TW310326B

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Publication number: TW310326B
Application number: TW083102744A
Authority: TW
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1997-07-11
Also published as: AU5798394A; CA2120301A1; CZ70594A3; HU9400934D0; CN1101644A; JPH072812A; US5434149A; AU675488B2; EP0618201A1; DE4310699A1; NO941150L; SK38594A3; HUT70543A; NO941150D0

Description

^10326 » 83102744 號專利申讚案申文说明書修A f 氏颺8 5年4 /)甚 7 广' B7 五、發明説明（1) 丨— 本發明係關於通式I所示硫雜二瞭酮衍生物：

經濟部中央橾準局員工消费合作社印袈式中： R1和R2在每一情況下各別示Η或A， R3和R4在每一情況下各别示一OH，一 0A， -S-A - - SO-A · -S02-A ，Hal，伸甲二氧基，C3_7環烷氣基或〇 — CmH 2m+.卜kF k， R 5 示一N R Θ R 7 或—n ( C Η 2 ) n :，其中，1 個 C Η 2 基團亦可經o取代， Re和R7各別示Η或A， Q 示C ι_β伸烷基， Α 不Ci-e垸基， Hal 示 F，C1 ，Br 或 I ， m 示 1，2，3，4，5或6， η 示 3 ，4，5 或 6，以及 k 示 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 1 1，1 2 或 1 3 · 及其生理上可接受之鹽類》硫雜二暸酮已見於，例如，DE 3 7 1 9 0 3 1 A 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J. 訂本紙張尺度適闲肀國國家樣率（匚阳）八4规格（210；<297公釐）„4 A7 B7 310326 五、發明説明（2 ) 〇本發明係基於發現具有有價値性質之新穎化合物，尤其是可用以製備藥物之化合物的目的。吾人已發現通式I化合物具有有價値之藥理性質，且還具有儍異之耐受性。詳而言之，它們具有磷酸二酯酶抑制作用而可用以治療氣喘性疾病。抗氣喘作用可利用，例如，T. Olsson, Acta allergologica 2 6 >(1971) 438—447 之方法測定。此外，該化合物還具有大腦保護作用且具有抗抑鬱及消炎性質。它們可用以治療記憶失常，增加收縮力及具有血管擴張作用。因此，此物質可促進血液循環。血管擴張作用及强心作用可於，例如，經麻醉或有知覺之狗，貓，猴子或小型豬中測定而增加收縮力作用亦可於家鼠，天竺鼠，貓或狗之經分離出心臟製備物（例如，心房，乳頭肌或經灌注之整個心臟中，例如根據 Arzneiraittelforschung, Volume 3 1 ( 1 ) Ν ο . 1 a ( 1 9 8 1 ) ，1 4 1 一 1 7 0 頁或 S c h 1 i e B e t a 1 , i n 9th international Congress of Pharmacol . , London , A b s t r a c t s o f P a g e s 9 P中所記述之方法測定。除此之外，該物質還具有抗過敏性質。因此，該化合物可用爲人類及獸類藥物中之藥理活性物質。它們亦可被用爲製備其他藥理活性物質之中間體。因此，本發明係關於通式I化合物及其製法，其特徵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局®:工消费合作杜印製 83. 3. !0,〇〇〇 sl〇32e五、發明説明（3) 在於通式II化合物：

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I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I TI /_\ 式通 Μ 義定前先如悉： 4 應 R 反和物 3 合 R 化

X | Q j 5 R

I I 團基 Η ο 化酯性及應：以反物，或台義Η化定 οίν 前，式先 r 通如 B 於悉，在 ~_ 徵，和 C 特中5 示者式 R X 或訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3‘ 10,000 A7 B7 310326 五、發明説明（4) 式中， R1 ，R2 ’R3 ’R4 ，Q和X悉如先前定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與通式V所示胺’·

