使混合物達pH8，以乙酸乙酯洗滌2次。水相濃縮至乾。此固體殘質懸浮於20 毫升無水甲醇與2毫升S0C1 2中。此懸浮液於22·<〇下攪拌 20小時。此混合物加水稀釋，以NaHC〇 3中和’再以Et0Ac 萃取。有機物以鹽水洗滌，脱水（MgSO 4 )，及濃縮。殘質經急驟層析純化（〇-4〇%EtOAc/己垸），產生2_甲基_4-(N， N-二丙基）-。密嚏-6-羧酸甲酯。靜襄時，此物質結晶，溶點=45-46¾。 ld) 取含2,6-二甲基-4-氣咕咬（4.4克’ 30.9毫莫耳）與 N-丙基-N-環丙基甲胺（7.2克，64毫莫耳）之溶液回流1〇小時。使溶液冷卻至室溫，然後倒至乙酸乙酷/水中。有機相以水及鹽水依序洗滌，脱水（JJgSO 4 ) ’及濃縮。產生 6.4克黄色油。質子NMR顯示此爲2,6-二甲基— 4_(N-丙基 -N-環丙基甲胺基）嘧啶。此物質直接用於下一個步驟。 le) 取含2,6-二甲基-4-(1^-丙基-1^環丙基甲胺基）啼咬 I^1T----n I 線， (請先閲讀背面之注意事項再彳鳥本頁) (2.2克，1〇毫莫耳）之15毫升無水毗啶溶液，以56〇2(1.4 本紙張尺度適用中賴家縣（CNS〉A4祕（2丨Gx297公廣）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製克I2.5毫莫耳）處理。此懸浮液回流5小時，冷卻後，以100毫升水稀釋，過濾。濾液眞空濃縮，加水稀釋，再濃縮-次。殘質分佈在含！ 65克Cs2 c〇3之⑽毫升水溶 2及乙酸乙酷之間。水相以秘'洗條，#縮至乾。於高度眞空下乾燥一夜後，殘質懸浮於60毫升DMF中，濃縮，殘質再懸浮一次，再濃縮，此殘質再懸浮於60毫升DMF中，添加2毫升碘甲烷。此懸浮液於22·α下攪拌5小時，此混合物加水稀釋，以EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，脱水（ MgS04 )及濃縮，殘質經急驟層析純化（1〇_4〇%Et〇Ac/己垸），產生2,6-二甲基-4-(N-丙基-N-環丙基甲胺基）嘧啶羧酸甲酯（350毫克）。TLC(50%EtOAc/己烷，

Rf= 0·4)。

If)類似乙基草醯基丁酸甲酯之製法（0rg Syn. C〇ll.

Vo 1.2，272-273)製備乙基草酿基丁酸乙睹。此化合物轉化成4-經基-2-甲基-5-乙基嘧啶-6-羧酸乙醏，再採用S. 赫希特（Hecht)等人之方法（J.Org. Chem. ,46,1413-1423 (1981))轉化成4-羥基-2-甲基-5-乙基嘧啶-6-羧酸乙酯。實例2 : 6-苯基酮基嘧啶之製法A 取含適當之4-(N-烷胺基）嘧啶-6-羧酸酯衍生物（0.4毫莫耳）之5毫升THF溶液（於氮大氣下）冷卻至-78¾，以含經取代之格林納試劑之THF 1M溶液（0.8毫升）處理，並攪拌均勻。1小時後，使此溶液缓缓回升至室溫。反應混合物倒入水中，以EtOAc萃取。有機萃液以鹽水洗滌，脱水 (MgS〇4 )及濃縮。殘質經Si〇2層析純化（EtOAc/己垸）， -19- ^^尺^^用中國國家標準（〇呢）八4规格（2丨0父297公釐) ----------私衣------11------0 (請先閲讀背面之注意事項孑寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Μ ___ Β二____ 五、發明説明（is ) 產生4-(N-垸胺基）—6_(經取代之苯基酮基）。密啶衍生物。

6-苯基酮基嘧啶之製法B 3a)取含2,5-二甲基-4-氟-嘧啶羧酸乙醏（3.2克，30 毫莫耳）之70毫升THF溶液冷卻至，滴加50毫升二曱基苯鍰化溴溶液。使此溶液缓缓回升至室溫。反應混合物倒入含6克NH4 C1之300毫升水溶液中’以⑶C1 3萃取。有機物以鹽水洗滌，脱水及濃縮。殘質經Si〇 2層析法純化（20%£1：{^(：/己炫），產生3.2克2,5-二甲基-4-氣 _6_(2’，4’，6’-三甲苯基_基）嘧啶。

