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TW219975B - - Google Patents

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TW219975B
TW219975B TW078108791A TW78108791A TW219975B TW 219975 B TW219975 B TW 219975B TW 078108791 A TW078108791 A TW 078108791A TW 78108791 A TW78108791 A TW 78108791A TW 219975 B TW219975 B TW 219975B
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micro
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TW078108791A
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State Corp I
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Description

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219975 五、發明説明（1 ) 發明的範圍 本發明係關於全顯微製迻生物威測器，其. 及材料，與其在測定多種特足的分 2 W生產之 戶的用、4、 . 折物颊之存在及/或濃 度的用途。特別是本發明整猨生铷* 法啜浐，I可祕X夕 物或剛器可用一種方 法t k其T納入多種生物活性分子， 利用能與生物活性分子相容的材料且並f物活性分子經 址β品押似 八材料已特別適用供 此目的而提供分析技術之基礎。本 77Γ ^ ^ ^ .r ^ ]炙整蹬生物戚測器 亦洮與未經稀釋的生物流體充分相 蔡及#醫蔡用途上到用。. Ο可在廣範圍的醫 更明確言之，本發明係關於用以測定有關生物性物類（分 析物）之存在及/或濃度之新類電化學分析程度與新穎的 金顯微製造生物感測器。本發明亦關非電活性基質（後文 作，’基質.之新穎用途，在電的操作電勢不進行能測出的 氧化或還原作帛，但其基質卜基質轉化器進行反應，其 產生可偵測電活性物類濃度之變，此等麥化可測量且關於 與待測之生物性物類濃度㈣。此外本發明有關生物感測 器之微製造方法。 ::明分析程序與生物她亦經例示能用以 疫々析。此等兔疫分析亦 免 k ^ Λ 工列不其中基質轉化劑係酶c終 雜酶），州基= =反應產生電活性物類(氧氧及過氣… ： 而用生物成測器電化學侦 文亿， f —例為免疫戚測器。 …锼分析二者皆爾發明之程序及生物成測 〜：:：析中生物戚測…具渡例包括-基物器，含 一兒極與視需要含有之参考電極，—度蓋於生物戚測器上的: (請先閑社？背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ' Jfr·: · 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五'發明說明（2 ) 附促進劑層，及共償固定在黏附促進劑層上的生物活性 層*其主物活性層為有關免疫分析物之受髖。 發明之背景 曾致力於能測量血液或其他生物流體內化学物類之存在 及/或濃度之化学戚测器之發展。此等感測器可係日常贡 驗桌上測量試樣pH 用的一類巨電極（朴微製迨的〇，有 時可採適合植入患者髖內之微電極式。此項裝置現今個別 製造或在某些情沉中用人工裝配與製迨方法結合，其 中 可包括目前製迨積髖電路用的薄膜與光阻技術C举例見 Pace, , Sensors and Actuators 1982, 1, 475; ZemelfJ·N姜國-專利 4,3〇2,53〇 號，其中揭示一種在半導髖裝置」特 別為離子選擇性場效電晶髖C ISFET )上製造"物質敏威 的"光界定層）。雖經此相當且不斷的努力，以此ISFET 技術爲基礎的戚測器尚未成爲通用商品。事實上尚未成功 地製得全顯微製迨的生物成測器，卽唯一藉薄膜技術與微製 迨法均勻大量 生 產用於臨床指示並適用於整群化學 的與生物物類之彳貞檢及測量。 涉及大量生產商業上能存在的生物戚测蕊之後雜程度顯 然比業界一般技術人士原來理解者更為锒難得多。主要關 係爲固有地嚴属物理的與化學的方法之可容性，連同现有 半導體製适法、與敏成有機化合物及不穩的生物活性分子 以構成有效生物戚測器之一部扮。Eleccion 之文（ Eleccion, M. , Electronice 1986, 6 月 2 日 26 — 30 )説明 有關顯微或测器之現沉並對研究之活動範圍作簡述，包括 甲4(210X 297公发） 6 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂. •線· A6 B6 219975 五、發明説明（3 ) 檢測特定離子、㈣及主物材料。提及場效電晶證（卿） 界之發展及討論現在製迨法之問題與限制。 許多其他回顧著作説明多種電化学裝置，包括離子選擇性 電極（ISEmISFETs，其中摻倂酶或免疫活性物類（举例見
Pinkerton,T.C. 與 Lawson' B.L., Clin. chem. 1982,28(9), 1946-1955； Lowe, C.R., Trends in Bi〇tech. 1984,2(3), 59-65；
Koryta, J., Electrochim.Acta 1986,31 (5) , 515-520；DeYoung,H.G.
Hlgh Teeh. 1983,N〇V.41-50;Davis, G. Biosensprs 1986 2, l〇l-i24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ，裝. 及其中引用的參考）。酶為基礎之戚測器操作之通則亦經檢討^見Carr, P W或 Bowers, L. D·, Iminobilized Enzymes & .訂.
Clinical Chemistry, Wi.ley-Interscience (1980) 。曾 經檢查作業之各種數学模型，包括Racine, p.與
Mindt, w. , Experiential Suppl. 1971,18 525 之 外在^量轉移模型。但此等裝置製造中的重大問题及限制 仍未克服’特別關於欲供扑離子梨物類分析用的戚測器之 製造。以離子選择性電極C ISE )爲基礎的生物感测器之 大量生產特別有用，因爲此等或測器易於適應離子盤以及 不帶電分析物颊二者之分析。 經濟部中央標準局印放 亦重要而須注意在目前臨床設施中開業醤師常要求一種说 雜生物_ ’例如全▲，之一項或多項組扮之分析。此等分析 經常須要全或之—定量處理，例如過濾及灕心以避免儀 备玷污或簡化其遣測定。往往須狀血樣送到遠處中心設備 78. 8. 3,〇〇° 甲4(210X 297父韙） 219975 A 6 B6 五、诠明說明（4 级濟部屮央忭芈局卬¾ 地點進行分析。於是病患被刹奪質貴 '成，多数情況中 朴經多時、洧時歷數E1無法復得0若> 右肌對未經稀釋的試樣 TT行分析，又如能製适儀器或或測器 以元成即時测堂，领 然具賁質利益。 ‘’、 2 · 1代表性祁顯舉製迨的電極 應指出使用#顯微製造的或."巨"電拓西 电独q構杀冲多韵萄糖 成测器 C 見，如 Fischer,: U.與 Abe；L, p·, Transacti〇ns 〇f the American Socisty of Artificial Internal Organs l9P〇 245-248； Rehwald, W., Pfiugers Archiv l984/4〇〇 〜， ：348-402；Gough/D.A./ 美國專利 4 48< ^ .. 一 ' 美國專利 4,515,584:舯. ，' 4,987 號；Abe, 成；Lunkska,Ε·,矣國导利 4,679,562 ' 琥；及Skell'.’.P.,UK專利.中請常2,194,843號）。但以 上所引资料所述製法內未.説明薄膜處理方面。 熟此技衡者已知含尿素酶層與—銨離子選擇性電拯或氛歲敏 戚電極之組合。此项診斷系統之新近贡例經Concer.G.等 在美國孚利4’713，165號宁揭示。此系統中將-硝化埏維素膜 浸漬於展索酶溶液内，被吸收於膜中。此一含酶的膜於共乾 綠狀慈於是安裝在~鈇ϊ SE的表面上。用所得的巨電極裝 置完成生物流骶如血清、血漿及血液等之血液尿索氮（ BUN〕测量。 有關水4展素或洲丨器.較早研究之另—例在W Π 1 i ams 之其國專利3，7 7 6，8 ]_ 9號內説明。讲前述资料相同在—陨 ^子破成的崚極外垒復—尿索酶層，此層可含尿索酶與明 )1户、；^維I，或濾紙粕。由疹棉‘（一狸織維素物 1Γ )成破璃紙製之較外的半透膜亦屬常用。
f .|(210X 78. 8. 3,000
^^s-iilfdij-xiiA^-'ii-fi-r.^^l.T •οτ· •sf. 218975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（5 ) 2·2以往大量生產之嘗試 •基礎感測器之晶胞典型爲電極，雖能在平坦表面例如石夕 晶片上複製 C 見 Bergveid-,Έ, lEEErTiin§ae.t_iem+f-Of Biomedical Engineering BME )，—種提供基礎戚測器選擇性及敏戚度複 1972,19 342-51 雜組層之沉積之現存方法未經敍述或顯示與報告:的積證.電路一％ 處理技術完全相容。此項複雜層 可含相當不穩的生物分 子例如> 灕子载髖、酶、.抗體、抗原或其片段，且一般 對機械搅拌弱而敏感。此等層次雖可塗敷於晶片上，？且止 其由於再加工步騍而鈍化及/或破壞，但因此等處理常包 括暴露晶片於有機化學物―、_強酸鹼、热或使晶片接受搅拌' 、切粒或畫線，常伴隨清洗步_驟採用低藝水注等而不易完 成。 爲防止此等脆弱層 之破瓌，習知技藝上常例係建立生 物層 前將半導證晶片切粒或割碎成個別基礎戚測器。任 何附加包裝（例如線聯感測器於接頭，囊封此裝置以供應 充分鈍化作用）亦於塗敷生物活性層前完成。此種完備裝 置因此僅能以一種與自動的大量生產法相容之方 式部份 製迨。举例尿素酶曾經澱積於單-頂囊封的離子選擇性場 效電晶蹬（IFSET )的出入口上（Karube,工· 等Analytica Chimica Acta 1986, 185, 195—200 、 )° 歐洲尊利申請案0012035號提供有關目前FET裝置缺點 之廣泛討論，其中第一爲其對祁離子型物類分析之贡用性 有眼。在試圓結合電化学與半導體技藝方面在單一切片上 製作小型化的多重戚測器。但此參考資料之用途有限，因 甲 4(210X 2971'髮） 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· •綠· 9 219975 212975 A6 B6 經 濟 部 中 央 標 準 印 五、發明説明（6 )該揭示僅以一般文辭説明而不含對於成功顯微生產功能性生物戚 、、 _測器為關键之關鍊生物層及保護屏障之具體説明。事實上僅明. 確揭示諸如〉含 Valinomycin 〔對鉀離子敏戚）或nonactin _ (對銨離子敏感）的織維素及聚氯乙烯（PVC )層的物質 ，而此等物贺之缺點在生物成測器技藝上已早有所悉。對 - ' ： 於I SE內使用的PVC膜-之 '類主·题的代表性論著很多’包括 :Davise, D.G.等 Analyst 1988,113, 497-5。。 ； Morf, W.E., Studies in Analytical； Chemistry, Punger, E ·)等编 Elseyier…..............τ-__________ ..... Amsterdam (1981) ： P-.26 4 ；Aminann,D. Ion-Selective Microecetrodes Springer(1986 ), Oesch,U, i^ciin.Chem,1986, 32,1448;； OggenfussT P·' ^Analytlca -Chira. Acta 1986,180,299; Thomas, JJ· D. R.- ' 同上：1986, 289;. ‘及.Thomas, J.D.R· J· C.hem. Soc, Faraday Trans..'i 1986, 82, 1135. 某些日衣刊物亦值得稍稍討論。日本申請案6 1—2 3 4 3 4 9 號説明塗以酶與交聯劑之溶液之FET半導體生物成測器在全髖半導II外產生交聯層。隨後須要分開堡覆常用的光阻 物贺以昉護其淡脱酶處理之要求區。對不合適蛋白質層的酶 I * 催消化之信賴可望產生不可靠的與不通當的立體控制。精 密立體控制為顯微結構大量生I之重要考慮。日表申請案 6 1-2 8 3 8 6 2號揭示一種固定酶膜用程序，卽在固溫表面上堡 教-含酶的浓合.物溶液 '乾燥、在所得膜上經一罩具塗教 -交聯劑，ϋ除去該膜之未交聯部份。此項技街亦未能利 用標準光阻技 藝，僅能導敌解析不良的圖案。另一参考 资料，日本申請案61-254845號採用典型方法浸漬戚测器元 (請先閲讀背面之注意事項再成寫本頁) .装. .訂· 線· 甲4(210Χ 297父髮） 1〇 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（7.) 件於含酶溶液內，然後選擇地鈍化薄膜。 2*2·1光迨型方法 已知利用光敏性合成聚合物製作圖案膜。例如，葡萄糖氧 化酶曾與含聚G烯基毗咯烷酮C PVP )及2，5 —雙（4f —偶氮—2 ^磺基亞苄基）環戊酮（BASC)的光敏合成聚. 合物混合物混合 C 見 Hanazato.Y.等’ Anal, Chim. Acta 1987, 193,87; Hanaza to, Y—等-欧洲專利申請案 〇 2 2 8 2 5 9 號.） 。隨後用所得混合物在單-I SFET裝置上建立圖塑膜。混 合物中使用相等扮數的葡萄糖氣化酶與牛血清白费食（BSA ) ，照射後用1 — 3 %戊二遵水液展開。此系統中間質爲一 合成光敏性聚合物，作者鲁討論許多未解決的問題，包括在 約3mM以上的葡萄糖濃度時及可能由基贺內酶滲透漏或退 化所引起的不良長期安定性的感測器效應飽和度。 曾經設討·一種與上述相似之系統用—含聚C G烯醇）c PVA )與笨乙烯基毗啶季鹽 或芪唑季鹽 的光敏合成聚合物 塗敷葡萄糖氣化酶及尿索酶等酶於相陴的I SFET出入口上 C 見 Takatsu, I. 與ftoriizumi, T, Sensors and Actuators 1987 , 11, 309 ; Ichimura, K. 美國專利 4,272,62〇 號）° Moriizumi, T. 與 Miyahara, Y. 亦在 Sensors and Actuators 198 5，7 » 1 及 Proceedings, Int’t. Conf. on Solid-State Sensors and Actuators ,1985,148發表之文獻叙述使用此等光敏PVA膜之方 法，包括旋轉塗復及用微針筒注射入微庫內。再度確認用 旋锊塗覆 的光圓型PVA膜所得I SFET裝置之不良長期 安定性。微注射層之長期敏感性傾向較大，部份由於此等 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝* *訂· •線. 甲4(210X 297么'沒） 11 78. 8. 3,000 A6 B6 _2IiI^ 五、發明説明（8.) (請先閱讀背面之注意事項再塡鳥本頁) 層較厚及因而其中餘留的酶分子數量較多。但爲作成微庫 ’其中注射PVA混合物，務須先在ISFET上層膜積—第二 光敏合成乾膜，照射並發展成柩架結構。 現存其他參考資料討論尿素酶在電化学裝置上固定以貫 行診斷試驗。其中有些方法包括假照相平版印刷程序，藉 以於聚合物層形成之前'.或''其故捧_併酶C見如Moriizuimi,T. 等 Sensors and Actuator-s : 19 8 6，9,3 73 ;''Kinvura f J. .等.
Proceedings, Int'1. Conf. on Solid-State Sensors and Actuators, 1985,152;及日泰專利 56 —115950 與 62—263457 號）。此等方法按其所述仍距賁用顯微製造法甚遠。 日本公開專利申請案62-235 5 56號發表有三個陽極與一 •訂. 個共同险極之單項戚測器。戚測器係借助於含偶氮基的 PVA作光橋聚合物而製成。聲稱經固定的酶類中有葡萄糖氣 化酶、半乳糖氧化酶、L -胺基酸氣化酶及醇氣化酶。未 含説明建議使用合成光敏聚合物以外的任何材料作固定作 用間1Γ者。而且有關數以百計的相同可靠生物戚測器在單 -晶片上之製法指示並不明白。 •線· 2 · 2 · 2網板印製法 化學敏戚物質之網板印製作為大量生產化學成測器用製 程中之一步已 '主要集中於某些有機黏接劑內所含的滅積無 經濟部中央標準局印^ 機陶泛材料上。例如Oyabu, T. 等在J. Appl. Phys. 1982,53 C 11) ，7125 中敍述用錫氧化物糊及網板印製法製備厚 膜氣體成測器。製程包含-高溫烺燒步驟，顯然與比較 脆弱的液態膜電極或酶基成測器不能相容。Cauh.ape, J. S .與 甲 4(210X 297i'沒） 12 78. 8· 3,000 21S375 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（9.) 其同工在 Sensors and Actuators 1988,15,399 中亦討論 無機黏結劑對半導SI氣化物網板印製層性質之影響。頒予 Johnson. L.C.之美國專利4,216,245號發表一種用套版 或絲網點印法製作印刷用劑試驗裝置之方法。 2 · 2 · 3印墨噴射法 日衣公開專利申請案62-22 35 57號揭示一種在積證ISFET 裝置上製迨一列不同酶層之方法。在ISFET上出入.口外設 立親水多孔膜，然後用一印墨喷注嘴殿積酶於膜上。此法 利用喷霧型技藝使流髖滴先帶電荷而後自喷嘴中發射。系 統內噴嘴、流髖滴及底質表面全無連續的贡質接觸。液滴 直徑範圍自20 至100微米。日泰公開專利案59-24244 — 號亦揭示—根據印墨喷嘴技藝之相似膜澱積法。 2 · 2 · 4微注别同法 如則文簡述Moriizumi 與Miyahara 曾用微注劑筒 法注射合成聚合物/酶混合物於I SFET裝置之出入口區內 。此等前述技 衡依賴溝或庫以限制所分配的流髖於有關 區域內。在Kimura與其共同工作者之文內（Proceedings,工nt'l Conf. on Solid—State Sensors and Actuators, 1985,152 同上）叙述藉微7主柄匈 之助澱積各種膜組合物。此外'必須用抗聚合物厚膜以 描述I SFET裝置出入口區周圍面積。以此方式塗敷ra種型 式之膜，各自分開製作。對於液滴之證積輪都C雖列出小 滴值0 . 〇3冲）、其表面張力或裝置表面之自由能未經考慮 。亦頗有趣地指出注射的酶C例如尿素酶或葡萄糖氣化酶 )溶液中含少量BSA，經淡來添加通量之習用戊二醛溶液 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •^. .訂_ •線 甲 4(210X 297公发） 13 78. 8. 3,000 219975
五、發明説明（10.) . 經濟部中央標準局印裂 而在出入口區內固定。 領給Kaudson, M.B· 等的美國丨ι , 六®1寻利4,549,951號討論 戴體層之形狀與立體之重要抖 才 、 .董要拴，但未提出控制此等參躲 之内容。此一資料指示在電極周邊h ” a a 周邊切刻成溝用以限制膜於且 區內。並敍述幾種離子敏成膜配方。 、…、 ⑷州，H.等在既本電子交通工程師.學會技術研究教皮 1986,85(3〇4〕，31及 19851^堡會議，1〇58 發表的: 中説明ISFET裝置用之二種膜澱積 0 «氏.網板印製法與微注剞筒 法。前者用細总石粉添加劑作黏度控制劑，第二種技衡再产 要求框架結構，保持".用微注劑筒傾入框架內"的鑄液於膜= 〇 Bousse.L.J•等在化學戚測器第二居國際會議^記錄Μ%， 499中一多少有關的方法.內説明—種積層製法中—破璃 卵片藉陽極型結合連接於矽晶片。進行結合在使二晶片之間 形成一至，其底上有_電化學锊換器。隨後用雷射鑽孔經過 室顶。於是將液慈膜材料引進室內，塗敷—液態膜塗層於轉 換器外，置積層的晶片於一部份抽真空的鐘罩內，然後流通 組集物於大氣（由此迫使液態膜材料入抽空室中）。 顯然愿知現有化学或測器排列之均勾微製迨技術完全不足 ’供應裝置之规格確定不能滿意。而且現存的一切方法大多 保為與ISFET裝置之運用發展。不幸iSFET及CHEMFET裝置 系因衣質上存在的缺點而困擾，例如其僅對帶電荷的物顥檢 測之限制（举例見 Flanagan,M.T.等在 Anal. chim. Actaχ988 213, 2 3中之檢討論著）。微型化電流計量裝置之製迨甚至更少 78. 8. 3,000 f請先聞讀计面<注意事邛再塡Ϊ:'本頁j -裝. •訂· •線· 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印焚. 五 '發明説明（11.) 建樹。 2 . 3 ·矽烷試劑與滲透選擇層 使用矽烷耦合試劑，特別其具R' si (0R) 3 式其中典 型爲帶終端胺的脂族基，R係低碳烷基者共償連接-巨分子 於—固態支座上早已有所知。例如Weetall,H.H之Methods in Enzymology 1976, 44,134-139 文中推 加热 石夕烷耦合劑至115°c 以促進用劑與固髖支座表面上存在的 羥基之縮合作用。曾經説明一種化學改良的鉑電極，在分 步製造程中用Γ -胺基丙基三（I氣）基甲矽烷與戊二醛 以接合及共交聯牛血清白蛋白C BSA )與葡萄糖氣化酶（ GOX )於銘表面 C.Yao, T. Anal, Chim. Acta 1983,148,27-3¾ 。此等參考資料不含任何指示謂矽烷耦合試劑除促進所覆 蓋物質之附着力或作共價定着劑用以外能用作任何其他功 能。 Fujihara 與共同工作者在 J. Electroanalytical Chem. 1985，195，197—201 中敍述用正十二烷基三（G氣）基甲矽烷之甲笨溶液作保 護催化金電極表面的活性位置對過氩化氮還原作用之方法 。不同厚度的滲透選擇性之製法及其篩出不合適電活性物 類而保持電極表面的高催化活性之用途則未揭示或建議。 二 日本公開專利申請案有關在朴顯微製造的電極上建立 選擇 性層。日本申請案62—261952號敍述利用某些矽烷 化合物供製造矽層，拒絶尿酸與抗壞血酸通過，但容許過 氣化氮滲透。申請案JP 63-101743號係關過氣化氮渗透 甲 4(210X 297公沒） 15 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再^-'本頁) •訂· •綠· A6 B6 21S375
五、發明説明（12J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 選揮性膜，甶-聚歸丙基胺之鬲聚合物膜受通當化学劑的 作用交聯所衍生。以上所引參考資料無—刊载在微製作裝 置上建立圖案化参透選擇性总il完層。 2 · 4 .成膜的疹乳 粒.子移、乳物質及不同.的’成膜"夢乳爲舊物質。用乳 液聚合作用的成膜乳f·生產物，.其性贺及其幾種用途曾經. 檢討 C 見如 wagner 與.Fish?r, KoUoid z. 1936,77,12;
Vanderhoff'J.W與 Hwa, J.C. Polymer Symp〇sia, wiley Interscience ，叙約1969 )。其他參考實料包括：whitiey,G.s 與Katz,Μ.K. Ind. Eng. Chem. 1933,25,1204-1211 1338-1348;
Matsumoto, Τ·, Emulsion及 Emulsion Techn〇1〇gy v〇lii, Lissant.K· J·姑 Marcel Dekker 編 一 ，紅約 1974 ，第 9 聿；Encyclopedia ofPolymer Science and Technology Vol.5, John Wiley & Sons 紐約 1966, PP.802-85h ciill〇n,R.E. 等 J. Colloid Scisnce 1 q c λ c. 108-117 ； ^ sheet2/ 0.ρ.,.Αρρ1. p〇lym. sci> 1965f9i3759_3；73 o —種成膜乳瞥ELVACE含氩化鉀參考溶液，經塗敷於— 參考微電極外供ISFET裝置用（見sinsabaugh,S L. 等 Proceeding, Symposium on Electrochemical Sensors for Bi〇medical
Applications, v〇r. 86-14,Conan. K.N.L. 編，電化学會 組濟部中央標準局印製
Pennington, NJ (1986)/ pp. 66_?3 )。此參考資料不含指 示或建議成膜乳疹能用作含_無機鹽以外任何其他物質之 介質。 槪括言之以往工作者對製适具有可靠大量生產顯微製迨裝 甲 4 (210X297 公沒)
A 6 B6 21C975 五、發明説明（13.) 置所要求的一切特徵與規格之赏用生物戚測器的企圖均僅有 限度成功。晶片階段處理的較重要特色之—、卽許多層次結 構的水平與垂菹-方向之立體控制，其立體控制依序特別影 響或測器續效之均一性，於生物層次殿積前發生切割及包裳 時經不可改變地協調.。由於固定或支承層之脆性及其中所 含生物活性分子之易變性往往必須人工處理。但以往工作者 必然已曾採取此等方法。一種彈性的晶片階段製迨程序利用 上等材料，使能供應此項敏戚的生物活性分子於生物感測器 内而定製成多種臨床用途者應具重大意義。 2 · 5 .免疫分析技術 免疫分析爲各種抗原或抗體及與其相關疾病或其他重要生理情 況作體外侦檢之靈敏診斷工具。在發展免疫技藝之早期 階段中異質分析內用結合於固相的多株抗趑製劑：因此使 標示抗原的溶液得以與試樣內抗原直接對抗以測定結合的 標示抗,原的範園或偵檢液相內所含抗原量。此法提供—種 方式以測量所分析的試樣内抗原之存在及含量。 免疫技術之發展於是引向朴競宇性免疫計量分析，其中亦用 結合於固相的多株抗⑤製劑。此等檢驗中含標的抗原的 A樣接觸固相產生抗原，抗證結合。經培育期淡取出固相中 試樣，洗脱固相內任何未結合的抗原。含操示之多株抗體 C例如帶放射性核苷酸：酶或榮光部份者〕之溶液於是接觸 固相如未結合的液相内示踪抗體與固相分開 上已《士 A的β r 亚 >則里固相 二⑹抗原：示踪的抗證爽 決 又我樣中抗原之存在與/或濃度。 ^ — ——. 甲4(210父297公沒） .....................;............................裝..............................打 ί請先閑讀背面之注--*-?事項再4\本頁} 經濟部中央標準局印裂 78. 8. 3,000 經 濟 部 中 標 準 局 印 裝 2^9975
五、發明説明（M·) 亦曾發展更快免疫分析程序。此等分析中二清洗步驟至少 -步驟可· ’柯㈣達料制需培育時期。 先前敍述製造法中結令的抗體通常附着於小珠或小粒上。抗穠 亦能塗敷於表面上。分析期間固相與標示抗證二者〜般均需 培月時期若須要迅速得到結果，則延長培育期是特別細。此外，長 培育期與多次清洗已嚴重限制使用在臨床實驗室之分析，必須 高度訓練的人頁與騎㈣以擔任檢驗工作。因此目1項要 更簡單更快速的免疲分析方案及更簡單的設備供急診二 師辦公室、甚至家庭保健使用。 2 · 6 ·比色分析· 多數現有分析方案包括ELISA與酶催分析，提供比色偵測。 此等方法一般用基質，其衣身變成發色團或者產生—發色困 ，隨凌分光光度地偵檢此發色團。但因有些測量須時過久 或者試樣混合物混濁則分光光度檢測有缺陷。有些發色困 亦極不穩定，因此可用含补發色物類的分析程序。 分光光度檢驗中曾用吲哚酚及其某些衍生物作基賞。 s. Cotsori .與 s . J · Holt (Proc · Roy . s〇e B 1958,148,5。6) %索其在組織士料生度中之利用以敏識驗性碑酸酶活性。 P.L. Ely 與 L.K. Ashlnan (Methods Enzym〇l i986,i2i,497 〕 研究用；'吳-氟吲哚酚磷酸醛gg作基贺供測定單株抗溫對鹼 性磷酸酶共耗的抗兔疫球蛋白與免疫印染中蛋白質混合物之特 徵。j.J.Legry; D.J Brigati 與 D.c· ward (pr〇c.NatiAcadsci. USA 19 8 3, 80 (13) ^4045) -c%\ rpr *ci ά -tj «λ -λ， 寿J用；吳一氩弓丨？盼鱗酸暗供顯出生物 索標示的DNA探針，其雜於固定於硝基纖維素上的⑽八或rna 一請先^讀背^之注意事項存填爲本^) .装· .訂· .綠· 甲4(210X 297公匁） 18 78. 8. 3,000 A6 B6 219975 五、發明説明（15·) (請先閲讀背面之注意事項再頊寫本頁) 郎生物印杀。S · J · Hoi t 與 P * W . Sadi er (Proc . Roy , s〇c . B 19 5 8,14 £ 敍述利用吲哚酚或取代的吲哚酚轉化成相當靛類梁料於 細胞化学染色法以找出細胞酶。 吲哚阶及其幾種鹵素衍生物的空氣氣化動力學經s . Cotson 與S.J_ Holt (同前..引1958,148,506 )研究作為其對 酶組織化學梁色研究工作之一部份。其觀察與—般接受的 觀點相符，卽此項空氣I化反應包括自由基，必然地產生 有機遥礼化物為.過氧化歡’见Waters, W,.A. The Chemistry of 〆Fvee Radicals ，牛津大學書店C 1946) 〇吲哚酚之空. 氣氣化係用分光光度法研究。所有以上資料均利_用审D引嗓 酚衍生的靛類化合物之生色性賢。 吲嗦酚化合物氣化轉化成鼓類染料之其他生色性贡用例 包括：鹼與酸磷駿酶組織化學之產靛反應述於圏片電泳 法（；E · Epstein, P . L.Wo.lf , J ·Ρ Howwit^B Zak , Am .J · Chin .Pathol · 1967 , 48(5^ 503 〕；同時偶氮梁料耦合法與鹼性磷駿酶的 生靛反應在聚丙烯醯胺圓片凝睜內比較（T.F.Savage, ECSmit 與 Collins Stain Technol-, 19 7 2,47 (2) , 77 );蛋白货印 染原理與應用（J.M. Gershoni 與 G.E· Pa.lade,Anal.Biocheπl· l983 131(1} ,1 〕；一種渠色蛋白贺轉移於硝基織維索片之 靈敏方法 C Ζ· Wojtkowiak,R.c· Briggs, L_s.Hniiica ., 經濟部中央搮準局印裝 同前引1983，：L29(2)，486 );抗原性蛋白贺在Western 班上顯示(D.A.KneCht,R.L.Diamond,Anal. Bi〇chem,l984,l36(i) 1 7 5);以西氏印杂法偵測驗性磷酸酶共扼的抗一抗體之 快速靈敏方法（M . S · Blake , K .H-Johnston , G . J . Russel-Jc>nes 中 4(210X 2971'发） 19 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中衣標準局印裂 五、發明説明（16.) ' 一 E.c.G〇tSchlich ,同前引 i984,136 (1) , 175 )丨免疫濃縮— 吮型固湘免疫分析（G.E.抑11^1：5與1?. Bart〇n, ciin.chem. 1985,31<9 f 1427 );利用免疫印梁與鹼性磷酸酶共乾抗免疫球蛋白贺 ;昆合物测定單株抗體之專一性（P.L.Ei^Le〇nie K Ashman，一 η q Methods Enzymol. 6 ’ 121，947 )丨；以及有關氣化還原與酶催反應之耦合 作，4發現改進ELI βΑ -點分析之敏威度（C · Franci .與 J-Vidal j Immunol. Methods, 1988, l〇7f?^ k上 > 考賁料均靠:’吳-氩吲哚酴磷酸作^色基質之光譜 性質。 2 . 7 ·電化學戚測器與檢驗 近來封電化學或測器所謂免疫戚測气之構萘有其大關注， 月匕集合成免疫分析方案。M.J. Green Cphils.Trans.R.Soc., L〇 Πά . R T3 _» η . ^ . )檢討幾種免疫分析，甚中择倂 電活性標示以供侦檢分析直物之電流或電勢。但工作賁驗室芻 型如牛津大學書店1987年 a · ? . it · rurner , I · Kstube 矜 G-S.Wiis〇n糊 1〇sens〇rs:Fundamental and Appiicati〇n 書中報 告之翻譯成普通遍商業上可用的物件已因缺少適當製造方案 而受阻。 電化學仑lj i則> s A, 八】芡另一特定例爲颜色侦檢，卽Anai. chem. 1984 56心5中所述。麥考資料揭示—種分析，其中_酶標示 轉冑朴,舌性化合物成-可檢测的電活性化合物。此電活 性2。n於電勢+750mV氣化。但因血液或血清內存在其 他纪’。性組份在此電勢亦能氣化’触法不能通用。 一極所賁秤説明熟拉々 ___ 热叫 免反電化學戚测。人士 3 甲 4(210X297 公发） 20 78· 8, 3 (請先閲讀背面之注意事項再矽ri·本頁) •装· •訂· 線. 219975 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 ----~-—五、發明説明（17.) 想的流行見解#爲如5扣，：[ 與iUshP〇n,j· 在J.EleCtr〇anal .Cfi-em l989，258 ’27中所述。此文中用— 酶作示，其能轉變-無電活性之基贳成電活性者。特別是所用 之酶係鹼性磷醢酶。經檢查幾種基質、包括磷駿笨赔、鱗駿 p _硝基笨蜡及磷醆P -胺基笨醋。所述電化學侦檢法中偵 测由酶本身催化的水解反應所得之醇產物等（分別為阶、 P -辟基酚及p -胺基紛〕。徐轉變的基質外未建議侦測其 他電活性物類之可能性，事貨上從未計畫。 歐洲專利申請案02477^6及〇27〇2〇6號亦敍述貫行免疫檢 驗之方法，主要包括其上結合免疫活性分子之能活動的磁性 粒子。説明產生電活性物類如HA2之酶共槐物。但主要侦 檢設施有關化學螢光，無論如何未提吲哚酚化合物，且未揭 示完成免疫分析適用之微製作的戚測.裝置。 3 ·發明之概述 本發明係關全顯微製迨的生物或測器及其大量顯微製迨之各 種万法顯微製造法在平面晶片上建立衆多薄膜與相關結構。 其·型式模统的重復並控制覆蓋結構之立體特徵。衣發明 中此项重複性與立體控制巳在晶片階段货現供化學成测器之 大里生產，此等或測器摻合生物活性的巨分子與轉化選擇的 分析物分子成較易侦檢的物類所必須之其他試劑。 本·，發明亦敍述新穎電化学分 子々祈私序及用以測定有關生物類 物（分析物）之存在與/忒a廿興/或濃度的新頴全顯微製造物戚測器。本·發明亦叙述" 、 substrate " C ί!文"基贺"）之新頴用 遠，不受可侦測的電化學 子氧化或還原，但受與基質轉化劑之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線 甲 4 (210X 297 公发） 78. 8. 3,000 21 ^19975 經濟部中央標準局印裝 五、發明説叼（1& ) 反愿產生電活性物類之狻 物的濃度成比例關係：。此等變化測量與有關分析 法。 林㈣包含製造㈡“器用方 分:二I : : I:免序二：“器特別例示為〜行免疫 的酶。此—經質轉化劑為—可水解基質 類〔氧氣與過氣化幻m =能接受反愿產生電活性物 測得，此例中係… 用一測器電化學 測器。失層式與競h 子受㈣、（LLR*礎〕的生物戚 基的生物或測器進行。此等檢 =lR - 含—催化電極虚視恭至人士. 私主物啟測备〈~具體例 Μ 两要含有之參考電極（基礎戚測器）、彦签少仕 物戚測器上之附着促進- 復蓋於生 …性層，此…：固定在附着促進劑層上的 構件〕。 物古性層為有關兔疫分析物之受證… 本發明全顯微製造的生物咸_„h k ，艾上嗖立—八·*的生物感測备包括-貫贺平坦的晶， v a適當基礎成測器之第—結構。然後在所成』 礎戚測器上設立附加辞植 - 膜或·;參透選擇性h二:;、’加結構包含半漆透性固心 釋層北作錡干摄化學物類之屏障用而使較， 可偵測的有關化學物却 典型電活性分子，可:此等可偵測的化學部们 a子讀子型物類。半參透性i 仪“可另含化合物或分子可用以使基礎或測…'先選； 的離子型物顆（例如缺離子）敏化。而且此等參透選擇性 亦可作黏附促進劑评丨拉，.，1 k . ‘ 可使预選揮的配位子受體，固定於 發明的全顯微製造的LLR —基生物成測器m ' f請先^續背面<».龙事項再填寫本頁) 叙- •一叮· 4. 甲 4(210X 297公发） "8. 8. 3,000 ^18375 A6 B6 經濟部中夬標準局印裝 五、發明説明（19.) 最值得注意者為本發明中所述的支座基質，其基質具借物 理與化學的特色爲支承各種先物活性分子所必Μ者，此等分 子構成锝化特定分析試樣內指定分析物成為能偵檢的及/或 能定量測量的物類用之主要方法。經揭示技術使該等基質定 位或成型於全顯微製造生物檢測器的特定所须區上，得以對 生物層之立體特性作最適控制以及適應廣大範圍的生物活性 分子之變通性。 另外，本發明亦揭示在本生物威測器之特定具髖例內作及 蓋結構的材料 緩和試樣內所含高濃度的適選定分析物類 之輸送。此等分析物稀釋作用（A A ：)層在比無Α Α層存在 時，觀察之更廣範圍的分析物濃度內給予線型成測反應。而 且覆蓋的A A層較佳由总氣烷/补矽氡烷共聚物衍生者能排 斥試樣的極大分子或其他污染组份，其與下層結構之直接 接觸會產生與/或圬狨的干擾，實質降低生物戚測器的可靠 性0 若AA層之結構與成份& $，亦可作能參透氣證的膜用 衣叙月：某二具體例中此項能滲透氣體的膜有衹容極小分 子透過之货際優點0供冰备从 、 . 氣的艇孙絶隔絶玍物成测器電桎部 扮的陣近環境不受外界# _路试 又广界流眩騷擾。於是使較佳LLR基的或测 器所完成的測量不必依賴流動。 本，明A A層建立在基質晶片或任何中介結構上與立體 ' 、幾何希j ’能與衣發明的全顯微製造法及生 物戚測拓的自動晶片階段大 ^ ,x. A 里生產覩念中之其他步驟並立。 除上述A A層之外能作分子互〜# 子里破成的傳送膜用之半滲透性 甲 4(210X297公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁).