Η N R 6 R 7 V 式中， R6和R7悉如先前定義，或與通式VI化合物：

H N^T^C Η 2 ) π VI 式中，1或c Η 2基團亦可經氧原子取代1以及式中，η悉如先前定義，或者特徵在於通式I化合物，但R 5係爲經傅統方式烷化之一級或二級胺基，經濟部中央標準局負工消费合作社印製和/或特徵在於任意地通式I之化合物（其包含1或2個解離0Η基團取代R3和/或R·1 )與通式R3 — X或 R4 — X (式中，R3 ，R "和X利用酸處理而轉化成其鹽類之一）所示化合物反應。在上文和下文中，基團R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ， R 5 ，R6 ，R7 ，<3和乂以及參數111，：1和1<除非另外指明，否則悉如以上通式I ，II，ΠΙ，IV，V和VI中所定義0 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 31〇3如五、發明説明（5 ) 在通式中，烷基宜爲直鍵的，且宜具有1 ，2 ，3或 4個碳原子且宜爲甲基，還宜爲乙基或丙基，且亦宜爲異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙基，丁基，第三丁基或第三丁基，但亦爲正戊基或異戊基。烷氧基宜爲直鏈的，宜具有1 ，2或3個碳原子且宜爲甲氧基，還宜爲乙氧基或丙氧基且亦爲，例如，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，戊氧基或異戊氧基。伸烷基宜爲直鏈的且宜爲伸甲基或伸丁基，尤宜爲伸乙基或伸丙基。 R1和R2基團之·一宜爲Η，而另一者宜爲丙基或丁基，但尤宜爲乙基或甲基。 R3和R4基團可爲相同或不相同且宜在苯基之3或 4位置上。它們各別示，例如，羥基，一 S - C H a， ~ C 0 ~ C Η 3 * — S 0 2 C H a * F » C 1 ，Br 或 I 或者一起示伸甲二氧基。但它們最宜爲甲氧基，乙氧基，丙氧基或一氟一，二氟一，三氟甲氧基* 1 —識—，2 —氣經濟部中央標準局員工消资合作社印製 —，1 ，2 —二氟—，2 ，2 —二氟一，1 ，2 ，2 —三氟一或2 ，2 ，2 —三氟乙氧基。 R 5基宜爲甲胺基，二甲胺基，乙胺基，甲.乙胺基，二乙胺基或吡咯烷基，呢啶基或嗎啉基，而η和n在每 —情況下宜示1 ，2或3且η宜示4或5 (在1個CHz 基團可以◦取代時）。本發明特別是關於通式I化合物，其中，至少上述基 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中囷囤家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公灃） 310326 五、發明説明（6 ) 團之一具有以上所示之較理想定義之一。某些較理想族系化合物可由以下通式I a至I f表示，其對應於通式I且其中未更深入定義之基團具有通式I所示之定義，但其中經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 I a 中 9 R 3 和 R 4 係分在苯環之 3 和 4 位置上以及 R 1 示 Η 9 R 2 示 Η 或烷基以及 R 3 示〇 A * 在 I b 中 9 R 3 和 R 4 係分別在苯環之 3 和 4 位置上以及 R 1 示 Η 9 R 2 示甲基或乙基以及 R 3 和 R 4 各別示 0 A 1 在 I C 中 9 R 3 和 R 4 係分別在苯環之 3 和 4 位置上 9 以及 R 1 7J\ Η 9 R 2 示甲基或乙基 9 R 3 示〇 A > 以及 R 4 示單 — 9 — 一或二氣烷氧基在通式 I d 中 J R 3 和 R 係分別在苯環之 3 和 4 位 Baa 權t 上以及 R 1 示 Η > R 2 示甲基或乙基 9 R 3 示單 — ，一一或二氟院氧基 > 以及 R 4 示 0 A ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21 OX297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 B7 _______ 五、發明説明（7 ) 在Ϊ e中，R3和R 4係分別在苯環之3和4位置上，以及 R 1 示 Η， R 2示甲基或乙基， R3和R4在每一情況下各別示0Α或單―，二—或三氟燒氧基，以及 R5 — Q示3 —二甲胺基丙基，2 —二甲胺基乙基，3 — 甲胺基丙基，2 —甲胺基乙基，3 —乙胺基丙基或2 —乙胺基乙基：在I ί中，R 3和R 4係分別在苯環之3和4位置上，以及 R 1 示 Η， R 2示甲基或乙基， R 3和R 4在每一情況下各別示〇 Α或單—，二—或三氟烷氧基，以及 R 5 — Q示吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，哌啶基乙基，哌啶基丙基，嗎啉基乙基或嗎啉基丙基。通式I化合物係由已知方法，如文獻（例如，標準硏究’諸如，Η 〇 u b e n - W e y I , M e t h ϋ d e n d e r 0 r g a n i s c h e η C h e m i e [Methods o f Organic Chemical], Geory- T h i e m e - V e r 1 a g , S t: u t t g a r t )中所述之方法，特別是在所述反應之已知及適當的反應條件下製成。在本文中，可使用已知變數且未更詳細地載於本文中。在通式II化合物中，R 1 ，R 2 ，R 3和R 4悉如先本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS >八4祕（2丨0 X 297公釐） — ' HI. 10,000 _______111/ -______丁______ ( .1 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - Β7 五、發明説明（8 ) 前定義，尤其是所示較理想定義中所定義。在通式III化合物中，R5 - Q宜示甲胺基―，二甲胺基一，乙胺基一，三乙胺基一或乙基甲胺基丙基或一乙基，或者示吡咯烷基-，哌啶基-或嗎啉基乙基或丙基，而 X示Cl ，Br ，0H或反應性經酯化〇 Η基團。若X示反應性經酯化0Η基團，則其宜爲Ci- 6烷基磺醯氧基（例如，甲燒礎醯氧基）或Ce .... 1 〇芳磺醯氧基（例如，苯一或對一甲苯—或丨—或2 -某磺醯氧基）c 若需要的話，起始物亦可當場立即形成以使它們不從反應混合物中分離出而立即進一步反應而得通式I化合物。或者，亦可能逐步進行反應，且可分離其他中間體。某些通式II和ΠΙ所示起始物是已知的。在它們是未知之情況下，可依已知方法製成。通式II所示硫雜二嗪酮及其製法載於，例如，德國專利申請案P 4134893中。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製通式III化合物可由，例如，適當之二鹵基烷類與對應之一級或二級胺類製成。亦可以適當胺基垸類作爲起始物，藉由將Η X加至雙鍵（X =鹵原子）Itanti-Ma r k q v n i k 〇 v加反應而製備官能基X。再者，可以對應之胺基醇類開始且利用已知反應酯化它們，因此形成，例如，其有烷磺醯氧基或芳磺醯氧基之化合物，例如，對應之甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。詳而言之，通式II所示硫雜二嗪酮與通式III化合物之反應係在惰性溶劑之存在或不存在下，在約- 2 0及純 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 11 A 7 B7 31〇326 五、發明説明（9 ) + 1 5 0 C，宜在2 0至1〇 ^^間之溫度下進行。適當溶劑之實例疋烴類，諸如，苯，甲苯，二甲苯或三甲苯：經鹵化烴類，諸如，二氯甲烷，三氣乙烯或氯苯：醇類，諸如，甲醇，乙醇或異丙醇；二醇類及二醇醚類，諸如，乙—醇，—乙—醇及2~甲氧基乙醇：睛類，諸如，乙睛，醚類，諸如四氫呋喃或二噁烷；醯胺類，諸如，二甲基甲醯胺（DMF )及亞硪類，諸如，二甲基亞硕。這些溶劑之混合物亦爲適當的。亦可能利用通式IV化合物（式中，，R2 > R 3 ’ R4 ’ Q和X悉如先前定義）與通式¥或刃所示胺類反應而製備通式I化合物。通式IV化合物可依熟悉此藝之士已知之方法，烷化通式Π所示硫雜二嗪醒而製成，而通式V和VI所示胺類原則上是商售已知化合物。亦可依傳統方法烷化對應於通式I之化合物（其R 5 爲一級或二級胺基取代）。相似地，可令對應於通式I之化合物（其包含1或2 個解離Ο Η基團取代R 3和/或R 4 )與通式R 3 - X或 R 4 — X (其中，R 3 ，R 4和X悉如上定義）所示化合物反應。Ο Η基團之酯化反應係依照如文獻中所述之已知方法（例如，Η ο n b e n.. W e h 丨，M e t h 〇 d d e r 0 r g a η 1 s c h e η Chemie [Methods of Organic Chemistry ], Georg Thieme V e r I a y , Stuttgart o f Organic Reactions,

