TW307686B - - Google Patents

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307686 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明依有鬭於一粒狀结構基質，一由其所製可快速 溶解的固體_畢製以及製備此種结構基質以及_劑形 式的方法。 眾所皆知，近年來美固及其他团的老年人口不斷持鑛 成長。最近，已有12%的美圃人口超遇65歲，而且使用近 30¾的蕖品。可以預期的，在一些新的政府施政上，道些 老年人對於蕖品的聃求會增加10%到6096。僅管這些老年 人不成比例地對這些製_處方有所需求，卻鮮少人注意到 這層年龄族群的獮特藥理治療箱求。目前所設計的製第産 0 品主要對象為三群人：嬰兒、兒童以及成年人。嬰兒的需 求很明顧和2至12歲的兒童痛求有所不同，而兒竃之需求 也很明顯和成人有所不同。但是，當老年人口因持殊狀況 而霈要待別設計的藥劑時.大眾卻常忽略了其需求。許多 老年病患對呑食藥錠或腰囊有困難，但老人最主要需求的 5 藥劑形式卻正是藥錠或睡囊。未覆膜的藥錠使用方便而且 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印裝 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 容易製造，但常常難以呑嚥且易卡在喉截而導致不適。覆 膜的藥錠及睡囊比較容易呑下，但對於上了年紀的人以及 單一匍人施用大董藥品時，會産生潜在的危險。液體藥劑 形式相當容易服用，但成本較高，較易喷獾出，嗜起來味 ：!0 道不佳，毎單位藥劑佔據太大體積，而且有一些内部的痏 在穩定性問題。很明顯地，老人的霃求和其他人口之需求 有箸槿大不同，因此在新_品開發、産品說明、蕖劑薄量 、産品包装、産品說明、病人資訊、産品市場以及銷售上 ,值得投注更多的心力。對於這些病人而言，一實用且新 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 3076S6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（2 ) 的_劑會具有很高的價值。 小兒科病人常有呑嚥的困難，直到10至16歲時情況才 會好轉。年幼的小兒科病人通常服用可《性的_錠，£碎 後以食物/果汁混合蕖錠，或以液醴形式服用。可《式藥 丨 錠（通常是一好的_剌形式）常常口味不佳。將規則蕖錠 壓碎並混以食品或果汁則是耗時、麻煩而不合實用的。液 體_剤形式（如耱漿）的缺黏是«積大、嚐味不佳，且和 固髓蕖劑形式（如槃錠）相比，較不轘定。對於這些病人 來說，一實用且新的_劑形式将會是很有價值的。 L0 獄中病人常常將_品含於口腔中並且假裝已吞下。其 在累積一定量後會突然全部呑下以增加其效果。很明顯地 ,此舉非常危險。一種一旦置於口腔中便無法完整留下的 麵劑形式在面對這些病人時會很有用。 目前在市場上有幾種可快速溶解的_品産物。這些産 15 物有許多缺黏，包括所使用製造方法、味道邃敲，以及所 箱的前相一後相裝«技術等。另一可商業化的蕖劑形式是 以凍乾.或凍结乾燥法製備，這種技術既慢又昂贵。由於 每一组材料必須維持其完整性，_錠_法使用一連鑛加工 法（原始材料進入後，最终産物在另一端輪出）産製。藥 2Θ 錠可以是前相裝填（亦卽在藥錠形成前将藥物加至藥錠基 質中）或後相裝«(在”空白”藥錠製備完成後將藥物加 入）〇 凍乾藥劑形式的缺點是味道遮蔽。通常要有效地遮蔽 口味不佳藥物的味道時，須以撖睡囊或超微謬囊包覆之。 I- dm— a^i^i f^i -: (請先聞讀背面之注意事項鼻填寫本萸) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3Q7686 A7 B7 五 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 cb 發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 接著，若其為前相裝镇的蕖物，腰囊外層材料在藥錠製造 過程中會溶解.使_物漏至_錠基質中，産生一味道不佳 的産物。若_錠是後相裝嫫的，藥錠便可能變形，而使其 必須被索置或再加工，增加額外的加工成本。 另一商業上可用的蕖繭形式是使用固態溶解技術來製 備的。對於蕖錠來說，逭些製造方法是昂贵而箝額外增加 成本的。這種藥錠必定是後相裝瑱的，因為蕖物通常會溶 於水及酒精（其正為製備蕖錠所需）中。再提及上述的凍 乾藥劑形式，當一藥物的溶液以後相装《方式載至空白基 質時，_錠常常會變形。另一值固態溶解技術所遭遇的問 題是溶劑材料的選擇，其箱容易迅速蒸發、但並不會傷害 到圍鐃活性藥物的腰囊外層。 起泡槩劑形式含有可促進藥錠分解及溶化的化合物， 以作為鏟蔽某些藥物味道之用。這些藥錠依賴近似化學計 量的硪酸氫納及酸（如檸樣酸或酒石酸）以反應産生C〇2 ，並將含於口中的_錠打散分解。這種商業上可利用的起 泡藥剤之缺黏在於使用者之口會産生泡沫，予許多人不舒 適的感覺。 依照本發明之待微，其提供一粒狀结構基質（ particulate support aatrix),包括：一溶解時會産生 淨菜荷的高分子主要成份（polyneric primary co*ponent) ;一存於和該主要成份之淨霣荷同等符號的溶液中時能産 生一淨電荷的助溶成份（solubilizing conponent);以及 一膨脹劑（bulking agent),其待撤在於肋溶成份具有較 -6 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 經濟部中央樣隼局貞工消费合作社印装 A 7 B7 五、發明説明（4 ) 商分子主要成份為离的水溶液溶解度。 依據本發明另一待徽，其提供一快速溶解的固體藥學 製劑，包括：一粒狀结構基質，其含有一溶解時會産生淨 «荷的髙分子主要成份，一存於和該主要成份之淨電荷同 等符號的溶液中時能産生一淨*荷的肋溶成份，以及一膨 脹劑，其待撤在於肋溶成份具有較高分子主要成份為高的 水溶液溶解度；以及一散佈於此粒狀结構基質中的藥學成 份；其中，當此種蕖劑被導入溶液環境中使其蕖學成份轉 放至該水溶液琿境中時，此結構基質會在20秒内實質上完 0 全分解。 本發明包括一粒狀結構基質，一由其所製且可在置入 口腔中數秒内分解或溶化的固體_劑，以及製迪此種结構 基質以及槩劑的方法。逭種由基質所製的快速溶解蕖錠以 管理的觀黏來看具有很多習用藥錠的特性，如大小合宜、 5 穩定、容易分ffi、容易输送、容易改變_量以及容易施予 等。當此種II剤被置於口中時，唾液能很快地將此蕖劑溶 解，使患有症狀的病人可呑下液體形式的_劑。由於本發 明除了使用一非常輕的壓缩K力來製作蓁錠外，其餘皆是 以習用藥錠同樣方式將基質和活性藥劑粉末混合來製成第 0 錠，因此本發明之快速溶解藥錠將會解決上述其他口溶形 式藥錠所具有的問題。 若藥品本身僅有擻味或沒有味道，這種裂造出的藥劑 也會幾乎沒有味道。若_品産物果真有一播特、令人不悅 的味道，此味道可以不同的機制，如香料來改變，使人可 -7 - (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝-

