TW297813B - - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) [發明領域] 本發明係有關用作抗徽菌治療劑之唑化合物，及其製 法及其用途。 [先前技術] 曾報告多種具有抗徽菌活性的唑化合物（例如 EP 0 1 2 2 0 5 6 A1 , EP0332387A1 及 EP0122693A1) ° 但此等唑化合物就抗徽菌活性，抗徽菌範圍，副作用 及藥力學等方面而言，無法滿意地用作藥劑。 需要一種具有更高安全性，活體内吸收性更佳及抗徽 菌活性更高的化合物作為抗徽菌治療劑。 [發明概述] 本發明係有關： (1 ) 一種式（I )表示之化合物或其塩··

Ar R2 式中Ar為選擇性取代之苯基；R1及R2為相同或相異， 且為氫原子或低级烷基，或R1與R2可共同結合形成低 级伸烷基；R3為氫原子或醯基；Y為氮原子或次甲基 ;及A為經由第一気原子鍵結的選擇性取代之飽和環 狀醯胺基， (2)如上⑴所述之化合物，其中R1及R2之一者為氫原子而 另一者為低级烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 I 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注會事項再填寫本頁) 2V 8 i 3 A7 B7 五、發明説明（） 4Χ 、ΛΗ 所所所 基 苯：：基 UUU 的(1胺(1 上 上上代上醯上 如如如取如狀如 物物 合 合 化化 之之 物 合 化 之 ，子 基原 苯氟 之個 , 代 2 子取或 原素 1 氮鹵 以 S為為 r Γ Y A A 中中中 其其其 環 和 飽 員 I 六 或 I 五 為 A 中 其 物 合 化 之 述 所 原 氮二 第 有 含 中 環 為 A 中 其 物 合 化 之 述 所 基 胺 醯 狀 環 和 飽(7 之上 子如 物 合 化 之 述 所 二 第 之 基 胺 醯 狀 環 和 飽 中 其 (請先閲讀背面之注會事項再填寫本頁) 裝. 基 代 取 到 接 係 子 原 気 上 如 基 代 氧 基 苯 代 取 I 3 式 下 為 A 中 其 物 ： 合基 化啶 之唑 述眯 所1- ο 訂 N. Λ

R 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中上 式如 基 苯 之 代 取 為 4 基 代 氧 基 笨 代 取 I 4 式 下 為 A 中 ： 其基 , 畊 物吡 合 氫 化六 之1-逑-所 ο R 一 、N, b 如 義 定 之 5 R 中 式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 5 ) 1 1 (1L)如 上 (1 )所述之化合物， 其中A 為Μ帶有1 或2 個取 1 1 代 基 之 經 取 代 之 苯 基 取 代 的 飽 和 環 狀 醯 胺 基 1 該 等 取 1 1 代 基 係 選 自 鹵 素 原 子 1 鹵 化 Ci -6 焼 基 及 鹵 化 Ci —6 •院 氧 ^—S 請 1 先 I 基 I 閱 讀 1 i 背 (1 2 )如 上 (1 1) 所 述 之 化 合 物 I 其 中 取 代 苯 基 之 取 代 基 為 氟 之 注 1 原 子 氟 化 低 级 烷 基 或 氟 化 低 级 m 氧 基 } 意' 事 1 項 I (13) — 種 製 備 如 上 (1)所述式（ I ) 化 合 物 或 其 塩 之 方 法 1 包 再 I 括 . 窝 本 裝 頁 1 使 式 (I I ) 表 示 之 化 合 物 ·· 1 1 ( \ R1 I 1 1 / H2C- \ — 、 c- I 1 —C - I -A (1) 1 訂 1 1 Ar 2 1 1 1 式 中 Ar 為 選 擇 性 取 代 之 苯 基 R 1 及 R2 為 相 同 或 相 異 1 1 | 且 為 氫 原 子 或 低 级 烷 基 或 R 1 與 R2 可 共 同 結 合 形 成 低 1 線 级 伸 烷 基 及 A 為 經 由 第 一 氦 原 子 鍵 結 的 選 擇 性 取 代 1 I 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 與 式 (I I ) 表 示 之 化 合 物 或 其 塩 反 1 1 RS Ύ\ 1 I · NH (1) 1 N 1 (式中Y 為気原子或次甲基） 1 1 | 獲 得 式 (I )化合物（ 其 中 R3 為 氫 原 子 )， 若有所需， 接 1 1 著 使 用 醯 化 劑 處 理 1 獲 得 其 中 R3 為 酿 基 之 式 (I )化合 1 1 物 Ϊ 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) (1 4 ) 一種製備如上（9 )所述化合物或其塩之方法，包括 還原式U’）表示之化合物： R30 R1 /丫\ I , N — CH2—c — C — Α" (Γ)

N==/ I I

Ar R2 式中Ar為選擇性取代之苯基；R1及R2為相同或相異， 且為氫原子或低级烷基，或R1與R2可共同結合形成低 级伸烷基；R3為氫原子或醯基；Y為氦原子或次甲基 ;及A”為3-取代苯基-2-氧代基- 2,3 -二氫-1H -眯唑 -1-基，或其塩，及 (15)—種抗徽菌劑，包括如上（1)所述之式U)化合物，或 其醫藥可接受性塩，賦形劑及/或載劑。 [較佳具體例之詳細說明] 式（I), (II)及（I’）中，Ar表示之選擇性取代之苯基 乏取代基之實例有鹵素（如氟，氯，溴或碘），鹵化低級（ Ci-4)垸基，鹵化低級（Ci-4)烷氧基，低級（Ct-4)烷基磺 醯基及鹵化低级（0-4)烷基磺醸基。較佳取代基為鹵素（ 如氟，氣，溴或碘）及待佳為氟。取代基數目較佳為1至 3 ,更佳為1或2。

Ar之實例有鹵苯基，鹵化低级（Ci-4)烷基苯基，鹵化 低级（Cl-4)烷氧基苯基，低级（Ci-4)烷基磺醯基苯基，及 鹵化级(C 1-4)烷基磺醯基苯基。 前文中，鹵苯基之實例有2, 4 -二氟苯基，2 ,4 -二氯苯 — 裝 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注^事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 7 ) 1 1 基 ， 4- -氦 苯 基 1 4 -氟 苯 基 } 2- -氣 苯 基 ， 2- 氟 苯 基 2 - 氟 1 1 -^ -氯苯基， 2 -氯- -4- 氟 苯 基 1 2 , 4 , 6 - 二 氟 苯 基 及 4- 溴 苯 1 1 基 〇 —V 請 1 I 先 I 鹵 化 低 级 (c 1 - 4 ) 烷 基 苯 基 之 實 例 有 4 - 三 氟 甲 基 苯 基 等 閲 ft I · 背 0 I 之 注 1 鹵 化 低 級 (C 1 - * 4 ) 烷 氧 基 苯 基 之 實 例 有 4- 二 氟 甲 氧 基 苯 意 事 1 | 基 > 4 - ( 1 ，1 ,2 ,2 -四氟乙氧基） 苯 基 » 4 - (2 ,2 ,2 Ξ氟乙氧 再 A I 基 )苯基， 4-( 2 , 2， 3， 3- 四 氟 丙 氧 基 苯 基 及 4- (2 ,2 ,3 ,3 ,3 - % 本 頁 裝 1 五 氟 丙 氧 基 )苯基 0 | 低 級 (c 1 - 4 ) 烷 基 磺 醴 基 苯 基 之 實 例 有 4 - 甲 院 磺 酿 基 苯 1 I 基 0 1 1 訂 鹵 化 低 级 (c 1 - 4 ) 烷 基 磺 醯 基 之 實 例 有 4 - (2 ,2 ,2 Ξ氟 1 乙 院 碌 酿 基 )苯基， 4 -（2， 2 , 3 , 3- 四 氟 丙 烷 礎 醯 基 )苯基及 1 1 4 - ( 2 ,2 ,3 ，3 ,3 -五氟丙烷磺醯基）苯 基 0 1 1 較 佳 Ar 為 特 別 Μ 1 或 2 個 鹵 素 取 代 之 苯 基 如 2 , 4- 二 1 線 氟 苯 基 1 2， 4- 二 氯 苯 基 1 4- 氯 苯 基 1 4- 氟 苯 基 » 2- 氯 苯 基 1 I ) 2- 氟 苯 基 ， 2 - 氟 -4 -氯苯基， 2 -氯- 4 - 氟 苯 基 及 4 - 溴 苯 基 1 1 » 其 中 Η 4 - 氟 苯 基 1 2- 氟 苯 基 及 2 , 4- 二 氟 苯 基 為 特 佳 0 1 式 (I )， (11)及（ I ' )中， R 1或R 2表示之低级烷基之實 1 例 有 含 1 至 4 値 碳 原 子 之 直 鏈 或 分 m 烷 基 > 例 如 甲 基 1 乙 1 | 基 > 丙 基 > 異 丙 基 > 丁 基 ， 異 丁 基 赘 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 1 I » 其 中 以 甲 基 為 佳 Ο R 1 與 R2 之 較 佳 組 合 為 氫 及 氫 » 氫 及 甲 1 1 I 基 1 或 甲 基 及 甲 基 0 R 1 及 R2 連 接 形 成 低 级 伸 烷 基 之 實 例 有 1 1 直 鏈 低 级 (c 2 - 4 ) 伸 院 基 如 伸 乙 基 1 伸 丙 基 及 伸 丁 基 1 其 中 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公嫠） 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 8 ) 1 1 Μ 伸 乙 基 為 佳 0 1 1 其 中 ) 較 佳 係 R 1 及 R2之 一 者為 氫原 子， 而 另一者爲 甲 1 | 基 0 /--Ν 請 1 1 先 1 式 (I )及（ I ’）中， R 3表示之醯基之實例 有由有機羧酸 閲 讀 背 1 衍 生 得 之 醯 基 t 如 烷 m 基， 較 佳為 含1- 7個 碳原子者（如 甲 之 I 醯 基 * 乙 醯 基 1 丙 醯 基 ,丁 醯 基， 異丁 醢基， 戊醯基， 己 意 事 1 醯 基 或 庚 醯 基 )， 特佳為含1 -3個碳 原子 者； 芳 羰基，較 佳 項 再 填 1 1 為 含 7- 1 5値 碳 原 子 者 (如苯甲醯基或萘羰基 ), 特佳為含 7 - 寫 本 裝 頁 1 11 個 碳 原 子 者 1 烷 氧 羰 基， 較 佳為 含2- 7個 碳原子者（例 如 1 I 甲 氧 羰 基 1 乙 氧 羰 基 丙氧 羰 基， 異丙 氧羰基 ，丁氧羰 基 1 1 I » 異 丁 氧 羰 基 第 二 丁 氧羰 基 或第 三丁 氧羰基 ),持佳為 1 1 含 2- 4個碳原子者； 芳氧羰基， 較佳為含7 - 1 5個碳原子者（ 玎 1 例 如 苯 氧 m 基 )， 特佳為含7 -1 1個碳原子者 ;芳烷羰基， 1 1 較 佳 為 含 8- 20 個 碳 原 子 (如苄羰基， 苯乙羰 基， 苯丙羰基 1 I 或 萘 乙 羰 基 )， 特佳為含8 - 1 4個碳原子者。 此等基可Μ - 1 1 線 至 三 個 適 當 取 代 基 取 代 之° 適 當取 代基 之實例 為選擇性 鹵 1 化 之 低 级 烷 基 » 芳 基 及 鹵素 0 1 1 較 適 合 之 刖 述 醯 基 為可 於 活體 內水 解者。 特別有甲 酿 1 基 ， 乙 醯 基 j 苯 甲 醯 基 及苄 羰 基。 1 式 (I )及（ II )中， A 表示之經由氮原子 鍵結的選擇性 1 I 取 代 之 飽 和 環 狀 醒 胺 基 中之 飽 和環 狀醯 胺基， 較適合為 飽 1 1 和 雜 環 基 > 其 可 帶 有 一 至三 値 氮原 子， 且可於 下式表示 之 1 1 環 中 含 有 個 氧 或 硫 原 子： 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8

3 1 S 明説明發 '五 9 o>

•N 或 I I 11 5 _ 為基 佳代 較氧 - ， 2 基有 狀例 環實 員 之 8-基 至胺 4-酿 為狀 基環 胺和 醯飽 ηΓΛ uinu 狀種 環此 和 。 飽基 述狀 前環 員 基 代 氧-;及 2 I 基 ,基啉 基代嗎 啶氧基 唑2-代 眯 ，氧 1 基 3 -啶， 唑基 吡啶 2ptt -氫 六 基 代 氧 - 2 5 I , 基 基代 啶氧-1 唑3-基 咪 ，代 基氧氫 啶2-全 咯 ,1-吡基_ 1-哄 - Dtt 氫 六 基 代 氧 子 原 氦 個 兩 有 含T 中基 環代 於氧 基 2 胺有 醯例 狀實 環之 和基 飽胺 。 佳 醯 基特狀 啶 環 嘧 和 飽 -il 0 此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 基 啶 唑 眯 基 代 氧 --° 基 啶 嘧 氫 全 I 1X I 基 代 氧 - 2 及 基 畊 ott 氫 六