•装V -訂：： 4. 23 78. 8. 3, 經 濟 部 中 央 標 準 印 甲 4(210X297父发） 五、發明説明（20·) 周菝膜亦4能藉本發明方法之声。 作參透選揮性層之成扮及其最“度，分m:膜亦稱 -分子能有效地拒絶進入及經·此膜'擴散定限度以 層功能與利用之一般例證、分子量約12❶以上的：：，揮性 約5至約：L〇nro 膜有效地阻撞 ^扎為厚 約5…固㈣能獲得對排斥的分子大3圍在約2至 材mu 时錢㈣m類型 ::可:Γ透選擇性層可薄至1nm或可厚遠一 測裝置上；！不式建立於基赏晶片或任何平坦的分折物肩 功人 支l液’社艇，旋锝塗復全部晶片。 石夕^化合物具有化學 …之整數，心ηΓ )4—n，其中n可係〇、
係“含卜4個12個被原子之經基團，R …… 低炫基。若有，溶劑宜含足以水
二T合物……量。帶此液態 加熱至約9〇~^价、Λ . ruL 度歷充分時間使成固髖膜。血 此溫度加埶約5“ ^須在 、 〇为鐘。起始矽烷溶液中补揮發物含旦 、'、心由此I經担制的渗透選擇性層之最後厚度。 - 要可用照相平版處理技術在特洙㈣置預定區作成 層。例如"削去”及使用光二 、 勾聯合艾技術，或者因此可選用-濕蝕刻步驟以芯〜 半參透性m W f h ,、 1疋· ^ 4P 把艇的位置與構態。起始液態矽烷混合物拯似大 ± 供衣發明使用的其他液態混合物，亦能微分散於 一，(許多预定區。此项流證介贺之微分散可自動化以均 、疋里用電細杈制的注射筒達成，以支持基贊晶片的真空灸 —--〜---- 請先网讀背面之注意事項再"^本頁 •裝· •打· 參 78
219975 A6 B6 經 濟 部 中 ▲ 標 準 印 五、發明説明（21·) " 頭之控制運動分界。此種微分散技衡與微製迨法 詳討論。 '後文更 於是在-電流計量的電化學戚測裝置中、分子旦 度以上（例如12。以上）的千擾電活性物類可有效 明沴透選擇性矽烷層排除與催化電極表面相互作用 渗透選揮層使較低分子量的電活性物類如二氣及過二此項 受與其下電極表面氣化還原反應。 氫接 在電勢計量的生物或測器中可用—種含有益於 某些離子载體化合㈣官能基與料 二柄 透性離子敏或膜，建立於該感測裝置的指示電；：質= 之發展視幾種預選的離子型物類平衡時成二: 订么度而疋。此項離子型物類經選揮半漆透膜內 免 载髖以確定1稀鳛。士知 、參。的離子 化分析… 嫩物層內依次固定的酶催 類。 特疋为析物類锝化成預定的離子型物 以上討論的滲透選揮層細 類之特徵，此等化合學物;;選擇層其對離子型電活性化學拍 的姓檯由· 、、係在文内所指生物層之上面夜羞 的'、^搆中進行的化學方 Μ 外源試劑成離子型電活性^=。轉化選擇的分析物類或 所參掺倂的至.少—種生物：于物類之化學方法…物層内 層之支座基貨與方法^力^分子如酶者完成。本發明生物 餘藏、營運或暴露於分析物活性分予對抗再處理、 用。此等支座基質必須保组合物等所引發的變性作 自由1散經過間赏而接$程度的孔隙性俾有關分析物可 ———_____又化學锝形。因為本發明全顯微製造 25 78. (請先聞讀背面之注意事項再頌為本頁) •故· •nt*. ά·
2189 7,S A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（2Z) 的生物感測器可能基本上為乾式餘存，此項孔隙性亦會有助於起 始并濕及用以準備生物戚測器供貫際分析程序之校正序列。 若所_生物活性分子之敏戚度，支座間質亦能接受，及由間質後溶液引入固定 酵素也已已經局邵建立及/或照相平版地成圖與顯影。無論 如何，足夠量之生物觸媒與/ 或 配 位 ； ! · 子受體必須存在生物層内以克服因其後處理或營運所致或單 纯因儲存期間時間長久而起的鈍化作用。亦應固定足夠的生 物觸媒/配位子受髖以供應有利情況作輸注分析物分子之效半 與快速轉化。因此泰發明的生物層包括足量能與一種分析物 選擇地相互作用的生物活性分子及其中摻倂玍物活性分子之 支座間質， 其間質可為一種光能形成的蛋白質混合物，一 種.成膜轧珍’或此等枋料之組合物。如前提述分析物類必須 能自由透過支座間質而與其中所含之生物活性分子相互作用 。如上揭示之多種添加物可加入支座基質宁以進一步達成與本發 明目的並不矛盾的適宜功能及結構特徵。 前已提及此等生物係依晶片階段製迨程序之立體與幾何控 A 制特性建立。大部扮\物活性分子能利用薄膜技術、旋轉塗 夜、尤阻材料之使用、掩蔽、於輕期能中暴露及顯影方法。以上 技術中，光形成的蛋白質混合物是最便利能作支座基質。然若 必要可於已建立之光界定結構淡再引進極不穂定的酶。此等 支座基質亦可作電解層以及光阻層等用，有關的配位子受證可 在其外固定。免疫反應性物類或配位子受髖宜於光界定的結構 已建立淡引進。 另外，成膜組合物其可包括合成以及天然衍.生的聚合 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本百) -裝· •訂· •線· 甲 4(210X 297 公沒） 26 78. 8. 3,000 213975 A6 B6 經濟部中央標準局印- 五、發明説明（23.) 物賀以建立固菝基質，特別當選揮微分散法以建立生物層時 。可用能光形成的明f·與成膜乳睜之組合物。此等分層結構 內又可摻倂試劑或添加劑，如可由手邊特殊運用或分析所 指定者。 衣發明於是亦敍埠一種在實質平坦表面上建立-分散層之 方法。此法藉調整待分散流镫組成物直至其表面張力與黏度 特性最適化進行產生能預期的及重複之立體層：，提供二^活 動的微注劓筒裝配，以一種能使對所調 製流體量作嚴密控 制的方式使用此項裝配。-此外文內揭示的微分散法可與已知 更改指定表面的自由能之技術有效配合，敌使建立 層之物 理特性C例如接觸角、厚度、體積或面積〕可更進一步適合 供應所項須用途。 -_ . 附加層亦可適宜如前述增強敏戚度及裝置之反映時間，延伸 線性反映的範圍及提高上覆結構之耐久性。在分析物稀釋—層 之情沉中可有利採用含好氣烷與#矽氧烷的共聚物。此等物 賀亦可層叠或建立成任意自約5至約5ΟΌηιτι之指定厚度，並 可用照相平版法定位。分析物稀释層典型應有厚度足以稀釋 分子量約120或以上的分析物類輸送通過。如前所述此等 A A層亦可建立至足以提供能透氟的膜厚。關於光成形步驟 方面可用一"I1且罩"法，例如用一類型光能形成的蛋白賀混 合物而#展障C卽益不P且止或排斥相關分析物類輸送）。 本·發明之此等與其他目的由文內揭示與赏例顯示。 4 .圖之簡説 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .訂· •線· 甲 4(210X 297 公潑） 78. 8· 3,000 5 7 9 3 1 2
A B 五、發明説明（24.) Q可對本發明較深瞭解。此等圏繪尤其全顯微製迨 的戚b結構 < 圏解為性货上的及局郅性的，並种意欲表達 生物戚測器各層次或部份間之絶對立體關係。 、圖1 p微分電流計量葡萄糖戚測器在6 x 3_矩形矽晶 7Γ上之俯视圖。各〶之意義進—步在以下Μ節中討論。相 同通用構態亦可…明LLE為基礎的生物戚測器具㈣採 用。或者、圖1亦可説明6 X 3mm矩形晶方上之微分 電流計量1 LLR為基礎之錢戚測器。晶方之各區/ &侧於_ 整（1〕’信號線（2 )，純化作用C 3 )，銀/氨化銀參 考電極（4 )、金屬催化指示:電極（5〕，黏附促進劑（6 ) ，或定位黏附促進劑（7),轉聯設施（8)與配基受證層 (9)〇 圖2圓！中葡萄減.測器對之—的側視圖連帶周圍的银 /氩化銀參考電極。 (請先閱讀背面之注意事項再塡吳本頁) ,装‘
圖3 電勢計量的血液尿素氮（BUN 之側視圓 圓4 或測器與參考電極 圖3或測器·之俯祝圖，顯示在單_ 同生物成测器。 晶方上的一列不 經濟部中央標準局印ίί 圖5 U萄糖戚測器（過氣化氣之氧化/還原作用） 電流輸出（namps計）成電拯電勢（_ )之在數，用 HEPES緩衝的20mM葡萄糖試樣（◦)或僅ΗΕρ£^缓衝 的 液 圓6本葡萄糖感测器之電流輸出（namps計〕成試樣內 葡萄糖泼度C mM )之添數。
•線.
^19975 五、發明説明（25 ) 圖7 A 衣發明利用透氣層的電流計量氣戚測器之另—具 菝例。此構態亦極適合本發明LLR為基礎之：i物戚测 、 办用途。在以 K為基礎具髖例內電解贳層（12〕亦係第一光阻展手 Γ〇/Λ ,. 巧；透氣膜 (亦稱作ΑΑ或透氣層）設在第一光阻芦 r Θ工，光阻罩 〔9,亦印第二光阻層）存在AA層之上。 圖7B圖形説明-構態其中透氣層货質包封其下之電解 贳層（或LLR -基生物戚測器具髖例內第一光阻声）。 圖8A 根據文內所述氧氣感測器的葡萄糖生铷* 叫J椎生物戚測器之 另一種構態。 圖8 B —種配位子子受體為基礎的C LLR為基礎）生物或測 器連帶固定的配位子受髖或免疫反應性物類 、、 J 丹卜方的戚 測器架構係由圖7 B者衍化。此例亦用偶聯設施u〇)以固定 活性物顥（45)。 圖9 完全用衣發明顯微製迨的感測器之二項，、_ p 办芝一項现液·尿素氮（ BUN )對—由2至' 2〇mM的試 Y妖離子濃度變化的反 (請先Mi?背面之注意事項再填寫本頁) •襄. •訂. 經濟部中央標準局印装 應之均-性。 圖 10 BUN 成 測 器 對 由 1 至 1 OmM 水 液 中 尿 素 濃 度 變化 之 反 應。 圖 11 本 BUN 戚 測 器 對 添 加 尿 素 的全 血 試樣 之 反 愿 〇 圓 12 發明 H 動 微 調 製 系 統 的 —·£Λ- 架 種 可 能 構 之 説 明 ，其 中注剞筒（ 5 )容 納 待 分散的 材 料 } -4 vt 於 制 隻接 一 裝 置 C 8 〕 以控 其 在Z 方 向之 移 位 而 印 片 c 2 真 所持 空 炎 頭 C 1 ) > 其 在所 有 方向 之 運 動 同 樣 為 ._ S -LJL· 電 系 亦可 勒的 腦 化 設 施 控 制 0此 統 包 括- 目 祝 裝 置 供 對齊 用 (例 如 配 備 .種 a 與 晶片 78. 8. 3,000 •竦· ^4(210X297^^) 一~— _ ^19975 五、發明説明（26.) 上指定準線特徵對齊的電視攝影機〕。 圖13另一種含多重注舟1筒炎（7 ) & 0 U ^ ^ )的自動微分散系統之架 。針管插進孔口 Cl3〕，真 過大孔Cl2〕。 炎頭及4位於環（⑴之下， 圖14顯示用本發明完成的 固定的配位子受證（第—構件〕位=接意描述… « JJ ^ ^ ^ v 置接1生物戚測器之表面而 、見为析物分子（配位子〕。配 办 0於受燈，壯後荔祐芦一 酶共乾物C標記的抗體或 .....^ 受由酶Γ择、# 着。隨復加一基贺接 又由駟C標圮或基質轉化劑〕 關連札、（w γ ^丨之化學锝變作用。所得中 ]產物於疋接—連串的反應包 C 〇 Λ ^ 礼成疋喷耗並產生過氣化氫 2與Η2〇2二者均係能偵 起妒其皙你 4稂的k活性物類及最後產物（ I釔基質係吲哚酚衍生物時為靛藍）。 圖15a -l5e説明預處理電極 徵乏A塑 同对吏改其表面自由能特 办《。由此控制微調製流髖的 上膜層之厚度。 的接觸角㊀及双後地電極以 口 l6a l6C表現後分散的生物 各種具髖例，包括 人接觸角者c圖 — 接受 J接觸角者C圖16bh與後來 尤成圖型步驟者C圓16c；)。 發明之if細説明 本製法針對具可預期的均— 量生連 α特嘁性的生物成測器之： 庄’其！物戚测器適用於眨砝 選定的分析物『一 供便刹的現場檢測$ 排㈣Γ物敎u測量。集合的主化成測裝置製造在- 隙早，建立分㉟的強壯結構，具有控制程度的巩 結構中至少有-層能固定-項或多項…„ — 78. 8. (請先閲讀背面之注意事項再^Ά本頁) •裝· •線…. 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（27.) 物類。生物活性分子一詞係用以涵蓋離子载體、離子交換劑 、酶、抗髖、抗原、血球凝集劑、神經化 学受證、微核普 駿、多肽' DNA之分子、RNA之分子、蛋白贳、糖脱、金屬 蛋白賀、輔因子、免疫球蛋白、及其他生理重要性巨分子包 括混合物或活性碎片或其次級單位。主物觸媒一詞亦可.特別一 振用關於酶、酶複合體或其混合物。一般言之廣大類別的配基 受體可經固定而用於衣生物感測器內。 - 構成本發明方法之步驟以及所揭示可用以建立本顯微製造裝 置分層結構之材料、具顯著程度的彈性與多樣性因而可選 擇性檢查廣範圍之分析物類.。而且顯微製迨的戚測裝置或簡稱 生物成測器能用以分析'大_多數液體試樣包括玍物流體如全血--、淋巴、血梁、血清、邊液’尿、糞便、汗、黏液、淚水、 腦脊髓流體、鼻分泌物、頸或險道的分泌物、精液、胸膜流 ff、羊水、腹膜液、中耳液、關節液或胃抽吸液之類。亦應 瞭解固It或乾燥試樣可溶於適當溶劑中製成通合分析的液菝 混合物。 本發明第二有關邵份為在活性層上的光界定隨意附加層之元 件以保護其不與分析試樣或含分析物C卽待分析或測定的物 類〕之溶液中任何有害組份接觸。某些情況中此等附加層有 缓和所選分析物輸送入生物活性層之功用，尤其試樣內含所 選分析物濃度高時。作此用時其中生物戚测器有線性反應' 的分析物濃度之有致範圍延伸至較高值。此項分析物稀釋（ A A )層亦能減弱所得戚测裝置之反應。因此務必謹慎考慮 益控制其厚度。苦試樣內選定的分析物濃度不欠大至產生补 (請先閲讀背面之注意事項再^'寫本頁) •装. •訂· .痒. 甲 4(210X 2971'沒）
78. 8. 3,000 219975 五、發明說明（28.)