John Wiley & Sons lnc_, New York)，詳而言之，在所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） T _ n I I _ n ^ i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 83. 3. 10,000 12 經濟部中央標準局爲工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（10) 述反應之已知且逋當的反應條件下進行。在本文中，亦可使用已知且本文中未更詳細述及之變數。所得通式I所示鹸可使用酸而轉化成對應之酸加成鹽。適供此一反應之酸係爲產生生理上可接受鹽類者。例如，可使用無機酸類，例如，硫酸，氫鹵酸，諸如，氫氯酸，或氫溴酸，磷酸，諸如，正磷酸，硝酸，磺胺酸，以及有機酸，詳而言之，脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜芳族單一或多元羧酸，磺酸或硫酸，諸如，甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯酸，水楊酸，2 -苯基丙酸，菸鹸酸，異菸鹼酸，甲烷-或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2 —羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸，菓一單一和二磺酸，以及月桂基硫酸。通式I所示解離鹼，若必要時，可利用强鹼（諸如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀）處理而由其鹽類釋出。通式I化合物可包含1或多個不對應中心。在此一情況中，它們通常係以消旋形態存在。所得消旋體可利用已知之機械或化學方法分離成其光學對掌異構物。較理想的是，非對映立體異構體係藉由與光學活性分離劑反應而可由消旋異構物形成。當然，亦可根據上述方法，使用已爲光學活性之起始物製得通式I所示光學活性化合物。本發明又關於通式I化合物及其生理上可接受鹽類在本紙張尺度適用中國國家標华（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3. !0,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T -13 - A 7 B7 310326 五、發明説明（11) 製備藥學組成物方面的用途，尤其是藉由非化學途徑。在本文中，它們可和至少一種固態，液態和/或半液態賦形劑或佐劑以及，若適當的話，綜合1或多種其他活性成份而製成適當劑型。本發明又關於藥劑，尤其是包含至少-·種通式I化合物和/或其生理上可接受鹽類之一的藥學組成物。道些組成物可用爲人類或獸類用藥中之藥物。可能的賦形劑係爲有機或無機物質，其適供經腸（例如，經口〉，非經腸或局部投服且不和新穎化合物產生反應，例如，水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油之醋酸酯，明膠，碳水化物（諸如，乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉或石油膠 )。特別是使用片劑，包覆片劑，膠囊，糖漿，酊劑或滴劑以供經口投服，使用栓劑以供經直腸投服，使用溶液（宜爲油性或水性溶液〉以及懸浮液，乳液或植入物以供非經腸投服，以及使用軟膏，霜劑或粉末以供局部塗布。新穎化合物亦可經低壓凍乾且所得低壓凍乾物可用以，例如，製造注射製劑。所示組成物可經消毒殺菌和/或可包含佐劑（諸如，潤滑劑，防腐劑，安定劑和/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓之鹽類，緩衝：物質，色料，香料和/ 或芳香物質。若必要的話，它們亦可包含1或多種其他活性物質，例如，1或多種維他命。通式I化合物可用以消除疾病，尤其是氣喘性疾病及心臟功能不良，以及人類或動物之治療。在本文中，本發明之物質通常依類似已知之增加收縮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消费合作.杜印製 83. 3. !0,〇〇〇 "14- A7 B7 31〇326 五、發明説明（12) 力之活性物質（例如，Amrinon® )，或抗氣喘藥物（例如，Atrovent® )之方式投藥，其劑置宜爲介於約1和 1 〇 Omg，尤其是介於2和2 Omg /劑量單位之間。每天劑量宜介於約0. 0 2和2mg/kg體重之間。但是，每一特定病人之特定劑量係依多種因子而定，例如，所用特定化合物之活性，病人之年齡，體重，一般健康情形，膳食，投藥時間及途徑以及分泌速率，藥物組合和施以治療之特定疾病嚴重性。和迄今爲止用以治療心臟功能不足之毛地黃葡萄糖苷相反地，通式I化合物以改良之治療範圍以及末梢舒解作用著稱。在以下實例中，傳統純化處理^意指：若必要加入水或氫氧化鈉稀水溶液，混合物用有機溶劑（諸如乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷）萃取，分離各層，在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾及蒸發，殘餘物利用層析和 /或結晶純化。以上和以下所有溫度係以攝氏溫度表示。實例1 : 將0. 6 g第三丁酸鉀加至3 Omi?二甲基甲醯胺（ DMF)中之1. 5g 5—（3’4—二甲氧基苯基） —6—乙基-3 ’ 6 —二氫—1 ’ 3 ’ 4 —硫雜二瞭—2 —酮〔可由1 一（3 ，4 —二甲氧基苯基）—2 —溴基丁 —1 -酮與肼硫代甲酸甲酯反應而得〕溶液中’再携拌混合物3 0分鐘。再加入甲苯中之3 -氛基丙基二甲胺溶液本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 83. 3. 10,000 15 Η 7 經濟部中央標準局κ工消费合作社印掣五、發明説明（ 13) 1 1 且煮沸混合物 3 小時 0 在眞空中移除有機溶劑如常純化 1 1 處理混合物而得 3 — 甲胺 m 丙基 — 5 ( 3 5 4 — 二甲 1 1 氧基苯基 ) 一 6 — 乙基 3 6 —— 氫 — 1 3 > 4 — 硫 /<—'^ 請 JL· 1 - 嗪 7U 閱 I 雜一一 2 一酮 m P 1 7 5 °C ( 氫氯酸鹽 ) 0 背 1 以下化合物係由 3 一甚丙基 . 甲胺依類似方式面之 1 注 1 與 5 — ( 3 — 甲氧基 — 4 — 三齦甲風甘 $ 苯甘 ) —— 6 一乙基意事 1 項 1 — 3 6 — 二氫 — 1 3 4 — 硫雜嗪 — 2 m 再填 1 寫製得 3 — 二甲胺基丙基 5 — ( 3 — 甲氧基 4 — — 氟甲氧本頁 1 基苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 6 — —. 4iS! Μ —- 1 5 3 4 — 硫雜 1 1 二嗪 — 2 — 酮 1 I 與 5 — ( 3 一甲氧基一 4 一 —* 氟甲氧基苯基 ) — 6 一乙基 1 訂 — 3 ， 6 — 二氫 — 1 ， 3 4 硫雜 —一嗪 2 — m 1 I 製得 3 — 二甲胺基丙基 — 5 — ( 3 — 甲氧基 — 4 — . 氣甲 1 1 1 氧基苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 6 — A-r — 1 3 4 — 硫 1 1 雜二嗪 — 2 — 酮 • 1 與 5 — ( 3 — 甲氧基墨― 4 — -. 氟甲氧基苯基 ) —— 6 乙基 I | — 3 9 6 — 二 Μ — 1 3 4 — 硫雜嗪 ——. 2 — 酮 1 I 製得 3 — 二甲胺基丙基 5 — ( 3 —— 甲氧基 '一-= 4 —... 氟甲氧 1 1 I 基苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 6 — —. — 1 3 4 — 硫雜 1 一嗪一 2 一酮； 1 與 5 — ( 3 — 二 Μ 甲氧基 — 4 — 甲氧基苯甘 m ) 一„ 6 — 乙基 1 I — 3 5 6 — 二氫 — 1 3 5 4 — 硫雜 —· 嗪 — 2 — 酮 • 1 I 製得 3 — 二甲胺基丙基 — 5 — ( 3 二氟甲氧 — 4 — 甲 1 1 | 氧基苯基 ) — 6 — 乙基 3 6 — 二氫 — 1 3 S 4 — 硫 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 16 五、發明説明（ι〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製雜二嗪 — 2 — 酮 9 m P 1 3 9 °C ( 富馬酸鹽 ) f 與 5 — [ 3 — ( 2 ， 2 9 2 — -— 氟乙氧基 ) — 4 — 甲氧基苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 ， 6 — 二 m — 1 S 3 5 4 — 硫雜二嗪 — 2 — 酮 » 製得 2 — 二甲胺基乙基 — 5 — ( 3 — ( 2 2 9 2 二氟乙氧基 ) — 4 — 甲氧基苯基 ) — 6 — 乙基 -- 3 y 6 — 二 m — 1 ， 3 ， 4 — 硫雜二嗪 — 2 — 酮， m P 1 5 5 °c ( 富馬酸鹽 ) 1 與 5 — ( 3 — 一氟甲氧基 — 4 一甲氧苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 ， 6 — 二氫 — 1 9 3 5 4 — 硫雜 --· 嗪 — 2 — 酮；製得 3 — 二甲胺基丙基 — 5 — ( 3 — 氟甲氣基 — 4 — 甲氧基苯基 ) — 6 __. 