3b)取含適當之2,5-二甲基-4-氣_6-(2’，4’，6’-三甲苯基酮基）嘧啶（1〇〇毫克，0.3毫莫洱）之1毫升乙胩溶液與 1.5毫莫耳經取代之胺，在攪拌均勻下回流。4小時後，使溶液冷卻至室溫。反應混合物倒入水中，以EtOAc萃取。有機萃液以鹽水洗滌，脱水（MgS〇4 )及濃縮。殘質經 Si〇2層析法純化（Et〇Ac/己烷），產生4_(N-烷胺基）-6-( 經取代之苯基酮基）-嘧啶衍生物。 f例.4 : 6-苯基酮基嘧啶之製法C 4a)於0ec下，分批添加氣化鋁（35.2克，0.265莫耳）至含三甲基苯（3.5毫升，0.251莫耳）與乙基草醯氣（36.4克 ’ 0.266莫耳）之二氣甲垸（150毫升）溶液中。所得紅色溶液於〇eC下攪拌1小時後，於室溫下攪拌一夜。當以冰-水浴冷卻燒瓶時，小心加冰中止反應。混合物以乙酸乙酯（ 500+200毫升）萃取。萃液以鹽水、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，以MgSO 4脱水，過濾及眞空濃縮’產生三甲笨基二羥本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------赛------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項W,.爲本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 乙酸乙酯黄色油（34 克，60%)。I H NMR <5 1.40(5,3H)， 2.28(s，6H), 2.33(s,3H), 4.4G(q, 2H), 6.9G(s，2H)。水性NaHC03相以濃HC丨酸化至pH3，以乙酸乙酯（2><2〇〇毫升）萃取。萃液以鹽水洗滌，以MgS〇 4脱水，過濾及眞空濃縮’產生三甲苯基二躁乙酸之黄色固體（19.5克’ 40%)iHNMR 52.21(S;6H), 2.34(s ,3H) ,6.65(brs, 1H) ，6.93(s,2H)。 4b)取三甲苯基二羥乙酸（1 92克，10毫莫耳）溶於二氣甲烷（30毫升）中，依序添加草醯氣（2毫升，23毫莫耳）與 1滴DMF，混合物於室溫下攪拌1小時。眞空排除過量草醯氣與溶劑。醯基氣溶於丙酮（5毫升）中，在激烈攪摔下，加至0eC下，含硫代氰酸鈉（1.0克，12毫莫耳）之丙酮（ 30毫升）溶液中。1〇分鐘後，添加正丙基環丙烷甲胺（1.13 克，10毫莫耳），該黄色懸浮液於0D下攪拌30分鐘。添加碳酸鈉（1.3克，12.5毫莫耳）及甲基碘（2.84克，20毫莫耳 )，混合物於室溫下攪拌一夜。懸浮液分佈在乙酸乙酯-水 (200-50毫升）之間，有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水，過濾及眞空蒸發，產生黄色油，經層析純化（1 ·· 3至1 : 1 乙酸乙酯：己烷），得到S-甲基-N-醯基硫躲之黄色油（1.5 克，42%)。1 η NMR 5〇.l5-1.75(m,10H), 2.27(s，6H), 2.43(s，3H)，3.39(d,2H), 3.51(m,2H),6.82(s,2H)。 4c)取得自上述之硫脲（20毫克，0.056毫莫耳）與胍鹽酸鹽（50毫克’ 0.53毫莫耳級第三丁醇鋰（55毫克，0.49毫莫耳）於二氧陸園（2毫升）中混合，懸浮液加熱至回流3小 -21- 本紙張尺度適财國國家縣（CNS ) M規格（2ι()χ297公瘦） i I n I I I I I I 訂— — I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項方舄本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（20 ) * 時。產物經製備性TLC，使用1 : 3乙酸乙酯己烷純化，無色油，7 毫克。1 H NMR 5 〇.30(m，2H), 0.62(m,2H), 0.96(t,3H), 1.05(m,lH), 1.65(m,2H), 2.24(s, 6H), 2.30(s,3H), 3.25(d,2H), 3.40(t,3H), 6.87(s,2H), 8.75(brs,2H)。實例5 取含〔6-〔（環丙基曱基）〔丙胺基〕（2,5-二甲基-4-嘧啶基）（2,4,6-三甲氧苯基）甲酮（100毫克，0.24毫莫耳）之 1毫升CH2C1 2於冰浴中冷卻，依序滴加1.2毫升2M三甲基鋁及三曱矽垸基三氟甲磺酸酯（0.48毫升，2.4毫莫耳）。使此溶液於5eC下攪拌1小時，於室溫下攪拌3小時。反應混合物倒入5%NaC〇3中，以乙酸乙酯萃取，有機相脱水（MgS04 )，及濃縮。製備法TLC(50%/EtOAc/己烷），產生偕-二甲基衍生物及〔6-〔（2,4，6_三甲氧苯基）-2-乙烯基〕-2,5_二曱基-N-丙基H裒丙基甲基喷咬胺 (30毫克）（化合物9)。實例6 6a)添加含1.5毫升2.0M異丙基鎂化氣（3.0毫莫耳）之 THF溶液至-78eC下，含413毫克（1.00毫莫耳）2,5-二甲基 -4-(N-丙基-N-環丙基甲胺基）-6-(2’，4’，6’-三甲氧苯基_ 基）。密咬之50毫升THF溶液中。待TLC(EtOAc)顯示起始物已消耗後，以碳酸氫釣水溶液中止溶液反應，回升至室溫，以氣仿萃取，減壓蒸發。待丽R分析後，得到醇（6-〔（環丙基甲基）丙胺基〕_ 2，5 -二甲基-a _ (1-甲基乙基）-〇(- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------批衣------1Τ------# (請先閲讀背面之注意事項其¾本頁) A7 B7 五、發明説明（21 ) (2,4,6-三甲氧苯基）-4-料甲醇），未再純化即用於下一個步驟。 6b)取得自^上述之醇溶於5〇毫升氣仿中。添加】毫升