祁線型成測反應，則不必設立此项A A層。 經濟部中央標準局印裝 衣發明之某些具髖例中此A A或诱翁厗昤'ώ秘 或达乳層除減緩輸送某些分 :::::7類外…"隔絶"或測器對試樣…流 承 又心。或測器對外在試樣流動較少過敏反應而提 =後製的可靠信號。此一構態特別適合遣文説明之㈣ 為基礎生物戚測器具，例。 此外孙已發現一種半滲透性固體膜.，其固態膜可在一化學 感⑷楚置〈預；^面積上設立並成圖型（光界定的〕。此滲透 ^擇層能料障用以對抗干擾的電活性物蚊侵人而所須電 活性物類則可自由擴散通過該膜。表發明之特別具體例中渗 透選揮層係由-勒炫化劑衍生 '典型地溶解—相當槐定的 夕^先贺或在各液內混合，能水解至少二個連接於矽烷先贺 ，中央对原子的基。所成翻液建立於晶片上成溥膜或在晶 片或基礎戚測器之預定區定位。然後在謹慎控制的加热條件 下獲得半冬透或選擇滲透層。此層之滲透選揮性贺—部份由 層之厚度管制，依序視所用矽烷化劑之性贺與用量及建立薄 膜所用方法而定。必要時可用矽烷化劑之混合物β 消除多數千擾的電活性物類甚少須要校正措施，結果為作 業上較簡單的裝置。此外通常包含催化金屬表面的基礎換能 备可於該選揮滲透層存在中加热至超過約150°C至約2 5(TC 。此一有計劃的加热步驟提供基礎或測器對有關的主要電活 性物類（例如過氣化氮或氣）以加強的反應，同時保留固 4膜對較高分子量的干擾電活性物類（例如尿醆或抗壞血駿 )之排斥性。 (請先閲讀背面之注.意事項再塡寫本页) .¾. •線 甲 4(210X297公沒） 32 78. 8. 3(0〇〇 213975 A6 B6 五、發明説明（29.) 經濟部中央標準局印製 本發明之特洙具煜例中分析物濃度換能成能處理的信號係 利用電化學設備。此等換能器可包括電流計量、電勢計量或 電導計量的基礎成測器。但衣發明的顯微製造技術與材料顯然 能運用於以贡質平坦狀況製造的其他型換能器（例如音波戚 測裝置、热變電阻莽、氣髖或測電極、場效電晶蹬、光學與 易消散的場波導之類）。可在生物戚測器宁利用的換能器及 -般可使用之各型換能器或生物戚測器之各種分析搏用之 有效討論及一覽表揭示於 ^ Chr.shophef R.Lowe 之Trendsin| Biotech. 1984,2(3),59-65 之文中。本文引用此 L〇we氏文內所含發表及説明作參考。前述三種電分析技術 中以電勢與電流計.量的技.衡較佳，因為輸出信號極易對特定 分析物之基礎戚測器反應直接相關。冑關生產電勢及電流計 里型生物成測器之特殊貢例可見衣文之貢例部份。 本文示範各發明之各項特色，纟產生—系列生物或測器 之生物的製迨法供分析未經稀釋的生物試樣用。以電流計量 的葡萄糖感測器輿 W ^ F? 电勢紂里的尿素戚測器之較佳具髖例作 進-步敍述。此等或測器分别適用以分析—特定試樣（例如 .靜脈血液〕內所含葡萄㈣^之濃度。且又㈣ 感测器，包括一具體例，立姑m m . 、&」"特別適用於赏施免疫學或親和力基礎的 析，供具生理学意義的分1 /t 折物刀子之侦檢與測量，連同經本發 明可能作改良構態之説明。 二亦關新M電化學分析程序及新颖全顯微製 、 备用以測疋有關特定生物（分析物） 類之存在與/或濃度。衣 叙月又特色係關於發現—祁電活性基 請 先 閲 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再 頁 装 打 線 甲 4(210X297 公发）
五、發明説明（30.) 5 A6 B6 經濟部中央標準局印焚 . 質C淡文作"基質 )，在水液系統中可達到的操作電勢時 於電極處不受能從、制，， 、⑷的電化學氣化或還原作用，但接受與基 質轉化劑反愿玍成γ相 Η 不知定的中間物。此中間物遭快速自動氧 化作用而發生電化Μ A , 此侦檢的物额之泼度變化。此等能偵檢的 物類包括 氣歲；ft β , 、k氧化氩·。測量此等變化與有關分析物之濃 度有關。 此等新穎分析程床.设TTT5 .必1 狂序與LLI?為基礎生物戚測器適用於偵檢有潛 在干擾物質存在的混合物宁含特定濃纟之—或多項分析物 之存在或侦測其含量。前已提過-種特別分析物之存在與否 1¾ 由—分析物與第 >„' AA- /- -fefe -it? jSL·. Λ»、 、矛構件（拙捉受體）間指定結合交互作用 的程度決定。結合的交互作料㈣於與標示（基料化劑 )共耗的第二構件（侦測受與-基！·反愿以敌產生及/ 或消耗（改變濃度）能偵.測的物類（例如過氧化氩或氧氣） 時紙見圖14。此等濃度變化係用衣發明之裝置及檢驗 程序電化学偵測。表發明之特別具㈣中亦可採用標示的分 析物類於"競宇型分析"程序内。 本發明-較佳具盘例内用-共較酶作基質轉化劑（襟幻 以遠成電活性物類濃度之變化。酶 叫』兴轭於分析物。每—變 動經電化地偵測益與有關分析物相 九具衣發明配合酶檢 性磷酸酶作標示及吲哚酚磷駿醋衍生物作基贺之較佳用法。 但對業界一般技術人士明白可知者衣 ° 仔议a冬限於此。通常情 況中能用醋酶或水解酶以水解任何 u彡丨4酚醋祇要產物能受快 速自動氧化。尚有其他情況中酶雄皙 兴基I表身之反應產主此項 電活性物類濃度方面之變化。 、 f請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •装· •訂. •線 甲 4 (210X297 公发） 34 78. 8. 3,000 <19975
五、發明説明（31.) 更特別但朴排他地衣發明係關電化學兔疫分析程序及裝置 以測定有關分析物。在此方面_醉標記的抗證或酶標記的抗 原與基賞反愿發生電活性物類濃度之變化，其可受靴學檢測。 而且因酶標記的抗獲或酶標記的抗原物颊分別結合於生物試 樣內補充抗原或抗…，因此電化學檢測的酶反愿提供有 關物類之定性或定量測定。衣發明特別配合朴電活性吲哚酚 鱗酸酿蜡為基贳與鹼性磷醆酶標記的 山千 人類免疫球蛋白G (抗理〕或與鹼性磷酸酶標記的茶葉鹼乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局印製 抗原）之反應。此二反應分別聯合失層型或競宇型免疫檢驗 法。 須知衣發明文內例示亦擴展至其他檢驗系統。理論上其中 至少—項構件能在表生物或測器上固定的任何配位子/配位子受 證偶能合料-分_程序。表Π (第5·2·2•節〕列出僅幾 種此項配位子受復/配位子偶之實例。此外，可輊易計割其他基 質，其與標記之反應或其淡的自動氧化作用產生與/或消 耗氧氣或過氣化氛。所以衣發明不限制如已提及的用鱗酸 酶作標記，因為能與-試劑反愿货現電活性物類之濃度變化 的其他水解酶及標記酶均同樣適合c举例見表]1 )。另外必 須強調者衣發明雖説明有關免疫分析程序並用_免疫檢驗設 備、亦敍述其他型式之特定結合反愿，諸如其他補充結合物 例如酶/新陳代谢產物、血球凝集劑/多醏、與核酸寡 聚物/抗I：聚物）間者亦能採用前述電化学分析程序與裝置 偵測（举例見表π與ΠΙ )。 因此衣發明提供完成簡單迅速分析物—受蹬分析用程序與 甲 4(210X297 公廣） 78· 8· .装· •訂· .線. A6 B6 219975
五、發明説明（32J 裝置，例如免疫及免疫計量分析用電化學感測器，不須要冗長培 寫步驟。文內所述檢測磷酸酶（標記）活性用電化學租序及 ^又備具问度專一性且相當敏成。此外，由於侦測系統之性賀而 消除發色及濁度計量的干擾β檢驗中利用酶標記連同—祁電 '舌f生酶基赏可促進已知的特定結合分析至比以前達成者延 展更大之解析水準，通常不需要預處理試樣以去除千擾物質 。更明確言之，由此獲致毫微其耳以上濃度範圍的分析物檢驗 〇 5 _ 1 ·電流計量的葡萄糖成測器 本發明之全顯微製造的葡萄糖戚測器含—矽基質其上設置 溥膜結構，作成電流計量的電化學換能器或基礎或測器。衣 發明一特別具菝例中接續及蓋的結搆能説明為（i )一種半 渗透性固菝膜或滲透選揮層，故置.在至少基礎或測器的一部 份上’其功能爲促進接續層黏附於基礎感測器上，最重要 在防止靜脈血液或其他生物流菝試樣內常含有的干擾電活性 物類到達基礎成測器之催化電活性表面；c丨丨生物層 覆蓋於至少一部份滲透選擇層上，其中摻合足量的生物活 性分子，在此情況中為葡萄糖酶；及（丨丨丨種員貴減 緩分析物類在此情況中卽葡萄糖自試樣中輸送至生物層。 分析物稀釋C A A )層於是限制遠到酶之葡萄糖量至.試樣內 -給定分數之前葡萄糖理積漾度。 又內所用"掺倂"一詞意在説明任何狀態或條件藉以使捧 併的物贺保持於-固相或支座基質之外表面或其內部。举例 ，，掺倂的"物質可固定、物理地载留、共同連接於基質之官 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央揉準局印製
.36 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經 濟 部 中 央 捃 準 局 印 製 五、發明說明（33.) 犯基或吸附於其多孔表面上β而且若無 發明之目的，可用任何製法、試劑、添 外加步驟以促進該等物料之"捧倂"。 表發明中"摻倂"生物活性分子之任_ 逄續覆蓋的結構較佳局限於基礎戚測 表雨之場所。此等結構可藉微調製或照 光阻罩之附加層可隨意存現於A Α層外 果°此最外罩可設置使其不作任何可能 障，因此不必移除。 為表發明裝置分析值前提之基表化學 包括葡萄糖藉葡萄糖氧化酶C GOX )之 内酼S& : GOX 葡萄糖+ 〇2---> 葡糖駿內醏+ η2〇2 α) 如式1指示’此轉變作用伴隨同時發生的氧氣還原成過氣化氬 。氣氣與過氧化氩二者均係電活性物類，能在基礎換能器的 指示電極電催化表面上受氣化還原反應。其他電活性物類c 如Na+ , K+，Ca2+，顺4+ .等）衣身不受氣化還原反應， 但確f促進電極界面處電勢變化C例如見第5·3節電勢計量 裳置〕。因此施加適宜電勢通過兴參考電極相關的指示電極 表面，能發主以下電化學反應之一種： 損於本發明且符合衣 劑或分子速接劑< 此—定義當然通用於 具鐙例。 器指示電極的電活性 相平版技術定位。含 成為光成形步驟之結 存有的有關物類之屏 與：電化学锊變作用 作用轉化爲葡萄糖酸 f請先閑ί°Η卄面之：:i意事項再填寫本頁) •裝· -訂· 甲 4(210Χ29·7 公发） 78. 8. 3,000 37 A 6 B6 218975 五、發明說明（34.) 。2 + 4e_ + 4H+ h2〇2 + 2ώ~ + 2H-H2°2 ---- 2H2〇 (2) •一一 > 2H2〇 (3) ---- °2 + 2e~ + 2H+ (4) 請 «I 讀 背 面 *s 事 項 再 填 寫 本 頁 其結果均消耗電活性物類而違# ' 彦·生 能測量的正或員電流。 上列二反應在本·具雜例ι?α I?/ 4·， 产、 、 內以式4較佳，因其電流計量測出之 母田里過氣化氣釋出一當量之氧氣。所產之氧氣帮助保持供 應式1酶催程序《氧氣所需。過氣化H化作用所須電勢相 對銀/氛化銀參考電接約爲+300至約+600mv，較佳 +35〇mV。1生的電流成衣發明葡萄糖威測器的指示電極電 勢之函數在圏5中示範測試試樣，其中含HEPES缓衝劑（ 訂 經 濟 部 中 央 揉 準. 局 印 製 X )與湖葡萄糖之HEPES ( Sigma^學公司）緩衝液（ 〇 )。此特別葡萄糖戚測器中指示勢再升自ls〇升至約 +35〇mv時察見電流增加β指示電極電勢再升高時結果得一 幾乎水平反應，顯示穗定狀態中所生電.流最遑受送過ΑΑ層 的葡萄糖分析物量之限制。如圖5所示此後定狀態範固自約" +350展延至約+6〇〇mV 。反之在過氣化氩還原成水時耗用 電子C式3)兩觀察得較負指示電極電勢之资電流。在某一 員電勢C約-l〇0mV )再度到遠電流之限度穩定狀熊員值， 而經過再進一步升高指示電極電勢之員值時保持相當不變。 較佳於平顶操作指示電極以避免指示電極電勢對參考電極因 小變動而產生電流之大增量變化。 甲4(210X297 公廣) 38 78. 8. 3,000 219975 A6 B6
五、發明說明（35.) 刖述電化学反應結果所生電流最後可與試樣內存在的葡萄 糖濃度有關聯。在電流計量的成測器如葡萄糖感測器中所測 (卸電流i )與電接表面（於距離χ = 〇處〕的電活性 物類之、;i: 鼻 "_U勤又Faraduy 氏定律及Fick氏擴散定律之聯合 關係C式5 ): i = nFAD a[P〕 I p--— I ax I 式內n為電極處基农電化學反x應-中0所含電子數，F呆^法拉第 氏吊數，A係電極之面積，Dp係電活性物類p之擴散係數 穩定狀態中生物層內酶催反應速半等於這透過A a層的葡 萄糖分析物之供應半。AA層對分析物類（a S )之可滲透 程度C Qas)與酶之活性—齊管制感測器有線性反映的分析 渡度之上限。如Michaelis-Menton 常數 Km所 剛置者。在限制的情況中酶量及其活性二者均夠高，電流能 僅用犋對分析物之滲透半 （2一）及分析物類之锼積濃度 〔AS〕B控制，如下（式6 )
AS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局印裝 其中 i 1 = nFQAStAS]B (6) ' Ύ ’ 11及5'意義同上述。事货上穂定狀態電流反映與酵 層內酵活性量無關。—條件增加作業安定性而延長所得生物 戚測器之適用效期。 5 · 1 · 1 ·電流計量的基礎感測量器 電流計量的基竣感測器爲本發明之特別具®例，係用照相 平版衡與金屬物質之電漿殿積法組合在一货質平坦的矽基質 .線 甲 4(210X297 公廣） 39 78· 8· 3,〇〇〇 ^19375 A 6
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五、發明說明（37.) 亦稱作透氣層），9為光阻罩。 衣特別具體例中 經濟部中央搮準局印裝 丨复期貴過渡金屬指示電極之催化金屬可用 ϋ釕=作。因此其他金屬如金、銘、銀 或鉞亦皆適宜。亦可用其他元素如硅劣古 。另"'具體例中包铋一 、枚或采 , 括—電勢計量型電化學感測器，亦可用— 扣合金屬氧化物合冬乜s作仏神 金如氧化叙釔作金屬表面。又另一 =例內二職測器較佳含金指示電極β此等金屬中以銀^ 〆在白作參考電；&金屬爲佳。銀電極&來經氣化者最適作參考 電極β — 此等金屬能用技術上已知之饪何方法沈積，包括前文引述 的笔皱沈愤法或用無電法其中包括漫沉_基質於含金屬鹽與 還原劑之溶液內時在-預先教金屬區上沈積一金屬。還原劑 提供電子導電（金驀化）表面附隨導電表面金屬鹽還 原而進行無電法。結果為一層附着的金屬。（有關無電方法 之其他討論見：WiSe,E.M·, Palladium:Rec〇very,pr〇perties and4a 約 Academic Press(1988);wong,K· 等 Plating and Surf = Γ , Finishing 1988,75,70-76;Matsuoka, M. 等同前1988,75,1〇2-106; 及Pearlstein'f. "Electroless Plating,"M〇dern Electr〇plating，编 ，纽約Wiley 1974 第3 1聿）。不過Lg，3 ·積法 必須產生金屬對金屬的良好附着力與最少表面玷污以製成有 高密度活性位置的催化金屬電柽表面。此項高密度活性位置 係電活性物類如過氣化氫或氧氣之有 效氣化還原轉化作用 必要性質。業界技衡人士無疑能瞭解建立金屬層之同等方法 (請先閲請背面之注意事項再填寫本百) •裝- •訂. .線 甲 4(21〇X 297公嬗） 78. 8. 3,000 ^19975 A 6 B6 經濟部中央標準局印製 五、资明説明（3 8〇 此外，貫質平坦的基質不只是矽晶片而可為磨光的氧化 鋁邱片、坡璃片、控制的多孔玟璃或平面化塑夢液晶聚合物 事f上平坦底贳可由含多種元素中一或數種元素之任何材 料知生’包括而祁眼於碳、氮、氧、石夕、’銘、銅、鎵、砷、 鋼奴、禮、钛、仗*或其組合物。 另外基貫可用技術上遇知的多種方法塗覆於固菝支座上， 包括化學蒸汽殿積、物理蒸汽澱積、或以例如自旋玟璃、硫 屬物石墨、一氣化衫及有機合成聚合物等材料旋锝塗覆。一 其他基質可包括珅化鎵、鎵醆鑭、鎵酸铌、或較差，鈦釀錕 ’被認為建立超導體材料較佳。 在顯微製造起始步線之一步中將基質晶片於氣電聚內姓刻然 後電漿沈積鈦金屬能促進良好金屬—基質附着力。欽層可作 信號線之導電材料，亦促進其淡金屬層附着於基質表面上。 欽以每形鐘約2nm之速半沈積至肖Μ到約5⑽⑽之 厚度，較佳約8〇nm 。此步之发雉以每秒約〇_5nm之速率 電衆殿積柱到約丄。至約_nm <厚度，較佳至約_ 。要點在金屬殿積期間排除氧氣，蓋因卽使痕量氧氣亦導致 生成氣化鉉。過量的氣化物產生不良成测器表面，電容大為 增加，因而反懕較慢。 曾經察見卽使溥層的黏滯餘留物亦能大輻降低金屬表面活 性。在此方面重要提示者朴顯微製造的表面常能藉助於惰性磨 料，例如O.hin粒子大小的氣化鋁粉之漿液磨光電極使其復 活（見 Sawyer, D.T.與 Roberts,J.L.Experiwntal Electr〇chem for Chemists，Wiley，N.Y.l974，p.78)，但此處理與顯微製造的電極排
78. 8. 3,000 一請先閲讀计面之注意事項再填寫本百) •裝. •打· ,線· A6 B6 219975 五、發明説明（3 9.) 列不能相容》因此在製作洎萄糖感測器之較佳方法中基恭上 f請先閑碲背面之注意事項再填寫本頁) 須處理聚亞胺鈍化層C圖1與2中之3 )，然後澱積催化電 極金屬。反轉處理順序能導致催化金屬表面之玷污。 雖然如此，亦曾發现為衣發明之目的計信號線之純化為一 可有可無的步驟。欲得形態較少C卽較平坦，梭纹較少）的 裝置及以最大程度的控制藉晶片自應用材料層塗敷之裝置 、甚至可望一齊棄去聚亞胺或其他鈍化層。此一省略或許可 能’因爲觀察得構成信號線之金屬鈥爲電活性物類C例妇 過氣化氛、抗壞血酸醏、尿駿醋）還原氣化轉化作用之不良 電觸媒。 5 · 1 . 2 .黏眷着促進劑及半丨參透性固菝積膜 q當在此型平坦換能器上殿積多層時 應考慮之另一顯微 •訂*
Ik特色為缺乏能促進組份層間黏附力的，，詳細，，凹凸不平 H伍伍用特洙材料以促進對下層表面的附着力。為此常 用之偶聯劑…胺基丙基三C甲基）基甲㈣m合 物通常與適當溶劑混合成 叫肷心'昆合物。混合液蹬隨裘用任
何數量之方法聲弟·杏I 一 夏於时片或平坦戚測裝置上，包括但 不限於旋轉塗復、沉浸 巴括仁 法能用自動划 氏屋彳夂、噴霧塗復、及微分散。微分散 去热用自動製程完成，其 、中微點材料分配於裝置之多慮伟宏 區（見以下5 · 4節v 、夕蜒預疋 經 濟 部 中 央 搮 準 印 ^ 。外可用照相平版術例如"升璃" 或用先阻罩以定位並界 塥 文6 · i . 2 .節卜 得參透選揮性膜之幾何形C見淡 梨作矽烷混合液適用的产 劑以及其浞合物。醇類各&括含水及水能混溶的有機溶 _______ 與水混溶的有機溶劑及其含水沒a 甲 4 (210X297 ' 一的 78. 8. 3,000 五、發明説明 219975 A 6 B6 經 濟 部 中 央 揉 物特财用。此等混合_可另切離子w，例 如么子置在約200至 約6 ’ 〇〇〇範圍内的浆g二醇。混合液中 等界面活化劑為混合物約0· 〇〇5至約〇 · 2 gz扎之濃 度’ φ助使所得薄膜平坦化。塗數勒院試劑前電聚處理晶 片表面犯t成改良的表面，促進更平坦的設立層。 2^溶混的有機劑亦可用以製備矽烷化合物溶液。此等有 機各μ《贡例包括而不限於二笨基瞇'纟、甲笨、二氣甲烷 一氯匕烷、三氯乙烷、四氟乙烷、氣笨、二氟笨或此等 混合物。 親贳子的；各劑或其混合物時最淡使烷氧基水解產生有機 夕氩氡化物（特別當n =丄時〕，縮合生成聚有機矽氣烷。 此等水解的总炫試劑亦能與極性基如羥基等縮合，其極性基 可犯存在基贺表面上。用親質子型溶劑時大氣水份可能足以 水解矽！I元試劑上起始存在的烷氧劑。 選擇你炫;化合物〔其中η = 1或2 )之基使其璣其他 層次有效地相容然淡塗敷eR,基常含—終端胺基用以共價 連接酿酶於灰货表面C例如-化合物如戊二醛可用作連接劑 Murakami, T. 等 Analytical Letters 1986, 19,1973-86 及 Yas, τ. 前引參考文中説明）。 〇 =發明中經發現具RVi_ 4_n式之錢化合物其 n ~ 〇 ’ 1或2者經加热到至少約10(yc歷充份時期普通5 ―15分鐘’能大幅減緩輸送干摄電活性物潁、抗壞血酸及尿 酸等至電觸媒而不甚影響因輸送氧氣及過氣化氩引起之電 流。基發明—較佳具蹬內矽烷之R，段片係-含3 -12破 4(210X297公«) ' ' "^· 78. 8. 3,00( Λ Λ 1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂- •線· A6 B6 219975 五、發明説明（41j 原子的烴基困，R爲—含卜4碳的低烷基困。此外r，經 段埋段片可另含至少一個雜原子如氣 '氣、嗓或硫。另外 亦可存在代表此等雜原子穩定組合官能▲例·如異氣酸根、 氣酸根及磷酸根等。某些例中甚至宜用—有機㈣試劑 其中烴段R, $含-適當脱離基，較佳在烴段之末端。此 項石夕炫試劑之—例為3 —氣丙基三（甲氣）基甲於炫。在 此方式中親核部份可藉置換潛在脱灕基而共價結合於矽烷 層。 低烷基困R可係甲、匕、正丙、異丙、正了、異丁、特 丁基或其混合物。例常實驗能決定最適合所用特殊製迨條 件之基重要考慮.因素為揮發性、滿點及黏度等性質。炫 氣基水解之易亦可配合。由於.纟在含水環境內貫質 水解，总烷試劑中！^係4者亦在私發明範圍內。 事實上衣發明之重要特色為發現及認知某些頮別的敕烷 载劑能配製入合宜介贺.，設置於货贤平坦表面上，再在控 制的條件下處理而得_有渗透選揮性的層或塗層。應予指 出者在此等权察以前矽烷試劑—方面僅用作黏附促進劑， 或另一極端設立能渗透的玻璃。 因此新製的氩氣化矽之醇液能喷於晶片上並加热至中等 程度使此項加熱附帶的脱水反應產生具半渗透性之杨質。 敍烷試劑之_〇R基雖宜水解C並稍後脱水），應指出者 此項水解作用常無必要。四（烷氣〕基甲矽烷之加熱轉化 成二氣化矽之中間物式能伴隨放出_醚化合物。 發現以不易水解的基例如直接結合於碎之埋部份 f請先閑磺背面之注意事項再填寫本1·) •襄· 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210X297 公沒） 45 78. 8. ^13875
五、發明説明（42·> 經濟部中央揉準局印製 取代四基取代的分氣烷之一或- 我一個坨氧基或羥基，能使所得 石？炫層比其"玻璃狀7相對物，，# 4町物更疏鬆"。例如就一指定厚 度言由Si(〇R>4式的矽烷衍主之層其;參透性不及—得自 R，Sl(〇R)3 式的試剜者。或者後者之增加滲透性最好解释 爲R，Si(〇R)3先質建.立氣橋接矽原子之能力較遜。 於是爲最適績效計務颉控制矽烷層之厚度爽成份。欲 達成此項控制須謹慎選揮所用矽烷試劑之個性、調節其在混 合溶劑內的濃度，以及若用旋轉塗復法殿積此矽烷溶液於晶_ 片上時測定其逍當旋锝速度。商品可得許多矽烷化合物如3 -胺丙基二（已氣基）你ί完，N -（2 —胺〇基）-3 -胺丙基三（匕氧基）矽烷，3 —胺丙基三（甲氧 基）矽烷，*Ν— (2-胺乙基）—3 —胺丙基三（ 甲氣基〕对炫，3 ~異氣酸基丙基三（已氣基）矽烷， 10 —胺癸基三（曱氣基）笳烷，u —胺十一烷基 三（甲氣基）於烷，2 -〔鄰-{N-C2 -胺丄基） 胺甲基}笨基〕G基三C甲氣基）矽烷，正-丙塞三c曱 氧基：炫；，笨基三（甲氣基）矽烷，二I基磷酸I基 三C 氣基）辟院或N，N -雙（2 -經I基〕胺 丙 基三C匕氣基〕矽烷，3 -氩丙基三氣基）矽烷等 ，可用此方式k理獲得半滲透性固復膜促進其浞其他材料層 的黏附力，且仍能作小分子選擇性膜用。前已隊述作介電層 的預製陶瓷或先贳用之其他材料亦可在逍當條件下 使用。 可利用能自 Emulsit〇ne 公司（whippany,New Jersey 07981 > 獲得的二氣化较膜製品。其他总悅之例包括四程基总酸跑（ (請先閱讀背面之注意事項再^私本頁) •裝· •訂· 甲 4(210X297 公沒） 46 78. 8. 3,〇〇〇 A6 B6 219975 五、發明説明（43 ) f請先閑"背面、又注意事項再填寫本頁) 矽酸〕或四 烷基原矽酸醏例如四甲基、四匕基、四丙基、 四丁基原矽酸酷或其混合物。不過較佳矽炫化合物爲N-( 2 —胺G基）3 -胺丙基C三曱氧基）矽烷。所 得威測器易於製适，對改變過氣化氩濃度有極快反應時間， 且實贺不含由千擾的電活性物瀕產生的信號。 前已提述、滲透選揮性矽烷膜之滲透程度不僅因矽烷試 劑之性贳而致，亦大部份依賴其厚度。厚度之有效範圍在約 1至約10〇nm 範圍內，較佳在約2至約20nra 間。佴 若要求實質排斥分子量約或更大的分子而客許分子量 約50或更小的分子有效擴散時，矽烷層之厚度特別當用較 佳对炫化合物時較佳應在約5至約1〇nm 範圍內。可望排 除與金屬觸媒表面交互作用的干擾型電活性物類包括而不隊 於尿酸、抗壞血酸、水楊.酸、2 -（ p —異丁基笨基）丙酸 、半胱按酸、4-已酿胺基盼（aietaminophen ) 、還原的谷 耽甘肽等，包括任何梁物或其代謝物以外之生理鹽额。 另經發現帶总it完化合物的平坦晶片加热到約15 至約 2 S0C範圍內孟度增大其波指示電極對.過氣化也氣化作用的 反應至最高。可能在此較禺溫度時電觸媒表面變為更高度活 化。 經濟部中央揉準局印製
實際試樣引進前分別循環施加電勢自正至負值亦屬有利。 在例如葡萄糖用電流計量感測器量出的電流信號與背景雜訊 相比可謂微小。此-情沉可能因膜層未完全濕透或因電極表 面飩化而發生。經發現此信號_雜訊比於作測量之前施加電 勢脈衡於電極可以提高β此項手續能用外在電子学芜成的通 甲 4(210X297公楚） A 6 B6 219975 五、發明説明（44>) 當程式順序便利地自動f現。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據恭葡萄糖感測器之-特別具SI例、銥電觸媒於+350mV 之電勢平衡，相對銀-氯化銀參考電極帶-ί參透選擇性筘烷 層定位於工作電極外。但5 . 1 · 6節內記述衣葡萄糖戚測 器之一種構態能製成以一較佳含矽氣烷-朴矽氧烷共聚物的 透氣層代替其中此滲透選擇性矽烷層。下文研討此項材料能 建立充分厚度且能定位於感測器、晶方或晶片之預定地區上 。而且戚測裝置之不同預定區處可用不同型滲透選揮層。瓦 等具菝例含-透氣層插在多層光阻層中間，特別逍合LLR爲 基礎生物感測器，淡文再細述。 5 · 1 · 3覆蓋的生物層 作電流計量的葡萄糖感測器之支座間1Γ內其中生物活性分子經 固定者，除了提供對生物觸媒汉安定的環境外，較蛋爲光可形成者。最好 此項光可形成的間贳作用類似員光？且C雖然此法能通應正電阻 )，俾可塗敷分開的結構，在換能器排列的預定區上形成； 主物層普通與銥觸媒層對齊。因此、支座基贺材料首先以在 通當溶劑通常在水中之液態溶液經旋轉塗復塗敷於晶片上。 於此階段支座基質材料厚約 0.02um 至約 20um ’ 較隹 0.1-2. Oum 。或者此層可用其他方法塗復，包括而 經濟部中央標準局印製 不限於沉浸塗、喷霧塗及、或自動微分散。間贳膜殿積後 暴露輻射敏感的材料於輻射能C例如可見光、紫外、紅外、 X射線、電子束、離子束等）透過圓案革經充分長時間以引 發使間货的暴露區固定於晶片C在員光阻情況中）所必須之 轉變作用。平版印製程序之顯影階段普通包括再暴露已照射 甲 4(210X297 公爱） 78. 8. 3,000 48 ^19975 五、發3月説明（45.) 的叫片於化学試劑或落劑，i f支結果脱除未暴露的間賢材料 而巳暴露區保留固定於晶片。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 騖異地發現含足夠篁光敏劑C光活化劑或光引發劑）的脱 水蛋白赏物質能作適當員光阻材料用，惟其中可固定或掺倂 廣範團之主物活性分子。亦經發現此等水基光形成的多組份 負光阻材料亦可包含各種其他組份（有㈣蛋白赏）改良所 得光阻之特徵與性質。 光阻混合物之蛋白質物質作能交聯的基赏用，光活化劑 於暴露㈣㈣^發交聯反應。文內所好㈣物赏意義 H般的物質，無論實際物質係天然蛋白質 二不活化蛋白質、變性蛋白質、水解物類或其衍化產物。適當 *曰質材料《例包括而不限於白蛋白、岐白、^ _球蛋白、骨醪 原及骨疹原衍生產物（例如魚明疹、魚疹、動物明疹及動物 必須扎出衣發明之光能生成的蛋白質混合物實賢含有 蛋白質衍生的物1r。作固定作用間質之mr材料衣身係由 =引發的人聯反應。此_間質獨特地適合作光能界定的 膜用，亦供應生物活性柽寬太的環境。 較佳物赏為由北方冷水魚皮衍生的点明喷，亦稱〃
Teleostean "明導 CSlgma 化學公司，St· L〇uis, Mo )。多組份尤可形成的光阻物質可含〇.〇1_s〇cT/dL .之奋明 ㈣理，較佳0.5-10 g/dL 。廣範圍之高氣化態過渡金屬 化合物（鹽、後理或磐合物）或用作通宜的光敏劑。代表 性化合物包括而不限於氧化鐵、擰橡酸鐵缺、草駿鐵納、草 疲鐵奸、草㈣、酒石㈣接、酒石魏、重路㈣及重路 甲 4(210X 297 公灃) " · 7_ -------------—-—_ 49 78. 8. 3,000 A6 B6 五、發明説明（46.) 酸按。最合宜材料為橡檸酸鐵銨及重鉻酸銨，材料內可含約 0.l-l〇g/dL,較佳矜 ：-。或者光活化劑衣身能係多組份系統含有
l-2g/dL 光敏性染料與過度渡金屬化合物，較佳屬高氩化態。貫際上 祇要所得光活化染料能還原_通當過渡金屬化合物、可用任 何光敏性染料。光敏性杀料可係黃賀基杀料如螢光素（或其 固化衍生物）、味紡、若丹明或亞甲藍等。金屬組份可包括 而不限於· 2-f- 〇j_
Pb2+，Hg2+, Ti4+, cu2+, Cr〇4-, Ag^ Mo〇4- 之鹽類 ’其中適宜平衡離子宜選揮使赋予金屬鹽溶解度。其他賁例― 清見 ster, G.K.與0ster,G.J..Am.ehem· Soc. 1959,81,5543-5545 機理雖不完全瞭解，相信輻射能如ϋ V光於通當電子給于 理如橡擰酸根離子（式7〕存在中引發順滅性缺離子還原成 鐵式之反愿。亞鐵離子暴露於顯影溶液中的過氣化也泛產 生羥基困（式8〕，依序促進蛋白赏物質之交聯，尤其於添 加的交聯劑例如一聚不飽和的化合物存在中。 (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) •装.