乙基 3 > 6 —. Μ — 1 3 j 4 — 硫雜二嗪 — 2 — 酮：與 5 — ( 3 — 甲氧基 — 4 — 乙氧甘 m 本基 ) — 6 —辦乙基 — 3 9 6 — 二氫 — 1 9 3 ) 4 — 硫雜 —. 嗪 — 2 — 酮製得 3 — 二甲胺基丙基 5 — ( 8 — 甲基 — 4 — 乙 Λ-e 風基苯基 ) — 6 — 乙基 — 3 ί 6 — 氫 — 1 3 3 ί 4 硫雜一嗪 — 2 ’ — 酮 9 m P 1 0 2 CC ( 富馬酸鹽 ) » 與 5 — ( 3 — 乙氧基 — 4 — 甲氧基苯基 ) — 6 — 乙 •.封- A — 3 9 6 — 二氫 — 1 9 3 ， 4 — 硫雜 — 嗪 — 2 酮 • 製得 3 — — 甲胺基丙基 — 5 — ( 3 — 乙氧基 — 4 — 甲基苯基 ) — 6 — 乙基 —— 3 ， 6 — '· 氣 —— 1 5 3 4 硫雜 — 嗪 — 2 — 酮 9 m P 1 8 1 °c ( 富馬酸鹽 ) 1 與 5 — ( 3 — 甲氧基 4 — 羥基苯 -4—f- 基 ) — 6 — 乙基 —- 3 > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公痛） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（15) 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2—酮：製得3 —二甲胺基丙基—5 — ( 3 —甲氧基一 4 —羥基苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 , 3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —嗣。實例2 : 類似實例1 ，令5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一3 ，6 -二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 酮與3 —氯基丙基二甲胺反應而製得3-二甲胺基丙基—5— (3 ，4 —二甲氧基苯基）—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 -酮；m . p . 1 9 5 CC 〇以下化合物係依類似方式，由2 -氯基乙基二甲胺與 —5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）6 —乙基一 3 ，6 — 二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮反應而製得： 2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）一6 —乙基一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮與5 — （3 —甲氧基一4 —三氟甲氧基苯基）一6 —乙基 —3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -硫雜二嗪—2 —酮反應：製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —甲氧基一4 —三氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 --二氫—]，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮；與5 — ( 3 —甲氧基—4 --—氣甲氣基本基）一 6 —乙基 —3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪—2 —酮反應：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（l6) 製得2 —二甲胺基乙基一5 — （3—甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）—6 -乙基—3 ，6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫雜二瞎—2 - 81 : 與5 — (3 —甲氧基一4 —氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3，6 —二氫一 1 ，3，4 一硫雜二嗪—2 —酮反應：製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —甲氧基—4 —氟甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮：與5 — (3 —二氟甲氧基—4 —甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪--2 —酮反應：製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —二氟甲氧基一4 一甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—i ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮；與5— (3 —氟甲氧基—4 —甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮反應：製得2 —二甲胺基乙基—5 — ( 3 —氟甲氧基一4 一甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 -二氫—1 * 3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮：與5— (3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 — _反應：製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 — '一氣一 1 ’ 3 ，4 —硫雜一瞭—2 —酮；與5 — (3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基）-6 —乙基一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.C ^____ · 19 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 310326 五、發明説明（17) ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮反應：製得2 —二甲胺基乙基一5 — ( 3 —乙氧基一 4 一甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ’ 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮；與5 — ( 3 —經基—4 —甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —目|反應：製得2 _二甲胺基乙基—5 — （ 3 ·-羥基--4 一甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ’ 6 —二氫—1 ，3 5 4 —硫雜二_ —2 — 3¾ ° 實例3 : 加入1當量3 -碘基一 1 ，1 ，2 ，3 ，3 —五氟基丙烷至T H F中之2 . 3 g 3 —嗎啉基丙基—5 — ( 3 —甲氧基一4 一羥基苯基）—6 -乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮（可由1 一（ 4 —羥基一 3 —甲氧基苯基）- 2 -溴基丁烷—1 -酮與肼硫代甲酸甲酯反應，隨之，與1 -氯基一 3 -嗎啉基丙烷）反應而得〕溶液中，再煮沸混合物2小時。在眞空中移除溶劑且如常純化處理混合物。製得3 -嗎啉基丙基- 5 —〔 3 -甲氧基一4 一（1 ，1 ，2 ，2 ，3 -五氟丙氧基苯基）〕一 6 — 乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪— 2 —酮。以下化合物係依類似方式，使用多氟烷基鹵化物酯化對應之單一或二羥基苯基—1 ，3 ，4 -硫雜二嗪酮衍生本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閣讀背面之注意^項再填寫本頁)