A 基可 代’ 氧基 有烴 例族 實肪 之脂 基之 代代 取 取 之 經 中 可 基 ， 胺丨 酿 狀 環 和 飽 之 示 表 素 鹵 碘 或 溴 氯 氟 如 和 飽 ο 基 環 雜 族 香 芳 之 3 代至 取 1 經為 可 目 及數 ， 基 基代 烴取 族之 香中 芳基 之胺 代醯 取狀 經環 或 1X 佳 較 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代烯 取 ， 性基 擇烷 選環 為 ， 基基 代烷 取有 之例 中實 基之 胺基 醯烴 狀族 環肪 和脂 飽 -之時 示基 表烴 A 族 當 肪 脂 之 基 烷 鏈 支 或 鏈 直 之 子 原 碳 個 2 * I 至 1X 含 有 例 實 〇 之 基基 炔烷 及 基 異及 ,基 基癸 二 其 第, ,基 基 二 丙 正 基 乙 基 甲 丁 ，卩 正基($ ， 壬基 基 ，烷 丙基级 異辛低 , , 之 基基子 丙庚原 正 ，碳 , 基 個 基丁 4 乙 三 到 ， 第 1 基 ，含 甲基M 如丁中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 10 ) 1 1 基 » 異 丙 基 1 正 丁 基 ， 異 丁 基 t 第 二 丁 基 或 第 三 丁 基 )為 1 1 佳 0 1 1 環 慌 基 之 實 例 有 含 3 至 8 個 碳 原 子 之 環 院 基 > 如 環 丙 請 1 先 I 基 > 環 丁 基 > 環 戊 基 1 環 己 基 i 環 庚 基 及 環 辛 基 其 中 以 閲 讀 I « 背 含 3 至 6 値 碳 原 子 之 環 烷 基 (如環丙基， 環丁基， 環戊基 之 1 或 環 己 基 )為佳£ > 意 辜 1 項 I 烯 基 之 實 例 有 含 2 至 4 値 碳 原 子 之 烯 基 » 如 乙 烯 基 t 再 填 1 丙 烯 基 及 丁 烯 基 J 其 中 Μ 含 2 至 3 個 碩 原 子 之 烯 基 (如乙 寫 本 裝 頁 1 烯 基 或 丙 烯 基 )為佳£ 5 1 I 炔 基 之 範 例 有 含 2 至 4 個 碳 原 子 之 炔 基 1 如 乙 玦 基 t 1 1 | 丙 炔 基 及 丁 炔 基 1 其 中 以 含 2 至 3 個 碳 原 子 之 玦 基 (如乙 1 1 訂 炔 基 或 丙 炔 基 )為佳c 1 當 A 表 示 之 飽 和 環 狀 II 胺 基 中 之 取 代 基 為 選 擇 性 取 代 1 1 之 芳 香 族 烴 基 時 1 芳 香 族 烴 基 之 實 例 有 含 6 至 1 4個 碳 原 子 1 I 之 芳 基 0 芳 基 之 實 例 有 苯 基 1 萘 基 » 聯 苯 基 1 憩 基 及 η 基 1 線 » 其 中 以 含 6 至 1 0 個 碳 原 子 之 芳 基 (如苯基或萘基） 為 佳 0 1 I 當 A 表 示 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 中 之 取 代 基 為 選 擇 性 取 代 1 1 之 芳 香 族 雜 環 基 時 芳 香 族 雜 環 基 之 實 例 有 含 至 少 一 個 選 1· 白 気 原 子 ， 硫 原 子 及 氧 原 子 中 之 雜 原 子 的 芳 香 族 雜 環 基 0 1 芳 香 族 雜 環 基 可 與 苯 環 t 5- 雜 環 或 6 - 雜 環 稠 合 0 芳 香 1 I 族 雜 環 基 之 實 例 有 芳 香 族 雜 環 基 » 如 眯 唑 基 1 三 唑 基 ) 四 1 1 唑 基 f 吡 唑 基 t 吡 啶 基 j m 唑 基 t 噬 二 唑 基 » 噬 盼 基 t 呋 1 1 喃 基 j 吡 咯 基 1 吡 畊 基 嘧 啶 基 I D| 唑 基 及 異 B咢 唑 基 1 及 1 1 稠 合 芳 香 族 雜 環 基 如 苯 并 眯 唑 基 ， 眯 唑 并 嘧 啶 基 t 眯 唑 并 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) 吡啶基，眯唑并吡畊基，眯唑并嗒阱基，苄并ns唑基，時 啉基，異Df啉基Df唑啉基及吲睬基，其中以含1至3個選 擇性選自気原子，硫原子及氧原子中之雜原子的5 -或6 -員 芳香族雜環基（如眯唑基，三唑基，1«唑基，I®二唑基， I®吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基）為佳。 選擇性取代之脂肪族或芳香族烴基，或選擇性取代之 芳香族雜環基中之取代基之實例有羥基，選擇性酯化之羧 基（如含1至6値碳原子之烷氧羰基如羧基，甲氧羰基， 乙氧羰基及丁氧羰基），硝基，胺基，醯胺基（如含1至10 個碳原子之烷醯胺基如乙醯胺基，丙醯胺基及丁 61胺基）， 由含1至10値碳原子之烷基予Μ單-或二-取代之烷胺基（ 如甲胺基，二甲胺基，二乙胺基或二丁胺基），選擇性取 代之5 -或6 -員雜環基（如吡咯啶基，嗎啉基，六氫吡啶基， 吡唑啶基，全氫気雜罩 基六氫吡阱基，4 -苄基-六氫吡 畊基，4 -乙醯基六氫吡畊基，4-(4 -三氟甲氧苯基）-1_六 氫吡畊基，4-[4-(1,1,2,2 -四氟乙氧基）苯基]-卜六氫吡 阱基，4-[4-(2,2,3,3 -四氟丙氧基）苯基]-卜六氫吡畊基， 4-[4-(2,2,2_三氟乙氧基）苯基]-1-六氫吡阱基，4_[4-（ 2, 2, 3, 3, 3 -五氟丙氧基）笨基]-卜六氫吡畊基或4-(4 -三氟 甲基苯基）-1-六氫吡畊基），含1至6個碳原子之烷氧基（ 如甲氧基，乙氧基或丁氧基），鹵素原子（如氟，氯或溴）， Ci-S烷基（如三氟甲基，二氯甲基或三氟乙基），鹵^-6 烷氧基（如三氟甲氧基，1,1, 2, 2 -四氟乙氧基，2, 2,2 -三 氟乙氧基，2, 2, 3,3-四氟丙氧基，2, 2,3, 3,3_五氟丙氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、 發明説明（ 12 ) 1 1 1 2， 2 , 3， 3， 3- 五 氟 丙 氧 基 » 2， 2,3, 3 , 4 , 4 , 5， 5- 八 氟 戊 氧 基 1 1 或 2- 氟 乙 氧 基 y 氧 代 基 » 硫 代 基， 氫 硫 基 } 含 1 至 6 個 碳 1 1 原 子 之 烷 硫 基 (如甲硫基， 乙硫基或丁硫基， 含1 至6 個 /—ν 請 1 先 1 碳 原 子 之 院 基 礎 II 基 (如甲烷磺醯基， 乙烷磺醯基或丁烷 閱 讀 I 背 1 磺 醯 基 )及含1 至1 0個碳原子之烷醸基（如 乙 醯 基 » 甲 醯 基 之 I 1 丙 醯 基 或 丁 醯 基 )c 意 事 1 項 I A 表 示 之 飽 和 環 狀 隨 胺 基 中之 取 代 基 中 » 選 擇 性 取 代 再 填 1 1 之 脂 肪 族 烴 基 1 選 擇 性 取 代 之 芳香 族 烴 基 及 選 擇 性 取 代 之 寫 本 裝 頁 1 芳 香 族 雜 環 基 1 較 佳 接 到 組 成 >41 m m 飽 和 環 狀 醯 胺 基 環 中 虛 1 I 線 部 分 的 % 原 子 0 1 1 I A 之 較 佳 實 例 有 無 取 代 之 飽和 環 狀 醯 胺 基 1 Μ 一 個 氧 1 1 飽 訂 代 基 取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 > Μ — 個 鹵 苯 基 取 代 之 和 環 1 狀 m. 胺 基 1 Μ 鹵 苯 基 及 氧 代 基 取代 之 飽 和 環 狀 酿 胺 基 y Μ 1 1 鹵 化 (c 1 - 6 ) 烷 基 苯 基 取 代 之 飽 和環 狀 醯 胺 基 > Μ 鹵 化 ( 1 | Ci -6 〉烷基苯基及氧代基取代之飽和環狀醯胺基， Μ鹵化（ 1 線 Ci -6)烷氧苯基取代之飽和環狀醯胺基， 及以鹵化（C 1 -6 ) 1 1 烷 氧 苯 基 取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基， 及 iik 鹵 化 (C 1 - 6 )院 氧 苯 1 1 基 及 氧 代 基 取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺基 〇 1 前 述 無 取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺基 之 實 例 有 2- 氧 代 基 -1 - 1 眯 唑 啶 基 » 5 - 氧 代 基 -1 -眯唑啶基- 2 - 氧 代 基 -1 -吡咯啶基， 1 I 3- 氧 代 基 -2 -Dtt唑啶基， 2 -氧代基- 1 - - y\ 氫 吡 畊 基 f 2- 氧 代 1 1 I 基 -1 -六氫吡啶基， 3 -氧代基嗎啉基及2 -氧代基- 1 - 全 氫 嘧 1 1 啶 基 〇 1 1 Η 一 値 氧 代 基 取 代 之 飽 和 環狀 醯 胺 基 之 實 例 有 2， 4- 二. 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（13 ) 1 1 氧 代 基 » 1 -咪 唑 啶基， 2 , 5- 二 氧 代 基 -1 -咪唑啶基， 2 ,4 - 1 1 二 氧 代 基 -卜吡η }啶基 ,3 ,5 -二氧代基- 2 - 吡 唑 啶 基 t 2， 3- 1 1 二 氧 代 基 -1 -六氫吡阱 基， 2 ,5 -二氧代基- 1 - * - 氫 吡 畊 基 及 /—V 請 1 先 2 , 3- 二 氧 代基 -1 六氫 吡啶基。 閱 讀 1 背 1 前 述 無取 代 飽和環狀 醯 胺 基 及 Μ •'―‘ 値 氧 代 基 取 代 之 飽 之 注 | 和 環 狀 醯 胺基 除 鍵結至R 1 及 R2 之 碳 的 % 原 子 外 又 於 環 中 含 意 審 I 項 I 有 —~* 個 氮 原子 為 較佳。 額 外 気 原 子 較 佳 鍵 結 至 下 述 取 代 基 再 填 1 1 如 鹵 苯 基 ,鹵 C ί -6烷苯基 及 鹵 Ci —6 慌 氧 基 苯 基 〇 寫 本 裝 頁 1 Μ 一 個鹵 苯 基取代之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 之 實 例 有 3- 鹵 苯 1 I 基 -2 -氧代基- 1 - 咪唑啶基 t 3- 鹵 苯 基 -2 -氧代基- 1 - 吡 咯 啶 1 1 | 基 * 4- 鹵 苯基 -2 -氧代 基- 1 - » - 氫 吡 阱 基 及 4- 鹵 苯 基 - 2 -氧 1 1 訂 代 基 -1 -六氫啦II定基， 其中Μ 3 - _苯基- 2- 氧 代 基 -1 -眯唑 1 啶 基 為 佳 0 1 1 以 鹵 苯基 及 氧代基取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 之 實 例 有 3- 1 | 鹵 苯 基 -2 ,4 -二氧代基 - 1 - 眯 唑 啶 基 3- 鹵 苯 基 -2 ,4 -二氧 1 線 代 基 -1 - 〇tt咯啶基，4 - 齒苯基- 2 , 5- 二 氧 代 基 -1 -六氫吡阱 1 1 基 t 4- 鹵 苯基 - 2 ，3-二 氧代基- 1 . 氫 吡 阱 基 及 4- 鹵 苯 基 -2 » 1 1 3- 二 氧 代 基-1 -六氫吡 啶基， 其中Μ 3 -鹵苯基- 2 , 4- 二 氧 代 1 基 -1 -眯唑啶基， 4 -鹵 苯基- 2 , 5- 二 氧 代 基 -1 -六氫吡畊基 1 及 4- 鹵 苯 基- 2 ,3 -二氧 代基~ 1 - 氫 吡 阱 基 為 佳 0 1 I Μ 一 個鹵 化 (C 1 - 6 )烷 苯 基 取 代 之 飽 和 環 狀 醯 胺 基 之 實 1 1 I 例 有 3- 鹵 化（C 1 - 6 )烷基苯 基 -2 -氧代基- 1 - 咪 唑 啶 基 t 3- 鹵 1 1 化 (c 1 - 6 ) 院基 苯 基-2- 氧代基- 1 - 吡 咯 啶 基 4 - 鹵 化 (c 1 - 6 ) 1 1 烷 基 苯 基 -2 -氧代基-1 _ 氫 吡 畊 基 及 4 - 鹵 化 (c 1 - 6 ) 烷 基 苯 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 基-2-氧代基-1-六氫吡啶基，其中M3 -鹵化（C1-6)烷基苯 基-2-氧代基-卜眯唑啶基為佳。 以鹵化（0-6)烷基苯基及氧代基取代之飽和環狀醯胺 基之實例有3 -鹵化（Ci-6)烷基苯基-2, 4 -二氧代基-1-眯唑 0定基，化（Ci-6)院基苯基_2,4 -二氧代基- l-啦略H定基 ,4 -鹵化（Ci-6)烷基苯基-2, 5 -二氧代基-卜六氫吡阱基， 4 -鹵化（(^-6)烷基苯基-2, 3-二氧代基-六氫吡畊基及4 -鹵 化（Ci-6)烷基苯基-2,3 -二氧代基-卜六氫吡啶基，其中Μ 3-鹵化（Ci-6)烷基苯基-2, 4 -二氧代基-卜咪唑啶基，4-鹵 化（Ci-6)烷基苯基-2, 5 -二氧代基-卜六氫吡阱基及4 -鹵化 (Ci-6)院基笨基_2,3_二氧代基_1-六氫啦哄基為佳。 Μ鹵化（C!-6)烷氧苯基取代之飽和環狀醯胺基之實例 有3 -鹵化（C 1 - 6 )烷氧苯基-2 -氧代基-1 -眯唑啶基，3 -鹵化 (Ci-6)烷氧苯基-2-氧代基-卜吡咯啶基，4 -鹵化（C】-6)烷 氧苯基-2-氧代基-卜六氫吡阱基及4 -鹵化（Ci-6)烷氧苯基 -2-氧代基-卜六氫吡啶基，其中M3 -鹵化（Ci-6)烷氧苯基 -2 -氧代基-：1 -眯唑啶基為佳。 以鹵化（Ci-6)烷氧苯基及氧代基取代之飽和環狀醯胺 基之實例有3 -鹵化（C t - 6 )烷氧苯基-2 , 4 -二氧代基-：1 -眯唑 啶基，3 -鹵化（C 1 - 6 )烷氧苯基-2 , 4 -二氧代基-1 -吡咯啶基 ,4 -鹵化（(^-6)烷氧苯基-2, 5 -二氧代基-卜六氫吡畊基， 4 -齒化（Ci-6)烷氧苯基-2, 3 -二氧代基-1-六氫吡阱基及4-鹵化（C ! - 6 )烷氧苯基-2 , 3 -二氧代基-1 -六氫吡啶基，其中 M3 -鹵化（Ci-6)烷氧苯基-2, 4 -二氧代基-1-眯唑啶基，4-本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 14 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 15 ) 1 1 鹵 化 (C 1 - 6 ) 院 氧 苯 基 -2 ,5 -二氧代基-1-六氫 吡 畊 基及 4- 鹵 1 1 化 (C 1 - 6)烷 氧 苯 基 -2 ，3 -二 氧代基- 1 -六氫吡 阱 基 為佳 〇 1 1 A 之特 佳 實 例 有 Η 一個 鹵 苯 基 取代之飽 和 環 狀醯 胺 基 請 1 先 » 以 鹵 苯基 及 氧 代 基 取 代之 飽 和 環 狀醯胺基 i Μ 一個 鹵 化 閲 讀 1 背 1 (C 1 - 6 ) 烷基 苯 基 取 代 之 飽 f 口 環 狀 醯 胺基，Μ 鹵 化 (Ci- 6 ) 院 之 注 1 基 苯 基 及氧 代 基 取 代 之 飽 ?卩 環 狀 醯 胺基，以 鹵 化 (Ci- 6 ) 院 意、 事 1 項 I 氧 苯 基 取代 之 飽 和 環 狀 醯胺 基 及 Μ 鹵化（C 1 - 6 ) 烷 氧苯 基 及 再 填 1 氧 代 基 取代 之 飽 和 環 狀 醯胺 基 0 寫 本 裝 頁 1 A 之最 佳 實 例 有 3- 鹵苯 基 -2 -氧代基-1 - 眯 唑 啶基 (如 1 I 3- (2 ,4 -二氣苯基）- 2 -氧代 基- 1 - 眯 唑啶基或 3- (4 -氟苯基） 1 1 | -2 -氧代基- 1 - 眯 唑 啶 基 ), 3 -鹵化低级（C 1 - 4 )烷基苯基- 2- 1 1 訂 氧 代 基 -1 -眯唑啶基（如 3- (4 -三氟甲基苯基）-2 -氧代基- 1 - 1 眯 唑 啶 基）， 3 -鹵化低级（C 1 -4 )烷氧苯基-2- 氧 代 基-1 -眯 1 1 唑 啶 基 (如3 -( 4 - 三 氟 甲 氧苯 基 )-2- 氧代基-1 -眯唑啶基， 1 | 3 - [4 -( 2,2, 3 , 3- 四 氟 丙 氧基 )苯基] -2 _氧代基- 1 - 眯唑 啶 基 1 線 » 3- [4 -(1 , 1 , 2 , 2- 四 氟 乙氧 基 ]苯基]-2 -氧代基- 卜眯 唑 啶 1 基 1 3- [4-( 2 , 2 , 3 , 3， 3- 五氣 丙 氧 基 )苯基]-2 -氧代基- 1 - 眯 1 1 唑 啶 基 或3- [4 -( 2 , 2， 2- 三氟 乙 氧 基 )苯基]-2 -氧代基- 1 - 眯 1 1 唑 啶 基 )0 1 1 經 由一 個 気 原 子 鍵 結的 選 擇 性 取代之飽 和 環 狀醯 胺 基 1 1 之 特 佳 實例 有 下 式 之 3- 取代 苯 基 -2 -氧代基- 1 - 眯 唑啶 基 1 1 〇 11 1 1 —Γ A __ R4 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（16 ) 其中R4為取代苯基，或下式之4 -取代苯基- 2,5 -二氧代基-1 -六氫吡畊基： %__, / \, 5 —N N-Rd 其中R 5之定義如R 4。 R4及R5表示之取代苯基之實例有鹵苯基，鹵化（Ci-6) 烷基苯基，鹵化（Ct-6)烷氧基苯基，其係述於飽和環狀醯 胺基中作取代基者。 化合物（I )也可Μ其塩使用之，此種塩之實例有藥理 可接受性塩，如與無機酸（如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝 酸或磷酸形成之塩，及與有機酸（如乙酸，酒石酸，檸檬 酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，甲苯磺酸或甲烷磺酸）形 成之塩。 式（I )化合物或其塩（後文稱為本發明化合物）其分子 內含有一或多個非對稱碩，因此，有兩個或多個立體異構 物。任何立體異構物及其混合物均屬於本發明之範圍内。 其中，Μ當R1為氫原子及R2為甲基時，Ar表示之選擇性取 代之苯基鍵結的碳原子，及R2鍵結的另一碳原子皆為（ R )組態之光學活性物質為特佳。 本發明化合物之製法，例如，經由式（I I )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注倉事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明“ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R'

H2C——C——C——A

Ar R 式中各符號定義如前，與式（III)化合物或其塩反應， (III) 式中各符號定義如前，若有所需，接著使用醯化劑處理。 反應通常係於不會妨礙反應之溶劑内進行。不會妨礙 反應溶劑之範例有水；嗣類如丙嗣；亞碾類如二甲亞碾； 醚類如乙醚，四氫呋喃及二噚烷；腈類如乙腈；芳香垤類 如苯，甲苯及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷，氯仿及1,2-二氯乙烷；酯類如乙酸乙酯；醯胺類如二甲基甲醯胺，乙 醯胺，二甲基乙醯胺及1-甲基-2-吡咯啶酮；伸脲基類如 1,3 -二甲基-2-眯唑啶酮；等。其可單獨使用，或Μ適當 比例混合使用。 又前述反應較佳係於鹼存在下進行，鹼例如鹼金屬氫 氧化物（如氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鈉），鹼金屬氫化 物（如氫化鉀或氫化鈉），鹼金屬碳酸塩（如碳gt鋰，碳酸 氫納，碳酸絶，碳酸鉀或碳酸納），有機酸塩類（如乙酸鈉 ),鹼金屬醇塩類（如甲醇鈉或第三丁醇鉀），氟化四丁銨 及雙（三-正丁基錫烷基）氧化物。 另外，所需化合物可經由於前述溶劑內，使用化合物 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注會事項再填寫本頁) (II) 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2j78i3 at B7 五、發明説明（18 ) (I I I )與金屬（例如鹼金屬如鈉及鉀〉之塩取代化合物（I I I ) 反應製造。 鹼用量通常相對於化合物（I I >為約0 . 0 0 1至1 0 0當量， 較佳約0 . 0 1至5 0當量。 化合物（I I I )或其塩用量相對於化合物（I I )為約1至 1 0 0當量，較佳約1至5 0當量。 反應溫度並無特殊限制，通常為約0至1501,較佳 約 10至 120°C。 反應時間通常為約數分鐘至數十小時（如5分鐘至5 0 小時）。 本發明化合物可例如經由式（I V )化合物或其塩：

Ar 式中各符號定義如前， 與式（V)化合物或其塩反應 Η - A ( V ) 式中各符號定義如前，獲得其中R3為氫原子之式（I)化合 物而製造。 反應通常係於不會妨礙反應之溶劑內進行。不會妨礙 反應溶劑之範例有水；酮類如丙_;亞砸類如二甲亞碾； 醚類如乙醚，四氫呋喃及二垮烷；腈類如乙腈；芳香烴類 如苯，甲苯及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷，氯仿及1,2-本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注舍事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨9 ) 二氯乙烷；0旨類如乙酸乙酯；醯胺類如二甲基甲醯胺，乙 醯胺，二甲基乙醯胺及1-甲基-2-吡咯啶酮；伸脲基類如 1,3 -二甲基-2 -眯唑啶嗣；等。其可單獨使用，或Μ適當 比例混合使用。 又前述反應較佳係於鹼存在下進行，鹼例如鹼金屬氫 氧化物（如氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鈉），鹺金屬氫化 物（如氫化鉀或氫化鈉），鹼金屬碳酸塩（如碳酸鋰，碳酸 氫納，碳酸絶，碳酸鉀或碳酸鈉），有機酸塩類（如乙酸鈉 ),鹼金屬醇塩類（如甲醇納或第三丁醇鉀），氟化四丁銨 及雙（三-正丁基錫烷基）氧化物等，其中Μ氟化四丁銨為 佳。 另外，所需化合物可經由於前述溶劑內，使用化合物 (V〉與金屬（如鹼金屬如鈉及鉀）之塩取代化合物（V)反應製 造。 鹼用量通常相對於化合物（V)為約0.001至100當量， 較佳約0 . 0 1至5 0當量。 化合物（V )或其塩用量相對於化合物（I V)為約0. 1至 100當量，較佳約0.1至50當量。 反應溫度並無特殊限制，通常為約0至1 5 0 °C ,較佳 約 1 0 至 1 2 0 。 反應時間通常為約數分鐘至數十小時（如5分鐘至5 0 小時〉。 其中A為選擇性取代之2 -氧代基-卜咪唑啶基之式（I) 化合物或其塩，例如，可經由式（VI)化合物或其塩進行催 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2Q ) 化還原反應製造 R30 R1 γ (VI) f、N — CH2—C — C — A, 式中A’為選擇性取代之2-氧代基- 2,3 -二氳-1H-哧唑-1-基 及其他符號定義如前。 前述反應通常係於水或不會妨礙反應之有機溶劑存在 下進行，溶劑之實例有_類（如丙酮或甲基乙基甲_)，醇 類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇），酯類（如乙酸乙 酯），烴類（如苯，甲苯，己烷或二甲苯），有機羧酸類（如 乙酸或丙酸）等，其可單獨或呈混合物使用。此反應通常 係於催化劑存在下進行。至於催化劑可使用適當金屬催化 劑，如鈀-碳。此還原反應係於大氣壓至高達約1 5 0 k g / c m 2 之壓力下，於由室溫至約1 Ο 0 r之溫度下進行。 前述起始化合物（I I I ) , ( I V )及（V I )之塩類之實例係 與化合物（I )相同。 當藉前述反應獲得其中R3為氫原子之式（I)化合物時， 化合物或其塩可經醯化，獲得另一種其中R3為醯基之式（ I)化合物，醯化方式係經由使用R3X適當醯化劑處理（R3為 脂肪族或芳香族烴殘基，如乙醯基，丙醯基，丁醯基，乙 氧羰基，苯甲醯基及取代苯甲醯基；X為離去基如鹵素原 子，如氯或溴或活化酯基）。 前述反應通常係於無或有不會妨礙反應之溶劑存在下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 2 0 I I 1 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 2 1 ) 1 1 進 行 〇 此 等 溶 劑 之 實 例 有 酮 類 如 丙 酮 1 亞 楓 類 如 二 甲 亞 m 1 1 醚 類 如 乙 Μ » 四 氫 呋 喃 及 二 D咢 烷 > 腈 類 如 乙 腈 > 芳 香 烴 1 1 類 如 苯 甲 苯 及 二 甲 苯 1 鹵 化 烴 類 如 二 氯 甲 烷 氯 仿 及 1 , r—S 請 1 先 2- 二 氯 乙 院 ; 醋 類 如 乙 酸 乙 酉旨 醯 胺 類 如 二 甲 基 甲 醯 胺 ， 閲 背 乙 醯 胺 及 二 甲 基 乙 醯 胺 ； 伸 脲 基 類 如 1 , 3- 二 甲 基 -2 -眯唑 1¾ 之 注 1 啶 酮 ) 等 0 為 加 快 反 jm 速 率 鹼 (如二甲胺基吡啶， 啦啶， $ 1 項 | 甲 基 吡 啶 或 乙 胺 )可加至反應糸統 ) 再 填 1 本 發 明 化 合 物 可 藉 已 知 程 序 ， 由 反 應 混 合 物 中 分 離 及 寫 本 頁 裝 1 純 化 > 如 抽 取 » 濃 縮 > 中 和 ， 過 濾 再 結 晶 1 柱 式 層 析 及 N^ 1 I 薄 層 層 析 0 1 1 I 本 發 明 化 合 物 可 具 有 至 少 兩 個 立 體 異 構 物 Ο 各 異 構 物 1 1 訂 及 其 各 混 合 物 係 包 含 於 本 發 明 之 構 想 範 圍 内 J 及 若 有 所 需 1 1 此 等 異 構 物 可 分 別 製 造 〇 例 如 1 本 發 明 化 合 物 之 αο 卑 一 異 1 1 構 物 可 藉 月IJ 述 反 應 始 於 起 始 化 合 物 (I I) ， (I V) 及 (V I ) 之 C3B 早 1 | 一 異 構 物 獲 得 0 當 產 物 為 兩 種 或 多 種 異 構 物 之 混 合 物 時 t 1 線 可 藉 習 知 分 開 方 法 分 離 成 個 別 異 構 物 > 例 如 使 用 旋 光 性 酸 1 (如樟腦磺酸或酒石酸） 製 造 塩 之 方 法 t 或 利 用 各 種 層 析 術 1 1 7 分 段 再 結 晶 0 1 1 式 (I )化合物之塩可藉已知方法製備， 例如將前述無 1 m 俄 或 有 機 酸 加 至 化 合 物 (I ) ) 1 I 本 發 明 之 起 始 化 合 物 (I I ) t 其 中 R 1 為 氫 原 子 t R2 為 甲 1 1 | 基 » Ar 鍵 結 的 碳 為 (S )- 組 態 » 及 R2 鍵 結 的 m 為 (R )- 組 態 者 1 1 (亦即化合物（V I I) )可藉如下反應圖所述方法製備 ; 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 五、發明説明（ 2 2 CH3

0H (R) (R)

Ar (VIII) A7 B7

1) Ph3P,PhC0〇H Et〇2CN=NC〇2 Et 2) NaOMe/MeOH CH3

-OH (R) (CF3S〇2)2〇 ⑸

Ar (IX) iso Pr2 NEt CH2CI 2 CH3ΔΛ)- (R) OSO2CF3

Ar (X)

H —A (V)

NaH DMF CH3(s)

Ar (VII) 訂 線 (請先閱讀背面之注舍事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中M e為甲基，E t為乙基，P r為丙基，P h為苯基，D M F爲 二甲基甲醯胺，及其他符號定義如前。 反應圖中起始化合物（VIII)可藉如下反應圖列舉之方 法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 A7 B7 五、發明説明（23 )

OTHP CHr人⑽/

ArMgX (XI)

(CH3)3SO+|- NaH DMSO CH3

OTHP Ar (XIV)

〇 IIi)ci-c- ,N〇2 CH3 CH3

OH Ar (XV) 2)再結晶 、N〇2

Ar O IIoc· ，N〇2 (XVI) 、N〇2 I--------裝------訂一7--^---線 (請先閲讀背面之注倉事項再填寫本頁) CH3

OH (VIII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中為THP為四氫吡喃基，DMS0為二甲亞碾，而其他符號 i 定義如前。 本發明起始化合物（VI)，其中[P為氫原子，R2為甲基 ,R3為氫原子，及Ar鍵結的碳原子及R2鍵結的磺原子皆為 (R )-組態者（亦即化合物（X V I I )),例如可由如下反應圖列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 五、發明説明（ 2 4 舉之方法製備 CH3

OS02CF3 (R) Ar

Η —A ⑸ (X) A7 B7 (XVIII) CH3 R) Α Ar (XIX)

NH N：

(HD

NaH

其中各符號定義如前。 反應圖中起始化合物（XX)可藉EP0548553A或 EP0421210A揭示之方法合成。 本發明之起始化合物（X V I I I ),其中A ’為3 -取代-2 -氧 代基- 2,3 -二氫-1H -眯唑-卜基（亦即化合物（XXI)例如可經 由如下反應圖列舉之方法製備。 .:( ( ------_-----批衣------IT------.^ (請先閱讀背面之注I事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H2N—R (XXII) OCN—R (XXIII) 4' 4,

1) PhOCOCI

2) H2NCH2CH(OEt)2 3) HCI 1) H2NCH2CH(OEt)2

2) HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 ->

R4,

A (XXI) 五、發明説明（ 25 A7 B7 其中R4’為前述A中之取代基，及其他符號定義如前。 其中A為3 -取代-2 -氧代基-：1 -畔唑啶基之化合物（V )( 亦即化合物（X X I V ))例如可藉如下反應圖列舉之方法製備

A H2

Pd-C

HN

(XXI) N~R4 (XXIV) 其中各符號定義如前。 其中A為4-取代-2, 5 -二氧代基-1-六氫吡阱基之化合 物（亦即化合物（X X V )例如可藉如下反應圖列舉之方法製備 H2N-R5 (XXII，） CICh'2C〇2Et Nal NaHC〇3

> Et〇CCH2 — NH —FT (XXVI) C!CH2C0Ci I I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注^事項再填寫本頁)

Et3N > EtOCCH2-N-R5’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH3

EtOH

HN CICH2-C II 〇 (XXVII) 〇

FT (XXV) 其中R5’為如前述A中之取代基，及其他符號定義如前。 其中A為4 -取代-2, 3 -二氧代基-卜六氫吡姘基之化合 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 A7 B7 26 五、發明説明（ 物（V )(亦即化合物U X V I I I ))可經由如下反應圖列舉之方 法製備。 〇

(XXIX) Η 請 先 閱 讀 背 之 注事、 項 再 ο

(XXVIII) 裝 訂 其中各符號定義如前。 又本發明之中間化合物（1X)例如可經由如下反應圖列 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH3

NaOMe/MeOH ^ 〇.