、1T 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A 7 B7 ^07686 五、發明説明（5 ) 11 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 以接受，或將其以擻（或超微）暖囊包袠的方式覆以一可 溶於酸性pH且可摻入蕖錠的覆膜。此迅速溶解的藥錠将不 只提供老年人、小兒科及監欲人口一易於使用的第錠，而 且也産生長期的效用，如增進病人舒逋度、減少因不適而 進入y院的次數，以及增進健康和生活品質。 進一步.此種_劑形式的應用不僅限於口服，其亦可 適用於身體其他開口，如直腸的潮貉部等作為一快速溶解 藥錠之用。 一般而言，本發明之方法包括四镰步《。首先，製造 出一可做為義錠結構基質的多孔粒狀粉末。接著，将藥學 組成，如抗组鏃胺、解充血藥或抗生素舆該粉末混合。其 他的添加物也可被加至此混合物中。再來，将此混合物製 成一_錠。最後，将一覆膜塗於藥錠之外表面以增加_錠 完整性及耐久性。更進一步，本發明包括一用以製成一藥 L5 學製剤的粒狀結構基質，以及製造的方法。此方p包括 製備一水溶液組成物（aqueous composition)的步8，該 組成更進一步包括（1)—水溶液媒介.（2) —結構爾（ support agent),包括一可維持一淨霄荷的高分子主要成 份；一能維持一和主要成份同等符號的淨霣荷之肋溶成份 2 0 ;以及一膨脹劑，其特傲在於肋溶成份具有較主要成份為 高的水溶液溶解度，（3) —揮發劑，用以促進水溶液媒介 的蒸發速率，使得在乾燥過程中能增進结構劑的體積及孔 除率（porosity),以及最好（4) 一缠衝劑，用以維持结構 繭成份的淨霄槠。將水溶液組成物以小滴形式滴至一加溫 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 i 經 濟 部 中20 * 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（6 ) 至既定溫度的乾燥室 揮發劑均由此小滴中 脹且含有粒狀结構基 完整的粒狀结構 的离分子主要成份； 等符號的溶液中時能 一蟛脹劑。肋溶成份 溶液溶解度.因此可 狀結構基質的溶解。 其可於20秒内實質上 秒内實質上完全分解 分解。粒狀結構基質 g/ol 至 0.06ε/·1 的範 是在0.03g/·丨至大約 高分子主要成份 包括一第二多肽。較 解的凝暖UeUtin) 第一多肽及第二多肽 多肽及第二多肽亦可 A7 B7 中，使得實質上所 蒸發。如此便使结 質的粒狀形式。 基質，包括（1)溶 (2) —存於和該主 産生一淨電荷的肋 和商分子主要成份 在其曝於一水溶液 當結構基質導入一 完全分解。此結構 ，或者更佳情況在 之膨鬆（bulk)密度 麵之内。粒狀结構 0.03g/*l 間。 有的水溶液媒介及 構剤成為乾燥、膨 解時會 要成份 溶成份 相比具 環境中 水溶液 基質也 1秒至 最好是 基霣膨 産生淨霣椅 之淨«椅同 ;以及（3) 有較离的水 時，促進粒 琛境中時， 可以在約10 6秒間完全 在大約0.03 鬆密度也可 可以包括一第一多肽，肋溶成份可以 佳情況下，第一多 ，第二多肽可以是 皆可以具有一淨正 肽可以是一不可水 一可水解的凝謬。 «荷。此外，第一 以具有一淨負霣荷。粒狀结構基質可 以更進一步包括一缓衝劑，用以維持主要结構成份以及肋 溶成份的淨電Μ。 本發明更進一步 傜由一活性成分（如 粒狀結構基質混合並 包括一快速溶解的固醞_學製Μ,其 _學産品）所製成，其與在此所述之 散佈於其間，再做成一蕖錠。當此麵 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ说格（210X297公釐） 請 先 閲. 请 背 & 之· 注 意 旁 裝 訂 線 1 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（7 ) _被導入一水溶液琛境時，结構基質會在20秒内實質上完 全分解，使得_學成分得以釋放至水溶掖琛境中。結構基 質可以在约10秒以内實質上完全分解，或者較佳清況下， 在1秒至6秒之間。此藥劑也可以包含一可用來幫助分解 該_劑的發泡製爾，一黏合劑以及一芳香蘭。進一步，此 藥劑可以具有一外表面的聚合覆膜，以增進此__的完整 性。此種_劑形式的密度是大約在0.1g/il至0.2g/il的 範園之間。 粒狀结構基質的製備 較佳實施例的粒狀結構基質是使用熟悉此技術之人所 皆知的標準喷霧乾燥技術製成的。用以製造基質之化合物 的组成含有一结構劑，其包括一凝謬及一可水解凝腰.一 用以增加结構基質及由其製成藥錠之腰稹及溶解度的膨脹 爾。另外的成份是揮發_，具有較水為佳的揮發性，如酒 糖.最好是乙酵。另一成分是一缓衝劑，可使结構劑之成 份維持於一淨《荷，可以是正霣（當组成物的pH值低於中 性時）或負«(當pH值高於中性時）。在較佳情況下，結 構基質以一酸性缓衡劑（如檸樣酸）維持在一淨正霣荷情 況。此组成更進一步包括一水溶液媒介，如水。 | 在噴灑乾燥過程中，有些重要的物理因子會彩«结構 劑（例如蛋白質）的淨霣荷及溶解度，以及揮發Μ (例如 ，乙酵）的蒸發特撤。在較佳實施例中，结構基質包括一 高分子主要成份、一肋溶成份及一膨脹劑。肋溶成份在乾 燥的徹粒質中可提供结構基質的支持功能，而且在_錠導 -10 - 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） I-------------、訂------^ ^ -'-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3, Α7 Β7 、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 入一水溶掖琛塊（如口腔的唾液琢塊）中後，也可提升結 構基質的溶解速率。在較佳實施例的一傾例子中，结構劑 的主要成份及肋溶成份包括兩種不同形式的凝睡，包括一 原始形式（高分子主要成份）及一水解形式（肋溶成份） ，其互相作用以形成一在乾燥顆粒内的结構基質。所有這 些形式的凝驂皆為商業産品。可水解的凝謬幫助原始形式 凝騵成為一基霣的结構成份，但其亦可增加基質的溶解度 ,某些情況下增加兩倍。在一實驗中，粒狀基質只以凝騵 、水及酒精形成，粉末會在接近25秒時溶解。當可水解的 凝騵加至_方中，由其所産生的粉末會在15秒内溶解。在 本發明較佳例子中，蛋白及蛋白水解物的溶液是做成酸性 的，最好pH值範園是在4-5.5間。這儀酸度使得组成的成 份會箝有淨正霣M。和凝驪一起或在凝睡内畤，主要结構 成份及/或肋溶成份可以包括《合體，其含有纖維質衍生 物、聚乙二酵衍生物及糖衍生物。造成蛋白分子淨正電椅 的目的是使各別的蛋白分子在溶解時會互相排斥，以降低 蛋白分子互相纏粘在一起的傾向。结果，當组成物之小滴 乾燥成顆粒時，蛋白分子會在溶液及噴篇乾燥過程中仍雄 持互相排斥。最後，所形成的粉末将會有很低的膨賴密度 .通常是介於0.03g/«l至約0.06g/«l之間。膨脹劑對结構 基質的體稹及穩定性皆有所幫肋並能增加結構基質溶解度 。膨脹劑的例子為硪水化合物，如甘露醇Uannitol)、花 楸酵（sorbitol)、Μ糖、木耱酵及阿拉伯膠（acacia)。甘 露酵及花揪酵是較佳的蟛匾劑。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 乙酵（或其他揮發割）摻入溶Μ条统後可以降低溶繭 的蒸發溫度，並有肋於製迪具有較低蟛鬆密度及較大體稹 的多孔顙粒。現已發現，若僅使用水作為溶贿，當组成物 以小滴形式導入暾霧乾燥室中，在其穿過噴《、通遇乾燥 室而至噴辖乾燥單元的收集室時，此小滴便會有醱積收缩 的傾向，使其密度得以增加。藉由在溶劑中摻入一揮發剤 ,如乙酵，可使得小滴結構因為乾燥過程中溶劑混合物由 小滴揮發而在其内形成_數傾孔洞及管溝。由小滴變成頼 頼後，其仍會保有一高孔除率及低密度，更甚至擴張到可 0 産生一具有較大膨鬆體積的粉末。 在實驗中.使用一定鼉_方（不含乙酵）的控制组産 製了一膨鬆密度0.077g/·丨（比蟛鬆醱積約為13il/g)且膨 鬆體積180· 1的乾燥粒狀结構基質粉末。本處理使用了相 似的配方初始董且添加乙酵，其産製了具有0.049g/*l膨 5 鬆密度（比膨鷺釀積约為20.4il/g)且膨鬆醴積450·1的 乾燥粒狀结構基質粉末。本配方包括甘《酵（10g)、花揪 醇（5g)、檸襯酸（0.4g)、廉耱（0.15g) 、Explotab®、凝 謬G8-275 (lg>、凝醪水解産物（lg)以及足夠産生结醱積 500·1的水。加至此種製備物的乙醇量為150·1 。 0 在此所用「膨鬆體積j一詞是定義為一定置粒狀结構 基質材料的真正體積。在此所用「真實體積」則定義為一 定量粒狀結構基質材料被壓缩以去除定置泡沫空間後之體 積。在此所用「膨鬆密度」是定義為一定量粒狀结構基質 材料的質量除以其膨鬆體積。在此所用「比膨鬆«稹」是 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） ^ ·裝 訂 j 線 (請先閱讀背面·<.:注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 定義為一定曇粒狀结構基質材料的膨鬆龌稹除以其質量。 