Et 3 N與0.5毫升甲確驢氣。於室溫下3()分鐘後，添加破酸氫納水浴液。混合物以200毫升氣仿萃取及濃縮。經2次層析分離後，得到烯烴（6-〔2，-(2" 4"，6"_三甲氧苯基~ 2’_丙烯基〕-2,5-二甲基-4-(n~丙基環丙基甲胺基）嘧咬）〇實例7 以50毫升10% Pd/活性碳處理含2 5二甲基_4_(N丙基-N-環丙基甲胺基）-6_(2，，4，，6，三甲氧苯細基）嘴交 (50毫克’ 0.12毫莫耳）之5毫升冰醋酸溶液，於 3.45X1G5 Pa氫氣下顧4小時。混合物舰，滚縮，以製備性TLC純化（60%Et0Ac/己境）純化，產生20毫克2， —·甲基-4-(N-丙基-N-環丙基甲胺基）_6_(2,，4,，6，-三甲氧苯基甲-Γ-基）-。密啶（化合物2〇)。下表列出可根據上述任何製法製備之許多化合物。 ----------裝------,玎------Μ (請先閲讀背面之注意事項，，.寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（22 ) 41

it合 ttKo. R3 R R1 R2 A Ra Rb Rc 製法 I Η CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 〉c=o Cll3 CH3 CH3 A 2 CH3 CH3 (CH2)2CH3 α丨2-環两基 >=0 CH30 CH30 CH30 A 3 Η CH3 (CH2)2CH3 CH2_環丙基 >=0 CH30 CH30 CH30 A 4 Η CH3 (CH2)2CH3 CH2-環丙基 ch3 ch3 CH3 A 5 ch3 CH3 (CH2)2CH3 CH2-環两基 >=〇 CHi CII3 CH3 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） > *- 五、發明説明（23 ) A7 B7