Fe3 + Fe2+ hu 2 + 电 donor ---> Η2°2 …> Fe3+ + HO* + HO" £ (8):受理論限制、相信鉻系統在實現變更蛋白赏材料4 '谷解度万面作用略微不同β可以推測#欽鹼 ”斤示之锝變作用。…則重路酸鹽之暴露引發; ⑺ .綠. 經濟部中央揉準局印製
Cr2°72' h——> Cr〇3 + Cr〇4: 路酸鹽離子隨遂·β (9) 溶解度特歡 隨皮可與明疹之官能基結合以 。無論如何鉻条铉田队兵 __ 系統用顯影介賀可祇含水。 甲 4 (210X297 公藶)
灿975 Λ、發0魏明（47. ) . ~〜 光阻材料中可添加其他化合物以改特徵 άα N , N , 、- 土只人聯劑 、、 ~亞甲替二丙烯醢胺能用以促進成圖案能力。其 加劑列入表I。較佳添加劑為N，N 亞甲基二丙烯醯 ^其濃度範圍可自約〇.〇1 [約1〇g/dL，較佳約 2 g/dL 。據了解表I所列贡例並不完備，且並朴意在 制本發明範圍。而且祇要化合物內存在有二官能基，可用 許多其他型交聯劑。較佳官能基為匕烯基。而其他可存在但 并限制的基包括甲醯基、羧基、酐 '胺、醯胺、環氣、裡基 氣基、異氣酸基、硫代基、卣基或其任何安定的組合。 多經基化合物如廿油、及醇糖如山梁糖醇、丁四醇及甘 露糖醇等可加入交聯的間質以促進生成更開放（硫鬆）的結 構。此項改變孔早的.物質亦可包括簡單鹽顆，且可與多經基 化合物聯合使用。清潔劑亦可添加以促進旋稃塗復期間晶片 上間贺之平坦化。奸離子性界面活化材料如聚二醇、
Triton X-100 、或還原的Triton x〜1〇〇 可用濃度 約0.01 至約 1 g/dL ，較佳約 0.1 g/dI) f請先閑讀背面V注意事頊再填窝本頁j •故. .訂· 經濟部中央標準局印裝 tp4(21〇X 297公沒） 51 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 五、發明説明（48.) 表1其他適宜交聯劑 化合物 廳 =气甲基二r丙缔二
構迨 〇 〇.ίΡ咕 NH NH 204
〇 HO OH 〇J___L
HO (請先閱讀背面之注意事.項再填寫本頁) •裝. 二缔丙基酒石醯二胺 232
NH
OH 三缔丙基檬檸酿三胺
3^2 NH
〇 Ο .訂· 170 〇 〇 .綠. η -聚G二醇二丙稀酸赔 214 (π-2) 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公髮） 52 78· 8. 3,000 219975 五、發明説明（U ) A6 B6 化合物 -丙烯醯胱胺 表1 (續） 其他適宜交聯劑
MW 262 丙酮二（丙烯醯胺〕！98 構适 〇 〇 <^Λ ΗΗ
NH Nh. Ο (請先閱讀背面之注意事項再填桊百) 1 一二甲基乙二 196 (丙烯醯胺〕 二*· ° < Λ ΝΗ 2，2 —二曱基C二 (丙烯醯胺） Ο 〇 Ο 〇 二C丙稀酿）基呢啡 196
甲 4(210X 297 公发） 78. 8. 3,000 53 經濟部中央操準局印紧 219975 五、發明説明（50.) 化合物 1，6 —庚二稀—4 - 丙缔酿胺 丙烯酸 丙烯醯氯 丙烯醛 丙稀腈 丙烯駿二甲基縮乙每答 A6 B6 表1 (續） 其他適宜交聯劑 m 醇：' ”2 71 72 SO 56 53 102
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(請先閲讀计面之注意事.項再填寫本頁) •訂· •線. 甲 4(210X 2977藶) 54 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（51.) 生物活性組份或含此等組份之混合物能隨便與員光ί1 且C 例如魚明睜/樣檸駿鐵銨）預先混合並與其一齊澱積，或於 其淡注入成圖案的支座基質內。須要含任何相同戚測器排列 的晶片時以旋轉塗及員光阻為佳，因旋轉贡獻對層厚之最佳 尺寸控制。若在已成圓案的結構內注入生物活性組份、當然 亦可較少浪費。但單一晶片中須要不同感測器排列時將每一 生物活性組份與負光阻預混合，然後微分配混合物於晶片上 適當地點將更有效。或者在各已設置的支座基赏內引進不同 的生物觸媒溶液。全部混合物分 配淡再經單一圖型步驟作 成結構。微分配混合物係用-自動控制的注射器將晶片置於 X，Υ，Ζ -控制的真空夾頭上達成。如有須要亦可稍微轉 動真空昊頭使切片的參考麵對齊夾頭之平移轴。一般微分配 足夠材料掩蓋催化電極直徑約三倍面積者乾後能在觸媒電極 上直接留下貫賀平坦區域。自動微分散系統之其他細節在 5 · 4節及圖12 與13 中報告。 對一般熟此技術人士應屬顯然者卽此技術之變異亦可用生物觸 媒以外的微分配試劑。拳例含腺普二磷酸醋C A D Ρ )與廿 油的試劑可微分散於-ATP戚测器附近，此等試劑可於戚測 器作業期間藉洛加流蹬而溶解。此外當晶片切粒時可能有些 環境其中試劑不能暴露於冷却切粒锯用的喷水；卽當試劑含 水溶性化合物、脆弱膜等時晶 片隨意部份切粒C切粒锯係、 用以刻劃晶片表面使其能沿刻線於處理浚易碎）或完全切粒 。後法中用_商品切粒据C例如由Microautomations Inc. ,Santa 或 Kulicke and Soffa Industries Inc., Willow Grore,供應者 clara，CA PA 甲 4(210X 29_7C潑） 55 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂· .線. 219975 五、發明説明（5之） 〕将黏合於-金屬樞中心内扁平塑疹片上』 完全切粒時個別切片保持附着於塑臀=切粒。晶；1 距離，仍能完成微分散方法。此一採用在：：持步驟… 视之技術產生個別切片 金屬柩上的塑膠^ 者有更千滑的邊。因此㈣u &切权或畫線晶片所待 審的#國申# t 〇可製知例如有關共同相 Π 案245，102 .號之可棄置的戚測裝置。 月 '，工發現此-微分散層在基礎戚測 « --4' /e cc. 备上万£域於乾後與由 狹锊气彳又所得者幾乎—樣平坦。 、 #咀沾fi丨脚a M 1後此層厚度大多係由 U的固證含量、其黏度、底赏晶片的表面能、及 時間咢控制。關於表面能量考声 -,-^ . 把表面貫際能訂製以控制的 万式散佈微分配的物質。举 胺或二氧❹，可藉暴露^氣、水 ^的表面係聚亞 ' 氬或氮電漿使其成為親 …破氣化合物電號處理使二氧化-親水但聚亞胺為疏水 〕〔見以下5 . 4 ·工· 3節） =僅經照相平版罩曝光的蛋白赏層之諸…還原的金 :广如前所述當用鐵類作高氣化態金屬時已照射的晶片 k後暴露於含其他組㈣過氣化氣之顯影水液。還原的金屬 物额C在此特別情況中爲亞鐵離子）於是與溶液內所存在的 過氣化息相互作用產生羥基團。就地產玍的此等 聯反應，用以"固定，'蛋…赏於基赏晶片的暴露區上 蛋白質層〈未暴露c未交聯）部份於是同時洗脱。提醒讀 者在另—較佳具㈣內使用二鉻系統作光敏劑。H繞作用 《機理似與鐵系統不同，因可有效用清水作顯影液。對業界 技術人士無疑可瞭解其他光敏系統與本發明指示及目標相符 甲 4(210X297 公沒） : ~~———___ ~78? 219975 219975 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 甲 4(210X297 公发） 是、發明説明（5 3. 。此項"固定"蛋白賀基賀的相等 ^ ’尤引發措施自然在本·發明 祀圍與精神內。 意外地發現許多酶能與此等負光阻基的製法相容而不受見 純化或變性。此等酶之貫例包括而不限於帶有機輔助因素^ ，化還原酶，例如章索…萄糖氣化酶，肌胺駿氣化酶、 胆留醇氣化酶，NADH氣化酶，乃4、山 ^ 及甘油一 3 -磚酸0》氣化酶 ，活性位置處有金屬離子的 遇原酶例如尿駿酶；水解酶 』如肌駿脱水酶；及激酶等例如甘·Α私故； ^ ^ 亏列如甘油激酶與己糖激酶。能 在蛋白質間賀內（或建立間質 知，τ Λ釔構疫引進）固定之其他酶自 但不限於尿素酶，肌駿酑胺基 丞水解酶，肌駿酶，肌駿激酶 ，胆崔醇S&酶，葡萄糖脱氩酶’ 礼％ S日把氩酶，檢性磷 ，丙胺駿胺基移锝酶，.門冬胺_ 肪酶，醏酶，r _ _ *甘 土秒将酶，殿粉酶，脂 旦齜基.肽基移锝酶，L — » ^ «a srft 合胺駿賠氡化酶 丙酮駿峙氧化酶，心肌黃酶 姆 則述酶之通當混合物。具 ·或此等與 ，血球凝莽…具1物重要性的其他且分子如蛋白贤 枋酞八年r 于又也，脱氧fe酸分子CDNA)，
核^子（職），多肽H 白，輔助因素，抗證，抗尼…Ά曰贫，免疫球蛋 ，微核普酸，多核尊"i ’離子载®，離子交換劑 夕杈4酸與混合物，活性 可用此處所述Μ阻亞早位等亦 外七4鉻酸根離子，鐵離子，暫暴路紫 氬〔帶某些光敏劑）不wI 離子，交聯劑或過氣化 W )不過破，祇要直 影少驟前存在。货 '杜尤形成以前及其後菀 騍之後引進含水 或鈍化者可於成圖型步 ---^例如則又已述及後文再敍者。 5 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝， •訂. 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經 濟 部 中 央 操 準 局 印 製 五、發明説明（54) 較佳蛋白贅層之厚度與孔隙 為重要。若層大厚則反應減弱 ' J或剛器最淡性贺之控制頗 的酶量將欠低。通常蛋白質層厚=约鬆則結構內能員载 〇.5_ ，較佳約。.。5 ^圍可自〜至約 約 5um . 愿注意多數生物活性巨分子 感測器之匕酶颊歷久退化。因此主物 杈4备芡固疋層內應存在足 體反應位置，且亦補償或測„觸媒不僅供應最有利的全 士性八，r扪1碰 备館藏時期内必然退化的生物 '口 ^丁 C例如酶）之量。蛋白質 Μ生 製的成测器將不可@ φ t ^•厚度或孔隙半有缺陷所 合有^ 有限制的料期或有效使用期，且 會有相害的績效特性。因此本 以使用期，且 顯微製造過怪且以能重現與能控制二要目的在提供可靠的 與此目的相符已發現在許多事项二建；夜蓋的生物層。 固證含量、旋轉速度及颅'中層文厚度能由員光阻內 隙度可藉例如在員光阻內添加作 二-面交聯層孔 劑）之某些試劑以 土 β ?<于' 劑（自由基抑制 制，於疋能阻止交聯程 —為山梨糖醇。其他更 此種孰劑之 低聚糖、多糖、糖醇 '簡單=物質可包括單糖、雙糖、 明—較佳具镫例內調製—人 .。物。例如在表發 > 3 約 0.01 至約 醇之能光形成的明怪声。 . 4g/dL 山梁糖 /臂。經發現過多山盘扯 以上所得组合物接受接 4糖醇例如5咖 Μ 4. 人聯以敌不能光成形。. 心’提 述者固定層乏々 、 ,,、ω 艾疏私特性亦帮助作掌！ & 濶濕"階段。此—階俨& kJ I生物或測器女 择盘力 ％ 1又包括控制濕度的！- 知储存的生物感测器之，， 的杈境下贡屬 何6士檯杜 '問'‘.、及杈準。能加-棄 縮短獲得結果前所需之等待時間。速此… 甲4(210X297 公发） .. ...·.. ..' ,.··...... X } 始 78. 8. -i.nnn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装_ •訂…： •線· 219975
部 I 五、發明説明（55) 捧倂上述玍物活性分子每立 ^ 混合物，循本發明方法，可在 —没定全顯微製造的生物感制. m _ , ••备裳置中各別選揮地侦檢廣範 圍的分析物益定量測量。有M、 了 、、 關6析物類之代表性群雖此表益 不元備’可包括 >容解的與绅、旦、 ,,r 興‘心里艾二氣化破、—氧化破、IL、 氧氣、乙稃、離子型鈣、鈉 、念邮工y2 鉀離子、鋰離子.'、.息離子 氨_離子、鎂離子、銨離子、 Λ m (<( ss β k氧化氫、抗壞血酸、葡萄糖 田知、尿、醋化的胆甾 ,,-_ 畔尿素、肌駿齡、肌駿、甘 油二駿酯、乳酸S》脱氛酶、肌 g& _ Μ ς ^ ^ 馱激酞、1性磷駿酶、肌駿激 酶MS、丙胺酸胺基移轉酶、 k各 門冬心酸醋胺基移轉酶、胆 紅素、澱粉酶、脂肪酶等等。 本發明之玍物層可用在庚範圍中，龙 將以固相於指定裝置之 中生物活性为子 層係全面旋”復utr 轉人。無論主物 用例如昭相〜 網印、沉溃或調配成微斑，均可 用例如照相千板衡足位於重要的精密區。 Μ π 贺可塗教於任何s而勺J 了心像地此均等 u 包括例如診斷系統或組件部份。就龄 能分開在試驗表面的不同部份，僅在試驗、一 間稍後結合。此類二元…元广…履行 倂-發色試劑而… 4的、或更高多組份系統能 邑Λ别而庋可產生特徵顏色。 成膜乳贤亦可堡於反❹珠m 的內壁以促進及雁奸产 或—主物反應， 说進反愿性泯贫之化学移锝。此 數目或—種型式之甘妝a 建且不止一月 主飞又主物層以貫徹—系 銘致从 雜分析物之全镫#拾π 移锝作用導敌一禾 例如胆留醇與匍萄糖 種以上的分析物（ 如蛋白質%。^ 以么微分配於例 或者砌序反锝亦可完成蛋白 —______微分配於成膜 甲 4 (210X297 公发） 78. 8. t請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) .装. •訂. •線…. 59 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（5β " 乳瞥外。亦可順利建立衆多蛋白贤層。業界技術人上能 理解由表發明接自然地推出衣組合物的輕微改變或其他運 。因為此等組合物之廣泛利用，此項自然&展認為屬於: 發明範圍與精神並認為衣發明之同等物。 5*1*4 分析物稀釋c A A〕.層 以上所述戚測器本身能作葡考糖戚測器用；卽葡萄糖溶液 放置與此&置接觸能直生信號輸出（郎電流），與試樣內 葡萄糖濃度成正比。但臨床f務中仍有二項限制必須克服。 第一項此戚測器對試樣內葡萄糖濃度僅在極狹範圍之葡菊糖 濃度有成比例的反應（卽線型反映此範圍典型地跨越約 0-1至約2.0_ 之匍萄糖，頗難適應例如自糖尿病者得 來流髖試樣所遭遇的葡萄糖濃度範圍（ι—25_ ) 。第二、 全金或任何其他生物流时蛋㈣、細胞及其他組份會迟速 污塞此項威㈣而妨碍分析物分子之D輸送。血樣雖可先 行遠心分離或濾除其較重成份，但期理想地更便利地用全 血贡行試驗。 前已提述線形反應範圍狹窄大部份係因此所述作用戚測 器內所用酶之固有生物化學性質。此—感测器在多數臨床裝 置中無以完成轰理想的方式。 在葡萄糖感測拓之情況中葡萄糖氣化酶於葡萄糖濃度低至 4mM 時動力学地變成飽和。結果在較高分析物濃度時戚 測器不產生分析資料C卽反應變成邪線螌，甚至零級）。對 此低飽和水準問题之可能解決方法將包括提供某些措施使容 甲 4 (210X297 公发） 78. 8.^ (請先閔讀背面 <注意事項再填寫本頁} -¾. •訂. •線· 219975 A6 B6 组濟部中央標準局印裝 五' 發明説b月（57.) 許僅-定而Π部㈣㈣糖或任何其他所須分析物 酶層而不大滅弱輔反應劑氣氣之輸送〔式i)。換…3 有助於減少到達生物層的分析物量，但亦作透氣層二= 降低分析物濃度部份夠低、能分析的货際葡萄糖濃度範 更適宜。不過因分析物量亦印由酼酶反應所產生的難: 物類量減少，電流輸出亦—定必須降低。線性反應之要求因 而必項謹慎平衡以免過份降攸信號輸出.。 各發明-特別具證例內在含酶廣或生物層之外殿積另—層 物質，稱爲分析物稀释C A A )層。A八層之厚度大幅管： 到達活性酶的分析物量1此其運用賴在嚴格處理條件下 進仃’且其尺寸厚度必領密切控制。換言之A A層必須以符 ，衣發明主要目的之—的方式装置。AA層大薄無法供應足 夠線性化信號，而過厚層可能過份降低電流且亦減缓成測器 、又C時間。利用A A層時亦排除成測器受外來物質污塞的 困援。. 與下層之顯微製造一樣，影響對A A層精密尺寸控制的重要 因素為AA材料本身之成份。在此方面經發現幾種螌式的共 雇物例如矽氧烷與—非矽氣烷部份之共聚物特別有效。此等 材料肌Μ分配或旋轉塗復至控制的厚度。其最後結構亦可用 t 口 5L及照相平版印刷衡設計以合文內所述的其他個別構 is·此等祁矽氣·)完—矽氣jjt完共落物之貫例包括而祁限於：二 甲基甲矽氣烷—氧化烯，四甲碁〇矽氧烷-二已烯基笨，四 甲基G矽氣；i元—乙烯，二甲基甲矽氣烷—次笨矽，二甲基 甲石夕氧炫—氣化次笨矽，二甲基肀矽氣烷—a -甲基笨G烯
ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· ，訂· .線· A6 B6 219975 五、發明説明（58.) ，二甲基甲矽氣烷-二對酚甲烷破酸醋共聚物或其通當組合 等。共聚物內#矽氣烷組份之重量百分比可預定於任何有效 值，惟此比例典型在約 4〇_8〇wt% 範圍內。前列共聚物 中以二甲基甲矽氣烷—二對盼甲烷破酸酯共聚物內补矽氣烷 組扮.佔.50-55wt.% :爲.隹…。此等材1料—可購UPeterch Systems,
Bristol, PA (USA) 在此公司之產物裂錄中説明。 可作A A層用之其他材料包括但不限於聚胺基甲駿8&、醋 酸纖維索、硝酸纖維素、矽酮橡f·或此等材料之混合物包括 飩混溶的矽氣烷#矽氣烷共聚物。 衣發明一較佳具II例內二甲基甲矽氧烷-二對酚甲烷破駿 醏嵌段共聚物在氨化的與芳屬溶劑混合物中之溶液旋轉塗覆 於晶片上。含鍵與毅基的溶劑'亦可利用於溶劑混合物內。此 厚的厚度係由混合物中奸揮發物含量與旋轉速度控制；其對 葡菊糖之孔隙率亦由溶劑組成份控制。適用溶劑之贡例包括 但不一定限於二笨基醚、笨、甲笨、二甲笨、二氟甲烷、三 氨己烷、四氨U烷、氩笨、二氟笨、笨I醚、2 —甲氣基G 醚、笨已酮、笨丙酮及環己酮。 A A層厚可在約2mn 至約10um 範圍内，但多數用 途中以約 5nm 至約1〇nm 爲佳。較溥層最適用於低分 子量分子稀釋C例如其分子量約 1()〇 至約3〇〇 者）。苦/ 層已夠厚且由指定溶劑系統澆鎢，則能作透氣層用 其中僅 氣態分子如氨、二氡或過氣化氫能滲透。須知聚合物膜之性 赏與其厚度一起控制分析物稀釋層變成透氣層之尺寸極眼。 祝所用特殊聚合盤材料、一設定層可於較小或較大相對厚度 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線· 經濟部中央標準局印装 甲 4(210X 297公潑） 6 2 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（59.) 作透氣層用。此種決定-指定物贺之指定功能用厚度之有效 範圍的例常ΐ驗認爲係在技術熟練人士之能力內。一般用較 佳材料某些厚約5-1000皿 之層能作A A層用，而有些厚 約100-5000mn 的層可作透氣層用。因此厚度範圍內可望有 多少重叠。 設立A A層之重要特色爲聚合物層之成功的圖螌化而對其 下層次之官能與績效、尤其若其下存在生物層時對酶之活性 無有害影響。AA材料掩蔽區宜予 定位並將其自會干擾戚 測器其他功能特色的晶片區中除去。例如接觸墊1 C圖1〕 必須在其與微處理器單位作電接觸之能力方面未經阻擾。 欲製作A A共聚物層之圈圖型時以含酶層所用同樣的明夢 基員光阻稱作NPR 6 者旋轉塗復於聚合物層外，製成圖案 僅在須要A A共聚物之位置留下光阻罩。此員.光阻可自 Norland Products Inc., New Brunswick, N.J. 購得商口口° 少餘 A A共聚物於是經暴露於-鹼性蝕刻劑除去，其中可含氩氣 化鉀或氮氧化四甲基铵之醇液。曾發現光阻罩並不影響葡萄 糖戚測器之反映，因此其後脱除益朴必須。業界技術人士已 知的其他水基光阻顯然亦能用以使A A層成圖型。 茲参考閱圖6可見文內發表的葡萄糖生物戚测器因有A A 層存在於葡萄糖濃度更寬範圍內县現線性反懕。若無A A層 戚测器將較 不適用在未稀釋材料中。 5 · 1 · 5完工步驟與附加具馥例 製迨此裝置之最後步驟包括將晶片切 粒製成個別葡萄糖 戚測器。此步驟可用-有金刚石浸清的旋轉鋸片之自動機械 (請先閲讀背面之注意事項再填".本頁) •裝. •訂· •線. 甲 4(210X 297公沒） 63 78. 8. 3,000 A6 B6 219975 五、發明説明（60.) 合宜完成’其上裝置放出噴水冷却刀片並除去細鐵屑等設備 。此一比較猛烈的步驟能有效地破壞基贺晶片上存在的最強 韌的薄膜結構以外之—切。衣發明中具特別意義者為發現此 步驟事貫上能在文内所述葡萄糖戚測器之具髖例上成功地贡 現而對成測器之選揮性、敏度與總績效無不利影響。恭發明 之發表因此代表真f的微製作製适法，能用以生產相同的微 組件供&測器用以分析具生理#、生物的及醫冑重要性的 分析物分子。 雖然如此，有些例案中晶片以自旋轉鋸，，畫線"然改建立 含化學成測器生物活性層之結構爲佳。此法包括部：切粒： 樣描出晶片上各個別戚測器略圖。畫線法有助於製造程序 末期之最改裂開步躁但仍留下充粉結構完整的畫線晶片以 續介於其間的製程步n 線方法在衣文贡例部Γ k 以蛋白贺光阻固定層爲基礎的其他型化學戚測器石 內説明。此等赏例大多包含電流計量的裝置，利用, :物分子與多少輔因子之酶催反應產生的過活性物與 t氣化也或氧氣）。所述特洙具證例中有一㈣置佳 含尿駿酶的混合物於成测器上，隨後將所得薄膜製成 得尿酸成測器。此外、微分散二混合物於或測器上 ㈣糖氣化酶，另—種含㈣醇氣化酶與叫醇 時處理—聯合的葡萄糖與胆®醇成測器。亦報止—Η腺苷 —三鱗酸醋（A T p )成測器之贡例， 〇 4 二,作用。此製法係由微分散_含甘油… …物達成。此等貫例説明本發·‘ 甲 4(210X297 公 f ~~ f請先聞讀V面之注意事項再填寫本頁) •裝. 經濟部中央標準局印裝 整的畫線晶片 以 持 文贡例部份細 述 〇 學戚測器A貫 例 即 置，利用涉及 — 分 過活性物類〔 例 如 —種設置供微 分 配 得薄膜製成圖 案 而 成测器上，— 種 含 胆(¾醇時酶， 可 同 亦報告-腺苷 — 5, —種以上梅之 共 同 酶與甘油〜3 一 磷 本發明顯微製造 法 之 78- 8. 3,〇〇〇 64 ^139 ，5 A6 B6 經 濟 部 中 央 操 準 局 印 裝i 五 '發明說明初） 普遍性並説明可製作的化學咸剛器之範圍廣大，僅受特殊 化學锝移作用所須通當觸媒（例如酶）與/或試劑（例如 腺戒二嶙駿暗，（ADP)之有效性眼制。 5 · ! · 6 ·電流計㈣氧氣戚心，電解¥層 透選揮性層 衣文多處提到文內所述特別具禮例祝所欲完成的確货用 途导有極大彈性。举例…以上研 、 T杀宁於過氧化虱感測器' 《利用，當偶聯於玍物觸媒系統時消耗中性或帶電的分 折物類，附隨產生„2。2 。但某些情況中二氣濃度之變 化可係更便偵監之變數。 業界技術作業者認知許多酶催的催化方法中消耗氧氣。 於是可選揮侦監轼樣內存在氧氣量減少作為醉催作用時酶 風赏或分析物類之結果。在氧氣戚測器之—具證例內基礎 或測备如^所示f錢指示電極重叠在初級鈦層上。圖 中説明氧氣基礎感測器之金屬㈣，與圏2內描述之過氣 化愈戚測器近似，惟此案中較佳電觸媒金屬5為金m 及7 B内覆蓋結構基本相同，含連續電解質層1 2、透氣 層8 ’與光阻罩9。主要區別爲圓㈠架構内透氣層8 , 有效包圍全部下面的電解質層，因此更有效封閉電㈣隔 :::在流證。不過此m相對圓7八之架構可望4 “、須時較久。電肖物層纟光阻罩用較佳材料爲文内 所述的光能形成的蛋白赏混合。 ❹域/❹氣炫共聚物製。心宜用前 觀點言值得注意圏"之架構能用單純曝… 甲 4(2Ι0Χ?97 公沒） 65 78. 8. 3Α (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) *裝· •訂· .線. 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印焚 五、發明説明（62.) 建立，甚中下面的電解物層與上復的光P且罩二者皆能進行 光引發的交聯反應。另一方面圓7 B之二氧戚測器結構必 須光曝露輻射能，然後經顯影步驟生成其下電解物層。A A 材料繼經光P且罩設立。最後結構於是由第二次經照相平版 罩曝露於預定區上定位.，而在指定顯J彡液內顯影。單-曝 光法中應記取能調整輻射條件使全部敏感層接受適當曝光 以產玍光交聯的基赏。但此-貫穿輻射步驟僅可能在中間 層（衣案中透氣層）不十分吸收輻射能時贡現。因此AA 層用較佳材料在例如電磁譜之紫外區内應不強烈吸收。此 等較佳材料举例爲矽氣烷/祁矽氣烷共聚物。 氧氣戚測器具蹬例有二項附加特色值得注意。第一、透 氣層能建立至一厚度使僅小氣態分子如氧氣能有效到達威 測器的電極部扮。因此，.干擾的電活性物類可經此方式贡 贺排出電觸媒表面。透氣層於是完成與滲透選擇性矽烷層 相同的滲透選擇性功能，故可供選擇使用以遠到目的。笫 二、圍繞電極結構的電解質層與其他覆蓋結構合作提供一 種"停滯的〃環境，依外在湍動的角度看其中金屬表面上 能發生氣化還原反應。換言之到達電極表面的氣化還原物 颠量由能透氣的與電解货結構之存在支配俾使電極反應與 外在流體試樣之流動或，湍動性贺無關。而且在正常作業 條件下水化的電解贺層能供應贺子予氧氣之氣化還原反應 。所得多層裝置更爲可靠且能相對裸金屬電極架構產生更 準確及能重現的測量。 圖8中説明之結構具菝表現恭發明的此等特色。圖8 A 甲 4(210X 297 公髮） 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁) 叙· •訂· .線. 219975 A6 B6 克、發明説明（63.) 内生物層7重疊於圖 物層內存在的生物沽 經濟部中央標準局印製 7內二氣感測器其下透氣層上。若生 性v #線職9之麟赞亲辦I氙 作葡萄糖感測器用，以透氣層贡現前文所述滲透選揮性石夕 蜣膜的相仿功能。 另一方面圓8B之結構示範一種裝置，在5 · 2節內再 詳述，但其利用其T電解賀與透氣層C分別為1 2及8， 〕應付外在流體湍動或試樣流動。此裝置中用—偶聯設施 4 0共價結合配基交體或兔疫反應性物類^5於分層結構 之最外面（例如光脾罩9之頂後文將再發表此—裝置 通用作配基/配基受證基礎的C LLR 〕生物戚測器，相 當換展可知分析物额的類^彳與範圍，可用各發明完全微製 作生物戚測裝置侦測或分析，不致對外在流態試樣的移 動過度敏戚。 5 . 1 · 7葡萄糖戚測器之績效 圖5顯·;κ葡萄糖之％‘怒電流為葡萄糖威測器作業電勢之 添數，有關—含HEPES缓衝劑5〇_之溶液⑽… 其中含^㈣⑼及同—溶液其中含編葡萄糖（ X〕者用™ 部"氧化銀參考/逆電極。電勢在 +300 至+600mV 時間時带、*说y f ^ >/,U與知萄糖受葡萄糖氣化酶 的酶催氣化作用衍生在故银缸王& 叙電板表面的過氣化氬氣化作用聯 合。電氣化氮之氣化與還用— 作用一者千項電流之觀察提示 生物感測器受知萄糖經A A芦輪7、佳疏 臂输达追酶層之眼制，如前文 研討。 圖6表示葡萄糖生鉍戚測 <权準線，其中點繪在+35〇 m 甲4(210X 297公发）
78. 8. 3,000 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •-T. •線. A6 B6 2.19975 五、發明説明（64.) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測量的穩態電流爲葡萄糖濃度之函數。在l-30mM 範圍內 之葡萄糖爲線型反映。附帶贡驗例證電流反應不甚受下列 影響：C i )生物流體內常見之p Η變動範圍，例如 pH 6.8-8.2； (ii) 二氣分壓力在 2〇-2〇Omg Hg 範圍內變 動；或C i i i )氨離子濃度在 5〇-2〇〇 範圍內變動 。衣發明葡萄糖生物成測器、事貫上任何生物戚測器之具 體；例可與待審的美國專.利申請案.245,102 •及 187,665 號C衣文引用其完全發表參考〕之主題裝置聯合使用以達 成生物流證如人類血號、血清或全血液內葡萄撼或其他分 析物濃度之測量。 5 · 2 ·適應處理生物檢驗或化學測試之配基/配基受髖 基礎的生物感測器 •訂· .線· 本·發明另一具髖例中微製作的生物戚測器可採用以進行 根據分子間親和力及/或免疫化学復稷相互作用之分析。 此等相互作用顯示於許多補充的配位子/配位子受證後證中， 例如抗原/抗證、抗證/抗-抗證、生物素/抗生脱、免 疫球蛋白蛋白贺A、酶/酶受證、激素/激索受證、 酶解作用物/酶、 DNA (或 RNA ) /補充多核普 經濟部中央標準局印焚 酸顺序、及票物/票物受煜之類。由此可設計檢驗其中復 證之一件或另一·件可係有關分析物類，而另一組份可用作 成测器固定的3己基受蹬或免疫反應性物類。 通常第一構件C例如配位予I:體）' 經固定（例如經共價結 合或吸附）於生物戚測器之預定地區（較佳在指示電極上 〕。其次、配位子或分析物類容許結合於第一構件，形成親 甲4(210X 297公沒） 68 <8_ 8· c A6 B6 219975 五、發明説明（65.) 和的免疫補充的或類似後證。視所用檢驗法（网如史層檢 驗）於是幻進有通當標記之第二構件益結合於分折物 後引進酶標記用酶解物，由標記引發之製程轉化。依此方 式產生（或消费〕電活性物類例如氧氣或過氧化最，立定 -量由下面的基礎戚測器便利檢測。第二構件與酶解物^集 證稱作試劑，用以處理或結合疑似含有分析物類之試樣。' 此類試劑可另含其他能增加試劑（.等〕與分析物類相互作 用或者擴大如此產生可檢測物類的濃度變化之組份。 本配基/配基受證基礎c LLE —基）的生物成測器之具 體例中，第一構件可用或不用交聯劑（例如戊二醛、表氨 醇及其他〕藉共價接合於—官能化的总炫層而固定。較佳 免疫反愿性物類或配基受證共價結合於有圖7或8中所述 型的結構的戚測器最外層.。此—構態能具備前在5 .广6 節內解釋的復蓋結構存在中附帶的全部優點。又基礎或測 器可使之預先傾向過氣化“例如幻或二氣（例如金〕 使用正確檢驗程序可由業界技術人士選擇，可係例如以 線 現有4層"檢驗或㈣檢驗等域礎之程序。基礎或測 器係電化學成測裝置時象气特別適用於免疫學或物赏侦 测有關分析物之定性與定量】量。 經濟部中央標準局印裝 5 · 2 · 1通應免疫檢驗用的LLR —基生物戚測器 特別範例，可在抗原物贺，抗證相互作用之—般範固內取 羽^丨々析物類例如一特別抗原之存在举 甲 4(210X297 公;ίϋ)