在此所用「孔除率j (%)定義為 蟛鬆鼸稹-真實龌稹 -X 100 膨鬆體稹 當乙醇加入以後，由於溶劑蒸發溫度降低而增加了溶 液蒸發的速率，因而很明顯地可以得到具較大膨鬆鳢稹的 産品。頼粒内孔粒的保萤性對於由此材料所做成的_錠之 溶解速率很重要。此多孔性可以促進唾液進入蕖綻内部的 毛細作用，因而可以增加蕖錠结構基霣的溶解速率。 在組成物内缓衝剤的存在可以維持结構基質分子的淨 «荷。例如，在較佳實施例中，蛋白成份的淨正霣椅是由 一酸化製劑，如檸樣酸所維持。當结構基質接觴水溶液時 ,含有結構基質的蛋白會帶正«，並於溶解時立刻産生互 斥作用，因而可使_錠的顆粒互相排斥，促使藥錠分解速 率提升。類似的現象也可藉由使用齡性製劑，如硪酸氣納 ，作為缓衝劑而得到（使結構基質的多肽成份變成帶負電 荷）〇 在本發明中，結構基質的主要成份和肋溶成份通常總 共含有用來形成粒狀结構基質之水溶液組成物（重量百分 比，當該组成物含有主要成份及肋溶成份，膨脹劑及缓衝 劑時）中乾燥成份的2% -20%。在較佳情況下，其範圍為 3-18%,在更佳情況下，其範園為6-1690。在最佳的情況 下，結構基質的主要成份及助溶成份结共含有水溶液组成 物之乾燥成份的10-14%。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 n n i— n n I J •裝 I I I I 訂— I I I — 4 务 (請先閲讀背面^:注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 五 、發明説明 ( 11) 1 此 外 • 结 構 基 質 的 膨 脹 劑 通 常 含 有 用 來 製 成粒 狀 结 構 基 質之 水 溶 液 組 成 物 中 乾 燥 成 份 的 6Θ -96% (重 量百 分 比 ) 〇 在較 佳 情 況 下 » 其 範 園 為 75 -92% » 更 佳 情 況下 其 範 圔 為80 -90¾ 〇 在 最 佳 情 況 下 9 结 m 基 質 的 膨 脹劑 佔 有 水 5 溶 液组 成 物 乾 燥 成 份 中 的 82 -88¾ 〇 此 外 » 结 構基 質 的 後 衝 劑通 常 含 有 用 以 形 成 粒 狀 結 構 基 質 之 水 溶 掖 组成 物 中 乾 燥 成份 的 0- 30% ( 重 量 百 分 fcb ) 〇 較 佳 情 況 下 ，其 範 匾 為 1-16¾ t 更 佳 情 況 下 1 為 1- 696 〇 最 佳 情 況 下 ，结 構 基 質 的 缠衝 m 含 有 水 溶 液 组 成 物 之 乾 嫌 成 份 的 1-3¾ 〇 10 藥 錠的 製 成 在 將 粒 狀 结 構 基 質 製 成 藥 錠 前 〇 先 將 定 II 的蕖 材 > 藥 品 、藥 學 成 份 或 任 何 所 霈 的 芳 番 m 加 至 一 定 置 粒狀 结 構 基 質 中。 可 苗 擇 性 地 加 入 少 許 發 泡 材 料 用 來 幫 助 蕖錠 頼 粒 的 起 始分 解 〇 此 m 錠 可 以 以 熟 悉 此 技 術 之 人 士 所 用的 方 法 來 15 做 成。 例 如 • m 錠 可 以 用 直 接 m 缩 法 製 成 〇 或 者. 先 將 潮 m 劑， 如 酒 精 加 至 其 中 参 再 将 該 成 份 壓 编 或 塑 形。 或 者 t 先 將一 黏 合 劑 • 如 聚 乙 烯 四 氫 咯 酮 (po 1 y v i η y 1 py Γ Γ 〇 1 1 - done) 加 至 其 中 1 再 将 該 成 份 壓 缩 或 塑 形 〇 在 此所 述 的 m 劑 可以 包 括 一 或 多 種 熟 悉 此 技 術 的 人 所 能 落 出 的佐 m 1 包 20 括 香料 t 稀 釋 劑 色 素 黏 合 劑 充 劑 壓 缩媒 介 物 、 起 泡製 劑 、 無 泡 分 解 劑 等 » 如 VY ie 1 i r \g 等 在 1993 年 元 月 12 B 刊出 之 美 國 專 利 5, 178 878 號 及 Gole 等 在 1993 年 元 月 1 曰 刊出 的 美 國 專 利 5, 215 756 號 掲 霉 者 〇 更 詳 言之 此 m 錠 可以 包 括 ( 但 不 限 於 ) 凝 腰 ( 市 場 上 可 貢 到 Phariage 1 ® •14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 307636 經濟部中央樣準扃貞工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（l2) 1 A 及 B . A 型，275 Β1οο·及 B 型 100 Β1οο·)、水解的凝 醪、糖（甘露酵、庶糖）、有機酸（檸檝酸、琥珀酸）、 碩酸氫納、乙酵、分解爾如Explotab® (澱粉羥乙酸納） 及AcDiSol® (改良的鐵維質睡）、澱粉、聚乙烯四氳吡咯 5 酮聚合體、藻酸（alginic acid)、蟛脹劑及電椅劑、如阿 拉伯篇，以及聚乙二酵聚合髓。 將混合物製成藥錠後，痛要将該藥錠外表面塗上一層 棰薄的覆膜。此覆膜施於其上的目的是增加藥錠的完整性 。由於藥錠的多孔本質，其質地較脆也較易破碎，因此必 10 須藉由外加覆膜對其提供保護作用。此覆膜可以包括一聚 合體，如聚乙烯酵或一聚乙烯四氫tt咯酮，其可以在蕖錠 上及内部形成一聚合「網」。此「網」可保持藥錠完整， 雖然當藥錠外塗一層膜後，其溶解時間會稍微增加，但在 其被置於口腔的液«琛境中時，並不會抑制藥綻的毛細吸 15 水作用（參考實施例17)。 在製備蕖錠的過程中，藥錠混合物是藉由將一定量粒 狀結構基質與一定量藥物或藥材组合而成，最好添加一定 量起泡混合物、結合溶液及/或香料。 藥物成份可在製造藥劑的不同階段加入，端賴環境情 20 況而定。蕖物可以在喷费乾燥過程中或之前於入口噴嘴處 直接加入液體成份中。所産生的産品接箸再被摻入藥錠中 。或者，將藥物（未處理或已裝入驂囊）與粒狀结構基質 混合（在噴霧乾燥遇程後，若有加入黏合劑，則加入鲇合 剤前或後）再製成_錠。或者，_物可以拜由嗅爾覆膜或 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4B ( 210X297公釐） 1 I (裝 訂 c·^ •. : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l3) 1 落下覆膜法直接加至_錠上。 如前所註，最好可以再外加起泡混合剤、結合溶液（ 在此亦稱為黏合劑）以及香料。若将其加入，結合溶液及 起泡混合劑加至结構基質粉末的比例約為20: 10: 1(结構 5 基質：结合溶液：起泡混合劑）。起泡混合雨含有接近比 例（化學計量）的擰樣酸/酒石酸輿硪酸氫納（粉末形式 )^在各種情況下，起泡混合劑可以包括下列比例的成份 (1)檸攧酸：硪酸£納=1 : 1.2 10 (2)酒石酸：磺酸氫納=2 : 2.24 (3)檸檬酸：酒石酸：硪酸氳鈉=1: 2: 3.4 此混合物鉻帶酸性，因此在産品溶於口中時，會稍有 辛辣之味。如上所述，在口中的起泡混合物之*要少到幾 乎偵制不到。其存在之目的是促使多孔顆粒分離，且當藥 15 錠在口腔内溶解時，可以增進毛细作用，藉此減少藥錠的 溶解時間（參考實施例15)。起泡混合物亦可促進口腔的 唾液分泌。 本發明之一待例是结合溶液含有1¾的PVP-40(在乙 酵中，如實施例14)。其他结合溶液可能包含PEG 100 0及 20 PEG 4000的混合物（酒精中），PEG 1000及PVP 1000的混合 物（酒精中）。在這些配方中，可以用丙酮來取代乙酵或 其他酒精。結合溶液也可以更進一步包括一定量之表面活 性薄I.如月桂硫酸納，用來進一步增進藥劑的溶解率。結 合溶液使用時，先慢慢地舆噴霧乾燥粉末混合，再於40-50 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^ _裝------訂------^旅 (請先閲讀背面"注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14) 1 t下乾燥。 在實施製迪蕖錠的方法時.将一定量_錠混合物輕輕 地壓缠。