(S^OH Ar (IX) 26 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2jV8i3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、 發明説明（ 2 7 ) 1 1 其 中 各 符 號 定 義 如 ^ ·-刖 0 1 1 刖 述 起 始 化 合 物 可 藉 已 知 程 序 » 如 抽 取 » 濃 縮 ,中和 1 1 ) 過 濾 t 再 結 晶 柱 式 層 析 > 薄 層 層 析 » 由 反 應 混合物 請 1 先 1 中 分 離 及 純 化 0 閲 1 背 本 發 明 化 合 物 具 有 低 毒 性 y 且 對 廣 泛 抗 徽 菌 範 圍具有 之 1 注 | 高 度 抗 徽 菌 活 性 t 例 如 念 珠 菌 屬 撒 生 物 (如C an d i da 意 事 項 I 等 ),麴 I a 1 b i c η as C a n d id a U t i 1 is * Ca n d id a g Γ a b r a t a 再 填 瞧 1 菌 屬 撒 生 物 (如A s P e r % i 11 u S η i g e r > As P e r g i 1 1 u S 寫 本 袭 頁 1 f U at i g a t U S寺）， 囊 球 菌 屬 微 生 物 (如c r y P t o c 0 c c u S n e 〇 - 1 I f 0 r in an S等）， 髮 癬 菌 屬 撒 生 物 (如τ r i c h 〇P hy to n r u brum, 1 1 I T r i c ho P h y t on m e η t a g r 〇 P h y t e s等）， 小 牙 胞 0 屬 微 生物（ 1 1 訂 1 如 Mi c r os p 0 r u m § y P s e u Π1等〉 等 1 因 此 可 用 於 預 防 及 治療哺 乳 動 物 (例如人， 家畜， 家禽等） 之 黴 菌 感 染 (如念珠菌病， 1 1 組 Ζάΐϊ 繊 漿 菌 病 ) 麴 菌 病 囊 球 菌 病 y 髮 癣 菌 病 1 小 芽 胞菌病 1 I 等 ) >又本發明化合物也可用作農業用抗徽菌製劑 > 1 線 其 中 R3 為 氫 原 子 之 本 發 明 化 合 物 (I)製造用之起始化 1 I 合 物 (VI )也具有對抗 前 述 微 生 物 之 抗 徽 菌 活 性 ο 1 當 本 發 明 化 合 物 投 予 人 BM 體 時 > 可 Μ 醫 藥 組 成 物 形式經 1 1 P 或 經 腸 外 安 全 地 投 藥 } 醫 藥 組 成 物 例 如 Π 服 製 劑 (如散 | 劑 粒 劑 1 錠 劑 膠 囊 劑 等 )， 腸外投藥製劑[如 注 射劑， 1 I 外 用 製 劑 (如鼻用或皮虜用製劑）， 栓 劑 (如直腸或陰道用 1 1 者 )]等 > Μ 其 本 身 或 以 適 當 藥 理 可 接 受 性 載 劑 » 賦 形劑， 1 1 稀 釋 劑 等 混 合 〇 1 1 該 等 製 劑 可 藉 已 知 方 法 > 或 醫 藥 製 劑 製 造 上 常 用之方 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 28 ) 1 1 法 製 造 0 1 1 例 如 ) 本 發 明 化合 物 可 製成 注射 劑 ,例如聯 同分 散 劑 1 1 (如T we e η 80 [ At 1 as P 〇 w d e r , U . S .A .] 1 H C 0 6 0 [日 本尼 可 化 /—». 請 1 1 先 學 公 司 ], 羧甲基纖維素， 褐Μ酸鈉等） ,保藏劑 (如對羥 閲 背 基 苯 甲 酸 甲 m 1 對 羥基 苯 甲 酸丙 酯， 苄 醇，氯丁 醇等 )， Λ 之 1 I 等 張 劑 (如氦化鈉， 甘油， 山梨糖醇， Μ萄糖等） 等製 成 水 意 事 1 項 I 性 注 射 劑 1 或 經 由 溶解 1 懸 浮或 乳化 於 植物油（如橄欖油， 再 填 1 1 芝 藤 油 » 花 生 油 1 棉籽 油 玉米 油等 ), 丙二醇等製成油 寫 本 裝 頁 1 性 注 射 劑 0 1 I □ 服 投 藥 製 劑 之製 造 中 ,本 發明 化 合物可與 下列 成 分 1 1 | 一 起 加 壓 模 製 ; 例 如賦 形 劑 (如乳糖， 糖，澱粉等）， »JL4 朋 散 1 1 訂 劑 (如澱粉， 碳酸鈣等）， 黏 結劑 (如澱粉，阿拉伯膠， 羧 1 甲 基 纖 維 素 t 聚 乙 烯基 吡 咯 烷酮 ,羥 丙 基纖維素 等）， 潤 1 1 滑 劑 (如滑石， 硬脂酸鎂， 聚乙二醇6 0 0 0等）等， 接著 若 有 1 | 所 需 f 根 據 已 知 方 法， 使 用 味覺 遮蓋 物 質包衣， 或對 製 劑 1 線 提 供 腸 衣 或 持 續 釋 放性 質 〇 包衣 劑之 實 例有羥丙 基甲 基 纖 1 1 維 素 f 乙 基 纖 維 素 ,羥 甲 基 纖維 素， 羥 丙基纖維 素， 聚 氧 1 1 乙 二 醇 i Tw e e η 8 0 , P 1 u r 〇 n i c F 6 8 ,纖維素乙酸酯钛酸酯， 1 1 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 酞酸 酯 > 羥甲 基纖 維 素乙酸酯 丁二 酸 m | 1 E u d r a g it (R 〇 h m , 西德； 甲基丙烯酸與丙烯酸之共聚物 1 I )及顔料如氧化鈦及紅色氧化鐵 5 1 1 I Μ 外 用 製 劑 為 例， 本 發 明化 合物 也 可製成固 體， 半 固 1 1 體 或 液 體 製 劑 0 例 如以 固 體 製劑 為例 本發明化 合物 係 呈 1 1 其 本 身 使 用 ， 或 與 賦形 劑 (如葡萄糖， 甘露糖醇， 澱粉， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 微晶纖維素等），增稠劑（如天然膠，纖維素衍生物，丙烯 酸聚合物等）等混合獲得粉狀組合物使用。以半固體製劑 為例，Μ水或油凝膠製劑或軟莆為佳。Μ液體製劑為例， 該程序幾乎與注射劑中製造油或水懸浮液劑之情況相同。 前述固體，半固體或液體製劑可加入pH調整劑（如碳酸， 磷酸，檸檬酸，氫氯酸，氫氧化鈉等〉，殺菌劑（如對羥基 苯甲酸酯類，氯丁醇，氯化苄烷銨等）等。特別，可用於 皮虜或黏膜可消毒或殺菌，呈例如含約〇 . 1至1 〇 〇 m g本發明 化合物/每克礦脂或羊毛脂作基劑物料之軟眘形式。 以栓劑為例，本發明化合物可製成於固體，半固體或 液體之油或水栓劑。此處所用含油基劑物料有高级脂肪酸 甘油酸酯（如可可脂，Witepsols[Dynamite-Nobel]等）， 中級脂肪酸（如Migriols[Dynamite-Nobel])等，植物油（ 如芝1油，大豆油，棉籽油等〉等。水性基劑物料之實例 有聚乙二醇類，丙二醇類等，水性凝膠基劑物料之實例有 天然膠，纖維素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等 0 本發明化合物之劑量可隨感染狀態，投藥途徑等而異 ，投予成人（體重：50kg)治療念珠菌病（舉例）之情況下， 劑量約為0·01至lOOmg/kg /日，較佳約0_1至50mg/kg /曰， 及更佳約0.1至20mg/kg /日，採用口服。 當本發明化合物用作農業抗徽菌劑時，溶解或分散於 適當液體載劑（如溶劑），或與適當固體載劑（如稀釋劑或 填充劑）混合或吸附，接著若有所需，經由加入乳化劑， I 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 30 ) 1 1 懸 浮 劑 y 展 佈 劑 j 滲 透 劑 濕 潤 劑 ， 增 稠 劑 ,安 定 劑等， 1 1 獲 得 如 乳 液 劑 j 水 合 劑 » 散 劑 > 粒 劑 等 製 劑 0此 等 製劑可 1 I 獲 已 知 方 法 製 備 〇 本 發 明 化 合 物 之 用 量 1 例 如以 稻 枯病為 請 1 先 1 例 1 對 每 冥 畝 水 田 約 2 5 至 150 克， 較佳約40至80克c 閲 讀 1 背 1 液 體 載 劑 之 實 例 有 水 1 醇 類 (如甲醇， 乙醇， 正丙醇， Λ 之 1 I 異 丙 醇 » 乙 二 醇 等 ), 醚類（如 二 D咢 院 » 四 氫 呋喃 等 ),脂 意 本 1 I 肪 族 烴 類 (如煤油， 燈油， 燃料油等〉 » 芳 香 族烴 類 (如苯， 再 填 1 甲 苯 等 )， 齒化烴類（如 二 氯 甲 烷 1 氯 仿 等 ), 酸醯胺類（如 寫 本 裝 頁 1 二 甲 基 甲 酿 胺 二 甲 基 乙 醯 胺 等 ), 醋類（如 乙酸 乙 酯，乙 1 I 酸 丁 酯 等 )， 腈類（如 乙 睛 1 丙 腈 )等 其可單獨使用， 1 1 I 或 呈 適 當 混 合 比 之 混 合 物 形 式 使 用 〇 1 1 訂 1 固 體 載 劑 之 實 例 有 植 物 粉 (如大豆油， 煙草粉， 小麥 粉 等 )， 礦物粉（如 高 嶺 土 > 土 等 ), 礬土， 硫粉， 活性 1 1 碳 等 〇 其 可 αα 単 獨 使 用 » 或 呈 Μ 適 當 混 合 比 之 混合 物 形式使 1 | 用 0 1 線 育 例 1 將 利 用 下 列 參 考 例 1 工 作 例 及 製 備 例 進 —步 舉 例說明 1 1 本 發 明 0 但 非 意 圖 囿 限 本 發 明 之 範 圍 0 1 1 -N MR光 譜 係 藉 V a r i a η G e m i η i 2 0 0 型（2 0 0 Μ Η ζ〉分光 1 I 計 » 使 用 四 甲 矽 烷 作 內 部 標 準 測 量 0 所 有 δ 值均 Η p p m表 1 I 示 〇 混 合 溶 劑 中 〇 內 顯 示 的 數 據 為 各 溶 劑 之體 積 混合比 1 1 1 0 除 非 另 行 規 定 7 否 則 符 號 % 表 示 Μ 重 量 計 。氧 化 矽凝膠 1 1 層 析 中 7 溶 劑 比 為 U 合 溶 劑 之 BM 體 積 比 〇 1 1 實 例 所 用 符 ΒΜ m 具 有 下 列 定 義 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明 ( 3 1 ) 1 1 S :單峰； d : 雙峰 ；t : 三峰； q ： 四 峰 ： d d :雙 重 雙 1 1 峰 t t t ： 三 重 三 峰 ; m : 多峰； q u i n t e t 五 峰 ;sept e t 1 | 七 峰 ；b r ： 寬 ； J: 偶合常數。 /·-S 請 1 先 1 考 m 1 閲 讀 1 背 2-(2 ,4 -二氟苯基） -2-[(1 R) -1 -(3, 4， 5， 6 _ 四氫-2H- 吡 δ 1 注 I 喃 -2 -基） 氧 乙 基 ]環氧乙烷（82 g ) (藉日本特許公開案第和- 意 事 1 04 /74168 號 揭 示 之 方法 合成）及6 .3 g對甲苯磺酸吡啶溶解 項 再 填 1 1 於 6 0 0 m 1乙醇， 及溶液左 ^ 5 5 °C jf S Μ 小時。 反應溶液於減 寫 本 頁 1 壓 下 濃縮 0 殘 餘 物 溶解 於1升 乙 酸 乙酯 1 及 所 得溶液 Η 水 1 I 洗 (2 x 2 0 0 m 1 ) 0 水 層以 乙酸乙 酯 抽 取（2 X 100m 1 )。合 併 有 1 1 機 層 ,Μ 飽 和 氯 化 鈉溶 液洗滌 t Μ 硫酸 鎂 脫 水 ，及以 減 壓 1 1 訂 1 下 蒸 餾。 殘 餘 物 藉 氧化 矽凝膠 層 析 純化 (溶離劑：己烷/ 乙 酸 乙 酯=1 0/ 1至8 / 1 至3/ 1),獲 得 3 1 .5g ( 1 R )- 1 - [2 -（ 2， 4- 二 1 1 氟 苯 基〉- 2- 環 氧 乙 烷基 ]乙醇， 呈淡黃色油 1 1 1 Η - Ν HR (CDC 13)5: 1.14- 1 . 23 (3H , ra ) • 1 . 77 , 2 . 22 ( 1 線 1 Η )， 2.80, 2 .92( 1 H)， 3.27- 3 . 32 (1H) 1 4 . 00 -4.20( 1 Η t 1 I m ), 6.75 - 6 • 94 (2H ，m )， 7.36- 7 . 48 (1 Η , in) 0 1 1 參 考 例2 1 1 (1R) -1 -[2- (2 ,4-二氟苯基） -2 -環氧乙烷基]乙醇 ( | 3 1 • 5 g)及 40 g 3， 5- 二硝 基苯甲 醯 氯 溶解 於 5 0 0 m 1二氦甲烷， 1 I 及 於 冰冷 却 下 t 24 . 1ml 三乙胺 逐 滴 加入 其 中 0 反應溶 液 於 1 1 1 室 溫 攪拌 3 . 5小時， Μ 1 5 0 m 1 水 洗 m ，然 後 Μ 150ml 5 % 碳 1 1 酸 氫 鈉水 溶 液 洗 滌 ,以 硫酸鎂 脫 水 及減 壓 濃 縮 。過濾 收 集 1 1 分 離 出的 結 晶 1 及 以二 氯甲烷 洗 滌 0合 併 母 液 及洗液 及 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（32) 於減壓下蒸餾，然後2 5 m 1乙酸乙酯及3 0 0 m 1甲醇加至殘餘 物，及混合物以冰冷却。過濾收集分離出的結晶，及由 2 5 m 1乙酸乙酯與2 5 0 m 1甲醇之混合物中再結晶，獲得2 8 . 7 g [(lR)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙烷基]乙基] 3 , 5 -二硝基甲酸基，呈無色針晶。 m P 1 0 4 - 1 0 7 1C (由乙酸乙酯-己烷再結晶） 1 H-NHR (CDC13〉δ : 1. 46 (3Η , dd , J = 6 . 6Hz, J=1 . 2Hz), 3.01(lH,d,J = 4.6Hz), 3.23(lH,d,J = 4.6Hz), 5. 33 ( 1 Η , q, J = 6.6Hz), 6. 8 5 - 7 . 0 7 ( 2 H , m) , 7. 54 ( 1 H , m ) , 9.13(2H,d, J = 2 . 2 H z ) , 9.25(lH,t,J = 2.2Hz) 〇 參者例3 [(11〇-1-[(21〇-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙烷基]乙 基]3 , 5 -二硝基苯甲酸酯（5 0 g )溶解於2升甲醇，及於室溫 下，255ml 1N氫氧化鈉逐滴加入其中。反應溶液於室溫攪 拌1小時，再Μ 1 2 7 m 1 1 N塩酸中和。於減壓下蒸餾去除甲 醇，然後1兑乙酸乙酯及2 0 0 m 1水加至殘餘物，及混合物以 乙酸乙酯抽取。有機抽取物M20CU1飽和氯化鈉水溶液洗 滌，K硫酸鎂脫水，及於減壓下蒸餾。殘餘物藉氧化矽凝 膠層析純化（溶離劑：乙酸乙酯/己烷=1 / 3 ),獲得2 5 g ( 1 R ) -1-[(2^)-2-(2,4-二氟苯基）_2-環氧乙院基]乙醇，呈淡 黃色油。 1 H-NHM CDC 1 3 ) δ : 1.17(3H,dd,J = 6.6Hz. 1.2Hz), 2.05(lH,br), 2_ 80 ( 1 Η，d，J = 5· 2 Ηz)，3· 30 ( 1 Η，d，J = 5 · 2 Ηz ),4 . 01-4 . 17(1H, m) , 6. 7 5 - 6. 9 3 ( 2 H, m) , 7.3 6 - 7.4 8 ( 1 H，m )。 32 扣衣 訂 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（ 33) 1 1 參 考 例4 1 1 於16 .1 g ( 1 R )- 1 - [(2R)- 2- (2,4 -二氟苯基） -2 -環氧乙 1 1 院 基 丁乙 醇 於 3 20 m 1四氫呋喃之溶液內，在冰冷却下，加 /--V 請 1 先 1 入 63 .3g三 i苯膦，2 9 . 5g 苯甲 酸 及42 .〇 g偶気二羧酸二乙酯 閲 讀 1 背 1 及 混 合物 於 室溫， 於 氬 氣氛 下 攪拌 6 小時。 反 應 溶液內， Λ 之 1 注 1 加 入 800ral乙酸乙酯及50 0 ml 水 來份 化，及水 層 Η 2 0 0 m 1 乙 意 辜 1 項 I 酸 乙 酯抽 取 。合併 有 機 層， 依 次Μ 水及飽和 氯 化 鈉水溶液 再 填 1 洗 滌 ,然 後 以硫酸 鎂 脫 水及 濃 縮。 殘餘物藉 氧 化 矽凝膠層 寫 本 裝 頁 1 析 純 化（溶離劑：己烷/ 乙酸 乙 醋=1 5/ 1 至 7/〉 > 獲 得 1 9 . 2 g 1 I 苯 甲 酸[( 1 S 2R )- 2- (2 ,4 -二氟苯基）-2 -環氧乙烷基] 1 1 I 乙 基 ]酯， 呈無色相 &。 1 1 訂 1 H-NHR (C D C 1 3 ) δ : 1.37( 3 H , d ,J-6.6Hz ), 2 .90 ( 1 Η , 1 d， J = 5 . 2H Z ) ,3.28 (1 Η , d , J - 5 . 2Hz) ,5.36(1 Η , q， J = 6 . 6Hz 1 1 )， 6 .74- 6 - 94 (2Η , m ) t 7.38 -7 .60( 4H, m) , 7 .94- 8.01( 1 | 2H ，ra ) ° 1 線 I R v 淨 m a X C ΠΙ 1 . 1 7 2 5 , 1 6 15, 1600, 1 50 5 , 1 4 5 0 , 1 1425 0 1 1 [(1S )- 1- [ (2R )- 2- (2,4 -二氟苯基）-2-環氧乙烷基]乙 1 1 基 ]苯甲睃酯（1 5 · 9g) 溶 解於 8 0 0 m 1 甲醇，12. 9 m 1 2 8 %甲醇 1 | 酸 納 甲醇 糸 溶液在 冰 冷 却下 加 至其 中。反應 溶 液 於室溫攪 1 I 拌 < - 小時 〇 反應溶 液 內 加入 63 .2 in 1 1 N塩酸， 及於減壓下 1 1 | 蒸 餾 去除 溶 劑。殘 餘 物 藉氧 化 矽凝 膠層析純 化 (溶離劑： 1 1 己 烷 /乙酸乙酯=6/ 1至2 / 1 ), 獲得9 .7g ( 1 S)- 1 - [( 2R) -2- 1 1 (2 ,4 -二氟苯基）-2 -環氧乙烷基]乙 醇，呈無 色 油 Ο 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34) 1 Η-NHR( CDC13) δ : 1. 2 Ο (3 Η，dd，J = 6. 4 Ηζ，2· 2 Ηζ), 2 · 24 ( 1 Η，d, J = 1 Hz)，2 . 92 ( 1 Η，d，J = 5 Ηζ )，3. 28 ( 1 Η，d，J = 5 Ηζ )，4.12(lH,q,J = 6.4Hz), 6 77 - 6.95(2 Η，m) , 7· 34 ( 1 Η, m ) Ο IRv ifmaxcin-1: 3 4 2 0 , 2 9 8 0 , 1 6 1 5, 1 6 0 0, 1 5 0 0, 1 4 2 5 ° 玆者例5 2,4-二氟苯胺（258〉及25.28啦啶溶解於20〇1111二氯甲 烷，在冰冷却下，33.3g氯甲酸苯酯逐滴加至其中。反應 溶液在冰冷却下攪拌30分鐘，Μ水洗滌及脫水。蒸餾去除 溶劑，獲得2 , 4 -二氟苯基胺甲酸苯酯與吡啶之混合物。混 合物内，加入3 0 . 7 g 2 -(二乙氧基）乙胺，所有混合物於室 溫攪拌。過濾收集分離出的結晶，及以石油醚洗滌，獲得 37.8g N-(2,2-二乙氧乙基）-N’-(2,4-二氟苯基）脲，呈無 色結晶。 此脲化合物（37.5g)溶解於560ml甲醇與280ml水之混 合物内，300ml 0.48M塩酸加至其中，及混合物於室溫攪 拌3日。反應溶液於減壓下濃縮，及分離出結晶，Μ水與 甲醇（5:1)之混合物洗滌，獲得22.8g 1-(2,4 -二氟苯基） -2 - ( 1 Η , 3 Η )-畔唑酮，呈無色粉末。 mpl 9 2 - 1 9 4 lC 元素分析C9H6F2N2O 計算值（％ ) : C 5 5 . 1 1， Η 3 · 0 8， N 1 4 . 2 8 實測值（％ ) : C 5 5 _ 1 4， Η 3 . 2 9， Ν 1 4 . 1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ ,•11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 34 A7 B7 五、發明説明（ 3 5 參者例fi - 1 3 Μ參考例5之相同方式，獲得表1所示眯唑酮衍生物 [表1] 又、 HN N-R4 參考例縮齪