作為用根據現行炎層檢驗程序的LLR —基生物戍測器之 一特殊情況。一種特別分也札π Λ丨， 219975 五、發明說明（66·) 例可藉-能接合於有關特殊抗原的抗體（第—構件〕固定於 本發明基礎威測器上偵測。所得LLR戚測器隨後使其與—^ 須要測定抗原存在的試樣及—第二抗原_特沬抗第：： :)經適當標記者之混合物接觸。"標記，，在其復添加的化 學底質上之作用引發一種程序藉以贡行分析物類之測量。另 -選擇可將抗原“第:一構件）固定於基礎戚測器上，二原 特殊抗體可係分析物類:。含抗…抗趙的第二構件遂可I在以 結合於分析物類。此第二構件亦可用酶例如鹼性磷醆酶"標 記"。於是引進-酶基質。 、 如前説明抗體或抗原可朴共價結合（如經吸.附）或首接 或經-中間交聯錢共彳f結合於㈣層上的官能^在 —例中亦可存在—光阻罩，其光阻革宜含-蛋白質物質。此 蛋白赏物各身亦具有多種反愿性官能基特別爲胺基與複酸根 基’其上可同價結合檢驗之第—構件。 基礎戚測器可自電流討量的電化學裝置中選擇，對其施加 電勢得以電化學轉化過氣化氩或氧氣。較佳經業界遇知的任 何偶聯措施固定抗證於較佳氧氣戚測器之最外層，其最外層 含蛋白货物或其混合物並在指示電極上排成—行製成例如圓 8 B中所述之結構。 經濟部中央標準局印裂 表LLR —基生物戚測器之另—具煜例內照前節説明製迨一 上面復蓋㈣透選揮性錢層（亦作黏着促進劑用〕之過氣 化乳基礎戚測器。渗透選揮性石”完層可用作對干擾物類之篩 網，否則此等物類能接觸^測器，而^指定反應性組扮包括 試樣潛伏期間干擾分析，較佳限制㈣層於基礎威測器之預 78. 8. 3,000 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 甲 4(210X297 公沒） 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印- 五、發明説明（67.) 定區域。 帶矽烷化基礎感測器或其他電解質/透氣層的底賀的晶 片較佳經"畫線"C如5 · 1 · 5 節內説明）然淡成立 免疫反應性物類層。畫線的晶片於是可暴露於戊二醛或熟 練技術者所知任何其他通當交聯試劑之溶液，然復再暴露 於所須第一構件之溶液。所得晶片遂可劈開製成個別晶方 或裝置。 C應注意技術上通用及衣文發表之"底質〃一詞能指 二種物質中的一種。討論主題爲基礎感测器時〃底質"係 指構成換能器基礎之貫質平坦表面或晶片。當文內前後背 景集中於酶催製法時"基赏"（或酶解物〕係指由其酶催 法轉變之化學物類。〕 5 · 2 · 2完成電化学撿驗程序之方法 本發明電化學檢驗程序敍述許多有關分析物。此等檢驗 程序包括用本發明新頴生物成测器之夾層及競手的檢驗程 序，卽後文詳述之電極以侦测電活性物之濃度變化。 在夾層檢驗作業中製備-溶液其中可能含有關分析物與 —第二構件（偵测受ff )以-基質轉化基標記者。若有關 分析物存在則第二構件與分析物形成復髖。夾層檢驗亦 用其上固定-第一構件（分析物之捕捉受髖）之LLS -基 生物戚測器。由分析物與第二構件所得的復體使與生物戚 测器接觸而在生物成測器上形成-捕捉受II /分析物/偵 測受IS之後證。生物感测器上形成此设證後清洗生物感 器以除去未41合於生物感測器之溶 \隨浚放置與-朴電活性底賀接觸，因而第二受ff之標記 液組份。其上結合後馥的生物戚測器 甲 4(210X 297公发） 78· 8. 3,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装* ，訂. •綠. A6 B6 ^10975 一_ 五、發明説明（6故） 與底赏反愿。此反愿最後（卽菹接或間接〕引發—系列步 驟招敌電活性物類濃度變化（卽產生過氧化愈與/或消耗 二氣）而經電化學測量。此測量供給試樣內相當分析物濃 度之確定。 本發明另〜具镫例中货施酶連免疫吸附檢驗（u ） 競爭性檢驗。此等檢驗中結合捕捉受迓於生物成測器，置 生物成測器與含有關分析—物的試樣接觸而與定量以底赏 锝化劑標圮的分析物競爭。另—方式中亦可用在蜂窩狀物 货上含有關分析物 之試樣作分析試樣。在生物戚測器 上生成分析物與標記的分析物）/捕捉受a復髖後洗 去生物戚測器中溶液之未複合組份。使玍物或測器與朴電 活性底質接觸，於是底货與標記反應而誘導電活性物類濃 度變化。為此目的使電極平衡於最適預定電勢足以誘生甶 酶催反應所產及/或消耗的電活性物類之還原或氣化反應 。而且测量得電活性物類之濃度變化與所欲偵檢的分析物 有連帶關係。 本發明較佳特色中檢驗配合電化学夾層免疫檢驗或競爭 免疫檢驗。 失層檢驗之一具體例係關其上固定抗原（受體）的免疫 或测器用途。可能含單株或多株有關抗體的試樣（分析物 〕與-酶標記的抗原或酶標記的抗證混合，形成之抗體/ C酶標1己的抗原或酶標記的抗-抗髖〕複蹬在混合物內與 免疫戚測器接觸在免疫成测器上生成固定的抗原/抗菝/ (酶標記的抗原或酶標記的抗一抗證）複體。免疫成測器 甲4(210X297 公沒） ...................................................装.....-.................-......訂........................緣 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 78. 8. 3,000 213975 A 6 B6 經濟部中央標準局印- 五、發明説明（69 ) 宜洗去固定的後髖以外之混合物組份。隨復置免疫咸測器與 非電活性底賀接觸而使固定複髖之酶部份與底賀反愿，其反 應最後C卽直接或間接地〕引發一序列步驟完成電活化物類 C卽產主過氣化氮與/或消耗氧氣〕之濃度變化而經電化 學測量。量度因此提供_決定試樣中抗髖濃度。 上述用標記的抗-抗體時檢驗特別適合過敏症特殊檢驗其 中第一構件或捕挺受髖爲結合於黏着層（或在其他具菝例中 -光阻層）過敏原（抗原〕，第二構件或偵檢受髖係對IgE 之抗髖。有些情沉中Ige對過敏原的反映同樣可測量，卽用 —對IgC；之抗髖作第二構件。 在夾層免疫檢驗之另一具蹬例中-單源或多源抗II (捕权 受體〕固定於電極上形成免疫感测器。可能含有關抗原的試 樣與-酶標記的抗髖C偵測受體〕混合，生成的抗原/酶標 記的抗II複II在混合物中接觸免疫戚測器而在免疫戚測器上 形成固定的抗髖/抗原/酶標記的抗髖後髖。此免疫感測器 於是按有關前述夾層免疫檢驗所記處理以測定試樣中抗原濃 度。可参閲圖1 4圖解説明本發明特別具tf例之某些特色。 競爭性檢驗之-具體例係圖關於結合-抗原於抗髖C單或 多同源的）之免疫啟测器，與-可能含有關抗SI及—定量的 酶標記的抗體乏試樣接觸。在免疫戚测器上形成抗體與標記 的抗错/抗原後證復洗去溶液中未祓·合的組扮，再使免疫成 测器與扑電活性底贺接觸，於是底贺與標記反應誘生電活性 物類濃度變化。為此目的、使電極平衡於-最通預定電勢足 以誘導由酶催反應產生及/或消耗的電活性物類之還原或氧 (請先閲讀背面之注意事項再填W本頁) .裝. .訂· .線 甲 4(210X 297公沒） ^ 78.8.3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印¾. 五、發明説明（70.) 化作用。而且測量電活性物類濃度變化，與所欲偵測的分析 物相關。 競宇性檢驗另一具體例係關於結合抗體於抗原的免疫感測 器與-可能含有關抗原及定量酶標記的抗原之試樣接觸。 進行文內所述電化學檢驗程序時待分析的試樣與標記的配 基受體:典盤預先混合然後使與LLR為基礎生物戚测器接觸。不 過此-初步預混或潛伏步驟並#必要，因爲所有必要結合相 互作用均可在LLR戚測器上進行。於是最復主成三元或"夾 層"後含固定的抗髖/抗原/標記的抗體：。如前所述未結 合的材料C與干擾的電活性物類〕宜於此時自感測器中除去 。此步可用清洗液進行，其中亦可含补離子型清潔劑。此清 洗液依序可用-含底質補充酶標記之溶液取代。或者可除去 未結合的材料同時引進酶底質C卽含酶基贯的溶液亦可作洗 液用）。次一酶催反應引導生產及/或消耗電活性物類，其 物類可在指示電極處接受氧化還原反應。测量反映電化学反， 應產生的信號輸出（電流）完成分析。輸出電流之大小與穩 態時指示電極處存在的電活性物類量之變化成比例，其量依 次與有關分析物之原來濃度成比例。例如在本發明一特別具 體例中用本文發表的完全微製作之配基/配基受稷基礎生物 戚测器完成酵素聯結免疫吸附分析（ELISA) 或業界技術人士所 知之相關程序及變異。 表Π列出幾種酶/基贳偶，可用於方法或相當於文內發表 的方法中供選擇的免疫反應性分析物或特別配基物顥作電化 學偵測。所列酶類中以對適當磷酸酯作用的鹼性磷酸酶爲佳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線 甲 4(210X 297 父髮） 78. 8. 3,000 A6 219975_B6_ 五、發明説明（71.) 主要因其遇锝率高。根據特別系統之要求亦可採用其他酶。 普通技術工作者能輕易決定最通合指定條件之特別性贺之組 合（例如安定性，特定性等〕。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· *線 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X 297 公沒） ?r 78. 8. 3,000 A 6 B6 219975 五、發明説明（7 Z) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表Π 包含消耗或產玍〇2或H2〇2a之代表性補充酶/底賀 偶 經濟部中央標準局印- 登記 酶 底質 電活性物類 消挺的 違兮的.： 1 尿酸酶 尿酸 °2 H2°2 2 肌胺酸氣化酶 肌胺酸 °2 H2°2 3 胆甾醇氣化酶 胆甾醇 °2 H2°2 4 甘油—3 一磷醆酯氣·化酶 甘油—3 —鱗酸般 °2 H2°2 5 丙酮酸酯氣化酶 丙酮·酸船' °2 H2°2 6 心肌黃酶 NADH °2 H2°2 ▽ 過氣化&酶 H2°2 H2°2 °2 8 L —谷胺酸酷氣化酉旨 L-谷胺酸酯氣化酯 °2 —d 9 胆紅索氣化酶' 胆紅素 °2 H2〇2 10 ‘ =鹼性磷酸酶 BCIP °2 H2°2 11 葡萄糖氣化酶 ^ 葡萄糖 〇2 H2〇2 a . _關於適當酶/底質組合^^^-纟无定酶C 基質） 用選擇的基 贺c酶）之數目本表內i並不完備。 本表僅作説明有效 酶及其底質用，不能解释爲眼制本發明範圍 及用途。 b 此等電活性物類係經消耗或者產生者或二者均有。 c BCLP =漠氣°引 哚盼磷醏蜡。或者吲嘌紛醏c例如醋 酸吲哚酚酯）可與 -酯酶聯合使用。 d 生成水。 甲 4(210X 297 公沒） 78. 8. 3,000 219975 A 6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（73.) 應強調者在基礎戚測器上固定免疫反應性物類.之選擇須 視欲测的特別分析物類而定，係在業界專家之技術範圍內 。举例特別抗原如免疫球蛋白G用第一構件受髖（捕捉受 菝；例如抗fS )可共價結合於基礎感測器，而第二抗If在 與第一受SI不同的抗原上有—結合位置者以-通當酶標記 。欲分析免疫球蛋白抗原〕存在」之試樣於是以受體共_ 軛C酶-標記的抗髖〕培育，然後如前説明與LLR威測器 接觸。當然亦可以-抗原物質代替固定於生物感測器，其 中特殊抗髖爲有關分析物類者。步驟順序亦可變化，而且 衹要保證能完成特定分析、檢驗程序中能合併其他修改。 可能最 簡單方式藉製備-包含試樣、標記的抗髖與底 質之混合物能完成檢驗。使此混合物與其上有-第一抗髖 構件針對有關抗原者固定的LLR -基生物成測器接觸。藉 感測器之信號輸出與其中無固定抗體（第一構件）存在或 對抗原無反應性的附近信號比較作分析物類量的定量測定 。二信號輸出間之差異可與試樣內抗原濃度相關。 本發明以上用法其貫亦強調免疫感測器上進行後髖生成 係於失層檢驗內分析物/標記的第二受蹬後體生成後益在 競爭檢驗中用含有標記的與未標記的分析物二者之試樣， 檢驗草案中計劏其他變化。因此注意到夾層檢驗中第二構 件C偵檢受髖）能在免疫戚测器接觸含有關分析物的試樣 之前或其淡放置與免疫成测器接觸。在競#檢驗之情況中 於免疫感测蕊接觸含有關分析物的試樣之前或其後能放置 標記的分析物與免疫戚测器接觸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· 甲 4(210X 297 公髮） 78. 8. 3,000 210975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（7 ^ 後文説明本·發明關於檢驗f例藉測量不同電活性物類以 偵测特定型式之分析物，但計劃同樣檢驗可能供多種分析 物用。可能分析物包括而不限’於IgG ,IgM, 前列腺的 酸性磷駿酶，前列腺特殊抗原，a -胎兒蛋白質，致癌胚 胎抗原，黃髖化激素，絨毛膜性腺激素·及肌胺酸激酶Μ B 等。此外液態試樣含有與其聯合的分析物之物賀例如抗原 聯合細函、寄生物、徽画或病毒包括例如'Neisseria gonorrhea, Gardnerelle Vaginalis, Trichomonas Vaginalis, Candida albicans, Chlamydia trachomatis, B型肝炎、疱疹、風疹、後天 免疫不全病毒（HIV 或HTLV m)，巨細胞病毒及Q tf免疫抗 if等能用捕捉細胞的膜或其上結合特定供抗原用受IS的膜 偵測。 其他失層檢驗程序亦計劃用選揮性固定第一構 件之生 物戚測器。举例將弟一構件與第二構件加進含有關分析物 之試樣內。此混合物能生成第一構件/分析物/第二構件 後煜，經由複髖之第一構髖部份選擇地結合於生物戚測器 。或者此三組份的混合物能與玍物戚测器接觸，因而第一 構件選擇地固定於生物感测器上，繼經連續複合於第一構 件（分析物之捕捉受趲）及然浚第二構件，或者_分析物 /第二構件加合物能與固定的第一構件後合。此外，生物 感测器連續與第一戚测器含試樣的分析物及偵测受證接觸 Λ 而產^、一構件/分析物/第二構件複ft結合於生物威測 器。所得感測器結合的復IS隨後以前發表之底贺處理以檢 驗分析物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂. •線. 甲 4(210X 297 公发） 9? 78. 8. 3,000 2.19975 A6 B6 經濟部中央標準局印焚 五、發明説明（7 5) 按此方式祇要-對中之一項可固於電化學裝置上（轉較 佳經由最外層上存在的官能基，此層可係β院灣或蛋白货 物〕而另一項可經適當標記，則可利用二分子物類間任何 型式之親和結合交互作用。举例恭發明檢驗亦能用酶受髖 結合於玍物成測器以偵測酶。一對抗酶的標記抗體能用以 偵測生物感測器上受體/酶/標記的抗If復髖之生成。單 源抗體亦可使用於文內説明之任何檢驗中。 本發明之檢驗亦能用以偵測核酸齊聚物。在此等檢驗中 生物感測器以c已結合其上）核酸齊聚物使其功能成爲試 樣內核酸物赏用的探針举例可係-DNA 齊聚物補充有關 核酸內順序，且能用以結合多核香酸、RNA 、或 DNA 作分析物。分析物-受髖復體能用對有關核酸分析物的朴 干擾區之第二核酸齊聚物完成偵測，第二寡聚物經標記以 便偵測。或者認知由多核替酸順序與探針生成的混合種之 抗體：亦可用作固定的配基受髖。尚有其他配基受髖可用作 例如DNA —結合的蛋白赏等。 此外，某些票物用受體可以析離與固定等。試樣隨後可 用LLR為基礎生物戚测培育，藉添加適當基贺引起與酶交互 作用淡產生或消耗電活性物類可決定結合酶之量。程序亦 可改變用酶以外的標記。使用標記必須得以產生或消耗電 活性物潁（卽氣證或幾種其他電活性物類〕而經電化學測 里° 作爲對希望貫現泰發明方法或製适LLR戚測器者進一步 帮助，此處提供表ΙΠ作操作指南。但必須強調所用的分析 (請先閲讀背面之注意事.項再填寫本頁) 參 .訂· .線. 甲 4(210X 297公发） 78· 8. 3,000 A 6 B6 219975 五、發明説明（7 6.) 物、固定的受髖與特定方法之適當組合物貫際上並無限制 。而且其他聖式之外表面或固相可證明有效固定配位吁受髖 或免疫反應性物類。決定最通合手邊特殊用途的系統係屬 普通作業者之技術範圍。在免疫檢驗技術之特定範圍內其 他方法及一般討論可參閲美國專利4,366,241;4,376'110，·4'486,530 及4,740,468 號，衣文引用其專利發表作參考。美國專 利 4,184,849 號貫在發表凝_集作用之試劑偶，偶中之— 可固定於本LLR為基礎戚測器上，該偶之構件可經標記。試 劑偶結合之抑制作用及其後標記活性之抑制作用於是與誠 樣內分析物類之量C或表示其存在）成比例。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *訂. •線. 經濟部中央標準局印裝 78. 8. 3,000 甲 4(210X 297公发） 219975
五 '發明説明7 7.) 登記 分析物顆 受髖 固定的 方法 1病毒 細胞病毒，腺病毒傾!f，呼吸d系融合細胞病毒〕，巨 ttfU類免疫不τ f‘Tb 2血病毒，輕射 ，PStei㈣arr病毒，乳頭:肝炎B，或染性單核血球病 e; d (請先閲讀背面之注意事項|填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 黴漿菌屬 . 1 丨.丨圍 黴漿闺性肺炎 3寄生物 毒载證屬，梨形蟲屬，阿米巴病 4細菌包括Aexually —傳染的疾病 紫5屬’越赞.罕屬及鍵球菌溶‘素0,Legi〇nella, m萄球菌屬He_•'奈瑟球|屬，g螺旋證屬 5酵母闺與黴菌 念珠萄屬，組織菌屬，茅生徵菌屬，Crytococcus, 蟲顆 6過敏起因劑 IgE全體，甄別至特殊過敏原 7兔疫球蛋白與C —反應性蛋白货 WG, IgM, IgA, IgD, igE C 重與輕谜） 8激索 2 b e -¾. 球 b e b b e .訂. b』 d *線， b 甲 4(210X 297 公发） 61 78. 8. 3,000 218975 A 6 B6 五、發明説明（7 8.) 向腎上腺皮賀激索，α-胎兒蛋自货，雖素三醇，埤索b 二醇，睪丸醏酮，醛類醏醇，男烯二酮，內分泌作用激索（ 腎上腺皮質內泌素，前列腺素，人類生長激素及其變If ) ，生殖激素，C人類絨毛膜性腺激素，人類黃體化激索， 刺激卵泡素） e, f 9測量甲狀腺功能用分析物 T 4，T吸收，Ώ，總甲狀腺素，甲狀腺刺激素 b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0血型分類因索，人類白血球抗原， 及血小板因素 - 因素W , Von Willebrand 氏纖維蛋白原/纖 維蛋白退化產物，血盤表面抗原，HLA 抗原， 血小板因素F，及與凝血徑相聯的其他因素C外 在的與髖內的〕 e b, c
11自髖免疫抗原與抗菝 雙股DNA ，單股DNA ，風濕因素，Smith 抗尨，Smith 抗原/核酸核蛋白質，免疫復II ，及其他相聯的抗原與抗SI
12脂源蛋白贳與脂蛋白賀 Apo A-I,Ap〇 A—II, Αρ〇 Β, Αρο C-ΙΙ,Αρο C-III, Αρ〇Ε, HDL,LDL,VLDL b .訂· 1 3抗生素 Gentamicin, Tobromycin, Amakacin 1 4心普類 柔毛洋地黃素，洋地黃毒素 b b 經濟部中央標準局印- 15治氣嚷的與治癲滴的梁物 茶鹼，雙笨內醯脲 b 甲 4(210Χ 297 公沒） 78. 8. 3,000 5 7 9 9 21
A B σί 明 説 明 發 五 b 滥駿 物葉 梁基 ， 甲 選基 甄胺 物 ** 蔡魯 、#. 究比 研巴 #-基 物笨 毒， 在胺 C}醯 物間因等 #期卡鹽 他I羅酸 其用普御 原 白 抗2蛋 原瘤α^·素 抗胞，賀槳 種細索鐵胞 種殖制，藍 办生抑白， 值，除蛋白 斷酶ill來蛋 .診勒蛋微從 务磷胰2運 也性1 B , 其α3 與，索血 癌肮，制貧 ，糖ΒΒ抑C 記酸Κ:!:·物 #:12裂合 瘤ae胞混 b e a /S面或 子方\。 松圍與制 ®範量限 明或測之 發式法用 衣型方效 用、的炎 爲量量\ 作數數輿 可的限圍 或等無範 、法上明 髖i?際發 受之貢衣 的標用對 定目可爲 固析明釋 、分説降 類行在應 物it-僅不 析器I， 分測此類 用威。物 適物備子 在生完分 子 的 礎S ¾範 9 Γ4先閱讀背面<&意事项再填寫本百) 0 A又 或 體 抗 的 物 蔡 或 份 組 f 原 抗0-、 原 白抗 蛋殊 球特 疫的 免合 、 聯 物物 生 生 微微 定定 lla匕曰 對與 c d e 析 分 作 而 在 抗。 朱法 特層 有夾 因證 。 法抗法 接ΐ-if 間雙競 .装. •訂· .線· 經濟部中央標準局印製 甲4(210X 297公发） 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印装
五、發明説明（80 5 · 2 · 3 β C Z尸及相關同系物或其衍玍物的酶催化斷裂 產物之新潁電化學侦測法 關於文內所述酶催轉移作用、經發現5 -溴—4 -氯-3 -吲哚酚磷醆酯 （BCIP)常用作鹼性磷駿酶之發色基質， 作酶仲介製程的基質用頗爲有效，最淡導致消耗二氣及產 玍過氣化氫。 因此，表發明之特別具髖例宁，在有關電化學檢驗程序内，用 BCIP 或 其適當同系物作赏現改變電活性物類濃度之票 劑。用以完成分析之檢驗程序及/或裝置係自文內揭示 的方法及感測器中選出。但，本發明方法採用BCIP 或其適當 同系物並未限制，尤其因為事f上巨電極、任何電流計量 的裝置均可用以昔行電化學測量。 參閱圖1 4 ，以酶，較佳為鹼性磷酸酶所標記的受髖或分析 物轉化經添加之吲嗓盼磷醆酷基質 （BCIP)成爲形成不安定的中 間物之水解物類。其淡U動氣化反應產生龍藍，同時消耗二 氣並產生過氣化氮。〇2 或H2〇2 濃度之相應變更遂能於 —預定電勢電化學測出如前文’ 5 . 1節內討論者。此等 测量因此提供一種方法使由BCIP 試劑化學衍生的電化學 信號推論之酶標記活性與有關分析物之濃度相互關聯。 再者，電活性物類可用任何電流計量的電化學裝置貢行電 化學偵测，而此項测量將不會受可能千擾現有比色或分光 光度測量等的任何混濁度或其他條件妨碍。磷酸酶包括酸 性磷敌酶對BCIP 或其任何適當同系物或衍生物C例如其 他取代的吲哚酚磷酸酯〕能最浚產生C或消費〕電活性物 ~W 甲 4(210Χ297\'髮） 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 訂...... .^_ 219975
五、發明说明（81·) 類之作用乃與衣發明微製作 „ 微系·作的生物戚測器聯合利用，以 提供一種檢驗程序具有e *太 汴具有尤全思外而出乎預料之效孕、敏度 與臨沭實用性。 反 不過對一般技術人士 j 八士愿颂知者，卽相反之3 -位上有官能 基的經酶涊知之饪何吲哚酚化合 劑，例如R =鱗㈣酿心、 水解的対盼試 曰，觳基）係認弋為相同，而屬於衣電化 測法範圍內（亦請閲表Π.内:例示之酶/基賢對）。.于 ,〇〜R
+ . R〇H 5 · 3血尿素氮（Bun)成測器 尿素之電勢計量化學戚測器可視作由官能上不相同組扮構成的系統，如同前文葡萄糖成測器。在血尿索氣⑽） 戚測器之7具镫例內與分析物溶液接觸的最外層容許輸送 尿索同時亦作用使尿素酶固定。此酶催化尿素水解成氣與 —'氣化被*如下： ' 尿素酶 ——> 2ΝΗ 3 +C〇 2 (1〇) Η值時，由式1〇產生的氦主要县銨離子。在令 尿素+ Η 0 2 (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂- 經濟部中央標準局印焚· 在中性ρ 層與銀一-氩化銀指示電極間插進—含對銨離子具高 與選擇性的離子载復之單獨層結構，可測得電極界面 銨離子濃度。此型測量中記銶指帝電極與參考電極間 勢差
•線· 219975 五、發明説明（8 Z ) 方程式C以下式11 〕與分析物之濃度相M、 相關孓事f推知， 本業中分析物為尿素： E = E + -2? 經濟部中央標準局印製 τ^ητ» E〇 + ~7Tf 1〇g [A + Σ k B] 竺，一兰，与 dl) 式内E爲測出的電動勢C信號：> ，R係氣〜〜 . . 歧义律常數，τ 爲絶對溫度，n係分析物類竺（例如妓離于之 電荷之絶對值，F為法拉第常數，A係分析上 ，B爲千擾化學物類…性，k以係化學物心性 存在對分析物顥3活性的電化學電勢祓計量公二又 速帶的千擾係數，及£ ^ ^ τ 炙衫《所 。有關“响公式之其他研《請参閱_an,D ^ Selective Microelectrodes Σ〇1 ，柏林 Springer(l986)p.68 其中引述的資料。 久· 5 . 3 · 1 Β ϋ N基成測器 各發明較佳具體例ψ m 中BuN 成測器用單位電池包括—μ 膜銀-嚴化銀指示雷技也 呼 接與 ''薄膜銀-氣化銀參考電極聯a 作業。 13 茲麥閱圓3 、基赏η达 叩斤2 0 為矽，其上覆以二氣化矽絶錄 層15 。第一·金屬声1Λ 尤琢 卜 n 為鈦，在BUN戚测器內功能與 在葡菊糖成測器中相ρη τ Η。連續層4及4，爲銀與氟化銀居 。在圖3左邊指示電 1=1 的其餘層包括C i〕-半渗透性膜 25,含-有機故人、 。物層（例如聚氯I豨/WC ：)與-銨離 子透過载髖；及（i ; )最外主物層11 ，在此特定或測 器內含成膜疹乳c例m J如表（醋酸G烯醏-共G烯醇〕）與足 夠量的尿素酶。