以此方式製造出的_錠接箸塗以極薄的一層聚合 饞之有機溶液，有機溶液會迅速蒸發，僅留下一聚合「網 5 」在藥錠之表面。此薄的外層「網」可使藥錠在以手觸碰 時仍然維持完整。聚合體可以包括，但不限定於PVP及PVA 。覆膜程序可以藉由将蕖錠置於含有飽和覆膜材料氣氛的 内室而達成。或者，覆膜程序亦可藉由將覆膜材料輕黴噴 灑至藥錠的表面而達成。 10 製造第錠亦可以另外的方法為之：将一定量的_錠混 合物以乙酵浸濕，通過“0網格篩蘧後立即壓製成_錠， 並在50C下乾燥整夜。以此方式製造出的_錠接著塗以極 薄的一履聚合臁之有櫬溶液，有機溶掖會迅速蒸發，僅留 下一「網」在蕖錠之表面。 15 本發明預期可産製一遠較市面上可買到的類似藥錠（ 例如，重400-500ig)更輕的_錠（例如.重50ag)。 本發明更進一步包括一可在口腔中20秒内分解的_錠 。更進一步，此_錠可在10秒内分解。更進一步，_錠可 在口腔中6秒内分解。更進一步.此_錠可在卜4秒内分 20 解。所製成的蕖錠之膨鬆密度最好是在0.1g/·丨至0.2g/nl 的範圍内，但也可能高於或低於此範圍。在較佳實施例中 ，孔除率的範圍可以是在50%至75%之間。 實施例 下述的例子將更進一步說明本發明_繭的组成以及製 -17 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐） ---------1 .裝------訂-----J線 (請先閱讀背面七注意事項再填寫本頁) A7 B7 15 10 15 經濟部中央樣率局員工消費合作社印装

3 的 636 五、發明説明（ 做方法，但這些例子並非用來限制本發明。 楗準溶解度澜試方法 用以決定_錠材料溶解度的澜試方法是以改良USP的 分解方法（其你於37TD之純水下攪動_錠為之）後為之。 本測試狀態使用600·1裝37*C水的玻璃燒杯。水的表面是 靜止不動的，也不去攪動它。在毎一澜試中均使用一燒杯 的新水。澜試粒狀结構基質在粉末狀態的溶解速率方式如 下：用一 4"不锈銷刮鏟端部霑取粉末，再將一大約100·β 之粉末從容器中拿出.以距水表面大約2.5公分（1时） 的距離落至水表面。测試蕖錠形式结構基質溶解速率的過 程如下：先把一藥錠從容器中拿出，並置於一 4"不锈銷刮 鏟之尖端。將刮鏟尖端置於水表面約2.5公分（1时）處 ，使該_錠滑離刮鏟尖端掉入水中。測試方法只是活醱外 使用藥錠的近似情況。在真實情況下，藥錠是置於舌頭上 ,而口水的溶解作用和舌頭的動作配合後可以幫肋蕖錠裂 解。 實施例1 下列成份被加至一定置純水中，使其産生一醱稹為500 毫升，pH為2.8的混合溶液： 甘露醇 30.0克 凝膠G8-275 1.2克 凝暖水解産物 0.6克 (澱粉乙酵酸納，NF) -18 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） ---------^ 裝------訂------^線 (請先閱讀背面'I注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（16) 阿拉伯醪 0.6克 PVP-10 0 . 3克 檸樣酸 1. 5克 酒石酸 1 . 5克 乙醇 150毫升 混合液被導入Buchi型190嗔孩乾燥器後，加熱設定 在10，抽氣設定在5 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第1時間遇後改設定為650),真空設定為-20。 在乾燥過程中接近5分鐘的連饋時段内ft測室溫。在進口 10 處的湛度為 69t： (156T ) , 69t： (156°F ) , 71t： (159T ) ,68t：(154°F)及69·〇(157°Ρ)。在出口處（乾燥産物離 開乾燥室進入收集器之處）的溫度為46*C(115°F) , 4413 (111T) , 30XM86T)· 43Τ：(109Τ)及 42*C(108T)。 粒狀結構基質産物具有約140毫升的膨鬆醴積，5.6毫升 15 /克的比膨鬆體稹以及59.6%的孔除率。所産生的結構基 質具有5到15秒的溶解時間。 實施例2 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一醱積為500 20 毫升，pH為6.4的混合溶液： 廉糖 30.0克 凝謬G8-275 0.9克 凝謬水解産物 0.9克

Explotab® 0.9克 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3ϋ7β36 A7 B7 五、發明説明（17) 1 乙醇 150毫升 混合液被導入Buchi型190喷霧乾燥器後，加熱設定 在10,抽氣設定在5(在第2畤間過後改設定為7),流速 設定在4.27,流速控制設定在700 ,真空設定為-20。在 5 乾燥遇程中接近5分鐘的連鑛時段内量拥室溫。在進口處 的溫度為 68*C(154°F) , 68XM154T) . 56tMl33T), 62它（143°F)以及62t：(143°F)。在出口處（乾燥産物離 開乾燥室進入收集器之處）的溫度為40XM104T) . 40t： (104°F) , 32t(90°F). 34t!(93T), 34t：(93T)以及 10 34t (93°F)。粒狀結構基質産物具有約100毫升的蟛鬆鼸 積，2.3毫升/克的比膨鬆«積以及8.8%的孔除率。所 産生的結構基質具有5到15秒的溶解畤間。 實施例3 15 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一鳢積為400 毫升，pH為8. 4的混合溶液： 甘露醇 60克 凝膠G8-275 1.2克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 凝謬水解産物 1.2克 20 阿拉伯謬 0.4克

Explotab® 0. 4克 藻酸 0.4克 PVP-40 0.6克 硪酸氫納 2.4克 -20 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（18) 1 乙醇 120毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在10.抽氣設定在5 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第1時間過後改設定為550),真空設定為-20 。 5 在乾燥過程中接近5分鐘的連績時段内置測室溫。在進口 處的溫度為 68tMl54°F) , 69tM157°F) , 69tM157°F) ,691(1571^)以及69tMl57T)。在出口處（乾燥産物 離開乾燥室進入收集器之處）的溫度為421C(107T), 421(108^1) , 42t：(108T) , 42XM108T)以及 42t( 10 108 °F)。粒狀結構基質産物具有約6 0毫升的膨鬆體積， 3.7毫升/克的比膨鬆體積以及38.8%的孔隙率。所産生 的基質具有約5秒的溶解時間。 實施例4 15 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為400 毫升，pH為3.0的混合溶液： 甘露醇 60克 凝膠G8-275 1.2克 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 凝膠水解産物 1.2克 20 阿拉伯瞟 0.8克