化合 m〇. R3 R R1 R2 A Ra Rb Rc 製法 6 CH3 ch3 (CH2)2CH3 CH2-環丙基 >=〇 CH30 CH30 H A 7 CH3 ch3 CH2CH3 -(C_C"3 )c=() ΠΙ30 riiu) C\\\〇 Λ 8 ch3 ch3 (CH2)2CH3 ch2-環丙基 )c=o C2H5 C2H5 C2II5 A 9 ch3 CH3 (CH2)2CH3 CH2i環丙基 )c=ch2 CH30 CH30 CH30 Ex.5 10 CH3 ch3 (CH2)2〇CH3 (CH2)2〇CH3 丨c=o CH3 ch3 CH3 B 11 CH3 CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2〇H >=0 CH3 CH3 CH3 B 12 ch3 CH3 CH2CH3 笨基丨c=o ch3 CH3 CH3 B 13 ch3 ch3 (CH2)2CH3 (C_CH3 >=0 ch3 ch3 CH3 B 14 ch3 CH3 CH2CH=CH2 CH2-CH=CH2 >=0 ch3 ch3 ch3 B 15 ch3 ch3 H (CH2)2〇CH3 >=0 ch3 ch3 ch3 B 16 CH3 CH3 (CH2)2CH3 ch2-環丙基 >=ch(c2h5) CH30 ch3o CH30 實w 6 17 CH3 CH3 H CH2-COOC2H5 )c=o CH3 CH3 CH3 B 18 CH3 ch3 H (Cf⑸2装基丨c=o CH3 CM3 CH3 B 19 ch3 CH3 (CH2)2CH3 CH2-環丙基、^CH3 c=c / 、ch3 CH30 CH30 CH30 實M 6 20 ch3 CH3 (CH2>2CH3 CH2-環丙基 /ch2 CH30 CH30 CH30 實W 5 21 CH3 CH3 (CH2)2CH3 CH2-笨基 >=0 CH3 CH3 CH3 B 22 CH3 C2H5 (CH2)2CH3 ch2-環丙基丨c=o CH3 CH3 CH3 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A7 B7 化合物Ho, No R R1 R2 Ra Rb Rc 製法 25 nh2 正丙基環丙基 cih cih Clh c

五、發明説明（24 表3

Rb 0 R3

nr'r2 表1至3中化合物之分析數據综合説明於表6。 AL· CH3 R1 N/ 、R2 化合物No. R1 R2 礬法質譜數據丨M+l+J 26 (CH2)2-CH3 .項丙基一甲基 A 338 表5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物No. R1 R2 製法質譜數據1M勹 27 ch3 CH3 B 297 28 H (CH2)5-CH3 D 353 29 (CH2)3-CH3 (CH2)3-CH3 B 381 30 ch3 笨甲基 B 373 31 H C»3 B 283 32 (CH2>3-CH3 苯甲基 B 415 Π L氢笨甲基 Π ^9^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -26-

A B7 五、發明説明（25) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物No. R1 R2 製法質譜數據丨Μ+] 34 Η 4-(三氟甲基）-苯甲基 B 427 35 Η 環己基甲基 B. 365 36 Η 2-f苯基肀基 η Μ.\ 37 1-mclhyicthyI 卜甲基乙基 Β 353 38 Η 3,4_二T氡苯甲基 Β 415 39 CH2-CH3 CH7-CH3 Β 325 40 Η 2-氣苯甲基 Β 394 41 Η 3,4-二氣苯甲基 Β 429 42 Η 3,4,5-三甲氧苯甲基 η 44Q 43 CH2-CH2OH 苯甲基 Β 403 44 Η 2,3-二甲氧苯甲基 Β - 45 Η 2-丙烯基 Β 309 46 Η 苯甲基 D 359 47 CH2-CH2OH CH2-CH2OH Β 357 48 Η 環丙基甲基 Β 324 49 CH2-CH3 2-甲基-2-丙烯基 Β 351 50 Η (CH2)3CH3 Β 325 51 Η 1,1-二甲基乙基 Β 325 52 CH2-CH3 (CH2)3-CHi Β 353 53 Η 3,5-二τ氧苯f基 Β 419 54 Η 卜甲基丁基 Β 339 55 Η 2-(三氟甲基）-苯甲基 Β 427 56 Η (CH2)2-CH3 Β 311 57 Η 氟苯甲基 Β 377 58 Η 2-甲氧苯甲基 Β 389 59 Η 2-乙氧苯甲基 Β 403 60 Η 3-甲基苯甲基 Β 373 61 Η 3-氟苯甲基 Β 377 62 Η 4-甲基苯甲基 Β 373 63 Η 氟苯甲基 Β 377 64 Η 4-甲拳笨甲基 Β 389 65 Η 2,6_二氟苯甲基 Β 395 66 (CH2)3〇-CH3 3,4,5_三甲氧苯甲基 Β 521 67 Η CH2CH3 Β 297 68 Η 卜甲基乙基 Β 311 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂屯年月日 A7 rm”、 B7 五、發明説明（26 ) 化合物No· R1 R2 製法質譜數據丨M+) 69 Η 1-甲基丙基 B 325 70 Η 2-甲基丙基 B 325 71 Η 3-T基丁基 H 72 Η 1，2_二甲基丙基 B 339 73 Η 1,3-二T基丙基 B 353 74 Η 3,3-二甲基丁基 B 353 75 CH3 (CH2)2-CH3 B 325 76 Η (CH2)3〇-CH2-CH3 B 355 77 CH3 2-丙歸基 B 323 78 Η 3-¾苯甲基 B - Ί9 Η (CH2)4-CH3 B - 80 Η (CH2)3 OCH3 B - 81 Η CH(CH3)(CH2OCH3) B - ' 82 Η (CH2)3〇CH(CH3)2 B 369 83 Η (CH2)2〇H B - 84 Η (CH2)3〇H B - 85 Η CH(CH2CH3>2 B 339 86 Η CH(CH2OH)(CH2)3CH3 B 369 87 Η CH(CH2〇H)(CH2>2CH3 B 355 88 -(CH2)5- (*) B 337 (*):由R 1與R2共同形成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁訂泉經濟部中央標準局貝工消費合作社印製表5a :