20 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（is) 物而製成： 3 —二甲胺基丙基一 5 — （ 4 —三氟甲氣基苯基）一 3 ， 6 -二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮； 3 —二甲胺基丙基—5 —〔 3 ，4 —雙（二氟甲氧基）苯基〕一3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪一2 —酮； 3 —二甲胺基丙基5 — 〔 3 —甲氧基一4 -_ ( 1 ，1 ，2 一三氟乙氧基）苯基〕—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪—2 —酮； 3 —二甲胺基丙基—5 —〔 3 ，4 —雙（氨基甲氧基）苯基〕—3 ，6 —二氫—1 ，3，4 --硫雜二嗪—2 —酮。實例4 : 類似實例1 ，令5 — ( 3 —甲氧基—4 一氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 -二氫—]，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮與1 —氯基—3 —嗎啉基丙烷反應而得3 —嗎啉基丙基一5 — (3 —甲氧基—4 - 一氟甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 > 4 —硫雜二嗪—2 — 酮。下列化合物係依類似方式，由以下化合物反應製成： 5 — ( 3 —甲氧基一4 --三氟甲氧基苯基）-' 6 --乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮與1 一氯基- 3 -嗎啉基丙烷反應而得 3 —嗎琳基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基一 4 一二氣甲氧基苯基一 6 -乙基—3 ，6 —二氫-1 ，3 ，4 —硫雜二嗪— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 83. 3. 10,000 _ —1 n m n in n In - I ^ 11 m n In I κι T n HI m n _ HI ^ ._ “ . I Ί Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A 7 B7 五 '發明説明（19) 2 —酮）； 5 — （3 —甲氧基一4 一二氟甲氧基苯基）一6 —乙基 3 ，6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氣基一3 —哌啶基丙烷反應而得： 3 -哌啶基丙基一5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二 Μ— 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —酮； 5 — (3 ，4一二甲氧基苯基）·- 6 --乙基—.3 ，6 —二氣一1 ，3 ，4 —硫雜二瞎-.2 —嗣與].-·氯基一3 -嗎啉基丙烷反應製得： 3 —嗎啉基丙基——5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮；m . p . 136° (草酸鹽）； 5 — ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二暸—2 -酮與1 —氯基—3 -哌啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基一 5 — （3 ，4 --二甲氧基苯基）—6 — 乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 --硫雜二嗪—2 —酮， m . p . 1 2 1 °C (草酸鹽）； 5 — ( 3 ，4 --二甲氧基苯基）一6 -乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二暸—2 —酮與1 —氯基—3 — II比咯烷基反應製得： 3 —吡咯烷基丙基—5 - （ 3 ，4 —二甲氣基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 -------------f------ΐτ------^ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Λ 7 Η 7 五、發明説明（20) ， 5 — （ 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）一 6 —乙基—3 ， 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1—氯基— 3 -嗎啉基丙烷反應製得： 3 —嗎啉基丙基—5— (3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基） —6 —乙基一3 ，6 —二氣—1 ，3 1 4 —硫雜二嗪一2 一酮，m. p . 157°C (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1 —氯基— 3 —哌啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 一乙氧基苯基） —6 —乙基—3 ，6 —二氣一 1 ，3 ，4 --硫雜二瞭一 2 —酮，m. p . 134 °C (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 _甲氧基一4 一乙氧基苯基）—6 —乙基—3 ， 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基— 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 —吡咯烷基丙基一 5 — ( 3 -甲氧基—4 -乙氧基苯基 )—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，：丨，4 --硫雜二暸一 2 —嗣； 5 — (3 —乙氧基—4 —甲氧基苯基）一6 --乙基-3 ， 6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫雜二嗦—2 —嗣與1 —氣基— 3 _嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎咐基丙基—5 — ( 3 -乙氧基- 4…甲氧基苯基） —6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 83. 3. 10,000 |丨丨_^-----f------ΐτ------? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（21) —酮，m. p. 190 °C (富馬酸鹽）； 5 — （3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ， 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 -酮與1 一氯基一 3 -哌啶基丙烷反應製得： 3 —哌啶基丙基—5 — ( 3 —乙氧基—4 —甲氧基苯基） —6 —乙基一3 ，6 —二氣—.1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮，m . p . 1 6 5 °C (富馬酸鹽）； 5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗉—2 —酮與1 —氯基一3 —嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎啉基丙基一 5 - （ 3 —甲氧基一 4 -二氟甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二曝 —2 —酮，m. p , 118° (富馬酸鹽）； 5 — ( 3 —二氟甲氧基一4 —甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 _二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氯基一 3 -哌啶基丙烷反應而得： 3 —哌啶基丙基一 5 — ( 3 -二氟甲氧基--4 —甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—I ，3 ，4 一硫雜二嗪 —2 —酮，m . p . 1 ϋ 4 °C (氫氯酸鹽）： 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 —二氣一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭一 2 —嗣與1 —氯基一 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 — D比咯·院基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基- 4 --二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 24 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 __B7五、發明説明（22) 嗪—2 —酮； 5 — (3 —甲氧基一4---氟甲氧基苯基）一 6 —乙基 3，6 —二氣一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 —酮與1—氯基一 3 —嗎啉基丙烷反應製得： 3 _嗎啉基丙基—5 — ( 3 —甲氧基—4 ------氟甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ’ 3 ，4 —硫雜二瞭 —2 —酮： 5 — （ 3 —甲氧基—4 一一氟甲氧基苯基）-- 6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1—氯基- 3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 — D比略院基丙基—5 — ( 3 —甲氧基-4 - —氮甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮； 5 — (3 —甲氧基—4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基- 3 —嗎啉基丙烷反應而得： 3 —嗎啉基丙基一5 — （ 3 —甲氧基一4 --二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 -二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪 —2 —酮： 5— (3 —甲氧基—4 一二氟曱氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸一 2 ---.酮與1 —氯基- 3 -哌啶基丙烷反應而得： 3 —呢啶基丙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 -二氟甲氧基） —6 —乙基一 3 ，6 —二 Μ— 1 ，3 ，4 —硫雜二嗦—2 tn am * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ____.__ 、1Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83.3. 10,000 25 Α7 Β7 五、發明説明（23) —酮； 5 — (3 —甲氧基一 4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫-1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1—氯基一3 -吡咯烷基丙烷反應而得： 3 —吡咯烷基丙基—5 — ( 3 —甲氧基- 4 一二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3，6 -二氮一 1 ，3 ，4—硫雜二嗪—2 —酮； 5 — 〔3 — (2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）—4 一甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ，6 -二氫-一1 ，3 ，4 一硫雜二曝 —2 —酮與1 —氯基一 3 -呢D定基丙院反應而得： 3 —哌啶基丙基—5 — 〔3 - （2 ，2 ，2 —三氟乙氧基 )—4 —甲氧基苯基〕—6 —乙基一3 ，6 —二氫'-1 ， 3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮，m . p . 142° (富馬酸鹽）； 5 — 〔 3 — （ 2 ，2 ，2 —三氟乙氧基）一4 —甲氧基苯基〕一6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞎 —2 —酮與1 —氯基一 3 -嗎啉基丙烷反應而得：經濟部中央標準局員工消f合作社印製 3 —嗎啉基丙基一 5 —〔 3 — ( 2 ，2 ，2 —三氟乙氧基 )—4 一甲氧基苯基〕一6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ， 3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮，m . p . 1 6 2 °C (富馬酸鹽）。實例5 : 類似實例4 ，令5— (3 —甲氧基—4 一氟甲氧基苯基） 83.3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（21〇Χ297公釐） Λ 7 '87 五、發明説明（24) —6 —乙基—3 一酮與1 —氯基 5 (3 —甲 —· Jest 一氫一，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -2 -嗎啉基基乙烷製得氧基-_ 4 一氟甲氣基苯基 1 ，3，4 —硫雜二嗪 —硫雜二嗪—2 2 —嗎啉基乙基 )一 6 —乙基一 2 -—酮。下列化合物係依類似方式，令 5 — (3 —甲氧基一4 1 ， 3 —* —— 氟甲氧基苯基）—6 —乙基 4 —硫雜二暸—2 酮與1 —氯基—2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基基） 6 —乙基 5 — (3 —甲氧基一4 ，b — 一 M 一 1 ， ο 氟甲氧基苯一硫雜二瞭 2 -酮：基 (3 —甲氧基一 4 一二氟甲氣基苯基二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪― 哌啶基乙烷反應製得： ) —0 —乙垂一 2 --酮與1 —氯一 2 一哌啶基乙基基） 6 —乙基 5 — （ 3 —甲氧基一4 3 ， 6 —二氣一1 ? 3 二氟甲氧基苯 4 一硫雜二瞭經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 -酮：一 5 — （ 3 ，41 ，3 ，啉基乙烷反應製得：一嗎啉基乙基嗎 2 氫甲氧基苯基）一6 — 硫雜二嗪—2 —酮與乙基—3，6 1 -氯基—2 乙基 -5 二氣 3 ， 6 (3 ， 4 1 ， 5 ( 3 ，4 —二甲氧氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二甲氧基苯基）一6 — —硫雜二嗪—2 --酮與基苯基）—6二瞭一 2 —酮；乙」碁一ο ， 6 — 1 —氛基·— 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 27 A 7 B7 五、發明説明（25) 哌啶基乙烷反應製得： 2 —呢D定基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一6 — 乙基一3 ’ 6 —二 Μ — 1 ，3，4 —硫雜二滕一2 酮； —5 — (3 ，4 —二甲氧基苯基）一6—乙基一3 ，6 — 二氫一 1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基一 2 — 吡咯烷基乙烷反應製得： 2 — D比略垸基乙基—5 — ( 3 ，4 —二甲氣基苯基）一 6 —乙基一 3 ，6 -二氫—1 ，3 ，4--硫雜二暸—2 —酮 * *1 5— (3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）一6 —乙基一3 ， 6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 — _與1 —氯基— 2 -嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基一5 — (3 —甲氧基—4 -乙氧基苯基） —6 —乙基—3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 -'' 硫雜二嗪—2 -酮； 5 — ( 3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基）一6 --乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮與1 —氯基— 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -呃啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基 )—6 —乙基一3 ，6 —二氫--1 > 3 ，4 —硫雜二嗪— 2 —嗣； 5 — (3 —甲氧基一4 —乙氧基苯基）—6 —乙基一3 ， 6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪-2 —酮與1 一氯基— 1 -吡咯烷基乙烷反應製得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦) 83. 3.丨0,000 -28 - 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 310326 五、發明説明（26) 2 —吡咯烷基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 —乙氧基苯基 )—6 —乙基—3 ，6 -二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮： 5_ (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3，6 —二氫—1 ，3 ，4 一硫雜二嗪—2 —酮與1—氣基一2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎琳基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪 —2 —酮； 5 — （ 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基〉一6 —乙基一 3 ，6 ——氣—1 ，3 ’ 4 —硫雜二瞭2 ~~嗣1 氯基一 2 —哌啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二氣—[，3 5 4 —硫雜二曝 —2 -酮： 5 _( 3 —甲氧基一 4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 —氯基一 2 —吡咯烷基乙烷反應製得： 2 — D比略院基乙基—5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯基）一6 —乙基—3 ，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗦—2 —酮； 5_(3 —甲氧基一4——氟甲氧基苯基）一6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二瞭—2 — _ 與 1 —氣基一2 -嗎啉基乙烷反應製得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