Explotab® 0.4克 PVP-40 0.6克 檸樺酸 0 . 9克 酒石酸 0.9克 -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3卯636 Λ7 B7 五、發明説明（19) L 乙酵 120毫升 混合液被導入Buchi型190嚷霧乾燥器後.加热設定 在10,抽氣設定在5 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第1時間遇後改設定為60Θ ,第2時間過後改設 5 定為5 50),稟空設定為-20。在乾择《程中接近5分鐘的 連鑛時段内量澜室溫。在進口處的溫度為681(1557 )， 66tMl50T)及681C(155T)。在出口處（乾燥産物離開 乾燥室進入收集器之處）的溫度為46ΧΜ114Τ) , 43XM 109Τ )以及42t (108Τ )。粒狀結構基質産物具有约70毫 10 升的膨鬆醱稹.5. 11毫升/克的比膨鬆醱稹以及55.7%的 孔嫌率。所産生的結構基質具有2到10秒的溶解時間。 實施例5 下列成份被加至一定量純水後，製成一 10 0毫升之「 15 Α部分」酸性混合液： 甘露醇 20.0克 PVP = 10.000 1.1 克 檸樣酸 3.8克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醇 20.0毫升 20 下列成份被加至一定置純水後，製成一 100亳升之「 B部分」酸性混合液： 甘露醇 20.0克 PVP-10 . 000 1.1 克 硪酸氫納 5.0克 -22 - 本紙張尺度遥用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 0 ) 1 | 乙醇 20.0毫升 1 I 此兩 混 合 液導 入一Buch i型190嗔鼸乾 m m 後混合 在一 1 1 起， 其加 熱 設 定如 下，抽氣 设定亦如下， 流速 設定為 4.27 1 I 請 1 I ，流 速控 制 設 定為 700,真 $設定為-20 ,如 下所述 。在 先 閲. 1 | 溫度以 下述 請 1 乾燥 過程 中 5 分鐘 連鑛時段 内澜其室溫。 這些 背 Ss 1 I 入口 及出 P 處 鑌取 溫度表示 〇粒狀！ 结構基 質産 物有大 約50 1 I I 毫升 的膨 鬆 醱 積以 及 31.2% 的孔除: 率〇 事 項 1 I 再 —·ν· 加熱 10 11 12 10 12 12 15 14 έ 寫 本 入口 49 72 90 87 104 102 107 108 頁 •—^ 1 I Θ °F 121 162 194 188 22Θ 215 225 226 1 1 出口 ,1C 36 37 37 37 39 4Θ 41 41 1 1 r 96 98 98 98 102 104 106 106 1 訂 抽氣 6 6 6 6 15 15 20 20 1 1 5 實施 例6 1 1 1 下列 成 份 被加 至一定量 純水後 ，製成 一 100毫升 之「 線 1 I A部 分J 酸 性 混合 液： 甘露 醇 22. 5克 1 1 凝膠 275 0.46克 1 1 >0 檸檬 酸 3.8克 1 乙醇 30.0毫升 1 * L | 下列 成 份 被加 至一定量 純水後 ，製成 一 200毫升 之「 1 1 B部 分」 酸 性 混合 液： 1 1 甘露 醇 22. 5克 1 I 23 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 凝謬275 硪酸氫納 乙酵 21 0.46克 5.0克 30.0 毫 此兩混合掖導入一 Buchi型190噴爾乾燥_後混合在一 起，其加熱設定如下，抽氣設定亦如下，流速設定為4.27 ，流速控制設定為700,典空設定為-30 ·如下所述。在 乾燥過程中5分鐘達鑛時段内测其室租。這些溫度以下述 入口及出口《讀取溫度表示。粒狀结構基質産物有大約70 毫 升 的 膨糖體積以及35.9%的孔 陳率， 其溶 解時 Θ 10秒 〇 加 熱 5 6 9 10 11 12 入 Ρ V 33 34 38 66 66 79 r 92 94 100 150 150 175 出 Ρ t V 22 24 28 47 48 42 5 r 71 76 83 117 118 108 抽 氣 5 6 10 12 10 12 實 施 例 7 下 列成份被加至 一定量純水 中，使 其産 生一 ：：θ 毫 升 • pH為 3.Θ 的混 合溶液： 甘 η 酵 30 .0克 凝 m G8 -275 0. 9克 凝 驪 水 解産物 0 . 9克 E X p 1 〇 t a b1 0.6克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） A 7 B7 五、發明説明（22 ) 酒石酸 1.8克 乙醇 90毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在10,抽氣設定在5 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第1時間遇後改設定為650),真空設定為-20。 在乾操遇程中接近5分鐘的連續時段内量澜室溫。在進口 處的溫度為 69*C(156T) . 69t：(156T) , 6910(15617) ,69Ό(156Τ)以及68Ό(155Τ)。在出口處（乾燥産物 離開乾燥室進入收集器之《)的溫度為46*C(114T> , 0 42*C (108T ) , 33*C (92°F ) , 32t： (89T )以及 29*0 (84T ) 。粒狀结構基質産物具有約150毫升的膨鬆體積，6.3毫 升/克的比膨鬆體稹以及64.0%的孔除率。所産生的结構 基質具有5到15秒的溶解時間。 5 實施例8 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為500 ---------ί.裝— (請先閲讀背面.-2L.注意事項再填寫本頁) 訂 •1瘃 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 毫升，pH為8 . 7 的混合溶液： 甘露酵 30克 凝睡G8-275 1 . 2克 凝謬水解産物 1 .2克 阿拉伯暖 0.6克 Explotab® 0.6克 PVP-40 0.3克 硪酸氬銷 3.0克 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23 ) 乙酵 150毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在10,抽氣設定在5 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第1時間過後改設定為650),真空設定為-20。 在乾燥過程中接近5分鐘的連鑲時段内董測室溫。在進口 處的溫度為 71tMl60°F) , 69C(157°F) , 6910(15717) ,69t：(156T)以及68XM155T)。在出口處（乾燥産物 離開乾燥室谁入收集器之處）的溫度為46Ό(115Τ), 42t：(108T) , 42ΧΜ107Τ) , 42t：(108°F)以及 42t!( 0 108T )。粒狀結構基質産物具有較小的膨鬆匾積（約70毫 升），3.9毫升/克的比膨輅體積以及41.5%的孔除率。 所産生的结構基質具有5到20秒的溶解時間。 實施例9 下列成份被加至一定量純水中.使其産生一體稹為500 請 先 I 背 之· 注 意 | j 再 5 填 . 本衣 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ：0 毫升，pH為3.5 的混合溶液 甘露酵 30 克 凝睡G8-275 0.9 克 凝鏐水解産物 0.9 克 Exp lotab® 0.6 克 糖糖 1.5 克 檸樣酸 0.45 克 乙醇 150毫升 混合液被導入Buchi型190喷霧乾燥器後，加熱設定 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 在10,抽氣設定在7 ,流速設定在4.27,初流速控制設定 在700 (在第3時間過後改設定為670),真空設定為-20。 在乾燥過程中接近5分鐘的連鑛時段内量_室溫。在進口 處的溫度為 69^(1561=1 ), 68¾ (155T> , 69¾ (156T) ,68t：(155T)以及68*C(155°F)。在出口處（乾操産物 離開乾燥室進入收集器之處）的溫度為47TCU17T), 45t：(113T) , 41TC(106°F) . 42TM108T)以及 42t：( 107 T)。粒狀結構基質産物具有約175毫升的膨鬆醮積， 6.6毫升/克的比膨鬆體積以及65.6%的孔隙率。所産生 0 的结構基質具有3到4秒的溶解時間。 實施例10 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為1000 毫升，pH為4. 