R 化合物編號 R1 R2 R 製法質譜數據[M+] 89 -(CH2)2CH3 環丙基甲基 nh2 B 353 -28-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! ： 4-¾ ΰΙ Α/ __!、:::钔.4：竹」.π. 五、發明説明（）表6 :分析數據化合物No. _MR 數谕 CDC13) MS 1 δ 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.59 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.51 (s, 311), 3.38 (bs, 4H), 6.65 (s, III), 6.87 (s, 2H). 339 2 δ 0.15 (m, 2ΚΪ)，0.47 (m, 2H), 0.85 (U J= 7·5 Hz, 3H), 1.()5 (m, 1H)T 3.37 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.23 (d, 211), 3.63 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.07 (s, 211). 413 3 398 4 δ 0.22 (m? 2H), 0.49 (m, 2H), 0.85 (tr J= 7.5 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.30 (s. 3H), 2.50 (s. 3H), 3.43 (bs, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.86 (s, 211). 351 -28-1 - ---------^------1T------,,t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（27) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物No. 1H NMR 數據(CDCb) MS 5 δ 0.15 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.02 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.17 (s. 3H), 2.27 (s, 3H). 2,38 (s, 311), 3.23 (d, 211), 3.42 (m, 211), 6.82 (s, 211). 365 (M+) 6 383 7 δ 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.63 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.09 (s, 2H). 8 δ 0.19 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.12 (t, J= 7 Hz, 6H), 1.25 〇, J= 7 Mz, 3H), 1.61 (m, 2H)>.2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.45 (q, J= 7 Hz, 4H), 2.65 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.44 (m, 211), 6.93 (s, 211). 407 9 δ 0.15 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.37 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.23 (d,2H), 3.31 (t, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.11 (s, 2H) M-l =410 10 δ 2.12 (s, 6H)，2.27 (s, 3H>, 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.31 (s. 6H), 3.55 (t, 4H), 3.67 (t, 411), 6.83 (s, 211). 385 11 5 0.93 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 6.84 (s, 2H). 12 δ 1.19 (t, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H). 387 13 δ 0.89 (t, 6H), 1.62 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 311), 3.35 (t, 4H), 6.83 (s, 211). 353 14 δ 2.12 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.29 ( s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 5.22 (m, 411), 5.93 (m, 211), 6.84 (s, 211). 349 15 δ 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 311), 3.41 (s, 3H), 3.58 (t, 211), 3.74 (m, 2H), 6.84 (s, 2H). 16 5 0.15 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.07 (s, 2H). 439 17 δ 1.32 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.35 (m, 411), 6.84 (s, 211). 355 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~29 A7 B7 五、發明説明（28 ) 化合物No. 數椒 CDCI3) MS 18 δ 2.23 (s, 6H)，2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)，2.41 (s, 3H), 2.98 (t, J=7 Hz, 211), 3.82 (t, J= 7 Hz, 2II), 6.84 (s, 211). 19 δ 0.15 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 311), 0.97 (m, 1H), M9 (m, 2⑴，1.63 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.07 (s, 2H). 439 20 δ 0.04 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.80 (s, 3Ii), 3.92 (s, 2H), 6.11 (s, 211) M-I =399 22 δ 0.15 (m,2H), 0.48 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 3.28 (d, 211), 3.42 (m, 211), 6.82 (s. 2H) M+ = 379 23 δ 2.12 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.37 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 6.83 (s, 2H).. 339 24 δ 1.95 (t, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.31 (s, 611), 3.68 (t, 4H), 6.83 (s, 2H). (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣- 'ΤΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製張 -紙 I本實例8 具有CRF受體結合活性之代裊性化合物採用狄索查等人（J.Neurosci. 7:88-100，1987)— 般説明之標準放射配位體結合分析法，評估具有CRF受體結合活性之化合物。利用各種放射性標識之CRF配位體，分析本發明化合物與任何CRF受體副型之結合活性。簡言之，結合作用分析法涉及自CRF受體上置換放射性標識之CRF 配位體。更明確T之’結合作用分析法係於1.5毫升艾班道夫試 -30 - 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明（29) · 管（£口0611(1〇4 1：1^65)中，每支試管使用约1\1〇6個接受人類CRF受體穩定地轉感染之細胞進行。每支試管接受含有或不含未標識之蘇維金素（sauvagine)，優若丁素 (urotensin)I或CRF(終濃度lmM)之約〇.1毫升分析作用缓衝液（例如：杜貝克氏（Dul becco’s)嶙酸鹽緩衝生理食鹽水’ 10mM氣化鎂’ 2〇αΜ桿菌肽），用於測定非專一性結合作用，及0.1毫升〔〗251〕酪胺酸-羊CRF(終濃度〜200ρΜ 或約略由史考德（Scatchard)分析法測得之KD )及0.1毫升含CRF受體之細胞之膜懸浮液。混合物於22·α下培養2小時後，離心分離結合及游離之放射性配位體。洗滌沈澱塊 2次後，在緊臨沈澱塊之上方切開試管，於約80%有效性之7 _計數器下，追縱放射活性。所有放射性配位體結合數據均使用非線性最小平方曲線代入程式（non-丨inear least-square-curve-fitting program)分析。結合活性相當於自受體上置換50%放射性標識配位體時所需之化合物濃度（nM)。下列化合物之Κί$250ηΜ :表1至5中指示之Νο·2， 5， 8， 13， 14, 20， 28, 73, 82， 85， 86與87。已發現化合物8在本試驗中具有最佳結果。實例9 CRF刺激腺荅醢瑷化Μ法枓亦可利用各種功能試驗評估本發明化合物。例如：可篩選本發明化合物之CRF刺激腺荅酸環化絲活性。測定CRF刺激腺荅酸環化酹活性之分析法可依巴塔格利（Battagl ia) (Synapse 1 : 572，1987) —般説明之方法，經過修改以配 -31 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格（210χ—297公慶） ----------1------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項-Fvlpr本頁)