29 經濟部中央標準局員工消t合作杜印製 A 7 H7 五、發明説明（27 ) 2 —嗎啉基乙基一5 — ( 3 —甲氧基一4 -......—氟甲氧基苯基）一6 —乙基一3 ，6 —二氣—1 ，3 ，4 —硫雜二瞭 -2 —酮； 5 — （3 —甲氧基—4——氟甲氣基苯基）—6 —乙基一 3 ’ 6 —二氫一1 ，3 ，4 一硫雜二暸—2 —酮與1—氯基一2 —哌啶基乙烷反應製得： 2 —哌啶基乙基—5 — (3 —甲氧基—4——氟甲氧基苯基）一 6 -乙基—3，6 -二氫1 ，3 ，4 —硫雜二嗪 —2 —酮； 5 — (3 —甲氧基—4 -------氟甲氧基苯基〉—6 —乙基一 3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮與1 一氯基- 2 -吡咯烷基乙烷反應製得： 2 —吡咯烷基乙基—5 — ( 3 —甲氧基4——氟甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 硫雜二嗪—2 -酮： 5 _( 3 —甲氧基—4 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氫一 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮與1 —氯基一 2 —嗎啉基乙烷反應製得： 2 —嗎啉基乙基一 5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯基）一 6 - 乙基一 3 ，6 —二 E — 1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一 2 —酮； 5 — (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3 ，6 —二氣一1 ，3 ，4 —硫雜二暸—2 —酮與1 一氣基一2 -呃啶基乙烷反應製得：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 I-Γ——------f------IT------4 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 經濟部中央標準局5®：工消费合作社印製 _ b7__ 五、發明説明（28) 2 —呢陡基一5 _ ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯基） —6 -乙基一3，6 —二氫一1 ，3 ，4 —硫雜二嗪一2 —酮； 5 - (3 —甲氧基一4 —二氟甲氧基苯基）一 6 —乙基一 3，6 —二氫—1，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮與1—氯基~ 2 —吡咯烷基乙烷反應製得： 2 ~吡咯烷基乙烷一5 — ( 3 —甲氧基—4 —二氟甲氧基苯基）一6—乙基一3，6-二氫一 1 ，3，4 —硫雜二瞎~ 2 —嗣。以下實例係關於藥學組成物。實例A :注射瓶在3升雙重蒸餾過水中之1 0 Og 3 —二甲胺基丙基一 5 - ( 3 ，4 —二甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪—2 -酮和6 g磷酸氫鈉溶液用2 N氫氯酸調整至p Η 6 . 5 ，無菌過濾，分配至注射瓶，在無菌條件下低壓凍乾且予以無菌密封。每一注射瓶包含5 mg活性物質。實例B :栓劑 2 Og 3 —二甲胺基丙基5 — ( 3 ，4 -〜..一甲氧基苯基）一3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 — 酮和1 0 0 g黃豆卵磷脂及1 4 0 0 g椰子奶油之混合物經熔融且傾入模具中而使之冷卻。每一栓劑包含2 0 mg活本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Α^( 21〇Χ297Ϊΐ1 83· 3. 10,000 -31 - |_^ II-----碍·------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 87 87 經濟部中央標準局！工消费合作社印製五、發明説明（29) 性物質。實例C :溶液製9 4 Omi?雙重蒸飽過水中之1 g 3 —哌！!定基丙基一 5~ (3_甲氧基—4. 一二氟甲氧基苯基）—6 —乙基一 3，6 _二氫_ ! ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮， ^8g N a Η 2 P 〇 4 X 2 Η z Ο » 2 8. 4 8 g Να2：ΗΡ〇4χΐ2Η2〇及〇18苯可尼氯（ ^112^11(011丨11111(；11丨〇门“）溶液。調整1)1_〖値至6 8, 使溶液成爲1 β且利用照射消毒。此溶液可用爲眼藥水形態。實例D :軟育 5 0 0 mg 3 —嗎啉基丙基—5 - - ( y —甲氧基一 4 —一氣甲氧基苯基）—6 -乙基--3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二_ — 2 —酮在無菌條件下與9 9 . 5 g凡士林混合。寅例E :片劑將1 kg 3 -吡咯烷基丙基—5 — ( 3 -甲氧基—4 —一氣甲氧基本基）一 6 —乙基一 3 ’ 6 ——氣一 1*3 ，4 —硫雜二嗪一2 —酮，4 kg乳糖，1 . 2 kg馬鈴薯澱粉，0 . 2 kg滑石粉及Q . 1 kg硬脂酸鎂之混合物依傅統方式壓製成片劑以使每一片劑包含1 〇 mg活性物質。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 1._--------,·------1T------Μ , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 32 _五、發明説明（30) \Ί 87 實例F :包覆片劑依實例Ε之類似方式壓製片劑且隨後依俥統方式用蔗糖’馬鈴薯澱粉，滑石粉，黃蓍膠及染色物質包覆。實例G :膠囊將2 kg 3 —吡咯烷基丙基—5 一（ 3 —甲氧基一 4 氣甲氧基苯基）—6 —乙基--3 ，6 —二氣一1 ，3 ’ 4 —硫雜二嗪-2 —酮依傳統方式分配至硬式膠囊中以使膠襄包含2 0 mg活性物質。實例Η :安瓿 6 0升雙重蒸餾過水中之1kg 吡咯烷基丙基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 — ( 3 —甲氧基一風 1 ， 3 4 氟甲氧基苯基 ―硫雜二嗪一 2 酮溶液經無經濟部中央標準局舅工消f合作社印製菌過濾，分配至安瓿中，在無菌條件下；低壓凍乾且予以無菌密封。每一安瓿包含1 Omg活性物質。可能以類似方式製得包含1或多種其他通式I所示活性物質和/或其生理上可接受酸加成鹽之所有上述藥學組成物。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 33 附件—A:第“鱧翮申請案民國8 5年4月呈修1Ϊ 補充藥理試驗報告 lli韹馭筇41 ?耳，升；即5 Q議酸二_之抑制）係得