5 的混合 溶液： 甘露醇 16.0 克 凝驪G8-275 2.0 克 凝驂水解産物 2.0 克 Explotab® 0.6 克 PVP-40 0.16 克 蔗糖 0.41 克 檸檬酸 0.33 克 乙醇 300毫升 混合液被導入Buchi型19Θ噴霧乾燥器後，加熱設定 在9 ,抽氣設定在6 (在第1時間遇後改設定在7),流速設 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐〉 ---------f -裝------訂-----7線 (請先閲讀背面^-注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（25 ) 定在5 ，初流速控制設定在700 (在第1時間遇後改設定為 60 0 ,在第4時間後改設定為500),真空設定為-20。在 乾燥過程中接近5分鐘的連續時段内置费(室溫。在進口處 的溫度為 59t!(139T) , 62*C(143T) , 62^:(14417), 621C(144T)以及61Ί0(142Τ)。在出口處（乾燥産物雄 開乾燥室進入收集器之處）的溫度為39tMl02°F) , 341C (94T) , 36t：(97T) , 40*C(104T)以及 34t：(94T)。 粒狀结構基質産物具有约150毫升的膨鬆鼸積，8.7毫升 /克的比膨鬆體積以及73.9%的孔除率。所産生的结構基 0 質具有5到15秒的溶解時間。 例 施 實 升 毫 下 中 水 純 : 量液 定溶 1 合 至混 加的 被 3 份 4 成為 ο Η 生 tit: 産 其 使 篇稹為500 5 甘霉醇 15克 凝膠G8-275 1.0克 凝謬水解産物 1.0克 Exp 1 otab® 0.6克 Ac Di Sol® 0.3克 ：0 (改良過的鐵維謬 NF) 餘耱 0.3克 檸嫌酸 0· 3克 乙醇 150毫升 混合液被導入Buchi型190咳霧乾燥器後， • 28 - 加熱設定 ---------f 裝------訂------^ 旅 (請先閲讀背面心一注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 在9 .抽氣設定在6 ,流速設定在5 ,流速控制設定在620 ，真空設定為-20。在乾燥過程中接近5分鐘的連缠時段 内量澜室溫。在進口處的溫度為64TC(148°F) . 64t：(147 T) , 64*C(147T) , 64OU47T)以及64OU47T)。 在出口處（乾燥産物離開乾择室進入收集器之處）的溫度 為 47t(116T) · 41Ό(105Τ) , 39t：(103T) , 30t；( 102T)以及39tMl02T)。粒狀结構基質産物具有约100 毫升的膨鬆醱積，7.5毫升/克的比膨鬆齷稹以及69.8% 的孔隙率。溶解時間為5到10秒。

I 實施例12 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為500 毫升，pH為4. 10的混合溶液 蔗糖 15.0克 凝醪G8-275 1.0克 凝謬水解産物 1 .0克 檸搛酸 0 · 3克 Explotab® 0 · 58克 乙醇 150毫升 Θ 混合液被導入Buchi型190噗霧乾燥器後，加熱設定 在9,抽氣設定在6,流速設定在5,初流速控制設定在 700 (在第2時間過後改設定為650),真空設定為-20。在 乾燥過程中接近5分鐘的連饋時段内量拥室溫。在進口處 的溫度為 68t：(154T) , 64υ(148Τ) , 63t：(145°F), -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I I I I I ，裝— I I I 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 63*C(145T) , 63*C(145T)以及 64ΐ：(147°Ρ)。在出口 處（乾燥産物離两乾燥室進入收集器之處）的溫度為401； (104T ) , 40^(104^) . 37t：(98T), 35^(95^), 35 t： (95T)以及37TC (9 8T)。極具吸濕性的粒狀結構基質産 物具有約100毫升的膨鬆醴積，4.05毫升/克的比膨鬆體 積以及44.1%的孔隙率。溶解時間為5到15秒。 實施例13 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為500 毫升，pH為4.0的混合溶液： 花楸酵 15.0克 甘霉酵 15.0克 凝 _ G8-275 1.0克 凝驂水解産物 1.0克 Explotab® 0.6克 檸檬酸 0.34克 乙醇 150毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在8,抽氣設定在6,流速設定在5,初流速控制設定在 700(在第1時間過後改設定為600),真空設定為-20。在 乾燥過程中接近5分鐘的連缠時段内置測室溫。在進口處 的溫度為 55*C(131T) , 55Ό(131Τ) , 55TCU31T). 55^(1311=1) , 55ΧΜ131Τ)以及 55t：(131T)。在出口 處（乾燥産物離開乾燥室進入收集器之處）的溫度為34它 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------f ·裝------訂------^ 课 ~ .. ·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 發明説明（28 ) (94°F), 34*C (94T ) 34*0 (94T ) , 35*C (95T ) , 35t：(95T 五 θ 5 θ -1-3-1-1-2—I--1- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ) 以及35Ό (95Τ ) 。顆 粒 狀 结構基 霣 産 物 具 有 约250 毫 升 的 膨鬆龌積 .6.8 毫升 / 克 的比膨 鬆 m 積 以 及 66.5% 的 孔 除 率。溶解 時間為 2到 3 秒 〇 實 施例14 下列成 份被加 至一 定 置 純水中 9 使 其 産 生 一體稹 為 1000毫升， pH為 4. 5的 混 合 溶液： 甘 露酵 15.0 克 花 楸酵 15.0克 凝 ® G8-275 2.0 克 凝 篇水解産 物 2.0 克 Ex P 1 otab® 0.8 克 檸 檬酸 0.7 克 PVP-40 0.3 克 蔗 糖 0.6 克 乙 酵 3ΘΘ 毫 升 混合液 被導人 B u c h i 型 190噴 费 乾 操 器 後 ，加熱 設 定 在 8(在第2 時間遇 後改 設 定 為 8 . 5) » 抽 氣 設 定 在6 , 流 速 設 定在5 , 流速控 制設 定 在 700 , 典 空 設 定 為 -20 〇 在 乾 燥 遇程中接 近5分 鐘的 連 績 時段内 1 :测 室 溫 〇 在進口 處 的 溫 度為59它 (139T ). 55¾ (131T ) • 611： (141T ) • 59 (138Τ ) ,58t： (137T ) ,136T 以 及 58¾ (137T ) 〇 在 出口處（ 乾燥産 物離 開 乾 燥室進 Λ •收 集 器 之 處）的 溫 度 -31 - ---------^裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 307686 A7 £7_ 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為 36t：(96T), 321(89^), 34t(93T), 33t：(92°F). 34TM93T), 34t! (93T)以及34t (93下）。粒狀結構基質 産物具有約300毫升的膨鬆鼸積，12.7毫升/克的比膨鬆 體積以及82.1%的孔陬率。溶解時間為1到5秒。當一黏 合爾（PVP-40 , 0.3克）加至由此混合物所製的粒狀基質 中時，_錠的溶解時間為2至5秒。 