TW211568B - - Google Patents

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A6 B6 五、發明説明（/) 本 發 明 關 於 具 有 治 療 活 性 的 眯 唑 喹 唑 啉 化 合 物 > 製 備 此 化 合 物 的 方 法 > 包 此 化 合 物 的 藥 學 組 成 物 * 及 以 其 治 療 的 方 法 0 此 新 穎 化 合 物 可 用 於 心 理 藥 物 的 製 備 > 如 治 療 中 揠 神 經 % 統 的 疾 病 » 例 如 抗 m 搦 劑 » 減 輕 焦 慮 ， 催 眠 的 » 抗 精 神 病 的 > 抗 喔 吐 的 » 及 用 於 改 菩 哺 乳 動 物 大 腦 的 認 知 功 能 > 或 當 作 二 氣 雜 m 拮. 抗 劑 〇 在 脊 椎 的 中 握 神 經 % 統 的 持 定 位 置 上 存 在 有 結 合 1 1 4 — 和 1 » 5 — 二 氮 雜 萘 之 待 殊 親 和 力 是 習 知 的 ( S q U i Γ e S > R • F • 和 B Γ a e S t r U P 9 C • 1 η N a t U Γ e ( L 〇 η d 〇 η ) 2 6 6 ( 1 9 7 7 ) 7 3 (請先閱讀背面之;±意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2 - 7 3 4)，這些位置叫作二氪雜萘受證。 現已發現許多的新穎眯唑氇唑啉化合物對於二氮雜萘 受Μ具有強親和力，因此其可用於心理藥物的裂備。 因此，本發明的一値目的卽是提供此新穎眯唑喹唑啉 化合物。

本發明化合物具有通式I

Q \fy 物 合 水 其 或 留 成 加 酸 的 受 接 可 上 物 藥 和 是 Q 中 其 本纸張尺及適用中國西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 五、發明説明（Λ ) A6 B6 (諳先間讀背面之：玉意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0-N

0 — N

N 一0

R -C 其中 或C,c 直鏈 分別 氣基 0 0 R 1 或支 7 — 是c,c 非環 環胺 環或 子的 ，氧，硫 物，一非 R s 或-c N ; 是氫，直鍵或支鐽的C S烷基取代的C3 _7 6 院氧基— Cl 一 S — 鐽的C i s -烷基； 和R z分別是氫，C i 環烷基 1 _ s院基，未經取代的 環烷基，Ci _s烷氧基 烷基或三氟甲基；R8是

，二一C 烷 環烷基， 院氧基_ —6 一院基 縮銅， 基，在 .亞磺 環或環

一個或多値C C 1 _ R 4 I ,三 烷基， 〇 -羥 ,R 5 氟甲基 C 2 _ 或R 2及 該環中条 醯基，磺 狀縮_ , _ s烷基 基烷基或 ，R 6分 .硝基， s烯烴基 基取代 C ! _ C 1 _ ,甲韹 R 2和 統中， 醯基或 這些環,C ! 苯基所 別是氫 胺基， ,C 2 院基， 基胺基 啶基， 基烷基 基，C C !— 氮原子形成 或多値 —院 的哌 6 m 6院 基一 一健 羰基 条統 _ 8 取代 ,羥 氡基 本纸張尺度適用中家作準（CNS)甲.1規丨各（210 X 297公坌） 選擇性的以C ，苯基取代， 或R 2和R 3

C 烷 1 _ 6 —院氧 6院基或一其 一 4 — 6個原 碳原子可和m 所交換，或為其水合 的每一個可選擇性被 烷氧基一甲基，羥基 〇 基，C 1，B r , F ，直鏈或支鏈C i _ 一炔® 基，C 1 _ 6 A6

五、發明説明（3 ) (:#先閱-、背面之;±-事項再塡寫本頁) 院氣基，Cl _ S院氣基_Cl _ 6院基或Ci _ S -院 氧基羰基； 其限制條件為當Q是

時，R4 , R5 , R*5 , R7同時不能為氫； 其中R1 ’是H, Ct _s烷基或未經取代的C3 _7環 烷基；R2和R3分別是H, Ci _6 —烷氣基，C 3 一 7環烷基或Ci+s —烷基或NR2 R3形成一未經取代 的嗎啉或硫代嗎啉；且此式I化合物不是乙基6 —氛一 5 一嗎啉一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉_3 —羧酸ΘΙ或6 — 氛一 3— （3 -環丙基一 1, 2, 4： -嗯哩—5 —基）一 5 -嗎啉一眯唑〔1 , 5 — a]唑唑啉。 本發明也關於製備上述化合物的方法，這些方法包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印κ a )反應一式I I化合物和式I I I化合物， 本纸張尺Λ遇用中家作準（CNS)甲4规丨3· (210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（)

7 R

Y (II) 其中R2 , R 3 , R 4 , R 5 ,只6和卩7是如上述所定 義者，其中Y是一離去基， CN-CHz - Q (III) 其中Q是如上述所定義者，以形成一式I化合物，或 b)反應一具有通式IV化合犓之反應衍生物和一具有通 式V之化合物··

COOH (諳先閱汸背面之注意事項再塡寫本頁} (IV) 其中R2 ， R 3 , R 4 , R 5 , R6和R7是如上述所定 義者， 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

Rl - C ( = NOH) NHz (V) 其中R1是如上述所定義者，以形成一式I化合物，其中 Q是 本纸張尺度適用中S3家i?準（C!VS)甲4规烙（210 X 297公坌） 五、發明説明（Γ) 0-Ν

R 其中R1是如上述所定義者，或 c)反應一式VI化合物和一脱水劑，

Α6 Β6 (VI) 其中R2 , R3 , R4 , R5 , R6和R7是如上述所定 義者，以形成一式I化合物，其中R2 , R 3 , R 4 , R 5 , Rs和R7是如上述所定義者，且其中Q是氡基，或 d)反應一式VI I化合物和NH2〇H,

(V I I ) -------------------------^------’玎------^ (請先閲汸背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R2 , R3 , R4 , R5 , Rs和R7是如上述所定 義者，以形成一式VI I I化合物 本紙張尺茂適用中SK家作準（CNS)甲规格（2丨Ο X 297公殳）

A6 __B6_ 五、發明説明（4 )

OH (V I I I ) 其中R2 , R 3 , R 4 , R 5 , RS*R7是如上述所定 義者，且反應此式VI I I化合物和R1 — COOEt或 和（R1 CO) 2 0,其中R1是如上述所定義者，以形 成式I化合物，其中Q是 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- N-0

R1 其中R1是如上述所定義者，或 e )水解式I化合物以形成式IX化合物 線 7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Q, R 4 , R ^ . ^^^和尺7是如上述所定義者，且 反應式IX化合物和P0C 13以形成式X化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家桴準（CN’S)甲4現格（2ί0 X 297公:^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚

其和式X I化合物反應 N H R 2 R 3 (XI) 其中R2和R3具有如上述之定義者，以形成式I化合物 離去基Y可是任 專利第4 , 0 3 1 . ，例如，鹵素，烷硫 亞硝基基烷基胺基， R ) z ,其中R是較 ” ）2 ,其中R ’和 和其所接觸的氮原子 院基，呢症基，或甲 鹼金颶條件下反應， 或鈉）鹼中烷氧化物 在一有機溶劑中進行 在反應筷件下是没有 的是無水非質子溶劑

何的合 0 7 9 基，例 烷氯基，氫碕基，一 OP ( 低级烷基或一 0 P 例如，描述於美國 9 , 4 2 0號中的 裝 適之群基， 或 4 . 3 5 如甲硫基，芳烷基硫基，N — R ”分別代表較低 一起代表一雜琿基 基對二 如在一 或氫化 .此有 反應性 .像二 氮己環基β 鹼中進行， 物是較佳的 機溶劑對於 的，待別是 甲基甲醛胺 11-

(Ο )( 级烷基或 ，像嗎啉 此反應較 在鹼金屬 。此反應 反匾物和 一無水溶 (D M F Ο ) (Ο N R J R 苯基，或 基，吡咯 诖的是在 (如，鉀 較佳的是 反應産犓 部i ,較佳 ),四氫 訂 線 本纸張尺度逯用中國因家1?準（CNS)甲4規_格（210 X 297公货） 上丄 '· ' i ο A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（δ ) 呋 喃 ( T Η F ) » 或 其 類 似 物 〇 所 使 用 的 溫 度 可 B 疋 任 何 適 合 此 反 應 以 — 適 當 速 進 行 且 不 會 分 解 之 溫 度 > 通 常 是 從 一 4 0 至 约 室 溫 m 疋 待 別 適 用 的 〇 用 於 合 成 式 I 化 合 物 之 起 始 物 質 是 習 知 的 或 可 以 傳 統 方 式 由 商 業 化 物 質 裂 備 而 得 > 如 依 據 K a Γ m i η S k i e t a 1 • » J • E η V i Γ 〇 η • S G i • Η e a 1 t h t P a Γ t B i 1 9 8 3 Β 1 8 ( 4 — 5 ) 5 9 9 〇 本 發 明 化 合 物 的 藥 學 性 質 可 由 二 氮 雜 萘 受 jm 歴 取 代 放 射 性 m 示 的 f 1 U η i t Γ a Z e P a m 的 能 力 而 決 定 〇 本 發 明 化 合 物 的 取 代 的 能 力 可 經 由 決 定 E D 5 〇 的 值 而 決 定 〇 這 E D 5 〇 值 代 表 測 試 物 質 其 在 活 體 大 腦 中 引 起 3 Η — f 1 U η i t Γ a Z e P a m 與 二 氮 雜 萘 特 定 的 結 合 的 劑 量 ( m g / k g ) 降 低 至 控 制 值 的 5 0 % 〇 此 體 内 測 試 的 實 現 是 依 敘 述 於 美 國 專 利 第 4 * 7 7 4 I 2 4 5 號 的 方 法 〇 本 發 明 一 1¾ 化 合 物 的 m 試 結 果 列 於 下 列 表 I 〇 表 I 化 合 物 E D 5 〇 1 2 9 ο 〇 • 4 4 2 0 〇 • 2 9 2 4 0 5 -12 (請先閲汸背面之注意事頊再填寫本頁) .裝. 線. 本紙張尺度適用中國國家楞準（CNS>甲4蜆格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 A6 B6 五、發明説明（，） 本發明的化合物和一値傳統的佐藥，載體，或稀釋劑 ，且假使必須的話，以其藥學上可接受的酸加成塩的形式 ，可以其藥學組成物及單位劃量的形式，及以固醱的形式 施用，諸如：片錠或填充膠囊，或液體的形式，像溶液， 懸浮液，乳劑，佐藥，或是充滿這些物質的膠囊，所有的 都是口服，或適於直腸治療的塞藥的形式；或非經腸（包 括皮下的）使用的無菌注射溶液的形式。此藥學的成份與 其單位劑量的形成可包含傳統比例的傳統成份，具有或不 具有附加的活性化合物或成份，且此單位劑量形式可包含 任何合適的有效量的中握神經条统煩悶減輕的活性成分， 其是每日打算使用的劑量範圍。片錠可，毎片，包含0. l-100mg的活性的成分，持別是1. 0 — 50mg 是本發明合適的單位劑量形式的代表。 本發明化合物可用作醫藥製備物之配方，例如供包活 人類的哺乳動物口服和非經腸用藥，依照傳統G a 1 e η氏醫 藥方法。 傳統賦形劑為發藥可接受有機或無機載體物質，適合 非绥腸或口服使用而不與活性化合物起有害反應。 此載體例子為水，塩水溶液，乙醇，聚乙二醇，聚羥 基乙烷氧基化Μ麻油，明膠，乳酸，直鍵澱粉，硬脂酸鎂 ,滑石粉，硅酸，脂肪酸單甘油酯和脂肪酸雙甘油酯，季 戊四醇脂肪酸酯，羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。 視需要將醫藥製備物以輔肋劑予以消毒和混合，輔肋 -13- ------------------------裝——-----玎------線 f諳先閱冶背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中西因家標準（CNS>甲Ο見格（210 X 297公* > 81.9.20,000· 缦濟部t央搮準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（Ισ ) 剤，例如潤滑劑，穩定劑，潤濕劑，乳化雨，影鬱滲透壓 之塩，缓衝液和/或著色物質等，不會與活性化合物反睡 而破壞之。 非經腸暱用，尤其適合者為可注射溶液或懸浮液，較 佳者為活性化合拗溶於聚羥基化Μ麻油所形成水溶液。 安瓿為方便之單位劑量.形式。 在口服應用方面，待別合適者為錠片、糖衣九或有滑 石和/或碩水化合物載饈或接合剤等類似物之膠囊，載醱 較佳為乳糖和/或毅類源粉和/或馬鈐薯澱粉。當使用甜 化賦形劑時，便可採用搪漿，酏剤或類似物。大髏而言， 就更廣泛範圍本發明化合物配成單位剤置形式，内含〇. 0 5至1 0 0毫克於單位劑量醫藥可接受載腥。 典型錠片可以傳統製錠技術完成，其包括： 活性化合物 1. 〇毫克 乳 糖 67.3毫克 ph.Eur