R1 RJ R4 Rb η ICs〇 m.p. [°C], _ 3B. '算/行· et me me 六氫吡啶基 3 0.06 121,萆酸廳 22/17(15/38) et me me 嗎啉綦+ 3 0.2 136,萆酸鼸 22/1105/32) et me me 二甲胺華， 3 0.06 175, 氫氣酸鼸， 16/2(Π/33)； et ch2cf3 me 二甲睡基 3 0.5 155,富馬酸鼸. 17/502/22) et ch2cf3 me 六氳妣啶基 3 0.6 142,窗馬酸廳 26/1108/16) et ch2cf3 me 嗎啉基 3 0.2 162,富馬酸鼸 26/18(18^22) et me chf2 嗎琳塞 3 0.07 118,富馬酸k ^/11(17/1) et chf2 me 六氫紕啶基 3 0.4 104, 氫氮酸鹽 2A/\l(u/l) et chf2 me ΙΪ甲胺基1 3 0.3 139,富馬酸鹽 16/230 2Λ7) et me me 二甲胺i A 2 0.1 無定形氫氣酸鹽 18/1503/15') et et me 二甲胺基 3 0.2 181,富馬酸鹽 17/2U12/37) et et 、me 六觝吡啶基 3 0.1 165,富馬酸鹽 24/4(16/33) et me et 六氫妣陡基 3 1.2 134,富馬酸鹽— 23/1106/16) et me et 嗎啉基Ί 3 0.6 157,富馬酸鹽 23/5(16/10) et me et 二甲胺基 3 6.0 102,富馬酸鹽 17/1602/31) et me chf2 ζΐ甲胺基 3 0.1 ：無定形氯氣酸鹽 16/1602/7) H me me 二甲胺基 3 2.0 | 195,富馬酸鼸 18/903/8) et et me 嗎啉基 3 0.2 | 190,富馬酸鹽 23/23(16/27) e t =乙基 me =甲基