實施例15 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一體積為 I 1000毫升，pH為4.0的混合溶液： 甘鼉醇 18.0克 花揪酵 12.0克 凝篇G8-275 2.0克 凝睡水解産物 2.0克 檸攆酸 0 · 73克 乙醇 300毫升 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 混合液被導入Buchi型190嘖霧乾燥器後，加熱設定 在8.8 (在第1時間過後增加至9.0).抽氣設定在2 (在第2 時間過後改設定為3),流速設定在5 ,流速控制設定在700 ，真空設定為-20。在乾燥過程中接近5分鐘的連續時段 内董測室溫。在進口處的溫度為61 υ (1 4 1 T ) , 140°F , 58^(137^) , 621C(144°F) , 62·〇(144Τ)以及 63t( 145T)。在出口處（乾烽産物離鬭乾燥室進入收集器之處 )的溫度為 42t!(107°F) , 34t(94°F), 36t：(96T), 36 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明説明（30 ) (97T), 37*C (99T)以及33*C (92T)。粒狀结構基質産 物具有約275毫升的膨鬆體積，21毫升/克的比膨鬆鼷稹 以及91.1%的孔除率。溶解時間為1到5秒。由此基質所 製成的第錠會在3至5秒内溶解。於製成_錠前將一定躉 起泡_加到基質中時，溶解時間會降為15秒。 實施例16 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一髏積為 1000毫升，pH為4 .10的混合溶液： 甘露酵 21.0 克 花楸酵 9.0克 凝睡G8-275 2.0克 凝臛水解産物 2.0克 檸樣酸 0.75 克 蔗糖 1.5克 乙醇 300毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在8.9 ,抽氣設定在2 ,並於第3時間後改設定為1,流 速設定在5 ,流速控制設定在600 ,輿空設定為-20 ,並 在第2時間過後改設定為-15 。在乾燥遇程中接近5分鐘 的連鑛時段内量測室溫。在進口處的溫度為62Ό(143Τ) ,62¾ (144T ) , 63t： (145°F ) . 63¾ (145T ) , 63t：( 145T)以及63TCU45T)。在出口處（乾燥産物離開乾燥 室進入收集器之處）的溫度為3 6 t (9 6 °F ) , 3 51 (9 5 T ), -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^袭------、訂------瘃 (請先閲讀背面.<.-注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印装 A7 _B7_ 五、發明説明（31 ) 34t：(94T), 34t(94T), 34tM94°F)以及 34Τ：(94Τ)。 粒狀結構基質産物含有粗糙紋路並具有約200毫升的膨鬆 體積，20.5毫升/克的比膨鬆體積以及89. 1%的孔除率。 溶解時間為2到3秒。 實施例17 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一鼸稹為1000 毫升，pH為4.0 的混合溶8 甘露酵 21.0克 0 花揪醇 9.0克 凝膠G8-275 2.0克 凝膠水解産物 2.0克 檸樣酸 0.76克 E X p1〇 t a b® 0.6克 5 乙醇 300毫升

混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後.加熱設定 在8.9 ,抽氣設定在2並於第2時間後改為1 ,流速設定 在5 ,初流速控制設定在700 (在第2時間過後改設定為 6 50),真空設定為-20。在乾燥過程中接近5分鐘的達鑛 時段内量拥室溫。在進口處的溫度為61TM141T ) , 63C (145T ) , 62¾ (143T ) , 62t： (144T ) , 62t： (144T ) 以及62t：(144°F)。在出口處（乾燥産物離開乾燥室進入 收集器之處）的溫度為33*0(92Τ), 34TM93T), 33t( 91T) , 31ΪΜ87Τ), 3ΐυ(87°Ρ)以及 31XM87T)。粒狀 -34 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f &------IT------- φ. -. * . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫 五 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印装 發明説明（32 ) (請先閲請背面·々注意事項再填寫本頁) 結構基質産物具有約300毫升的膨輅體積，23毫升/克的 比膨鬆髏積以及89.8%的孔隙率。溶解時間為2到3秒。 由此混合物（除了 Explotab®外）所製成的_錠有1-5秒 的溶解時間。當《錠塗以含0.590PVP-10的氯仿時，溶解 時間為2-5秒。 實施例18 下列成份被加至一定量純水中，使其産生一醱積為 1ΘΘ0毫升，pH為4 .2的混合溶液： 甘露酵 30.0 克 凝謬G8-275 2.0克 凝睡水解産物 2 . 0克 檸檬酸 0. 46克 Μ糖 0 . 56克 Explotab® 0.6克 乙酵 300毫升 混合液被導入Buchi型190噴霧乾燥器後，加熱設定 在8.9 ,抽氣設定在1 ,流速設定在5 .流速控制設定在 650 ,真空設定為-15。在乾燥遇程中接近5分鐘的連纗 時段内量澍室溫。在進口處的溫度為6 71： (1 5 2 T ) . 6 1它 (142T) , 63Ό(145Τ)以及 63t：(145T)。在出口處（ 乾燥産物離開乾燥室進入收集器之處）的溫度為32t： (90 °F ) , 27t： (81T ) , 30t： (86T )以及 31*C (87T )。粒狀结 構基質産物具有相當小（約150毫升）的膨鬆體積，15毫 -35 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（33 ) 升/克的比膨鬆醱積以及85.5%的孔除率。溶解時間大约 為5秒〇 覆膜溶液 下面是可用來塗佈所製_錠之覆膜组成物的例子。覆 膜製爾可以以滴落、嚷篇方式或将該藥錠通過含該飽合覆 膜製劑之環塊而施於其上。 I . PVP-40 18 % PEG 1450 10 % 氮仿 8Θ % Π . PVP-10 100毫克 純酒糖 5 毫升 乙醚 18 毫升 I . PEG 145Θ 170毫克 純酒精 7 毫升 乙醚 14 毫升 IV. PVP-10 0. 5 % PVP-40 0. 5 % PEG 1540 1. 0 % 氛仿 98 % V . PVP-10 1 . 0 % PVP-40 1 . 0 % PEG 1450 1 % PEG 3350 1 % -36 一 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------.(參------1T------「冰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3ύ763β Α7 Α7 ____Β7 五、發明説明（34 ) 氣仿 96 % VI . PEG 1450 5 % PEG 3350 5 % 氛仿 9Θ % PEG 1450 5 % PEG 3350 5 % PVP 10/ PVP 40 0. \% -0.5¾ ( 氛仿 89.5% 丙酮可以取代上述配方中的氮仿或乙醚。配方VI及VI 由於不彩鬱藥錠的體積，是較好的覆膜組成物。除了乙醚 、酒精及氛仿，也可用其他的溶劑，這包括乙酸乙酯及其 他有檐溶劑。 在此所述之各種成份、组成或步思或方法，在不《離 本發明精神與範圔的情況下皆可做程度上的修改，且展於 下述申請專利範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 3 本紙張尺度適用中國困家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 文取請ifil .