A7 B7 五、發明説明（π) 合整個細胞製劑進行。更明確言之，標準分析混合物中，0.5毫升終體積可包含下列物質： L-麩醯胺，20mM HEPES、及lmM IMBX之DMEM緩衝液溶液。在刺激試驗中，所有含轉感染CRF受體之細胞均塗在 24孔平板上，於37ec下，與不同濃度之與CRF相關及不相關之胜肽培養1小時，以建之特定受體副型之蔡理分級圖形（pharmacological rank-order profile)。培養後，吸除培養基，以新鮮培養基溫和洗清凹孔一次，再吸除培養基。測定細胞内cAMP含量時，在各孔中添加300微升含 95%乙醇與20mM鹽酸水溶液之溶液，所得懸浮液於-201〇下培養16至18小時。溶液移至1.5毫升艾班道夫試管中，再以200微升乙醇/鹽酸水溶液洗滌凹孔，與第一份合併。樣本冷凍乾燥後，再懸浮於500微升乙酸鈉缓衝液中。使用單一抗體套組測定樣本中cAMP。評估化合物功能時，則使用可刺激80% cAMP生產之單一濃度CRF或相關之胜肽與不同濃度之競爭性化合物（10_12至10·6Μ)培養。 I: I — - · i^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i成經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

申請專利範圍

ABCD I^1 ITS 公專利申請案第85112616號 ROC Patent Appln. No.85112616 修正之申請專利範圍中文本-附件— Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國87年4月1日送呈） (Submitted on April , 1998) 1. 一種由式（I )代表之化合物 I A ⑴，包括其立體異構物與醫藥上可接受之酸加成鹽型，其中 R為Cy烧基、胺基、單-或二_C16炫胺基； R1為氫、Cy烷基、烯基，羥基烷基或C, 烷基； _6 烧氧基Ck 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R2為烷基、單-Cw環烷基甲基、苯甲基、經齒素、Ci6烷基、k烧氧絲三氟曱基取代之苯甲基、Ci_々氧基^烧基、羥基Cy烷基、(^6烷氧羰基(^·6烷基、c3 6烯基；或R與R及其所附接之氮原子可共同形成吼嘻咬基、嗎咐基或六氫吡啶基； X為N或CR3 ; R3為氫或(^.6烷基； R4為苯基或經1、2或3個分別選自鹵素、羥基、Ci6烷氧基、苄氧基、Cm烧硫基 '三氟曱基及Ci6烷基中之g代基&代之苯基； A 為-C(=0)-、>C=CR5R6 或-CR7R8-其中R5與R6分別為氫或Cm烷基； R7為氫或OH ;且 R8為氫或Cy烷基。 n ^^1 I —^1 ^^1 1· In ^^1 I. 士^* -II - - - —^1 ^^1 ^^1 \,J -is 二 —1 K^— >7y^· —1 n 0¾ 、νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 申請專利範圍