SL· 3,000 (請先¾¾面<a意事項再填寫本頁j .¾. "^:: 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（83.) ' 單位電池之參考電極部份可由圖3所示的覆蓋結構組成 。在此特別具髖例內，麥考電極的金屬及氯化物層用-電解 赏層12 掩蓋，其中可含能保持高鹽濃度，而較佳為光可形成 之任何材料。在此方面，以魚明配方爲較佳材料，且可先 經光成圖型後，以鹽例如氟化鉀飽和之。亦可有一分開的透 - - . ·· · · 氣膜8 ^存在，其作用在滅少電解货或鹽對大部份分析試樣 之損失，但容許參考電極得以在開始試樣分析前迅速潤濕（ 卽水或其他小氣態分子通過）。光阻罩9可能係成圖型製 程之餘留物，苦不P且碍溶劑、溶質或離子自由通過則不必 除去。在較佳具髋：內用 1988年2月16日提出同待審的美 國專利申請案第07/156,262號所説明的參考電極結構，本·-文引用其發表作麥考。或者參考電極結構內液體接界與銀/ 氩化銀表面間距離夠大，使Ag/Agcl 結構緊鄰的電解 贺濃度歷—段足夠遠成指示電極與麥考電極間電勢差測量 之時間賁質不變。 圓3説明重叠在BUN 戚測器指示電極上者爲-厚膜銨 離子敏戚結構，含—聚氟乙烯（PVC)結合劑、三C 2 - G 基己〕磷酸醋作助塑劑及祁肌動脱作離子透過載髖。用同 -結合劑與塑化劑組合物但用不同離子透過載體能使指示 電極對不同離子具選擇性。例如曾用valinomycin, mohensin 及（甲基）monensin ，或三（十二烷〕基銨化氟分別作 鉀、鈉或氣化物離子選擇性電極。其他難子透過栽髖可包 括但祁眼制於冠狀醚類、三烷基胺或磷酸醏之類。或者可 用PVC 以外之其他聚合型結合劑材料。此等聚合物可包 甲 4(210X 297 公髮） 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .訂. .味. 219375 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（84.) 括例如矽酮橡疹，聚四氟己烯塑醪·或含能離子化官能基C 例如羧酸根）的 PVC 衍生物等。本發明中適用之其他塑 化劑可包括而不限於三C 2 - U基己）磷駿酯，硝基揲花 烴，2 -硝基笨基辛基醚，癸二酸二丁酯，己二駿二乙酯 ，酞酸醋，破酸次丙醏，5 -笨基戊醇或此等混合物。業 界技術人士可想出尚有其他結合劑與離子载髖組合屬於本 發明範圍。所得半渗透的離子選擇性膜可有厚度在約2 ㈣ 至約200·範圍內，較佳約10 至約30mn·. 參閲圖45指示電極30 與相睥參考電極35,各由過度 純化的信號線2連接至接頭墊1。單位電池局限於矩形區 內，在-單純总晶片上幾百次重後成四方排列。本發明之 特別具體例內除铵離子外生物戚測器中可存在其他指示電 極供同時測量離子物類C例如Na+,K+ 或Cl ). 5 · 3 · 2BUN生物層 此處重點在區別粒子#乳與其相對成膜部扮之性贳。粒 子睜乳含固菝聚合物結構如聚笨G烯，塗以親水物質能容 許聚合物粒子帶水。粒子f·乳材料曾習用以固定一切形態 的生物活性物赏（見Krae，er，D.等美國專利4,710,825).但 不適合本發明的粒子睜乳重要性贺在於此等材料卽使已乾 燥後粒子易再合散於水。對照之下，成膜睜轧爲—含不穩定 聚合盤液態芯（如醋醆乙烯醋）之珍體溶液及親水性外塗層。 此項成膜f·乳係由乳液聚合法製作，其中—與水不溶混的 有機單镋或單證混合物加進含自由基觸媒的含水介贺。例如 聚合反脃可由機械攪拌引發C見例如Vanderhoff, J.W·, J. Ploy· Sci w 甲 4(210X 297 父髮) 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· •綠. 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（85.) .Polymer Symposium 1985,72 161-198 ) 。此材料乾 時粒子聚結成膜，不能再分散於水。由於成膜疹乳係水基且 含親水與疏水二種組份，可推測此等組合物能供應生物活性 物類用穗定化環境並構成其固定或摻倂用之有效介質。 又曾發現天然與 合成來源二種成膜#乳皆具重要用途。 例如以下合成用單髖、其化學改良的同系物、共聚物或其等 混合物可用以製作成膜瞥乳：醋駿乙烯酯，I烯，丙烯，醆 酯或丙烯酸、笨乙烯或丁二烯。此等及業界技術人士已知的 許多其他材料可自許多來源構得，包括Reichhold, Air Products, DuPont, DowchemicaL^ ICI 等。天然異戊間二烯基聚合 物亦通用，可自 Imperical Adhesives& 及 Geireasal Laxtex & Chemicals , Inc . Chemical Corp, 獲得0 此外，曾發現郎使脾攀乳水溶性組粉c例如蛋白賀、酶、多 糖類如違脂糖、或合成聚合物如聚烯.醇、聚g缔基此格炫 酮等類）佔固體內容物重量比達約25为時，此等材料保持其 成膜性赏。在此方面，有關生產生物感测器用微製作過程之重 大考慮為，卽使有大量洛加劑C卽酶）存在 成立的膜有效地 附着於平坦的基贺上。 多種方法能用以界定平坦基货上之層。苦須要厚度層（約 5至約 200um 、以微調配-黏稠成膜f·乳組合物〔在 Brookfield RV 黏度計上测量C 5〇〇厘泊）爲佳。但如要 求薄層C約0·2至約5而 以下）則用較低黏度的組合物 ，能直接微分配於指示電極上，或者隨意微分配或旋轉塗復 於其上已成圓型而留下指示電極上面暴露的正光P且層上（例 (請先閲讀背面之注.意事項再填"本頁) 叙. .訂· •線· 甲 4(210X 297 公韙） 89 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經 濟 部 中 標 局 印 製 五、發明説明（8 6·) 如Sliipley AZ 1370SF )。隨後用技術上已知的任何通當溶 劑，例如醋酸正丁醋等，以消除光阻連帶過剩的畛乳。亦邛使 用另一種用光阻革之技術。"消除"及光阻罩之明碓例報 告於货例部份見後文。 如上5 · 1 . 3節所述，可有利吔運用表面能量之控制，以支 配微調配劑之散佈C亦卽其尺寸，例如厚度）。指示電極 周圍-聚亞胺層之破化氟（例* % )電聚處理使水 基暇·乳展現高接觸角〔卽減少播散而增大厚度）。 爲固疋暖·乳層內一種或多種生物活性物類可能隨意在澱 積前混合此物類與疹乳或於澱積後浸清此層。生物活性物 類C特別酶類)之安定性經隨意於澱積之前或淡添加交聯劑而 增強。此等交聯劑爲技術上所熟知者，可包括諸化合物如 G二醛，戊二醛，^'胺甲醛，尿素甲醛及酚甲醛等。具他 適當交聯劑可会至，>、-它於並 主/一g机基，其中除甲醛基外可包括乙 缔基、胺、酿基、環氣、經基、緑、異泉駿 基、较代基、固基及此等官能基之安定組合〔例如氣炫基 環氣化物）。此等洛加劑能大幅提高生物層之濕強度益 廷長完全生物或測器之適用期。在幾乎所有例案中本文前 文及後文各節巾料的—或多種生物活性巨分子可用 一成歸IU例如Elvace或EimerMn成功地固定。 有些情況中用成詩乳比在葡萄糖成測器中用能光成形的 蛋白赏基赏時，可得到更會有反應的戚測器。 衣發月一特別具鐙例中，用成膜皆乳來固定尿素酶。在此情 況中與其中生物層由光成形的魚腎製适之主物層相比，獲 甲 4(210X297公发） 78. 8. 3 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. 90 219975 A6 B6 五、發明説明7·) 經濟部中央標準局印裂 得更高酶活性。 此外，在殿積前掺倂某些添加劑如鹽顥（例如氟化鈉〕或 糖醇類〔例如甘露糖醇，丁四醇或山梁糖醇）於瞥乳混合 物內，机控制生物層之孔隙竿至重大程度。例如，洛加山梁糖 醇至疹乳形成（lg/岐溶液）大幅縮減乾尿素感測器潤濕 所需時間。較短潤漁期依序產主較快反應。 5 · 3 · 3 B U N戚測器之績效 圖9表示銨離子或測器之反應爲時間對晶方上參考電極 測出之函數。在成測器上以乾燥狀態起始完成测量。起始 :瘦慢上升係因溶液網湿成測器。在未知溶液注射之際戚測 奋極决反應’故能於幾秒鐘內完成測量。試驗溶液改變自 2至編#濃度。圓上三曲線圖來自不同尿素成測器 ’謹r明反應之均_性。 圖10顯示_成測器對尿素水液之反應。起和降低 及度來上升係甶於或测器湖濕。·約4〇秒鐘後濃度變化自 1至尿索。與圖3成測器比較，反應較慢係因物 質必要輸送通過較外成靜成層，且離子能到遠其下指示 電極前在此亦發生催化反應。決定尿素渡度時須考慮 Nicolsky 择性係數。圖11顯4咖咸测㈣曾用 尿素加強以提升階層的全血之反應。其反❹前者相同。:…或测器在1 # 2_ I素間有線形範圍，可測置範圍高達血液内40mM. 5 · 4自動微分配系統 微製作法之-重要特色為—自動系統，能 甲4(210X297^1) 9 f 78. 8. 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線- 210975
五、發明説明（88.) 經濟部中央標準局印製 微分配精確及計+里、+ 辦八， 一里疋關生物戚測器內使用之物質。此 系統以〜晶片探針 f化 為基礎，包括“⑽线spl_c 以變更宇私中 持器與—注賴、各速接於分開裝置， 為要件之垂直、水平 '横向或㈣移位。 '、、将w十’抵要能多向改變.皋命类·之位罟 . 吏具工丈之位置、有變動注剞筒垂菹 移位《設傭郎肖。二要件之移動可 機械之訂製軟牌 個人电細，用驅動 (Turb〇-C)控制。真空失位置可在±13 ^內或較佳隨便X或Y方向重现。 5 ::現分配的液滴大小在廣範圍內伸展。髖積大小在約 施用:V0。I微…L〕的液滴能以約5%之精密度 0.U精確評價的螺旋管足供此用。注劑筒針尖在 生物成測器卜_ 奋上（间度视分配的髖積應在約至 之間：通堂泣力 1職 中及㈣積愈小、針離戚測器之高度愈低C請參 閱以下5 . 4 · i i節）。 4 、'要時旎用攝影機與十字線光學地達 測器的預宏 蚵興生物或 '又&之精確對準。此項操作能由 籍柊A人 l泣 矛'員子動或 α 工目；k特色的視覺認知系統自動地完成。去狀 賁I在装贾 备…、 上分配材料之量受系統中構件能到達其指 之速度限也丨 π 直 制。不過可有利操作多注期筒構態如下文詳述。 兹參閲昭Ί . W 12 、適當微分配系統將有元件真空灸丄，其 * 7叫片2，这期筒5保有待微分配的材料。液镫 或〜他適當氣髖於10供應之助，經針6施用。 氣®由择沿片Ρ』 壓7 、足&閼9控制，提供精密脈衝的氣镫以分 證積之材料* π 配預疋 料。支承臂7可連接於裝置8,供調節注别筒及針的 " -----— ΤΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .^. •訂· 78. 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（8 9.) ' 垂直位置Z。含指定生物活性分子的成膜夢乳材料可分配 於生物感測器晶方3上預訂區4處。如前研討;真空夾亦偶 聯於一設置作多向變《品片之移位裝置上。當然如有需要設備8 亦可多向變化。 衣微分配裝置之另一具菝例在圖13 內説明，其中包括 衆多能獨立控制的微分配注期筒組合。此等組合較佳裝在圓 座11 上，有孔12 ，孔下可適當佈置晶片與真空夾。 用此項多重組合構架可在任何指定時間於生物戚測器上 設立不止一個組合層。當然此多重組合架構內對準考慮更 爲後雜，個別針須佈置於晶片之特定區。但此構態讓關於何 處可分配流髖之最大弹性，.同時完成均勻微製作過程，此乃 本發明之部儉主要目的。 5 . 4 . 1微分配能控制但尺十均勻的定位分離膜層用 之其他組儉與方法 5 . 1 · 3節中簡述微分配層（特別其厚度〕之尺寸係 由多種因索支配。較明確言之’發明人等已發現此等因素包 括分配流髖之IS積與方式，流髖之成份與表面張力，與其 上分配流證的表面之自由能特徵以及其他等項。以下諸節 企求更充分探究此等多項因素間後雜的互相作用及如何利 用其個別與集體效果，以提供更能重現而多用途的製迨方法 〇 5 · 4 · 1 . 1容量微分配流ff 此處有利考慮-流ff單滴形成及自針內射出時涉及之動 力学。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂. .竦· 甲4(210父 297乂沒） 93 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（9 0) 自針尖射出較多流髖時，液滴會增大以迄作用於液滴質量上 的重力超過保持與針尖接觸之相反力止。此等相反力包括針 尖與流菝或液證間的黏附力與液體本·身的表面張力。咸知 液蹬流速低而完成個別液滴時，滴之容積固定。但變化以上 研討的任何流髖相關麥數、或更、改針.尖.直徑因而變動流證: 附着之可用表面積時可改變容積。本·發明人等亦已證明針 之外表面可塗以改良流體附着力之另一層物賢。例如塗敷 於針尖之跋水性聚四氟G缔 （PTFE)塗層靠降低液證與針炎 間之黏附力而縮小水基膠乳材料之S然液滴大小。反之針 災能塗復親水性材料C例如交聯枚聚乙晞醇PVA) 擴大出 現液滴的容量，然後重力拉之離開針尖。無疑地普通技術人 士能輕易構想其他變異，此等變異認係本·發明之部份。 在表面上必須微分配控制容量的情況宁，亦經發現可能 有微注期筒尖位於平坦表面上方，其高度不容許完全形成液 滴C然後在重力影響下落到表面），但局部形成的液滴f 際接觸表面，液IS與表面間的新黏附力開始播散液滴。此 時若針災依z方向撒回充份距離，於是克服液髖的內聚力 而少於固定液滴大小的液If容積將保持與表面接觸。此一 技術能用以重現地分配任何容量之液體自固定液滴大小之 約千分之·一以上。例如，本·發明人等曾證明能重现地分配-8nL 之廿油滴而自然液滴大小則係8仙· 5 . 4 . 1 . 2有預定表面張力的流髖組合物 咸知纯淨液IS與共汽相間之表面張力《，能藉添加試劑而改 變。例如若加-脂肪喊於水，分子之親水邵份有黏合力而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂. •線. 甲 4 (210X 297 4:釐） 94- 78. 8. 3,000 213975 五、發明説明91.) 疏水部扮 則否，卽：A ^•一 兴而在咼能溶劑化狀態中。使分子的 •'容劑化部扮帶到表面猫t七# 由須功甚小，於是表面層變成富於脂肪駿的脾內聚部扮，降低表面張力。 反之溶贺如離子墊蹄 ^ Λ加進含水系统提高大量流菝內水分 子間之內聚力c離子傜虹六π 才偶極乂互作用），增加其引到表面所 須之功。流蹬之表面張力於是升高。 表發月为’T、內適且對接觸角概念作概要討論。據了解當 置/里液證於平坦固證表面上時液理不完全m面（不 斷無限散播），而停留成玄 ^ ^ Λ . 怍田成有一定接觸角Q的定域液滴， C〇S θ = ^SV - « SL>^LV 式內<XSV係、表面與慕汽間的表面張力，％為表面與 液復間的表面張力，口
LV 包含液S/蒸汽表面張力 經濟部中央揉準局印製 . 液 离〈幾何t及其連帶的接觸角反3映液理内分子間内聚力 與液與表面时黏力：者間之平衡。内張力高時接觸 角大，疹黏力強時接觸角小〔見 J丹J e兄例如圖15 :)。顯然親水 性夜tf在親水性表面上之接觸“，而疎水性液植之接觸 角大。若接觸^大於90。則此表面稱作不漁性。可用簡草 光學儀器測量接觸角。 製…明之微分配流孩組合物使具有控制的最適表面 Λ。必要時用適當洛加劑。流 、 和他稷艾辣水性或親水性以相 同万式控制。最後產物要求爲熟化的歧時—, 儿的概時且 小心調節 固態物含量及揮發性溶劑含量。 且此等組扮疋比例亦用 以控制黏度。 甲 4(210Χ297 公发） 78. 8. 3,〇〇〇 ...................................t ..............¾...............................#…：...................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I]) A6 B6 219975 五、發叫説明（9幻 貫例節内將詳述塗敷於指定表面上的較佳微分配組合物 。配方货例特別提供設立對cl' Na+、< pH、NH+ 及ca+ 離子等敏戚的層。此等組合物含PVC 聚合物，塑化劑， 離子透過载If及其黏度一般比平坦鑄（例如旋轉塗復）膜所 用較高之溶劑。經發現此等較高黏度組合物熟化或 乾燥時膜層不敌變形。此等新頴組合物亦舒解相關難題 ’例如確保基貫在高點黏度之均勻性因而防止改期物贳之 相分離（郎有關撋置期之考慮）。亦用其他添加劑以預昉一 膜力之長期退化。最裘選揮溶劑系统使供愿適宜表面張力 與穩又性。K+、Nat NH+、pH 及Ca++戚測器中塑化劑、
Pvc 聚合物及離子透過载菝之固®含量分別宜為60-80% 15-40% 及 0.5-3%(wt%).Cl_ 或測器中以 25-40% 塑化谢、25-45% PVC ^ 25-35%離子透過載體之比率爲 佳0 5 · 4 . 1 · 3訂製平坦結構的表面能之方法 除前述有關具最適表面張力連帶指定成份的流體控制容 3：分配之因素外，本發明人等已發現訂製基贺之表面亩由 知或其上分配流S的表面對所得廣之最淡維度、尤其厚度 產生出乎預期的控制程度。更意外畚經發現一種混合此等 技衡之方法產生可預期及重現的結果。而且所得製法極多 用途，得以澱猜不·同組合物及用途的整排生物層。 譬如考慮-由銀/氣化銀電極以-聚亞胺層伸展出電 極周邊組成疋威測器。若分配一對照流蘐例如8〇%甘油與 20%水之混合物於表面上，得—5〇。的接觸肖。表面以四 甲 4(210X297 公尨） ..................................< ..............裝..............................訂：…··..:...................線： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央搮準局印裝 78. 8. 3,〇〇〇 219975 A6 B6 五、發明説明（幻-) 氟化碳電漿預處理使裝亞胺表面更爲疏水。若同一對照流 證此時分配於C% 處理過的表面上則得5〇。至uo。 之 接觸角。 或者若先以氣電漿處理聚亞胺表面，目悚面變成更親水， 以同一對照流體遂得1〇。至5〇。之接觸角。 茲參考各圓，圖lSa為聚亞胺層外圍銀/氣化銀電極的 周邊描述。圖lSb係電極之相當正視圓。如圖及 15°中所描述、放置在曾暴露於〇2電漿的聚亞胺表面- 上之微分配親水流理，其接觸角小。若表面未經處理則接 ^ 若表面先以%冑衆處理則更加大。由此可 、 疋表面上”配流馊之構態大部扮由特定表面所受 (或未受〕條件之謹慎選揮能加控制。 電漿處理期間可發β 生一種净過程：表面任意經蝕刻，何如 表面物贺與電敌反席& ^ 脫除，或者物質由電聚澱積於表面 表面14贺與電漿者同樣重要。綜合不同電漿對 不同電梁表面之影響可搆成下表。 f請先聞¾背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 線 經濟部中央揉準局印製 甲 4(210X297 公沒） 97 78. 8. 3,000 219975 五、發明說明 電漿氣菹 表面 CF, CHF3 WH2。声，N2 經濟部中央揉準局印製 澉積/疏水 蝕刻/親水 澱積/疏水 蝕刻/親水 澱積/跋水 蝕刻/親水 此等製程有明顯優點以控制的方式改良表面由極度能潤濕 至不·能潤濕。對照物質之有效接觸角由氣蹬成份、電 漿之動、期間及壓力決定。 Λ 在微%'•配上述較佳流菝組合物前，矽晶片帶微製作的基礎 戚測器與聚亞胺純化廣者可於上列任一條件下電裂處理。 因此氬電漿有蝕刻表面c親水的）效果，而 CF 電聚則 使表面更疏水。最後特製的表面能提供對微分配流蹬物貧 或膜材料之散佈之控制。控制播散產生绮膜厚之控制a控 制膜厚依序導敌高度能重現的膜反愿特性。 為設立厚膜C例h 40_60um 宜特製表面使微分配 的流理與I面所成之㈣角大ϋ在微分配含水贤乳膜 前先電榮處理表面使產生對水（，照流g)之在' 50ο-7η° „ 0 範圍內。此點在围16a + # ρ . q Ua中忒—電勢計量的 缺離子成測器説明。 薄膜用表面須特製使對分配的 J成S有低接觸角，例如〜 徽分配成含水溶液的lum NPR醢思 層-，其接觸角可係 30 C 見圖 16b ) 〇 衣發明一特洙具锼內電極表面 两巧邊艾表面能以如此方法 二氣化 聚亞胺銀 蝕刻/親水 殿積/減•水 蚀刻/親水 一請先(«I讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .線 甲 4 (210X297 公.¾)
78. 8, 219975 A 6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（95 ) 特製以劃立條件，使在其條件下分配給定容量能光形成的蛋 曰貨混合物後獲得所須膜厚。分配的流趲以受控制的方式 流動而度生-控制厚度之膜。如圖l6c中説明所得的膜於 光阻膜之預定區复來暴露於活性輻射遂使暴露區不溶於顯 J Ί。顯影步驟後得到有圖案的層。所得層之維度因此 以與經旋轉塗覆所得者不同的方式及程度控制。當然主要 差異在使用衣製程的方法時，能在單一晶片內設立許多型式 的膜》帶有多種主物活性之分子，而不危害理想微製作方法之 把制與重現性。因此，可用例如圖13內説明的多重注别筒組合 ，以分配幾種雙式之生物層。於是所有產生的層次可再藉 暴路於卑—光成圖型的步驟而定位於預定電極區。 5 . 5肌酸酑與肌駿戚測器 本文表芡實刮即內亦説明較佳肌醆酑感測器與肌酸或 測器·之具煜例。為獲得供肌酸酑檢驗用固定化酶之最大活 眭、肌醆酑醯胺水解酶與肌按酸氣化酶經固定在光生成的 月疹層內》肌醆脱水酶隨後固芩於成膜疹乳内塗覆成外層 覆的結搆。肮醆成測器以同樣方式搆迨，而續略明疹層中之 肌駿酑醯胺水解酶。甶貫例顯示順利得到合倂光可形成的 明臀與成膜疹乳的結構與製法β 5 · 6 _其他特徵 又內説明的戚測器經設計能與可抛紊的戚測装置相容。 關於供現場流a分析用的可抛紊感測器裝置請見共同待審 的美國專利申請# 07/245,102號，各文引用其全邵發表 ^ ^ ^ °此等成測器因此必須有能力保留過量之酶以便於 甲 4(210X297 公餐）
3〕 78. 8. 3,000 f請先閑請背面之注意事項再填寫本頁) •打· •線·
五、發明說明（96.) <?19875 乾式％减時確保持久彳閑置期。各層必須夠薄但仍足以 俾在現場能全部完成澗濕、 準、及測量i / ’ ^ 十 义測置生物流tf內分 析：*較佳總計約！分鐘內。至於葡萄糖用電流計量型或 測备，（在校举及測量步骤前，電觸媒之電脈衝）宜活化* 觸媒表面並協助確定最高可能的過氣化氣電流。此等或： 器亦經設計能與電氣組件用無靜電詢問速接器相容（見丘 同待審的姜國專中請案187,665 U文引用其全^ 参考）以下貫例目的在説明範本發明之概括特色，無論 如何不應解釋為限制其範圍與用途。一般技衡人士可顯見 其他具菝例並不脱離表發明之範圍與精神，故可視作與 其相同。 6 ·實例 6 · 1葡萄糖感測器 6 . 1 · 1 f信號線鈍化作用之基礎戚測器製作 葡萄糖感測器之較佳設計為一單位電池，其中含二相同 鉉催化電極均由單一銀/氣化銀聯合參考及逆電極（見圖 1與2 )包圍。三電極各由過度鈍化的信號線連接於三接 觸墊之一》單位電池限制在一長方形區內，在單—基赏上 成四万排列重後幾百次，衣案內基赏爲矽晶片。 一 4叶直徑的矽晶片有二氣化矽之概括層，曾預先以硫 酸與過氣化氩的渡混合物小心清洗過者放入電漿殿積系統 內。速續嗔艘多層钦（O.lum)與银（0.5um)於晶片表面 上。隨凌處理銀使其定位於最浚装置內作聯合參考與逆電 極用之區域內。此步用標準石印技術完成，其中晶片以正 100 78. 87^ .................................. ...............裝..............................ίτ...........................0- f^先閲"背面之；;i意事項再填窝本頁) 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 製 甲 4(210X297 公尨） 經濟部中央揉準局印製 219975 A6 '---------B6及、發明説明（9 7 ) ^Τ> 且旋轉歲（shipley AZ 137〇 SF )光阻經陰革暴露於 ϋ v並顯影（shipley Az )泛用〇·9Μ硝醭鐵水溶液作 麵刻劑除去曝光的銀。用Ν -甲替就讀銅溶劑脱除餘留 的光阻，遂顯現所求的銀結構β隨後處理其下鈦層留存 枒料於各區內隨意作接觸墊或信號線用。此—程序係用前 述斜銀之同-石印法重複而得，惟用3. 硝醆亦含 Q·78Μ氩氟酸之混合水液作蝕刻劑。 使信號線鈍化時將光界定的聚亞胺（Dupont 2703)旋轉一 塗覆於BB片上。晶片一旦已曝露於U V光並以丁內賠與二 甲笨（6:4 V /V)混合溶劑顯影後聚合物在約35〇义之爐內 於情性氣氛下加熱約30分鐘而，，亞胺化任其冷至約 1500c後取出。 製作叙催化電極時，如前説明使正光阻（shipley ,AZ 1370 SF) 成圓盎。iSc後喷鍍-層拉（〇· 於晶片上。然泼用N - 甲替吡咯烷酮處理，除去光阻上過多的光阻與多餘的金屬而 留下八角形C寬200um 〕的数層。全部晶片浸入遍 重鉻酸鉀亦含6〇祕鹽醆之水溶液內於是使銀區氯化。 爲使催化電極專rj對葡萄糖敏化，再設立多廣於基礎或 測器上》 6 · 1 · 2滲透選揮性矽烷層 製備总炫化合物^ ( 2 -胺基匕）替_ 3 _胺基丙基 三C甲氧〕基曱石夕炫之酿.货个 之醉岭夜如下：l〇g 含矽烷（2mL 广水CM 〕及匕醇（9〇mL )之混合物與叫 H昆合°將足里的此勒院醇液旋得塗復於晶片上。隨泼 甲 4(210X297 公濩） 78· 8. 3,〇〇〇 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· •線· 219975 A 6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（9 將晶片在爐內於約 9〇_25〇QC 焙約 5-30 分鐘。 或者於有基礎戚測器在遑當位置的矽晶片之預定區（（ 卽催化電極表面）上設立矽烷層。然淡晶片全部旋将塗覆 -層正光阻（Shipley,AZ IPO SF)並於約9〇〇C溫焙3〇 分鐘 。於是如前説明製成圖型留下催化電極上之區域露出。將 -〇. 5g/dL 的N -〔 2 —胺基已）替一 3 —胺基丙基三 C甲氣〕基甲矽烷之脱離子水溶液旋轉塗覆於晶片上，在 惰性氣氛下於約90%烘焙 15分鐘。隨淡在醋酸正丁酯內超一 音波：振盪約15分鐘，脱除過剩的聚合矽烷及光Is且。除去 光阻後晶片於約1&〇C3c後烘焙15 分鐘。此-"消除"製 程產生一種晶片，其中矽烷層定位於催化電極上。 如果需要，亦可用光阻罩局邵設立矽烷層。摘述-典型程 序如下： 帶有圖案排列的電流計量型電化學威測器的矽晶片，其中 催化工作電極係銥金屬溥膜，而參考電極爲銀/氣化銀 ，以—Ό. 5g/dL N —〔 2 -胺基C·)替—3 -胺基丙基 一三C甲氣）基甲矽烷之脱離子水溶液旋轉塗覆。晶片於 約160〇C 加热約15 分鐘。晶片以正光P且（Shipley,AZ 1370 SF) 旋轉塗農，於約10〇QC溫培約60 秒後經餘蔽罩暴露紫外 光製成圖案。光？且隨復顯影（shiPleY，AZ351)在催化銥工作電 極上留下光阻革。晶片再在 1/5〇〇倍稀释度之氩氟酸（10M) 脱離子水液中姓刻，除去多徐的已取合N - ( 2 -胺基〕 替一 3 —胺基丙基-三C甲基氣）基甲矽烷。其他親賀子 性溶劑如低烷醇等可用作氩氟酸溶劑。亦可用親贳子性溶 ί請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 叙. •訂· •線· 甲 4(210X297 公寿） 102 78· 8. 3,000 219375 A 6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（9 9) 劑之混合物。親賀子溶劑中氫氟駿滚度典型在重量比約 0.001至約0.01%範圍內。隨沒暴露晶片於醋駿正丁蜡繼 以超音波振盡15分鐘而脱除光阻革β以上程序僅在催化 電極上留下矽烷層。 另一方法中，用氣電漿乾蝕刻代替含氬氟酸的濕蝕刻步驟 ，獲敌相同結果。 % · 1 · 3光能形成的魚明嫂作生物層之支座赛贺 含橡榉駿敍鐵的光形成魚明·可自Norland Products, Inc. New Brunswick, N.J. 購得。此等員光阻C商品物货稱作 NPR 6附加數字〕亦可用魚明f* C冷水魚皮之45% ‘水溶液 由Sigma 化學公司出售，目錄No. G 7765 )、金屬後菝 及交聯劑之水溶液混合新製。 配方內亦可含糖醇，例如山梁糖醇或甘露糖醇，以改變光形 成|贺之孔半。如前指出亦可用—種稱作NPR 6 的商品 配劑，其中含鉻基光引發劑。 酶生物觸媒在衣例中爲葡萄糖氣化酶可混合進NPR 或新 製的魚明暖流合物內，旋轉塗袅遍基礎戚測器晶片。典型 配方可含約2至約 35g/dL 魚明咳，約2至約100mM 金 屬後菝，約2至約100mM 交聯劑，及約1至約25mg/mL 醇 。配方亦可含約0.1至約lOg/dL 糖醇及約〇』〇]_至約 lg/dL 之清潔劑。較佳配方含10% 魚明f·，13.3祕檸 橡酸鐵，13.3mM N，N f —亞甲替二两缔酿胺，與6.7mg/dL 葡萄糖氣化酶。另一適當配方含NPR-29 C以脱離子水 稀釋至全部混合物重量比10% 之最II蛋白贺含量），葡萄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 疼， .打· •線· 甲 4(210X297公簷） 1〇3 78. 8. 3,000 219975 經濟部中央搮準局印製 五、發明說明（10CI 糖氣化酶（6.7mg/dL )，山梁糖醇 （2g/dL )，與 Triton X-100 (0.03g/dL ) 。魚明 或NPR 配劑之 pH 須 要時可加碳醏鈉調整至約4以上之pH 然淡添加酶。最好 配劑之pH 愿大於約4但小於約9以防主物觸媒之重大鈍 化作用。 塗覆在晶片上的蛋白贳材料量能變動以調節最浚生物層 ..之厚度。此厚度以約〇. lum 爲佳。配劑可更經濟地直接 微分配於基礎戚測器的指示電極上。隨後經-適宜蔭蔽罩一 暴露於U V光（6mW/cm 2 , 30 秒 ，並在lg/dL 過氣 化氫水液中顯影約2〇 秒鐘。 另一方式可以無須酶存在而設立蛋白質|質並於晶片上 製成圖案。然淡將全部晶片在20mg/mL 濃度的葡萄糖氣化 酶（Sigma 训型：l5〇IU/mg) 水溶液中浸2分鐘。此程序 能有效浸溃明疹層以足夠之酶。水洗晶片能除去過多的酶 Ο 6 . 1 · 4不帶信號線鈍化作用的葡萄糖威測器及鉻基 隻質之用法―π. 另一選擇的葡萄糖感測器設計爲一單位電池，其中含二 支完全相同的鉉催化電極，二者均爲單一銀/氩化銀聯合 參考電極與逆電極包圍C見圖1與2)。三電極各娌未鈍 化的信號線連結於三接觸墊中之一。取銷鈍化步驟減少製 适步數。無鈍化層存在亦縮滅晶片上總形態且容許較佳控 制其淡旋轉塗覆全晶片的材料厚度。單位電池局眼於長方 形區內，以四方排列在單-基贳上重後幾百次，衣案中基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .疼. *訂. •線， 甲 4(210X297 公羶） 104 78. 8. 3,000 219975 Α6 Β6 經濟部中央揉準局印製 五、發明説明（κι) 賀爲矽晶片。 一 4吋直徑的总晶片有二氣化总之局部層曾以硫酸與過 氣化氫的濃混合液小心清洗者置於電漿澱積系統内。連續 喷敏钦（o.lum) 與銀（o.5um) 層於晶片表面上。隨淡處理 銀使其定位於一區在最後裝置中作聯合參考及逆電極與接 觸墊用。此步驟係靠標準平版印刷技術達成，其中晶片以 正光阻旋锊塗覆（Shipley,AZ 1370 SF )。光阻經给蔽罩暴露 U V並顯影（Shipley,ΑΖ 351 )淡用0.9Μ 硝駿鐵水液作蝕刻一 劑除去已曝光的銀。用N -甲替吡咯烷酮溶劑除去餘留光 P且，於是顯现所需銀結構。 欲製作銥催化電極時如前説明在晶片上使正光P且 (Shipley,AZ 137〇 SF )成圖案，隨復在晶片上嘴鍍-叙層 (0. lmn)。以N -甲替毗吟烷酮處理除去多餘光P且留下八角 (寬2〇Oum )鉉層。其下鈦層於是經處理使材料留在作接 觸墊或信號線用之區域內。此製程如前説明對銀之重後平 版印刷法達成，惟用0.78M 的氬氟酸水液作蝕刻劑。 銀區經全部晶片漫清於12恤 重鉻醆鉀水液亦含60mM 鹽駿內而氣化。餘留光阻隨後以N —甲替毗咯烷酮脱除。 甲矽烷層藉前文6 · 1 · 2節説明的照相平版印刷技術 之助遂定位於缺電極上。总烷塗康的晶片於約16〇QC 烘焙 約15 分鐘遣Nor land NPR 物贤稀释至7.5g/dL固復亦含 葡萄糖酶（Sigma W型：150 IU/mg) 者以20mg/mL之濃 度旋锊塗覆於晶片上製成厚約〇.lum 之塗層。透過適當 狯罩暴露UV淡含酶的員光p且在水中顯影直接產生自動對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .訂· •綠. 甲 4(210X297父角） 105 78. 8. 3,000 219975