利箱 補克 圍修正本#修正日期 C8 D8 ：86/04/21 申請專利範圍 1. 一種粒狀結構基質，包括一第一多 液中具有淨電荷，一第二多 一多肽成份之淨電荷符號相 其待獻在於該第二多肽成份 多狀成份為大，其中該第一 佔該粒狀結構基質的2%至 佔該粒狀結構基質的60%至 2.如申請專利範圍第1 —多狀成份是一非水解性凝 性凝膠。 3 .如申請專 肽均具有一淨正 4 .如申請專 肽均具有一淨正 5 .如申請專 肽均有一淨負電 6 .如申請專 構基質，更進一 30%重量比，以 電荷。 狀成份，其在 同的淨電荷， 在水溶液中的 多肽成份和第 20%重童比· 9 6 %重量比。 項之粒狀結構 膠，該第二多 肽成份，其在溶 溶液中具有與第 以及一膨脹劑， 溶解度比該第一 二多狀成份總共 且其中該膨脹劑 基質，其中該第 肽成份是一水解 (請先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利範圍第1項之粒狀结構基質，其中兩多 電荷。 利範圍第2項之粒狀结構基質，其中兩多 電荷。 利範圍第1項之粒狀結構基質，其中兩多 荷。 利範圍第1 步包括-缓 維持該第一 至5項中之任何一項之粒狀結 衡劑，佔該結 多肽成份和第 構基質的0 % 至 二多肽成份的淨 7.—種快速溶解性固體藥學組合物，包括：一如申請 專利範圍第1項之粒狀結構基質，亦即，該粒狀結構基質 包括一第一多狀成份.其在溶液中具有淨電荷，一第二多 狀成份，其在溶液中具有與第一多肽成份之淨電荷符號相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ABCD 307686 六、申請專利範圍 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同的淨電荷，以及一膨脹劑，其中該第二多肽成份在水溶 液中的溶解度比該第一多肽成份為大，其中該第一多肽成 份和第二多肽成份總共佔該粒狀結構基質的2%至20%重 量比，且其中該膨脹劑佔該粒狀结構基質的60%至96%重 量比；以及 -散佈於此粒狀結構基質中的藥學成份；其中，當此 種藥劑被導入一水溶液環境中使其藥學成份釋放至該水溶 液環境中時，此粒狀結構基質會在20秒内實質上完全分解 〇 8. 如申請專利範圍第7項之組合物，進一步包括一發 泡劑。 9. 如申請專利範圍第7項之組合物，進一步包括一黏 合劑。 10. 如申請專利範圍第7項之組合物，進一步包括一 香料劑。 ]1.如申請專利範圍第7項之組合物，進一步包括一 在外表面的高分子覆膜，用來提升該組合物的完整度。 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 12.如申請專利範圍第7項之組合物，其中該組合物 的密度是介於0 .]克/毫升至0 . 2克/毫升之間。 1 3 . —種製造如申請專利範圍第1至5項中之任何一 項之粒狀結構基質的方法，其持徵在於： 提供一水溶液組合物，包括：一水溶液媒介，一結構 劑，該結構劑包括一第一多肽成份，其可雒持一淨電荷， 一第二多肽成份，其可維持與該第一多肽成份符號相同的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 307686 A8 B8 C8 DS 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範 圍 1 I 一 淨 電 荷 以 及 一 膨 脹 劑 其 中 該 第 二 多 肽 成 份 在 水 溶 液 1 1 中 的 溶 解 度 比 該 第 一 多 肽 成 份 為 大 以 及 一 揮 發 劑 用 以 1 促 進 該 水 溶 液 媒 介 的 蒸 發 速 率 並 用 以 增 進 該 結 構 劑 在 乾 X—Ν 1' I 燥 過 程 中 的 孔 隙 率 和 體 積 以 及 請 閱 1 I 將 水 溶 液 組 成 物 以 小 滴 形 式 滴 至 一 加 溫 至 既 定 溫 度 的 讀 背 1 1 乾 燥 室 中 使 得 實 質 上 所 有 的 水 溶 液 媒 介 及 揮 發 劑 均 由 此 之 注 1 I 意 I 小 滴 中 蒸 發 如 此 便 使 結 檐 劑 成 為 含 有 粒 狀 結 構 基 質 的 乾 事 項 1 I 再 1 人 燥 粒 狀 形 式 〇 填 % 本 % 14 —* 種 製 備 如 申 諳 專 利 範 圍 第 7 至 12項 中 之 任 何 . 1 I 項 之 — 快 速 溶 解 性 固 體 藥 學 組 合 物 的 方 法 其 待 激 在 於 1 1 I 提 供 — 既 定 量 之 如 串 請 專 利 範 圍 13項 之 --· 粒 狀 結 構 基 1 1 1 質 亦 卽 藉 由 提 供 —* 水 溶 液 組 合 物 > 該 水 溶 液 組 合 物 包 1 訂 括 一 水 溶 液 媒 介 -—* 結 構 劑 ( 該 結 構 劑 包 括 一 第 一 多 肽 1 1 成 份 > 其 可 維 持 一 淨 電 荷 一 第 二 多 狀 成 份 其 可 維 持 與 1 I 該 第 — 多 肽 成 份 符 號 相 同 的 一 淨 電 荷 以 及 . 膨 脹 劑 其 1 1 中 該 第 二 多 肽 成 份 在 水 溶 液 中 的 溶 解 度 fcb 該 第 — 多 肽 成 份 | 為 大 以 及 一 揮 發 劑 用 以 促 進 該 水 溶 液 媒 介 的 蒸 發 速 β 1 1 » 並 用 以 增 進 該 結 構 m 在 乾 燥 過 程 中 的 孔 隙 率 和 體 積 以 1 1 及 將 水 溶 液 組 成 物 以 小 滴 形 式 滴 至 加 溫 至 既 定 溫 度 的 乾 I | 燥 室 中 ， 使 得 實 質 上 所 有 的 水 溶 液 媒 介 及 揮 發 劑 均 由 此 小 1 滴 中 蒸 發 如 此 便 使 結 構 劑 成 為 含 有 粒 狀 結 構 基 質 的 乾 燥 粒 狀 形 式 提 供 一 藥 學 成 份 將 該 既 定 最 的 粒 狀 結 構 基 質 1 和 — 既 定 量 的 藥 學 成 份 組 合 並 將 該 藥 學 成 份 分 散 於 該 結 1 1 構 基 質 中 以 形 成 混 合 物 3 以 及 1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） UJ -I ..........-tnni1 lirnTB--n-r ',i-|-—I ιι—ΙιίΤιιπ—UTiHill» II H i|i|| IfUTuimmi.i ιιυ.ίΐμ..|Ι-ίίΙ·Μίί·ίΙί»ίιΙί|ΐΙί·Ι〇Ι·Γί ~ 1ΓΤ--·—~ .........- 307686 A8 B8 C8 D8 ττ、申請專利範圍 將該混合物形成一組合物，當該組合物導入一水溶液 環境中時，會在2 0秒内實質上完全分解，使得該藥學成份 可釋放至水溶液環境中。 1請先閱讀"而之注意事項再填寫本頁) 15. 如申請專利範圍第1 4項之方法，包括下列外加步 驟：將-起泡劑加至該粒狀結構基質中，以肋該組合物的 分解。 16. 如申請專利範圍第1 4項之方法，包括下列外加步 驟：將一黏合劑加至該粒狀結構基質中，以助其形成該組 合物。 17. 如申請專利範圍第14項之方法，包括下列外加步 驟：將一番料劑加至該粒狀結構基質中，以增進該組合物 的香味。 18. 如申請專利範圍第14項之方法，包括下列外加步 驟：塗佈一覆膜，以增進該組合物的完整度。 1 9 .如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該水溶液組 合物更包括一緩衝劑，用來雒持該結構劑中之成份的淨電 荷，該缓衝劑佔該水溶液組合物的0 %至3 0 %重量比。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 2 0 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該水溶液組 合物更包括一緩衝劑，用來維持該結構劑中之成份的淨電 荷，該緩衝劑佔該水溶液組合物的0 至3 0 重量比。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）