ABCD I^1 ITS 公專利申請案第85112616號 ROC Patent Appln. No.85112616 修正之申請專利範圍中文本-附件— Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國87年4月1日送呈） (Submitted on April , 1998) 1. 一種由式（I )代表之化合物 I A ⑴，包括其立體異構物與醫藥上可接受之酸加成鹽型，其中 R為Cy烧基、胺基、單-或二_C16炫胺基； R1為氫、Cy烷基、烯基，羥基烷基或C, 烷基； _6 烧氧基Ck 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R2為烷基、單-Cw環烷基甲基、苯甲基、經齒素、Ci6烷基、k烧氧絲三氟曱基取代之苯甲基、Ci_々氧基^烧基、羥基Cy烷基、(^6烷氧羰基(^·6烷基、c3 6烯基；或R與R及其所附接之氮原子可共同形成吼嘻咬基、嗎咐基或六氫吡啶基； X為N或CR3 ; R3為氫或(^.6烷基； R4為苯基或經1、2或3個分別選自鹵素、羥基、Ci6烷氧基、苄氧基、Cm烧硫基 '三氟曱基及Ci6烷基中之g代基&代之苯基； A 為-C(=0)-、>C=CR5R6 或-CR7R8-其中R5與R6分別為氫或Cm烷基； R7為氫或OH ;且 R8為氫或Cy烷基。 n ^^1 I —^1 ^^1 1· In ^^1 I. 士^* -II - - - —^1 ^^1 ^^1 \,J -is 二 —1 K^— >7y^· —1 n 0¾ 、νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33

ABCD =申請專利範圍η項之化合物，其中R1為氫，⑽基烯基；Ci6錄、c3_6觀基甲基、祕k炫 =3-6烯基、心絲麟Cl_6錄；以R2為c2 4烧基、〇3 締基、環丙基曱基、羥基C24烷基較佳； ^與R2及其賴接缝原子制形―糾基、嗎縣或 /、氣吼咬基。專利範圍第2項之化合物，其中土為風或01·4絲、R4為經2或3個選自鹵素、c院氧基與C,·4烷基中之取代基取代之苯基。、1-4 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中汉為Ci2烷基；R1 =c24烧基或k烯基；R2為c24烧基、c^稀基、環丙基甲經基C2.4絲；R3ACl.2烧基；R4為經2或3個選自：甲氧基與C1·2烷基中之取代基取代之苯基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其巾X為cr3，其中r3 為CN2烷基，R為q 2烷基，R1為烷基， /、 ^環丙基甲基，R1 2,4,6_位置經C| 2燒基取代之苯基，且A為-C0-或-CHr。經濟^'中央標準局員工消費合作社印製 I ---^ · I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂據申請專利範圍第5項之化合物，其中圮與尺為甲基以為 7. 二種具有crf受體拮抗劑性質之醫藥組合物，其包含根據申明專利範圍第1至6項中任一項之化合物與醫藥上可接為體或稀釋劑組合。 8. 根據中請專利範圍第1至6項中任-項之化合物，其係作有CRF受體拮抗劑性質之藥物。 * 34 本纸張尺度朝Mg