Avicel 31.4 毫克

Aiberlite IR P 38 1.0 毫克 硬脂酸il 0.25毫克 ph.Eur 由於本發明化合掬對二氪雜萘受證具備高度親和性. 在治療中櫃神經条统疾病或不健全方面相當有效，給予有 效剤量能達到減輕，改菩或消除病情者。本發明化合物之 重要中樞神經条統活性包括抗痙攀、減輕焦慮，安眠藥、 抗精神病的，和抗嘔吐的活性，以低毒性改菩哺乳動物大 -14- 本纸張A及適用中因國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;Ϊ > ------------------------装—.——.玎------線. (請先閲it背面之注意事項再填寫本頁) 丄丄d A6 B6 五、發明説明（丨丨） (琦先閱:»'背面之注t事項再塡寫本頁) 腦認知的功能，且其存在有最有效的醫療指引。本發明化 合物據此可給予用藥，對象為活體動物或人體，用來治療 、減輕、改善或消除病徵以及中櫃神經条统和所諝二氮雜 萘受證，其需要此心理醫藥治療，例如，待別是痙孿、失 眠、焦慮不安，精神病，喔吐，疑呆症，及/或當作二氪 雜萘受體拮抗劑，視需要以.其醫藥可接受酸加成塩形式（ 如溴化氫，氛化氫，酒石酸鹽，或硫酸塩，於製備自常見 或傳統方式之任何事件中，如將溶液中游離鹼與酸一起蒸 乾），通常一起.與醫藥上可接受載體或稀釋劑並存，待別 和較佳以一其醫藥組成物形式存在，藉口服，經直腸或非 經腸（包括皮下方式.）途徑，以減輕心理醫藥中樞神經条 統疾病之有效劑量，例如，一抗痙孿，減輕焦慮，催眠及 /或抗精神病的劑量，有效減輕中樞神經条統疾病之有效 割量乃由於對二氮雜萘受體之親和性。合適劑量為毎天1‘ 一 200毫克，毎天1-100毫克，待別為每天1 一 3 〇毫克，照往例依正確用藥方式，用藥形式，用藥針對症 狀治療對象，對象體重，以及醫生或獸醫的偏好和經驗% 定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的 性 例 實 3 進 做 例 施 實 述 下 以 將 明 發 本 制 限 非 是 其 旦 /1 述 詳 步 3 啉 瞟 - 5 4 唑 ， 眯 2 _ , 基 1 甲 - 氟 基三 丙 -環 6 } 啉 基唑 | 喹 5 ] I a ί戊 I 氮 5 二 ， 氧 1 本紙張尺及適用tHK家丨準（CNS)甲4現格（2L0 X 297公;^ ) ~^E^2ll0t3 Λ6 B6 五、發明説明（1之） 化合物1 ) 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 於 —* m 拌 的 2 一 氯 一 4 一 嗎 啉 — 5 一 三 氟 甲 基 — 唑 啉 ( 6 〇 0 m 8 > 1 9 m m 〇 1 ) 和 3 — 環 丙 基 — 5 — 異 氰 基 甲 基 — 1 > 2 » 4 — 氧 二 氮 S ( 4 4 0 m g t 2 • 9 m m 〇 1 ) 溶 於 無 水 D Μ F ( 1 5 m 1 ) 的 溶 液 中 > 在 氮 氣 氣 氛 下 及 5 — 1 0 TC 的. 溫 度 範 圍 内 加 入 固 am 歴 叔 — 丁 氧 化 鉀 ( 3 3 〇 m g » 2 - 9 m m 〇 1 ) t 於 5 一 1 0 V 的 溫 度 下 繼 缠 m 拌 此 混 合 物 〇 • 5 小 時 > 及 以 水 研 磨 ( 2 〇 m 1 ) 〇 過 濾 出 结 晶 物 1 且 以 水 ( 1 〇 m 1 ) 和 醋 酸 乙 酯 洗 灌 〇 最 後 純 化 是 將 此 结 晶 物 m 拌 於 丙 酮 中 ( 1 〇 m 1 ) > 可 得 3 3 〇 m 8 的 標 題 化 合 物 » m • P • 1 9 ~7 — 1 9 9 v 〇 1 Η η m r 3 ( C D C 1 3 ) ： δ 8 • 4 ( S » 1 Η t 眯 唑 — ) 9 8 • 2 — 7 9 ( m » 3 Η » 苯 並 — ) 4 • 〇 — 3 • 2 ( m t 8 Η » 嗎 啉 基 一 ) * 2 • 2 ( m r 1 Η » C Η ) ， 1 畢 3 — 1 * 0 ( m > 4 Η t C Η Z ) 〇 實 例 2 — ( 3 — 環 丙 基 — 1 » 〇 » 4 — 氧 二 氮 茂 一 5 — 基 \ — 6 — 甲 基 — 5 — m 啉 — 眯 唑 r 1 > 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 2 ) 一 混 合 物 > 包 括 2 — 氨 — 5 — 甲 基 — 4 — 嗎 啉 基 — 痤 唑 啉 ( 1 • 6 8 g * 6 • 4 m m 〇 1 ) 和 3 — 環 丙 基 一 5 — 異 m 基 甲 基 — 1 » 2 * 4 — 氣 二 氮 ( 1 9 8 ) 溶 解 -16- ,(-先閱‘;:1'.背面之;±-?項再塡寫本頁) 裝‘ 訂. -線 本紙張尺Λ適用中國S家浮準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 211〇βύ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（丨s ) 於 1 5 m 1 的 無 水 二 甲 基 甲 醯 胺 中 > 將 其 冷 却 至 0 V > 及 在 5 分 鐘 内 慢 慢 的 加 入 叔 — 丁 氣 化 鉀 ( 1 • 4 g > 1 2 5 m m 〇 1 ) » 溫 度 保 持 在 1 0 〇 在 室 溫 下 m 拌 此 混 合 物 兩 小 時 i 然 後 却 至 0 °C 〇 過 遽 收 集 結 晶 Zrh OL 澱 物 f 在 過 滴 器 中 以 醋 酸 乙 酯 和 水 洗 iSW m » 乾 燥 後 可 得 標 題 化 合 物 其 為 淡 黃 色 的 結 晶 物 » m P. • 1 6 2 — 2 6 6 > 産 1 • 2 9 g 〇 1 Η η m Γ δ ( C D C 1 3 ) δ ： 8 • 3 〇 ( S > 1 Η > 眯 唑 — ) 7 • 8 5 — 7 • 3 5 ( m 3 Η » 苯 並 一 ) > 4 〇 5 — 3 8 ( m > 4 Η » Ν — C Η 2 ) » 3 • 7 5 — 3 . 3 〇 ( m t 4 H * 0 — C Η 2 ) > 2 3 8 ( S » 3 Η » C Η 3 ) y 2 * 3 0 — 2 • 1 2 ( m » 1 Η t C Η ) y 1 3 — 1 • 0 ( m > 4 Η > C Η Ζ ) 〇 以 類 似 的 方 法 製 備 下 列 化 合 物 6 — 溴 — 3 — ( 3 — 環 丙 基 — 1 ， 2 > 4 — 氧 二 m 茂 — 5 — 基 ) — 5 一 嗎 啉 — 眯 唑 C 1 ) 5 — a ) 喹 唑 啉 ( 化 合 物 3 ) V m • P • 2 7 5 — 2 7 7 °C » 由 2 — 氯 — 5 — 溴 — 4 - 嗎 琳 基 — 喹 唑 啉 和 〇 一 環 丙 基 — 5 — 異 氡 基 甲 基 — 1 > 2 » 4 — 氣 二 氮 茂 製 備 而 得 ; 叔 — 丁 基 6 一 甲 基 — 5 — 硫 代 嗎 啉 基 — 眯 唑 C 1 » 5 — a Ί J 唆 唑 啉 — 3 — 羧 酸 酯 ( 化 合 物 4 ) m Ρ • 1 6 4 — 1 6 6 » 由 2 — 氛 — 5 一 溴 — 4 — 硫 代 嗎 啉 基 — 喹 唑 啉 和 叔 —— 丁 基 異 氛 基 乙 酸 酯 反 應 製 備 而 得 ； -17- (-"閱-、背面之：;i-fJfi再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國K家桴準（CiVS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 2li〇6d 五、發明説明（丨红） 6 — 溴 — 3 —一 ( 3 一 環 丙 基 — 基 ) — 5 一 ( N — ( 2 ) 基 胺 基 ) — 眯 唑 Γ 1 1 5 一 • P • 1 7 〇 — 1 7 1 X： > — ( 2 t 2 — 二 甲 氧 基 乙 基 3 — 環 丙 基 一 5 — 異 氰 基 甲. 備 而 得 1 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 » 2 6 — 甲 基 — 5 — 硫 代 嗎 啉 — 化 合 物 6 ) m • P • 2 〇 — 甲 基 — 4 — 硫 代 嗎 啉 基 — % 基 甲 基 — 1 » 2 * 4 — 氧 6 — 漠 — 3 — ( 3 — 環 丙 基 — 基 ) — 5 一 ( N — 乙 氧 基 眯 唑 C 1 > 5 — a 喹 唑 啉 9 — 1 9 1 t： 9 由 2 — 氮 — 基 甲 基 — N — 甲 基 胺 基 ) — 氰 基 甲 基 — 1 ♦ 2 > 4 — 氧 7 — 氛 — 3 一 ( 3 一 環 丙 基 — 基 ) — 5 — ( N » N — 雙 — 味 唑 r 1 1 » 5 — a ] 喹 唑 1 2 — 2 1 5 V » 由 2 t 6 — 甲 氧 基 乙 基 ) 胺 基 ) 一 m ------------------------裝------，玎------^ (沐先閲汸背面之;±念事嘈再填寫表頁) 經濟部中央標準居員工消費合作社印焚 -1, 2, 4 -氧二氮 S-5 2 —二甲氣基乙基）一 N —甲 a〕喹唑啉（化合物5) , m

由 2 — 氱一 5_溴一4 - ( N )一 N -甲基胺基）嗤唑啉和 基一 1, 2, 4 —氧二氮S製 ,4 一氣二氮茂_3_基）_ 眯唑〔1, 5 - a〕《唑啉（ 5 — 206Ό,由 2 — 氣一5 喹唑啉和5—環丙基一3_異 二氮S製備而得； 一 1, 2, 4 — 氣二氣茂一 5 羰基甲基一 Ν —甲基胺基）一 (化合物 7) , m. ρ· 18 5 —溴一 4 — (N —乙氣基羰 喹唑啉和3—環丙基一5—異 二氮茂裂備而得； 一 1, 2, 4 — 氣二氮茂-5 (2 —甲氧基乙基）一胺基） 琳（化合物8) , m. p. 2 一二氣一 4 ( N , N — 雙（2 唑啉和3 —環丙基一 5 —異氡 18- 本紙張尺度通用中®西家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公» ) 81.9.20,000 經濟部中央標準局。«工消費合作钍印5< f · A6 ,B6 五、發明説明（I r) 基甲基一 1, 2, 4 —氣二氮茂製備而得； 7 —氛一3 — (3 —環丙基一 1, 2, 4 —氣二氮茂一 5 一基）一5 - ( N - (1, 3 — 二噁烷一 2 — 基）一甲基 —N —甲基胺基）一眯唑〔1, 5 — sl]喹唑啉（化合物 9) ，m. p. 223 — 226C,由 2， 6 -二氨一4 -(N - (1, 3 -二噁烷一2 -基）甲基一N -甲基胺 基）一喹唑啉和3_環丙基一 5 —異氡基甲基一 1, 2, 4 一氣二氮茂製備而得； 3 - （3 —環丙基一 1, 2，4 一 氣二氮 S — 5 —基）— 7 —氣—5 —嗎啉一眯唑C1, 5 — a〕嗤唑啉（化合物 1〇），m. p. 243-2451,由 2 —氣一6 —氟 —4 _嗎啉基—喹唑啉和3 —環丙基一 5 —異m基甲基一 1, 2, 4 -氧二氮S製備而得； 乙基7 —氟一5 —嗎啉基一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉一 3 — 羧酸酯（化合物 11) , m. p. 238 — 239t ，由2 —氛一 6 —氟一 4 —嗎啉基一喹唑啉和乙基異氰酸 酯製備而得； 異丙基7 -氯一 5 — ( N - (1, 3 —二噁烷-2 —基） 甲基一 N —甲基胺基）眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉一 3 — 羧酸酯（化合物12) , m . p . 1 3 5 - 1 3 7 TC ,由 2，6—二氣一4 一 ( N — (1, 3 — 二噪院 _2_ 基） -甲基- N —甲基胺基）喹唑碑和異丙基異氰基乙酸酯製 備而得； -1 9- 本纸掁又度適則中國西家標準（CNS) V 〇見格（210 X 297公货） 81.9.20.000 ------------------------裝------.ΤΓ------.^. (請先閲汸背面之注念事項再塡寫本頁) 0 0 經濟部中央標準局R工消Φ合作钍印5代 Α6 Β6 五、發明説明（ις ) 9 一氛一 3 — （3 —環丙基一 1, 2, 4 —氣二氮茂一 5 一基）一 5 -嗎啉一眯唑〔1, 5 - a〕噇唑啉（化合物 13) , m . p . 121-124C，由 2, 8 — 二氛一 4 一噶啉基_喹唑啉和3_環丙基一 5 -異氰基甲基一 1 ,2, 4_氧二MS裂備而得； 9 -氣一 3 - (3 -環丙基-1, 2, 4 -氣二氮茂-5 一基）一 5 - (4 -甲基一 1 一對二氮己環基）一眯唑〔 1, 5 — a]喹睡啉（化合物 14) , m . p . 1 9 9- 20 It：,由 2, 8 -二氨一4 - (4 -甲基一 1 一對二 氮己環基）一喹唑啉和3_環丙基一 5 —異氛基甲基一 1 ,2, 4 —氣二氮S製備而得； 6, 9— 二氛一 3 — （3 —環丙基一 1, 2, 4 —氧二氣 5 — 5 —基）一 5 —嗎啉一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（ 化合物 15) , m . p . 1 8 4 - 1 8 6 °C ,由 2, 5, 8 —三氛_ 4 一瞟啉基一喹唑啉和3 —環丙基一 5 —異氛 基甲基—1, 2, 4 —氧二氮S製備而得； 7 —氣一 3 — （5 —甲氣基甲基一 1, 2 , 4 一氣二氮茂 一 3 —基）一5 - （N —乙基-N —甲基胺基）眯唑〔1 ,5 - a〕喹哩琳（化合樹 16) P. 169—1 7 2 t：,由2, 6 —二氨一4 - (N —甲基一N —乙基胺 基）一喹唑啉和3 —異氰基甲基一 5 —甲氧基甲基一 1 , 2, 4 —氧二氮茂製備而得； 3 — （3 —環丙基一 1, 2, 4 -氣二氮茂一 5 -基）一 -20- 本纸張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公货） 81.9.20.000 ------------------------裝------，玎------^ (諳先閲-背面之注念事嘈再填寫本頁)

經濟部中央標準局1^工消资合作社印*'1代 五、發明説明（I 1 ) 5 —硫代嗎啉一 6 —三氟化甲基一眯唑〔1， 5 — a]嗤 唑啉（化合物 17) ，m. ρ· 162 — 165t,由 2 一氛一 4 一硫代嗎啉基一 5 —三氟化甲基一喔唑啉和3 — 環丙基一5—異氡基甲基一1, 2, 4—氧二氮S裂備而 得； 3 - (5 -環丙基一1, 2, 4 -氣二氮茂一 3 -基）一 5 —硫代嗎啉一 6 —三氟化甲基一眯唑〔1, 5 — a]喔 唑啉（化合物 18) , τη. P. 155 — 158 = ,由 2 一氛一 4 —硫代嗎啉基一 5 -三氣化甲基一喹唑啉和5_ 環丙基—3 -異氣基甲基一1, 2, 4 —氣二氮茂製備而 得； 6 —氛基一3 — (5 —環丙基一 1, 2，4 一氧二氣茂一 3-基）一5—嗎啉一眯唑〔1, 5—a〕喹唑啉（化合 物 19) ，m. ρ· 184— 187^0,由 2 —氣一5 — 氛基—4 一嗎啉基一喹唑啉和5 —環丙基一 3 —異氛基甲 基一 1, 2, 4 —氧二氮S製備而得； 3 — (3 —環丙基—1, 2, 4 —氣二氣 S — 5 —基）一 6 -氟一 5 —嗎啉一眯唑〔1 , 5 — a ]喹唑啉（化合物 20) , m . p . 2 1 6 - 2 1 8 °C ,由 2 — 氛一5 — 氟 一 4 一嗎啉基一喹唑啉和3 —環丙基一 5 —異氡基甲基一 1, 2, 4 —氣二氮茂製備而得； 3 — (5 — 環丙基—1，2, 4 — 氣二氮 S — 3 —基）一 6 -氟一 5 —嗎啉一眯唑〔1. 5 - a〕喹唑啉（化合物 -2 1- 本紙張尺茂適用中aa家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 ------------------------裝------，玎------Φ. (請先閲-背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作；：一印焚 A6 B6 五、發明説明（丨Ϋ ) 2 1 ) > m • P • 2 〇 4 一 2 〇 7 X： 由 2 — 氣 一 5 — 氣 — 4 一 嗎 啉 基 — 喹 唑 啉 和 5 — 環 丙 基 — 3 — 異 氡 基 甲 基 — 1 » 2 > 4 — 氣 二 m m 製 備 而 得 3 一 ( 3 — 環 丙 基 — 1 > 2 » 4 — 氧 二 氮 — 5 — 基 ) — 6 — 氟 一 5 一 ( 順 — 2 » 6 — 二 甲 基 嗎 啉 ) — 眯 唑 r 1 t 5 — a j 喹 唑 啉 ( 化 合 物 .2' 2 ) t m - P • 1 S 7 一 1 8 8 > 由 2 — 氣 — 5 — 热 — 4 — ( 順 一 2 t 6 — 二 甲 基 暍 啉 基 ) — 喹 唑 啉 和 3 — 環 丙 基 — 5 — 異 % 基 甲 基 — 1 » 2 > 4 — 氣 二 η 裂 備 而 得 3 — ( 3 — m 丙 基 — 1 1 2 > 4 — 氧 二 氮 茂 — 5 — 基 ) — 6 — m — 5 — 硫 代 嗎 啉 一 眯 唑 C 1 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 2 3 ) » m • P • 2 5 2 — 2 5 3 » 由 2 — 氛 — 5 — 氟 — 4 — 碕 代 嗎 啉 基 — 喹 唑 啉 和 3 —* 環 丙 基 — 5 — 異 氛 基 甲 基 — 1 ， 2 » 4 — 氧 二 氮 製 備 而 得 3 — ( 3 — 環 丙 基 — 1 t 2 > 4 — 氣 二 氮 茂 — 5 — 基 ) — 6 一 氟 — 5 — ( 4 — 甲 基 — 1 — 對 二 氮 己 環 基 ) — 眯 唑 C 1 * 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 2 4 ) m • P 2 5 8 — 2 6 0 » 由 2 — 氟 — 5 — 氣 — 4 — ( 4 — 甲 基 — 1 — 對 二 m 己 環 基 ) — 喹 唑 啉 和 3 — 環 丙 基 — 5 — 異 % 基 甲 基 — 1 > 2 > 4 — 氣 二 氮 製 備 而 得 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 » 4 — 氧 二 氮 — 3 — 基 ) — 5 一 ( 反 一 2 » 5 — 二 甲 基 嗎 啉 ) — 6 — — 眯 唑 C 1 » 5 一 a 3 喹 唑 啉 ( 化 合 物 2 5 ) > m P 2 0 8 — 2 1 -22- ------------------------裝------tr------線 (請先閲¾背面之注*事項再填寫本頁) 本纸張尺攻適用中國S家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（丨1) <請先閲汸背面之;±念事項再填寫本頁)

Ot.由2—氛一5—氟一4一 （2, 5—二甲基嗎啉基 )一喹唑啉和5 —環丙基一 3 —異m基甲基一 1, 2, 4 一氣二氮茂製備而得；化合物2 5是由化合物2 6中以管 柱層析分離而得，（洗灌劑：醋酸乙酯：丙酮（2 : 1) )； 3 - (5 —環丙基一 1，2, 4 —氧二氮茂一 3 —基）- 5 —(順一 2, 5_二甲基嗎啉）一 6 —氟一眯唑〔1, 5 - a〕喹唑啉（化合物 26) , m . p . 186 — 18 9t,由2 -氛一 5 —氟一4 - (2, 5 -二甲基嗎啉基 )—喹唑啉和5 —環丙基一3 —異氛基甲基一1， 2, 4 一氧二氮S裂備而得；化合物26是由化合物25中以管 柱層析分離而得，（洗濯劑：錯酸乙酯：丙嗣（2 : 1) )； 3 — (3 —環丙基一 1, 2, 4 —氣二氮 S — 5 —基）一 8 -氟一 5 -嗎啉基一眯唑〔1, 5 — a]喹唑啉（化合 物 2 7) , m . p . 276-27810.由 2 -氯一 7 — 氣-4一嗎啉基一嗤唑啉和3—環丙基一5—異氡基甲基 —1, 2, 4 -氧二氮S裂備而得； 經濟部中央 '標準居員工消资合作钍印架 3 — (3 —環丙基一1, 2, 4 -氣二氪茂一5 —基）一 5 - (3, 3 —二甲基暍啉）一7 —氟一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物28) , m . p. 259C,由2 — 氯一 6 —氟一 4 一 （3, 3 —二甲基嗎啉基）一喹唑啉和 3_環丙基一 5 —異氡基甲基一 1, 2, 4 —氣二氮茂裂 -23- 81-9.20.000 表纸張尺茂適用中西S家i?準（CNS〉甲4现格（210 X 297公:S ) 垤濟邡中夹標準局1*工消费合作社印« iiotiO A6 _^_B6_ 五、發明説明Uo) 備而得； 3 — （3_環丙基一 5 —異噁唑）一6 —氟一 5 —嗎啉基 -眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物29) , m. ρ· 208 — 2 1 0C,由2 -氛—5 -氟一4 一嗎啉基一喹 唑啉和3 -環丙基- 5 —異氡基甲基一異噁唑製備而得； 3 - (5 — 環丙基一1, 2·, 4— 氧二氮 S—3—基）— 5 - (3, 3-二甲基嗎啉）一7 -氟一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物 30) , m. Ρ. 251 — 254¾ ，由2—氛一6—氟一4-(3. 3—二甲基嗎啉基）一 喹_啉和5_環丙基_3-異氣基甲基一 1, 2, 4 —氣 二氮茂裂備而得； 叔-丁基6-氣-5-嗎啉-眯唑〔1, 5-a〕喹哩琳 _3_ 羧酸醑（化合物 31) ,m. P. 19 1-19 3 °C,由2 —氧一 5 —氟一 4 —嗎啉基一喹唑啉和叔-丁基 異氡基乙酸酯裂備而得； 3 — （5 —環丙基一1, 2，4 —氯二氮茂一 3 —基）- 7 —氣一 5 — （4 一甲基一 1—對二氮己環基）一眯唑〔 1, 5-a]喹唑啉（化合物 32) , m . p . 2 0 2 - 2 0 4 ^,由 2 —氛一 6 — 氟一 4 一 （4 -甲基一 1-對 二氮己環基）_喹唑啉和5 —環丙基一 3 —異氡基甲基一 1,2, 4 —氣二氮茂製備而得； 3 - (3 — 環丙基一 1, 2,. 4 —氣二氮 S — 5 — 基）— 5 - ( N - (1, 3 -二噁烷一2 —基）甲基一N -甲基 -24- 本纸張尺度通用中西a家櫺準（CNS〉甲4现格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------裝------ΤΓ------線 (掎先閲边背面之注念事項再塡寫本頁) 五、發明説明（i| ) Α6 B6 胺基）一 6 —氟一眯唑〔1, 5 - a〕喹唑啉（化合物3 3) , m . p . 2 0 9 - 2 1 It：,由 2 — 氨一 4 一 （N 甲基一 N —甲基胺基）一 5 —異氰基甲基一 1, 2 3 -( 5 -氟一 _哩 .4 —氣二氮 3 - ( 5 -環 5 -( 二噁烷 啉和3 S製備 —2 —基） —環丙基一 -a ] °C ,由 喹唑啉 3 , 3 喹唑啉 丙基一 -二甲 而得； 1 , 2. ， 4 基嗎啉基） (化合物3 4 ), 2 -氛 和5 —環丙基 —4 — (3 , 3 — 一 3 _異氛 一氧二氮茂一3—基）一 一6-氟一眯唑〔1, 5 m P . 210 — 212 二甲基嗎啉）一5_氟一 基甲基一 1, 2, 4 —氧 二氮S裂備而得； 3 -( 5 -( 脞〔1 5 —環丙基一 1, 2, 4— m 二氮 S — 3 — 基）— 順一2, 6—二甲基—1—呢旋基）一6—氣一昧 ,5 — a ]喹唑琳（化合物3 5 6 4 t： m . p . 6 3-1 1 一呢疲基）—5 ,由2 —氣一4 一 娌濟部中央標準总員工消if合作社印¾ 氟—喹唑啉 一氣二ms製備而得； 1,2,4 7 —氟一 5 —硫代媽啉一眯唑〔 2 , 4 基甲基_ 1， 3 — ( 5 _環丙基 (順一 2, 6 —二甲基一 和5_環丙基一 3 —異氡 氣二SS_3_基）— 1 , 5 — a〕喹唑啉（化 235t,由 2 — 氛一 6 5 —環丙基一 3 —異氣基 合物 36) , m . p . 2 3 3 - 一氟一 4 _硫代嗎啉-嗤唑啉和 甲基一 1, 2, 4 —氧二氮茂製備而得； 3 - (3 —環丙基一 1, 2, 4-氣二氮茂一5 —基） -25- 本紙張尺度適用中aa家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公货） 81.9.20,000 -------------------1-----装------，玎------線 (請先閲汸背面之注念事哨再塡寫本頁) i咖 A6 B6 五、發明説明（iij 5 - (4 一甲基一 1 一對二氮己環基）一 6 一眯唑 氟化甲基 [1,5 ,m . p .在 3 基一1 >jy：i — tas —對— 基一5 — —a]喹唑啉，氫氛化物（化合物37) OOt時分解，由2 —氛一4 - (4 一甲 己環基）一5_三氟化甲基一嗤唑啉和3 異氡基甲基一 1, 2, 4 — _環丙 而得；氫氛化物是由將鹼溶解入甲撐氣化物 氫而形成。 乙基6—氰一5—暍啉一眯唑〔1, 5—a 酷（化合物38) , m . p . 196 氣二氮茂製備 中且加入氛化 〕喹唑啉一 3 -1 9 8 它， 一羧酸 由2 —氛一 5 —氟一 4_嗎啉一嗤唑啉和異氡基乙酸乙酯 反應裂備而得； 基一1, 2, 4 -氧二氮茂 1_對二氮己環基）一 6_三氣化甲基 一 a〕唼唑啉，氫氛化物（化合物39) 〇0t：時分解，由2 —氛一 基一1 一對二氮己環基）一 5 —三氟化甲基 -環丙基一 3 —異氛基甲基一1, 2, 4 — 3 -( 5 -( 一眯唑 m 5 —環丙 4 一甲基 〔1,5 P .在2 -3 —基）_ 4 - ( 4 -甲 -喹唑啉和5 m二氮茂製備 而得；氫氯化物是由將鹼溶解入甲撐氱化物中且加入氣化 (请先閲汸背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準尽員工消费合作社印焚 氫而形成。 3 — ( 3 —環丙 5 -(反-2 , 5 — a〕喹唑啉（化合物40) 基一 1, 2, 4 -氧二氮S 5—二甲基皞啉）一6_氟 m . p . 4 1C ,由 2 -氛一5 -氟一4 - (2, 5 -2 6 - _ 5 _ 基）-一眯唑〔1 , 2 11-21 二甲基嗎啉） 本纸張尺度適用tfflS家«準（CNS)甲4现格（210 X 297公S ) 81.9.20.000 烴濟部中央標準局員工消費合作社印¾ lioto A6 B6 五、發明説明（θ ) — 嗤 唑 啉 和 3 — 環 丙 基 一 5 一 異 基 甲 基 — 1 t 2 » 4 一 氣 二 氮 製 備 而 得 « 化 合 物 4 0 是 由 化 合 物 4 1 中 以 管 柱 層 析 法 分 離 而 得 > ( 洗 提 劑 ： 甲 撐 氮 化 物 ： 醋 酸 乙 酯 1 : 1 ) ) ) 3 — ( 3 — 環 丙 基 — 1 > 2 » 4 — 氣 二 氮 — 5 — 基 ) — 5 — ( 順 — 2 » 5 — 二甲基嗎啉） — 6 — 氟 — 眯 唑 C 1 » 5 — a ] 嗤 唑 啉 ( 化 合 物 4 1 ) » m • P • 1 6 9 — 1 7 1 » 由 2 — 氛 — 5 — 氟 — 4 — ( 2 5 — 二甲基嗎啉） — 喔 唑 啉 和 3 — 環 丙 基 — 5 — 異 m 基 甲 基 — 1 > 2 > 4 — 氧 二 氮 S 製 備 而 得 < 化 合 物 4 1 S 疋 由 化 合 物 4 0 中 以 管 柱 層 析 1 法 Ί 分 離 而 得 ( 洗 提 劑 甲 撐 化 物 醋 酸 乙 酷 ( 1 3 丄 ) ( ) 5 * 環 丙 基 — 1 » 2 4 氯 二 氮 S — 5 — 基 ) — 5 一 ( N — ( 1 t 3 — 二 噁 院 — 2 — 基 ) 甲 基 — N 一 甲 基 胺 基 ) — 6 — 氟 — 眯 唑 r t 1 > 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 4 2 ) f m • P • 1 8 4 — 1 8 6 V > 由 2 — 氛 — 4 — ( N — ( 1 > 3 — 二 m 院 — 2 — 基 ) 甲 基 — N — 甲 基 胺 基 ) — 5 一 氟 — 喹 唑 啉 和 5 — 環 丙 基 — 3 — 異 氰 基 甲 基 — 1 » pi > 4 — 氧 二 氮 S 製 備 而 得 > 3 — ( 3 一 環 丙 基 — 1 > 2 9 4 — 氣 二 氮 m — 5 — 基 ) 一 5 一 ( 順 — 2 » 6 — 二 甲 基 — 1 — 啶 基 ) — 6 — 氟 — 眯 唑 ί 1 I 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 4 3 ) m • P • 1 3 2 — 1 3 4 * 由 2 一 氣 一 4 一 ( 順 一 2 * 6 — 二 甲 基 一 -27- ------------------------装------，ΤΓ------線{諳先閲洁背面之注念事項再塡寫本頁) 木纸張尺茂通用中困西家櫺準（CNS)甲4现格（210 X 297公；$) 81.9.20.000 五、發明説明（）4) A6 B6 1一顿啶基）一5—氟一嗤唑啉和3—環丙基一5—異氡 基甲基一1, 2，4_氣二ms製備而得； 3 — (3 — 環丙基一 1, 2, 4 — 氣二氮 S—'5 — 基）一 5 - (3, 3 -二甲基嗎啉基）-6 —氟一眯唑〔1, 5 a °C ,由 喹唑啉 3 , 3 喹唑啉 2 -氛 和3 - (化合物 44) , m . p . 2 (3,‘3-二甲基嗎啉 4 4 - 2 4 6 )一 5 _ 氣一 環丙基一 5 —異氡基甲基一 1, 2, 4 —氣 -4 - 二氣茂製備而得； (請先閲汸背面之注念事項再塡寫衣頁) 縵濟部中央標準尽員工消费合作让印焚 3 -( 5 -( 7 —氣 .p · -(2 3 -環 備而瘩 實洌3 6 —氣 -基） 唑啉 3 -環 N -( -眯唑〔1 , 17 0-17 一二甲基胺基 丙基一 5 —異 丙基一 1, 2, 4_m二氟s 2 —二甲基胺基乙基）一 N-〔1 , 5 — a〕喹唑啉（化合 2t,由 2 -氛一 6-乙基）一N—乙基胺基 氛基甲基一 1 , 2,4 —5 _ 基）一 乙基胺基）一 物 4 5 ) , m 氰-4 - ( N )一喹唑啉和 一氣二氮茂製 -3 - (3 -環丙基-1, 2, 4 —氣二氮茂一 5 一 4, 5 — 二氫一5 —氧一眯唑〔1, 5 — a〕喹 將6 —氛一3 — (3 —環丙基一1> 2 4 氧二氮 茂_5—基）一5—嗎啉一眯唑〔1, 5-a〕 一喹唑啉 (1. 45g)溶於25ml的6MM氛酸 在45K：下《拌45分鐘，然後将混合物冷 水溶液中，且 却至0 t：及過 28- 本纸張尺及適用中國四家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；$) 81.9.20,000 Α6 Β6 五、發明説明（〗Γ) 濾 出 沈 澱 物 > 在 過 薇 器 上 以 2 5 m ! 的 水 及 以 5 X 1 m 1 的 醋 酸 乙 酯 > 最 後 用 1 0 m 1 的 二 乙 m 洗 m > 乾 燥 结 晶 産 掬 > 可 得 〇 • 8 5 S 的 標 題 ί匕 合 物 t m • P - 2 7 0 — 2 7 2 V ( 分 解 ) 〇 以 類 似 的 方 式 製 備 下 列 化 合 物 3 — ( 5 — 環 丙 基 一 1 > 2· > 4 一 氯 二 氮 茂 — 2 — 基 ) — 6 — 氟 — 4 5 一 二 氫 一 5 — 氣 — 眯 唑 r 1 » 5 — a ] 瘦 唑 啉 » m • P • 2 6 〇 — 2 6 4 V ( 分 解 ) 由 水 解 3 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 f 2 1 4 一 氧 二 m — 3 一 基 ) 6 — 氟 — 5 — ( 3 5 一 二 甲 基 嗎 啉 ) 眯 唑 — r L 1 » 5 一 a j 喹 唑 啉 而 得 1 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 » 2 » 4 — m 二 氮 δ — 3 — 基 ) — 7 — 氣 — 4 5 一 二 Μ 一 5 — 氣 — 眯 唑 C 1 > 5 — a 嗤 唑 啉 » m P • 〇 5 4 — 2 5 5 ♦ 由 水 解 3 — ( 5 — 環 丙 基 一 1 贅 2 t 4 — 氯 二 氪 m — 3 — 基 ) — 7 一 氟 — 5 — ( 3 » 2 一 二 甲 基 嗎 啉 ) 眯 唑 —— [ 1 t 5 一 a J 喹 唑 啉 而 --------------------------裝------.玎------線 <諳先閲^背面之;±念事-';*堉寫本1) 煙濟部中央標準局MS工消費合作社印¾ 得； 霣例4 5， 6—二氣一3— （3—環丙基一1, 2， 4—氧二氣 茂一 5_基）一眯唑〔1, 5_a〕喹唑啉 —IS拌的混合物，包含有6 —氛—3 — （3 -環丙基 -1, 2, 4 — 氧二氪茂一 5 — 基）一 4， 5 -二氫一 5 一氧一眯唑〔1, 5 — a]喹唑啉（1. Og),三丙基 -29- 本纸張尺度i4用中西因家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公货） 81.9.20,000 ΐΑιή，。 Α6 Β6 娌濟部中央標準局g工消費合作社印5代 五、發明説明) 胺 ( 〇 • 5 m 1 ) 和 氧 氣 化 m ( 5 m 1 ) » 在 1 4 〇 一 1 5 0 下 加 熱 〇 1 小 時 後 » 再 加 入 P 0 C 1 2 ( 5 m 1 ) 和 三 丙 基 胺 ( 0 * 5 m 1 ) » 且 持 缠 加 熱 1 * 5 小 時 9 然 後 將 此 溫 熱 的 混 合 物 倒 入 2 0 0 m 1 的 水 中 9 且 激 烈 的 m 拌 〇 1 5 分 鐘 後 > 加 入 1 0 〇 m 1 的 二 氱 甲 烷 > 過 濂 收 集 不 能 溶 解 的 物 質 » 以 二 乙 酸 洗 灌 9 乾 燥 後 可 得 標 題 化 合 物 » 其 為 黃 褐 色 的 結 晶 物 〇 m • P * 2 3 8 — 2 4 〇 » 産 率 0 • 4 7 〇 以 頚 似 的 方 法 製 .備 下 列 化 合 物 5 — 氛 — 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 * 4 — 霉 二 — 3 一 基 ) — 6 — m — 眯 唑 C 1 » 5 — a ] — 喹 唑 啉 » 由 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 ， 2 » 4 一 氣 二 氮 茂 — 3 — 基 ) — 6 — 氣 — 4 > 5 — 二 氫 — 5 — 氣 一 眯 唑 C 1 » 5 — a J 喹 唑 啉 製 備 而 得 , 5 — 氛 — 3 一 ( 5 — 環 丙 基 一 1 > 2 > 4 — 氣 二 氮 S — 3 一 基 ) — 7 — 氟 — 眯 唑 [ 1 * 5 — a ] — 喹 唑 啉 » m » P * 2 4 9 — 2 5 1 t > 由 〇 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 y 2 > 4 — 氧 二 氮 — 3 — 基 ) — 7 — 氟 — 4 ， 5 — 二 氧 — 5 — 氧 一 眯 唑 Γ 1 9 5 — a 3 喹 唑 啉 裂 備 而 得 實 例 5 ( R ) 一 6 一 m — 3 — ( 3 — 環 丙 基 — 1 > 2 t 4 — m 二 気 茂 — 5 — 基 ) — 5 — ( 2 一 羥 基 甲 基 — 1 — at 咯 烷 基 ) — 眯 唑 C 1 » 5 一 a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 4 6 ) -30- (請先閲讀背面之注念事項再塡寫木頁) 本紙張尺·度適用中a西家櫺準（CNS) Ψ 4现格（210 X 297公:S ) 81.9.20.000 A6 B6 五、發明説明U1")) 一混合物，包括 mg)和三乙胺（9 )中，其是以液滴的 (3 -環 ί 1 , 5 F ( 5 m 濾反睡混 1 0分鐘 可得標題 2 2 1 V 以類似的 6 _氣― -基）— 丙基一 1 , —a〕—喹 1 )的懸浮 合物，濂液 。過濂出所 化合物，其 ，産宰0 . 方法裂備下 3-(3- 5 —硫代嗎 合物 4 7 ) , m · p (R ) 一 2 —羥基甲基吡咯垸（70 0 m g )溶解於無水DMF (1ml 方式加至一包含5, 6 —二氛一 3 - 2, 4 -氣二氮茂一5 -基）一眯唑 唑啉（0. 20s)溶解於無水DM 液中，‘溫度為Ot：。20分鐘後，過 以1 5m 1的水稀釋及在Ot：下it拌 形成的結晶産物，以水洗濯，乾燥後 為黃色的结晶物。m. p. 22 Ο-ΐ 5 g 。 列化合物： 環丙基一 1, 2, 4 —氣二氣S_5 啉一眯唑〔1 , 5 — a〕嗤唑啉（化 .24 0 - 241C,由 5, 6 -二 氛-3 -)一眯唑 6 —氣_ (3 —環丙基_1，2, 4 —氧二氣茂一 5 —基 ,5 3-(3- ------------------------装------，ΤΓ------線 (锖先閲汸背面之注念事項再填寫本頁> a〕喹唑啉和硫代嗎啉裂備而得 經濟部中央標準局tH工消費合作社印¾ 環丙基一 1 , 2 , 一基）一 5 — （順一 2, 6 -二甲基嗎 a〕喹哩啉（化合物48) , m ,5 4 一氣二氣S 啉基）一眯唑 .p . 2 3 6 -5 2 3 8 ,由 5 , 6 - mit rr 戊—亡— 6 _二甲基嗎啉製備而得； 4 _氣二 順 2 , 二氣一 3 — (3 —環丙基_1，2, 基）-眯唑〔1 , 5 — a ]喹唑啉和 (S ) 一 6 — 氣一 3 — (3 —環丙基一1，2,4 3 1 木纸張尺度適用中a西家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公货） 氧 81.9.20,000 經濟部中夹櫺準居8工消費合作社印% A6 B6 五、發明説明（Μ ) 氮茂一5 —基）一 5 — （2 —甲氣基甲基_1_吡咯烷） 一眯唑〔1，5_a〕喹唑啉（化合物49) , m. p. 266 — 269 °C,由 5, 6 — 二氮 一3_ (3 — 環丙基 一 1，2, 4 —氧二氣茂一基）一味唑〔1, 5 — a 〕喹唑啉和（S) _2 —甲氧基甲基吡咯烷裂備而得； (S) - 6 — 氱一3 — （3 —環丙基一 1, 2, 4 —氧二 第茂一5 —基）一5 — (2 —理-基甲基一1— (ft塔院基） 一眯唑〔1. 5 - a]喹唑啉（化合物50) , m. P. 230 — 232t,由 5, 6 -二氯 - (3 — 環丙基 —1, 2, 4_ 氧二氣茂一 5 —基）一味哩〔1, 5 — a 〕喹唑啉和（s) - 2—羥基甲基at咯烷裂備而得； 6 - m - 3 - (3_ 環丙基一 1, 2, 4 — 氯二氰茂 一 5 一基）一5— （3-羥基一1一锨啶基）一眯唑〔1, 5 一 a]喹唑啉（化合物 51) , m. P. 258-261 由 5, 6 — 二氣一3 — (3_摄丙基一1, 2 , 4 — «二氮茂一 5 -基）—眯唑〔1, 5 — a〕嗤唑啉和3 — 羥基帮啶製備而得； 6 — 氯-3 — （3 -環丙基一 1, 2, 4 - 氯二氮 S-5 一基）—5- (4_苯基一 1 一對二氮己環）一眯唑〔1 ,5-a〕唾唑淋（化合物52), m. ρ· 255-2 57t：,由 5, 6 -二氛一 3 — （3 — 環丙基一1, 2, 4 -氣二氮S — 5 —基）一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉和 1_苯基對二氮己琛製備而得； -32- .纸張尺度適用中囲Η家標準（CNS>甲4现格（210 X 297公釐） 81.9.20.000 ------------------------装------tr------線 (請先閲汸背面之注念事項再填寫本頁)

C.M A6

垤濟部中央標準尽負工消費合作社印焚 五、發明説明卜1) 6 —氛一 3— （3 — 環丙基一 1, 2, 4 —氧二氮 S- 5 —基）_5 — （4 一甲基一 1 一對二氮己環）一咪唑〔1 ,5 — a〕喹唑啉（化合物 53) , m. P. 273-2 7 2 t：,由 5, 6 —二氛一 3 - (3 -環丙基一 1, 2， 4一氣二氮茂一5—基）一眯唑〔1, 5—a〕喹唑啉和 1 -甲基對二氮己環製備而‘得； 6 —氣一 3 — （3 —環丙基—1, 2, 4 —氣二氣茂一5 一基）一 5_ (4 — （2 —羥基乙基）一1 一對二氮己環 基）-眯唑〔1, 5-a〕瘦唑啉（化合物54) , m . P . 252-254X：,由 5, 6 -二氛一3 - (3 -環 丙基一 1, 2, 4 -氣二氮茂一 5 —基）一眯唑〔1, 5 一a]喹唑啉和1一 （2—羥基乙基）對二氮己環啉製備 而得； 5 —胺基一 6 —氛一 3 — （3 —環丙基—1, 2, 4 —氧 二氮S — 5 —基）一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物 55) , m . p . 343T；,由 5, 6 — 二氣一3— （3 一環丙基一1, 2, 4—氣二氮茂一5—基）一眯唑C1 ,5_a〕喹唑啉和銨水溶液裂備而得； 6 —氣一 3_ (3 — 環丙基一 1，2，4 一 氣二第 S—5 一基）一 5_ (4 —丙基一1_對二氮己環基）_眯唑〔 1, 5 — a〕#唑琳（化合物 56) , m. P. 186- 188t：,由 5, 6 -二氣一3 — （3 -環丙基一 1, 2 ,4一氣二氮茂一5-基）一眯唑〔1· 5—a〕喹唑啉 -3 3- 本纸張尺71通用taa家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;$ ) 81.9.20.000 ...........- Ι1ΓΙΙ I - . - «. ‘.'βτι,ι, . I,I .ϋ^ΐ||Ι||Ι·Ι|ΙΜ|ί·〇αΐν-4*1·>·)ί9**>ι'[ηΐϋ (II«·»·'"* - . .....\*β ulltl λ«-ι· -·' —a 外—< ------------------------装------tr------嫁 (請先閲汸背面之注*事項再塡寫本頁) 〆 / 9 · ，·^ΙΧύΌό Α6 Β6 五、發明説明) 經濟部中夹標準局員工消費合作社印« 和 1 一 丙 基 對 二 氮 己 環 製 備 而 得 i 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 » 4 一 氧 二 氮 一 3 — 基 ) 一 6 — 氟 — 5 — 嗎 啉 基 — 眯 唑 r 1 » 5 — a 喹 唑 啉 ( 化 合 物 2 1 ) » m • P • 2 0 4 — 2 0 6 ， 由 5 — 氣 — 3 — ( 5 環 丙 基 — 1 2 f 4 — m 二 氮 — 3 一 基 ) 一 6 一 氟 — 眯 唑 C 1 > 5 — a ] ®·唑 啉 和 嗎 啉 製 備 而 得 t 5 — ( N — 環 丙 基 甲 基 — Ν — 甲 基 胺 基 ) — 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 » 2 繋 4 — 氣 二 氮 — 3 — 基 ) — rn — 氟 — 眯 唑 〔 1 > 5 一， a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 5 7 ) » m • P • 1 7 6 — 1 7 7 t： > 由 5 — 氮 — 3 — ( 5 — 環 丙 基 一 1 » 2 > 4 — 氣 二 氮 S — 3 — 基 ) — 7 — Μ — 眯 唑 C 1 » 5 — a ] 喹 唑 啉 和 ( N 一 甲 基 胺 基 甲 基 ) 環 丙 烷 製 備 而 得 t 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 » 2 * 4 — 氣 二 氣 S 一 3 一 基 ) — 7 — 氟 — 5 一 ( 3 — m 唑 院 基 ) — 眯 唑 [ 1 9 5 一 a > 喹 唑 啉 ( 化 合 饬 5 8 ) * m - P • 2 4 0 — 2 4 2 t： > 由 5 — 氛 — 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 1 4 — 氧 二 m — 3 一 基 ) — 7 一 氟 — 咪 唑 Γ 1 1 5 — a ] 喹 唑 啉 和 噻 唑 院 製 備 而 得 * 3 — ( 5 一 環 丙 基 — 1 t 2 t 4 — 氧 二 氮 茂 — 3 — 基 ) 一 7 — 氟 — 5 — 嗎 啉 — 眯 唑 C 1 t 5 — a 喹 唑 啉 ( 化 合 物 5 9 ) » m • P • 2 1 3 — 2 1 4 t： > 由 7 — 氟 — 3 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 > 4 — m 二 氪 茂 一 3 — 基 ) — 5 一 氛 一 眯 唑 C 1 * 5 — a ] m 唑 啉 和 嗎 啉 啉 製 備 而 得 i -34- 本紙張尺·度適用中困國家櫺準（CNS>甲4现格（210 X 297公;S ) 81.9.20,000 ------------------------裝------ir------嫁<请先閲汸背面之;±念事項再塡寫本頁) 經濟部中兴標準局3工消"·合作社印焚 ^ X JL 0 ^ Α6 _Β6_ 五、發明説明（i丨） 3 - (5 —環丙基一 1, 2, 4 — 氧二氮S — 3 —基）一 5 - （1, 3 - 二噁烷一2 - 螺一 4’ —帮啶基）一 7 - 氟一眯唑〔1, 5 - a]喹唑啉（化合物60) , m . p .245 — 246¾，由 5 —氛一 3 - （5 — 環丙基一1 ,2, 4 —氣二氣茂一 3 —基）一7—氟一味哩〔1, 5 一 a]喹唑啉和1, 3 -二噁烷一 2 —螺一 4’ 一#啶製 備而得； 3 — （5 — 環丙基 _1, 2, 4 — 氧二氮 S— 3 —基）一 5 - (N — （2 —二甲基胺基乙基）一 N -甲基胺基）一 7 —氟—眯唑〔1, 5 — a〕嗤唑啉（化合物6 1) , m .p . 148 — 150^,由 5 -氛一3 - (5 -環丙基 一 1. 2, 4 — 氧二氮 S— 3 - 基）—7 — 氟-眯唑〔1 ,5 — a〕瘦唑啉和N, N , Ν’ 一二甲基乙烯二胺裂備 而得； 3 - (5 —環丙基一1, 2, 4 —氧二氮茂一 3 —基）— 6 -氟一 5 — （4 一甲基一 1-對二氮己環基）一眯唑〔 1, 5 — a]喹唑啉（化合物 62) , m . p . 2 7 4 - 276^,由 5 — 氛一 3 — （5 —環丙基一 1, 2, 4 — 氣二ms — 3 —基）—6 -氟一眯唑〔1, 5 - a]喹唑 啉和1 _甲基對二氮己環製備而得； 3 — （5 —環丙基一 1，2, 4 —氣二氮茂一 3 —基）一 6 —氟一 5 — （4 一 （2 —羥基乙基）一 1 一對二氮己環 基）一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物63) , m . -35- (請先閲汸背面之注念事項再塡寫本頁) •装· 訂- •線. 本紙張尺双適用肀囲a家標準（CNS>甲4现格（210 X 297公3E ) 81.9.20,000 經濟邡中央標準局員工消費合作让印焚 2ϋ〇υ〇 Α6 Β6 五、發明説明（U) P 2 2 8 — 2 3 〇 t： > 由 5 — 氮 一 3 — ( 5 一 環 丙 基 — 1 » 2 > 4 — 氧 二 氮 m — 3 — 基 ) 一 6 — 氟 — 眯 唑 r L 1 > 5 — a j 喹 唑 啉 和 1 — ( 2 一 羥 基 乙 基 ) 對 二 氮 己 環 製 備 而 得 « 3 — ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 » 4 — 氧 二 氮 S — 3 — 基 ) 一 7 — 氟 — 5 — ( N — ( 2 羥 基 乙 基 ) — N — 甲 基 胺 基 ) — 眯 唑 C 1 » 5 — a ] 喹 唑 啉 ( 化 合 物 6 4 ) » m • P • 1 6 1 — 1 6 3 X： > 由 5 — 氛 — 3 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 • 4 — m 二 氮 — 3 — 基 ) — 7 — 氣 — 咪 唑 C 1 » 5 — a J 喹 唑 啉 和 — ( N 一 甲 基 胺 基 ) 乙 醇 製 備 而 得 2 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 4 — 氯 二 S — 3 — 基 ) — 7 — 氰 — 5 — ( 4 一 m 哌 啶 基 ) — 眯 唑 C 1 ) 5 — a Ί 喹 唑 啉 ( 化 合 物 6 5 ) » m • P • 2 3 4 — 2 6 1C ( 分 解 ) * 由 5 — 氛 — 3 — ( 5 — 環 丙 基 一 1 > 2 » 4 — 氧 二 氣 茂 一 3 — 基 ) — 7 — 氟 - 咪 唑 r 1 * 5 — a ] 喹 唑 啉 和 4 — 啶 酮 裂 備 而 得 3 — ( 5 — m 丙 基 — 1 > 2 t 4 — 氯 二 氮 茂 — 3 — 基 ) — 7 一 氣 — 5 — ( N — 甲 基 — N — 1 — 甲 基 一 4 — 啶 基 ) 胺 基 ) — 眯 唑 r 1 f 5 — a 3 喹 唑 啉 ( 化 合 物 6 6 ) > m P • 2 0 4 — 2 0 7 » 由 5 — 氛 — 3 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 > 2 > 4 一 氣 二 氮 — 3 — 基 ) — 7 一 氟 一 眯 唑 1 > 5 一 a ] 喹 唑 啉 和 1 — 甲 基 一 4 — .( 甲 基 胺 基 ) 啶 製 備 而 得 1 -36- ------------------------装------.丌------^ (請先閲i$背面之注念事項再壜寫本頁) 本纸張尺度適用中困西家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公:¾ ) 81.9.20,000 經濟部中喪標準局員工消费合作社印焚 Αβ _B6_ 五、發明説明（Μ ) 實例6 5_嗎啉一眯唑〔1, 5 - a]喹唑啉一 3_羧醛胺 一}«拌的混合物，包括乙基5 —嗎啉一眯唑〔1, 5 一 a〕唼唑啉一3 —羧酸酯（2. Og)和乙鏗胺（1. 2g)溶於20ml的無水二甲基甲醒胺中，將其在80 t：加熱，加入3 0 %之溶於·甲醇（1 m 1 )的甲氣化納溶 液及趄纓》拌此混合物2小時，溫度為100t：。冷却至 室溫及以異丙醇（20ml)稀釋，過濂出結晶物，以異 丙酵（15ml)，水（20ml)和二乙醚（10ml )洗灌，乾燥後可得黃色结晶狀的標題化合物，m . p . >300^0,産率 1. 3g。 實例7 3 - m基一 5 —暍啉一味唑〔1，5 — a]喹唑啉（化合 拗6 7 ) 以液滴的方式将漠（0 . 15ml)加至一含有三苯 基睽（0 . 8 g )溶於1 5 m丨甲撐氱化物的溶液中，溫 度為將一瞟啉—眯唑〔1, 5 — a〕#唑啉一 3 — 羧醯胺（0. 5g)和三乙胺（0. 83mi)加入此溶 液中，在室溫下魇拌此结果反睡混合锪3小時，然後於寘 空中蒸發。加入醋酸乙酯（1 0 m 1 )於殘留拽中，然後 過濾分離出粗结晶標題化合挠。將乾燥結晶物溶解於丙酮 (30ml),且加入過量之溶於二乙醚中的氛化氫以分 離搮題化合物的氩氛化物，其為be i ge的結晶物。Μ -3 7- 本纸張尺及通用中因a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.9.20,000 ------------------------裝------.玎------^ (請先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) A6

五、發明説明（W) {埼先閲讀背面之注念事項再壜寫衣頁) .Ρ· 225—223t,産率〇· 3g。 以類似的方法裂備下列化合物： 3 —氡基一8 -甲氧基一 5 -嗎啉基一眯唑〔1, 5 - a 〕喹唑啉（化合物 68) , m . p. 283-284 r, 由甲氧基一5—媽啉一眯唑〔1, 5-a]曈唑啉一 3 _羧.醛胺裂備而得。 實例8 5 —嗎啉一眯唑〔1, 5_a〕喹唑啉一 3 —羧醯胺肟 一混合物，包含氳氣化鈉（〇. 〇6g)，羥基胺氳 氛化物（0. 10g)和甲醇（3ml),将其在室溫下 «拌1小時。理由過濾分離出羥基胺.其為甲酵溶液.以 甲醇（7m丨）洗灌濾餅。加入羥基胺溶液至一包含有3 —氰基一 5 -嗎啉一味唑〔1，5 — a]喹唑啉（0. 1 6 g)溶於5m 1的甲醇懸浮液中。迺流反應混合物4小 時，冷却至室溫及將其過濾。以甲醇洗灌結晶産物，乾燥 後可得標題化合物，其為黃色的結晶物，m. p . 212 -213TC,産率 〇. 17g。 簧例9 經濟部中央標準烏S工消費合作社印5代 5 —嗎啉一 3 — （5 -三氰甲基-1, 2，4 一氧二氮茂 一 3 —基）一眯唑〔1, 5 - a〕氆唑啉（化合物69) 以液滴的方式加入三氟乙酸酑（〇. 15ml)至一 包含5—嗎啉一眯唑〔1, 5-a〕喹唑啉_3_羧醯胺 肟溶於4m1無水四氫呋喃的懸浮液中，在室溫下擻拌3 -38" 81.9.20,000 本纸張尺度適用+國Η家標準（CNS>乎4现格（210 X 297公釐） A6 B6 η» ^ 五、發明説明（5Γ) (請先閲讀背面之注念事項再壜寫本頁) 小時浚，於奠空中蒸發反應混合物。將殘留物溶解於水和 醋酸乙酯的混合拽中。以水洗濯有機相層，及以無水硫酸 镁乾燥且蒸發至乾。將結晶物S拌於異丙醇（3ml)中 洗灌，可得黃色標題结晶化合物，m. p. 182-18 6力，産率0. 06g。 實例1 0 3 — （5 —環丙基一 1, 2, 4 —氣二氮茂一 3 —基）一 6-甲氧基一 5 —嗎啉一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化 合物7 0 ) 一混合物，包含有6 —甲氧基一 5 —嗎啉一咪唑〔1 .5 - a〕喹唑啉一 3 —羧酵胺肟（0· 9g),乙基環 丙基羧酸酯（1. 7g),分子篩（3g),和80%的 Μ化納（0.lg)溶於20ml的無水DMF中，将其 在1 2 0 t加熱1 . 5小時，冷却混合物至室溫，以醑酸 (0. 5ml)及甲撐氛化掬（20ml)稀稞，且將其 過濾。蒸發過濾過的混合物且以管柱層析法（HPLC) 纯化（洗提劑：甲撐氛化物：丙酮（2: 1)),可得黃 色結晶狀的標題化合物，m. p. 227—228t,産 經濟郐中央標準局員工消費合作社印焚 率〇.3 8 g。 以類似的方法製備下列化合物= 3 — （5_ (1 —甲基環丙基）一1, 2, 4 —氣二氮茂 一 3 —基）一 5 —嗎啉一眯唑〔1，5 — a〕一喹唑啉（ 化合物71) . m. p . 232 — 236它，由5 —嗎啉 -39- 81.9.20.000 本紙張尺度適用t國a家標準（CNS)子4規格（210 X 297公货） U如 A6 _B6_ 五、發明説明（砘） (諳先閲汸背面之：iis事項再塡寫本頁) 一眯唑一 〔1，5 — a〕€唑啉一 3 -羧酵胺肟和乙基1 一甲基環丙基羧酸酯製備而得。 實例1 1 3 - （3 —環丙基—1, 2, 4 -氯二氮茂一5 —基）一 5— （1一氧一硫代嗎啉）一咪唑〔1, 5-a]喹唑咐 (化合物7 2 )和 3— (3 — 環丙基一 1, 2, 4_m 二氮茂 一 5 — 基）一 5 - （1—二氧一硫代瞟啉）一眯唑〔1, 5 — a〕喔睡 啉（化合物7 3 ) 一溶液，包含有3 — （3 —環丙基一1, 2, 4 —氣 二氮S — 5 -基）-5 —硫代嗎啉一眯唑〔1, 5 — a] 喹唑啉（0· 5g)和30%之過氛化氳水溶液（0. 2 ml)溶於15ml的醋酸中，將其在迺流40分莆。在 冷却至室溫後，過濾出3 — （3 —環丙基一 1, 2, 4 — 氣二氮S—5—基）一5— （1,1一二氧一硫代嗎啉） 一眯唑〔1, 5-a〕喹唑啉的粗結晶産物，由DMF中 再结晶可得纯産物，Μ. P. 328—335f,産率6 4 m g 〇 經濟部中央標準工消費合作社印« 過逋過的醋酸在稟空中蒸發，殘留物用水《拌（10 ml)，過濾可得3 — (3 —環丙基一1, 2 —4_氧二 SS — 5 —基）_5 - （1 一氧一硫代嗎啉）_眯唑〔1 ,5 — a〕喹唑啉結晶粗産拽，由DMF中再結晶可得純 化合物，Μ. p . 293 — 294t：,産率 0. 2s。 -40- 81.9.20.000 本紙张尺度通用t國西家標準（CNS〉肀4现格（210 X 297公釐） “如， A6 ^_ 五、發明説明（彳q) (清先閲汸背面之注念事項再填寫本頁) 霣例1 2 7 — 氟—3 - （3 - 異丙基一1, 2, 4— 氧二氣 S— 5 一基）—5 —嗎啉一眯唑〔1, 5 — a〕喹唑啉（化合物 7 4) 一混合物，包含有乙基7 —氟一 5 —嗎啉一眯唑〔1 ,5-a]喹唑啉-3-矮’酸酯（1. 6g) . 2 -甲基 一 1_丙烷羧趣胺肟（2. 4g)，粉碎4A分子篩（3 .5 g )，和氫化納（0 . 1 4 g , 8 0 %溶於礦物油中 )溶於20ml的無水DMF中，在室溫下》拌，.一小時 浚再加入羧鏗按肟(2 . 4 g )和氫化鈉懸浮液（0 . 1 4 g ) , ϋ缠邋拌此混合物1小時，加入冰醋酸（2ml )和二氛甲烷（50ml)。在沈游物溶解後.經由矽藻_ 土過濾分子篩。蒸發濾液，殘留物用100m1的水研磨 ，過濾收集未溶解的部份，乾燥及以2 5ml的丙酮處理 。過逋出黃色的結晶産物且將其乾燥，産率〇. 47g, m . p. 262-264t：〇 經濟部中央標準局WK工消費合作社印焚 -41- 本纸張尺及通用中困a家標準（CNS)甲4規格<210 X 297公：$ ) 81.9.20,000

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 A7 B7 C7 Γ: D7 f: .—種具有式.I的咪唑喹唑啉化合物

   和藥物上可接受的酸加成鹽或其水合物，其中Q是 〇-?f

   ίί-0// ο ~ιτ Μ-Ο (請先閱讀背面之注意事項再塥寫本頁)

   -C.QOR8 或-CN ; 其中R1是氫，直鐽或支鐽的烷基，未經取代的 或C! _s烷基取代的C3 _7環烷基，Ci 烷氣基 ,C! 烷氣基一Ci _s _烷基或三氬甲基；R8是 ®濟部中去梂準局KC工消<k合忭社印ί我 C - 3 院氯其 以代 R S 烷一 的 取和· I I 或 性基 ζ 1 e 基 擇苯 R C I 烷 還 -或 ，1 S -基 ，基 C _ 基胺基烷 ，1 烷基啶基基 C S 烷呢羥烷 | 1 I 的 s e 基 1 S 代 一 i 韹 基 C | 取 1 1 曱 烷 ， 1 基 c C , lffic 烷 ，一基 6 是 一 e 基基烷 I 別二 I 烷氧一 1 分 ，1 璟烷 S C 2 基 c 7 s I 的 R 烷以 | -缝和環的 3 1C 支 2 .1 性 c C I 或 R 7 擇是 ，基 S 別基羰 直 η 或分氣基 本九又家(CNS)甲·ί HA (2U) X 二、父） ，f \ 六、申請專利範圍 環或非環縮銅，或R2及R3和氮原子形成一 4 一 6値原 子的環胺基，在該環中条统中，一値或多傾碩原子可和氮 ，氣，硫，亞磺藍基，磺匿基或羰基所交換，或為其水合 物，一非環或環狀縮酮，這些環条統的每一値可選擇性被 一値或多値Ci _6烷基，Ci _6烷氧基一甲基，羥基 ,Ci+S —羥基烷基或苯基所取代。 R 4 , R 5 , Rs分別是氫，羥基，Cl, Br, F ,I ,三氟甲基，硝基，胺基，氮基，直鐽或支鐽C! _ s烷基，c2 烯烴基，C2 _6 -炔烴基，Ci _6 院氣基，C 1 _ S @氣基_〇1 _ s院基或C 1 _ s —院 氣基羰基； 其限制條件為當Q是 (诗先閲«背面之注意事項再項寫本頁)

   烴濟部中央揉準局Μ：工消«·合作社印5; 環 I 代 5 7 3 取一 I cg氮 3 ,未| C 基 一 6 的氯成基 氫代烷形乙 為取 i 3 是 能经 e R 不 不未 I eg 物 時 或 -R 合 同基 c N 化 7 烷丨,:|或1 R 6 Η 基 式 , I 是烷此 6 1 別 I 且 RW 分 S ’ I 3 |啦 5 H R 1 嗎 R 是和 C 代 • , 2 或硫 4 1 R 基或 R R .， 烷啉 , 中基 環嗎 時其烷 7 的 (CN?) τ7 4 CIO X ：；·7 ν ) ATb3 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 一嗎啉一眯唑〔1，5 — a〕唼唑啉一 3 —羧酸酯或6 氛一 3 - (3 —環丙基一 1，2，4 一嚼唑一 5 —基） 5 —嗎啉一畴唑〔1, 5 - a〕唑陛咐。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是 焓

   >r-o (詩先閲tr背面之注意事項再項寫本頁) 經濟邾中央標竿局to:工;fl費合作让印s — C0‘0R8 ,或CN, RL是璟丙基，甲基環丙基，異丙基，甲氣基甲基或三氟曱基，R8是乙基，異丙基或叔 一丁基，和其藥學上可接受的薛加成鹽或水合物。 3 .如申諳專利範圍第1或2項之化合物，其中R 2 和R A分別是氫，甲基，乙基，羥乙基，甲氯基乙基，2 ,2 —二甲氣基乙基，二曱基胺基乙基，環丙基甲基，乙 氧基羰基甲基，N-曱基谛啶基或（1, 3_二噁烷一2 •基）一甲基，或R2和R3 —起和氮原子形成暍啉基， 硫代嗎啉，氣一或二氯硫代嗎啉，K咯烷基，呢啶基或噻 唑烷基，這些環条绽中的每一茴1擇性技罕基，丙基，苯 基，羥基，羥甲基，羥乙基或甲氧基甲基所取代，及其藥 學上可接受的酸加成g或水合物。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 , R 5 , R 6 和 R 7 分別是氫，C 1 , B r , F , 0 C Η 3 . C Ν ,三氟化甲基或甲基，和其藥學上#可接受的酸加成13 ·".· (CNS) r 4 ,·：!0 X ：r-~ ) i： A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 或水合物。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其是還自： 3 - (3 —璟丙基一 1, 2, 4 —氣二氮茂一 5 —基）一 7 —氪一 5 —嗎啉一咪唑〔1, 5 — a〕喹唑咐， 3 - (3 —環丙基—1, 2，4 一氧二氮茂一 5 -基）— 5 —嗎啉一6 —三氟化甲基一眯唑〔1, 5_a〕喹唑啉 » 3 - （3 -璟丙基-1，2, 4 - 氯二氮 S - 5 - 基）- 6 —氣一 5 —媽咐一昧睡〔1# 5 — a〕喹唑琳， 3 — (3 —環丙基—1，2，4 —氯二氮 S — 5 —基）— 6 -氟一 5 - （順一 2, 6 —二甲基嗎啉）一眯唑〔1， 5 — a〕嗤睡琳， 3 - ·<3 -環丙基-1, 2, 4 —氣二氮茂一 5 —基）一 6 —氟一5 —硫代嗎咐_眯陛〔1, 5 - a〕喹陛咐， 3 一 （3 —環丙基一1, 2, 4 —氧二氮茂一 ·5 -基）一 / 6 —氟一 5 — （4 一甲基—1—對二氮己璟基）一眯唑〔 1, 5 - a〕喹唑咐， 3 — (5 —環丙基一 1, 2, 4 —氧二氛茂一 3 —基）一 5 — （反—2, 5 —二甲基嗎啉）-6 —氣-咪唑〔1， 5 - a〕喹唑咐 3— (5 —環丙基一 1, 2, 4 —氧二気茂一3 -基）一 5 —(順一2, 5 — 二甲基嗎咐）一 6—® —眯 _〔1, 5 — a〕喹唑咐， (请先閏讀背面之注意事項再項寫本頁) ·-* -驾· 經濟邡中央標準局w:工消費合作社印*

   A7 B7 C7 D7 e濟部中央揉竿局两工""合忭让印" 六、申請專利範圍 3 一 ( 3 — 環 丙 基 一 5 一 m 唑 ) 一 6 — 氟 一 5 — 嗎 琳 咪 唑 C 1 9 5 — a ] 喹 唑 啉 9 3 一 ( 3 一 環 丙 基 — 1 » 2 9 4 — 氣 二 氮 技 一 5 — 基 ) — 5 一 ( N — ( 1 > 3 — 二 噁 院 — 2 — 基 ) 甲 基 — N — 甲 基 胺 基 ) — 6 — 氩 一 眯 唑 C 1 » 5 一 a 3 喹 唑 啉 » 3 一 ( 5 — 環 丙 基 — 1 I 2 » 4 — 氣 二 氮 茂 — 3 — 基 ) — 5 — ( 2 1 6 — 二 甲 基 / 1 — 顿 啶 基 ) — 6 — 氟 — 眯 唑 C 1 > 5 — a 3 m 唑 啉 0 6 • 一 種 用 於 治 療 中 m 神 经 統 疾 病 的 m 學 组 成 物 I 包 含 — 定 量 之 可 減 輕 該 疾 病 之 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 5 項 之 化 合 物 或 其 藥 學 上 可 接 受 之 酸 加 成 塩 及 一 藥 學 上 可 接 受 的 戟 趕 或 m 釋 劑 〇 .7 • 如 申 13 專 利 範 圍 第 6 -- 項 之 化 合 物 « 其 是 以 P 服 劑 量 的 型 式 存 在 t 包 含 0 • 1 — 1 〇 〇 m g 的 活 性 化 合 物 〇 8 • 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 梦 其 是 m 於 製 備 — 種 甩 以 治 療 m 於 中 植 神 绖 条 统 疾 病 的 學 組 成 物 〇 Q • 如 請 利 範 圍 第 g 之 化 —八_ > 其 Ψ 該 疾 病 曰 痙 m t 焦 盧 或 失 眠 〇 1 0 一 種 製 備 如 請 專 利 >«w 圍 第 1 至 5 項 中 任 — 項 之化合物的方法，其特徵為a )反應一式I I化合物和式I I I化合物， (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 本（CNS) γ (.二'' X :厂二、U ) ό Α7 Β7 C7 D7 申請專利範圍 E

   _(π) (請先閲讀背面之注意事項再項窵本頁) 其中R2 , R3 , R4 , RS , RS@R7是如申請專利 範圍第1項所定義者，其中Y是一離去基， C Ν - C Η 2 - Q (III) 其中Q是如申請專利範圍第1項所定義者，以形成一式I 化合物，或b)反應一具有通式IV化合物之反腠衍生物 和一具有通式V之化合物： -窣- •^·

   CCOH V ) .综· fe濟部中央揉準局w:工消"合作社印s 其中R2 , R 3 , R4 , Rs , R6和R7是如申請專利 範圍第1項所定義者， Rl - C ( = NOH) NHz (V) 其中R1是如申II專利範圍第1項所定義者，以形成一式 -6 - 本 尺中？; (CNS)甲 4 （210 X 297 二、9 ) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 I化合物，其中Q是

   其中R1是如申請專利範圍第1項所定義者，或 c)反應一式VI化合物和一脱水劑， (請先閏讀背面之注意箏項再塡寫本頁) 7 n XT

   其中-R2 , R3 , R4 , Rs , Rs和R7是如申諳專利 範圍第1項所定義者，以形成一式I化合物，其中R2 , R 3 ·, R 4 , Rs , Rs和R7是如申請專利範圍所定義

   •轄. 本汰 尺Λϋ 刃中(CNS)甲 4 (210 X 二、公）

   六、申請專利範圍 . · 其中R 2 ， R 3 , R 4 , R 5 , R 6和R 7是如申請專利 範圍第1項所定義者，以形成一式VIII化合物

   其中R2 , R 3 , R 4 , R s , Rs和R7是如申請專利 範圍第1項所定義者，且反應此式VI I Γ化合物和R1 —C〇OE t或和（R1 C0) 2 0,其中R1是如上述 所定義者，以形成式I化合物，其中Q是 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) N-0

   其中R1是如申請專利範圍第1項所定義/者，或 e )水解式I化合物以形成式I X化合物 綬濟部中央揉準局*:工""合作社印*

   X 本义苡用中？:汽孕（CNS)甲4(210 X y公） •. Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 其中Q , R 4 , R 5 , R 6和R 7是如申'ϋ專利範'圍第1 項所定義者，且反應式IX化合物和POC 13以形成式 X化合物

   X 其和式X I化合物反應 N H R 2 R 3 (XI) 其中.R2和R3具有如申諳專利範圍第1項之定義者，以 形成式I化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本认 甲中 家 (CNS)甲 4 （21C X ）