T-WZ20396.DOC *根據中文說明書，括號中者係根據英文說明書

Claims

310326 A8 Bl CS D8 kerV修止丨申請專利範圍附件二A : 第83102744號專利申請案 - -丨中文申請專利範圍修正本公 V _____—-------- 民國85年4月修正種以下通式I所示硫雜二嗪酮化合物 R1

/、Q R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製式中： R1和R2各別示Η或A R 3 和 R •4 各別示 0 A或- „ 〇—G mH 2 m + 1 - k Ρ R 5 示 N (C Η 3) 2 » 一一 Γ~\ Η ) 厂或一>(V Q 示 — C 2H 4 或 — C 3η β - A 示 C Η 3或C 2 Η 5， m 示 1 或 2， k 示 2 或 3，及其生理上可接受之 m ΤΤνΓ 類。 2 如申請專利範圍第： L項之通式 I化合物對掌異稱 mtUt 腰 0 3 • 如申請專利範圍第： 1.項之通 Λ I化合物其爲純其係選本紙張尺度逋用中國困家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 BB C3 D8 六、申請專利範圍白 4 —二甲氧一® — 1 ’ a) 3 —二甲胺基丙基一5 — (3 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 3，4 —硫雜二瞭—2 -酮； b) 3 —二甲胺基丙基一5— (3 基苯基）—3 ，6 -二氫—1 雜二嗪—2 —酮； c ) 3 —二甲胺基丙基一5 — ( 3 基苯基）—6 —乙基—3 ，6 3，4 —硫雜二暸—2 -酮； d) 3 —哌啶基丙基—5— (3 —甲氧基—4 — 二氟甲氧基苯基）一6 —乙基一3 > 6 —二氫—1 ，3，4 —硫雜二嗪-2 —酮； e) 3 —嗎啉基丙基—5 -（3 —甲氧基—4 — 二氟甲氧基苯基）—6 —乙基—3 ，6 —二氫—1 ，3 ，4 —硫雜二嗪—2 —酮。 4·一種製備如申請專利範圍第1項之通式1化合物及其鹽類之方法，其特徵在於通式α化合物： 4 —二甲氧 3，4 —硫 4 一二甲氧二氫一1 ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央梂隼局貝工消费合作社印裝

II, 本紙法尺度適用中國國家梂準（CNS } Α4规格（210X297公釐） 3^〇32β ABCD 々、申請專利範圍式中： R 1 - R 2 ，R3和R4悉如申請專利範圍第1項定義’ 與通式m化合物反應： r 5 - Q - X m 式中， R 5和Q如申請專利範圍第1項定義’以及 X示C 1 ，B r ，0H或反應性酯化0H基團，或者特徵在於通式IV化合物：

X (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製式中， R 1 . R 2 - R 3 - R 4 ，Q和X悉如先前定義與通式V所示胺’· Η N R θ R 7 V 式中，本紙張尺度逋用中國國家棣率（CNS ) Α4规格（210X297公£7" 一 3 - 119326 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 Re和1^7示甲基，或與通式VI胺化合物： Η ：： Η 2 ) η VI 、^^ 式中，1個CH2基團亦可經氧原子取代，且η爲5 或者特徴在於通式I化合物，但Rs係爲經傅統方式烷化之一級或二級胺基> 和/或特徵在於任意地通式I之化合物（其包含1或2個解離0H基團取代R3和/或R 4 )與通式R 3 — X或 R4 — X (式中，R3 ，R4和X利用酸處理而轉化成其鹽類之一）所示化合物反應》 5 .—種用於抑制磷酸二酯海之藥學組成物，其特徴在於它包含至少一種如申請專利範園第1項之通式I化合物和/或其生理上可接受鹽類之一。 I 〆訂.^_ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 經濟部中央樣準局貝工消费合作.社印裂本紙法尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公t ) 4