五、發明説明（102) 濟 部 中 搮 準 Mi 準的生物層於鉉指示電趣上。 6.1.5分析物稀释〔 、A A )層。 二甲基甲你氧烷—二蚪 响甲炫破駿賠共聚物（3g/dL 芡 液）溶於笨匕醚與二氣甲 9/QL 各 义（4:1V/V)之混合溶劑 塗覆於晶片上。然後晶片在 ♦ 狄轉 石夕氯炫共聚物上旋轉塗逄 再在 我〜屬（〇.2um_ 稀释至15_ 固菝）。明彆層透過陰革暴 禪至 ^ ,ςη 露U v光，在水中顯影產生— 寬450um疋八角形保謾旱， 集中於催化核電極外而在其下— 石夕氣’院共策物上。於是用满 疋用氩氣化四甲基銨在甲醇與異丙醇 (.2 : lv/v) 混合溶劑內之η 7 /， , 9 L 溶液作濕蝕刻劑除去多餘 的禾保謾乏矽氧烷〇清泱B庄 叫片，切粒成個別或測器並本質 乾燥地貯存於控制濕度的環境下。 前文指出許多酶可用與上述相似的方法固定。業界技衡 人士僅㈣行最少量之貢驗，以決定固定-指定酶或酶混合 物之可行性。除魚明，外其他材料例如牛或人類血清蛋白 BSA或HSA、r _球蛋白、路月元或其他動物明皆均可 作可能蛋白源用，衹要發現蛋白赏、交聯劑、光引發劑及 奚他洛加劑<给定組合具借速當的負《阻特徵。 6 · 2 LLR 一基生物成測器之製法及其用法 6 · 2 · 1基礎戚測器製作 4彳道徑的石夕晶片有二氣化你之局部層已先用硫駿與 .θ』氩之渡昆合液伃細清洗過’置於電漿澱積系統中， 在晶片表面上喷鍍鈦層（約O.luxn 〕與銀層（約〇 5uin 、再用標準平版印刷技街處理銀使其固定於一區Γ最後 78. 8. 3,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .^- •訂- 219375
五、發明説明（103) 經濟部中央揉準局印袈 78. 8. 3,000 裝置內作聯合參考與逆電極用（見例如圖HA $ 4階）。 晶片以正光阻（AZ SF)旋轉塗康，透過陰罩接受光阻 之u v暴露，然泼顯影（AZ 351)。用硝酸鐵（〇.9m)水 备液作蝕刻劑除去已曝光的銀。用N _甲替此洛炫酮除去 餘留的光阻而露出所須銀結構。於是處理其下鈦層留下材 料於區内作接觸墊或信號*線。照前述銀之步驟重後相同平 版印刷過程完成此步，惟用不同蔭罩且蝕刻劑爲—含硝駿 (3.9M)及氩氟酸（0·78Μ)之混合水液。旋轉塗康一光可界定 的聚亞胺（DUP〇nt 27〇3)於晶片上以鈍化信號線。—旦晶片 經u V曝光並以丁内醏與二甲笨（6:4v/v)混合液顯影後 裝合物在爐內於350〇C及情性氧~亞胺化3〇分鐘，任其冷 到3改自爐中取出。
製作催化電極時正光ρ且（AZ IPO SF)在晶片上製成圖案 後晶片上喷鍍_層電觸媒金屬。對鉉之此項殿積作用宜以 約0.4nm /秒之速度進行至約2〇nm厚度；澱積金之較佳 速度約略相同但到約之厚度。多餘光阻以N -甲替此格烷酮處理除去而留下八角形（寬2〇0um )之催 化層C見圖1第5階：）。 隨ί!將全部晶片浸入含重鉻駿_ ( UmM )與鹽駿（60mM) 之水液內使銀窿氩化。 6 _ 2 · 2基礎戚測器之後處理 處理後將晶片畫線。举例約〇·46晒厚之晶片沿戚測器矩 形單位電也界定的X與γ二軸畫線（部份切粒）使保留約 〇 · 18刪 > <总基贺。此-枝術供應其後步驟以必要的結構| 甲 4(210X297 公尨） ..................................一 ..............^..............................*τ…：L .................^ (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 219975 A6 B6 經濟部中央揉準扃印装 五、發明説明（1〇4 ) it C列如玍物層之殿積），但於製程完全淡得能輕易分開晶 片，形成個別戚測器。 以上例示的基礎成測器經設置其他對所須分析物類有親合 力之附加層淡再 處理成LLR -基生物戚測器。設立附加適 當層次之方法泼文説明。 6 · 2 · 3人類工gG偵檢與測量用層 此特殊具體例在鉉基礎感測器上含二附加層：矽烷層容許. 輸送二氣與過氣化氩，亦可作支持共有結合第二層免疫地反一 應性第一構件之用。 在晶片上設立矽 烷層時，將N -〔 2-胺基替一3 — 胺基丙基-三C甲氣）基甲矽烷在異丙醇：水（92:8，v/v) 混 合液內之〇 _ Q5g/d]L溶液旋轉塗覆於畫線的晶片上，在爐內於 9 CTC焙20 分鐘。任晶片冷至室溢。然後以前述6 · 1 · 2 節之方式使層圖案化。將晶片於室溫在1g/dL的戊二醛水液 內泡1小時淡於室溫風乾。 在晶片上個別銥電極上自動微分配一種溶液（100nL)，其中 含2.65mg/mL 山羊抗人類IgG抗稷c第一構件）在0.01M 磷酸鈉缓衡劑帶 0.25Μ Macl, ρΗ7.6內。微分配期間置晶片於 室溫之控制濕度的室中歷20 分鐘以防乾燥。隨後用脱離子 水清洗晶片除去未結合的受S。戚測器此時遂可乾式貯藏。 6.2.4分析物：茶葉檢 一晶片有裝配金催化電極的基礎感測器者以6 · 2 · 3節 完全相同的方式處 理，惟第一構件之微分配用-抗茶葉驗 抗復。 (請先閱讀讦面之注意事項再填寫本頁) -¾. •訂· •線. 甲 4(210X297 公餐） 108 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明i〇5 ) 6 · 2 · 5其下装備電解贺與透氣層的人類IgG用LLR_* 生物戚測器 同上所述，含金催化電極的晶片以員光阻NPR 6 之混合 物（Norland, New Brunswick, NJ 製）旋轉塗覆製成厚約lum 的層。已塗麇的晶片於是引進至氧電漿歷；-10秒鐘，然疫 將—得自Petrarch, PA 的总氣炫对最炫共聚物，二甲 基矽氩烷-二對酚甲烷碳醆S&之溶液（6<g/dL 在氨笨內） 旋轉塗覆於晶片上製成厚約〇.7um 的層。再暴露晶片於— 氣電漿歷1〇 秒鐘°最淡在晶片上設立厚約 0.7um 的第 二層員光阻NPR 6. 隨後透過電極結構上相當面積的陰罩，使晶片曝露U V輻 射。最上層負光阻在脱離子水中顯影5秒鐘產主-革供蝕 劍，其下总氩烷-祁矽氣烷共聚物層C能透氣〕用。以〇. 2M 氩氣化鉀在甲醇與異丙醇C容量比1 : 5份；）混合物內的 溶液完成共聚物層之蝕刻。最淡在脱離子水中顯影員光阻 之底C第一〕層。 晶片清洗及畫線後將山羊抗人類1gG 抗菝以前6 · 2 . 3 節所述方式固定於戚測器表面，較佳用戈二駿交聯劑。所 得結構類似圖7A所示，惟光p旦層9上 亦有配位子受菝或 免疫反應性物類存在。 6 . 2 · 6其他茶落葉鹼主物戚測器 按6 . 2 · 5節説明製程中有一項改變製作以员光阻及 石文氣炫-非总氣炫共緊物為基礎之一組三層。旋轉塗層第 一 NPR 6 層淡透過電極上預定區的相當陰罩晶片暴露U V Ιϋ^· 甲 4(210X297 公寿） 78. 8. 3,000 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線· 219975 A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明106 ) 輻射，再在脱離子水中顯影。然泼按圖7B 之封閉結構之 相當方式殿積附加的总氣炫-并对氣jl完共聚物及NpR 6層 Ο 清洗並當畫線後再處理晶片以設置固定的配位子受證層， 本·案中乃-抗茶葉鹼抗菝層。最復結構類似圖8B 中説明 a 6 · 2 · 7人類1扣分析用檢驗程序 依6 * 2 · 1至6 · 2 · 3節説明固定親合力提純的山一 羊抗人類IgG於微製作的LLR-基生物或測器上。預先混合 等容積含人類WG C分析物〕與酶標記的抗稷C山羊抗人 類IgG-酶）之試驗血清，加所得混合物 5uL 於免疫感測 器。磚酸鹽缓衝的鹽水（2.5mM 磷駿一納，7.5mM磚酸二 納與0.145M氣化納，pH7.. 2 )，或含人類免疫球蛋白G的 全血試樣與等體積山羊抗人類免疫球蛋白G以鹼性磷酸酶 標記之混合物者能用以代替血清試樣。衣法亦適宜如 6 · 2 . 5節所述之LLR —基生物戚測器，事賁上較佳。 免疫成測器與混合物於是在約37eC培育約15 分鐘使試 驗血清內的人類IgG得以結合於免疫成測器上固定的山羊 抗人類IgG C捕捉受稷）。免疫威測器簡單地洗去任何疥 特定結合的蛋白Ί。可用含〇.1% (v/v)Tween20 C聚氣化G烯 山梨糖醇酑-月桂酸酯）的蒸餾與脱離子水之第一清洗； 與僅用脱離子水之第二清洗步驟芜成清洗。此清洗步驟可 選擇引用含；3. OmM °引°朵盼鱗酸作檢性嶙酸酶用基贳之溶 液而f現。此加成作用最後結果爲產生過氧化氫及消耗二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .故· •訂· •線. 甲 <4(210X297 公尨） 110 78. 8. 3,000 A 6 B6 2198^5 五、發明説明（1〇7) -氣。電清性物财生或”量與或清內人類邮之量成正 f請先聞讀背面之ii意事項再填窝本1·) 比。/消气二氣之檢驗中能侦檢出1〇ng/mL免疫球蛋白G 之存在。全部偵檢驗在不力 • J 分鈿內元成。但須3忍知檢 驗的敏度能靠變動濃度或培育時間以調節。 標準曲線能較佳貯存成線性函數於全煜裝置之電子記憶 內（例如見前s + 。 I门待番的美國專利申請案245,1〇2 號 )據了解過乳化氮之變化亦可較佳用鉉金屬電觸媒偵檢 Ο 6 ·2.8茶葉鹼分析用檢驗程序 依刖一文—β〜· .，2 · 4與6 . 2 · 6節內説明固定_親合性 棱純的小玳杬茶葉鹼抗蹬於LLR —基生物成测氐上。預先 混合等容積的含茶葉鹼之試驗血清與酶標記之茶葉鹼。 加所得混合物之一部份（5uL〕於兔疫戚測器。混合物隨 淡以免疫戚測器於一定溫度培育有限時間例如37。(：歷15 分鐘使試樣內茶葉鹼得以結合於免疫或測器上的固定抗沒 °然後簡略清洗免疫感測器除去任何朴特定結合的蛋白質 。清洗能用含0.1% iv/v}. Tween 2〇的蒸始脱離子水第一次清決 ’繼以僅用聚脱離子水之第二步清洗完成。或者隨故添加 -含3 · OmM 吲嘌酚磷酸醏、-鹼性磷酸酶用基賀作洗液 經 清、 中 央 揉 準 局 印 裂 用，結果產生通氣化氫及消耗二氣。產生的或消耗的電活 性物類量引起有關電活性物類之滚度變化，此項變化與钱 樣中茶葉鹼量成反比例。在消耗二氧的檢驗中能偵檢出 2.5ug/mL . 以下茶葉鹼之甘在二全部檢驗在不到約2 ο / 鐘內完成。須認知變動滾度或培育時間可調整檢驗之 甲4(210X297 公髮） 111 78 A6 B6 濟 部 中 央 標 準 印 裂 五、發明説明（108) 6 . 3尿Μ感測器 尿醆成測器之較#具髖例，利用前述葡菊糖感測器用之基 礎感測器。生物層之設計雖亦與葡萄糖或測器相同，生物 層之製作略異。 0.3g/dL N—〔2 -胺基G)替一3 —胺基丙基三（甲 氣〕基甲矽烷在C*醇與水（9 2 : 8v/vi 混合溶劑中之溶液旋 轉塗覆於基礎戚測器晶片上，在17 CTC爐中烘焙15分鐘。 隨後混合光能形成的魚明膠·〔Norland NPIU 與-尿駿酶 (^〇7〇1)。151119/111：1：;6,6311；/1^5之>容液（1:4扮），並自動直 接微分配於晶片之催化佐電極上。以此-技術殿積足量物贺 Q0-lOOnL)以容許及蓋約三倍催化鉉電極直徑之面積。乾燥後晶片透過蔭·罩暴露-U· V ?在〇 . 6%過氣化氩液f顯影產生厚約〇 · 6 um的自動對準 交聯明參酶層,匕各催化发壹接之立；i音二、 —3'gXd_I」二甲基‘甲石夕氧炫—二對盼甲炫破駿赔聚1合物 溶於笨G醚-二氩甲烷（2:1 v/v)混合溶劑中之溶液旋锊望 覆於晶片上。然浚晶片在氬電漿内钱刻1〇分秒鐘。再施 .轉塗覆-層（.1.0um)光能形成的明歧 (Norland NPR ) 於石夕 \ ' 氣烷共聚物之-外。明畛層一旦暴露U V並在水中顯影在催 化位電極上及其下对氣；I完共聚物之外產玍自動對準的保 謖罩後，用氫氩化四甲基銨在甲醇珙異丙醇（2:1 v/v)混合 物中之l7g/dL溶液作濕强刻劑，除去過剩的总氣；I完。於是清 洗晶片益切粒成個別成测荩；此等成測容完全乾燥貯存於 控制濕度的環境*內。 6 . 4共同處理的葡萄糖與脬固醇感测恭 雙重分析物合倂成测器以單-顯影少骤作酶層處理用之 .................................. ..............¾..............................*T..:.L .................. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.)‘ 甲 4(210X297 公潑） 112 78. 8. 3,000 213875 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（1〇9 較佳具體例説明供葡萄糖與胆固醇用。 、 在單纯葡萄糖戚測器的較佳具髖例內用-矽晶片經前述 標準微製作技術處理。0.46皿η 厚之晶片沿戚測器矩形晶 胞界定的X與Υ二軸部份切粒或畫線，使僅保留約0.18_ 之矽基贺。此程序提供以後步驟必要的結構整證，但在製 程終了時得以輕易分裂晶片 成個別戚測器。 晶片以0 · 3g/dl N - C 2 —胺基乙）替一3 —胺基丙基 三C甲基）基甲总烷C G醇：水99:1, v/v )溶液旋轉塗覆 後在惰性氣氛下於約17〇°C 加熱約/丨分鐘。用自動微分配 裝置塗 敷含〇.〇"7M 碳酸鈉' 2.0g/dl山梨糖醇、0.033g/dL Triton X-100 (PEG, Rohm and Haas澈萄糖氣化酶 C Sigma 1 '6 · 7nig/mL 3 150IU/mg ) ’ 及 0 · 05niL 魚明攀Norland NPR 29)之混 合物(.O.lSmL)於催化銥電棒的中央。調整容量（i〇-i〇〇nL)使液 髖播散在催化銥電極直徑約三倍之面積上。 同上成扮之第二混合物惟含6.7mg/mL脬固醇氣化酶（Toyobo A型；261ΐυ/πιςί )者用相同技術塗敷於各感測器上相瞵 催化鉉電極。 於 在周圍條件下乾燥淡，晶片透過狯罩暴露A'u V光使僅在各 催化鉉電極上之區域受光。晶片隨後在新製〇. lg/dL過氣化 乳水液內浸沉旅溫和揽胖2〇 秒鐘在催化叙電極上立生6 動對準約0 · 5um 厚的交聯明膠· /酶層。 另一選擇可在指示電極上微分配—項含5g/dL 的Sigma 魚明睜、句/dL橡檸橡酸鐵銨、6.7禮 N，N f —亞曱替 二丙稀醢胺、2g/dL 山# 糖醇 Ό . 33g/dL Triton X-100·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂· •綠· 甲 4(210X 297公发） 113 78. 8· 3,000 219975 A 6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（lid 6.7mg/mL·酶（葡菊糖氣化酶或胆甾醇氧化酶或二者）之魚 明f·配劑，曝光 30秒鐘t6_/cm2) ，並在0.3g/dL過氣化 氫水液中顯影約20 秒鐘。 二甲基甲矽氣烷-二對紛甲烷破酸酷共聚物（〇. lg)、二 氯甲烷（0.9g)、氯笨（_17.0g)及二笨基醚(3.0g) 之溶液隨後 直接微分配於交聯的明躍'/酶層上以掩蓋催化電極直徑約 3倍之面積。最淡分裂晶.片得.合倂的葡萄糖與胆固醇感測 器。此等裝置如常貯存於乾燥態。 6 · 5腺甙-5 -三磷酸醋戚測器 腺甙-5 -三磷酸(ΑΤΡ) 感測器之較佳具镫例利用前 述基礎戚測器作葡萄糖成測器。但在前述合倂菊萄糖與胆 固醇感測器的較佳具菝例中塗敷玍物層之前將晶片畫線。 0.3g/dL N — ( 2 —胺基乙）替一 3 —胺基丙基二（甲 氣〕基甲矽烷在G醇與水混合溶劑(.92 : 8v/v>^之溶液旋轉塗 覆於基礎威測器晶片上，在17 〇°C 爐內焙15 分鐘。光能 形成的魚明积Norland NPR 29} 隨後(.1: 4v/v )與—含甘油激 酶(Toyobo 15ing/niL; 2 8lU/ing ) 及甘油-3 —鱗 3日氣化酶 (Toyobo 15ing/mL; 84.4IU/mg ) 之水液混合。所得混合物再自 動直接微分配於 上催化銥電極外。用此技術殿積足夠 材料（10-lOOnL )容許及蓋催化銥電極直徑約3倍之面積。 在周圍情沉乾燥浚晶片透過陰罩 曝露ϋ V益於〇 . Gg/dL 過氣化氩溶液中顯影產生厚〇 · 6um之自動對準的交聯明珍 /二酶層位於催化叙電極之正上方。於是清洗晶片，分裂 成個別感測器。乾燥貯存此等装置。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. -訂. •緣· 甲 4(210X 297么、发） 114 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明OH) 晶片上旋轉塗覆—〇. 3g/dL N — ( 2 —胺基已）替—3 — 胺基丙基三C甲氣〕基甲矽烷在乙醇與水（92:〜》的混合溶 劑中之溶液，於1 7 0°C 爐內焙15 分鐘。然後混合-成膜f· 乳（Elvace 40711-00,Reichhold) (l:lv/v)與—甘油激酶（Toyobo 15 mg/mL; 2 8lU/mg )、甘油-3 -鱗酸赔氣化酶⑺0?01301511^/1^; 84.4IU/mg)及戊二醛)之水溶液。所得混合物直接微分 配於晶片上催化鉉電極外。用此技術澱積足量材料(l〇-l〇〇nL) 得以覆蓋催化鉉電極直徑約2倍之面積。乾後清洗部份切粒 的晶片並分開成個別威測器。乾燥貯此等裝置。 6 · 7肌醆酑感測器. 例 肌酸酑之較佳具馥利用前述基礎戚測器作葡萄糖戚測器。八 但生物層之製作不同。 晶片上旋轉塗覆 -〇.3g/dL· N —〔2 —胺基乙）替一3 -胺基丙基三C曱.氣基甲/?夕ί完在已醇與水（.92 : 8v/v)混合溶 劑內之溶液。於1 70°C 爐中培15 分鐘。然淡混合(.1: 4v/v). 光能形成的魚明贤（Norland NPR29) 與肌駿酎酿胺水解酶 (Toyobo 15mg/mL; 2.29lU/mg) 及肌胺酸氣化酶(.Toyobo 15mg/mL :4.9IU/mg) 之水溶液。混合液i£接微分配於晶片上催化 銥電極外。用此技術澱積足量材料（10 —100nL)得以農蓋催化 故電極直徑約3倍之面積。乾燥後晶片透過蔭罩經U V曝光 ，在〇 ·的/dL 過氣化氮液中顯影，得0.6um 厚自動對準的 交聯明Sf· /二酶層位於催化叙電極之正上方。 成膜睜乳〔聚（醋酸L烯醋—共—乙烯醇〕，Reichh〇ld〕 1:1 v/v與肌酸野只文水解酶（Toyobo 15mg/mL;12.8lU/mg)之水液混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· .訂. •線. 甲 4(210X 2972 寿） 115 78. 8. 3,000 219875 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（112) 合。將此混合物自動菹接微分配於晶片上巳有成圖 畛層之外。澱積足量材料UO-lOOnL》 以確保完全覆蓋 夢層直徑約2倍之雨積。 乾後清洗刖已畫線的晶片，分裂成個別或測器。乾.貯此 等裝置。 6 · 8肌酸或測器 肌酸感測器之較佳具蹬例與肌酸酑威測器者完全相同， 惟起 始明夢層中省略肌醆酑醯胺基水解酶。6 . 9A液尿素氮（BUN )威測器 石夕晶片有局部二氣化矽層，該層已先以濃硫駿與過氣化氩混合 氣仔細洗淨者，係置於電漿殿積系统內，連續喷艘鈦（〇. lum )及銀lO.Srnn) 層於晶片表面。隨後處理銀-鈇雙層使之 定位於最後裝置內作銨離子成測器用之區域。此製程係 用標準平版印刷技術達成，其中晶片以正光阻 {Shipley AZ 13 70 SF〕旋轉塗覆。光阻經陰罩暴露u V並顯影c shipley AZ 3 51 )，已曝光的銀由硝酸鐵（0.9mM)之水液作蝕刻劑 脱除。其下鈦層再用柏同照相平版步騄處理，惟用硝酸 (3*9M) 與氩氟酸（〇·78Μ) 之混合水液作蝕刻劑。然後用 Ν -甲替此咯烷酮溶劑除去餘留光！：且而顯現所須八角形銀 結構C寬約i50um 〕。 鈍化信號線時在晶片上旋锊塗覆—光能界定的浓亞胺c Dueont 2703 )。晶片暴露U V益以丁內醏與二甲笨C 6：4v/v 〕混合溶劑顯影後聚合物在3 5(TC爐內於惰氣氛 下焙30分鐘，任其冷至15〇»c 後移出。 明 明 (請先閃讀计面之注意事項再氓$.本頁} έ. •訂. •線 甲 4(210X297 公奪） 116 78. 8. 3,000 五、發明説明（U_3) 將玉部印片氏入重鉻酸)與鹽酸（6〇⑽）之水液 內使銀氨化。在此等製成圏案的氣化銀電&外置一銨離子 敏感膜。膜材料係錢分子量爾如㈣分子量狡化 PVC (<3β〇η型，―心㈣（1:1 V/V)溶解於環己酮、丙基 笨鯛與N-甲替晚顿酮之溶劑系統（ι:ι 內至容 液中總固證含量達1〇g/dL :而製成。混合物於撕加熱3: 分鐘完成溶解。加塑化劑嶙酸三（2 — L基己賠）他叫 、& 〇物I成35g/dL之總固髖含量。於是任所得混合物 冷至4宂，加相當於混合物内總固粒2浴量之即加过丄加 (Fluka )於室温微分配ι〇4_之此最淡：材料於晶片 上各氯化銀指示電極上，各邊均重叠至少約、。置晶 片於⑽熱板上歷3。分鐘完成熟化。此製迨產生厚約15um 的穩定而扭硬結構。晶片於是按前文合倂葡萄糖與胆固醇威 測器之較佳具髖例所述清洗並部份切粒。 溶尿素酶⑽於脱離子水⑽邮。在此 液內加一 Μ糖醇與15— 醋共一 。稀W乳（咖CE 4。711_〇。型，…咖…）。說合淡加 3〇"9之1 %戊二醛水液，搅動所得混合物。隨後將此混 合物微分配咖韻叫於每—按離子敏成膜以確保淡乳混合物 經濟部中央標準局印製 各邊上白重叠至/ 3〇um。最浚膜厚的5。咖。.於是裂 解晶片得個別威测器後_乾燥貯藏。 6 · 1 0微分勒膜配方 以下配劑能裝進微注剩筒组合供設立能控制方式之離子敏威 層之用。微注㈣組合宜配置內徑lsoum與外徑3 之 甲4(210X297 公濩） 78. 8. 3,0〇〇 (請先閱讀卄面之注意事項再填寫本頁) 117 1 〇 · 1鉀離子膜 秤出：3 α j . 5 5g ΝΜϊ> 2.67g 2.6 7 g 4,0〇g' —~___ B6 五、發明説明（U4) " Inc ·〉。微注射筒針包括延伸構件與針尖典型 用金屬材料如不銹鋼製。 、 如衣5兑明書中其他部份所提、針上 可塗履附加層以改變其Iώ ^ 、表面眭贺。而且其他材料如含成聚合 物亦可用以製适針衣身之主 、 （王證。發明人等已發現祝電極表面 <預處理及施用流镫之蹬精旦 積里，能—貫地得到厚度範圍自約 1至約2〇〇um 的膜層。 6 (N —甲替此p各烷酮 丙基笨酮 環己酮 入癸二駿雙C 2 — G基己） 。倂此等组份於燒柘中’徹底混和，宜借助磁性搅拌器。 ^335 PVC 。加热溶液至1〇沉並任置丄小時。加 線胺黴素並挽15分鐘。杯1，入 。 15' 任其令至4〇C後移至貯器。 6.10.2氣離子膜 砰出：〇.95g 環己酮 i77g 丙基笨酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 . 47g 5 笨基 經 濟 部 中 標 準 印 3 …个公—丄-戍β同 合倂此等組份於辕叔φ '中徹風i昆和，較佳籍助於磁性挽拌器 加 〇.4 7g Pvc gma ρ~94〇ι ，缓慢搅拌。加熱溶液至100。 ，留置30分鐘。加〇：)nB0 970. 0.2〇g三癸基甲基銨化氣與。。B2 _9702 c η- °-2〇gKemc 月月肪族胺0你4士 挽拌中加熱15分鐘。任且；入 40-C後移锝於貯器。 ， a τ ·£ 甲 4 (210X297 公沒） 118 78. 8. 3,000 A6 B6 加热溶液至100ec 。加 容於1 · Og 環己酮中。饪其 219975 五、發明説明〔115) ^ 6 · 1+ 0 · 3 确膜 — > . _. 秆出：3.8lg ΝΜΡ ' 2.86g 丙基笨酮 2.86g 環己酮 . ·.-——'‘ 4-00g 磷酸三（2 —乙基己〕g匕. 合併此等組份於燒柘中微底混和，較佳藉助另:赵性.挽拌^·。 加 1.71g PVP CGeon 13 7) 1OOmg Methyl Monensin 冷至4〇°C淡移轉於貯器。 6 · 1 0 · 4按膜 (.請先閱-¾背面之注意事項再填寫本頁) •装· 1.38g NMP* 1.04g 環己酮 1 · 04g 丙基笨酮 1.65g '磕酸三（ 2 一已基己）gb 合倂此咢组份於燒杯中微底混和，較 3 号乂 1：£籍助於拉性挽掉器 及 〇 · 545g pyc Sigma 經濟部中央標準局印製 加 0.281g PVC Geon 137 加热溶液至10(TC ，留置1小時 _ * 5〇mg nonacti] 揽 分鐘。任其冷至wc後移轉於貯器。 6 . 1 〇 · 5尿素_膜 混合以下各項製備_尿素酶溶液： 〇. 29g之10¾ 號珀歧、溶液 0.30g ^ !〇% BSA 溶液 O.llg之尿素酶 以上組份在玻璃瓶內溫和摇擺焱分鐘 P~94〇i 加 益 -線· 甲 4 (210X297公沒） 溫和摇擺15分
219975 A6 B6 •^、發明説明（110 溶液置24小時-。 鸥液。 隨後合倂下列組份得到展不酶膜配劑： 0 . 0 2 8 g以上所裴尿素酶:答液 0.2 85 1g Elvace 0.03 84 g脱離子水 忠合各組份於玻璃抵内洛和搖擺幾分鐘 C〇.〇3g)，繼以 1 % 戊二駿溶液（O.Ollg) 5分鐘。任配劑置約0.5 .小時後使用。尿f酵股认 供於疋在-銨 離子敏威膜之上建立。. 6.10.6 p Η 膜 適合設立Ρ Η敏戚膜之配劑係由混合咢玄 π令積孓環己酮與丙 基笨酮製備。搅拌及溫热中在1 - Sg 之此π a > 一 扣合溶劑內加：四 笨基硼酸鈉（hg}，三癸基胺（75mg) ，八-r 六一' _二丁睹 ’及最後30〇mg 之高分子量HMW 。请· ~τ (62〇ΙΓ , 、 亦可用〇 -硝基 笨基辛基越（62〇1^代替癸二酸二丁醋。所位 得组合物徹底混 合後使用。 _ 6 · 1 〇 · 7鈣離子膜 在2, W50環己胡/丙基笨晌混 辛基采基賴二物〜·。投動淡合物」：加p-四 鹽溶解。混合物隨沒經— 卫峨熱以助鈣 ◦ · 45um ρτρ2 後達心分離此液。傾析並保存上产 尿 隨違加琥珀f·溶涑 。摇擺所得混合物 濾器遽過。然後 {請先閲讀背面之注意事項再填穸本頁) 甲 4(210X297 公沒） 78. 8. 3,000 219975 A6 B6 五、發明説叨 挽#中在溫滹液内 雄设内加58〇mg HMW Pvc 狡基化 pVC 與 38〇mg HMW PVC n — — 辛基苯 gg* (l30mg) 〔或者 200mg COO 得到溶液後加膦駿 獲得溶液 必要時攬動並溫热混合物以迄 6·11晶片表面之預處理及選揮膜的澱積 化：：：：件:處理含幾百基礎戚測器帶成圓案的聚亞胺純 化！…。W繼經c V如前 經濟部中央揉準局印製 間以變化。 在此特殊例中經處理的 設備： • Tegal 電漿蝕 溫度： 16eC 氬電漿 流速： 14,4seem 製程壓力 ： lOOmT 前向功率 • 200W 反射功孕 4 low 以 下 時間： 30 秒 CF 4 電 漿 CF 4 供應於 17PS1G 流速： 6 6 seem 製程壓力 ； 800mT 前向功率 ； 30 W 反射功率 * 10 w 以 下 時間： 30 秒 甲 4(210X 297父发） .........................<......:… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#?…一 •線. 78. 8. 3,000 213975 A6 B6 五、發明説明（118) 處理政以脱離子水清洗晶片，在熱板上烘焙以確保足夠 表面脱水。隨丨复將晶片裝上有切粒帶襯背的膜框，如前文 説明切粒製成遑當對#的個別成測器。 於是用微分配系統殺積成膜，析積1或多滴製成各膜。 分配尿索層於前已分配的仙4+_膜上。微分配程序較佳在 控制的低濕度環境下進行。 膜 較佳厚度 最低 Κ + 40+ 2 Oum 20um Na + 30土 l〇um 20um 4 15土 5um 1 Oum Cl 40+ 20um 20um PH 4 0_+ 2 Oum 20um Λ + + Ca 40+ 20um 20um 尿索酶 45+ 1 Sum 3 Oum (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .疼· •訂· 知之方法，現存供變更平 經 滴· 部 中 標 準 印 裝 應注意其他為業界技衡人士所 坦結構之表面自由能〔見例如wolf,s. & Taiiber, r ”
Processing Technol〇gy,v〇11, LattW Mu u986 : fiLedwith, A.. The rh 〇m · *. ^ ssS *J ·