ABCD =申請專利範圍η項之化合物，其中R1為氫，⑽基烯基；Ci6錄、c3_6觀基甲基、祕k炫 =3-6烯基、心絲麟Cl_6錄；以R2為c2 4烧基、〇3 締基、環丙基曱基、羥基C24烷基較佳； ^與R2及其賴接缝原子制形―糾基、嗎縣或 /、氣吼咬基。專利範圍第2項之化合物，其中土為風或01·4絲、R4為經2或3個選自鹵素、c院氧基與C,·4烷基中之取代基取代之苯基。、1-4 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中汉為Ci2烷基；R1 =c24烧基或k烯基；R2為c24烧基、c^稀基、環丙基甲經基C2.4絲；R3ACl.2烧基；R4為經2或3個選自：甲氧基與C1·2烷基中之取代基取代之苯基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其巾X為cr3，其中r3 為CN2烷基，R為q 2烷基，R1為烷基， /、 ^環丙基甲基，R1 2,4,6_位置經C| 2燒基取代之苯基，且A為-C0-或-CHr。經濟^'中央標準局員工消費合作社印製 I ---^ · I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂據申請專利範圍第5項之化合物，其中圮與尺為甲基以為 7. 二種具有crf受體拮抗劑性質之醫藥組合物，其包含根據申明專利範圍第1至6項中任一項之化合物與醫藥上可接為體或稀釋劑組合。 8. 根據中請專利範圍第1至6項中任-項之化合物，其係作有CRF受體拮抗劑性質之藥物。 * 34 本纸張尺度朝Mg ΰ ύ νν ) 7 κο Λ> 年4' —. 正充 ABCD 六、申請專利範圍 9. 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物之方法，其特徵在於 a)由式(Π)喊啶或三嗉與胺HNRiR2反應 Α - R4 Ϊ f + HNR 丨 R2 —— 入N八W A-R4 N人'X R人N人 (Π) r2 (1) R b)由式（1Π)嘧啶或三嗪於格林納反應(Grignard reaction)中，與R4-Mg-鹵素反應’其中鹵素代表鹵原子’所製成之式(I-a) 化合物可轉化成(I-b)或(I-c)，其係由（I-a)與格林納試劑 R5R6CH-Mg-齒素反應，產生式(I-b)化合物，再經由脫水反應，轉化成式(I-c)化合物；或由式(I-a)化合物經還原反應，轉化成式(I-d)化合物： - m - - I i I - 111 —1 I I I m 今、1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(HI) / (“a> R6R5CH-Mg-* 素/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） ΰ ύ νν ) 7 κο Λ> 年4' —. 正充 ABCD 六、申請專利範圍 9. 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物之方法，其特徵在於 a)由式(Π)喊啶或三嗉與胺HNRiR2反應 Α - R4 Ϊ f + HNR 丨 R2 —— 入N八W A-R4 N人'X R人N人 (Π) r2 (1) R b)由式（1Π)嘧啶或三嗪於格林納反應(Grignard reaction)中，與R4-Mg-鹵素反應’其中鹵素代表鹵原子’所製成之式(I-a) 化合物可轉化成(I-b)或(I-c)，其係由（I-a)與格林納試劑 R5R6CH-Mg-齒素反應，產生式(I-b)化合物，再經由脫水反應，轉化成式(I-c)化合物；或由式(I-a)化合物經還原反應，轉化成式(I-d)化合物： - m - - I i I - 111 —1 I I I m 今、1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(HI) / (“a> R6R5CH-Mg-* 素/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範I c)由式(IV)硫脲與式(V)化合物反應，製成式(Ι-e)化合物： Ο sch3 (IV) NH H2N—C—R (V) A»R4 R* N，"^N 一R1 (l-r) R2 d)由中間物(i_a)與格林納試劑R8_Mg-鹵素反應’產生式(I-f)化合物： R' 〇

HO- -R8 R4-Mg-由素

(I-a) N NR'r2 R 人N人NR’R2 ; n m Is —1 -I- ..... ! - -- I - « 1^1 . . - ml ------- ; 母、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0-0 其中上述反應圖中各種自由基均如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義，且W為合適之釋離基；並依相關技藝已知之官能基轉形反應，由式（1)化合物互相轉化；且若需要時，以適當酸處理式（1)化合物，製備酸加成鹽型。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範I c)由式(IV)硫脲與式(V)化合物反應，製成式(Ι-e)化合物： Ο sch3 (IV) NH H2N—C—R (V) A»R4 R* N，"^N 一R1 (l-r) R2 d)由中間物(i_a)與格林納試劑R8_Mg-鹵素反應’產生式(I-f)化合物： R' 〇

HO- -R8 R4-Mg-由素

(I-a) N NR'r2 R 人N人NR’R2 ; n m Is —1 -I- ..... ! - -- I - « 1^1 . . - ml ------- ; 母、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0-0 其中上述反應圖中各種自由基均如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義，且W為合適之釋離基；並依相關技藝已知之官能基轉形反應，由式（1)化合物互相轉化；且若需要時，以適當酸處理式（1)化合物，製備酸加成鹽型。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐）