TW312694B - - Google Patents

Description

312694 A7 B7 五、發明説明（ 發 明 之 領 域 本 發 明 係 關 於 具 有 抗 腫 瘤 活 性 之 新 班 m 化 合 物 \ 含 有 該 化 合 物 以 做 為 活 性 成 份 之 抗 腫 瘤 劑 ) Μ 及 抑 制 腫 瘤 细 胞 在 腫 瘤 患 者 體 内 生 長 之 方 法 9 其 包 含 將 有 效 抑 制 腫 瘤 生 長 量 之 該 抗 腫 瘤 劑 給 予 該 病 人 0 發 明 之 背 景 至 百 前 為 止 > 已 知 喃 啶 基 ΒΆ 唑 衍 生 物 具 有 降 m 活 性 及 抗 精 神 病 活 性 (JP- 66 3 8 6 1 ，JP- 735071 )< >不過： >其之抗腫瘤 活 性 從 未 被 報 告 m 〇 本 發 明 者 廣 泛 研 究 後 發 現 新 頼 的 喃 啶 基 吡 唑 衍 生 物 顯 示 強 抗 腫 瘤 活 性 而 完 成 本 發 明 〇 發 明 之 概 述 本 發 明 係 關 於 —* 種 K 式 (I)代表之Λ合物或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局：工消費合作社印製 其中 N N^/r3

Vn7 Y N V^^c=：CH-CH2-R6 !5 R5 R 1及R2可相同或相異 > 各代表 Μ原子， 鹵素原子， 胺基， 烷胺基， 二烷胺基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4-現格f 210X297公釐） -4 - 經濟部中央標準局屬工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 羥基， 硫醇基， * 烷硫基， . 烷氧基， 氰基， 胺甲豳基， 烷基，可具有選自鹵棄原子、胺基、烷胺基、二烷胺基 、羥基、烷氧基及硫醇基所組成族群中之取代基，或 者 烯基，可具有選自鹵素原子、胺基、烷胺基、二烷胺基 、羥基、烷氧基及硫酵基所組成族群中之取代基；Μ 及 R 3代表氫原子或烷基； R4代表氫原子、烷基、笨基或苄基； R5代表Μ原子或烷基；Μ及 R 8代表 四厘異疃唞基， 嗎啭基， 六氫吡啶基， 六氫啪畊基*

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -----------^---^-------—訂------(---^ J— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^12694 A7 B7 五、發明説明（3

Z

N

Z N

OH ，或

------------ ί II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、一_iJ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝

(CH2)r 或 其中Z代表： 苯基， 咁啶基， 嘧啶基> 吡畊基， 吡味！畊基* 六氫吡啶基 罕基， 二苯甲基， 如下式之基 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS〉八4规格（210Χ2.ί)7公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 如下式之基： r^Y〇\ * -------I (CH2)n 、人〆 1 . (其中n代表整数1至3 ); 該R β可具有一個或多偭.選自下列基之取代棊： 鹵素原子， 胺基， 烷胺基， 二烷胺基， 乙酿胺基， 硝基， 羥基* 硫醇基， 烷硫基， 踪氧基， 氰基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) Λ 胺甲豳基， 烷基，其可具有選自鹵棄原子、胺基、烷胺基、二烷胺 基、羥基、烷氧基及硫醇基所組成族群中之取代基， 以及 烯基，其可具有選自通素原子、胺基、烷胺基、二烷胺 基、羥基、烷氧基及硫酵基所姐成族群中之取代基。 本發明亦關於含有上述化合物Κ做為活性成份之抗腫瘳 本紙張尺度適用屮國國家梯準（CMS ) Α4规格（210 X 297公釐） -7 - A7 B7 五、發明説明（5 ) 1 劑。

I 發明之詳细說明 11 下列定義適用於本發明說明書。. 本文所用術語「烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或 分支鍵烷基。 烷胺基，二烷胺基*烷硫基及烷氧基之烷基部份如前文 所定義。二烷胺基之二個烷基可相同或相異。 式（I)中烯基之雙鐽部份之立體構形包括順式型及反式 型。 下列為本發明化合物中各取代基之較佳例。 式(I)中R1及R2所代表基之較佳例為氫原子、鹵素原子 、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、氰基、胺甲豳基或烷基（ 其可具有選自鹵素原子、胺基、羥基、烷氧基及硫醇基所 組成族群中之取代基）。 R1及R2之最佳例為鹵素原子、氫原子、烷氣基或烷基 (其可具有選自鹵素原子、胺基、羥基、烷氧基及硫醇基 所姐成族群中之取代基）。 經濟部中央標华局W工消費合作社印裝 ----------4装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f R 3 Μ氫原子為較隹。 R4 Μ烷基或氫原子為較佳，Μ及以甲基為更佳。

Re Μ氫原子或烷基為較佳，以及Μ氣原子及甲基為更 佳。 R 8 Μ下列基為較佳： 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） 312694 A7 B7 五、發明説明（6

Z

N^N Z 0

Z N

OH I或

Z I.-------《裝-- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

N 其可具有一個或多個選自下列基之取代基：鹵素原子， 烷胺基、二烷胺基、烷氧基、氰基、胺甲豳基、羥基及烷 基（可具有壤自_素原子、胺基、羥基、烷氧基及硫醇基 所姐成族群中之取代基）。 在具有上述取代基之情況，取代基較佳與Z部份鐽结。 R6之更佳例為如下式之基：

Z

N 本紙張尺度適州中阖囷家揉準.（C.NS ) Α4規格（210Χ297公釐） 9 A7 B7 五、發明説明（7 )

-------5.--4 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其可具有一個或多個選自下列基之取代基：鹵紊原子、 烷氧基、羥基或烷基（其可具有選自鹵来原子，胺基及羥 基之取代基）。 · 選自上述ϊέ取代基之較佳取代位置為在Z部份。 R6較佳為如下式之基： 丨 -Ν Ν-Ζ Ζ較佳為笨基，吡啶基，嘧啶基，吡哨畊基或六氫吡啶 基。 Ζ之最佳例為苯基；以及取代基較佳鍵结在笨基之鄰位 及/或間位。 製備本發明化合物之方法茲說明於下： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _ j 〇 _ Λ 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製

(IV) ^12694 ΑΊ B7 五、發明説明（8 )

一般而言，式（I)化合物可從下列方法合成；首先化合 物（II)與如式H-R6之鹸性化合物藉曼尼克反應而反應， K得到化合物（111 )，繼而遍原羰基以得到化合物（I V )， Μ及最後將化合物（I V )脫水，以得到化合物（I)。 下文將詳细說明各反應步驟。 曼尼克反應 以式（I I)代表之化合物與如H -R 6之鹼性化合物，於存 在縮合劑下於溶劑中反應，Κ得到化合物（I II)。 化合物H-R 6較佳Κ鹽形式諸如鹽酸鹽或氫溴酸鹽使用。 可被使用之溶劑例包括酵類緖如甲醇、乙_及^丙酵等； 醯胺類諸如Ν,Ν-二甲基甲醢胺、乙醢胺及二甲基乙豳胺等 :鹵化烴諸如氯仿、二氯甲烷及四氨甲烷等；越類諸如乙 醚、四氫呋喃及二啤焼等；芳族烴類諸如苯、甲苯及二甲 笨等。也可使用上述溶劑之混合溶劑。 縮合劑之例包括聚甲醛及甲醛等。 反應通常在-2 0至150¾之溫度下進行，Μ0至10013為較 佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X_2.97公釐） _ ! 1I 一 -----------~ 择衣------ΐτ------^ 'It--r (請先閱讀背面之注項再填寫本f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^12694 B7 經濟部中央樣準局員工消f合作杜印袋 五、發明説明（ 9 ) 1 1 1 反 懕 時 間 可 在 5分鐘至1 2 0小 時 之 範 圍 内 0 反 懕 通 常 在 30 1 1 I 分 鐘 至 72小 時 内 完 成 〇 % 1 1 1 還 原 反 應 請 先 1 1 閲 I 化 合 物 (I II)在溶劑中邐原 得到化合物（I V ) c 讀 1 | 面 可 被 使 用 之 溶 劑 例 包 括 甲 醇 乙 醇 及 丙 醇 等 醯 胺 類 諸 之 、;ϊ 1 I 等1 化 意 | 如 Ν , N- __ 甲 基 甲 醯 胺 乙 觸 胺 及 二 甲 基 乙 醜 胺 鹵 烴 事 1 項 1 諸 如 氯 仿 __ 氯 甲 烷 Λ 及 四 氯 甲 烷 等 醚 類 諸 如 乙 醚 四 再 填 氫 呋 喃 及 二 Bf 烷 等 芳 族 烴 gf 如 苯 、 甲 苯 及 二 甲 苯 等 0 亦 寫 本 頁 裝 1 可 使 用 上 述 溶 劑 之 混 合 溶 劑 0 1 1 在 本 法 中 還 原 按 照 1~' 般 方 式 進 行 諸 如 於 存 在 m 原 劑 1 1 下 進 行 或 者 於 存 在 觸 媒 下 Μ 化 〇 1 訂 m 原 劑 之 例 包 括 蘭 氮 化 納 \ 氰 硼 m 化 納 及 氫 化 鋰 IS 等 0 1 | 可 被 使 用 之 觸 媒 之 例 包 括 鈀 雷 尼 鎳 及 氧 化 鉑 等 ο 1 1 反 應 通 常 在 -20至15010之溫度下進行 Μ 〇 至 100 t：為較 1 1 佳 〇 Λ 反 BSfcg 懕 時 間 可 在 5分鐘至72小時之範圍內 3反應通常在1 0 1 分 鐘 至 2 4小 時 內 完 成 0 1 I α/\. 脫 水 反 懕 • f 1 化 合 物 (IV) 在 溶 劑 中 脫 水 得 到 所 期 望 的 化 八 α 物 (I) 1 1 可 被 使 用 之 溶 劑 例 包 括 醇 類 諸 如 甲 IS 乙 醇 及 丙 醇 等 1 | 豳 胺 類 諸 如 N , N- 二 甲 基 甲 醒 胺 乙 醯 胺 及 二 甲 基 乙 隱 胺 等 1 | > 鹵 化 烴 類 諸 如 氯 仿 二 m 甲 院 及 四 氯 甲 烷 等 » * m 類 諸 如 I 1 乙 醚 *> 四 氫 呋 喃 及 二 啤 烷 等 芳 族 烴 諸 如 苯 % 甲 笨 及 二 甲 1 苯 等 〇 亦 可 使 用 上 述 溶 劑 之 混 合 溶 劑 〇 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（10) 在該法中，脫水可使用一般方法，諸如於存在酸及加熱 下反應。 ， 本文所用的酸包括有機及無機酸q者。無機酸之例包括 鹽酸、硫酸、氫溴酸或類似的酸衍生物，及硫酸氫鉀等， 有機酸之例包括甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或類似的酸衍生 饰等。無機酸對本發明脫水方法而言為較佳。氧化鋁等亦 被用於本法中。 反應通f於-20至15010之溫度下進行* M0至lOOC為較佳。 反懕時間可在呤鐘至72小時之範圍內。反應通常在10分 鐘至2 4小時内完成。 藉著上逑方法，可Μ合成化合物（1)中R5為氫原子及烯 基部份為反式者。化合物（I)中R e為烷基或烯基部份為順 式者，藉下列方法合成： (請先閱讀背面之注項再填离本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 在上式中，X為氯原子，溴原子或碘原子；R1 ,R2 ,R£ R 4 > R B及R 0如前文定義。 化合物（Ila)與鹵化化合物藉威提格反應而反應*得到 所期望的化合物（I)。 上述方法將於下文詳细說明。 鹵化化合物（V)與三级鱗在溶劑中反應，然後將生成的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 13 ^^2694 a7 ___________B7 __ 五、發明説明（l 1 )

辚Μ在溶劑中用諫處理，接著與化合物（IIa)反應，得到 所期望的化合物（I)。 B 可被使用之溶劑例包括酵類諸如甲酵、乙醇及丙醇等； _胺類諸如Η , H-二甲基甲醮胺、乙醢胺及二甲基乙醢胺等 ;鹵化烴麯珑如氯仿、二氣甲烷、及四氯甲烷等；醚類諸如 乙醚、四氫呋喃及二啤烷等；芳族烴諸如苯、甲苯及二甲 苯等。亦可使用上述溶劑之混合溶劑。 可被使用之三紈膦之例包括三苯膦及三（正-丁基）鱗。 鹼之例包括正-丁基鋰、苯基鋰、氫化納、第三丁氧化 鉀、乙氧化納及1,8-二氮雜雙環[5.4,0]十一烯（DBU)等。 反應4令於 30至150¾之溫度下進行，Κ50至100C為較 佳。 反應時間可在S介鐘至72小時之範園內。反應通常在10分 鐘至2 4小時内完成。 經濟部中央標芈局員工消費合作社印裝 起始化合物（II)，（Ila)，Η-R8或X-CH2CH2-R6為已知 化合物且可藉本技術己知的方法製備。本發明之化合物可 被轉變成生理可接受鹽形式*例如用無機酸諸如鹽酸，磙 酸，磷酸等，或有機酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸等。 如此製備之本發明之化合物之抗腫瘤作用藉下文之實驗 例銳明。 試驗例 ' 實驗例1 將在含有10X牛胎血淸，2aM L-毅醢胺及lOOwg/mi卡 納.撇素硫酸鹽（Kanaeycin sulfate)之.PRMI1640中栽培之 14 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺.度適用中闼國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（t2 ) A7 B7

二種腫瘤细胞Ρ3δ8及PC-6接種在96孔微皿中，對P338而言 ，其量為5.ΟΧΙΟ2细胞/15 0« ίί /孔，Μ及對PC-6而言* 其量為5 . 0 X 1 0 3细胞/ 1 5 0 w ϋ /孔。，對Ρ 3 8 8而言，2小時 後將藥物加到孔（50 μ U /孔）中，Μ及對PC-6而言，24小 時後將藥物加到孔中。將凰培育3日。在各皿中加入20« H MTT溶液（5mg 3-(4,5

甲基噻唑-2-基）-2,5-二笨基-2H 四銼溴化物/1b11水）並將皿再培育4小時。移出培養物後 ，將15〇w II二甲基亞楓加到各皿中並測fi540nii處之吸光 率。從治療姐细胞之光密度相對於未治療姐光密度降低 5 0 ，計算5 0 %生長抑制濃度（G I 5 0 )。 所得結果被列於下表1中。 (請先閲讀賞面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X ：297公釐） 15 312694 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（t'3 ) 表 1 G 150 值 （n g / n 1 ) ά 試驗化合物 ?388 , PC-6 實 施 例 1 0.029 0.019 實 施 例 2 0.349 0.131 實 施 例 3 0.614 0.194 施 例 5 0.087 0.035 實 施 例 7 0.052 0.046 實 施 例 12 0.410 0.179 賁 施 例 15 0.245 0,057 實 施 例 17 0.117 0.027 質 施 例 18 0.586 1.140 實 施 例 20 0.165 0.073 實 施 例 2 1 0.520 0.608 /TFjT? Μ 施 例 23 "1.252 0.409 ' 貫 施 例 25 0.135 0.069 實 例 27 0.009 0.005 實 施 例 28 0.014 0.006 試驗例 2 將P388鼠白 血 病细胞（1 X 1 06 /鼠）於第0日接種到CDF-1 雄鼠U隻 鼠/組， 年龄7-1 0星期 重21-34g)體内，並將試 驗化合 物 於第 1日 及第5日經由腹 膜腔内注射給予。 將轼驗化合物溶於Ί懸浮於含有0.9 ϋ:芏酵，0 . 4纟吐溫8 0 ，及0 . 5X羧甲 基 纖維素納之生理 食鹽水中。_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐.） 一 16 經濟部中央標準局：只工消费合作社印f A7 B7 五、發明説明（U) 抗腫瘤作用藉治療組（T)之中間存活時間相對於對照組 (C )者之百分率評估。 Ά ^_2 ^ II 訂 ：^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 受試化合物 給予量（lig/kg) T/C U) 實 施 例 1 77 X 2 169 61 X 2 157 實 施 例 5 163 X 2 147 112 X 2 138 78 X 2 126 實 施 例 7 100 X 2 138 80x2 132 64 X 2 131 晦 Η 施 例15 200 x2 154 140 X 2 140 施 例27 200 X 2 148 100 X 2 133 従此 等 實驗 之 結 果 顯 然可 知 本 發 明 之 化 合 物具 有 優 越 的 抗 腫瘤 作 用， 其 可 被 用 做各 種 腫 瘤 之 治 療 劑 〇 本發 明 化合 物 可 Μ 各 種方 式 給 藥 諸 如 藉 靜脈 注 射 、 肌 内 注射 或 皮下 注 射 Ρ 腋或 任 何 其 他 適 當 方 式給 藥 0 較 佳 的 給藥 方 —卜V XVi Μ 靜 脈 注 射 及口 服 水 溶 液 形 式 的 化合 物 0 水 溶 液 製劑 可 藉形 成 化 合 物 與败 m 7T? 可 接 受 酸 間 的 酸加 成 鹽 或 形 成鹼 金 s m .Ml· 諸 如 納 鹽 7ΤΤΪ AM rfo得 到 Ο 0 服 時 化 合物 在 水 性 m 劑 中可 為 游雛 形 式或形 式。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CN.S ) A4规格（2ί〇Χ2.97公釐） - 17 - 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 312694 at B7 五、發明説明（15) 藥劑係按照投藥途徑適當選擇並藉習知製備方法製備。 口服製劑形式之例包括錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液 劑、糖漿劑、酏劑Μ及油性或水性懸浮液。注射劑可選擇 性包括輔助成份諸如安定劑、保存劑及肋溶劑。含有此等 佐劑之可注射溶液可被放入容器中並藉，例如，凍乾而固 化Μ製傲固體製劑，其於使用時溶解。容器可含有單劑悬 或多劑量。液體製劑包括溶液、懸浮液及乳液。其可含有 適畨的添加劑諸如助懸劑及乳化劑等。 較佳劑量為每日約lOfflg至3g/le2髓表面積，更佳為每 日約50m至2j/1b2體表面積，每日劑量可分數次給藥， 每次相隔適當時間。 本發明賴下列實施例更進一步說明。 實雎例1 1-[5_甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氣笨基 )-卜六氫吡畊基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 在600nl四氫呋哺與600β1乙醇之混合溶劑中，溶解 10s卜[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基J-3-[4-(3-氯苯基 )-1 -六氫咀叻基]-1-丙嗣鹽酸鹽。冷却至ου後，在該溶 液中加入2.5克硼氫化納，繼而於0°C攬伴45分鐘。在反應 混合物中再加人5 0 0 a g删氫化硼，繼而授拌1小時。在反懕 混合物中加入3 0毫升4 H鹽酸。移除溶劑後，在殘餘物中加 入1 2 0 0毫升四氫呋喃及5 . 9克對甲苯磺酸單水合物，繼而 加熱回流2小時。移除溶劑後，反應混合物用氫氧化納水 溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將,萃取物用飽和 氯化納水 本紙張尺度逍用中國國家榇準（CNS )八4规格（21.0X297公釐） _ 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. A 7 B7 五、發明説明（1β) 溶液洗滌及經無水硫酸納乾煉。移除溶劑後，將殘餘物溶 於乙酸乙酿，並在溶液中加入22·1ΙΝ鹽酸乙醇溶硖。將生 成之沈澱濾集 > 自乙酵中再結晶。得到4.Og標鼯化合物。 熔點：1 8 6 - 1 9 1 Ό (分解） NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (ra, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.23 (dt, lHf J = 16, 7Hz), 6.82 (d, 1I-I, J = 16Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8, 2Hz) , 6.96 (dd, 1H, J -8, 2Hz), 7.05 (t, 1H, J = 2Hz), 7.27.(t, 1H, J = 8Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (cl, 2H, J = 5Hz). 實施例2 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-笨基-卜六氫 吡畊基卜1-反式-丙烯鹽酸鹽 Μ與實施例1所述者相圄的步驟反應及處理1.35gl-[5-甲基-1-(2 -嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4 -笨基-1-六氫吡哺基] -1-反式丙烯鹽酸鹽，W得到265«標題化合物。 熔點：1 9 ? - 2 0 1 (分解） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丽R (DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3H)., 3.0-3.2 (η.ι, 4H), 3,5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H)r 6.24 (dt, 1H, J = 15, 7Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8Hz), 7.27 (t, 2H, J - 8Hz), 7.54 (t, ll-I, J = 4Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8Hz), 8.08 (s, 1H), 8·92 (d, 2H, J = 4Hz). 實施例3 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(2 -甲苯基） 本紙張尺度適用中國國家揉準（C_NS ) A4规格（210Χ297公嫠） _ 1 η _ 322694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ϊ ” -l-六氫咁啩基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 Μ與實施例1所述者相同的步驟反應及處理3.61gl-[5-甲基-1-(2 -嘧啶基）-4-咐唑基〕-3-[4-(2-甲基苯基）-1-六 氫吡岍基]-卜丙嗣鹽酸鹽，Κ得到99 8®g標題化合物。 熔點：210-216¾ (分解） ! NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.3(1^^),3.5-3.6(^,2^1),3.9-4.0(10,211),6.23(^, 1H, J = 16, 7Hz), 6.84 (dr 1H, J = 16Hz), 7.02 (t, 1H, J 8Hz), 7.06 (d, llif J = 8Hz)f'7.l9 (tf 1H, J = 8Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8Hz), 7.54 (t, lHr J = 5Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J‘= 5H_z). 實施例4 l-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(4-氟苯基 )-卜六氮啪畊基]-卜反式-丙烯鹽酸鹽 Μ與實胞例1所述者相TO的步嫌反應及處理1.0gl-[5 -甲 基-1-(2-嘧啶基）-4-¾:哇ϊ]-3-[4-(4-氟苯基)-1-六氫吡岍 基]-1 -丙嗣鹽酸鹽，Μ得到23 0 g標題化合物。 熔點：2 0 5 - / ί υ (分解） (請先閱讀背面之注意事項再填鄉本頁) r NMR (DHS0 -d β) δ :2 .62 (S , 3H), 3.0-3.3 (ffl , 4H ),3. 5-4.1 (1 ,6H), 6 .23 (d t , 1H , J = 1 5 , 7 H z ), 6 . 83 (d , 1H , J 二 1 5 H z), 7 . 0 ~ 7 . 3 (* . 4H) ,7. 54 (t, 1H ,j = 5Hz) ,8.09 (S ,1Η), 8 .93 (d, 2H ,J =5H z ) 施例5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 20 A7 __. B7_五、發明説明（18) 1- [5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-»比唑基]-3-[4-(2-氣笨基）-卜 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六氫吡畊基]-1-反式-丙烯釀酸馥 在300el甲酵中溶解3.7sl-[5-甲基-1-(2-嘧啶基""）-4-啪 唑基]-3-[4-(2-氣苯基）-1-六氳吡畊基]-1-丙麵鼸酸鼸， 然後在其中加入1.25g*氩化納，繼而於室港攪拌2小時。 冷却後，將混合物用水稀釋並滴縮Μ移除甲醇。生成的混 合物用氯仿萃取後*將萃取物用飽和氱化納水溶液澝洗並 經無水硫酸納乾煉。移除瘠繭後，生成的杨質接受矽膠柱 式層析並用氣仿輿甲酵之禰合溶劑（30:1)做溶析劑* Μ得 到1-[5-甲基-1-(2-喃啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(2-氣笨基 )-1-六氫吡哺基]-1-丙酵。在殘餘物中加入16·1ΙΗ鼸酸乙 醇溶液*纖而藉加热溶解。加入趙後，癉榘得到的结晶， 得到1 . 26s檷颶化合物。 熔點：2 4 5 - 2 5 0 TM分解） NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (sr 3H), 3.0-3.3 (ία, 4Η) , 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9-4.1 (m, 2Η), 6.25 (dt, 1Η, J = 16, 7Hz), 6.85 (d, IH, J = 16Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 7,2-7.3 (m, 1Η)λ 7.3-7.5 (m, 211), 7.5-7.6 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 0.92 (d, 2H, J = 5Hz), II. 09 (s, 1H). 實施例6 l-[5-甲基-1-(2-嘧啶基唑基-3-(1,2,3,4-四氯興. 啉-2-基）-1-反式-丙烯鑒酸馥 步驟1 ·· 1-[5 -甲基-1-( 2 -嘧啶基-4 -吡唑基]-3-(1,2· 3， 4-四氫異疃啭-2-基）-1-丙醑臁酸鹽 在100ml乙酵中溶解l.Olgl-U-哦啶#)-4-乙醵基-5-甲 基吡唑。在該溶疲中加人450ag三聚甲醗及848bS1,2,3,4-四氣異疃喵盥酸鱧，繼而加熱回溴15小時。再添加200*g 三聚甲醛後，將反應混合物再回滾加热15小時，然後濃嫡 。將殘餘物用氯仿稀釋，並將混合物用館和碳歟氩納水港_ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

T 装·

A 本紙張尺度適用中圈國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 五、發明説明（ 19) 1 1 1 液 及 飽 和 氯 化 納 水 溶 液 洗 聽及 Ατγ S熟 水 硫酸 納 乾 燥 。移 除 溶 1 1 I 劑 後 1 殘 餘 物 接 受 矽 膠 柱 式層 析並 用 氯仿 與 甲 醇 (80 ： 1) 之 1 1 I 混 合 溶 劑 做 溶 析 劑 〇 濃 縮 溶析 份後 在殘 餘 物 中 加入 IN鹽 請 先 1 ή | 酸 乙 醇 溶 液 > 繼 而 濃 縮 該 混合 物0 將 乙醇 加 到 生 成的 物 質 讀 I Λ | 中 後 i 將 混 合 物 再 結 晶 得到 5 5 0祖 g標題化合物。 之 注 I 意 I 熔 點 : 165- 168¾ (分 解 ) 事 1 I NNR (DMSQ-d6 δ: 2. 31 (s r 3H), 3.0' 3. 9 .(m, 8H)r 4 3-4 . 8 (xn, 再 填 2H) 1 7.1-7 .4 (m, 4H), 7 67 (tr 3H, J : =5Hz), 8 . 43 (sr 1H), 馬 本 頁 裝 1 9.01 (d 2H, J ~ 5Hz) ,11. 09 (s, 1H). 1 1 步 驟 2 1 -[5 - 甲 基 -1 -(2-嘧 啶基 -4-¾ 唑] -3 -(1,2, 3 , 4- 1 I 四 氫 a 啭 -2 -基)- 1 - 反 式 -丙烯鹽酸鹽 1 1 在 20 毫 升 甲 醇 與 4 0 iB 1 乙 醇之 混合 溶 劑中 溶 解 5 0 0 1 g上 ， 1Τ I 述 步 驟 1得到之化合物 >在該溶液中加入500 M g 顧 氫化 納 9 1 1 繼 而 於 室 溫 m 拌 3小時 >將反應混合物濃縮並用氯仿稀釋 1 1 0 將 混 合 物 用 m 和 氯 化 納 水溶 液淸 洗 及經 4irrr ΤΒίπΓ 水 硫 酸納 乾 燥 4 m 而 移 除 溶 劑 0 1 * 1 在 生 成 之 殘 餘 物 中 加 入 5 0毫 升囬 氫 呋喃 5 0 T^F· 毫 升二 烧 I 及 5 0 0 μ g對甲笨磺酸單水合物 >然後將混合物回流加熱5小 1 時 繼 而 移 除 溶 劑 0 加 入 氣仿 後， 將 混合 物 用 飽 和碳 酸 氫 1 1 納 水 溶 液 及 晦 和 氣 化 納 水 溶液 清洗 0 然後 將 混 入 D 物經 無 水 1 1 颀 酸 納 it 燥 及 濃 縮 0 殘 餘 物接 受矽 膠 ·>·4λ 朦 析 並 1 用氣 仿 與 1 1 甲 醇 之 混 合 溶 劑 (20 ： 1) 做 溶析 劑。 澹 縮溶 析 後 在殘 餘 物 1 1 1 中 加 入 IN 鹽 酸 乙 醇 溶 液 y 並將 混合 物 濃縮 〇 生 成之得餘 物 1 1 1 ί 1 本紙張尺1度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 22 312694 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（20) 乙醇中再结晶，得到1 8 5毫克標題化合物。烙點：200-220tM分解） NMR (DMSO-d6) S; 2.63 (s, 3H), 3.0-4.2 (ra, 6H), 4.2-4.7 (m, 2H), 6.29 (dt, 1H, J = 15, 7Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15Hz), 7.2-7.4 (m, 4H), 7‘54 (t, 1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H}, 8.93 (d, 2H, J = 5Hz). 實施例7 l-[5-甲基- l-(2-嘧啶基）-4-吡唑基]-3-[4-(2-氟笨基)-1-六氫咁啩基]-1 -反式-丙烯堕酸鹽 用1 - (2-氟笨基）六氫吡畊鹽酸鹽取代丨，2 , 3 , 4-四氫異疃 啉鹽酸鹽，Μ及用輿實施例6之步驟1及步驟2相同的方法 進行反應及處理，Κ得到標題化合物。 熔點：210-215¾ (兮解） NMR (DMSO-d6) S: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m,.4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.9—4.1 (2H, m), 6.24 (dt, 1H, J' = 15, 7Hz), 6.84 (d， 1H, J - 15Hz), 7.0-7.3 (rnf 4H) , 7.54 (t, 1H, J = 5Hz) 8.09 (s, 1H), 8-93 (d, 2H, J = 5Hz)· 實施例8 1-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）14-吡唑基]-3-[4-甲基 -1,2,5,6 -四氪-1-¾啶基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 用4-甲基-1,2,5,6 -四氫啪啶翻酸鹽取代1,2,3,4-四氲 I ' 異疃唞鹽酸鹽》Μ及用與實施例6之步驟1及步驟2相同的 方法進行反應及處理，Μ得到標題化合物。 -------.--4^--------IT-------1 (请先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 23 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（2 1) 熔點：225-230T (分解） NMR (DMSO-d6) 6: 1.73 (s, 3H), 2.1-2.6 (in, 2H), 2.61»· (s, 3H), 3.0-4.0 (m, 8H), 5.43 (s, 1H), 6.20 (4t, 1H, J = 15, 7Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15Hz), 7,54 (t, 1H, J = 5Hz) 8.05 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J - 5Hz). 實施例9 1-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4 - 唑基]-3-[4-(4-(氛苯基 H-羥基-卜六氫吡啶基]-卜反式〜丙烯鹽酸鹽 Κ與實施例1所述者相同的方法反應及處理5 0 0 β g 1 -〔5 -甲 基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(4-氯苯基）-4-羥基 - 1-六氫咁啶基]-1-丙麵鹽酸鹽*得到185mg標題化合物。 熔點：2 30 -2 35¾ (分解） NMR (DMSO-d6) 8: 1.8-2.0 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.62 (sf 311), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2H) , 5.60 (s, 1H) , 6.25 (dC, lli, J = 15, 7Hz), 6.85 (d, 1H, J = 15Hz)' 7.44 (d, 2H, J =8Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8iiz), 7.54 (t, lli, J = 5Hz), 8.09 (s, 1H), 8.93 (df 2H, J = 5Hz). 實施例1 0 1 - [5 -甲基-1-(4 -甲基-6 -甲氧基-2-嘧啶基）-4-咁唑基]-3 -[4- (2-甲基苯基）-1-六氫啪岍基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 用1 - (4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基）-4.-乙醯基-5-甲基啪 唑及1-(2 -甲基苯基）六氫叫：叻基鹽酸鹽取代1-(2 -嘧啶_ -4-乙_基-5 -甲基吡唑基及1,2,3,4 -四氫異疃啉鹽酸鹽， -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) Μ及用與實施例6之步驟1及驟2所述者相同的方法反應及 處理，以得到標題合物。 》 熔點：206-21210 (分解） ，

NMR (DMSO-d6) 5: 2.27 (s, 3H)', 2.45 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H)r 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J =16Hz), 7‘02. (t, 1H, J = 7Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7Hz), 7.19 (t, 1H, J - 7Hz), 8.05 (s, 1H). 實施例1 1 1 — [5 -甲基-1 — (2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3 - [4-(3-氯-2 -甲基 苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反式-丙烯鹽酸翻 用6 8 0 a g 1 - ( 2 -氯-3 -甲基笨基）六氬吡叻鹽酸鹽;取代1 , 2 , 3, 4ΪΗ氫異噇啭鹽酸鹽，Μ及K與實施例6之步驟1及步驟2 所述者相同的方法進行反應及處理，得到9 3 g標題化合物。 熔點：2 1 0 - 2 1 δ 13 (分解）

NMR (DMSO-d6) 5: 2.32 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1.11, J = 16, 8Hz), 6.84 (d, 1H, J - 16Hz), 7.0 7 (dd, 1H, J 7, 2Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 7, 2Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7Hz>, 7.52 (t, 1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J.= 5Hz). 實施例1 2 —甲基-1-(4 -甲基-2-嘧啶基）—4-¾唑基]-3 - [ 4 - ( 2 -氱 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 25 -----------AI·装------訂------属.— ------ (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印f- _ B7 五、發明説明（23 ) 苯基 )- 1 -六氫 啩基]- 1-反式 丙 烯: 鹽酸 鹽 i 用 1- (4-甲基- -2 -嘧啶 基）~ 4 - 乙 雖 基-5 -甲基吡唑及1-(2- 氯笨 基 )六氯n比1 鹽酸鹽取代1 ~ (2 - 哦啶 基）- -4-乙醸 基-5 - 甲基 αΆ 唑及1 , 2 3 ，4~四 氫異疃 啉 鹽 酸鹽 ，以 及Μ與 實施 例 6之步驟1及步驟 2所逑者招间的方法進行反應及處理* K得 到機 題 化合物。 熔點 200-205 (分解 ) NMR (DMSO-d6) δ : 2 55 (s ,3H), 2. 61 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.3-3 .7 (m, 4H), 3 .8-4.C (ιηΛ 2Η), 6 .26 dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.84 (d 1H, J = 16Hz)r 7·12 (t, 1H ,j = =8Hz), 7.23 (d, 1H, J =8Hz ), 7 · 3-7 · 6 (m, 3H), 8.04 1Η), ί 5.75 (d, 2H, J = 5Hz). 實施例1 3 1 - [5 -甲基-1-(2-哺啶基）-4-¾唑基]-3-[4 -（3-氟甲基苯 基）-卜六氫吡研基]-卜反式-丙烯_酸鹽 用730mSl-(3 -三氟甲基笨基）六氫咁畊鹽酸鹽取代1,2,3 ,4 -四氫異疃啉鹽酸鹽，Μ及用與實施例6之步騄1及2所述 者相同的方法進行反應及處理，得到7 5 m g標題化合物。 熔點·· 1 9 6-2 01 °C (分解） KIMR(DMSO-d6) δ: 2.65 (s, 3H}, 3.1-3.3 (ηιλ 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16Hz), 7.15 ( d, 1H, J = 8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.28 (d, III, J = 8Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8Hz) , 7.52 (t, 1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H) , 8.91 (d, 2Hr J = 5H2) · _· 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) M规格（210X2.97公董） I~£6~~- ~""""" _. -!-1 m^i ·-· m^i i l^m ..... ; iiII、一— I I— - ί 11^1 I--- . I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（24 ) 實腌例1 4 1-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-（3-甲華苯基） -1-六氫吡哺基]-卜反式-丙烯鼸_鹽 ' 用580mg卜（3 -甲基苯基）六氫咁岍鹽酸鹽取代1,2,3,4-四氫異疃啭鹽酸鹽，Μ及用與實細例6之步驟1及2所述者 相同的方法進行反應及處理，得到88ms標題化合物。 熔點：2 0 0 - 2 0 2 C (分解） NMR(DMSO-d5) 5: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 6.69 (d, J = 8fiz), 6.80 (d, 1H, J = 16Hz), 6.82 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.08 fs, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz ). 實施例1 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 —------J--^^裝-- (請先閱讀背面之注^項再填寫本頁)

A l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基）-4-¾唑基]-3~[4-(3 -溴苯基 )- l-六氫啪岍基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 步驟1 : 1 - ( 3 -溴苯基）六氮吡哺 將10g3-溴苯胺及10.4g贰（2-氯乙基）胺鹽酸鹽之100mll-丁醇溶液回流加熱48小時。加入6.16g碳酸納後，將反應 混合物再回流加熱72小時。冷却後，將不溶的物質滅除。 將混合物懸浮在氬氧化納水溶液中，繼而用氛仿萃取。將 萃取液接鑕用水及飽和氯化納水溶液淸洗* K及經無水W 酸納乾燥。將溶劑於減壓下移除，得到10.05s為油性朱紅 色殘餘物之探题化合物。 本紙張尺度適用中國國家揉準（€泌）人4规格（210父297公*) - ΊΊ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 5) 1H-NMR (CDC13) δ; 2.9-3.1 (m, 4H) , 3.1-3.3 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H, J = 8, 2Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, 1Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2Hz), 7.10 (t, 1H, J - 8Hz). a 步驟 2 : l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾ 唑基]-3-[4-(3-溴苯基)-l-六氫吡畊基]-h丙嗣 在150ji1之乙醇中溶解2.42g4-乙釀基-1-(2-嘧啶基）-5-甲基吡唑，2. 8 9g上逑步驟1得到之化合物及12« 1 IN鹽酸乙 醇溶液，並將該溶液加熱回流3 2小時。於回流期間分次加 入10g三聚甲醛。移除溶劑後，在殘餘物中加入氫氧化納 水溶液Μ中和之*繼而用氮仿萃取。將萃取液用飽和氯化 納水溶液清洗，經無水硫酸納乾燥及濃》。殘餘物經矽膠 柱式層析純化（溶析劑：氯仿··甲酵=1 0 〇 ·‘ 1)，得到2 . 1 7 g 為固體之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ: 2.67 (t, 4H, J = 5Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7Hz), 3.00 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J = 7Hz), 3.21 (t, 4H, J = 5Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8, 2Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, lilz), 7.03 (t, 1H, J = 2Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8Ηζ)Λ 7.35 (t,

' I 1H, J = 5Hz), 8.15 (sf 1H), 3.86 (d, 2H, J = 5Hz). 步驟3: l-[5-甲基-卜（2-嘧啶華）-唑基]-3-[4-(3-溴苯基）-1 -六氳吡叻基]-1 -反式-兩烯鹽酸適 在50ml乙醇與50®1四氫呋喃之混合溶劑中溶解2s上述步 驟2得到之化合物。在用冰冷却下，將1 . 2 g硼氫化納經8小 時加到該溶液中。用濃鹽酸終止反應格，移除溶劑。將殘 餘物溶解在150»1四氫咲喃中，並在該溶液中加入1.7g對- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 2 8 - -------------^篆 ^--------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26) 甲笨磺酸單水合物*繼而回流加熱60分鐘。移除溶劑後， 在殘餘物中加入氫氧化納水溶液以中和之，繼而甩乙酸乙 乙_萃取。將萃取液用飽和氯化納:水溶液清洗及經無水硫 酸納乾燥。移除溶劑後，殘餘物經由矽膠柱式層析純化（ 溶析劑：氯仿：甲醇=100:1)。在產物.中加入2.8mlIN鹽酸 乙醇溶液，及濃縮溶液。殘餘物自乙醇中再结晶，得到 876Bg為無色固體之標題化合物。 條& :上〇? - 2ll°c (分醉) 1H-NMR ,(DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-4.Q (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8Hz),. 6.82 (d, 1H, J = 16Hz), 7.01 (dd, 2H, J = 8, 2Hz), 7.19 (d, 1H, J =8Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz). 賞施例16 1-[5-甲基-1-(4,6-二甲基-2-嘧啶基）-4-咁唑基]-3-[4-( 3 , 4-二氯笨基）-l-六氫吡畊基]-卜琛式-丙烯鹽酸鹽 在50®1乙醇與50el四氫呋喃之塥合連劑中溶解l,0gl-[5-甲基-卜（4,6-二甲基-2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3,4-二氯苯基）-1-六氫咁啩基]-1-丙酮鹽酸盥，繼而用冰冷却 至0 υ。在該違減中加入500«砸氫伯納，繼而於〇υ攪拌45 分鐘。再加入5 0 * g蘭氫化納锩，將琨合物攪拌2小時。’將反 懕混合物用I N鹽醇溶液中和，Μ及濃縮K移除乙醇。在 濃縮的殘餘物中加入氯仿後》將禪合物用飽和碳酸氳納溶 液及飽和氯化納水溶液清洗及經無水硫酸納乾燥。濃縮後 ，在生成之殘餘物中加入5_1=嗜旋，獅丨m氣咲喃及220®g對-甲苯磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鼇） _ ο q _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -m al tn^i n n - I —i ,ίτ- n - t —I -- --~Ti Iti--I I - I - — — — — — n 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 312694 A7 B7五、發明説明（27) 酸單水合物*繼而回流加熱5小時。將生成的混合物濃縮 並用氯仿稀釋。將混合物用飽和碳:酸氫納水溶液私飽和氯 化納水溶液清浼，Μ及經無水硫酸:納乾燥。移除溶劑後， 殘餘物經矽膠柱式層析純化（溶析劑：氯仿：甲醇= 30:1) 。在產物中加入IH鹽酸乙醇溶液並將該溶液濃縮。將殘餘 物自乙醇中再结晶，得到56 Obs標題化合物。 熔點：2 0 6 -2 1 0 1 (分解） 1 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.1-3,25 (m 4H), 3.53.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6-22 (dt, 1H, J 15.6, 7.3Hz), 6.80(d, 1 H, J = 15,6Hz), 7.01 (dd, 1H, J ~ 8.8, 3.0Hz)/ 7.25 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.46 (d, 1H, J 8.8Hz), 8.03 (s, 1H). 實施例1 7 - ’i 1-[5-甲基-1-（4,6-二甲基-2-嘧啶基）-4-啪唑基]~3-[4-( 3,5〜二氯苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 K與實施例16所逑者相同的方法反滕及處理l.Ogl-[5-甲基-1-(4,6 -二甲基-2-嘧啶基）-4 -吡唑基]-3-[ 4-(3,5-二氯苯基）-1-六氮nit岍基]-1- 丙酬鹽酸鹽）得到6 5 4ns 標題化合物。 熔點：212-218C (分解） 1H-NMR (DMSO-d5) 6: 2.51 (s； 6Η)Λ 2.60 (s, 3H), 3.05-3.3 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3Hz), 6.80 (d, 1H, J = 15‘6Hz), 6.96 (s, 1H), 7.06 is, 211), 7.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H,). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n>^i m^f 肩

、\SJ

A 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 30 A7 B7 丙酮鹽 五、發明説明（2S) 實施例1 8 >1 W5 -甲基-1-(4-羥基-6 -甲基-2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[ 4-(2-甲基苯基）-1-六氫吡啩基]-卜反式-丙烯鹽酸鹽 步驟1 : 1-[5 -甲基-1-(4 -羥基-¢ -甲基-2 -嘧啶基）-4-吡 唑基]-3-[4-(2_甲基笨基）-1-六氫:¾哺基]-1 酸鹽 在3孤11二氯甲烷中加人300ng三’携化硼，繼而冷却。在 該溶液中媛慢加人470mU-[5 -甲基-1-(4-甲氧基-6-甲基 -2 -嘧啶基）-4 - 唑基]-3 - [ 4 - ( 2 -甲基苯基）-1 -六氫吡叻 基]-1-丙嗣鹽酸鹽溶於IOObI!二氯甲烷之溶液，繼而於室 溫攬拌7 2小時。加入水後，將混合物用二氯甲烷萃取二次 。將合併的萃取液用飽和磺酸《納水溶液及飽和氣化納水 溶液洗滌，Κ及經無水硫酸納乾燥。濃縮後，殘餘物經矽 膠柱式曆析純化（矽膠，80g ;溶析劑，氯仿：甲醇=10 : 1-5:1)。在產物中加入IN鹽酸乙醇_液並將該溶液濃縮。殘 餘物自乙醇中再結晶，得到150ffig標題化合物。 熔點：208-21〇υ (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H) , 2.3 8 .(s, 3H) , 2.83 (sf 3H), 3.05-3.35(m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H)r 6.56 (brs, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). . 步驟2 : l-[5 -甲基-1-(4-羥基一6 -甲基-2-嘧啶基）-4-n比 -Ί..................... 1 ................ ' ...........州................. I.....—......................I,„ ................................. ............................... 唑基]-3-[ 4-(2 -甲基苯基）-1-六笃吡畊基]-卜反式-丙烯鹽 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐·） ---- t- -- - J !ί In ------ - - In - —--- -1 - -- - HI -^ 1--«I ? _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3 1 經濟'邵中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（29) 酸藤 將13〇Mg上述步驟1得到乏化合物桉照與實施例16所述者相 同的方法反應及處理，得到27118調_化合物。 熔點；2 2 0 - 2 2 5 1C (分解）。 1H-NMR (DMSO-d6) S: 2.2 7 (s, 3H), 2:.31 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 4H)^ 3.5-3.6 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.25 (dt , 1H, J = 15.6, 6.8Hz), 6.33 (brs, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 15.6Hz)：, 7.03 (m, 2H), 7.19 (in, 1H), 8.12-(s, 1H). 實施例1 9 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾ 睡 _ ]-3 - [4-(2-¾ 啶基 )-1-六氫吡叻基]-1-反式-丙輝鹽酸鹽 步驟 1 : 1-[5 -甲基-1-(2 -喃唼華）-4-¾ 唑基]-3-[4-(2-吡啶基）-六氫吡岍基]-1 - 丙_鹽酸鹽 ..... '1 . i " — —.....’ 在60ni乙醇中溶解606®g4-乙醢基-1-(2-嘧啶基）-5-甲 基咀唑。在該溶液中加入4 9 0 b g 2 - ¾啶基六氫吡岍鹽酸鹽 及2 7 0 g三聚甲醛，繼而回流2 4小時，再加入1 0 0 ms三聚甲 醛後，將混合物回流60小時。濃締至一半的體積後，滤集 沈澱物，並用氯仿稀釋。將混合物用飽和碳酸氫納水溶液 〆 及鉋和氯化納水溶液洗滌*經無水硫酸納乾燥，然後濃縮 。將殘餘物經矽膠柱式層析純化（矽膠，5 0 s ;溶析劑，氯 仿：甲酵= 50: 1至40: 1)。在產物中加入IN鹽油乙醇溶液 及濃縮該溶液。殘餘物自乙酵中再結晶，得到3 0 0 b g標題 化合物。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公t ) -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 、ίτ 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 312694 ar77 五、發明説明（3〇) 熔點：218-224¾ (分解） 1I-I-NMR (DMSO^d5) δ: 2.83 (sf 3H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 8H), 4.4-4.5 (m, 2H), 6.86 J= 5Hz), 7.15 (d, 1H, j = 8.8Hz), 7.66 (t, lHf J = 4.9Hz],'7.78 (m, 1H), 8.16 (d, UI, J = 5H2), 8.41 (s, 1H), 9.00 (t 2H, J = 4.9 Hz). 步驟2 : l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基!）-4 -吡唑基]-3-[4-( 2 -咁啶基）-1 -六氫吡哺基]-1 -反式-丙烯鹽酸鹽 將上述步驟1得到之26〇Bg化合物捋嫉與實施例16所述者相 同的方法進行反應及處理，得到5!Ug標鼷化合物。 熔點：218 -2 24Ό (分解） 1H-麵（DMSO-扣 5: 2.62 (S, 3H), 叫， 3.25-3.35 (m, 2H) , 3.5-3.6 (ήι, 2Η), 3.9-4.0 (m, 2H),

4 35—4·45 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J * 16, 7Hz), 6.81 (t, 1H, J .SHz), 6.82 (d, 1H, J = 16HZ), 7.07 (d, 1H, 8.8Hz), 7.53 1H, J = 4.9liz)f 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5Hz);'8.91 (d, 2H, J = 4 . 9Hz ) · 實施例20 .1~[5 —甲基- l— (4~ 甲氧基-2-嘧陡華）—4-nJt 唑基]—3—[4~(3. 氯苯基）-1 -六氫哺基]-1 -反式-邦烯鹽酸鹽 步驟1: 1-[5-甲基-卜（4-甲氧華-2-喃啶基）-4-¾:唑基 ]-3.-[4-(3-氯笨基）-1-六氫吡岍華]-1- 丙酮馥酸鹽 2,32g4-乙醢基-1-U-甲氧基-2-喃啶基）-5-甲基咁唑及 2 , 3 3 g 3 -氯苯基六氮吡岍鹽酸鹽按照與f施例1 9之^驟1所述 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -33 ---------^--—-----一訂^------气--Mi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 ...............· — ..............— ............ ..................."_...............—...............卞.......................—...·_................................ , ......... 五、發明説明（3 1) 者相同的方法進行反應及處理，得到1. 50g標題化合物。 熔點：1 9 4 - 1 9 7 υ (分解）。 》 ：1II-NMR (DMSO-d6) 6: 2.84 (s, 3H), 3,05-3.25 (m, 4H), '3.45-3.55 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2Η;) , 3.85-3.95 (m, 2H), 4.00 (a, 3H), 6.88 (d, 1H, J - 8Hz)( 6.9|9 (d, 1H, J - 8 Hz) , 7.07 (d, III, J - 6Hz)', 7.09 (s, 1H) , 1 .7.1 (t, IK, J - 8Hz) , 8.41

I ;(s f 1H), 8.67 (d, 1H, J = GHz). 步驟2 : 1-[5-甲棊-1-(4-甲氧基i-2-喃啶基）-4-¾唑基 ]-3-[4-(3-氱苯基）-1~六氳吡畊基|]-卜反式-丙烯麴酸鹽 上述步驟1得到之470bs化合物按i照與賁施例16所述者相 同的方法進行反應及處理*得到2g6iig標題化合物。 熔點：181-184Ό (分解） 1H-NMR (DMSO-dfi) 6; 2.67 {s, 3H), 3:1-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 4H), 4.00 (a, 3ίΐ), 6.23 (dt, 1H, J :| 16, 7Hz), 6.83 (d, 1H, J - 16IIz), ；6.87 (d, 1H, J = 8Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.92 (d, 1H, J = 5Hz), 6·97 (dd, lli, J = 8, 2Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (tf 1H, J = BHz), 8.07 (d, 1H, J - 5Hz), 8.58 (s, 1H). 實施例2 1 1-[5 -甲基-1-(4 -羥基-2-嘧啶基）14 -吡唑基]-3-[4-(3-氯 -—--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1-- 苯基）-l-六氫吡岍基]-1-反式-丙輝i鹽酸鹽 -：------j-- 步驟1 : l-[5-甲基-1-(4-羥基-名-喃啶基）-4-¾唑基]-3 -U-(3-氯苯基）-1-六氫吡畊基]-1- 丙酮盥酸鹽 本紙張尺度適用中國國家揉準（C.NS ) A4規格（210 X 2.97公釐）1 _ 3 4 - 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 312694 aB7 五、發明説明（32) 95〇Hgl-[5-甲基-1-(4 -甲氧基j)-2-嘧啶基）-4-¾唑基 ]-3-[4~(3-氯苯基）-1-六氫％:岍基|]-1- 丙酮鹽酸鹽按 照與實施例1 9之步驟1相同的方法棟應及處理，得到1 6 7悪g 標題化合物。 熔點：177-Ιδΐυ (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (s, 3H)f 3-85-3.95 (m, 2H), 3.9 4.0 (ia, 2H), 6.88 (df 1H, J = 7.8Hz), 6.64 (df 1H, J - 6Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8Hz), 6.98 ( d, 1H, J - 8Hz), 7.08 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8Hz), 8·31 (d, 1H, J 6Hz), 8.42 (s, 1H). 步驟2 : l-[5 -甲基-1-(4 -羥基-2-嘧啶基）-4-吡唑基]-3 - [4-(3-氯苯基）-：!-六氫吡喷基]-丨-反式-丙烯鹽酸鹽 147^上述步驟1得到之化合物_照與實施例16所述者相 同的方法進行反應及處理，得到S6«g標題化合物。 熔點：197-20110 (分解） ； lll-NMR (DMSO-d6) 8: 2.64 (Q, 3H), ^.05-3.25 (m, 4H.) , 3.5-3.6 (m, 2H)f 3.85-4.0 (m, 4H) , 6.26 (d|t, 1H, J - 16, 7Hz) , 6.39 (d, 1H, J - 5Hz)/ 6.82 ( d, 1H, J - 16Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8Hz), 6.97 (d, 1H, J 二 8Hz), 7.05 :(s, 1H), 7.?6 .(t, 1H, J = 8Hz), 8.09 (d, 1H, J = 5Hz), 8.15 ^(s, 1H). 實施例2 2 1-[5-甲基-1-(4,6-二甲基-2-喃哇基）-4-吡唑基]-3-[4-( ----; 1 11 丨· ---------j-- 2,3 -二氯笨基）-卜六氫》T畊基]-1|-反式丙烯鹽酸鹽 71〇181-[5-甲基-1-（4,6-二甲華~2-喃啶基）-4-吡唑基] -3-[4 - (2 , 3-二氯苯基）-1-六氫吡:哺基]-1-反式丙_ «酸 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210X 297公釐j 3 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .M'衣-------訂---- •ΙΛ 經濟部中央標準局®C工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33) _按照與施例16所述者相同的方法i反應及處理，得到515®g 標題化合物。 a 熔點：2 0 5 -208 ¾ (分解） 1H-NMR (DMSO-d5) δ: 2.51 (s, 6H), ^.62(s, 3H), 3.1 3.3 (m, 411), 3.4-3.5 (mr 2H), 3,5-3.65 (m,;2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1, 7.3Hz), 6'.B3 (d, 1H, J - 16.1Hz), 7.18(d, 1H, J = 8叫，7.28 (S, 1H 丨），7.35 (t, 1H, J = 8HZ), 7.37 (d, 1H, J = dhz), 8.03 (s, 1H|). 實施例2 3 1-[5-甲基-1-(4,6-二甲基-2-嘧嗥基）-4-吡唑基]-3-[4-( 2 - 氯苯基）-卜六氫吡畊基]-lp反式-丙烯鹽酸鹽 1.48 gl-[5-甲基-1-(4,6-二甲一 -2-喃啶基）-4-¾ 唑基 ]-3-[4-(2 -二氯笨基）-卜六氯吡，基]-1- 丙酮鹽酸鹽 按照與曹施例16所述者相同的方法_應及處理，得到1 . 29 g 標颶化合物。 熔黏：2 0丨-2 0 έ 1C (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) S: 2.51 (s, 6Η), 2j61 (s, 3Η), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.55-3.65 (m,|2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J -15.6, 7.3Hz), 6.831 (d, 1H, J ^ 15.6Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7Hz), 7.22 (d, 1H, J = lllz) , 7.29 (s, 1H) , 7.35 (t, 1H, J = 7Hz), 7.46 (d, 1H, J .8.Q4 (s, 1H). 實施例2// ' 卜[5-甲基-卜（2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(2-喃啶基）-1 -六氫咁叻基]-卜反式-丙烯二驄酸i鹽 ' j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐i _ 3 6~- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —-----Π---"裝-------—訂-------^ 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 A7 B7 -_H------ 五、發明説明（3 4) 步驟 1 : l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基1)-4-¾ 唑基]-3-[4-(2-嘧啶基）-卜六氫吡畊基]-1- 丙_二醒酸鹽 :丨, 在15el乙醇中溶解404*g4-乙醸_厂1-(2-哺啶基）-5-甲 . 基吡唑及474mgl-(2 -嘧®基）六氫#畊二鹽酸鹽i，繼而回 流加熱23小時。於回流期間，在一溶液中分次加入90 0 BS 三聚甲醛。冷却後滅集沈澱。沈截用乙醇洗滌 > 得到 3 2 7 Bg為無色固體之檷題化合物。 1.H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (s, 3H) r ： 3.0-3.2 (ra, 2H), 3.3-3.4 (in, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.5-3.6： (m, 2H), 3.6-3.7 (mf 2H), 4 · 6-4·8 (mf 2H), 6.78 (t, 1Hf J =: 5Hz)c 7.66 (t, lH, J = 51-iz), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, 2H,卩51-Iz), 9.00 (d, 2H, J = 5H2 ). 步驟 2 : l-[5 -甲基- l- U- 噸啶 _ )-4-¾ 唑基]-3-[4-(2- ' ： 1 \ ' 喃啶基）-1 -六氫吡岍基]-1 - M式烯二鹽酸鹽 : "1 ....... ~ 1 '"]......--..........-- Γ.......... 1..... 在8ml乙醇與8ml四氫呋喃之混#溶劑中溶解200ig上述

I 步驟1得到之化合物。用冰冷却下，將1 6 01 g薩氫化納經 1 3 0分鐘分次加到该溶液中。用濃鹽i酸停止反應後，移除溶 劑。將殘餘物溶於lOml四氫呋喃4於其中加入2〇l*g對-甲 苯磺酸單水合物。將該混合物回_加熱30分鑪並濃縮。在

I 殘餘物中加入氫氧化納水溶液，4而用乙酸乙酯萃取。萃 取液用飽和氯化納水溶液洗滌及4無水硫酸納乾煉。移除

I 溶劑後，將生成的殘餘物經矽膠#式曆析純化（溶析劑， 氯仿：甲醇=1〇〇: 2)。在該產物甲加入IN鹽酸乙醇溶液並 將生成的溶液濃縮。殘餘物自甲_輿乙酸乙酿之混合溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（C.NS ) A4規格（210 X 297公釐；j _ . 3 7 - -------«---Hl·装------訂--------=7 J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^12694 A7 B7 五、發明説明（35 ) 中再结晶，得到29ng為無色固體之I檷題化合物。 熔點：130-140 t! " ： · 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.61 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.〇i(m, 2H), 4.7-4,8 (m, 2H), , . .— ..一 _ 6.21 (dt, 1H, J = 17, 8Hz), 6,77: (t, lli, J = 5Hz), 6.80 (d, 1H, J - 17Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5fiz), 8,07 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J = 5Hz), 8.92 (d, 2H, J = 5〒. 實施例25 1 - [5 -甲基 -1 - (4,6-- 二甲基- 2- 嘧啶 基 )- 4- 吡 唑 基 ]- 3- [4-( 2 , 5- 二氯苯 -fc#- 基 )- 1 " 八凰 啪 基]- 1- 反 式-丙 烯 蹒 酸 鹽 1 , 53gl- [5- 甲基-1 -(4, 6-二 二甲基， l2- 嘧 啶 基 )- 4- Dit 唑 基]- 3- [4 -(2,5 一 . 氯苯基 )-1- _JL·» 氳 -Μ* * 1 - 丙 m 鹽 酸 鹽按厢 與 實施例 16所 逑 者 相同 的 方 法 反 JB 及 處 理 ，得 到8 4 0 η g標鼷化合物。 熔點：19δ-2011ΰ (分解） • i 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製

,1H), 7.49 (d, 1H, J 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (s, 6H), ^.61 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 4H) , 3.95-4.05 |(m, 2H) , 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.18 (dd, 1H, J 8,3, 2.0Hz), 7.26 (s, 1H), 7.29 (s, 8.3Hz), 8.04 (sr 1H). 實施例26 1-[5-甲基-1-(4,6-二甲基-2-嘧旋|基_)-.4-吡唑基]-3-[4-（ 2,4-二氣基基）-1-六氫喵岍基]-卜反式-丙烯鹽酸鹽 -2-嘧啶基）-4-¾唑基]- 408bs1- [5-甲基-1-(4,6-二甲基 -38 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Λ格（210 X 297公嫠） A7 ____B7 _ 五、發明説明（36 ) 3 - [4-(2,4-二氯苯基）-卜六氫吡哺基]-1- 丙_鹽酸鹽 按照實施例16所逑者相同的方法反|應及處理*得到(13 lug ! 標題化合物。 i 、 熔點：2 1 2 - 2 1 6 t：(分解） 1H-NMR (DMSO-d6) S: 2.51 (s, 6H), 2.^1 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.43.5 (ra, 2H) , 3.55-3.65 (m, 2|H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 6.22 (dt, 1H, J : =15 . 6, 7.3H2), 6.82 (d, 1H 1 J = :15, 6Hz ), 7.24 (d. 1H, J = 8 8Hz) ,7.29 (s ,1H), 7. 41 (dd, 1H ϊ J 二 8 • 8, 1.5Hz), 7 .61 1H) , 0 .03 (s, 1H). 實 施 例 27 1 1- [5 -甲基- 1- (2 -嘧啶基） -4-¾ 唑 S ] -3 -[4 - (3 ,5-- 二氯笨 基 )- 1 - 氫 吡 啩 基]- 1- 反 式-丙烯 鹽 酸 鹽 步 驟 1 ： 1 -[ 5- 甲基 -1 -(2-嘧啶華 )_ 4- ΒΆ 唑 基 1-3- [4-(3, 5- 二 氯 苯 某 )- 1- 六S 吡 基]-1- 丙 m 雖 酸 鹽 在 15 0m 乙 醇 中溶 解 1 . 75g4-乙 B基- 1 硝啶基） -5 -甲 基 吡 唑 〇 在 該 溶 液中 加 入 2,2 1 g3 , 5-二 二氯笨基六氫吡啩鹽 酸 鹽 及 7 4 0m g Ξ Ξ聚甲醛 繼而回流 24小時 >再添加30〇Mg三 聚 甲 m 後 將 混 合物 回 流 1 5小時。 將 反 應 混 合 物濃 縮至一 半 體 積 〇 m 集 沈 澱並 用 氯 仿稀釋。 將 溶 剛 用 飽 和碳 酸氫納 水 溶 液 及 飽 和 氮 化納 水 溶 液洗滌· 及 經 無 水 硫酸 納乾煉 〇 除 去 溶 劑 後 將生 成 的 殘餘物鋁 【矽 膠 柱 式 餍 析（矽膠， 90 S 溶析劑 氯仿 甲醇=5 0 ·· 1 ) 。在產物中加入IN鹽酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 乙醇溶液並將生成的溶液濃_。#餘物自乙醇中再結晶， 得到1 . 8 2 g標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Α·4规格（21ΌΧ297公釐）丨 _ 3 9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 7 ) 熔點：208-211¾ (分解） III 〜NMR (DMSO-d5) 8: 2.82 (s, 3H), 3 · 1-3. 25 (m, 4H), -3 .45-3.6 (ηι, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3. 95-4 , 05 (Ψ, 2 Η), 6 * 9 6 (s 1H), 7 . 〇[ ( S, 2H) Λ 7 · 67 (t, Ιϊί, J ~ 4 . 9H: 〇 , & « 4 2 ( s , 1H), 9.00 (d 2llf J =L 1·9Ηζ). 步 驟 2 : 1- [5-甲基-1 -(2 -嘧啶基 )-4 -¾ 唑基 ]- 3- [4-(3, 5- 二 氯 苯基）-1 -六氫吡 Q幷基]-1 -反 式-丙輝 鹽酸 鹽 1 . 45 g上述步驟1得到 之化合物按 照與實 施例 16所 述者相 同 的 方 法反應及處理* 得到358ngj 票題 化 合物。 熔 點 • * 2 0 9 - 2 1 2 1C (分解 ) lli-NMR (DMSO-d6) 6; 2.62 s, 3H), 3 . 35-3 25 (mr 4H) / 3.5-3.6 (m, 2H) t 3.9-4.05 (m, 4H) /6 21 (dt, 1H, J 二 15. 6, 7 . 8Hz ), 6.81 (旬 1H, J = 15.6Hz), 6.95 (s ,1 H), 7.05 (s, 2H), 7.53 111； J -4.9Hz ) f 8*08 (sr 1H), 8 . 92 (ci, 2H, J 二 4 . 9Hz). 實 施 例 28 1 - [5 -甲基-l-(2 -嘧啶基）- 4-咁 唑 基]- 3- [4 - ( 3 ,5 二氟苯 基 )- 1 - 六氫吡畊基]-1 - 反式-丙烯翻 酸鹽 步 驟 1: 3,5 -二氟笨基六 氫吡 G幷 鹽酸 鹽 在 13. 7g贰 -( 2_氯 乙 基）胺 0 於 金溫下 在 該 懸 浮中加入1 0 s 3 , 5 „ 二 氟苯 胺 ，繼 而 回流加熱48小時 。冷却後，在該混合物中加入1 0 . ^ g碳酸鉀。再回流2 4小 時後，》集得到之结晶。將結晶#於水中並用氯仿萃取。 將萃取液用水及飽和氯化納水溶輯洗滌，Μ及經無水硫酸 納乾燥。移除溶劑後，將生成的@餘物溶於小畺氯仿中。 本紙張尺度適用中國阖家揲準（CNS ) A4規格（210X_297公釐^ ： _ 4 λ _ (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（38 在設溶液 中加 入4N 鹽 酸 二噚 院 溶 液 並 將混合物 濃 縮。滹集 得 到 的殘 餘物 ，得 到 12 ,6 g標題化合学 'ΰ ° 又ΐ ih ; ‘一 2 3 5^ C ( 为 解） 1I1-NMR (DMSO-d6) δ: 3 . 1-3 . 2 (m, 4II) f '3.4-3.5 (m ,4Ιί), 6 56 (七, 2H, J = 9.3Hz), 6 .70 (d， 1H, J 二 9·3Hz). 步驟 2 ： 1 -[5- -甲 基 -1- (2- 嘧 啶 基 )-4 -吡唑 基 ]-3- [4- (3 , 5- 二氟 苯基 )-1- 氫 αΆ °η 基 ]- 1- 丙 _鹽酸鹽 在8E > m 1無 水乙 醇 中 溶解 1 . 0 1 g4 二醯基-1- (2 -嘧啶基 )-5 -甲基咁唑。在該溶液中加人1 . 10 g上述步驟1得到之化合 物及0.45g三聚甲醛，繼而回流24冬時。再添加0.20g三聚 甲醛後，將混合物回流6 0小時。將 稀釋。將混合物用飽和氣化納水溶 納乾煉。移除溶劑後，將生成的殘 反應混合物濃縮及用氯仿 液洗滌以及經無水硫酸 餘物經矽膠柱式層析纯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化（矽膠，5 0 g ;溶析劑 仿：甲| 醇=50 ·· 1-40 ： 1)。在 濃縮溶液。將殘餘物自 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 產物中加入I N鹽酸乙醇溶液，以及 乙醇中再結晶，得到1 2 9 m g標化合释I。 熔點：1 9 5 - 2 0 0 t!(分解） ; lil-NMK (DMSO-d6) 6: 2.82 (s, 3li)f 3,1-3.25 (ιηΛ 4H), 3.45-3.55 (ru, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95-4 . 05| (m, 211), 6.58 (t, 1H, J = 8.8Hz), 6.77 (d, 2H, J = 10.3Hz), 7|.67 (t, J = 4.9Hz),. 8.4 2 {s, 1H), 9.01 (d, 2H, J == 4 . 9Hjz ). 步驟3: 1-[5 -甲基-卜（2-嘧啶基 )~4-βϋ 唑基]-3~[4-(3， 5 -二氟苯基）-1-六氫啪叻基]-1 -反 式-两烯鹽酸雖 1 0 3 ra g上述步驟2得到之化合物按 照與實施例1 6所述者相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 0X297公釐） -41 一 --------IT------^ ' ---------------- :修it 充本勝沒❻24 五、發明説明（39) 同的方法反應及處理，得到3 9 b g爛題化合物。 熔點：189-193 °C (分解） lil-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3l·!), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (川，2i.i), 3.9-4-05 (m, 411), 6.21 (dt,: 1H, J = 15.1, 7.3Hz), 6.53 (t, 1H, J = 9.3Hz), 6.76 (d, J = 9.3Hz), 6.81 (d, 111, J - 15.6llz), 7.54 (L, 1H, J = 4.：9Hz), 8.10 (s, III), 8.9 2 (d, 211, J .= 4 . 9Hz ) · 實施例29 l-[5-甲基-1-(2-哺啶基）-4-¾ 唑基]-3-[4-苯基-1,2，S,6 —-1-- -四氫-1-¾啶基]-卜反式丙烯 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 在10ml乙醇與10ml四氫呋喃之_合溶劑中溶解270mgl-[ 5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]:-3-[4-苯基-1,2,5 ,6 -四 - 氫-l-吡啶基]-1-丙嗣鹽酸鹽。該;溶液用冰冷却至Ot：後， 將3 1 9 π g硼氫化納經7小時分次加入其中。用濃鹽酸停止反 應後，將混合物濃縮。將殘餘勸#氫氧化納水溶液稀釋， 繼而用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化納水溶液洗.滌，及 經無水硫酸納乾燥。移除溶劑後》將殘餘物溶於7mi四氫 呋哺，Μ及在其中加入2 5 0 ® g對-甲苯磺酸單水合物。將該 混合物回流加熱6 0分鐘及濃縮。解生成的殘餘物用氫氧化 納水溶液中和，繼而用乙酸乙醅萃取。將萃取液用胞和氛 化納水溶液洗滌及經無水硫酸納_燥。移除溶劑後*將生 成的殘餘物經矽膠柱式層析純化（溶析劑，氯仿：甲醇 =100:卜100:3)。在該產物中加人0.3mlIH鹽酸乙醇溶液及 將該溶液濃縮。殘餘物自甲醇與&酸乙酯之混合溶劑中再 42 ---------κ^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 本ί人乐尺/i適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公鼇） A7 312694 B7 五、發明説明（4〇) 經濟部中喪標準局：只工消費合作社印製 結 晶 J 得到 4 7 ni g 為 淡 黃 色固體之 標 題 化 合 物 0 熔 點 : 112- 114¾ V 1II-NMR '(DMSO-d5) δ： 2. 63 (s, 3H), 2 7-2.9 (m, 1H) ,2.8-3 ‘0 (m, 1H), 3-2-3.2 (m, 1H) ,3.6-3.7 ( m, 1H), 3 · 7- 3 * 9 (m, 1H), 3*9 -4 .1 (m, 2H), 6 . 22 (bs, 1H), 6 . 26 (dt, 1H, J = 16, 8H2), 6 . 86 (d, 1H, J = 16Hz), 7·33 (t, 1H ,J = 7 Hz) / 7 . 40 (七， 2Η, J :二 7 Η ζ ), 7.50 (d/ 2H 1 J 二 -7Hz), 7. 53 (tr 1H ,j = 5Hz ),8· 07 1H), 8.92 (d, 2H, J =5Hz). 實 施 例 30 1 - [5 -甲基- 1 ~ ( 2 -嘧啶基）-4-¾:唑3 S ] -3 -[4- (3 -硝基苯基 )- 1-/ ΐ氫1批岍基] -1 -反式-丙烯鹽 酸 鹽 步 驟 1 ： 1 -(3 - 硝 基 基）六氫吡b 將 5 g 3-硝 基苯 胺 及 6 . 46g贰（2- 氯 乙 基 )胺鹽酸鹽溶於5 0 m 1 1 - 丁 醇 之溶 液於 回 流 下 加熱2 5小 時 ο 加 人 3 . 84 g碳酸納後 > 將 反 應混 合物 再 回 流 加熱60小 時 〇 冷 却 後 9 濾 除 不溶 的 物 質 0 將滷 液用 氫 氧 化 納水溶液 稀 釋 及 用 氯 仿 萃 取 。將 萃 収 液 用 水及 飽和 氯 化 納 水溶液洗 滌 Μ 及 經 4nr «V? 水 硫 酸納 乾 焯 0 移 除溶 劑後 殘 餘 物經矽膠 柱 式 層 析 (氯仿 甲 醇 二 1 00 ：3 )純化，得到4 .0 3 g為油性 紅 色 殘 餘 物 之 標 題 化合 物。 111-i 处 111 (CDC13 )s： 3 . 05 (tA 2H, J1: -5 Hz 3 _ 24 (t ( 2H ,J = 5llz ), 7 . 19 ( dd, 1H r J = 2, 8Hz), 7 37 ( 匕/ 1H ,J =8Hz), 7,65 (c.id ,1H, J 二 2, 8Hz), 7 . 72 (t, 1Π r ( I = 2Hz )· 步 驟 2 ： 1 -[5- 甲 基 -1 -(2 -喃啶 基 )- 4- 唑 基 ]- -3- -[4-( 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4规格（210X 297公旌） t ....... ini Λ mu mfl Ha am mu A7 B7 312694 五、發明説明（41) 硝基苯基）-1-六鱷咐喷基]-1-丙酿 鹽酸鹽 在4 0 in 1乙酵中，溶解4 8 7 B s 4 -乙 隨基- 1 ~ 甲基咁唑，524eg上述步驟1得到匀化合物及3.6miIN鹽酸 乙醇溶液。將該溶液於回流下加_ 54小時。回流期間，在 其中分次加入4 . 3 g三聚甲醛。冷却後，溏集殘餘物，得到

I

I 630rog為黃色固體之標題化合物。 ；m, 4H), 3.5-3. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (s, 3H), 3|.2-3 (m, 411), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H, J = 8, 2Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8Ηζ)λ 7.$6 (t, 1H, J = 5Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 8, 2Hz), 7‘79 (t, 1H,;J : 2Hz), 9.0l (d, 2Hf J : 5Hz ). 丨 步驟 3 : l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶 _)-4-吡唑基]-3-[4-(3-硝基苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印氣 在10ml乙醇與10ml四 述步驟2得到之化合物< 拌期間，在該溶液中分 加人1 . 4 ra 1 2 0 %鹽酸，繼 四氫呋喃及2 1 0 μ對-甲 回流下加熱20分鐘。濃 和及用氯仿萃取。將萃 洗Μ及經無水硫酸 物經矽膠柱式層析純化 入IN鹽酸乙醇溶液Μ及 结晶，得到6 4 m g為黃色 氣呋喃之_合溶劑中溶解2 0 0®g上 •將該溶液於冷却下撹拌2小時。授 批加入？ 0 ® s硼氫化納。在混合物中 而移除溶_。在殘餘物中加入20mi 華磺酸單水合物，Μ及將混合物於 縮後，殘φ物用氫氧化納水溶液中 取液用水康飽和氯化納水溶液接鑛

I 納乾煉。¥除溶劑後，生成的殘餘 (氯仿：甲酵=1 0 0 : 1)。在產物中加 將該溶液塘縮。殘餘物自乙醇中再 固體之標_化合物。 44 本紙張尺度適用中國國家嫖準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 β7 : 五、發明説明（42)

熔點：1891 (分解） I 1II-NMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (s, 3H), ^.1-3.3 (ra, 4H) , ,3.2-3.4 (rn, 4H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.23 (dt[ 1H, J = 16, 8Hz), 6.82 (d, 1H, J 二 16Hz), 7.48 (d, 1H, J f 8Hz)f 7.54 (t, 1H, J = .54 (t, 1H, J - 8Hz), 7.67 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, ^H, J == 5Hz) 實施例3 1 l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基）-4-吡唑基]-3 - [4-(3-乙醸胺基苯 基）-1-六氫啦研基]-V-反式-丙稀 步驟1: 1-[5 -甲基_1-（2~嘧啶基）-4-»比唑基]- 3 -[仑'(>乙 胺基苯基）-1-六氫吡哺基]~1-丙酮 在2 2 11 1乙酸中懸浮有4 0 41® g實施例3 0之步驟2得到之化合 物，並加入113®1乙酐，347ml三f胺及110pgl(U鈀/碳。 該混合物於氫流下攪拌。濾除不p的物質並濃縮濾液。殘 餘物經矽膠柱式層析純化（氯仿：甲醇=100:3)，得到277fflg 棟題化合物。 1H-NMR (CDC13) S: 2.16 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.89 (t, 2H, J - 7Hz), 3.00 (s, 3H), 3.10 (t, 2H|, J = 7Hz), 3.1-3.3 (in, 411), 6.6-7.3 (m, 4H), 7.35 (t, 1H, ；J = 5Hz), 8.14 (s, 1H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d, 1H, J = 8Hz), 7.76 5IIz 鹽酸鹽 ---ψ .i-------訂 Λ ---I— nn m nn in I i _ 8·86 (d, 2H, J = 5Hz). ; 步驟2: 1-[5_甲基-1-(2-嘧啶 基）-4-吡唑基]-3-[4-(3- 乙醯胺基苯基）-1-六氫啪畊基]- 卜反式-丙烯鹽酸鹽 15〇Bg上逑步驟1得到之化合物 所述者相同的方法反懕及處理， 題化合物。 熔點：200-220Ό (分解） 咹照與實施例30之步驟3 得到1 6 m 1為黃色固體之標 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -45 ~ A7 B7五、發明説明（43) 1I-I-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12 {sf 3H), 2. J = 12Hz), 3.28 (t, 2H, J = 12Hz), 3.85 (d, 2H, J = 12Hz), 4.01 (d, 2H J = 16, 8Hz), 6.77 (ddf 1H, J = 8, 16Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8Hz), 7.22 HI, J = 5Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2Hz 2H, J - 5Hz).實施例3 2 76 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, ；!, i.69 (d, 2H, J = 12Hz), ,j = 7Hz), 6·22 (dt, 1H, 2Hz), 6.92 (d, 1H, J -t, 1H, J = 8Hz), 7.43 (t, 8.07 (s, 1H), 8.86 (d, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-吡唑 基]-3-[4-(3-氰基苯基 )-l-六氫吡哺基]-1-反式-丙烯鹽酸鹽 步驟1: 1-(3 -氛基笨基）六氫啪 。升 4 . 4 1 g 3 -氰基苯胺按照與實施例 方法反應及處理，得到2 . 6 2 s為油 合物。 30之步驟1所述者相同的 性黃色殘餘物之標題化 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1II-NMR (CDC13) ί 3.03 (t, 2H, J H 5Hz), 3.18 (t, 2Ur J 5Hz), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.32 (dd, 步驟2: 1-[5-甲基-1- (2-嘧啶3 -H, J" = 7 ' 9 Η 2 ). 唑基]-3_[4-(3- 氣基苯基）-1-六氫吡岍基]-1-丙f 1鹽酸鹽 5 0 0 in g上述步驟1得到之化合物β f照與實施例3 0之步驟2 所述者相同的方法反應及處理，#到419mg為無色固體之 標題化合物。 1II-NHR (DMSO-d6) δ: 2.8 2 (s, 3H), m -------訂：------^ ^—. 1-3.3 (m, 4H)r 3.4-3.6

,4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.9-4.0 '{m, 2H) , 7.26 (d, 1H, J 0Π2), 7.37 (dd, III, J = 8, 2Hz), 7.45 (t, 1H, J - 8Hz) , 7.47 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 -----1 - -- ! — - ----- « ....... )1 · A7 B7 五、發明説明（44 )

(d, 1H, J

66 (t, 1H, J 5Hz), 8.43 (is, 1H), 01 (ci, 2H, J 2Hz ), 5Hz). 步 驟 3 ： 1 -[5- 甲 基 ~~ 1 -(2- 喃 啶 基 )r 4- 吡 唑基；1 -3- [4- (3- 氰 基 苯 基 )- 1-六 氫 吡 基 ]- 1- 反 式 -丙 稀 鹽 酸鹽 3 5 0 m g上述步驟2 得 到 之 化 合 物 按 08 J、v\ 與 實 施例3 0之步驟3 所 述 者 相 同 的方 法 反 Brto 懕 及 處 理 得 到 16 5m g為無 色結晶 之 標 題 化 合 物 熔 點 2 1 5- 2 2 5 Ό :分 解 ) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.5-3.6 ,1H, J = 16, 8Hz), 6·82 =7Hz), 7·39 (d, 1H, J = (xn，211)/ 3.9-4.1 (ra, 4H), 6.23 (dt (d, 1H, J = 16Hz), 7.25 (d, 1H, J 8Hz), 7,4-7.5 (m, 2H), 7.54 (t, 1H 8.9 2 (d ' 2 H, J = 5 H z ). 實施例3 3 ,J = 5Hz), 8.08 (s, 1H), 卜[5 -甲基-1- (2-哺啶基）-4-¾:唑 基]-3-[4-(3-胺甲豳苯 基）-1 -六氫吡哺基]-1 -反式-丙烯鹽酸鹽 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印裝 在0.5ml濃鹽酸中加人88ns實施Μ 32得到之化合物，Μ 及將該溶液於室溫下攬拌6 2小時。將反應混合物用飽和碳 酸氫納水溶液中和，並用氯仿萃取。將萃取液用飽和氯化 納水溶液洗滌，及經無水硫酸納_燥。移除溶劑後，殘餘 物經矽膠柱式層析（氯仿：甲醇=1 Ρ 〇 : 1 )。在該溶硖中加入I丨 鹽酸乙醇溶液Μ及濃縮該溶液。殘餘物自乙醇中再結晶， 得到5 0 hi g為無色結晶之標題化合物。 熔點：140-146 °C (分解） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公1 ) -4 7 312694_ 312694_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 5 ) 、

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (s, 3H), 3 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.24 (dt (d, 1H, J = 16Hz), 7.16 (d, 1H, J 8Hz), 7.38 (d, lHr J = 8Hz), 7.48 51Iz), 8.0 0 (sr 1H), 8.9 2 (d, 2H, J 實施例34 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4 -吡唑 基）-l -六氫吡啩基]-1-反式-丙烯i 步驟1 : 1- (5-氯-2-羥基苯基）τ' 將3.0g2 -胺基-4-氯苯基及3.73 溶於3 5 m 1卜丁醇之溶液回流加熱2 納後，將反應混合物於回流下再力 除不溶的物質。將滅液用碳酸氫ϋ 滌，然後用氯化銨水溶液中和。月 用飽和氯化納水溶液洗ΐ條，Μ及餐 合物中之溶劑移除，得到1 . 9 0 g為 1II-NMR (CDC13) 5: 2.8 2 (t, 4H, J = 5112), 6.88 (d, 1H, J = 9H2), 7·〇4 (d, III, J =· 2Hz). 步驟2: l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶g 氣-2 -羥基苯基）-1 -六氫吡岍基]-4 0 0 m g上述步驟1得到之化合物ί 所述者相同的古法反應及處理，得赛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ29?公煃 .1-3.3 (ra, 4H), 3.5-3.7 r 1H, J = 16, 8H?.), 6.84 =8Hz)/ 7.33 (t, 1H/ J — (brs, 1H), 7.53 (t/ 1Ηλ J = -5Hz)· I 基]-3-[4-(5-氯-2 -經苯 ;酸鹽 〈氫11 比11井 gfC (2-氯乙基）胺鹽酸鹽 4小時。添加2 . 2 1 g碳酸 []熱1 2小時。冷却後，滤 与水涪液稀釋，用氛仿洗 §氯仿萃取後，將萃取液 I無水硫酸納乾煉。將混 褐色固體之標題化合物。 5Hz), 3 ‘ 04 (t, 4H, J = (dd, 1I.I, J = S, 2Hz), 7.11 S )-4-吡嗤基]-3-[4-(5-•1- 丙_鹽酸鹽 安照與實施例3 0之步驟2 迅294 標題化合物。 -48 - (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（46 ) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (sf 3H),. (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 8H), 6.84 (d, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8Hz), 7.66 ( Hi), 9.01 (d, 2H, J - 5Hz). ,9-3.1 (rn, 2H), 3.2-3.4 1H, J = 8Hz), 6.88 (brs, -:,1H, J = 5Hz ) , ‘_;8.42 ( s , 步驟3 : l-[5-甲基-1-(2-嘧啶輕）-4--吡唑基]-3-[4-(5- 氛-2-羥苯基）-1 氫吡畊基]-1 反式-·丙烯鹽酸鹽 在lOffil乙醇與10ml四氫呋哺之f昆合溶劑中溶解250®g上 述步驟2得到之化合物，繼而於冰 冷却下攪拌1 . 5小時。攪 拌期間，將90«g硼氫化納分批加陶溶液中。在反應混合物 中加入1 . 5 ® 1 1 0 $鹽酸，繼而移除 20ml四氫呋喃及167ns對-甲苯磺 物於回流下加熱20分鐘。移除溶 納水溶液稀釋，以及用氯仿萃取 溶液接績洗條，及經無水硫酸納 溶劑。在殘餘物中加入 酸單水合物，並將該混合 劑後，將混合物用碳酸氫 。萃取液用水及氯化納水 乾燥，繼而濃縮。殘餘物 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經矽膠柱式層析純化（氯仿：甲盾_=1〇〇: 1)。在產物中加 入IN鹽酸乙酵溶液K及將該溶液濃縮。生成的殘餘物自乙 醇中再結晶，得到13 1ms為無色鮮晶之標題化合物 熔點：2 1 0 - 2 2 0 1C (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.63 (s, 3H),： (rn, 2H),, 3.5-3.7 (m, 4H)f 3.9-4.0 16, 8Hz), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.54 (t JU), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz). 實施例35 1-[5 -甲基- l- (2 -喃®基）-4-咖唾基]-3-[4-(2-經苯基） .9-3.1 (m, 2H), 3.1-3.3 m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J ,lti, J = 5 Hz), 8.09 (s, _1~六氫吡哺基]-卜反式-丙烯鹽 步驟1 : 1 - [5-甲基-1- (2-嘧啶 筠某荣某）-1-六g咁畊某1-1-丙 本紙張尺度適用中國國家揉準（'CNS ) A4规格（210 X 297公釐 酸鹽 基）-4-¾ 唑基]-3-[4-(2 _鹽勝翻 49 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 7) . 在700mgl-(2-羥基苯基）六氫吡 叻二氫溴st雙中加入飽 和碳酸氫納水溶液，以及混合物月 Ϊ氯仿萃取。將萃取液用 飽和氯化納水溶液洗滌，經無水® ί舉納乾燥及濃縮。在殘 餘物中加人397fflg4 -乙醯基-1-(2- 嘧啶基）-5 -甲基1^比唑， 3 . 0 ra 1 I N鹽酸乙酵溶乘a 4 0 IB 1乙醇， 繼而回流加熱5 8小時。 1 回流期間，將3 . 三聚甲醛分次力 B到混合物中。冷却後， 滤集沈澱，得到1 7 6 m g標題化合物 0 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (s, 3H), 2 .9-3.1 (m, 2H)f 3.2-3.3 (m, 2ίί), 3 ·4-3.6 (m, 6Η), 3.6-3.7 ( m, 2 Η) , 6 . 7 7 (t:, 1Η, J 二 7Ηζ), 6.84 (d, 1Η, J = 7Ιίζ), 6‘87 t, 1H, J = 7Hz), 6.91 (d, 111, J --- lllz) , 7.6 7 (t, 1H, J = 5IIz ) ,8.43 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J 二 5H2) - 步驟2 : 1- [5-甲基-1- (2-嘧啶3 ί 睡基]-3-[4-(2- 羥基苯基）-1-六氫吡岍基]-1-反ϊ t丙烯鹽酸鹽 1 5 8 m g上述步驟1得到之化合物ί 安照與賁施例34之步驟3 所述者相同的方法反應及處理，ί Ϊ到7 2 μ為無色结晶之標 題化合物。 熔點：2 1 6 - 2 2 8 °C (分解） JH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.6 4 (s, 3il) , 2 • 9-3.1 (m, 2Η), 3.1-3.3 (in, 2Η), 3.4-3.6 (in' 4Η)/ 3.9-4.0 ( 2H), 6.24 (dt, 1Ή, J = 16, 8Hz), 6.76 (t, 1Η, J = 8Hz), 6. 04 (ci, 1H, J = 16Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8ilz), 6.88 (t, 1H, J = 8Hz), 6·90 (d, 1H, J = 8Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.09 (s Λ 1H)/ 8.92 (d, 2H, J ^ 5IIz) . · ....... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ2.97公釐 ) 一 5 〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

312694 A7 B7 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48) ' 實施例36 1-[5-甲基-1-(2-喃啶基）-4-吡唑 Ϊ ]-3-[4-(4-甲氯苯基 )- 1-六氫吡畊基]-1-反式-丙烯鹽1 俊鹽 步驟1: 1-[5_甲基-1-(2-嘧啶基 { )-4 -吡唑基]-3-[4-(4- 甲氧苯基）-1-六氫吡畊基]-1-丙酮 鹽酸鹽 在50ml乙醇中溶解1.0gl-(2-嘧1 啶基）-4 -乙豳基-5 -甲基 吡唑。在該溶液中加人1.3gl-(4- 毛氧苯基）六氫咁畊二鹽 酸鹽及0.8s三聚甲醛，繼而於回流 下加熱48小時。再添加 0.8g三聚甲醛後，混合物於回流下 加熱4 8小時及:濃縮。殘 餘物用飽和碳酸氬納水溶液稀釋及 用氯仿萃取。萃取液用 .氯化納水溶液洗滌及經無水硫酸納 乾燥，繼而移除溶劑。 殘餘物經矽膠柱式層析飩化（氯仿 :甲醇=50:1)。在產物 中加入IN鹽酸乙醇溶液並將該溶液 濃縮。生成的殘餘物自 乙醇再结晶，得到1 . 1 g為淡黃色粉 末之標題化合物。 熔點：150.9-152.8它 1II-NMR (DMSO-d5) δ: 2.81 (s, 3H), 3 .0-3.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (ία, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.5-3,7 ( m, 4H), 3.70 (s, 3H)Λ 6,87 (d, 2H, J = 9·3Ηζ), 6.97 (d, 2H, J 二 9.3Η2), 7·67 (t, 1H, J = 4.9Hz), 8.43 (s, 1H), 9.10 (d, 2H, J = 4·9Hz)· 步驟2 : 1 - [ 5 -甲基-：L - (2 -嘧啶基 :)-4-e比唑基]-3-[4-(4 甲氧苯基）-卜六氫吡啩基]-1-反式 ;-丙烯鹽酸鹽 在5b1乙醇與5ml四氣呋喃之混会 -溶劑中，溶解80ms上述 步驟1得到之化合物。在該溶液中 於-10¾加人16mg硼氫化 納 > 濯而撹拌1小時，搅拌期間， 將90mg薩氫化納分次加 到該溶液中。在該反應混合物中；a 丨入IN鹽酸乙醇溶液，繼 本紙張尺,度適用中國囷家標準（g：NS ) A4规格（210X2.97公釐） - 51 - .I—. 1丨4‘ ！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '1ΤI. I; u n Γ A7 經 濟 部 中 標 局 消 t 合 社 印 製 Β7 五、發明説明（49) 而移除溶劑。在殘餘物中溶解5ml 1 , 4-二噂烷與5m 1四氫 呋喃之混合溶劑，认及在該溶液中Λ 丨入38 mg對-甲苯镝酸單 水合物，繼而回流加熱1小時。將 反«混合物濃縮及用飽 和碳酸氫納水溶液中和。混合物斥 丨氯仿萃取。萃取液用氯 化納水溶液洗滌*經無水硫酸納禁 丨煉，繼而移除溶劑。殘 餘物經矽膠柱式層析純化（氮仿： 甲酵=50: 1)。在產物中 加入IN鹽酸乙醇溶液，並將該溶紹 ί濃縮。生成的殘餘物自 乙醇中再結晶，得到3 1 μ為白色衫 ^末之標題化合物。 熔點：1 5 4 . 3 - 1 5 5 . 5 10 li_i-NMR (DMSO-dg) δ: 2·62 (S/ 3Π) ’ 3 •0-3.1 (m, 2Η), 3.1-3.2 (in, 2Η), 3.5-3.7 (τα, 4Η), 3.70 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.22 (dt/ 1Hf J = 16.1/ 7.3Hz)； 6.82 (d^ 1H, J = 16.1H2), 6.86 (d, zH；· J 二 9_. 0Hz), 6.96 (dr 2H，J 二 9 0Hz), 7.54 (t,丨 1H, J = 4.9Hz), 8.10 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J - 4.9Hz). 筲施例37 l-[5 -甲基-1-(2 -哺®基）-4 -吡唑 基]-3-[4-(4 -經苯基 )-1-六氫咁畊基]-反式-丙烯鹽酸 鹽. 步驟1: 1-[5-甲基-1-(2-嘧啶3 E )-4-¾ m S ]-3-[4-(4- 羥基苯基）-1-六氫明：畊基]-1-丙爾 i鹽酸鹽 在5 0 m 1乙中溶解2.0gl-(2 -喃啶 基）-4 -乙讎基-5 -甲基批 唑。在該溶液中加人2.6gl-(4 -羥 基苯基）六氫吡岍，lOrallN 鹽酸乙醇溶液及i.6g三聚甲醛，η 捲而於回流下加熱24小時 。再添加3 . 2 g三聚甲醛後，將混i t物於回流下加熱4 8小時 Μ及濃縮。殘餘物用飽和碳酸《1 与溶液稀釋及用氯仿萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΜ7公釐 1 - 52 - A Λ 請 |

先I

閱 I 讀

背I

面 I | *

ϋ I

項 I f ^ ί, 頁 訂 五、發明説明（50 ) A7 B7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 無水硫酸納乾燥，繼而 純化（氯仿：甲醇=20 : 硖Μ及濃縮該溶液。生成 46mg為淡福色粉末之標 經 。萃取液用氯化納水溶液洗〉條及 除去溶劑。殘餘物經砂膠柱式層 1)。在產物中加入IN鹽酸乙醇溶 的殘餘物自乙醇中再结晶，得到9 題化合物。 熔點：1 4 1 . 8 - 1 4 2 , 9 °C (分解） 1II-NMR (DMSO~d6) δ: 2.90 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.4-3.5 (ra, 2H), 211, J = 9.2Hz), 6.8-6.9 (rri, 2H), 7 8.04 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J 二 4.9 3.08 (t, 2H, J.= 4.2Hz), .5-3.8 (m, 4H), 6.68 (d, 55 (t, 1H, J = 4·9Ηζ), Hz ). 步驟2 : l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶_)-4-吡唑基]-3-[4-(4 羥基笨基）-卜六氫咁畊基]-1 -反未-丙_鹽酸鹽 4 3 7 m g上述步驟1得到之化合物推 所述者相同的方法反應K處理，得勒 標題化合物。 熔點：136.2-137.5t：(分解） 1I1-NMR (DMSO-d6) 5 : 2.62 (s, 3H), :m, 211), 3.5-3 :m, 4H), 3.9-4. 16 . 3 , 6 . 5 Η z ) , 6 · 7 4 (d, 2 Η, J = 8 16.3Hz), 6.91 (d, 211 r J = 8.3Hz), 0.13 (sr 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.8： 實施例3 8 照與實施例3 6之步驟2 3·3 7 為淡褐1色粉末之 .0-3.1 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 6.23 (dt, 1H, J 3Hz), 6.87 (d, 1H, J = 7 . 58 ( t, 1H, J = 4 _ 8Hz’）， Iz ). l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4 -吡唑 基]-3- [4-二苯甲基-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫咁畊基1 -1-反式-丙焓二鹽酸鹽 « —nil »ii-i mu --- -I - -ϊ- -I -- ^^1 —^κ urn nn « l 本紙張尺度適用中國國家梯準（.CNS〉A4规格（210X297公釐 53 - 312694 A7 B7 五、發明説明（51 ) 步驟 -[5-甲基-1- (2-嘧啶基 )-4 -批唑基]-3-[4· 苯甲基-1-六氫11¾哺基]-1-丙酮鹽^鹽 1.26gl-(二苯甲基）六氫吡岍按 逑者相同的方法反應及處理，得至! 熔點：2 2 0 - 2 2 3 Ό (分解） lli NMR (DMSO-d5) δ: 2_80 (s, 3H) , 1 1Η), 7.2-7.5 (πι, 10Ι·Ι), 7.66 (t, 111 9.00 (d, 2llr J - 5llz). 照與實施例3 6之步驟1所 !| 8 6 7 β g標題化合物。 1-3.6 (m, 12I-I), 4,49 (s, J = 5IIz) , 8.38 (s, 1H), 步驟2 : l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶華）-4-¾唑基]-3-[4- 苯甲基-1-六氫吡岍基]-1-反式-_烯二鹽酸鹽 呋喃之混合溶劑中溶解 却至01後 > 在溶液中 拌1小時。再添加50ng 時，然後用IN鹽酸乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、邓中央標準局員工消费合作社印製 在35®1無水乙酵與35nl無水四儀 806mg上述步驟1得到之化合物。冷 加入250^硼氫化納，繼而於OC攪 硼氫化納後，將混合物再攪拌1小 溶液中和。移除溶劑後，在濃縮的殘餘物中加入氣仿及飽 和碳酸氫納溶液。萃取後，萃取液用飽和氯化納水溶液洗 滌，及經無水硫酸納乾燥。移除溶劑後，在殘餘物中加入 25ml無水二啤烷，25nl無水四氫呋喃及432bs對甲笨磺酸 單水合物，並將該混合物回流加熱5小時。濃縮後*在殘 餘物中加入氯仿及飽和碳酸氫納水溶液以萃取。萃取液用 飽和氣化納水溶液洗滌及經無水#酸納乾燥。移除溶劑後 ，殘餘物經矽膠柱式層析鈍化（矽 :甲醇= 50: 1)。在產物中加入IN 該溶液。殘餘物自乙醇中再结晶1 熔點·· 202-205¾ (分解） 膠，40g ;溶析劑，氯仿 鹽酸乙醇溶液，並濃縮 得到128mg標題化合物< 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α·4规格（210 X 297公釐） 54 經 部 中 央 揉 準 消 费 合 社 印 製 A7 B7 ί ' 五、發明説明（52) 11I-NMR (DMSO-d6) 5: 2.60 (s, 3H), 3 4-3.8 (in, 10Η), 4.38 (s, 1H), 6.15 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6 82 (d, 1Η, J = 16Hz), 7.1-7.4 (in, 10H), 7.53 (t, 1H, J =5Hz) , 8.04 (s, i；lH) , 8.91 (d, 2H; J - 5Hz). 質施例3 9 l-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑 基]-3- [4-苄基-1 -六氫 咁岍基]-1 -反式-丙辦>二鹽酸鹽 步驟1: 1-[5-甲基-1-(2-嘧啶3 唑基]-3-[4 -芊 基-1 -六氫吡啩基]-1 - 丙_ _ 酸鹽 在8 0 m 1無水1醇中溶解1 . 〇 1 s 4 - 乙酿基-卜（2 -嘧啶基 )-5 -甲基吡唑。在該溶液中加入1 .2 5 g 1 -苄基六氫咁。升鹽 酸鹽及0.45g三聚甲醛，繼而回流 1 8小時。再添加0. 6 s 1 - 苄基六氫吡岍鹽酸鹽及0 . 2 0 s三聚 甲醛後，將混合物回流8 小時。冷却後，滤除不溶的物質 1在_液中加入氯仿及飽 和碳酸氫納溶液Μ萃取。萃取液月 I飽和氯化納水溶液洗滌 及經無水硫酸納乾燥。移除溶劑卷 1 ，殘餘物經矽膠柱式曆 析純化（矽膠，5 0 g ;溶析劑，氯ί 5 :甲醇=50 : 1 )。在產物 中加入IN鹽酸 乙醇溶液並將該》 字液濃縮。殘餘物自乙醇 中再結晶，得到7 4 2 μ g標題化合物 0 熔點：166-169¾ (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (s, 3H), 3 .2-3.0 (m, 14H), 7.4-7..7 (in, 5H), 7.66 (t, 1H, J = 5Hz) , 8 36 (s, 1H), 9.00 (d, 2Ηλ J 二 5 H z ). 少驟2 : 1-- [ 5 -甲基-：l - (2 -嘧啶-: g ) 4 _ nj j;唑基]-3 ™ [ 4 « 苄基-1 -六氫吡岍基]-1 -反式-丙烯 二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家榡宇（CNS ) A4规格（210 X 297公釐 -55 - -ci.

清 I

先I 閲.| 讀

背I

& I 之 注 意 事i 項 ·|

中 央 標 準 貝 工 消 費 合 社 印 製 經 A/ B7 五、發明説明（53) 4 3 0 m g上述步驟1得到之化合物按 照與實施例3 8之步驟2 所述者相同的方法反應及處理，得 到132mg標題化合.物。 熔點：1 9 7 -2 0 1 π (分解） ' 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.62 (s, 3H), 3 •2-4.0 (m, 12H), 6,15 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16Hz), 7.4-7.4 (m, 5H), 7.53 (t, 1H, J = 5Hz), 8.03 (sf 1H )r 8.91 (d, 2Hr J- 5Hz). 實施例40 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑； S ] - 3 - [ 4 -六氫咁。定基 -卜六g吡啶基]-丨-反式-丙烯二鹽丨 狻鹽 步驟1: 1-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基 )- 4 -批唑基]-3 - [ 4 -六 氫吡咛基-卜六氫吡啶基]-1 - i 两®S]二鹽酸鹽 用1 . 2 3 g 4 -六氫啦：啶基六氫咁啶 K代1 -苄基六氫吡岍， 並按照與實施例3 9之步驟1所述者 ，得到9 0 0 m g標題化合物。 熔點：2 7 4 - 2 7 8 °C (分解） 相同的方法反應及處理 '1H-NMR (CD3OD) δ : 1.8-2.1 (m, 4H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), .3·15-3·35 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 6H), 3.8-3.9 (m, 2H) ,7.55 (t, III, J = 5Hz), 8.35 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5Hz) - 步驟2:1-[5-甲基-1-(2-嘧啶基 )-4-〇1_七唑基]-3-[4 -六 Μ n比啶基-1 -六氳吡啶基]-1 -反式- 两烯二鹽酸鹽 4 2 0 id g上逑步驟1得到之化合物捽 照與實施例3 8之步驟2 所述者相同的方法反應及處理，捐 熔點·· 2 6 7 - 2 7 3 t；(分解） 到9 8 m g標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 再 i 1 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [2694 A7 B7 五、發明説明（54) 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.8-2.0 (m, 4H), 2.05-2.1 (m, 2H), 2.4-2.5 (τη, 2Η), 2.74 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 2H)r 3.25-3.4 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, IH)f 3 ‘1. •9-4.0 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 16, 8Hz) , 6 .90. (d, 1H, J = 1.6Hz) , 7.45 (t/ 1H, J = 5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J -5Hz). 實施例4 1 l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾:唑 基]-3 _- [ ( 4 m(2，5 -二氟苯 基）-1 -六氫咁畊基]-1 -反式'•两烯S !酸鹽 步驟1 : 1 - ( 2 , 5 -二氟苯基）六氫 吡岍鹽酸II 在6 0 m 1 丁醇中懋浮7 . 0 g贰（2 -氯 乙基）胺鹽酸鹽。在懸浮 液中加人5 g 2 , 5 -二氟苯胺，繼而纪 ί回流下加熱7 2小時。冷· 邱後，在反應混令枸中加入4 . 1 g碳S ^納，並將該混合物再回 流加熱24小時。溏集沈澱物#港於外 :中。將溶液用氯仿萃取 。將萃取液用水及飽和氯化納水毙 s液洗滌及經無水硫酸納 乾燥。移除涪劑後，將殘餘物溶左 t小量氯仿中。在該溶液 中加入4N鹽酸二嗶烷溶液並將該途 淹湄縮。瀘集殘餘物，得 到2 . 3 9 g標題化合物。 熔點：· 18 5 -19 ο υ (分解） 1H-NMR (CD3OD) δ: 3.25-3.45 (m, 8H) 1 f 6.76 (ddd, 1H, J = 12λ 8, 3Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5Iiz). 步驟2: l-[5 -甲基-1-(2-嘧啶3 1 ) - 4 - 1¾ 唑基]-3 - [ 4 - ( 2， 「r二氟笨® ) - 1 -六氳吡〇脊基]-1 - 丙酮鹽酸鹽 1.00gl-(2,5-二氟苯基）六氫咁 畊鹽酸鹽按照.與實施例 本紙張尺度適用中國國家嫌準（CNS ) A4规格（210X297公釐 -57 - It—----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 312694

、1T f -'Γ · 經 濟 部 中 央 標 準爲 員 工 消 費 合 h 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 3 6之步驟1所述者相同的方法反應- 鲟處理，得到1 9 0 m g標題 化合物。 ·；! 熔點：1 7 4. - 1 7 6 °C (分解） 1II-NMR (DMSO-d6) δ; 2.8 2 (s, 3H) , 3 .1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.4' (m, 4H), 3.5-3.7 (rn, 6H) , 6.8-6.9 ra, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.67 (t, 1H, J = f >Hz), 8.42 (s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5Hz). 步驟3: l-[5-甲基-1-(2-嘧啶基 )-4-0¾ 唑基]-3 一 [4-(2 ,5 -二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1- 艮式、丙烯 鹽酸鹽 1 6 5 ια g上述步驟2得到之化合物按 照與實_例3 8之步驟2 所述者相同的方法反應與處理，得 到5 4 ® g標題化合物。 熔點：209-212Ό (分解） 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.63 (s, 3H), 3. .-3.3 (m, 4H), 3.5-3.65 (in, 4H), 3 . 9-4.0 (m, 2H) , 6.22 (dt, 1H, J = 16, 8Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16Hz), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.00 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3Hz), 7.22 (ddd, lHf J = 12, 9, 5Hz 1, 7.54 (t, 1H, J - 5Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5Hz) 實施例42 1 - [5 -甲基-1-(2-喃啶基）-4-¾唑 基]-3-[4-(2,5-二氯苯 基）-卜六氫吡4基]一〗-反式-丙烯鹽 丨酸鹽 步驟1 : 1- (2 , 5-二氯苯基）六氯 吡岍鹽酸鹽 在70®1丁酵中懸浮7.14g贰（2-« :乙基）魄鹽酸鹽。在該 懸浮液中加人6 , 4 8 s 2 , 5 -二氯苯胺 ，繼而於回流下加熱48 小時。冷却後，在反應混合物中力 1入5.52g碳酸納，並將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） -58 - 請 先 閲 讀背 之 注 意事 再 i 1 訂 312694 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56) 該混合物再回流加熱24小時。»除不溶的物質並將滹液濃 縮。在生成的殘餘物中加入氯仿及飽和碳酸氫納溶液Μ萃 取。將萃取液用水及飽和氯化納水溶液洗滌，以及經無水 硫酸納乾煉。移除溶劑後，殘餘+經矽膠柱式層析純化（ 矽膠，100s;溶析劑，氯仿：甲 物中加入IN鹽酸乙醇溶液，Μ及ψ該溶液濃縮，得到1.41S 標題化合物。 熔點：2 00-20510 (分解） 1H-NMR (CD3OD) 6: 3.25-3.45 (m, 8H) 7.20 (sf 1H), 7.40 (d, 1H, J - 8Hz 13 (d, lEr J = 8Hz), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 装---- 步驟 l-[5-甲基-1-(2-哺啶基）-4-¾ 唑基]-3 - [ 4 - (2， 5 -二氯笨基）-1-六氫吡岍基]-l-__鹽酸鹽 1.4(^1-(2,5-二氯苯基）六氫吡 36之步驟1所述者相同的方法反應 化合物。 熔點：2 0 0-2 0 3 Ό (分解） 岍鹽酸鹽按照與實施例 及處理，得到5 9 5 b g檫鼷 III-NMR (DMSO-dg) δϊ 2.82 3H), 3 . 1-3.3 (m, 4H), 3.45-3. 1Ϊ1, 6Π), 3 . 65- 3.75 (m, 4H), 7.18 (d r 2 H A J = 8 H z)Λ 7.27 1Η), 7.49 (d， 1H, J = 8Hz), 7 . 56 (t, 1H, J - -5Hz), S, 1Η), 9.00 (d, 211 f J = 5Hz). . 1 步驟3 [5 -甲基-1-(2-嘧啶基）-4-吡唑基]_3-[4-(2 5· 氯苯基）-1-六氫吡叻基]-1-探式-丙烯鹽酸鹽 5 6 4 g上述步驟2得到之化合物 所述者相同的方法反應及處理， 熔點：2 1 0 - 2 1 5 12 (分解） 按照與實施例38之步驟2 得到37 8 «g標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家橾準（.CNS )_A4規格（210X297公釐t) 五、發明説明（57) A7 B7 1H-NMR (DMSO-d6) S: 2.63 (s, 3H)r (m, 4H)f 3.95-4.05 (m, 2H), 6.22 (dt (d, 1H, J - 16Hz), 7.18 (d, 2Hr J (d, 1H, J = 8Hz), 7.54 (t, lHf J (d, 2H, J 二 5Hz). 1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 ,1H, J = 16, 8Hz), 6.83 8Hz), 7.27 (s, 1H), 7.49 5ήζ), 8.10 (s, 1H), 8.92 雖然本發明已參照具體實梅例詳 士顯而易知可在不偏雛本發明之精 及修改。 细說明，熟習本技術人 神及範圍下做各種改變 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X29?公釐 60

Claims (1)

1. 4 5· ο b f ABCD 86. 5. 2 4修正本

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1及2可相同或相異，各代表 氫原子， 鹵素原子， 胺基， 羥基， C i-Cs烷氧基，C广“烷基， R 3代表氫原子； R4代表氫原子、Ct-Ce烷基、苯基或苄基 R 5代表氫原子；Μ及 R 6代表 四氫異疃啉基， 六氫吡啶基， 六氫吡叻基， Γ~Χ Ν Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· '1T 1 3126B4 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   .XV,χ Η ο 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,χ 表 代 ζ 中 其 ， 基基 基啶啶 苯咀嘧 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基 ， 啶 基 °it, 甲 氫基苯 六苄二 基 代 取 之 基 列 下 自 選 個 多 或 個1 有 具 可 6 R 該 子 原 素 鹵 基 胺 醢 乙 基 氧 烷 » I 6 基基-C 硝羥C, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氰基， 胺甲醯基， Ct-Cs烷基，其可具有鹵素原子。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R 3為氫 原子及R4為甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R 1及R 2 各代表選自下列基所組成族群中之取代基： 氫原子， 鹵素原子， C i-CB烷氧基，及 Ci-Ce烷基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1及R2 各代表選自下列基所組成族群中之取代基： 氫原子， 鹵素原子， C广“烷氧基，及 C i-CB烷基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R 6代表 如下式之基： Z /-X

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、va 3 312694 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   •X 或 第 >範 利 專 請 申 如 Z 中 其 義 定 所 項 鹽 其 或 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 中 其 表 代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 •X N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   •X Z 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 313694 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基 代 取 之 中 群 族 成 組 所 基 列 下 自 選 上 M 或， 基 個，ΪΙ-及 一子_ 基M 有原醢， 具素-C基甲基 可鹵C1氟胺羥 其 及 子 原 素 鹵 有 具 可 基 烷 6 C - 1 C 義 定 所 項 1A 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 表 代 6 R 中 其 鹽 其 或 物 合 化 之 項 1A 第 圍 範 利 專 請 申 如 Z X Z (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 JL 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z •X 或

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 312694 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其可具有一個或Μ上選自下列基所組成族群中之取代基： 鹵素原子， C i -C s烷氧基， 羥基，Μ及 U-Ce烷基，可具有選自鹵素原子，Μ及 Ζ如申請專利範圍第1項所定義。 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R6為如 下式之基： —ν Ν—Ζ ，其中Ζ如申請 專利範圍第1項所定義。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Ζ為苯基。 10. —種用於治療腫瘤之醫藥組合物，其含有如申請專 利範圍第1項之化合物做為活性成份。 .—. 裝 訂 一>4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 6 笫R©-0九Λ八0號專利年 補充説明f掩体},

   86. 5. 2 W1件 一 i 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 賁施例43 卜[1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基）-卜六氫咁 畊基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 (1) 4 -碘-1-(2-噃啶基）吡唑 將6.19gl-(2 -嘧啶基）¾唑溶解於51ml乙酸後，加入 10.2ml水，1.54ml濃硫酸* 2. 12s過碘酸2水合物及4.52g 碘，然後於6 5 °C攪拌2 . 5小時。冷卻後，將反應液於減壓 下濃縮至30ml後，在殘餘物中加入90ml水Μ稀釋。在得到 之溶液中加入5 . 2g碳酸氫納，藉著滹取析出之结晶，得到 8 . 4 g標題化合物。 Ή-NMR (CDCls) σ： 7.25 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (d, 2H, J = 5 Hz) (2) 1-(2-嘧啶基）-4-乙烯基n比唑 將2.03g4 -碘-1-(2 -嘧啶基）¾唑，2.35g乙烯三丁錫， 〇.97g氯化鋰及lSOins肆（三苯膦）鈀（0)加到38ml二吗烷中 後，加人少量（2-3粒）2,6 -二（第三丁基）-4 -甲基酚结晶， 然後回流加熱4小時。將反應液冷卻至室溫後，加入氟化 鉀水溶液（2g/20ral)並於室溫攪拌8小時。藉過濾除去不溶 物後|用乙酸乙酯稀釋濾液，並用飽和食鹽水洗淨。用硫 酸納乾燥有機層後•於減壓下蒸餾除去溶劑，得到之殘餘 物被置入矽膠柱中，用己烷-乙酸乙酯（1: 3)混合溶劑溶 析，得到8 7 3 ms為淡裼色固體之標題化合物。 本认&尺/1適用中因國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   312694 Ή-NMR (CDCla) σ： 5.24 (dd, 1H, J=l, 11 Hz), 5.64 (dd, 1H, J=l, 18 Hz), 6.61 (dd, 1H, J=ll, 18 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.74 (d, 2H, J = 5 Hz) (3) 4-(羥乙基）-1-(2-嘧啶基）¾唑 將15ml之35¾硫酸水溶液加到500mgl-(2 -嘧啶基）-4 -乙 烯基吡唑中，於室溫攪拌24小時後，將反應液注入碳酸氫 納水溶液中而進行中和。用乙酵-氛仿（1: 9)混合溶劑萃 取得到之水溶液後，用硫酸納乾燥有機層。於減壓下蒸餾 除去溶劑後，將殘餘物置入矽膠柱中，用己烷-乙酸乙酯 (1 : 3)混合溶劑溶析，得到458 ms標題化合物。 Ή-NMR (CDCb) σ： 1.58 (d, 3H, J=7 Hz), 5.00 (q, 1H, J=7 Hz), 7.21 (t, lH, J = 5 Hz), 7.93 (s, 1H)，8.53 (s, 1H)，8.74 (d，2H, J = 5 Hz) (4) 4-(乙醢基）-1-(2-嘧陡基）¾唑 將121mg4-(羥乙基）-1-(2-嘧啶基）¾唑及800ng二氧化 錳加到8 m丨二噚烷中，並於室溫攪拌1 2小時後，加入乙酸 乙酯稀釋。藉過濾除去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮’ 得到11 0 m g為無色固體之標題化合物。 iH-NMR (CDCla) <7:2.54 (s, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.22 (s, 1H) , 8.81 (d, 2H, J = 5 Hz), 9.09 (s, 1H) (5) 卜[1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基）_卜六 .氫啪吶基]-1 -丙酮 本川中國囤家標準（CNS) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） ---------<裝------訂------* i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局员工消费合作社印裝 2 修 ιΕ A' 农年月g. ，太七 1： ο T^TtC CO. 3. ^ 將22rag4-(乙醯基）-1-(2-嘧啶基）¾:唑，33mgl-(3-氛苯 基）六氫咁岍鹽酸鹽及42rag三聚甲醛加到2ιη丨乙醇中並於授 拌下加熱2 4小時。冷卻反應液後，加入1 m 1之5 S：氫氧化納 水溶液及水，並用氯仿萃取。乾燥有機層後，於減壓下蒸 餾除去溶劑，將得到之殘餘物置入矽膠柱中，用甲醇-氯 仿（1 : 4 9 )混合溶劑溶析，得到2 7 m g標題化合物。 1H-NMR (CDCla) cr：2.67 (t, 4H, J=5 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7 Hz), 3.10 (t, 2H, J=7 Hz), 3.21 (t, 4H, J=5 Hz), 6.75 - 6.85 (m, 2H), 6.87 (t, 1H, J=2 Hz), 7.16 (t, 1H, J=8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.24 (s, 1H) , 8.81 (d, 2H, J = 5 Hz), 9.13 (s, 1H) (6)l-[l-(2-嘧啶基）-4 -咁唑基]-3-[4-(3-氯苯基）-1-六 氫咁哺基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 將 27mgl-[l-(2--唾 ® 基）-4-¾ 唑基]-3-[4-(3_氯苯基 )-1-六氫吡啩基]-卜丙酮溶於3ml乙醇，一面於冰冷卻下 授拌，一面加入硼氫化納直至原料消失為止。將2 1 1之1 N 鹽酸乙醇溶液加至反應液後，蒸餾K除去溶劑，在所得殘 餘物中加入3ml四氫呋喃，5ml二吗烷，及30mg對甲苯磺酸 1水合物，並回流加熱2小詩。蒸餾以除去溶劑，用氫氧化 納中和後，用氯仿萃取。用無水硫酸納乾燥得到之萃取液 後，蒸餾除去溶劑。令殘餘物接受製備用薄層層析並用甲 醇-氯仿（1 : 4 9 )混合溶_展開*得到之化合物用1 N鹽酸乙 酵溶液形成鹽酸鹽後，將其自乙醇再结晶，得到1 2 m g為淡 橙色固體之標題化合物。 熔點：1 2 (TC 4m尺度遇用中四囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1 In i 1- ^ ^^1 In 1^1 ml an i ^ J. W3. ，vd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 3 修正 A7 本^年月曰1 t«T 86. 5. 2 4 iH-NMR (CDCla) ¢7:2.66 (t, 4H, J=5 Hz), 3.20 (d, 1H, J=7 Hz), 3.24 (t, 4H, J=5 Hz), 6.18 (dt, 1H, J=16, 7 Hz), 6.48 (d, 1H, J=16 Hz), 6.75 - 6.85 (m, 2H), 6.88 (t, 1H, J=2 Hz), 7.16 (t, 1H, J=8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.75 (d, 2H, J = 5 Hz) 實施例44 經濟部中央標準局負工消费合作社印取 3-[3-甲基-4-(3,5-二氟苯基）-；1-六氫啪畊基]-1-[5-甲基 -1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 (1) Ν-(3,5-二氟苯基）乙二胺* 一鹽酸鹽 讓3,5-二氟苯胺·一鹽酸鹽（10.6g,64毫莫耳）與2-嗶唑 啶（5.6g,64毫莫耳）共存，並於170它進行加熱攪拌4日。 返回到室溫，將析出之结晶自乙醇中再结晶，得到為淡紅 色粉末之標題化合物（1 3 . 7 g )。 Ή-NMR (CDCla): 3.55 (t, 2H, J=7.9Hz), 3.72 (bs, 3H), 4.30 (t, 2H, J=7.9Hz), 6.35 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.45 (d, 2H, J=8.7Hz) (2) 4-(3,5-二氟苯基）-3-甲基六氫咕：畊-2-酮 在N-(3, 5 -二氟苯基）乙二胺·一鹽酸鹽（2.6g,15.1毫莫 耳）之二氯甲烷UOail)溶液中，於冰冷卻下，加入三乙胺 (15g)，並滴人2 -氯丙醯基氯（3.0ml,30.9毫莫耳）之二氯 甲烷（ΙΟπιΙ)溶液，然後攪拌20分鐘。加入1N氫氧化納水溶 液Μ使反應停止，用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸钠乾燥 後，蒸豳除去溶劑。將得到之殘餘物溶解於乙酵（5 0 m 1 )， 加人碳酸鉀（3 . 0 g )，並回流加熱2日。回到室溫並用氯仿 稀釋反應液後，用1 N氫氧化納水溶液及飽和食鹽水洗淨， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 L 本认汝尺度適用中四囤家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 *12694 nj|· ^蝻充 衣年月Aj7j

   經濟部中央標率局员工消«·合作社印裝 用無水硫酸納乾燥後，蒸餾以除去溶劑◊得到之殘餘物用 矽膠柱層析（CHCl3/MeOH =40/1)精製*得到為黃色油狀物 質之標題化合物（1.2g，35S!)。 Ή-NMR (CDCls): 1.34 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.34 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.45 (d, 2H, J=8.7Hz) (3)4-(3,5-二氟苯基）-3-甲基六氫呲畊 在氫化鋰鋁（200mg ,5. 3毫莫耳）之四氫呋哺（20ml)懸浮 液中，於冰冷卻下，加入4-(3,5-二氟苯基）-3-甲基六氫 吡岍-2-嗣（40〇Bg,1.8毫莫耳）之四氫呋喃（1〇b1)溶液，於 室溫搜拌1小時後，再進行回流加熱4小時。回到室溫後* 於冰冷卻下，滴入乙酸乙酯Μ使反應停止，於室溫搅拌一 晩後，加入矽藻土，攬拌後將不溶物經矽藻土過濾，並將 濾液濃縮。得到之殘餘物用矽膠柱層析（CHCU/MeOH =2 0 / 1)精製，得到為黃色油狀物質之標題化合物 (60mg，32iK) ° iH-NMR (CDCla): 1.18 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.46 (dd, 1H, J=12.0, 9.0Hz), 2.78 (dd, 1H, J=12.0, 3.2Hz), 3.5-3.6 (m, 3H). 3.9-4.0 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 6.38 (t, 1H, J=8.7Hz), 6.46 (d, 2H, J=8.7Hz) (4)4 -溴乙醯基-5 -甲基- (2 -嘧啶基）¾唑 在4 -乙醢基-5 -甲基-1-(2 -喵啶基）吡唑（2.0g)之乙酸 (5 0 m I )溶液中，於室溫滴人〇 . 5 in 1溴後，一面於7 0 TC加熱 ，一面搅拌歷1 . 5小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，然後用 「ϋ尺/1適州中國囚家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ς (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

   經濟部中央標準局只工消费合作社印製 飽和碳酸氫納水溶液、水、飽和食鹽水依次洗淨。有機層 用無水硫酸納乾燥後，蒸餾除去溶劑。得到之殘餘物自乙 醇中再结晶，得到2 . 8 g為無色針狀结晶之標題化合物。 Ή NMR (CDCla) σ:3.01 (s, 3 Η), 4.29 (s, 3 Η), 7.37 (t, 1 Η, J = 4.9 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.88 (d, 1 H, J = 4.9 Hz). (5) 4 -乙醯氧乙醯基-5 -甲基-卜（2-六氫吡岍基）》比唑 在4 -溴乙醯基-5-甲基-1-(2 -六氫吡畊基比唑（〇.97g) 之二甲基甲醯胺（ΙΟπιΙ)溶液中，於冰冷卻下，加入2.0g乙 酸絶，攪拌1小時後，回到室溫再攪拌3 0分鐘。反應液用 水稀釋後，用乙酸乙酯萃取，得到之有機層用無水碲酸納 乾燥後，蒸餾K除去溶劑，得到0 . 8 6 g為淡黃色油狀物質 之標題化合物。 Ή-NMR (CDCls) <7: 2.24 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.37 (t, 1H, J= 5 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.87 (d, 2H, J= 5 Hz) (6) 4-羥基乙醯基-5 -甲基-1-(2-嘧啶基）¾唑 在4-乙醯氧乙醯基-5-甲基-1- (2-六氫吡叻基）n比唑 (800mg)之甲酵（20ral)溶液中，於室溫滴人6.Oral之1N氫氧 化納水溶液，並攪拌20分鐘。加入6.2ml之1N鹽酸水溶液 Μ停止反應•濃縮反應液得到之殘餘物用矽膠柱層析 (CHC13/ MeOH =30/1)而精製，得到800rag為白色焦糖油狀 物質之標題化合物。 本认仏尺/il適州中四囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------一裝------訂------i k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 修正 A,*7 補充wBf iH-NMR (CDCla) σ: 2_53 (bs，1H), 3.05 (s，3H), 4_70 (s, 2H), 7_38 (t，1H, J=5 Hz), 8_06 (s, 1H), 8.88 (d, 2H, J= 5 Hz) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (7) 4-甲醯基-5-甲基-1-(2-嘧啶基）》比唑 將805ing之4-羥基乙醯基-5-甲基-1-(2-嘧啶基）¾唑溶 解於乙醇與四氫呋喃（2 / 1 , 3 0 m 1 )之混合疲中，於冰冷卻下 ，加人300mg硼氫化納並攪拌20分鐘。加人1N鹽酸/乙醇溶 液Μ使反應停止，並蒸餾Μ除去溶劑。將得到之殘餘物溶 解於四氫呋喃/水（5 / 1 , 2 0 m丨）之混合溶液中，於室溫加入 4.Og餳過碘酸納，並攪拌1小時。反應液用水稀釋後*用 乙酸乙酯萃取，得到之有機層用無水硫酸納乾燥後，蒸餾 Μ除去溶劑。得到之殘餘物用矽膠柱層析（CHClj/ AcOEt =2 / 1 )而精製，得到5 2 2 mg為白色焦糖油狀物質之標題化合 物。 iH-NMR (CDCla) σ： 3.01 (s, 3H), 7.35 (t, 1H, J=4.9Hz), 8.17 (s, 1H), 8.87 (d, 2H, J=4.9Hz), 10.05 (s, 1H) (8) 5 -甲基- 4- [l-(三乙矽烷氧基）-3 -丁烯-1-基]-1-(2 -嘧 啶基）咁唑 將940mg(5毫莫耳）之4-甲醯基-5-甲基-1-(2-嘧啶基）吡 唑，1.56ml烯丙基溴及700ms金靥錫粉末懸浮於50m丨含水 之T H F ( 1 : 1 )溶液中，然後進行超音波處理歷3小時。將反 應液冷卻至0 °C後，加入2 0 in 1之1 Ν鹽酸水溶液並攪伴1 5分 鐘。用甲醇-氯仿（1 : 1 9 )混合溶劑萃取後，用飽和食鹽水 本认*尺/ί通州中國囤家標準（CNS )八4規格（21〇X 297公釐） 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 L 312694 修正 木年Λ ^βτ-5: a-i- Λ7 'η 經濟部中央標準局只工消费合作社印焚 洗淨有機層。將其用無水疏酸納乾燥後，蒸餾除去溶劑， 在所得之殘餘物中加入30iul DMF，於0¾ —面搅拌，一面 加入l.Og咪唑及2.45ml三乙矽烷基氯，然後於室溫攪伴12 小時。在反應液中加入100ml水，用乙酸乙酯萃取後，用 飽和食鹽水洗淨有機層，接著用無水硫酸納乾燥。蒸餾除 去溶劑後，將得到之殘餘物施行矽膠柱層析，用甲醇-氯 仿（1 : 9 9 )混合溶劑溶析，得到1 . 8 3 1 g標題化合物。 iH-NMR (CDCls) σ： 0.55 (m, 6H), 0.90 (t, 9H, J=8 Hz), 2.35-2.5 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 4.72 (t, 1H, J=7 Hz), 5.0-5.l(m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H), 7.19 (t, 1H, J=5 Hz), 7.74 (s,lH), 8.77 (d, 1H, J=5 Hz) (9)3-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基）-4-¾唑基]-3 -三乙矽烷氧基 丙醛 將1.59g之5-甲基-4-[1-(三乙矽烷氧基）-3-丁烯-1-基 ]-卜（2 -嘧啶基）¾唑溶於含水之THF(水：THF =1: 10)中 ，加入1.08g N -甲基嗎啭氧化物及觸媒量之四氧化餓 後，於室溫授拌24小時。在反應液中加入20ml水4. 93g過 捵酸納後，於室溫再攪拌2小時。反應液用水稀釋並用氯 仿萃取後，用無水硫酸納乾燥有機層。蒸餾除去溶媒後得 到之殘餘物施行矽膠柱層析，用甲酵-氛仿（1: 99)混合溶 劑溶析，得到9 1 0 π g標題化合物。 iH-NMR (CDCb) σ： 0.55 (m, 6H), 0.89 (t, 9H, J=8 Hz), 2.65-2.75(m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H, J=2, 8, 16 Hz), 5.27 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 7.22 (t, 1H, J=5 Hz), 7.77 (s,lH), 8.78 (d, 1H, J=5 Hz), 9.81 (t, 1H, J=2 Hz) 本认汍尺度適扣中國國家橾隼（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 8 装------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 312694 表年月a 86.5.^-F- (10)3-[3-甲基-4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫咁畊基]-1-[5-甲基-卜（2-嘧啶基）-4-¾唑基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 經濟部中央標準局負工消费合作社印31 在2ml乙醇中加人10mg3-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑 基]-3-乙矽烷氧基丙醛，15ing2-甲基-1-(3,5-二氟苯基） 六氫吡岍及4w 1乙酸，於室溫一面攪拌，一面加入15mg硼 氫氟化納後，再攪拌1 . 5小時。反應液用水稀釋*並用氯 仿萃取後，用無水硫酸納乾燥有機層。蒸餾除去溶劑後， 得到之殘餘物進行製備性T L C，藉著甲醇-氯仿之混合溶劑 (3:97)將其展開，得到1〇1!^3-[3-甲基-4-(3,5-二氟苯基 )-卜六氫吡畊基]-l-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-¾:唑基 ]-1-丙酵。在得到之10mg化合物中，加人5ml二吗院，3ml THF及10mg對甲苯磺酸· 1水合物，並加熱回流2小時。蒸 餾除去溶劑，在殘餘物中加入飽和碳酸氫納水溶液並用氯 仿萃取後，用無水硫酸納乾燥有機層。蒸餾除去溶劑後， 將得到之殘餘物施行製備性T L C，藉著甲醇-氯仿之混合溶 劑（3: 97)將其展開|得到3-[3_甲基-4-(3,5-二氟苯基 )-1-六氫咁畊基]-l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基）-4 -°比唑基 ]-：1 -反式丙烯。在得到之化合物中加入1 N鹽酸/乙醇溶液 並濃縮後，藉著用HPLC精製殘餘物，得到6mg為淡橙色粉 末之標題化合物。 熔點：92-94 1C Ή-NMR (CDCla) σ： 1.18 (d, 3H, J=6 Hz), 2.23 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H, J=4, 11 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.83 (d,lH, J=ll Hz), 2.98 (d, 1H, J=ll Hz), 3.1-3.45 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 1H), 6.08 (dt, 1H, J=7, 16 Hz), 6.21 (brt, 1H, J=9 Hz), 6.27-6.37 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J=16 Hz), 7.20 (t, 1H, J=5 Hz), 7.90 (s,lH), 8.78 (d, 1H, J=5 Hz) 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本iU匕尺度適州中囚國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修止ί南充 B7 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 實施例45 3-[2-甲基-4-(3,5-二氟苯基）-：1-六氫吡畊基]-1-[5-甲基 -1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 (1) 1-(3,5 -二氟苯基）-3 -甲基六氫吡哨 在卜溴-3,5-二氟苯（l.Og)之甲苯溶液（20ml)中，加入 623mg2-甲基六氫租：畊，82mg二氯K (三-鄰甲苯膦）鈀及 695g第三丁氧化納，於氮氣流下，在100 °C加熱13小時。 將反應液冷卻至室溫後，自矽藻土過滤Μ濾去不溶物。用 水洗淨有機層，用氯仿-甲醇（9: 1)萃取水層兩次後，合 併有機層並用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥後*蒸 餾除去溶劑。將殘餘物予Μ矽膠柱層析，用氯仿-甲醇（9 :1)之混合溶劑溶析出，將含有目的物之溶出份濃縮，得 到3 4 6 m g標題化合物。 Ή-NMR (CDClj) σ: 1.14 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 12, 10 Hz), 2.75 (td, 1H, J = 12, 3 Hz), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.98 (td, 1H, J = 12, 3 Hz), 3.11 (dm, 1H, J =11 Hz), 3.48 (m, 2H), 6.24 (tt, 1H, J = 9, 2 Hz,), 6.36 (m, 2H) (2) 3-[2-甲基-4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫咁啩基]-1-[5-甲基-1-(2-嘧啶基）-4-吡唑基]-I-反式丙烯鹽酸鹽 在50mg3-[5 -甲基-1-(2-喃啶基）-4-〇比唑基]-3-三乙矽 烷氧基丙醛及152mgl-(3,5-二氟苯基）-3-甲基六氫咁哺之 本认恨尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、r 經濟部中央標準局只工消费合作社印裝 補充 甲酵溶液（25ml)中，加人41« 1乙酸後，加人45nig硼氫氰 化納並於室溫搜拌2 . 5小時。在反應液中加入1 m 1之1 N鹽酸 /乙醇溶液，用冰冷卻並攪拌後，將反應液濃縮。在殘餘 物中加入氯仿*用飽和碳酸氫納水溶疲洗淨並用無水硫酸 納乾燥後，蒸餾除去溶劑。在殘餘物中加入1N鹽酸/乙醇 溶液而形成鹽酸鹽後，加入5ml四氫呋喃，5ml二噚烷及 42mg對甲苯磺酸1水合物，並加熱回流2.5小時。在反應液 中再加入50aig對甲苯磺酸1水合物，並加熱回流3.5小時。 將反應液濃縮，在殘餘物中加入氛仿，用飽和碳酸氫納水 溶液，飽和食鹽水依序洗淨*用無水硫酸納乾燥*然後蒸 餾K除去溶劑。令殘餘物進行製備性TLC，藉著在氯仿與 甲酵（50: 1)之混合溶劑中展開，得到3-[2_甲基-4-(3,5-二苯基）-1-六氫吨：畊]-l-[5 -甲基-1-(2 -嘧啶基）-4 -吡唑 基]-卜反式丙烯。在所得之化合物中加入1N鹽酸/乙醇溶 液而濃縮後，藉Η P L C精製殘餘物，得到2 3 m s標題化合物。 熔點：1 27-1 33 1C 'H-NMRiCDClj) σ： 1.21 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.55-2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 6.11 (ddd, 1H, J = 16, 8, 6 Hz), 6.24 (tm, 1H, J = 9 Hz), 6.36 (dm, 2H, J = 9 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.78 (d, 2H, J = 5 Hz) 實施例46 3-[4-(3,5-二氟苯基）-l -六氫n比喵基]-l-[l-(4 -羥基-2- 本认&尺度適用中园囤家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------~ ^------ΐτ------5.V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局長工消费合作社印製 喈啶基）-5-甲基-4-¾唑基]-卜反式丙烯鹽酸鹽 (1 ) 4-苄氧基-2-氯嘧啶 將2.16g芏醛及1.92g第三丁氧化納加人50m丨第三丁醇中 ，於室溫攪拌1小時後，加入2.9g2,4 -二氯嘧啶，並再攪 拌1 2小時。反應液用氯仿稀釋後，用水及飽和食鹽水依序 洗淨。有機層用無水硫酸納乾燥後，蒸餾除去溶劑，得到 之殘餘物自己烷中再结晶，得到2 . 3 g為無色结晶之標題化 合物。 iH-NMR (CDCla) σ： 5.44 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J=6 Hz), 7.3-7.5 (m, 6 H), 8.31 (d, 1H, J=6 Hz) (2)4-乙醢基-1-(4-车氧基-2-喷陡基）-5 -甲基nifc哩 將2.3g4-芊氧基-2-氯嘧啶，1.3ml拥=.1水合物，2.15g碳 酸鉀及0.25mi水加入20ml乙酵中，並加熱回流4小時。將 反應液冷卻至室溫，加水稀釋後，用氯仿萃取。有機層用 無水硫酸納乾燥後，蒸餾除去溶劑，將得到之殘餘物懸浮 於50ml乙醇，在室溫下，一面攢拌，一面加入1.95g3 -乙 氧基亞甲戊烷-2,4-二酮，於室溫攪拌30分鐘後，於6010 攪拌3小時。蒸餾除去溶劑後，將得到之殘餘物置於矽膠 柱中，Μ己烷-乙酸乙酯（3 : 7 )之混合溶劑溶析，將含有 目的物之溶析份濃縮後，將得到之殘餘物自乙醚-己烷中 再结晶，得到2 . 4 7 g為無色结晶之標題化合物。 本认仏尺度.適用中园囤家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 2 I-------* ·裝------訂-----U Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   312694 iH-NMR (CDCla) σ： 2.52 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J=6 Hz), 7.3-7.5 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=6 Hz) (3)1-[1-(4-ΐ 氧基-2-嘧啶基）-5 -甲基-4-¾¾ 唑基]-3-[4-(3,5 -二氟苯基）-1-六氫咁畊基]-卜反式丙烯 將1.54g4-乙醢基氧基-2-嘧啶基）-5-甲基咀哩 ，1.17gl-(3,5 -二氟苯基）六氫吡畊鹽酸鹽及1.5g三聚甲 醛加到5 0 m 1乙醇中，並回流加熱7 2小時。其間，分二次加 入3g三聚甲醛。將反應液冷卻後，加入20ml飽和碳酸氫納 水溶液及100ml水，並用氯仿萃取。乾燥有機層後，於減 壓下蒸餾Μ除去溶劑，將得到之殘餘物置於矽膠柱中，Μ 己烷-乙酸乙酯（3: 7)之混合溶劑溶析，將含有目的物之 溶析份濃縮。將得到之1-[ 1-(4-芏氧基-2-嘧啶基）-5-甲 基-4-¾唑基]-3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫咀哺基]-卜 丙酮溶於乙醇-T H F (1 : 1 )之混合溶劑1 0 hi 1中，於冰冷卻下 ，一面攪拌，一面加入0.12g硼氫化納後，於同溫度攪拌5 小時。在反應液中加入5 m Π N鹽酸之乙醇溶液後，加入飽 和碳酸氫納水溶液，並用氯仿-甲醇（9: 1)萃取出。有機 層用無水硫酸納乾燥後，蒸餾以除去溶劑，在得到之殘餘 物中加人ΙΟιπ丨四氫呋喃，10ml二噚烷及200mg對甲苯磺酸 ‘ 1水合物*並加熱回流3小時。反應液用氯仿稀釋後，用 飽和碳酸氫納水溶液，水及飽和食鹽水依次洗淨。有機層 用無水硫酸納乾燥後，蒸餾以除去溶劑，將得到之殘餘物 本认汝尺度適用中家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------/裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 13 m xE fA7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 置於矽膠柱中，以己烷-乙酸乙酯（3: 7)之混合溶劑溶析 ’將含有目的物之溶析份濃縮，得到〇 . 48g標題化合物。 Ή-NMR (CDCb) σ： 2.67 (s, 3 H), 2.7-2.8, (m, 4 Η), 3.2-3.3 (m, 6 Η), 5.49 (s, 2Η), 6.09 (dt, 1 H, J = 16.1, 6.8 Hz), 6.2-6.3 (m, 1 H), 6.3-6.4 (m, 3 H), 6.69 (d, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.4-7.5 (in, 5 H), 7.89 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H, J = 5.9 Hz). (4)3-[4-(3·5-二氟苯基）-1-六氫〇比岍基]—羥基-2-喃陡基）-5 -甲基哩基]-1-反式丙稀 在〇.48gl-[l-(4-苄氧基-2-嘧啶基）-5 -甲基-4-¾:唑基 ]-3-[4-(3,5-二氟苯基）-1-六氫η比p井基]_1_反式丙烯中加 入0.2ml硫代甲氧苯及l〇ml三氟乙酸，並於60ΐ：攪拌3小時 。將反應液用氯仿稀釋後，用飽和碳酸氫納水溶液及飽和 食鹽水依序洗淨。有機餍用無水硫酸鈉乾煉後，蒸豳以除 去溶劑’將得到之殘餘物置於矽膠柱中，以甲醇-氯仿（1 :19)之混合溶劑溶析，將含有目的物之溶析份湄縮，得 到〇 . 3 g標題化合物。 iH-NMR (CDCla) σ： 2.6-2.7, (m, 4 Η), 2.27 (s, 3 Η), 3.2-3.3 (m, 6 Η), 6.09 (dt, 1 Η, J = 16.1, 6.9 Hz), 6.2-6.3 (m, 1 H), 6.29 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.3-6.4 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 5.4 Hz) 實施例47 l-[l-(4 -氯-2-喃陡基）-5 -甲基-4-〇比啤基]-3-[4-(3,5 -二 氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反式丙烯 在 0.3g3-[4-(3,5 -二氟苯基）-1-六氫咁 α井基]-ι_[ι_(4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iL 裝· 訂 本认&尺度適用肀囤囤家標準（〇阳）八4規格（210';<297公釐） 14

   經濟部中央標準局β工消费合作社印紫 羥基-2-嘧啶基）-5-甲基-4-吡唑基]-卜反式丙烯中加入 5.Oral磷醸氯，並於601C攪拌2小時。將反應液用氛仿稀釋 後，用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。有機 層用無水硫酸納乾燥後，蒸餾Μ除去溶劑，將得到之殘餘 物在矽膠柱中層析（氮仿/甲酵 =95/5)而分離、精製*得 到0 . 2 g為黃色油狀物質之標題化合物。 Ή NMR (CDCls) σ:2.6-2.1 (m, 4 Η), 2.71 (s, 3 H), 3.2-3.3 (m, 6 Η), 6.11 (dt, 1 H, J = 16.1, 6.8 Hz), 6.2-6.3 (m, 1 H), 6.3-6.4 (m, 3H), 7.23 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 5.3 Hz). 實施例48 1-[1-(4-肢基-2-喃啶基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3-[4-(3,5-二氣苯基）-卜六氫咁岍基]-1-反式丙烯鹽酸鹽 在 60mgl-[l_(4-氯-2-嘧啶基）-5-甲基-4-¾ 唑基]-3-[4 -(3,5-二氟苯基）-1-六氫吡畊基]-1-反式丙铺溶於1〇π1四 氫呋哺之溶液中，加入10111128¾氨水，於密閉條件及801C 下加熱攪拌2小時。反應液用水稀釋，用氯仿萃取’得到 之有櫬層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸納乾燥後’蒸贈 以除去溶劑。將得到之殘餘物在矽膠柱中層析（氯仿/甲醇 =9/1)而分離、精製。加入1Ν鹽酸乙醇溶液以使之鹽酸鹽 化後，進行再结晶（氯仿/甲醇），得到1 5 m g為白色針狀结 @之標題化合物。 溶點：1 7 7 - 1 8 1 °C (分解） ' ......... | _ _______________ 本认心尺度崎;Π中國囤家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 I I I I ί 裝 I H ^ I I I — ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 表8!£充 修蝻 年 Ή NMR (DMSO-ds) σ： 3.1-3.2 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 3.5-3.6 (m, 2 H), 3.9-4.0 (m, 4 H), 6.16 (dt, 1 H, J = 16.6, 6.9 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.49 (bs, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 10.39 (bs, 1 H) 實施例49 卜[5-苯基-1-(2-喳啶基）-4-*>比唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-1-六S BJt喷基]_1_反式丙鋪 (1)2-乙氧基亞甲基-1-笨基-1,3-丁二酮 將1-苯基-1,3-丁二酮（l〇g，61.7毫莫耳），原甲酸乙醋 (5.26mi，61.7毫莫耳〉及無水乙酸（11.6ml，123毫莫耳） 之混合液於外部溫度為14〇υ下加熱50分鐘後’於同溫度 常壓蒸餾。將得到之殘餘物在矽膠柱中層析（乙酸乙酯/己 焼=1: 5〜1: 3)而精製，得到為黑色固體之標題化合物 (3 . 23g，24¾卜 Ή-ΝΪ® (CDCl3)a:1.21 (t，3H，J = 7 Hz), 2.22 (s，3H)，4.08 (q，2H，J = 7 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7 Hz) --—I—---丄 .裝 —I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 抓 經濟部中央標準局只工消f合作社印裝 (2)4-乙醢基-1-(2-嘧啶基）_5 -苯基α比啤 將2 -乙氧基亞甲基-1-苯基_1，3_ 丁二酮（ls’ 4.58毫莫 耳）及2-哺喃基餅（505«^’4.58毫莫耳）之乙酵！溶液（81111) 於60¾加熱3小時。減壓蒸餾以除去溶劑’胞行砂膠柱層 析（乙酸乙酯/己烷=1 : 5〜3 : 2)而精製得到標題化合物 與4 -苄醢基-卜（2-嘧啶基）-5 -甲基Bik哇之約1: 3混合物 ( CNS ) ( 21〇Χ297>ή·* ) !6

   (1.04g，86ίΚ(22ίΠ)。（藉 NMR 推定該比值）。 MS(FAB)m/z265 (M + H) (3)l-[5 -苯基-1-(2 -嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3 -氛苯基 )- l-六氫吡畊基]-1-丙嗣 將含有4-乙醸基-1-(2-嘧啶基）-5-苯基吡唑之上述混合 物（939mg，（235mg，0.889毫莫耳））及3 -氯苯基-1-六氫吡 畊基•鹽酸（228ng，0.979毫莫耳）之乙酵溶液（19ml)回流 加熱40小時。加熱期間分次添加三聚甲醛（l〇97ng，36.6 毫其耳將反應液蒸餾，在殘餘物中加入氫氧化納水溶 液，用氯仿萃取，並用飽和食鹽水洗滌有櫬層，用硫酸納 10水合物乾燥後，蒸餾除去溶劑。將殘餘物在矽膠柱中層 析（氯仿/甲醇 =200: 1)而精製，得到0.2g為油狀物之標 題化合物（131mg，3U)。 Ή-NMR (CDC13)ct:2.49 (t，4H，J = 5Hz)，2.7-2.9 (m，4H)，3.14 (t，4H，J = 5Hz)，6.7-6.9 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.3-7.5 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 8.63 (d, 2H, J = 5 Hz) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (4)l-[5-苯基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氛苯基 )-1-六氫吡畊基]-1-反式丙烯 將1-[5_苯基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氛苯 基）-1-六氫咁畊基]-1-丙_ (122ms，0.258奄莫耳）溶解於 乙酵（4ml)與四氫呋喃（4nl)之混合溶劑中，於冰冷卻下， 於90分鐘期間分次添加珊氫化納（60mg，1.59毫莫耳）。用 濃邇酸停止反應後*將殘餘物溶解於四氫呋哺UbI)·加 人對甲苯磺酸1水合物（l〇8ms，0.568奄莫耳），並回流加 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本认汍乂度適用中囚家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）

   S12694 熱30分鐘。蒸餾以除去溶劑，在殘餘物中加入氫氧化納水 溶液，用氯仿萃取後，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並用 硫酸納10水合物乾燥後，蒸餾以除去溶劑。將殘餘物在矽 膠柱中層析（氯仿/甲酵 =200: 1至100· 1)而精製。自乙 酸乙酯-己烷中再结晶，得到為無色固體之標題化合物 (17 m g * 14¾) 〇 熔點：140-144 °C (分解） >H-NMR (CDClj) σ:2.61 (t, 4H, J = 5 Hz), 3.13 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 5 Hz), 6.17 (dt, 1H, J = 16, 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.79 (dt, 2H, J = 8, 2 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J = 5 Hz) 實施例5 0 l-[5 -乙基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-1-六氫〇比哺基]-2-甲基-1-反式丙烯*二鹽酸鹽 (1)4-乙氧基亞甲基-3,5-庚二酮 將3,5 -庚二酮（5. llg，39.9毫莫耳），原甲酸甲酯 (7.96ml，47.9毫莫耳）及無水乙酸（4.52ml，47.9毫莫耳） 回流加熱50分鐘後，於常壓蒸餾。將殘餘物減壓蒸餾 UmmHg，117-125¾ )，得到為紅色油狀物之標題化合物 (3.0g - 41¾) 〇 Ή-ΝΜΙΙ (CDCDcr: 1.06 (t，3H，J = 7 Hz), 1.10 (t，3H，J = 7 Hz), 1.40 (t，3H，J = 7 Hz), 2.67 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.74 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.63 (s, 1H) 本/人仏尺度適扣中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> I-------* _裝------訂-----」4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 #止 卜 Fi (：ϊ 補充 A1 —— \ B 1 (2)5 -乙基-4-丙基-1-(2-嘧啶基）¾唑 將4-乙氧基亞甲基-3,5-庚二酮（1.5g，8. 14毫莫耳）， 3-氯苯基_(9 41 mg，8.55毫莫耳）之乙酵溶液（11ml)於60¾ 加熱3小時。減壓蒸餾以除去溶劑.，施行矽膠柱層析（乙酸 乙酯/己烷=1 ·· 2〜3 : 1)而精製，得到標題化合物（1.49g ，79¾) 〇 Ή-NHR (CDClj) 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.89 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.50 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz) 經濟部中央標準局月工消費合作社印製 (3)l-[5 -乙基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-卜六氫〇比哺基]-2 -甲基-1-丙嗣 將5 -乙基-4-丙基-1-(2 -嘧啶基）¾唑（500mg，2.17毫莫 耳）及3 -氛苯基-1-六氫DJt喷.鹽酸（607mg，2.61毫莫耳） 之乙醇溶液（4 0 m 1 )回流加熱7 6小時。其間分次添加三聚甲 醛（2.85g，95.0毫莫耳）及3-氯苯基-卜六氫吡哺鹽酸 (400mg，1.72毫莫耳）。將反應液蒸餾，在殘餘物中加入 氫氧化納水溶液，用氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌 ，用硫酸納10水合物乾燥後，蒸餾Μ除去溶劑。將殘餘物 施行矽膠柱層析（氯仿：甲醇 =2 0 0 : 1 )而精製，得到為油 狀物之標題化合物（458mg，48ίΚ)。 ---------ί -裝------訂-----4 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本认i'!<尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 19 經濟部中央梯率局負工消費合作社印製 爹正 衣+月a A7 I充 B7 Ή-ΝΜ (CDClj) 1.23 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 12, 6 Hz), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H, J = 12, 8 Hz), 3.12 (t, 4H, J = 5 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.49 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.74 (d, 1H, 8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (s, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.35 (dt, 1H, J = 5, 1 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.87 (d, 2H, J = 5 Hz) (4)l-[5 -乙基-1-(2-喃捉基比哩基]-3-[4-(3-氯苯基 )-1-六氫吡哺基]-2 -甲基-1-反式丙烯.二鹽酸鹽 將1-[5 -乙基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯 基）-1-六氫吡畊基]-2-甲基-1-丙酮（315mg，0.718毫莫耳 )溶解於乙酵（9inl)與四氫呋喃（9ml)之混合溶劑中，於冰 冷卻下，經200分鐘分次添加硼氫化納（268mg，7.08毫莫 耳）。用濃鹽酸停止反應後，蒸餾除去溶劑。將殘餘物溶 解於四氫呋喃（15ml)，加入對甲苯磺酸1水合物（l.〇g, 5.26毫莫耳），並回流加熱50分鐘。蒸餾除去溶劑後，在 殘餘物中加入氫氧化納水溶液，用氯仿萃取後，用飽和食 鹽水洗滌有機層*用硫酸納10水合物乾燥後，蒸餾Μ除去 溶劑。將殘餘物施行矽膠柱層析（氯仿：甲醇 =200: 1)而 精製。用1Ν鹽酸乙醇溶液形成鹽酸鹽後，自甲酵-乙酸乙 酯再结晶，得到為固體之標題化合物（7 0 m g，1 9 3!)。 熔點：1 1 3 - 1 1 6 °C Ή-NMR (DMS0-dt) 1.12 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.13 (s, 3H), 3.09 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (d, 本/人仏尺度遇扣中國國家標隼（CNS } A4規格（210X297公釐） 20 ---------1 .裝------訂------一一 沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 湳充 86· 5. B7 湳充 86· 5. B7 經濟部中央標隼局只工消费合作社印製 1H, J = 8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.95 (d, 2H, J = 5 Hz) 實施例5 1 l-[5-午基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-l-六氫吡岍基]-1-反式丙烯.鹽酸鹽 (1) 3-羥亞甲基-1-苯基-2,4-戊二酮 將1-苯基-2,4-戊二酮（10g，56.7毫其耳），原甲酸乙鹿 (14.2ML，85.1毫莫耳）及無水乙酸（16.1ml，170毫莫耳） 於氮氣流及外部溫度為1 3 0 °C下，回流加熱。將反應液於 常壓蒸餾，繼而於減壓蒸餾（45mmHg，100°C )，然後將殘. 餘物施行矽膠柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1:5^/1:2)而精 製，得到為油狀物之標題化合物（7 . 3 4 g * 6 3 S：)。 Ή-NMR (CDClj) 2.53 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 10.10 (s, 1H) (2) 2-乙醯基-5-苄基-1-(2-嘧啶基）¾:唑 將3-羥亞甲基-1-苯基- 2·4-戊二酮（l.Og，4.90毫莫耳） ，2-嘧啶基肼（539mg，4.89毫莫耳）之乙酵溶液（81〇1)於60。0 加熱6.5小時。將反應液蒸餾，令殘餘物施行矽膠柱層析 而精製，溶析液用（氯仿-氯仿：甲酵 =100: 1)及（乙酸 乙酯：己烷 =1:3〜2:1)，得到為黃色油狀物之標題化合 W (230ing > 17¾)- Ή-NMR (CDC13) 2.55 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.0-7.4 (s, 6H), 8.17 (s, 1H), 8.77 (d, 2H, J = 4 Hz) 本认&尺/1適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 ---------* _裝------訂-----^ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 312694 Α7 Β7 修正 丨 农年月曰 1 .f 系 < RR ^ Λ (3) 1-[5-平基-1-(2-嘧啶基）-4-Β比唑基]-3-[4-(3 -氛苯 基）-1-六氫吡畊基]-1-丙酮 將2 -乙醢基-5 -苄基-1-(2 -嘧啶基）吡唑（210mg，0.754 毫莫耳）之乙酵溶液（7ml)加熱回流45小時。其間，分次添 加三聚甲醛（816mg，27.2毫莫耳）及1-(3 -氯苯基）六氫吡 畊·鹽酸（371mg，1.59毫莫耳）。將反應液蒸餾，在殘餘 物中加入氫氧化納水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗 滌有機層及用硫酸納10水合物乾燥後，蒸餾除去溶劑。令 殘餘物施行矽膠柱層析而精製，溶析液用（氯仿：甲醇 =1 0 0 : 1)得到為固體之標題化合物（4 7 0 m g，3 5 % )。熔點： 1 6 7 -1 7 1 °C 1H-NMR(CDClj)a:2.64 (t, 4H, J = 5 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.19 (t, 4H, J = 5 Hz), 5.07 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.77 (d, 2H, J = 5 Hz) (4) l-[5-午基-1-(2-嘧啶基）-4-¾唑基]-3-[4-(3-氯苯基 )-卜六氫吡畊基]-2-甲基-1-反式丙烯.鹽酸鹽 將 基-1-(2-喃陡基）-4-nJt 哩基]-3-[4-(3-氯苯 基）-1-六氫〇比畊基]-2 -甲基-1-丙酮（122mg，0.224毫莫耳 )溶解於乙醇（1 2 m 1 )與二氯甲烷（1 3 m i )之混合溶劑中，於 冰冷卻下，經4小時分次添加硼氫化納（2 2 6 in s，5 . 9 7毫莫 耳）。用濃鹽酸停止反應後，蒸餾以除去溶劑。將殘餘物 溶解於四氫呋喃（10ml)，加入對苯甲磺酸1水合物（500mg ，2 . 6 3毫莫耳），並回流加熱5 0分鐘。蒸餾除去溶劑，在 殘餘物中加入氫氧化納及用乙酸乙酯萃取後，用飽和食鹽 本认&尺度適扣中园國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丄裝 訂 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 22 312694 修土 Α7 Β7 g6, 水洗滌有機層，用硫酸納1 Ο水合物乾煉後，蒸餾Μ除去溶 劑。令殘餘物施行矽膠柱層析而精製，溶析液用（氛仿： 甲醇 =200: 1)。用1Ν鹽酸乙醇溶液形成鹽酸鹽後，自甲 醇-乙酸乙酯再结晶，得到為無色固體之標題化合物（3 5 m g ，28¾) ° 熔點：167-171 t： 'H-NMR(DMSO-ds)a: 3.0-3.2 (m, 4H), 3.52 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.8-4.0 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.28 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.85 (d, 2H, J = 5 Hz) ---------一裝------訂------Ik (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印敢 本认浓尺/i適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 23