Rf mp CC) -〇 ο 145-146 OCF3 CF3 170-171

166-167 157-159

-OCH2CF2CF2H 10 161-163 -----_------^------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

0CF2CF2H 11 147-150 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 13 0CH2CF2CF3

145-151 176-178 參者例1 42，4 -二氟苯基胺甲酸苯酯（5 · 〇 g )及4 . 2 g甘胺酸乙酯塩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 36 ) 1 1 酸 塩 溶 解 於 30 m 1 〇tt 啶 及 溶 液 於80 t加熱 14小 時 0 反 應 溶 液 1 1 於 減 壓 下 濃 縮 » 及 殘 餘 物 內 加入 80m 1 乙 酸乙 酯 及 20 ml 水 0 1 1 乙 酸 乙 酯 層 以 10 m 1 氯 化 納 水 溶液 洗滌， K無 水 硫 酸 鎂 脫 水 -V 請 1 先 1 及 於 減 壓 下 濃 縮 ο 己 烷 (50m 1 )加 至殘餘 物及 分 離 出 的 固 髏 閱 1 背 1 藉 過 濾 收 集 獲 得 4 . 58 g N - (2 ,4-二氟苯基）-N } 乙 氧 羰 基 甲 之 1 注 [ 基 脲 呈 無 色 粉 末 ο 意 事 1 項 I 1 Η -Ν MR (c DC 1 3 )ί ' ： 1 . 29 (3H , t , J = 7H Z ), 4 . 07 (2 Η , d , J = 再 填 1 5 . 4H Ζ ) 4 . 2 4 (2H， q , J = 7Hz) ,5 . 57 ( 1 Η , b r ), 6 .7 5- 6 . 90 ( 寫 本 裝 頁 1 3H m ), 7 .84- 7 . 98 (1 Η , m ) 0 1 1 產 物 (4 .1 8 ) 溶 解 於 80 ml 甲醇 ,3 . 0 g 28 % '甲氧化鈉之 1 1 I 甲 醇 % 溶 液 加 入 其 中 ， 及 混 合物 於室溫 攪拌 2 . 5小時c 反 1 1 訂 ,/U*、 混 合 物 內 加 入 15 m 1 1 N塩酸，混合物於減壓下濃縮， 妖 1 後 20 ml 水 加 至 殘 餘 物 0 混 合 物Μ 80m 1 乙 酸乙 酯 抽 取 0 抽 取 1 1 物 依 次 Μ 20 m 1 水 及 20 ml 飽 和 氯化 鈉水溶 液洗 滌 » 及 Η 無 水 1 | 硫 酸 鎂 脫 水 ’ 於 減 壓 下 蒸 餾 去除 溶劑。 殘餘 物 由 乙 醚 結 晶 1 線 獲 得 1 . 〇g 3 -（2， 4 - 二 氟 / 苯 基 )~ 2 , 4 -眯唑 啶二 m 呈 無 色 粉 末 1 1 IB p 1 6 1 -1 70 1 1 1 1 Η -N MR (c DC 1 3 ) δ : 4 .20 ( 2H ,s ) , 5 .90( 1 Η ,b r ) 1 1 6 . 95 -7 .1 0 ( 2Η ,m ), 7 .2 5- 7 . 40(1 H , in) 〇 1 1 參 考 例 1 1 1 1 - [(4-(2 ,2 ,3 ,3 -四氟丙氧基）苯基 ]-2 ( 1 Η ,3H ) -2 -咪 1 1 唑 酮 (2 • 0g) 溶 A73 m 於 10 ml 乙 酸 中， 0 . 5g 1 0 %鈀- 碳 加 至 其 中 1 1 及 混 合 物 於 氮 氣 氛 下 攪 拌 7 . 5小時。過濾去除催化劑， 催 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X29*7公釐） 3 6 A7 B7 五、發明説明（37) 化劑以乙酸洗滌。濾液及洗液經合併及於減壓下蒸餾。殘 餘物內加入各4 0 ra 1水及乙酸乙酯而份化，乙酸乙酯層經脫 水（Μ M g S 0 4 )及於減壓下蒸餾。所得無色結晶以二異丙醚 洗滌，獲得1 · 8 6 g 1 - [ 4 - ( 2 , 2 , 3 , 3 -四氟丙氧基）苯基]-2 -眯唑啶酮呈無色結晶。 mp 1 80- 1 8 ΙΌ 1H-NMR(CDC13) δ :3. 53-3. 61 (2H, m) , 3. 8 7 - 3.9 5 ( 2 Η , πι), 4 . 3 2 ( 2 Η , 11 , J = 1 1 . 8H z , 1 . 6H z ) , 4 . 9 7 ( 1 H , b r s ), 6.06(lH,tt,J=53Hz,5.0Hz), 6.91(2H,d,J=9.2Hz), 7.47(2H,d,J=9.2Hz) 〇 IR(KBr) v raax: 3250, 1705, 1680, 1515, 1485( cm-1) ° 元素分析C12H12F4N2O2 計算值（％ ) : C 4 9 . 3 2， Η 4 . 1 4， N 9 _ 5 9 實測值（％ ) : C 4 9 2 4， Η 3 . 9 6， N 9 . 5 9 參者例1 fi - 1 9 M參考例1 5之相同方式，獲得表2列舉之眯唑啶_ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A 7 _B7五、發明説明（38) [表2 ] 又 hn^^n-r4 參考例編號 r4 mp (Ό

169-171 190-192 188-189 160-165 ----------坤衣------.玎------.ii (請先閲讀背面之注t事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 參者例20 二異丙基乙胺（0.51ml)於- 78C於氮氣氛下加至 535aigUS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙烷基]乙 醇於1 5 m P二氯甲烷之溶液中，然後以三分鐘時間將0 . 4 9 m 1 三氟甲烷磺酸酐逐滴加入其中。混合物於-781C摄拌20分 鐘，然後於- 20C攪拌20分鐘，及反應溶液於-1〇υ濃縮至 約9ml。濃縮液使用氧化矽凝膠（3. 2X 4cm)進行急速柱式 層祈及Μ二氯甲烷-己烷（1:1〉溶離。含產物之溶離分濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) 至約3 m 1。殘餘物於-1 0 °C加至1 - ( 4 -三氟甲基苯基）-2 ( 1H，3H)-眯唑酮鈉塩（由606mg 1- (4-三氟甲基苯基）_2(1H, 3H) -眯唑酮，3ml二甲基甲醯胺及85mg 60%氫化鈉所製備 )於油之溶液中及混合物攪拌1 〇分鐘。反應溶液於〇 t攪拌 2 0分鐘。加水3 0 m 1至反應溶液，及混合物Μ 3 0 πι 1乙酸乙酯 抽取四次。乙酸乙酯層依次M20ml水洗滌兩次及飽和氯化 納水溶液洗一次，及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸餾去 除溶劑，獲得無色油狀產物。此產物藉氧化矽凝膠層析純 化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=3/1至2/1至1/1 )獲得362mg l-[(lR，2S)-2-(2,4_二氟苯基）-2,3-環氧基-1-甲基丙基] -3-(4-三氟甲基苯基）-2(1Η,3Η)-咪唑嗣及209mg(2R)-2-( 2,4 -二氟苯基）-2-[(lR〉-l-[l-(4-三氟甲基苯基）-2 -眯唑 氧基]乙基]環氧乙烷。 卜[(1[?,25)-2-(2,4-二氟苯基〉-2,3-環氧基-1-甲基 丙基]-3-(4-三氟甲基苯基）-2-(113[1)-眯唑嗣：無色稜 晶。 nip 1 3 5 - 1 3 6 Ό iH-NMRiCDCls)^ :1.37(3H,d,J=7.2Hz), 2.72(lH,d, J : 4 · 4 Η z )，2 . 8 2 ( 1 Η，d，J = 4 · 4 Η z )，5 . 0 9 ( 1 Η，q，J = 7 · 2 Η z ), 6.50 ( 1H,d,J-3 . 2Hz) , 6 . 64 ( 1 H , d , J = 3 . 2Hz ) , 6.80-6.97 (2H,m), 7 . 3 5 - 7 . 5 0 ( 1 H , in) , 7 . 6 9 ( 2 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 7.82( 2H,d,J=8.4Hz) 〇 6 0 %氫化納於油（6 5 in g )分散於4 ra 1二甲基甲醯胺，及 M冰冷卻下將1 1 8 m g 1 , 2 , 4 -三唑加至其中。所得混合物於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇) 室溫搜拌1 0分鐘。3 6 2 m g如前製備之1 - [ ( 1 R，2 S〉- 2 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-2,3 -環氧基-卜甲基丙基]-3-(4 -三氟甲基丙基 )-2(1Η,3Η)_咪唑酮，於2ml二甲基甲醯胺之溶液加至其中 ,所得混合物於5 0 °C 1攪拌5小時。冷卻後，反應溶液內 加入8 m 1冷水及4 0 m 1乙酸乙酯來份化，水層Μ乙酸乙酯抽 取兩次。合併乙酸乙酯層，Κ水及飽和氯化鈉水溶液依次 洗滌，Κ無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸餾。殘餘物藉氧化 矽凝膠層析純化（溶離劑：乙酸乙酯/己烷=1/1至2/1至乙 酸乙酯），獲得 3 5 0 m g 1 - [ ( 1 R , 2 S〉- 2 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-2 -羥基-卜甲基- 3-(1Η-1，2,4-三唑-卜基）丙基]-3-(4-三氟 甲基苯基）-2(1Η,3Η) -眯唑酮呈無色粉末。 1H-NMR (CDC13) δ : 1 · 21 (3 Η，d，J = 7 2Hz) , 4. 1 9 ( 1 Η , d , J = 14 . 2Hz) , 5.00(lH,q,J = 7.2Hz) , 5· 11 (1 Η, d,J = 1 4 . 2 Ηζ )， 5. 46(1 Η,s) , 6. 71 (1 Η, d, J = 3. 2Ηζ) , 6. 83 ( 1 Η，d，J = 3 · 2 Ηζ ) ,6 7 2 - 6 . 9 Ο ( 2 Η，m )，7 · 4 Ο - 7 5 6 ( 1 Η，m )，7 _ 7 2 ( 2 Η , d，J = 8 . 4Ηζ) , 7. 7 5(1 Η, s) , 7 83 ( 2 Η，d，J = 8 4 Ηζ) , 7. 84 ( 1 Η , s ) Ο IRv ifmaxcm-1: 3404，3 3 8 3, 3 0 0 0 , 1 6 9 3 , 1 6 1 8, 1599,1524，1 5 0 0, 1 4 2 9 , 1 3 2 7 〇 元素分析C22H18F5N5O2 計算值（％ ): C 55.12， Η 3.78， Ν 14.61 實測值（％ ) : C 5 4 . 8 1， Η 3 _ 9 7， Ν 1 4 . 3 9 參者例2 1 - 2 3 下列化合物係Μ參考例2 0之相同方式製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 40 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（4 i) 參者例？1 1-[(1R，2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-卜甲基-3-（ 1H-1，2,4_三唑-1-基〉丙基]-3-(2,4-二氟苯基）_2(1H，3H) -0米睡酮。 無色粉狀結晶；產率：4 1 6 m g ( 6 6 % )。 mp 1 3 4 - 1 3 6 ¾ 1 H-NMR ( CDC 1 3 ) δ : 1 . 21 (3H, d, J = 7Hz) , 4.19(lH,d, J = 14.4Hz), 4 . 95 ( 1H , q , J = 7Hz) , 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 1 4 . 4Hz ), 5.52(lH,br), 6 . 52 ( 1 H , t , J = 2. 6Hz) , 6. 7 0 - 6 . 8 6 ( 3 H , m ), 6 . 9 2 - 7 . 0 6 ( 2 H , in) , 7 . 4 0 - 7 . 6 8 ( 2 H , m ) , 7.74(lH,s), 7.85(1H,s) ° 參者例 1-[(111，21〇-2-(2,4-二氟苯基>-2-羥基-1-甲基-3-( 111-1,2,4-三唑-1-基）丙基]-3-(4-三氟甲氧苯基）-2(11], 3 Η )-眯唑嗣。 · 無色粉末；產率：500mg(71%)。 1 H-NMR ( CDC 1 3 ) δ : 1 . 20 (3Η , d , J = 7Hz) , 4.19(lH,d, J=14.4Hz), 4. 97(1Η, ς, J = 7Hz) , 5 . 1 0 ( 1 Η , d , J = 1 4 . 4 Ηz ), 5. 5lUH.br), 6 . 3 9 ( 1 Η , d , J - 3 . 2 Η z ) , 6 . 6 4 ( 1 Η , d , J = 3 . 2 Η ζ ),6 . 7 0 - 6 . 8 6 ( 2 Η , m) , 7. 3 1( 2 Η , d , J = 9 Ηζ ) , 7.3 8 - 7.4 5 ( 1 Η ，m)， 7.96(2H，d，J=9Hz), 7_74(lH，s), 7.84(lH，s)。

參者例H 1-[(lR,2R)-2-(2,4-二氟苯基〉-2-羥基-1-甲基- 3-( 11^-1，2,4-三唑-：1-基〉丙基]-3-(4-氟苯基）-2(11],3{〇-眯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4 1 -----^------批衣------1T------.41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) 唑酮。 無色粉末；產率：9 7 1 m g ( 7 4 % )。 1 H-NMR ( CDC 1 3 ) 5 ：1.20(3H,d,J = 7Hz), 4.20(lH,d, J = 14. 2Hz) , 4. 95 ( 1 Η , q, J = 7Hz) , 5. 10(lH,d,J=14.2Hz), 5. 58dH.br), 6 . 6 0 ( 1 H , d , J = 3 . 2 H z ) , 6 . 7 4 ( 1 H , d , J = 3 . 2 H z

),6 . 7 0 - 6. 8 8 ( 2 H , m) , 7 . 0 5 - 7 . 2 0 ( 2 H, m) , 7.4〇-7.65(3H ，m), 7 . 73 ( 1H , s) , 7. 8 5 ( 1 H , s) 〇 參者例24 於 1.36g(lS)-l-[(2ti)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙 烷基]乙醇，於30ntl二氯甲烷之溶液內，於- 60^0於気氣氛 下加入1.31ml二異丙基乙胺，然後1.26ml三氟甲烷磺酸酐 ，Μ 3分鐘時間逐滴加入其中。混合物於-6 0 TC攪拌2 0分 鐘，然後於-2 0°C «拌2 0分鐘。反應溶液使用2 7 g氧化矽凝 膠進行急速層析，及M220ml二氯甲烷-己烷（1:1)溶離。 含產物之溶離分濃縮至約9ml及殘餘物於-1〇υ加至1.15g 3 -（2 ,4-二氟苯基）-2,4-眯唑啶二酮，18ml二甲基甲醯胺 及0 . 2 0 g 6 0 %氫化鈉於油之混合物。所得混合物攪拌2 0分 鐘，然後於〇它攪拌20分鐘。加水20ml及混合物MlOOml乙 酸乙酯抽取。乙酸乙酯層Μ 2 0 πι 1飽和氯化鈉水溶液洗滌， Μ無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸餾。殘餘物藉氧化矽凝膠 柱式層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )獲得1 . 2 5 g 1-[(111,25)-2-(2,4-二氟苯基〉-2,3-環氧基_1-甲基丙基] -3-(2, 4 -二氟苯基）-2,4 -眯唑啶二酮呈白色固體。 m p 1 2 4 - 1 2 5 C (由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） — 裝 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) !H-NMR (CDCls) 5 : 1 . 30 (3Η,d,J = 7Hz) , 2.81(lH,d,J- 4.6Hz), 3.08(lH,d,J = 4.6Hz), 4 . 06 ( 1 H , d，J = 1 7 . 8Hz ), 4 . 22(1H, d，J=17. 8Hz)，4·97(1H, q, J = 7 2Hz) , 6.78- 7.04(4H，m), 7.20-7.45(2H，m)。 參者例25-29 下列化合物係藉參考例2 4的相同方式製備。 參老例25 l-[(lR，2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-1-甲基-丙基]-3-[4-(2,2,3,3_四氟丙氧基）苯基）]-2-眯唑啶酮。 無色粉末 1 H-NMR ( CDC 1 3) δ : 1. 2 1 ( 3Η，d, J = 7 · 2Hz ) , 2 . 7 5 ( 1 Η , d , J = 7 . ΟΗζ) , 3 · 1 5( 1 Η , d，J = 7 0Ηζ ) , 3 42 - 3 · 64 (2 Η , m ), 3.71-3.8 1 (2Η , m) , 4 . 32(2 Η , d , J = 7.0 Ηζ ) , 3 . 4 2 - 3 . 6 4 ( 2 Η , in), 3 . 7 1-3 . 80 ( 2Η , m) , 4 . 3 2 ( 2 Η , 11 , J = 1 2 Η ζ , 1 . 4 Η ζ ), 4.80(lH,q,J=7.2Hz), 6.06(lH,tt,J=53Hz,5Hz), 6.76- 6.9(2H,m)> 6. 91 (2Η, d, J = 9.2Ηζ) , 7. 35 - 7. 5(1 Η, ι), 7 . 48(2Η , d , J = 9 . 2Ηζ) 〇 參者例26 卜[(lR,2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-1-甲基-丙基]-3-[4-(l,l，2,2-四氟乙氧基）苯基）]-2_眯唑啶嗣。 無色粉末 !H-NMR(CDCls) δ :1.22(3H,d,J = 7.4Hz), 2 . 7 5 ( 1 Η , d , J = 5Hz), 3. 14(1 Η, d, J = 5Hz) , 3. 4 4 - 3.6 5 ( 2 Η,m) , 3.73- 3 . 84 (2Η , ηι) , 4 . 8 0 ( 1 Η , q , J = 7 . 4 Η ζ ) , 5 . 8 9 ( 1 Η , 11 , J = 5 3 Η ζ , 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 3 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44) ,2.8Hz), 6.7 7 - 6.9 3 ( 2 H, m) , 7. 17 ( 2 Η , d , J = 9 Ηz ) , 7.34- 7 . 46 ( 1 H , in) , 7 . 5 5 ( 2 H , d , J = 9 H z ) ° IR(K B r) v max: 1 6 8 0, 1 6 1 5, 1 5 1 0, 1 4 8 5, 1 4 2 5 ( cm-1) ° 參者例27 1-[(111,25>-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-卜甲基-丙基]-3-[4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基〉苯基）]-2-眯唑啶酮= 無色稜晶 mp 142_144°C (乙酸乙酯-己烷）。 1 Η-NMR ( CDC13) δ : 1 . 22 ( 3 Η，d，J = 7 Ηζ ) , 2 75 ( 1 Η，d，J = 5.0Hz), 3. 15(1 Η, d, J = 5. 0Hz) , 3. 4 2 - 3. 6 4 ( 2 Η , m ) , 3.73- 3.82(2H,m), 4. 39(2 Η, dt, J = 1 2. 4 Ηζ, 1 . 2 Ηζ) , 4.80(1Η,ς, J = 7Hz), 6. 7 7 - 6. 9 0 ( 2 Η, m) , 6. 92 ( 2 Η, d, J = 9. 2 Ηζ ) , 7.34- 7. 42 ( 1 Η , m) , 7.48(2H，d,J = 9.2Hz)〇 元素分析C22H19F7N2O3 計算值（％ ): C 53.66， Η 3.89, Ν 5.69 實測值（％ ) : C 5 3.3 7， Η 3 . 7 4， Ν 5.62 IR(KBr)i/ mex： 1 7 0 0, 1 5 2 0, 1 4 8 5, 1 4 3 0, 1 2 6 5 ( cm-1) 0 參者例28 卜[(111,25〉-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-卜甲基-丙基]-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）]-2_眯唑啶嗣。 無色針晶 up 13 卜 132f (乙醚）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 1H-NMR(CDC13)5 ：l.21(3H,d,J=7.2Hz)l 2.75(lH,d, J = 5Hz), 3. 1 5 ( 1 Η , d , J = 5Hz) , 3 . 4 2 - 3 . 6 4 ( 2 Η , m) , 3.73- 3.82(2H,m), 4.32(2H,q,J-8.2Hz), 4.80(lH,q,J=7.2Hz) ,6 . 7 7 - 6 . 8 8 ( 2 H , m) , 6 . 92 ( 2H , d , J = 9Hz ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 4 ( 1 H , m) , 7 . 48 (2H,d , J = 9Hz) 〇 I I I 神衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 元 素分 析 C 2 )Η 1 9 F sN 2 0 3 計 算 值 (% ): C 57.02, Η 4 . 33, ,Ν 6 . 33 實 測 值 (% ): C 57.33, Η 4 . 06 , ,Ν 6 . 39 I R (KBr )!/ m a X ' 1 6 9 5, 15 1 5 , 1 4 8 5 , 1 4 2 5, 1 2 6 5, 1 2 4 0 ( C 19 ~ 1) Ο 參 者例 29 1 - (4 -氯苯 基 )- 3- [ ( 1R , 2S ) -2 -(2,4- (二 氟苯 基）-2 環 氧基 -1 -甲基 丙 基 ]-2 -眯唑啶 酮 Ο 無 色針 晶 m p 130 -1 3 1 υ ( 乙 酸 乙醋-己 院） 0 1 Η -N MR (CD C 1 3 ) δ :1.22 (3Η ,d ，J = :7Ηζ)， 2.75 (1 Η , d J - 5Hz ) 1 3 . 1 4 ( 1 Η ,d ,J = 5Hz ) ,3 .43-3.65 (2Η ,m ), 3.73 3 . 82 ( 2Η, 扭〉 ,4 .80 ( 1 H , q , J = 7Ηζ), 6 . 77 - 6. 93 ( 2Η ,m ), 7 . 28(2 Η , d , J = 9Hz ), 7.34-7 • 54 (1 Η , in), 7 . 4 9 ( 2Η ,d , J 二 9 . 2Hz ) 〇 元 素分 析 Ci 9 Η 1 7 C IF 2 Ν 2 0 2 計 算 值 (% ): C 60.24, Η 4 . 52 , Ν 7 . 40 實 測 值 (% )： C 60.45, Η 4 . 38 , Ν 7 . 4 5 I R (Κ Br )^ m a x I 1 7 0 0, 16 1 5 , 1 6 0 0, 15 00 , 1 4 2 5, 12 70 (c ffl 1 ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ，r 4 5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 46 ) 1 1 參 考 例 3 0 1 1 8 . 6g 4 -( 2 , 2,3, 3 -四氟 丙 氧基 )-苯 胺，4 · 8g 氯乙酸 乙 1 1 酯 1 4 . 8g碳 酸 氫 鈉， 3 . 0 g 碘 化 納及 3 0 0 m 1丙酮之混合物回 /·—^ 請 先 1 流 2 1 小 時。 於 減 壓下 蒸餾去 除 容劑 及2 0 0 m 1冰水， 及 閱 1 背 2 0 0 m 1二氯甲烷加入殘餘物P Ϊ份化。 二氯甲烷層Μ水洗滌， 之 1 注 1 Μ 無 水 硫酸 鎂 脫 水， 及於減 壓 下蒸 餾。 殘餘物藉 氧化矽 凝 意 事 1 項 I 膠 柱 式 層析 純 化 (M乙酸乙酯： 己烷[1 : 3 v / v ]溶離），獲 得 再 | 9 . 4 g N -乙氧羰基甲基- 4- (2 ，2 ,3,3 -四氟丙氧基） 苯胺呈 淡 寫 本 裝 頁 1 黃 色 結 晶。 1 I 於 2 . 1 g 所 得 N -乙 氧羰基 甲 基-4 -(2 , 2，3 , 3-四 氟丙氧 基 1 I )苯胺， 1.1 ml 三 乙胺 及 5 0 m 1 二 氯甲 烷之 混合物內 Μ冰冷 卻 1 1 訂 逐 滴 加 入0 _ 6 πι 1氯乙醯氯於6 ml 二氯 甲烷 之溶液及 所得混 合 1 物 於 室 溫攪 拌 5 小時 。反應 溶 液内 加入 5 0 m 1 二氣 甲烷， 及 1 1 100m 1冰水份化 >二氯甲烷層以水洗滌及Μ無水硫酸鎂脫 1 I 水 0 於 減壓 下 蒸 餾去 除溶劑 及 殘餘 物藉 氧化矽凝 膠柱式 層 1 線 析 純 化 (M乙酸乙酯： 己烷[ 1 : 2v/v ]溶離）獲得2 · 4g Ν-氦 1 | 乙 酿 基 -N-乙氧羰基甲基-4- (2 ,2,3 ,3-四氟丙氧基〉苯胺 » 1 1 呈 黃 色 油狀 物 質 0 1 1 所 得卜 氯 乙 醯基 - N -乙氧羰基甲基- 4-(2,2,3 ，3-四氟 1 1 丙 氧 基 〉苯胺（ 1 . 9 g )溶解於2 0 m 1 10 .5 % 氨-乙醇， 及溶液 1 I 於 60 攪拌 4 小 時。 冷却後 ) 過濾 收集 由其中分 離出之 結 1 1 | 晶 } 及 以冷 乙 醇 洗滌 獲得1 . 5g 1-[ 4 - ( 2 ,2 , 3 , 3-四氟丙氧 1 1 基 )笨基]-2 ,5 -六氫吡畊二酮， 呈無色結晶。 1 1 1 Η -N MR (d 6 一 DMSO) S : 3 • 95 (2H ,s ), 4· 20 (2H ，s )， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 4 . 60 (2Η , t, J = 14H z ) ,6. 67 ( 1 H ,11 , J = 5 2 Η z ,5 . 4 Η : ζ ), 7 . 08 ( 2H , d , J = 9Hz)， 7.30(2 Η , d， J = 9Hz), 8.27 (1： Η , b r s )0 元 素 分析 C 1 3 H 1 2 F 4 N 2 0 3 計算 值（％ ): C 48.76, Η 3 .78 , Ν 8 75 實測 值（): C 48.99, Η 3 .6 5 , Ν 8 • 88 SIMS (Μ Η + ): 32 1 I R ( K Β Γ ) V m a X \ 3 4 4 0 , 3 2 5 0 j 1 6 7 0 , 16 50 » 15 1 0， 1330 (cm- 1) ° 參 考 例：η 1-[( 1 R，2S )- 2- (2，4-二 氟 苯 基 )-2 ,3- 環氧 基 -1 - 甲 基- 丙 基 ]-4 - [4-(2,2 ,3 ，3-四氟 丙 氧 基 )苯 基] -2,5 -六 :氫 吡 阱 二 酮 係Μ 參考例2 4之相同方 式 獲 得 ο 無 色 粉狀 結晶 1 Η-Ν MR ( CD C 1 3 ) δ : 1 . 2 5 ( 3H ,d ,J = 7 . 2 Hz ), 2 .8 5 (1 Η， d， J = 5Hz ) ,3.10( 1 H ,d , J = 5H Ζ ) » 4 . 07 ( 1 Η , d，J = 17 Η ζ ) t 4 . 2 1 (1 Η , d , J = 1 7H z ) ,4.23( 1 Η ，d ,J =16 Η ζ ) ，4 . 34 (1Η ,d ，J 二 16Hz) , 4 36 (2H， t， J=12Hz) j 5 . 37 (1Η ，q， J = 7 . 2Η Ζ )， 6 .06 (1 Η , t t，J = 53Hz , 4 . 8 Η z )，6 .78- 6 . 9 5 ( 2Η， m ), 6 . 98 (2Η ,d , J 二 9Η Z ), 7 23 (2H ，d ，J = 9Hz) I 7 . 35 -7 . 47 ( 1 Η , m )0 m p 1 5 5-1 5 6°C (乙 酸 乙酯-己 院 )0 1 元 素 分析 C 2 3 Η 2 〇 F 6 N 2 0 4 計算 值（): c 54.99, Η 4 .0 1 , Ν 5 .58 實測 值（％ ): c 54.77, Η 4 .03 , Ν 5 .36 參老例22 II 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 7 2j?8i3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48) 1 -（4_三氟甲基苯基）-2(1H,3H)_眯唑酮（1.15g)溶解 於2 0 m 1乙酸。1 0 %耙-碳（0 . 3 g )加入其中，及混合物於氫 氣流下攪拌6小時。過濾去除催化劑，蒸餾去除溶劑及殘 餘物由乙酸乙酯-二異丙醚再結晶獲得0 . 9 5 g 1 - ( 4 -三氟甲 基苯基）-2 -眯唑啶嗣，呈無色棱晶。 rap 169-171TM乙酸乙酯-二異丙醚） 1 Η-NMR (CDC13) 5 : 3.63(2H,t,J-8Hz), 3.99(2H,t,

J-8Hz), 4.95(lH,br), 7 . 59 ( 2H , d,J = 9Hz ) , 7.68(2H,d,J = 9Hz ) 〇 元素分析CioH9F3N20 計算值（％ ) : C 5 2 · 1 8 , H 3 · 9 4，N 1 2 · 1 7 實測值（％ ) : C 5 1 . 9 4，H 3 · 8 9 , N 1 2 _ 2 3

參者例U 卜[(1R,2S)-2-(2, 4-二氟苯基）-2,3-環氧基-卜甲基-丙基]-3-(4 -三氟甲基苯基）-2-眯唑啶_，係Μ參考例24 之相同方式獲得，無色粉末。 1H-NMR(CDC13〉5 : 1.24(3H,d,J = 7.2Hz), 2 . 7 6 ( 1 Η , d,J = 4.8Hz), 3. 14 (1H, d, J = 4. 8Hz) , 3. 4 8 - 3 . 7 0 ( 2 H , m ), 3.78-3.90(2H,ra), 4.83(lH,q,J=7.2Hz), 6.78-6.95( 2H,m), 7.3 5 - 7.4 8 ( 1 H,m) , 7. 57 ( 2H,d,J = 8.8Hz ) , 7.67( 2H,d,J=8.8Hz) 〇 參者例34 M參考例30之相同方式始於4-(1, 1,2, 2 -四氟乙氧基） 苯胺，獲得1-[4-(1,1，2,2-四氟乙氧基）苯基]-2,5-六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49) 吡阱二酮，呈無色結晶。 ^-NMRiDMSO-de)^ : 3.97(2H,s), 4.27(2H,s),

6· 81 ( 1 Η , tt，J = 52Hz , 3Hz), 7 · 32 ( 2H，d , J = 9Hz ) , 7_ 46 ( 2H

,d , J = 9 H z ) 〇 m p > 2 5 0 °C 元素分析Cl2Hl0F4N2〇3 計算值（％ ): C 47.07, H 3.29, N 9.15 實測值（％ ) : C 4 6 _ 8 9， H 3 _ 2 6， N 9 0 8 參者例35 以參考例2 4之相同方式獲得1 - [ ( 1 R , 2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟 苯基）-2,3-環氧基-卜甲基丙基]-4-[4-(l,l,2,2-四氟乙 氧基苯基]-2, 5 -六氫吡阱二嗣。 無色粉狀結晶 1 Η-NMR ( CDC 1 3 ) 5 : l.25(3H,d,J = 7Hz) , 2. 8 5 (1 Η , d,J = 5Hz), 3 · 09 ( 1 Η , d , J = 5Hz) , 4 . 08 (1H , d , J = 17Hz), 4_ 22 ( 1H , d , J = 17Hz) , 4 . 26 ( 1 H, d, J二 1 6Hz ) , 4 . 37 ( 1H , d , J = 16Hz) , 5 . 36 ( 1 H , q，J = 7Hz ) , 5 · 92 ( 1 H, 11，J二53Hz , 3Hz), 6. 7 8 - 6 . 9 5 ( 2 H , m) , 7. 29 (4H , s) , 7. 3 0 - 7 . 4 7 ( 1 H, m) ° mp 1 6 8 - 1 7 0 1C 元素分析C22H18F6N2O4 計算值（％ ) : C 5 4 · 1 1 , Η 3 · 7 1 , N 5 . 7 4 實測值（％ ) : C 5 4 · 0 8，Η 3 . 7 5， N 5 . 6 4 參者例 4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯胺（7.48),^(2-溴乙基〉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 9 I. —— — — — 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 50 ) 1 1 酞 醯 亞 胺 (9 .0 δ) i 碳 酸氫 鉀 (6 .9 g ) 碘 化 鉀 (5.5 g ), 及N , 1 1 N- 二 甲 基 甲 醯 胺 (80m 1 )之 混 合 物回 流 22小 時 。於 減壓 下蒸 1 1 餾 去 除 溶 劑 0 殘 餘 物 内加 入 冰 水（200 ml), 及乙酸乙酯（ /—N. 請 1 先 1 2 0 0 m 1 ) 並 份 化 〇 乙 酸 乙酯 層 水洗 滌 Μ 無 水硫 酸鎂 脫水 閲 讀 1 背 1 及 於 減 壓 下 蒸 餾 0 殘 餘物 藉 氧 化矽 凝 膠 層 析 純化 (溶離劑： 之 1 注 1 乙 酸 乙 酯 ： 己 烷 =1 .2 v/v) 及 由乙 酸 乙 酯 -二異丙醚再結 意 事 1 項 I 晶 獲 得 N- (2 -酞醯亞胺基） 乙 基 -4-( 2， 2 , 3 , 3 - 四氟 丙氧 基） 再 填 1 苯 胺 (5 .4 8 ) 呈 白 色 結晶 0 % 本 λ 頁 1 於 所 得 N - (2 -酞醯亞胺基） 乙基 -4 -( 2 , 2 , 3,3- 四氟 丙氧 1 I 基 )苯胺（ 3 . 2g )， 三乙胺（ 1 . 2 m 1 )及 二 氯 甲 烷 (6 0 ra 1 )之 混合 1 1 | 物 内 t 於 - 6 5 逐滴加入氯乙醛酸乙酯（0 . 9 m 1 )於 二氯 甲烷 1 1 溶 液 訂 (1 0瓜 1 ) 之 0 反 應 混合 物 於 -40 1C攪拌1 小時， 然後加 1 冰 水 50 ml 份 化 0 二 氯 甲烷 層 Μ 水洗 滌 及 Η 無 水硫 酸鎂 脫水 1 1 0 於 減 壓 下 V»、、 餾 去 除 溶劑 0 殘 餘物 由 乙 酸 乙 酯-己烷再結 1 | 晶 t 獲 得 N- 乙 氧 草 醯 基-N -(2- 酞醯 亞 胺 基 〉乙基- 4 - ( 2 ，2 , 1 線 3， 3- 四 氟 丙 氧 基 )苯胺（3. 1 g )呈無色粉狀結晶。 1 所 得 N - 乙 氧 草 醯 基-N -( 2- 酞醯 亞 胺 基 )乙基- 4- (2 ,2 , 1 1 3， 3- 四 氟 丙 氧 基 〉苯胺（3. 4 g )， 眺水合物（ 0 . 7ml) 及乙 醇（ 1 1 80 m 1 )之混合物回流9 小時。 冷卻前過濾出分離出的結晶 1 I 及 於 減 壓 下 蒸 餾 去 除 濾液 的 溶 劑。 水 (1 50 ml )及乙酸乙酯（ 1 I 3 0 0 m 1 ) 加 至 殘 餘 物 份 化。 乙 酸 乙酯 層 Μ 5 ;碳酸氫鈉水溶 1 1 I 液 洗 滌 f 妖 後 Μ 飽 和 氯化 鈉 水 溶液 洗 滌 j 及 以無 水硫 酸鎂 1 1 脫 水 0 於 減 壓 下 蒸 餾 去除 溶 劑 。殘 餘 物 藉 氧 化矽 凝膠 層析 1 1 純 化 (溶離劑： 乙酸乙酯： 二氯甲烷： 甲醇= 7:7: 1 v/v )獲 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5}) 得1 - [ 4 - ( 2 , 2 , 3 , 3 -四氟丙氧基）苯基]-2 , 3 -六氫吡阱二嗣（ 0.8g〉，呈無色粉末。 1 H-NMR (DMSO-de) δ : 3.44-3.55(2H,m), 3.83 -3.89( 2 Η ，m〉， 4 .6 1 (2Η ，t , J =1 3Hz), 6 . 68 ( 1 Η , tt,J=52Hz, 6Hz) 7 . 09 (2H， d， J = 9 Η Z ), 7 . 34 ( 2H ,d , J = 9 Η z ) ,8. 73 ( 1 Η , b r ) 0 元 素分析 Ci 3 Η 1 2 F4N2 〇3 計算 值 (% ) :c 48 .76 , H 3.78, N 8.75 實測 值 (% ) :c 48 .44 , H 3.62, N 8.73 SIMS (ΜΗ + ): 32 1 參者例37 Μ參考例2 4之相同方式獲得1 - [( 1 R , 2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟 苯基）-2,3-環氧基-卜甲基丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙 氧基）苯基]-2 ,3 -六氫吡畊二酮。 無色粉狀結晶 1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1 26 ( 3 Η , d，J = 7Hz ) , 2 . 81 (1 Η, d,J = 5Hz), 3 . 13 ( 1Η , d , J = 5Hz) , 3. 6 1 - 3 . 8 1 ( 3 Η , m) , 3.90- 4 . 04 ( 1Η , ιη) , 4 . 3 6 ( 2 Η , t , J = 1 2 Η ζ ) , 5 4 0 ( 1 Η , q , J = 7 Η ζ )， 6 . 06 ( 1Η , tt , J = 53Hz , 5Ηζ), 6 . 8 0 - 6 . 9 5 ( 2 Η , m ) , 6.97(2Η, d , J = 9Hz ) , 7 . 32 (2Η , d , J = 9Hz) , 7 . 3 5 - 7 . 4 7 ( 1 Η , m ) 〇 元素分析C23H20F6N2O4 計箕值（％ ) : C 5 4 . 9 9 , Η 4 · 0 1，Ν 5 . 5 8 實測值（％ ) : C 54 . 6 1， Η 4 . 0 1， Ν 5 . 6 5 mp 1 9 7 - 2 0 HO 袞者例38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 5 1 I II 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) Μ參考例36之相同方式，姶於4-(1，1,2,2 -四氟乙氧 基）苯胺，獲得1-[4-(1,1, 2 ,2 -四氟乙氧基苯基]-2, 3 -六 氫吡阱二嗣。 無色粉狀結晶 ^-NMRiDMSO-de) δ : 3.46 -3.53(2H,in), 3.90-3.96 ( 2H , nt) , 6 . 8 1 ( 1 Η , tt , J = 52Hz , 3Hz) , 7 . 33 (2H , d , J = 9Hz), 7 . 50 (2H , d , J = 9Hz) , 8 . 78 ( 1H , br ) ° 元素分析Cl2Hl0F4N2〇3 計算值（％ ) : C 4 7 0 7， H 3 . 2 9 , N 9 · 1 5 實測值（％〉： C 4 6 _ 8 6， H 3 _ 2 4， N 9 · 1 1

up 2 4 0 - 2 4 2 °C 參者例39 M參考例2 4之相同方式獲得1 - [ ( 1 R，2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟 苯基）-2,3-環氧基-1-甲基丙基]_4-[4-(1,1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]2, 3 -六氫吡畊二_。 無色粉狀結晶 1 Η - NMR ( CDC 1 3) δ : 1.25(3H,d,J = 7Hz) , 2 . 8 0 ( 1 Η , d,J = 5Hz), 3 · 1 3 ( 1 Η , d , J = 5 Ηζ ) , 3 . 6 0 - 3 . 8 5 ( 3 Η , m) , 3.95- 4 . 0 8 ( 1 Η , m) , 5. 37 ( 1Η , ς , J = 7Hz) , 5.92(lH,tt,J = 53Hz, 3Ηζ), 6 . 8 1-6 . 93 (2Η , πι) , 7 . 2 5 ( 2 Η , d , J = 8 Η ζ ) , 7.34- 7 . 4 5 ( 1 Η , m) ° mp 214-215¾ 元素分析C22H18F6N2O4 計算值（％ ) : C 5 4 · 1 1， Η 3 · 7 1， Ν 5 · 7 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 52 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（53) 實測值（％ ) : C 5 3 _ 8 8 , Η 3 . 6 8，N 5 _ 7 2 參者例40 以參考例1之相同方式，始於2 - ( 2 -氟苯基）-2 - [ ( 1 R ) -卜（3,4,5,6-四氟-21^吡喃-2-基）氧乙基]環氧乙烷（藉 EP 0548553A所述方法合成），獲得[(lR〉-l-[(2R)-2-(2-氟苯基）-2 -環氧乙烷基]乙基]3, 5 -二硝基苯甲酸酯。

無色稜晶（由乙酸乙酯再結晶） mp 1 8 3 - 1 8 4 1C 1 H-NMR ( CDC 1 3 ) δ : 1.47(3H,dd,J = 6.6Hz, 1 . 6Hz), 3.03(lH,d,J-4.7Hz), 3 . 23 ( 1 Η , d, J = 4. 7 Ηζ) , 5. 3 5 ( 1 Η , ς , J-6.6Hz), 7 . 0 9 - 7 . 5 9 ( 4 Η , in) , 9 . 1 3 ( 2 Η , t , J = 2 . 2 Η ζ ), 9 . 23 ( 1Η, t, J = 2. 2Ηζ) ° [α ]d23-24.7 〇C (C-1.0, CHCls) 元素分析Cl7Hl3FN2〇7 計算值（) : C 5 4 · 2 6， Η 3 _ 4 S， N 7 · 4 4 實測值（％ ) : C 5 4 · 2 3， H 3 . 2 5， N 7 . 4 1 參者例41 以參考例3之相同方式，始於[(1 R )-卜[(2 R ) - 2 - ( 2 -氟苯塞）-2 -環氧乙烷基]乙基]3 , 5 -二硝基苯甲酸酯，獲得 (lR)-l-[(2R)-2-(2-氟苯基）-2-環氧乙院基]乙醇。 無色油狀物質 1H-NMR(CDC13) δ : 1.17(3H,dd,J=6.6Hz, 1.0Hz), 1 · 78 ( 1 Η , d , J = 8. 2 Ηz) , 2.81(lH,d,J = 5.3Hz), 3.32 ( 1 Η, d, J = 5.3Hz), 4.15(lH，m)，6.99-7_47(4Η，πι)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ297公釐） 53 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 參者例42 Μ參考例4之相同方式，始於（1 R〉-卜[(2 R ) - 2 - ( 2 -氟 苯基）-2 -環氧乙烷基]乙醇，獲得（lS)-l-[(2R〉-2-(2-氟 苯基）2-環氧乙烷基]乙醇。 無色油狀物質

1 Η-NMR ( CDC 1 3 ) 5 ： 1. 21 (3 Η, d, J = 7 Ηζ ) , 2.27(lH,d,J = 2Ηζ) , 2_ 96 ( 1 Η , d , J = 5 Ηζ ) , 3.30(lH,d,J = 5Hz), 4.16( lH,dd,J = 7Hz, 2Hz), 7.Ο 3 - 7 . 44 ( 4 Η , m) ° 參者例43 Μ參考例24之相同方式，獲得l-[(lR，2S)-2,3 -環氧 基-2-(2-氟苯基）-1-甲基丙基]-3-[4-(l, 1,2, 2-四氟乙氧 基）苯基]-2 -眯唑啶酮。 無色粉狀結晶（由二異丙醚再結晶〉 nip 1 4 8 - 1 4 9。。 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) 5 : 1.24(3H,d,J-7.2Hz) , 2 . 78 ( 1 Η , d ,J = 5.0Hz), 3 . 15 ( 1Η , d, J = 5. ΟΗζ) , 3. 4 5 - 3 . 8 4 ( 4 Η , m ), 4 . 8 5 ( 1 Η , q , J = 7 . 2 Η ζ ) , 5 . 9 0 ( 1 Η , 11 , J = 5 3 · 2 Η ζ , 2 . 8 Η ζ ), 7. 0 2 - 7 . 6 0 ( 8 Η , m) 〇 元素分析C21H19F5N2O3 計算值（％): C 57.02, Η 4.33， Ν 6_33 實測值（％ ) : C 5 6 · 9 0， Η 4 · 3 6， Ν 6 . 3 1 衮者例44 以參考例2 4之相同方式，獲得1 - [( 1 R , 2 S ) - 2 , 3 -環氧 基- 2-(2-氟苯基〉-1-甲基丙基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 4 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55) 基）苯基]-2 -眯唑啶酮。 無色粉狀結晶（由二異丙醚再結晶） mp 144-145。。 iH-NMRCCDCls)^ : 1.22(3H,d,J=7.4Hz)( 2.77(1H, d,J = 5.0Hz), 3 . 1 6 ( 1 Η , d, J = 5. OHz) , 3. 4 7 - 3 . 7 7 ( 4 H , m ), 4 . 32 ( 2H , tt , J = 1 2Hz , 1.6Hz), 4 . 85 ( 1 Η , q , J = 7 . 4Hz ), 6 . 07 ( 1H , tt , J = 53Hz , 5Hz), 6 . 8 9 - 7 . 5 2 ( 8 H , m ) 〇 元素分析C22H21F5N2O3 計算值（％ ) : C 5 7 . 9 0， Η 4 · 6 4， N 6 · 1 4 實測值（) : C 5 7 9 4 , Η 4 . 6 0， N 6 · 1 9 參者例45 (2R,3S)-2-(4-氟苯基）-3 -甲基- 2_(1H-1,2,4-三唑-1-基）甲基環氧乙院（1.5g), 2.66g l-[4-(l,l，2,2 -四氟 乙氧基）苯基]-2(1H,3H)_眯唑_，及6.3g碳酸絶加至 2 5 m 1 N , N -二甲基甲醯胺。混合物於8 0 攪拌5小時。冷 郤後，反應混合物MIOOmi乙酸乙酯稀釋，及Μ水（100ml X 2 )及飽和氦化鈉水溶液（1 0 0 πι 1 )依次洗滌。乙酸乙酯層 以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物藉 氧化矽凝膠層析純化（溶離劑：己烷/己酸乙酯=2 / 3 )獲得 1.21g l-[(lR,2R)-2-(4-氟苯基）-2-羥基-1-甲基- 3-(1Η-1,2,4-三唑-1-基〉丙基]-3-[4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 基]-2 ( 1 Η , 3 Η )-眯唑酮，呈無色粉狀結晶。 1 H-NMR (CDC1 3) 8 : 1 . 20 (3Η , d, J = 7. 2Hz) , 4. 19 ( 1 Η , d,J=14Hz), 4 . 70 ( 1Η , d , J=14Hz) , 4 . 79 ( 1 Η , ς , J = 7 . 2 Ηζ ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 5 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56) 5 . 3 4 - 5 . 3 9 ( 1 H , bs) , 5 . 92 ( 1 Η , 11 , J = 2 . 8 Ηz, 53Hz), 6.63( lH,d,J = 3Hz), 6 . 78 ( 1 H , d , J - 3Hz ) , 6 . 9 4 - 7 . 0 3 ( 2 H, m), 7. 2 8 - 7 . 3 9 ( 4 H , m) , 7. 66 ( 2H , d , J = 9Hz ) , 7.69(lH,s), 7. 78 ( 1 H , s ) 〇 參者例 M參考例4 5之相同方式，獲得1 - [ ( 1 R，2 R ) - 2 - ( 4 -氟苯 基）-2-羥基-1-甲基- 3- (lH-l，2,4-三唑-1-基）丙基]-3-[ 4-(2, 2, 3, 3 -四氟丙氧基）苯基]-2(1H,3H)_眯唑酮。 1H-NMR (CDC13) δ : 1 . 20 (3Η , d , J-7Hz) , 4.20(1H, ci , J : 1 4 Η z )，4 . 4 1 ( 2 Η，t , J = 1 2 Η z ) , 4 · 6 8 - 4 · 8 0 ( 2 Η，π ),, 5. 4 2 - 5. 4 8 ( 1 Η , bs) , 6. 07 ( 1 Η , 11 , J = 5 Ηζ , 53Hz), 6.59( lH,d,J = 3Hz), 6. 76 (1 Η, d, J = 3 Ηζ ) , 6 . 9 2 - 7 . 0 4 ( 2 Η , m ), 7 . 3 0 - 7 . 3 9 ( 4 Η , ιη) , 7 . 5 8 ( 2 Η , d , J = 9 Η ζ ) , 7.66(lH,s), 7 78 ( 1 Η，s )。 參者例47 Μ參考例4 5之相同方式，獲得1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二 氟苯基）-2-經基-1-甲基- 3- (1Η,1,2,4-三睡-1-基）丙基]-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基）苯基]-2(1[1,3[〇-眯唑11。 ^-NMR (CDCls) 5 : 1 . 20 (3Η , d , J-7Hz) , 4.19(1H, d,J=14Hz), 4. 97(1H, q, J = 7Hz) , 5 . 1 0 ( 1 Η , d , J= 1 4 Ηz ), 5 . 4 1 - 5 . 5 9 ( 1 Η , b r ) , 5 . 9 3 ( 1 Η , 11 , J = 5 3 Η ζ , 2.8Hz), 6.64( lH,d,J = 3Hz), 6 . 77 ( 1 Η , d , J = 3Hz ) , 6 . 7 4 - 6 . 8 7 ( 2 Η , in), 7 3 0 ( 2 H，d , J = 9 Η z ) , 7 · 4 0 - 7 · 5 6 ( 1 H，m ) , 7 · 6 6 ( 2 H，d , J = 9 Η z )，7.74(lH，s), 7.85(lH,s)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -s 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 5 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ ) 5 7 參者例48 Μ參考例4 5之相同方式，獲得1 - [( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二 氟苯基）-2-羥基-卜甲基- 3- (1Η-1,2,4-三唑-卜基）丙基]_ 3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基]-2(111,3〇-咪唑酮。 !H-NMR (CDCI3) 5 : 1. 20 (3Η , d, J = 7Hz) , 4 . 20 ( 1H , d,J=14Hz), 4 . 37 (2H , t , J = 1 2Hz) , 4. 94 ( 1 Η , q , J = 7Hz ), 5.09(lH,d,J=14Hz), 5.54-5.75(lH,br), 6.06(lH,tt,J= 53Hz, 5Hz), 6 . 59 ( 1 H , d , J = 3Hz ) , 6 . 72 ( 1 H , d , J = 3Hz ), 6 . 7 4 - 6 . 8 6 ( 2 H , m) , 7 . 0 0 ( 2 H , d , J - 9 H z ) , 7 . 4 2 - 7 . 5 5 ( 1 H , in) ,7 . 57 ( 2H, d, J = 9Hz) , 7.72(lH,s), 7.85(lH,s)〇 參者例49 (2R，3S)-2-(2-氟苯基）-3 -甲基- 2- (lH-l,2,4-三唑-卜基）甲基環氧乙烷（1.5宕），2.66宕1-[4-(1,1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]-2(1H,3H) -眯唑嗣，及0.386g 60%氫化鈉 於油加至2 5 m 1 N , N -二甲基甲醯胺。混合物於8 0 t攪拌2 0 小時。冷郤後，反應混合物加至1 〇 〇 «11水並K乙酸乙酯抽 取（50mix2)。抽取物Μ水洗滌，Μ無水硫酸鎂脫水，然 後於減壓下蒸餾。殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（溶 離劑：己烷/己酸乙酯=3 / 2 )，獲得0 · 2 7 g 1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 -(2-氟苯基）-2-羥基Μ-甲基- 3-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）丙 基]-3-[4-(1,1,2,2,-四氟乙氧基）苯基]-2(111,31〇-眯唑 酿I ,呈無色粉末。. 元素分析C23H20F5N5O3 計箕值（％ ) : C 5 4 . 2 3， Η 3 . 9 6， N 1 3 · 7 5 I I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) D 〇 實測值（％ ) : C 5 3 8 3， Η 3 . 9 9， N 1 3 . 5 6 1 Η-NMR (CDC 1 3 ) δ : 1 . 2 Ο (3 Η，d，J = 7 Ηζ)，4 . 2 Ο( 1 Η , d,J=14Hz), 5 . 05 (2Η , q , J = 7Hz) , 5 . 1 6 ( 1 Η , d , J = 1 4 Ηζ ), 5 . 30-5. 4 1 ( 1 Η, br) , 5_ 93 ( 1 Η, 11, J = 53 Ηζ , 2 . 8Ηζ), 6.65(lH,d,J = 3Hz),. 6.81(lH,d,J = 3Hz)( 6.98-7.08(2Η,ι )，7 · 1 8 - 7 . 5 1 ( 2 Η，m ) ，7 · 3 Ο ( 2 Η，d , J = 9 Η ζ ) , 7 . 7 Ο ( 2 Η，d，J = 9Hz), 7.73(lH，s)， 7.81(lH，s)。 參者例50 Μ參考例2 Ο之相同方式，始於（1 S ) - 1 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 -氟 苯基）-2 -環氧乙烷基]乙醇，獲得下列化合物。 l-[(lR,2S)-2_(2-氟苯基）-2,3-環氧基-1-甲基丙基] -3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基]-2(1131〇-_唑嗣： 無色粉狀結晶（由二異丙醚再結晶） rap 118-119¾ 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) δ ： 1 . 37 (3 Η , d , J = 7 Ηζ ) , 2.72(1Η, d,J = 5Hz), 2. 81 (1Η , d , J = 5Hz) , 4 . 3 6 ( 2 Η , 11 ,.J = 1 2 Η ζ , 2Ηζ), 5 . 1 2 ( 1 Η , ς , J = 7Hζ ) , 6 . Ο 7 ( 1 Η , 11 , J = 53 Ηζ , 5Ηζ), 6 . 45 ( 1Η, d, J = 3Hz) , 6. 5 1 ( 1 Η , d , J = 3 Ηζ ) , 6.98(2H,d,J- 9 Η ζ ) , 7 . Ο 4 - 7 . 1 9 ( 2 Η , m ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 7 ( 2 Η , m ) , 7 . 5 7 ( 2 Η , d , J = 9Hz) 〇 卜[(lR,2R)-2-(2_氟苯基）-2-羥基-1-甲基- 3-UH-1, 2 4_三唑-卜基）丙基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基] -2 ( 1 Η , 3 Η )-眯唑 _ : 無色粉狀結晶 ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 8 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 5 9 元素分析C24H22F5N5〇3 計算值（％ ) : C 5 5 · 0 7， Η 4 . 2 4， N 1 3 3 8 實測值（％ ) : C 5 4 _ 9 8， Η 4 · 1 8 , Ν 1 3 . 3 5 ^-NMRiCDCla) δ : 1.20(3H,d,J = 7Hz), 4.2Π1Η, d , J= 14Hz) , 4 · 37 (2H , t , J= 1 2Hz ) , 4 . 95 - 5 . 1 1 ( 1 H，m)， 5 . 1 5 ( 1 H , d, J = 1 4Hz ) , 5 · 3 4 - 5. 5 6 ( 1 H , br) , 6 07 ( 1 H , 11 , J = 53Hz, 5Hz), 6.59(lH,d,J = 3Hz), 6 . 76 ( 1 H , d , J = 3Hz), 6 . 9 7 - 7 . 0 7 ( 2 H , m) , 7. 01 (2H, d, J = 9Hz ) , 7 . 1 7 - 7 . 29 ( 1 H , m ) ,7.44-7.52(lH,m), 7 . 59 ( 2H , d , J = 9Hz ) , 7 . 7 2 ( 1 H , s ), 7 . 82 ( 1 H , s) 〇 參者例51 M參考例1之相同方式，始於2 - ( 2 -氟苯基）-2 - [ ( 1 R) -1-(3, 4, 5, 6-四氫- 2H -啦喃-2-基）氧乙基]環氧乙烷（藉 E P 0 5 4 8 5 5 3 A所述方法合成），獲得（1 R )-卜[2 - ( 2 -氟苯基） -2 -環氧乙烷基]乙醇。此產物（34.77g)於四氫呋喃（ 6 0 0 m 1 )之溶液内，Μ冰冷卻下加入1 2 7 . 2 1 g三苯膦，1 0 2 . 8 8 3 , 5 -二硝基苯甲酸及8 4 . 4 7 g偶気二羧酸二乙酯，所得混合 物於室溫於氬氣氛下攪拌7小時。反應溶液内加入6 0 0 m 1 乙酸乙酯，100ml二異丙醚，及800ml水而份化，水層以乙 酸乙酯（600ml, 400ml)抽取。合併有機層，Μ水洗滌，及 Μ飽和氯化納水溶液依次洗滌，然後以無水硫酸鎂脫水及 濃縮。殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（溶離劑：己烷/ 乙酸乙酯= 5/1)獲得 23.15g[(lS)-l-[(2R)-2-(2-氟苯基） -2 -環氧乙烷基）乙基]3, 5 -二硝基苯甲酸酯，呈無色針晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 9 — II 裝 訂 線 (請先閱請背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（

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1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) δ : 1.47(3H,d,J = 7Hz) , 2 . 9 7 ( 1 Η , d , J =5Ηζ), 3.29(lH,d,J=5Hz), 5.43(lH,q,J-7Hz), 7.02- 7.56(4H,m), 9. 06 (2 Η, d, J = 2 Ηζ) , 9 . 21 ( 1 Η , t , J-2 Ηζ) 〇 此產物（2 2 . 9 1 g )溶解於7 0 0 m 1甲醇，以冰冷卻下將 1 4 6 . 5 m 1 1 N氫氧化鈉加至其中。反應溶液於室溫攪拌1小 時。反應溶液內加入85.5ml 1N塩酸，及於減壓下蒸餾去 除溶劑。乙酸乙g旨（5 0 0 m 1 )及水（5 0 0 m 1 )加至殘餘物份化。 有機層Μ水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，然後Μ無水硫 酸鎂脫水及濃縮。殘餘物藉氧化矽凝膠柱式層析純化（溶 離劑：己烷/乙酸乙酯=3 / 1 )獲得1 0 . 7 6 g ( 1 S ) - ：1 - [ ( 2 R) - 2 -( 2 -氟苯基）-2 -環氧乙烷基]乙醇，呈無色油狀物質。此產 物與參考例4 2所得化合物相同。 參者例52 6 0 %氫化納於油（2 . 4 g )分成數份加入1 - [ 4 - ( 1 , 1 , 2 , 2 -四氟乙氧基）苯基]-2(1H,3H) -眯唑酮（16.6g)之經攪妥的 溶液内，及所得混合物於室溫攪拌3 0分鐘。加入（2 R , 3 S )-2-(2,4-二氟苯基）-3 -甲基- 2-UH-1,2,4-三唑-1-基）甲基 環氧乙烷（1 0 g ),及混合物於8 0°C 2 0小時。冷郤後，混合 物於減壓下濃縮至約5 0 m 1體積，及Μ冰水（4 0 0 m 1 )及乙酸 乙酯（5 0 0 m 1 >稀釋。分離乙酸乙酯層，以1 0 %磷酸水溶液（ 400ml)及氯化鈉水溶液UOOibIX 2〉依次洗滌，及Μ無水硫 酸鎂脫水。於減壓下蒸餾去除溶劑，及殘餘物藉氧化矽凝 膠柱式層析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=1 / 1至2 / 1 )獲得 I---------參------ir------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 60 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（U) D 1 1 1 1 - [( 1 R ，2R)_2-(2,4-1 氟苯 基 )- 2- 羥基 -1 -甲基- 3 -(1 Η - 1 , 1 1 2 , 4 - 三 唑-卜基）丙基]- 3 - [ 4 -( 1 , 1 , 2,2- 四 氟 乙氧 基〉苯基] 1 1 -2 (1 Η , 3 Η )-眯唑酮（7 . 5 6 g )， 呈相 &狀物質， 其與參 考例47 請 1 先 1 所 得 化 合物相同。 閲 1 背 1 3L 旃 例 丄 之 1 注 1 - 參 考例2 2所得之卜 [(1R ,2 R ) -2 -(2 , 4 - 三 氟苯 基）-2- 羥 意 事 1 | 基 -1 -甲基-3-(1Η-1，2, 4-三 唑 -1 -基）丙 基 ]- 3 - ( 4 - 三氟甲 再 | 氧 苯 基 )-2 ( 1 Η , 3 Η )-眯唑酮（ 100m g ) 溶解 於 10 m 1乙 酸， 將 寫 本 頁 裝 1 50 ml 1 0 %鈀-碳加至其 中， 及 混 合 物於 氫 氣 氛下 於 、室 溫 m 1 I 拌 8 小 時。過濾去除催 化劑 t 及 據 液經 濃 縮 。殘 餘物 藉 氧 1 I 化 矽 凝 膠柱式層析純化 (溶離劑： 己烷/ 乙 酸 乙酯 二 1/5 )獲 1 1 訂 得 66 in g l-[(lR,2R)-2- (2,4 -二氟苯基）-2 _羥基- 1 -甲 基 — 1 3- (1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-：1 -基）丙 基 ]- 3- (4 -Ξ ί氟甲氧苯 基） -2 - 1 1 咪 唑 啶 酮（化合物1 )。 1 1 無 色 粉 末 1 線 1 Η -nmr(cdci3) δ ： 1.08( 3H ,d ,J = 7 Ηζ), 3.6 5 -4 . 0 5 ( 1 I 4 Η ，m ), 4.53(lH,d,J=l 4·2Ηζ) > 4 . 60-4 .80( 1 Η , m ) ,5 .10( 1 1 1 Η r <1 ,J =14 . 2Hz) , 5.40 (1H , b r )， 6 .68 - 6 . 85 (2H , m ), 7 . 3 1 1 1 (2Η , d , J=9Hz), 7.23-7 .4 8 ( 1 Η ,ΪΪ1 ), 7.69( 2H ,d , J : 9H z )， 1 1 7 . 76 (1 Η , s ) , 7 . 88 ( 1 Η , s ) 0 1 I 實 旅 例 2 1 1 I 以 實施例1之相同 方式 t 始 於 1-[( 1 R ,2 R ) - 2 - (2， 4- 二 1 1 氟 苯 基 )- 2 -經基-1_甲基_3- (1 Η- 1 , 2,4- 二 唑 -；!-基 )丙 基 ]- 1 1 3 一 (2 ,4 -二氟苯基）-2 ( 1 Η , 3H )- 眯 唑 酮， 獲 得 1-[( 1 R , 2 R) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 1 2j7Q!3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 62) 1 1 -2 -( 2 , 4 - 二 氟苯基 )- 2-羥 基 - 1 -甲基_ 3 - (1 Η - 1 , 2 , 4 - 二 唑- 1 1 1 - 基 )丙基] -3-(2, 4 - 二氟 苯 基 )-2- 眯 唑 啶麵（化合物2 )° 1 1 無 色 粉末 /·-N 請 1 先 1 1 Η -N MR (C D C 1 3 ) δ :1 .07( 3H , d ,J = 7Ηζ ) , 3 .6 5 - 4 . 0 5 ( 閲 ijt 1 背 1 4 Η ,Π1 ),4.5 5 ( 1 Η , d ，J = 14. 2Hz ) ,4 . 4 5 -4 .65 ( 1 Η ,m ), 5 .10 fir 之 1 注 1 (1 Η， d , J = 1 4 .2 Η ζ ), 5 .60 ( 1H ,b r), 6.68 -7.02( 4Η ,in), 意 事 1 項 | 7 . 36 -7_68(2H,m)， 7 .76 ( 1 Η ,S ),7 .93 ( 1 Η , s )。 再 填 1 s_ 旃 例 寫 本 裝 頁 1 0 . 4 1 g 1 Η - 1 , 2 ,4 -三唑， 0 .1 9g 6 0 % 氫化納方 >油及 1 1 12 ml 二甲基 甲醯胺 混 合物 於 室 溫攪 拌 20分鐘， 0 . 85 g參考 1 I 例 2 4所得1 - [(1R, 2S) -2-( 2 , 4 - 二氟 苯 基 )-2,3- 環 氧 基 -1 - 1 1 訂 甲 基 丙基]- 3-(2,4 -二氟苯基）-2 , 4 -眯唑啶二酮， 加入其 1 中 > 及混合 物於60 =C 加熱 4 小 時。 冷 卻 後 20ml 水 加 至 反應 1 1 溶 液 ,及混 合物Μ 80 m 1乙 酸 乙 酯抽 取 0 抽取物 Μ 20 ml 飽和 1 1 氯 化 鈉水溶 液洗滌 ) Μ無 水 硫 酸鎂 脫 水 及減壓 濃 縮 〇 殘餘 1 線 物 藉 氧化砂 凝膠層 析 純化 (溶離劑： 己烷/乙酸 乙 m =1 /2至 1 I 1 / 5) 獲得0 . 12g 1 - [( 1R,2R) -2 -（2， 4- 二 氟苯基 )-2- 羥 基- 1 1 1 - 甲 基-3-( 1 Η- 1 , 2 ,4 -三哩- 1 - 基）丙基] -3-(2, 4 - 二 氟 苯基 1 1 )- 2， 4-眯唑 啶二酮 (化合物3 ), 呈無色粉末。 1 1 1 H-NMR (C D C 1 3 )δ :1 .1 0 ( 3H , d ,J :Ί Ηζ) , 4 .2 5 ( 1 Η j 1 I d， J = 18Hz)， 4.41( 1 Η ,d , J =1 4 . 2 Η ζ ) 1 4 . 67 ( 1 Η , d , J = 18 Hz, 1 I j 4 . 94 ( 1H， d q , J = 1 .6Ηζ, J =7 Ηζ) , 5 .1 5 ( 1 Η , d , J =1 4 · 2H Z ), 1 1 I 5 . 3 5 (1 H , d , J = 1 . 6 H Ζ ) ，6 . 70 -6 .84 (2Η ,m ) , 6.94- 7 . 06 (2H , 1 1 ΠΙ ) j 7.27-7 _ 4 4 ( 2H ,m ),7 .80( 1 Η , π ), 7 .82 ( 1 Η ,S ) 5 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 6 2 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 63) 1 1 育 旅 例4 1 I (方法A) 1 1 Μ實施 例1之相 同方 式 始 於 1 - [( 1 R ，2 R〉~ 2 - (2 , 4-二 y—ν 請 1 先 1 氟 苯 基）-2- 羥基- 1 -甲基- 3- (1 Η - 1， 2， 4 - 三 唑 -1 -基 )丙 基]- 閲 ίϋ 1 背 1 3- (4 -三氟甲基苯 基〉 -2(1 Η , 3H )- 眯 唑 m 獲 得卜[ (1 R ,2R) 之 1 注 1 -2 -(2，4-二 氟苯基）-2-羥 基 -1 _甲基- 3 - (1 Η- 1，2 , 4 _ rt 唑- 意 事 1 項 | 1 - 基 )丙基] -3-(4 氟甲 基 苯 基 )- 2 - 眯 唑 啶 酮（化 合物4 ) 再 ά I 0 % 本 頁 1 (方法B〉 1 | 使用參 考例33所 得1- [( 1 R ，2S ) -2 -( 2， 4- 二氟苯基 )_2, 1 1 3- 環 氧基- 1 -甲基 丙基]-3 -( 4 - 三 氟 甲 基 苯 基 )-2 -眯唑 啶酮 1 1 訂 ， 進 行如實 施例3 之 相同 反 應 y 獲 得 1 - [( 1 R ，2R)- 2-(2,4- 1 二 氟 苯基）- 羥基- 1 -甲基- 3 - (1 Η - 1， 2， 4- 三 唑 +基 )丙 基]- 1 1 Λ _ (4 -三氟甲基苯 基）-2 -咪唑β ΐ酮（化 合 物 4 ) ,呈無色 粉末 1 1 0 1 線 元 素 分析C 2 2 Η 2 〇 F 5 Ν 5 0 2 1 1 計箕值 (% )： C 54.89, Η 4 .1 9， N 1 4 . 5 5 1 1 實測值 { % ) . C 54.72, Η 4 .1 9， N 1 4 . 29 1 1 1 Η - N M R (C D C 1 3 ) δ :1 .07( 3 Η ，d ,J = 7Hz )， 3.60 -4 . 1 2 ( 1 1 4Η ,m) , 4. 49 ( 1H , d , J = 14. 2H z ) 1 4 . 60 -4 .80( 1 H , m) ,5 .1 1 1 1 (1 Η， d , J= 1 4 .2Hz ) ,5 .36( 1 Η ，b r) ， 6 . 70 - 6 • 8 5 ( 2H , ΠΙ ), 1 I 7 . 32 -7.48( 1 Η , m) ，7 .60 (2H ，d ，J =8 ,8 Hz ), 7 • 70(1 Η , d ,J = 1 1 1 8 . 8Η ζ) , 7 . 76 ( 1 Η ,s ) ,7 · 8 5 (1 Η， S ) 0 1 1 宵 施 例5 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) 6 4 Μ實施例1之相同方式，始於l-[(lR,2R)-2-(2,4 -二 氟苯基）-2-羥基-；!-甲基- 3- (1Η-1，2,4-三唑-卜基）丙基]-3 - ( 4 -氟苯基）-2 ( 1 Η , 3 Η )-咪唑酮，獲得 1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4-二氟苯基）-2-羥基-卜甲基- 3- (1Η-1,2,4-三唑-卜基）丙 基]-3 - ( 4 -氟苯基）-2 -眯唑啶酮（化合物5 )。 無色粉狀結晶 in Ρ 7 4 - 7 8 C (乙酸乙酯-己烷〉 1 H-NMR (CDC1 3) 5 : 1 . 06 (3Η , d, J = 7 . OHz) , 3.65- 3.73(lH,m), 3 . 7 9 - 4 . 0 0 ( 3 Η , m) , 4. 51 (1 Η , d, J= 1 4 Ηz ), 4.60(lH,m), 5. 07 (1H , d, J = 14Hz) , 5 . 3 - 5 . 7( 1 H , br ), 6 . 7 1-6 . 82 ( 2H , in) , 6 . 9 9 - 7 . 1 1 ( 2 H , m ) , 7 . 3 6 - 7 . 5 6 ( 3 H , m ), 7 . 74 ( 1 H, s) , 7. 87 ( 1 H , s ) 〇 I R ( KBr ) y max : 3 4 2 0 , 1 6 9 0, 1 6 1 5, 1 5 1 0, 1 4 8 0, 1420(cnt_1) 〇 審旆例 (方法A ) 以實施例1之相同方式，姶於1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二 氟苯基）-2-羥基-卜甲基-3-(111-1,2,4-三唑-卜基）丙基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基-2(11^,31〇-咪唑酮，獲 得 l-[(lR,2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2- 羥基-1-甲基- 3- UH-1,2,4-三唑-卜基）丙基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯 基]-2 -眯唑啶酮（化合物6 )。 (方法B) Μ實施例3之相同方式，始於1 - [ ( 1 R , 2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） 64 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（α) D 0 氟苯基）-2, 3-環氧基-1-甲基-丙基]-3-(4-(2, 2, 3, 3-四氟 丙氧基）苯基]-2 -眯唑啶酮，獲得1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二 氟苯基）-2-羥基-卜甲基- 3-(1Η-1, 2, 4-三唑-卜基）丙基] -3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯基]-2-眯唑啶_(化合物6 )0 無色粉狀結晶 1 H-NMR (CDC1 3) 5 : 1. 06 (3Η , d , J = 7 . OHz ) , 3.66- 3.73(lH，m), 3.80-3.95(3H，m), 4.33(2H,tt，J=12Hz, 1.6Hz), 4 . 52 ( 1 H , d , J=14 . 4 Hz ) , 4. 5 - 4. 65(1H, m) , 5.08 (1H , d , J= 14 . 4Hz) , 5 . 4 5 - 5 . 6 5 ( 1 H , br) , 6. 06 ( 1 H , 11 , J = 53Hz, 4.8Hz), 6 . 7 0 - 6 . 8 3 ( 2 H , m ) , 6. 94 ( 2H , d , J = 9 . 2Hz ), 7 . 3 9 - 7 . 5 4 ( 1 H , in) , 7 . 5 0 ( 2 H , d , J = 9 . 2 H z ) , 7.74(lH,s), 7 . 88 ( 1 H , s) 〇 兀素分析C24H23F6N5O3 計算值（％ ) : C 5 3 . 0 4， Η 4 . 2 7， N 1 2 . 8 9 實測值（％ ) : C 5 3 . 0 4， Η 4 . 5 0， N 1 2 . 8 2 IR(KBr) υ max： 3 3 8 0 , 1 6 9 0, 1 6 6 5 , 1 5 1 0，1 4 8 5, 1440(cm_1) 0 奮掄例7 (方法A) M實施例1之柑同方式，始於l-[(lR,2R)-2-(2,4 -二 氟苯基）-2-羥基-卜甲基-3-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）丙基]-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基）苯基]-2(113叼-眯唑酮，獲 得 l-[(lR,2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-卜甲基-3-(1Η-本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 5 I I I I 种衣 I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（^) 6 6 1，2,4-三唑-1-基）丙基]-3-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基）苯 基]-2 -眯唑啶酮（化合物7 )。 (方法Β) Μ實施例3之相同方式，始於卜[(1 R , 2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -: 氟苯基）-2,3 -環氧基-1-甲基-丙基]- 3- [4-(1，1，2,2 -四氟 乙氧基）苯基]-2 -咪唑啶酮，獲得1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二 氟苯基）-2 -羥基-1-甲基-3-(1Η-1，2,4 -三唑-卜基）丙基] - 3 - ( 4 - ( 1 , 1 , 2 , 2 -四氟乙氧基）苯基]-2 -眯唑啶酮（化合物 7) 〇 無色粉狀結晶 ^-NMRiCDCls)^ : 1.07(3H,d,J=7Hz), 3.67-3.75( ΙΗ,πι), 3 . 82-4 . Ο 1 (3Η , m) , 4 . 5 Ο ( 1 Η , d , J = 1 5 Η ζ ) , 4.65( ΙΗ,πι), 5 . 10 ( 1Η , d , J= 1 5Ηζ) , 5 . 3 - 5 . 6 ( 1 Η , b r ) , 5.19(1Η, tt,J = 53Hz, 3.0Ηζ), 6 . 7 2 - 6. 8 3 ( 2 Η , m) , 7.21(2H,d,J = 9.2Ηζ), 7 . 3 6 - 7 . 4 9 ( 1 Η , πι) , 7 . 5 8 ( 2 Η , d , J = 9 . 2 Η ζ ) , 7.75 (1 Η , s ) , 7 . 86 ( 1Η , s) 〇 I 裝 訂 I 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 兀素分析C23H21F6N5O3 計 算 值 (% )：c 52 . 18, Η 4 .00 , Ν 1 3 . 23 實 測 值 (% )：c 52.30, Η 3 .95， Ν 1 Β . 28 I R (KBr 、V max·· 3 3 8 0 , 16 80 ,16 15, 15 1 0 , 1480 1 4 2 5 ( c Π1 ~ 1) 〇 蓠旆例 8 _ 14 以 實 施 例3 之相 同方式 1 獲 得下 列化合 物。 奮旃例8 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 67 ) 1 1 始 於 1 - [( 1 R ，2S )-2- (2,4- 二 氟 苯 基 )-2,3- 環 氧基- 1 - 1 1 甲 基 丙 基 ]- 3- [4 -(2 ,2,3 ,3,3- 五 氧 丙 氧 基〉苯基] -2- 眯 唑 1 1 啶 嗣 ) 獲 得 1 - [( 1 R , 2R)- 2 - ( 2 , 4 - 二 氟 苯 基）-2- 羥 基- 1 - 甲 /—V 請 1 先 1 基 -3 -( 1 Η -1 ,2 ，4 -二 唑-1 -基）丙基] -3 -[ 4-(2,2 ,3 ,3， 3- 五 閲 讀 1 背 1 氟 丙 氧 基 )苯基] -2- 眯唑 啶酮（化 合 物 8) 0 之 1 注 1 無 色 粉 末 意 事 1 I 1 Η - Ν MR (C D C 1 3 ) δ : 1 .06 (3H ,d ,J =7 .2Hz), 3 66 -3 73 再 1 (1 Η , in ) 3 . 79 -4 .01 (3Η， m ) , 4 .4 1 ( 2H ，t ,J = 1 2 . 4 Η Z )， 4 52 寫 本 裝 頁 1 (1 Η , d , J = 14 Hz )， 4 . 5 1-4 .68(1 Η , in) j 5 . 08 ( 1 Η , d , J = 1 4H τ')、 1 I 5 . 3- 5 . 8 ( 1 Η ,b r) ，6 .71- 6.82( 2Η ,πι )， 6 .96 ( 2H ,d ,J = 9 . 2 Η ζ 1 1 I ), 7.37- 7 . 5( 1 Η ,m ) ,7 . 5 1 ( 2H ,d ,J =9 .2 Hz) , 7 .7 4(1 Η， s )， 1 1 訂 7 . SS (1 Η , S ) 0 1 元 素 分 析 C 2 4H 2 2 F? N 5 〇 3 1 1 計 算 值 (% ) :C 5 1· 34 , Η 3 .9 5， N 12.47 1 | 實 測 值 (% ) :C 5 1 . 14, Η 3 .9 5 , N 12.32 1 線 I R (Κ B r )V m a x : 3420, 1690 r 16 10 ,15 10 > 1 4 8 0, 1 | 1425 (C in 1 ) 0 1 1 旅 例 9 1 1 始 於 1 - [( 1 R ,2S )-2- (2,4- 二 氟 苯 基 )-2,3- 環 氧基- 1 - 1 1 甲 基 丙 基 ]-3- [4 -(2 ,2,2 -三氧 乙 氧 基 〉苯基]-2 -眯唑 啶 嗣， 1 I 獲 得 1 - [( 1 R ,2R ) -2 - (2,4 -二氟 苯 基 )- 2 - 羥基-1 -甲基 -3 -( 1 1 I 1 Η -1 ,2 ,4 —- i唑- 1-基）丙 基]-3 -[ 4-(2 ,2 ,2-三氟乙氧 基 )苯 1 1 基 ]- 2- 咪 唑 啶 m (化 合物 9)〇 1 1 無 色 粉 末 結 晶 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 6 7 _._B7 _ 五、發明説明（u ) D 0 mp 8 0 - 8 3 °C (乙醚） HMRUDCU) δ : 1.0 6 (3H，d，J = 7.2Hz), 3.65-3.74

(lH.ra), 3 . 7 9 - 3 . 9 5 ( 3 H , m) , 4 . 34 ( 2 Η , q, J = 8Hz ) , 4.52(1H ,d,J=14Hz)，4.5-4.65(lH，ra)，5.08(lH，d，J=14Hz),5.4-5.7(lH,br), 6. 7 1-6 . 8 1 (2H, m) , 6. 96(2H,d, J = 9. 2Hz), 7 _ 3 8 - 7 5 ( 1 H , m ) , 7 . 5 0 ( 2 H , d，J = 9 _ 2 H z )，7 . 7 4 ( 1 H , s )， 7. 88(1H , s) 〇 元素分析C23H22F5N5O3 計算值（％): C 54·01, Η 4.34, N 13.69 實測值（％ ) : C 5 3 . 6 7 , Η 4 _ 2 7 , Ν 1 3 · 7 9 I R (KBr ) y maχ : 3 4 1 0, 1 6 9 0, 1 6 1 0, 1 5 1 0, 1 4 8 0, 1420(cm_1) 0 奮旆例1 0 始於 l-(4_ 氯苯基）-3-[(lR,2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2, 3 -環氧基-卜甲基丙基]-2 -眯唑啶酮，獲得1-U -氯苯基 )-3-[(lR,2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-1-甲基- 3-UH-1，2,4 -三唑-1-基）丙基]-2-咪唑啶_(化合物10)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無色粉末結晶 mp 13.S_139°C (乙醚-己烷） 1 Η - NMR ( CDC 1 3 ) 5 : 1 . 06 (3 Η , d , J-7 . 0 Ηζ) , 3.64-3.75 (ΙΗ,πι), 3 . 8 0 - 4 . 0 3 ( 3 Η , m) , 4 . 5 0 ( 1 Η , d , J = 1 5 Η ζ ) , 4.54- 4 . 7 2 ( 1 Η，m )，5 . 0 9 ( 1 Η，d，J = 1 5 Η ζ ) , 5 _ 3 - 5 _ 6 ( 1 Η , b r )， 6.73_6.83(2H，m)，7.31(2H,d，J = 9Hz〉，7.35-7·45(1Η，πι) ，7 , 52 ( 2 Η，d，J = 9 Ηζ〉，7 , 75 ( 1 Η，s)，7 . 86 ( 1 Η，s )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 6 9 元素分祈 C2lH20ClF2N5〇2 計 算 值（％ )：c 56 . 3 2 , Η 4 . ,50 , Ν 15 . 64 實 測 值（％ )：c 56 . 35 , Η 4 . 36 , Ν 15 . 93 I R (K B r ) 1/ max* 3 4 0 0 , 1 6 9 5, 1 6 6 0, 1500, 1420 1 2 7 0 (c m- 1 ) 〇 管旆例1 1 始於1-[(1[^25〉-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-：1-甲基丙基]-4-[4-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）苯基]-2, 5-六氫 吡畊二嗣，獲得卜[(lR,2R)-2-(2,4 -二氟苯基）-2 -羥基 -1-甲基- 3- (1Η-1，2，4-三睡-1-基）丙基]-4-[4-(2，2，3,3-四氟丙氧基）苯基]-2, 5 -六氫吡阱二嗣（化合物11)。 無色粉末 1 H-NMR (CDC1 3) δ : 1.07(3H,d,J-7Hz), 4.24-4.52 (6H.ni), 4 . 74 ( 1H , d , J = 18Hz) , 5 . 1 6 ( 1 Η , d , J = 1 4 Η z ) , 5.29 (1 Η , s) , 5. 36 ( 1H , ς , J = 7Hz) , 6.06(lH,tt,J = 53Hz( 5Hz), 6.74-6.83 (2H,m), 7. 00(2H, d, J = 9Hz) , 7 . 29 (2H , d , J = 9Hz ) , 7.31-7.47(lH,m) , 7 . 80(1H , s) , 7.82(1H,s) 〇 IR(KBr) V max： 3410, 1660, 1610, 1505, 1450, 1 3 1 5 ( c ra- M。 啻施例1 2 姶於1-[(111,25)-2-(2,4-二氟苯基）-2,3-環氧基-1-甲基丙基]-4-[4-(l, 1,2, 2-四氟乙氧基）苯基]-2, 5-六氫 吡阱二酮，獲得卜[(lR,2R)-2-(2,4 -二氟苯基）-2_羥基 -1-甲基- 3-(1Η-1，2,4-三唑-卜基）丙基]-4-[4-(l，l，2,2-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 9 — I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 70 ) 1 1 四 氟 乙氧 基 )苯 基 ]-2，5- 六氫 吡 畊 二酮（化合 物 12) 0 1 1 白 色 粉末 1 1 1 H-N MR (CD Cl 3) δ : 1.07(3 H， d , J = 7Hz), 4 .2 5 -4 . 38 r--N 請 1 先 1 (2 Η， m ), 4 . 4 5 (2H ，s )，4 .74 ：1H ,d ,J = 17Hz), 5 .15 (1H ,d , J 閲 1 背 1 =1 4 Η Z ), 5 . 30- 5 . 4 1 (2H， m ), 5 . 92 (1H ,t t , J = 53Hz , 3Hz), 之 1 注 1 6 . 73 -6 . 82(2H , m ) ,7.28 (2H d， J = 9Hz ),7.3 0 - 7.4 5(3 Η，m ) 意 事 1 項 | » 7 . 79(1 Η , S )， 7 .82 ( 1 H ,s ) 0 再 填 1 元 素 分析 C 2 4 H 2 l F 6 N 5 0 4 窝 本 頁 裝 1 計算 值 (% )： C 5 1. 7 1 , H 3 . 80 , N 12. 56 1 I 實測 值 (% ): C 5 1 . 54 , H 3 . 79 , N 12. 56 1 I ί. 旃 例1 2 1 1 訂 始於 1 - [(1 R , 2S)-2- (2 , 4 -二氟苯 基〉-2， 3- 環氧基 -1 - 1 甲 基 丙基 ]- 4 - [ 4 - (2,2,3 ，3-四氟丙氧 基）苯基] _ 2， 3 -六氫 1 1 吡 畊 二酮 » 獲得 1 - [ ( 1 R， 2R )- -2- (2 ,4- 二氟苯 基 )-2 -羥 基 1 1 -1 -甲基_ 3- (1 H - 1 ,2,4-Ξ :睡- 1 - 基 )丙 基]-4- [4 -（2 ,2 , 3,3- 1 線 四 氟 乙氧 基 )苯 基 ]-2，3- 六氫 吡 阱 二酮（化合 物 14) 0 1 I 白 色 粉末 1 1 1 H-N MR (CD Cl 3)5 : 1.0( (3 Η， d , J = 7Hz ), 3 • 79 -3 . 90 1 1 (2 Η， m.), 4 . 04- 4 . 27 (2H， in), 4 . 36 (2H ,t , J = 1 2H Z ), 4 . 39 ( 1 1 1 Η ,d ,J= 1 3H Z )， 5 .24 ( 1H ,d , J i = 1 3Hz), 5.27- 5 . 40 ( 2H , m ), 1 I 6 . 06 (1 Η， 11 ，J = 53 Hz , 5Hz )， 6 . 72 _ 6 . 83 (2H， Π1) ,6 • 98 (2H , 1 I d， J = 9 Η ζ ) » 7 . 3 1 - 7.44(3 Η , in) > 7 . 78 ( 1H，s)， 7 • 82 (1H ，s ) ° 1 1 I 元 素 分析 C 2 5 H 2 3F 6 N 5 〇 4 1 1 計箕 值 )： C 52 . 54 , H 4 . 06 , N 1 2 . 2 5 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 1 ) 1 1 實 測 值 (% )： C 5 2 .34 , Η 4 . 12, Ν 12 • 10 1 1 實 旅 例 1Α 1 1 始 於 1 - [( 1 R , 2S ) -2 -（2， 4 -二氣苯 基）-2 ,3- 環氧 基 -1 - 請 1 先 1 甲 基 丙 基 ]- 4 - [4- (1,1, 2,2- 四氟乙氧 基）苯 基] -2,3 閲 1 背 1 吡 畊 二 酮 » 獲 得1 -[(1R ，2R) -2-(2 ,4- 二氟苯基 )-2- 羥 基 ι6 之 1 注 1 -1 -甲基- 3- (1 Η- 1 ,2,4- 三唑 - 1 -基 )丙 基]-4 -[4 -d, 1 , 2 , 2- 意 事 1 項 | 四 氟 乙 氧 基 )苯基 ]-2 , 3 -六氫吡阱 二酮（化合物 15)。 再 填 1 無 色 粉 狀 結 晶 寫 本 頁 A 1 1 Η -Ν MR (c D C 1 3)5: 1 . 07 ( 3 Η, d , J = 7Hz ) ,3 .78- 3 . 98 1 1 (2 Η， 瓜) > 4 . 10 -4 . 29 ( 2H ,m ), 4.40 (1H ，d , J : 1 5Η Ζ ), 5 . 2 5 ( 1 I 1 Η ，d ,J =1 5H Z ) ,5 .25-5 .40( 2H , m) ,5 .93(1 Η , 1.1 , J = 53 Hz > 1 1 訂 3Η Z )， 6 . 73 - 6 • 84 (2H , m ),7 .28(2 H , d ,J = 9 Η 2 ), 7 . 3 〇 - 7 . 4 2 1 (1 Η， m ) » 7 . 4 4 (2 Η ,d , J = 9Hz), 7.79(1 Η , s ), 7 . 82(1 Η , S ) 0 1 1 元 素 分 析 C 2 4 Η 2 1 F 6 Ν 5 0 4 ♦ 0 . 5H2〇 1 1 計 算 值 (% )： C 50 .89 , Η 3 . 9 1, Ν 1 2 .36 1 線 實 測 值 (% )： C 5 1 .13, Η 4 . 07 , Ν 12 • 45 1 I m p 1 74 -1 7 5¾ 1 1 育 旃 例 1 1 (方法A ) 1 1 Η 實 施 例 1之相同 方式 ,始方， 》1 - [(1R, 2R ) -2-( 2- 1 I 氟 苯 基 )-2- 羥 基- 1 -甲基-3- (1 Η- 1 ，2， 4 -三唑-1 -基）丙 基 1 1 | ]- 3- [4 -( 1 , 1 , 2,2 -四氟 乙氧 基）苯 基] -2 ( 1 Η ,3Η )-咪 唑 嗣 > 1 1 I 獲 得 1 - [(1R ,2 R)- 2-(2- 氟苯 基）-2 -羥 基-1 - 甲基-3- (1 Η - 1 1 1， 2 , 4 - 三 唑 -1 -基 )丙基 ]-3- [4-(1 ,1 , 2 , 2-四氟 乙氧 基 ]- 2- 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 72 ) 1 1 眯 唑 啶酮 0 (化合物1 6 ) 0 1 1 (方法B ) 1 1 Μ實 施 例3 之 柑 同 方 式 ,始 ΚΙ -[ (1 R ,2 S ) -2 ，3-環氧 /-—V 請 1 先 1 基 -2 -(2- 氟 苯基 )- 1 - 甲 基 丙 基]-3-[ 4- (1， 1 , 2，2 - 四氟 乙 氧 閱 讀 1 背 1 基 苯 基）- 2 - 眯唑 啶 酮 獲 得 1-[( R , 2 R )-2 -( 2 -氟 苯基 )- 2- 面 之 1 注 1 羥 基 -1-甲基-3- (1 Η - 1 , 2 , 4 - 三唑 1 - 基 )丙 基 ]-3- [4-( 1， 1 , 意 事 1 項 I 2 , 2- 四氟 乙 氧基 )苯基] -2 -眯唑啶 嗣 (化合 物 16) ° 再 填 1 無 色 針晶 寫 本 頁 裝 1 1 Η-Ν MR (C D C 13) δ ： 1 .0 6 (3Η d , J = 7.0Hz), 3 6 8 - 4 . 05 S_^ 1 I (4 Η , m ), 4 . 5 1(1 Η , d , J = 14 .4 Hz), 4 . 6 5 -4 . 80 (1 Η， m ), 5 . 15 1 I (1 Η， d , J = 14 .4 Η z ), 5 .2 5 ( 1 Η ,b r ), 5 .9 1(1 Η , tt , J =53 . 2H Z , 1 1 訂 3H z ) ，6 . 9 5 -7.63( 8H ,m ), 7 .74(] Η , S ) ,7 .82 ( 1 Η ，s )。 1 元 素 分析 C2 3 Η 2 2 Fb N 5 0 3 1 1 計算 值 (% ) : C 54 .0 1 , Η 4 . 34 > N 1 3 . 69 1 1 實測 值 (% ) : c 5 3 .96 , Η 4 _ 48 > N 1 3 . 69 1 線 1 I 菁 旃 例1 R (方法A〉 1 1 K實 施 例1 之 相 同 方 式 ,始於1 -[ (1R ,2 R ) - 2 -(2- 1 1 氟 苯 基）- 2 - 羥基 -1 -甲 1基- 3 - (1 Η - 1 ,2 ,4 唑 -1 -a )丙 基 1 1 ]- 3- [4- (2， 2,3, 3 - 四 氟 丙 氧 基）苯 基 )] -2( 1 Η ,3H) -眯唑嗣 1 I > 獲 得卜 [(1 R , 2R ) -2 -( 2 - 氟 苯基） -2 -η 基 -1 -甲基 - 3 - (1 H- 1 I 1 , 2 , 4 -三 唑 +基） 丙 基 ]- 3- [4-(2 ,2 ,3 ,3- 四 氟丙 氧基 苯 基 1 1 | ]- 2- 眯唑 啶 酮。 (化合 •物1 1 1 (方法B) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73) 以實施例3之相同方式l-[(lR，2S)-2,3 -環氧基-2-(2 -氟苯基）-卜甲基丙基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基苯基） ]-2_眯唑啶酮，獲得1-[(1R,2R)-2-(2 -氟苯基）-2-羥基-1 -甲基- 3-(1Η-1，2,4-三唑-卜基]- 3-[4-(2,2,3,3_四氟丙 氧基）苯基]-2 -眯唑啶嗣（化合物17)。 無色粉狀結晶 1 Η-NMR ( CDC 1 3) 5 : 1. 06 (3Η, d , J = 7 . ΟΗζ) , 3.66-4.05 (4 Η，m )，4 · 3 3 ( 2 Η，11，J = 1 2 Η ζ , 1 · 6 Η ζ )，4 · 5 2 ( 1 Η，d，J = 14Ηζ), 4. 6 0 - 4 . 7 7 ( 1 Η , m) , 5. 1 3 ( 1 Η , d , J= 1 4 Ηζ ) , 5.35(1Η ,br), 6 . 07 ( 1Η , tt , J = 53Hz , 5Ηζ), 6 . 9 1 - 7 . 53 ( 8 Η , m), 7 . 73 ( 1 Η , s) , 7. 83 ( 1Η , s) ° 元素分析C24H24F5N5O3 計算值（％ ) : C 5 4 . S 6，Η 4 _ 6 0， Ν 1 3 _ 3 3 實測值（％ ) : C 5 4 6 6， Η 4 . 5 7， Ν 1 3 . 2 6 啻掄例1 7 Μ用實施例1之相同方式，始於1 - [ ( 1 R , 2 R ) - 2 - ( 4 -氟 苯基〉-2-羥基-1-甲基- 3-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）丙基]-3-[4-(1,1, 2, 2 -四氟乙氧基）苯基]-2(1H,3H)_眯唑嗣，獲得 l-[(lR，2R)_2-[4-— 氟苯基）-2-羥基-卜甲基- 3-(lH-l，2, 4-三唑-1-基）丙基]-3-(4-(1, 1,2, 2-四氟乙氧基）苯基]-2 -眯唑啶酮（化合物1 8 )。 無色粉狀結晶 1 H-NMR (CDC1 3) δ : 1.06(3H,d,J = 7.2Hz), 3.69-4.02 (4H,m), 4 . 42 ( 1H , q, J-7. 2Hz) , 4. 48 (1 Η , d, J = 14 Ηz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 73 — II 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 74 ) 1 1 4 . 72 (1 Η , d， J = 14Hz) ,5 .2 2- 5.39( 1 Η ,b s ), 5.91 (1 Η , tt, J = 1 1 2 . 4 Η 5 3 Η Z ) ,6 . 9 3-7 .01( 2H , m) ， 7.20-7 .34( 4 Η ，m ) j 1 1 7 . 58 (2 Η , d， J = 9Hz), 7 . 6 5(1 Η , s), 7 • 80 ( 1 Η ，s ) C /·—S 請 1 先 1 元 素 分 析 C 2 3 Η 2 2 F 5 Ν 5 〇 3 閲 1 背 1 計 算 值 (。乂 ):c 54 .01, Η 4 . 34 ,Ν 13 69 Λ 之 1 注 1 實 測 值 (% ):c 53 .82 , Η 4 . 32 ,Ν 13 .66 意 事 1 I 施 例 再 I Η 實 施 例 1之相同 方式 ,始於1 -[(1R , 2R )- 2- (4 - % 本 頁 裝 1 氟 苯 基 )- 2- 羥 基-卜 甲基-3 - (1 Η - 1 ,2 ,4 -三唑-1 - 基 )丙 基 'ν_ 1 | ]- 3- [4 2， 2， 3 , 3 -四氟 丙氧 基）苯 基 ]-2 ( 1 Η ,3Η ) -咪唑 嗣， 1 I 獲 得 1 - [( 1 R ，2 R ) -2- (4- 氟苯 基）_ 2 -羥基-1 - 甲基 -3 -(1 Η - 1 1 訂 1 , 2 , 4 - 三 唑 -1 -基）丙基 ]-3- (4-(2 ,2 ,3 , 3-四氟丙氧基 )苯 1 基 ]- 2- 眯 哇 啶 酮（化 合物19) 0 1 1 無 色 粉 狀 結 晶 1 1 1 Η -Ν MR (c D C 1 3 ) 5 : 1 . 06 (3H, d , J=72Η Ζ )， 3 . 70- 3.93 1 線 (4 Η， Π1) > 4 . 28 -4.45 (3Η ,Π1 ), 4.49 (1 Η , d , J = 14Ηζ)， 4 . 72 ( 1 | 1 Η ,d ,J =1 4H Ζ ) ,5.32-5 .48( 1 Η , b s ), 6.07( 1 Η , t t， J = 5Hz， 1 1 53Hz ), 6 .93- 7. 00 (4H , m )， 7.30- 7 . 34 ( 2Η , m ), 7 . 50 ( 2Η , d 1 1 ,J =9 Hz), 7 .66 ( 1 Η , S ), 7. 80 ( 1 Η , S ) 0 1 1 元 素 分 析 C2 4 Η 2 4 F 5 N 5 〇 3 1 | 計 算 值 (% )：c 54 .86 , Η 4 . 60 ,Ν 13 .33 1 1 實 測 值 )：c 54 .86 , Η 4 . 68 ,Ν 1 2 • 94 1 1 I 屬 於 本 發 明化合物 (I )之一組 較 佳化合 物舉 例 說明於 1 1 表 3 及 表 4， 但 本發 明Ϊ .非僅限於 此 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ？ 4

五、發明説明（7,) I D N: A7 B7

HO CH3s., I I N—CH2—C—CH —A

X 化合物編號

X

-A 2, 4-F2 -n八n- 0CF3 (請先閲讀背面之注t事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 2. 4-F2 "N M-\ / 0 _3_ 2, 4-F2 人 _N N- vo ± 2, 4-F2 又 -N N-\ / 0 2. 4-F2 人 -N N- 0_ 2, 4-F2 又 N— VJ 1 2,4-F2 —N N- Y_! _8_ 2.4-F2 一 N N-\ / 又 2_ 2, 4-Fz —N N— W

訂 CF3

-OCH2CF2CF2H

-OCF2CF2H -OCH2CF2CF3 -OCH2CF3 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 5 五、發明説明（ 76 表 4]

化合物;^號 -X 2,4-F2 Η 2.4-F2 12 2.4-F2 13 2,4-Fz 2, 4-F2 15 2,4-F2

-F A7 B7

A 又 -N N-

C1 Q、 N N- W Qv -N N '^4 〇\ -N N- '4 -N N-

OCH2CF2CF2H

OCF2CF2H -OCF3

-OCH2CF2CF2H

OCF2CF2H

OCF2CF2H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 17

一 F

-F

-F -N N-

-OCH2CF2CF2H 又 \j~Or

〇CF2CF2H

OCH2CF2CF2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 7 7 ) 1 1 m 備 例 1 1 1 使 用 實 施 例 7 所 得 化 合 物 L, 混合下列成份 >混合物 1 1 包 裝 於 明 膠 膠 囊 內 獲 得 膠 囊 劑 f 各膠囊 含 有 化 合 物 L /-N 請 1 先 1 5C m g 0 閲 讀 1 背 1 化 合 物 U實 施 例 7 所 得 ) 5 0 m g 之 1 注 1 乳 糖 1 0 0 id g 意 事 1 | 玉 米 澱 粉 4 0 in g 再 A I 硬 脂 酸 鎂 1 0 in g 寫 本 頁 裝 1 總計 2 0 0 m g *—· 1 | 備 例 2 1 I 實 施 例 4 所 得 化 合 物 4 及 硬 脂酸鎂 於 可 溶 性 澱 粉 水 溶 I 1 訂 液 內 造 粒 0 所 得 產 物 m 脫 水 1 妖 後與乳 糖 及 玉 米 澱 粉 混 合 1 0 混 合 物 進 行 壓 縮 模 製 1 獲 得 含 下列組 份 之 錠 劑 0 1 1 化 合 物 4 ( 實 施 例 4 所 得 ) 5 0 in g 1 1 乳 糖 6 5 in g 1 線 玉 米 澱 粉 3 0 ffl g 1 I 可 溶 性 澱 粉 3 5 in g 1 1 硬脂酸鎂 2 0 m g 1 1 總計 2 0 0 m g 1 1 本 發 明 化 合 物 之 抗 黴 0 活 性 之評估 係 藉 下 述 方 法 進 行 1 | 一 張 濾 紙 錠 (τ 〇 Y 0試驗所製造， 直徑8 m m )浸泡於 1 I 1000 U g / ml 本 發 明 化 合 物 於 甲 醇 之溶液 } 置 於 含 各 種 徽 菌 1 1 I 的 瓊 脂 板 上 » 於 28 V 培 育 2 曰 t 測量瀘 紙 錠 周 圍 之 生 長 抑 1 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 77 Α7 Β7 五、發明説明（78) 制圈直徑。使用下列培養基： A:酵母氮鹼基瓊脂培養基（ρΗ7·0) B :蛋白陳-酵母抽取物-葡萄糖瓊脂培養基（p Η 7 . 0 ) 本發明化合物之抗黴®範圍示於表5 [表5] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗微生物 培 養 基 生長 抑制圈直徑（mra) 化合物：L 化合物2_ 化合物红 (念珠菌） I F 0 0 5 8 3 A 36 4 5 4 1 (念珠_ ) I F 0 0 6 1 9 A 2 5 29 3 1 (麴 菌） I F 0 4 0 6 6 A 24 27 26 (麴 菌） I F 0 6 3 4 4 A 3 1 30 34 (囊球菌） I F 0 0 4 1 0 A 27 3 1 29 (髮癖_ ) I F 0 5 4 6 7 B 4 7 50 4 3 (髮癣菌） I F 0 7 5 2 2 B 4 8 4 0 39 (微芽胞菌） IF 0 6 0 7 6 B 49 4 1 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,ιτ 線 A7 B7 五、發明説明（79 ) 本發明化合物之對抗白色念珠菌之抗徽菌活性示於表 [表6] 化合物编號 生長抑制圈直徑 （mm) 白色念珠菌（Cahdida albicans)IF0 0583 (培養基A. 281，培養二日） 1 4 1 5_ 47 6_ 36 L 3 5 δ_ 28 9_ 4 1 LQ_ 42 ；LL 3 1 .- ----------神衣------ir------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物對實驗性小鼠感染之保護效果示於下表 7 及 S.。 試驗方法：5週齡C r j : C D F 1小鼠靜脈接種最低致死 劑量之白色念珠菌TA。試驗化合物懸浮於0.2%或0·5%羧 甲基纖維素納（C M C )之溶液。懸浮液於注射後即刻口服投 藥。活性係由感染後7日的存活率，藉R e e d及M u e n c h方法 計算得之E D 5 〇值表示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 7 9 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 〇 ) [表7] 化合物编號 ED5〇(nig/kg)P.0[0.2% CMC] L 1.4 a. 2 . 0 L 0.65 L 0.65 s_ 2 . 0 2_ 0.65 UL 1 . 8 P . 〇 . 口服投藥 [表8] 化合物编號 EDso (mg/kg)P . 0[0. 5 % CMC] L 0.71 L 0.35 L2_ 2 . 8 U_ 2 . 8 L5_ 2.0 0.35 0.65 L5_ 0.35 LL 0.77 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 80 A7 B7 五、發明説明（8 }) 為本發明起始化合物之式（V I〉化合物，對抗小鼠之實 驗性感染之保護效果示於下表9。 試驗方法：5週齡C r j : C D P t小鼠靜脈接種最低致死 劑量之白色念珠菌T A。試驗化合物懸浮於0 . 2 %或0 . 5 %矮 甲基纖維素鈉（C M C )之溶液。懸浮液於注射後即刻口服投 藥。活性係由感染後7日的存活率，藉Reed及Muench方法 計算得之ED50值表示。 [表 9] I---------裝------訂 (請先閱讀背面之注贫事項再填寫本頁) 化合物編號 X A， ED5〇(mg/kg)P. 0. 45 F X F -N N- OCF2CF2H 0.18 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 F —N N- F又 一F 一N N- -OCH2CF2CF2H 0.32 -OCF2CF2H 0.18 -OCH2CF2CF2H 0.32

SI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2j^8i3 N " A7 ] 附件三

__B7_/_ 五、發明説明（8 2 ) n I n - I ji 1 I I- -I-'、 —I— - m m 1 Ϊ —I— . I 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物或其塩具有絶佳抗徽菌活性。本發明化 合物或其塩可用於預防及治療哺乳動物感染，作為抗徽菌 劑。此外，本發明化合物也可用作農業用抗徽菌劑。 下列表中顯示為光學活性物質之申請專利範圍第16至 19項之化合物之旋光度。 [a ] d 2 0 申請專利範圍第16項之化合物 (實施例6中化合物编號6) -52.7。 (C = 0.8,在甲醇中） 申請專利範圍第17項之化合物 (實施例7中化合物编號7) -55.4° (C = 0.8,在甲醇中） 申請專利範圍第18項之化合物 (實施例15中化合物编號16) -61.8° (C=1.0,在甲醇中） 申請專利範圍第19項之化合物 (實施例16中化合物编號17) -56.3° (C = 1.0,在甲醇中） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. H3 附件 公 本 第83108420號專利申請案 申請專利範圈修正本

   充 (85年8月29日） 一種式（I)表示之化合物或其塩， R30 fY' N — CH2— C—-C — A (I) N Ar R. 式中Ar為遘擇性取代之苯基；R1及R2為相同或相異， 且為氫原子或含1至4掴硪原子之直鏈或分鍵烷基，或 R1與R2可共同結合形成直鏈（C2-4)伸烷基；R3為氫原 子或醒基；Y為氮原子或次甲基；及A為經由第一氮 原子鍵結的選擇性取代之飽和環狀醯胺基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2之一者 為氫原子，而另一者為含1至4値磺原子之直鐽或分鏈 烷基。 3. 如申讅專利範園第1項之化合物 4. 如申請專利範圍第1項之化合物 經濟部中央標準局員工福利委Μ會印製 其中Y為氮原子。 其中A r為鹵素取代 其中Ar為以1或2 其中A為五-或六- 其中A為環中含有 之苯基。 5. 如申讅專利範圔第4項之化合物 値氟原子取代的苯基。 6. 如申讅專利範圍第1項之化合物 員飽和環狀醛胺基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物 第二氮原子之飽和環狀醯胺基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公货）1 /8ι3 H3 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中飽和環狀醯胺 基之第二氮原子係接到取代基。 9. 如申讅專利範圍第1項之化合物，其中A為下式之3- 取代苯基-2-氣代基-1-眯唑啶基： 〇

   N — R 4 式中R4為經取代之苯基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為下式之4 取代苯基-2 , 5 -二氣代基-1 -六氫吡畊基·· 〇、 N N-R' 式中R5之定義如R4。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為以具有1 經濟部中央標準局員工福利委〃貝會印製 或2値取代基之經取代之苯基取代的飽和環狀醯胺基， 該等取代基係選自鹵素原子，鹵化Cl-6烷基及鹵化 C 1 -6烷氣基。 12. 如申讅專利範圍第11項之化合物，其中經取代之苯基 之取代基為氟原子，氟化低级烷基或氟化低级烷氣基 3.—種製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物或 其塩之方法，包括 使式（I I)表示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公变） 2 3 1 ϋ V 2 Η R H2C — C — C —A Ar R ‘ 式中Ar為選擇性取代之苯基；R1及R2為相同或相異， 且為氫原子或含1至4個碩原子之直鏈或分鏈烷基，或 R1與R2可共同結合形成直鐽（C2-4)伸烷基；及A為經 由第一氮原子鍵結的選擇性取代之飽和環狀醯胺基， 與式（III)表示之化合物或其塩反應， Μ Η (1) Ν: 經濟部中央標準局員工福利委肖會印製 (式中Υ為氮原子或次甲基）， 獲得式（I)化合物（其中R3為氫原子），若有所需，接箸 使用醯化劑處理，獲得其中R3為醯基之式（I)化合物。 14. 一種製備如申請專利範圍第9項定義之化合物或其塩 之方法，包括 邇原式（I’）表示之化合物或其塩，R1 R30 Μ — Crl 2 — C — C — A (i) N Ar R2 式中Ar為選擇性取代之苯基；R1及R2為相同或相異， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱） 3 S078IS _H3_ 且為氫原子或含1至4個磺原子之直鏈或分鍵烷基，或 R1與R2可共同結合形成直鏈（C2-4)伸烷基；R3為氬原 子或陲基；Y為氮原子或次甲基；及A”為3 -取代苯基-2-氣代基-2,3-二氫-1H -味哩-1-基。 15. —種用於預防與治療哺乳動物徽菌感染之醫藥組成物， 其僳包括如申請專利範圍第1項定義之式（I)化合物， 或其翳_可接受性塩，賦形剤及/或載劑。 16. 如申讅專利範_第1項之化合物，偽l-[(lR,2R)-2-( 2.4- 二氣苯基）-2-羥基-；1-甲基-3-(1[1-1,2,4-三唑-：1-基）丙基]_3-[4-(2，2，3,3-四氟丙氣基）苯基]-2 -味唑 啶酮。 17. 如申讅專利範圍第1項之化合物，俱l-[(lR,2R)-2-( 2.4- 二氟苯基）-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2,4-三唑-1-基）丙基]-3-[4-(1，1,2,2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑 經濟部中央標準局員工福利委W會印製 第基 1 第 圍羥 1’圍 範2--(範 I 利 > t 利 專基3-專 。請苯]-請 酮申氟基申 ¢如2-丙如 傜 物 合 化 之 項 基 甲 基 I 11 - 唑三 基 - 基 ， 氣物 乙合 氟化 四之 2 項 _ 啶 唑 眯 基 3 苯]-氟基 2 丙 基 羥 基 甲 基 I 11 - 唑三 基 苯 )/ 基 氣 丙 氟 四 国 啶 唑 咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公董） 4