Industry, Blackie (1g8J y 〇f T Semint艺r U988) 〕。此等万法包括但不限於 满蚀刻、乾〔電装）蚀刻、電梁聚合與澱積、粒子束撞擎 、反應離子蝕刻、電暈處理、微波、紫外 · 典 Langmuir_Bl〇dgei 膜堡履、及共有結合化学改良。亦可利用任何適當的組合 此等技衡以獲得所須之表面自由能。 Λ 由測星接觸角獲得的資料一般用以評估表面處理之品赏 甲 4 (210X297 公发） 78. 8. 3,000 A6 B6 219975 五、發明説明（119) ' 。膜厚測里提供完成成測器期望績效之指示（卽濶濕行為 與 Nernstian 反應〕。 … 業界技術人士顯然鑒於本發明能輕易構想恭文發表的 微製作方法及生物感测器恭身之變化與修改。因此已説明 本發明許多較植具譚例並胖眠制衣發明而衣發明僅限於以 下申請專利範圍。. ...................................:...............装 f請先閲讀背面之注素事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印製
甲 4 (210X297 7 发） 78. 8. 3,000 訂：…3 .................終 (β)
年 ρ、'> >
219975 i — S Τ AT τ Μ用畢'卽棄臨床分析器之特性 總 不 精確值 在3個位置，使用7個分析儀並超過4〇〇個軟片卷進行控制 分 析物 鈉 (mmol/L) 钟 (mmol/L) 氟 (mmol/L) 尿素氮 (mg/dl) 葡萄糖 (mg/d!) 平 均 - 14-2.5 5.75 106.7 QA.O —— -54·7 總S .D . '0.63 0.09 0.84 2.4-0 2.62 總 c.v.(o/〇> O.AA 1 .57 0.79 3.75 A.79 方法比較 i-STAT< 全血}對 Backman cx-3* (血漿）及 Technicon h-i* < 全 血） 納 氯 — 葡萄糖
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Claims (1)

  1. A B c D 六、申請專利範® 219975 (請先W讀背面之注意事項再填窝本页) 1. —種微製造生物感測器•含： ⑻一電化學基礎感測器； (b) 一滲透選擇層，重疊在該基礎感测器之至少一部份 上，厚度足Μ實質排斥分子量約120或以上的分子 而容許分子量約5 0或Μ下的分子自由滲透；且該滲 透埋擇層包含一具式R’„si(om4-n之矽烷化合物的 熱處理後之膜，式内η為自包括0* 1及2之群中埋 出的整數；R’係含3至12儸磺原子之烴基；及R係 氫或含1至4個碳原子之低碳烷基；及 (〇 一生物層•重疊在該滲透埋擇曆之至少一部份上， 含（Π —足量的生物活性分子，其能邐擇性與特定 分析物類相互作用；及（ii) 一支座基質*其中摻併 該生物活性分子，其基質係由包括光雔形成的蛋白 質混合物、成膜膠乳及其混合姐成之群遘出而衍生 ，該分析物類可自由滲透經«其基霣而輿該生物活 性分子相互作用。 2. 根據申謫專利範圏第1項之微製造生物感澍器，其中該 滲透選擇層含一聚合物膜。 3. 根據申請專利範圃第1項之微製造生物感测器*另含一 罨解質靥，介於該基礎感澜器與該滲透選擇《之間。 4. 根據申請專利範圍第3項之微製造生物感测器·其中該 滲透邇擇層實質包封該霣解霣曆。 5. 根據申請專利範圃第1項之微製造生物感測器，另含一 析物稀釋靥*重β在該生物曆之大部份上，其厚度足Μ f 4 (210X297 公廣） 六、中請專利範® A7 B7 C7 D7 經濟部中央搮準局印装 減媛分子量約120或以上的分析物類输送通遇。 6· 根據申請專利範圃第5項之微製造生物感測器，其中該 分析物稀釋層含一聚合物膜。 7 . 根據申請專利範園第5項之微製造生物感测器，另含一 光阻罩*重叠於該分析物稀釋曆上。 8· 根據申謫専利範園第2項之微製造生物感测器.其中該 聚合物膜内摻合足量的離子透遇載體。 9. 根據申請專利範圍第1項之微製造生物感測器，其中該 基礎感测器含一鼋化學換能器。 10. 根據申諝專利範圍第9項之微製造生物感测器，其中該 罨化學換能器係電流計躉型。 11. 根據申請專利範圍第9項之微製造生物感測器，其中該 電化學換能器係電勢計量型。 12. 根據申請專利範圃第9項之微製造生物感测器，其中該 電化學換能器含後期過渡貴金羼電極。 13. 根據申謫專利範園第1項之微製造生物感測器，其中該 基礎感測器含一罨流計量型電化學換能器，含一持指示 鼋槿含有自包括碳、鉑、金、銀、铑、銥、釕、汞、鈀 、及綫之群中選出的電解觸媒。 14. 根據申請專利範園第12項之微製造生物感澜器，其中該 罨化學換能器另含一參考電極，含自包括銀、金與鉑之 群中選出的一種霣觸媒金羼。 15. 根據申講專利範園第12項之微製造生物感測器，其中該 電化學換能器另含一銀/鹵化銀參考鼋極。 -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填窩本頁) •装· .打· •緣. f 4 (210X297公廣） 219975 A7 B7 C7 D7 +'申請專利葩面 經濟部中央搮準局印製 16 · 根據申請專利範圔第1項之微製造生物感測器，其中該 矽烷係化合物係選自包括3 -胺丙基三（乙氧基）矽烷、 (2-胺乙基）-3-胺丙基三（乙氧基）矽烷、3-胺丙基三 (甲氧基）矽烷、N-(2-胺乙基）-3-胺丙基-三（甲氧基）矽 烷、3-異氰酸基丙基三（乙氧基）矽烷、10-胺癸基三（甲 氧基）矽烷、1卜胺十一烷基三（甲氧基）矽烷、2-[對-{ [N-(2-胺乙基）胺甲基]}苯基]乙基三（甲氧基）矽烷、正 丙基三> (甲氧基）矽烷、苯基三（甲氧基）矽烷、二乙基磷 酸乙基-三（乙氧基）矽烷、Ν,Ν-雙（2-羥乙基）胺丙基-三 (乙氧基）矽烷、3-氣丙基三（乙氧基）矽烷及其混合物姐 成之群。 17. 根據申請專利範圍第1項之微製造生物感测器，其中該· 矽烷化合物係選自包括正矽酸四甲_、正矽酸四乙酯、 正矽酸四丙酯、正矽酸四丁 _及其混合物姐成之群。 18. 根據申請專利範圃第2或6項之微製造生物感測器，其中 該聚合物膜含一聚合型物質*係潘自包括聚胺基甲酸乙 酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、鼸酸纖維素、硝釀纖維素 、矽酮橡膠、及其等之衍生物與混合物姐成之群。 19. 根據申請專利範園第8項之微製造生物感测器.其中該 離子透過載體係自包括冠醚類、三烷基胺、磷酸酯、纈 胺嫌素、無活菌素（nonactin)、金葉樹脊（Bonensin)、 甲基金葉樹苷及金葉樹苷與甲基金綦樹苷之混合物之群 中選出。 20. 根據申謫専利範_第8項之撖製造生物感測器，其中該 (請先閑讀背面之注意事項再滇寫本页) k. .打. f 4(210X297 公廣） ^9875 AT B7 C7 D7 六'中請專利範® 21 22 離子透《載體係一季銨鹵化物。 根據申譆専利範圓第2或6項之微製造生物感測器 該聚合物臢含一矽氧烷化合物與一非矽氧烷化合 聚物。 根據申請専利範圃第21項之微製造 共聚物係自 23. 24 25 26 . 27 . 短濟部中央橾準局印製 氧烷-丁二 烷-矽苯烯 氣烷-甲基 、及其等混 根據申請專 共聚物係二 根據申請專 光能形成的 一有效量的 (i i i )水.。 根據申請専 蛋白質物質 原蛋白•其 根據申請專 蛋白質物質 根據申請專 光敏劑係自 酸嫌銨、草 •其中 物之共 其中該 甲基矽 基矽氧 甲基矽 磺酸酯 其中該 利範圃第21項之微製造生物感測器 包括二甲基矽氧烷-烷烯氧化物、四 烯笨、四甲基二矽氧烷-乙烯、二甲 、二甲基矽氧烷-矽笨烯氧化物、二 苯乙烯、與二甲基矽氧烷-二對酚A 合物之群中選出。 利範園第21項之微製造生物感测器， 甲基矽氧烷-二對酚A碳酸酯。\ 利範圍第1項之微製造生物感測器，其中該 蛋白質混合物含·· （i) 一蛋白質物質；（ii) 光敏劑，均勻分散於該蛋白質物質内；與 利範蘭第24項之微製造生物感测器·其中該 偽選自包括白蛋白、酪蛋白、r-球蛋白、膠 等之衍生物與混合物之群。 利範圍第24項之微製造生物感測器，其中該 係魚明膠。 利範圈第24項之微製造生物感澜器·其中該 包括氯化餓、擰樺酸锇銨、檸樺酸級鉀、草 酸嫌納、草酸锇鉀、草酸嫌、重輅酸鉀及重 ................................../ ...............装............................：打.......I ..................綵 (請先閱讀背面之注意事項再填.ΐ?本頁) 甲 4(210X297 公省） 經濟部中央橾準局印裝 A7 219975 c? 一 D7 六、申請專利範圍 絡酸铵之群中選出。 28 · 根據申請專利範圃第24項之微製造生物感測器，其中該 光能形成的蛋白質混合物另含一由包括多羥基的化合物 、鹽類及其混合物之群中選出之改赛孔率的物質。 29 . 根據申請專利範園第1項之微製造生物感澜器，其中該 成_膠乳含一自合成或天然來海衍生的聚合物或共聚物 之水乳狀液。 30· 根據申講専利範圓第1項之微製造生物感澜器*其中該 成膜膠乳另含一由包括多羥基化的化合物、鹽類及其混 合物之群中選出之改變孔率的物質。 31. 根據申請專利範圍第1項之微製造生物感測器，其中該 成膜膠乳另含一交聯劑。 32. 一種微製造生物感測器，含： (a) —電化學基礎感測器； (b) 一滲透選擇層，重叠在該基礎感測器之至少一部份 上，厚度足以實質排斥分子量約120或Μ上的分子 而容許分子量約50或Μ下的分子自由滲透；且該滲 透選擇層包含一具式R、Si(0R)4-n之矽烷化合物的 熱處理後之膜，式内η為自包括〇· 1及2之群中選 出的整數；R '係含3至12個碳原子之烴基；及R係 氫或含1至4個碳原子之低碳烷基；及 (〇 一生物曆，重叠在該滲透選擇層與該基礎感浦器之 至少一部份上，含（i) 一足量的生物活性分子•其 能選擇性與一特定分析物類相互作用；及（Π) 一由 f 4 (210X297 公着） .................................................3t..............................ir……·< ...................Sf <請先閱讀背面之注意事項再填穽本页) A7 B'7 C721897.S_or 六、申請專利範a 經濟部中央揉準局印製 光可形成的蛋白霣混合物衍生物之支座基霣，其中 摻併該生物活性分子，該分析物類可自由滲透經過 其基質而與該生物活性分子相互作用。 33. —種撤製造生物感測器，含： (a) 一霣化學基礎感测器； (b) 一滲透選擇靥•重叠在該基礎感测器之至少一部份 上*厚度足Μ霣質排斥分子董約120或以上的分子 而容許分子董約50或的分子自由滲透；且該滲 透遘擇層包含一具4_Si (01〇4-„之矽烷化合物的 热處理後之膜*式内自包括0* 1及2之群中埋 出的整數；R’係含1§^2涸磺原子之烴基；及R係 氬或含1至4個碳原子之低碳烷基；及 (〇 一生物曆，重叠在該滲透選擇曆與該基礎感测器之 至少一部份上，含（ί) 一足量的生物活性分子，其 能埋擇性與一特定分析物類相互作用；及（Π)—由 成膜膠乳生衍生之支座基質，其中摻併該生物活性 分子，該分析物類可自由灌透經遇其基質而與該生 物活性分子相互作用。 34. 根據申謫專利範園第1、3、5、32或33項之微製造生物 感測器•其中該生物活性分子係一種自包括葡萄耱氧化 β、葡萄糖脫氳酶、NADH氧化酶、尿酸_、尿素誨、肌 酸酐_、肌肢酸氧化_、股酸朕水_、肌酸激_、肌酸 醣胺基水解_、膽固酵酯_、膽固酵氧化_、甘油激_ 、己糖激_、甘油-3-磷酸酯氧化_、 乳酸_脫氫_、 -6 - (請先《讀背面之注意事項再填荈本页) f 4(210X297 公廣） AT B7__^19975_m 六'申請專利範園 經濟部中喪抹準局印繁 性磷酸胸、丙胺酸胺基移轉酶、天門冬胺酸酯胺酸移 轉_、雅粉梅、脂肪_、酯_、「-谷醯基肽基移轉_、 谷胺酸酯氧化K、丙嗣酸酯氧化_、心肌黄_、膽紅 素氧化_及其等绲合物之群中選出的_。 35. 根據申請專利範園第1、3、5、32或33項之微製造生物 感测器|其中該生物活性分子係自包括離子透過載》、 _助因素、多肽、蛋白質、糖蛋白質、W、免疫球蛋白 、抗體、抗原、血球凝集劑、神經化學受體、寡核苷酸 、多核苷酸、DN A分子、RNA分子、上述分子之活性片 段或亞單位或單股及其等混合物之群中埋出。 36. 根據申請專利範國第1、3、5、32或33項之微製造生物 感測器，其中該生物活性分子為葡萄糖氧化_。 37. 根據申請專利範園第1、3、5、32或33項之微製造生物 感澜器，其中該生物活性分子為尿素_。 38. —種微製造生物感測器，含： (ω —竃化學基礎感测器； (b) 一黏附促進曆，係位於該基礎感測器預邇揮區域上 方*此暦含一具式R'„Si(OR)4-„之矽烷化合物賸， 式内η係為1或2值之整數；R’為一含3至12钃碳原 子、末蝙有反應性官能基的烴基；又R係氫或一含 1至4個碳原子之低碳烷基，且其中該矽烷化合物係 選自由3-胺丙基三（乙氧基）矽烷、N-(2-胺乙基 )-3-胺丙基三（乙氣基）矽烷、3-肢丙基三（甲氣基 )矽烷、N-(2-胺乙基）-3-胺丙基-三（甲氧基）矽烷 f請先聞讀背面之注意事邛再填窝本頁) .裝. •ίτ. •緣· 甲 4(210X297公廣） A7 B7 219975 六'申請專利範® 、3-異氰酸基丙基三（乙氧基）矽烷、10-胺癸基三 (甲氧基）矽烷、1卜胺十一烷基三（甲氧基）矽烷、 2-[對-{[Η-(2-胺乙基）胺甲基])苯基]乙基三（甲氧 基）矽烷、正-丙基三（甲氧基）矽烷、笨基三（甲氧 基）矽烷、二乙基璘酸乙基三（乙氧基）矽烷、Ν,Ν-雙 (2-羥乙基）胺丙基三（乙氧基）矽烷、3-氛丙基三（乙 氧基）矽烷，正矽酸四甲酯，正矽酸四乙酯，正矽酸 四丙_，正矽酸四丁 _及其混合物所姐成之群；及 (〇 最上曆，含足夠量之固定的S位子受》。 39.—種微製造生物感测器，含： <a) 一菫化學基礎感測器； <b) 一含聚合物膜的滲透選擇層，其係選自由3-胺丙基 三（乙氧基）矽烷、N-(2-胺乙基）-3-胺丙基三（乙氧 基）矽烷、3-胺丙基三（甲氧基）矽烷、H-(2-胺乙 基）-3-胺丙基-三（甲氧基）矽烷、3-異氰酸基丙基 三（乙氧基）矽烷、10-胺癸#三（甲氧基）矽烷、 經濟部中喪搮準扃印装 (請先閑讀背面之注意事項再填窵本頁) 11-胺十一烷基三（甲氧基）矽烷、2-[對-{[N-(2-胺 乙基）胺甲基]}苯基]乙基三（甲氧基）矽烷、正-丙 基三（甲氧基）矽烷、苯基三（甲氧基）矽烷、二乙基 磷酸乙基-三（乙氧基）砂综、}(，N~雙（2-理乙基）胺丙 基三（乙氧基）矽烷、3-氱丙基三（乙氧基）矽烷，正 矽酸四甲酯，正矽酸四乙酷，正矽酸四丙酷，正砂 酸四丁酯及其混合物所姐成之群；或其包含一砂氧 焼化合物及一非砂氧焼化合物之共聚物，其中該共 f 4(210X297 公廣） Μ濟部中央橾準局印iL A7 B7 __219975__^__ 六、申請專利範圊 聚物係選自由二甲基矽氧烷—烷烯氧化物·四甲基 二矽氧烷-二乙烯苯，四甲基二矽氧烷-乙烯，二 甲基矽氧烷-矽笨烯，二甲基矽氧烷-矽苯烯氧化 物，二甲基矽氧烷-甲基笨乙烯及二甲基矽氧烷一 二對酚A碳酸酷*及其混合物*該滲透遘擇曆重β 在該基礎感测器之至少一部份上，厚度足以實質排 斥分子量約120或Κ上的分子而容許分子量約50或 Μ下的分子自由滲透； (〇 一光阻層，含一光可形成的蛋白質混合物，重•在 該滲透選擇層之大部份上；及 (d) 最上曆，其含足量之固定的配位子受》。 40- 根據申謫專利範圍第39項之微製造生物感澜器，另含一 電解質靥，介於該基礎感測器與該滲透選擇層之間。 41. 根據申請專利範園第38或39項之微製造生物感測器，其 中該配位子受《I係自包括離子透遇載體、輔助因素、多 肽、蛋白質、糖蛋白、酶、免疫球蛋白、抗體、抗原、 血球凝集劑、神經化學受體、寡核苷酸、多核苷酸、 DNA分子、RHA分子、上述分子之活性片段或亞單位或 單股及其等混合物之一群中埋出。 42. —種製造眾多均勻微製造感測裝置之方法，含： (a) 設置眾多基礎感測器於適當基質晶片上； «1» 設立一滲透選擇層重疊在每一基礎感测器之至少一 部份上，其厚度足K實霣排斥分子量約120或Μ上 的分子而容許分子最約50或以下的分子自由滲透： f 4(210X297 公廣） {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本百} .装· •打· 經濟部中央揉準局印製 A7 B7 219975 C7 - ___D7 六' 中請專利範面 及 (C) 設立一支座基®重叠於該滲透埋擇層至少一部份與 各該基礎感測器上，其基質係自包括光能形成的蛋 白質混合物、成膜膠乳及其姐合物之群中衍生，且 其能摻併一生物活性分子，其分子依序能堪擇地與 特定分析物類互相作用； 而形成眾多均勻微製造感測器裝置。 43· 根據申請専利範圃第42項之方法，另包括使該基霣與足 量之該生物活性分子接觸。 44·—種製造眾多均匀微製造感测装置之方法，包括： 設置眾多基礎感測器於遘當基質晶片上； <b> 設立一滲透選擇層重疊在每一基礎感測器之至少一 部份上；及 (〇 設立一支座基質重疊於該滲透選擇層及每一該基礎 感測器之一部份上，該生物層含（i) 一足量之生物 活性分子，與（ii) 一其中摻併該生物活性分子之支 座基質，其基質係自包括光能形成的蛋白質混合物 、成祺應乳及其姐合物之群中衍生而形成眾多均匀 微製造感測器裝置。 45. 一種製造眾多均勻微製造感測裝置之方法*含： (a) 設置眾多基礎感測器於璁當基質晶片上； to 設立一滲透選擇暦重疊在每一基礎感澜器之至少一 部份上，其厚度足K實霣排斥分子量約120或以上 的分子而容許分子量約50或Μ下的分子自由滲透； -10 - Τ4(210Χ297 公廣） (請先Μ讀背面之注意事项再填宵本頁) •装· •打- A7 B7
    六'申請專利範園 經濟部中央樣準局印製 及 (C) 設立一支座基霣重疊於該滲透選擇層及每一該*礎 感測器之一部份上，該生物層含（i ) 一足量之生物 活性分子，與（ii) 一其中摻併該生物活性分子之支 座基霣，其基«係自一光能形成的蛋白質衍生； 而形成眾多均勻撤製造感測器裝置。 46 _ —種尠造眾多均勻撖製造感测裝置之方法•含： 設置眾多基礎感澜器於«當基霣晶片上； <b) 設立一滲透選擇層重壘在每一基礎感測器之至少部 份上，其厚度足Μ實質排斥分子量約120或以上的 分子而容許分子量約50或Κ下的分子自由滲透；及 <〇 設立一生物曆重疊於該滲透選擇靥及每一該基礎感 測器之一部份上，該生物層含（i) 一足量之生物活 性分子，與（Π)—其中摻併該生物活性分子之支座 基質·其基質係自成膜膠乳衍生； 而形成眾多均匀微製造感測器裝置。 47. 一種製造眾多均勻微製造感澜裝置之方法*含： (a) 設置眾多基礎感测器於逋當基霣晶片上； (b) 設立一滲透選擇層重疊在每一基礎感测器之至少部 份上，其厚度足以實質排斥分子最約120或Μ上的 分子而容許分子量約50或以下的分子自由滲透；及 (C) 設立一最上層含足最固定的配位子受體。 48. 根據申請専利範園第47項之方法，其中該滲埵遺擇靥含 一聚合物膜•其外表面上帶可用的反應性官能基。 -11 - f 4 (210X297 公廣) (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) _装· .打. 經濟部中央搮準局印裝 A7 B7 r» C7 ~-~-^il9975_or 六'申請專利範面 · 一種製造眾多均勻微製造感_装置之方法，含： (a> 設置眾多基礎感測器於適當基質晶片上； 心 設立一黏附促進劑定位於該基礎感測器之預定區上 *其曆含一具式R’nSi(OR)4-r>矽烷化合物的膜•式 内η係一 1或2值之整數；R’為含3至12個碳原子末 端有反應性官能基的烴基；及R係氫或含1至4儷碳 原子之低烷基；及 <c> 設立一最上層含足量固定的K位子受《8。 50 · ~種製造眾多均匀微製造感測裝置之方法，含： (a) 設置眾多基礎感测器於遘當基質晶片上； <b> 設立一滲透埋擇雇重疊在每一基礎感测器之至少一 部份上，其厚度足以實質排斥分子量約120或以上 的分子而容許分子量約50或Μ下的分子自由滲透； 及 (〇 設置一含光能形成的蛋白質混合物之光阻層，重蠱 在該滲透S擇曆之大部份上；及 (d) 設立一最上層含足量固定的配位子受體。 51. 根據申請專利範園第50項之方法·其中另包括設置一電 解質曆於每一基礎感測器之至少一部份上，然後設置該 滲透遘擇曆。 52. 根據申請專利範園第47、49或50項之方法，其中該配基 受體係一免疫反應性物類。 53. —種形成滲透選擇靥之方法*含： ⑻ 設置至少一種含矽烷化合物與遘當溶劑的膜•該化 -12 - f 4(210Χ 297Μ) ..................................一 ...............5t..............................ir.......ί ..................终 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) A B c D 219975 六、申請專利範ffl 合物具式R’nSi(OR)4-„，式内η為自包括0，1及2 之群中選出的整數；R’係含3至12個碳原子之烴基； 及R係氫或含1至4僩碳原子之低碳烷基；及 <b) 加热該膜到至少約100C之潘度烴一段時間有效形 成滲透選擇層•其厚度足以揲供該滲透埋擇靥所須 之半滲透性質。 54. 根據申誚専利範匾第53項之方法•其中該滲透選擇層係 在一實質平坦的感測装置上形成。 55. —種在實質平坦的感测裝置之預定區上形成滲透選揮層 之方法，包括： <a) 在實質平坦的感澜裝置上設置一光阻曆； <b) 處理該光阻層使暴露該感测裝置的預定區； (〇 在步驟to的感測裝置上設立至少一含矽烷化合物與 一通當溶劑混合之膜，該化合物具式R’„Si (0R)4-„ ，式内η為自包括0· 1及2之群中選出的整數；R’ 為一含3至12個碳原子之烴基；及R係氫或含1至4 個碳原子之低碳焼.基； (d) 加熱該臢到至少約100t：之溫度歷一段有效形成滲 透選擇曆之時間•其厚度足以提供該滲透埋揮曆所 須之半滲透性質；及 除該感測装置之預定區外全部除去該光阻層及其上 的滲透邐擇曆。 56. —種在實質平坦的感測裝置之預定S上形成滲进選擇靥 之方法*包括： -13 - T4(2I0X297 公廣） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •線· 經濟部中央橾準局印製 AT B7 219975 ct _D7 六、申請專利範面 (a) 在步»<b)的感測装置上設立至少一含矽烷化合物與 一迪當溶劑混合之膜，該化合物具式R’nSi(OR)4-n ，式内η為自包括0，1及2之群中選出的整數； 為一含3至12倨碳原子之烴基；及R係氳或含1至4 個碳原子之低碳烷基； (b) 加熱該膜到至少約100"C 之溫度歷一段有效形成滲 透S擇層之時間，其厚度足以提供該滲透選擇曆所 須之半滲透性質； (〇 在該滲透選擇餍上設立一光阻層； (d) 處理該光阻餍使一部份在下面的滲透選擇靨變為暴 箱並接受進一步處理，而裝置之預定區保留一光阻 材料之保護罩； (β) 脫除該已曝光的滲透選擇層；及 (f) 去除該保護光阻層留下滲透埋擇層於裝置之預定區 57. 根據申請専利範園第54、55或56項之方法*其中該滲透 選擇曆之厚度在使該滲透選揮靥能滲适分子量約50或K 下的分子，而對分子董約120或Μ上之分子則實質不能 滲瑾。 經濟部中央搮準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) 58. 根據申諝專利範圃第54、55或56項之方法•其中該滲透 選擇曆進一步特徹為：U)厚度在約50至約100Α 之範 園内；（Π)能對自包括氧氣與通氧化氫之群中選出之分 子滲透；及（iii)對自包括尿酸.、抗壊血酸、水楊釀、 2-(對-異丁基苯）基丙酸、半胱胺酸、4-乙Μ胺基笨酵 -14 - 74(210父297公.種） A7 B7 C7 D7 219975 六、申访專利範® (請先閱讀背面之注意事項再填穹本页) 及其生理鹽類之群中壤出的分子*筲不滲透。 59. 根據申請專利範園第54、55或56項之方法，其中該感測 裝置係一霣流計量型鼋化學感測器。 60 . 根據申謫專利範鼷第54、55或56項之方法，其中該膜偽 用包括旋轉塗覆、浸潢塗覆、哦霧塗覆、及微分散等群 中埋出之措施設立。 61 . 一種防止轚活性物類在電流計量型電化學感測器之指示 電極處遭受氧化遢原反應之干擾而容許所須電活性物類 與該感測器自由相互作用之方法，包括：（i)在圔繞該 霣化學感測器指示甯極之區上設置一含矽烷化合物與一 遽當溶劑混合的膜·备化合物具式R ’《Si (OR) ，式內 η為自包括〇·1及2之群中選出的整數；R’偽含3至12 個碳原子之烴基；及R係氫或含1至4個碳原子之低碳烷 基；及（ii)加熱該膜到至少約l〇〇t：之溫度歷一段有效 形成滲透選擇層之時間；該滲透選擇層進一步特徽在有 一厚度能使該該滲透選擇曆可滲透分子量約50或以下的 分子•但對分子量約120或以上之分子則實質不能滲透 〇 62. 根據申請専利範圃第61項之方法*其中該滲透選擇曆進 一步特戡在（i)能滲透氧氣或«氧化氫；及（Π)實質不 滲透尿酸、抗壤血酸、水楊酸、半胱胺酸、4-乙釀胺基 苯酚或其生理鹽等。 經濟部中央螵準局印裝 63. —種偵測液態試樣内至少一項分析物類的存在與含量之 方法•包括使一微製造生物偵_器與液態試樣接觸，該 -15 - f 4(210X 297公,笔） 219975 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 64. 65 . 66 . 蛀濟部中央搮準局印¾ 67. 生物感測器含（i) 一基礎感測器；Ui)—滲透選擇曆> 重叠於至少一部份之該基礎感瀾器上，厚度足K實質排 斥分子量約120或K上的分子而容許分子最約50M下之 分子自由潑透；及（iii) 一生物靥*重疊在至少一部份 的該滲透選擇餍與該基礎感澜器上•其生物層含足量的 生物活性分子與特定分析物類邐擇地相互作用，與其中 摻併該生物活性分子之支座基霣，其基質係由包括光能 形成的蛋白質混合物、成膜膠乳及其姐合物之群中衍生 ，該分析物類可自由透過其基霣而與該生物活性分子互 相作用；Μ獲得測量的信號输出*由此可推算出一分析 物類之存在與含量。 根據申謫専利範圍第6 3項之方法，另包括使該生物慼測 器與一適當校準劑溶劑接觸而得到參考信號输出，俾該 量得的信號输出可與之比較。 根據申請專利範園第63或6 4項之方法，其中該液態試樣 係一生_物流體。 根據申請專利範國第63或64項之方法，其中該分析物類 係自包括納離子、鉀離子、霣子、氯離子、雄子化鈣、 溶解的二氧化碳、雄二氧化碳、溶解的氧、遇氧化氬、 乙酵、葡萄糖，_固酵、尿酸、抗壊血酸，膽紅素、肌 酸酐、肌酸、三甘酸酯、乳酸酯脫氫酶、肌酸激_、驗 性磷酸酶、肌酸激梅- MB、丙胺酸胺基移轉酶、天門冬 胺酸酯胺基移轉_、澱粉酶及脂肪_之群中邐出。 一種偵測單一液態試樣内眾多分析物類之方法，包括⑻ -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線· f 4 (210X297 公濩） A7 B7 C7 D7 219975 〃、申請專利範園 使該液態試樣與含各對特定分析物類敏感的一列覆蓋於 上的结構校準的全微製造生物感測器接觸，其结構包括 U)—基礎感測器；（ii) 一滲透埋擇靥*重疊於至少一 部份之該基礎感测器上*厚度足Μ實質排斥分子量約 120或Μ上的分子而容許分子量約50或以下之分子自由 滲透；及（iii) 一生物層重叠在至少一部份的該滲埋擇 層與該基礎感測器上，其生物蹰含足量的生物活性分子 能與特定分析物類埋擇地相互作用*與其中摻併該生物 活性分子之支座基霣，其基霣係由包括光能形成的蛋白 質混合物，成嫫隳乳及其姐合物之群中衍生，該分析物 類可自由透過其基質而輿該生物活性分子相互作用，Μ 獲得測量的信號输出，由此可演釋出一分析物類之存在 與含量；及<b)處理該等信號榆出。 68. 一棰檢驗試樣内特定配位子（分析物）類之方法，包括： (a) 提供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑，產生可偵測器物料之儂度變化•其變化與該 試樣内該特定配位子物料之重量成比例； (b) 使該試樣及該試劑輿微製造生物感測器接觸•其中 含（i) 一對該可偵测物類的濃度敏感之基礎感測器 ;(Π) —滲透埋擇層，重β於該基礎之至少一部份 上*具有成份及厚度足Μ實霣排斥分子量約120或 Μ上的分子而容許分子量約5 0或以下之分子自由滲 透；及（iii) 一受«層，籯叠於該基礎S測器及至 少一部份之該滲透選擇層上，含足量的固定配位子 -17 - f 4(210X297 公廣） .................................{ ................St..............................ir……1 ...................#JtL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印¾ AT B7 C7 D7 219975 …、申請專利範面 受《能结合該特定配位子生物類或其任何複體； <〇 測量該可偵測物類的濃度變化；及 <d) 査出該變化與該試樣内該特定配位子物類含躉之闞 係。 69·—棰檢驗試樣内特定配位子（分析物）類之方法，包括： ») 提供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑•其試劑含標記的配基或檷記的配位子受體能 與該特定配位子物類生成一複合》;該檷記能對一 外加的基質作用產生可偵測器物類之澹度變化*其 變化與該試樣内該特定配位子物類的含量成比例； <b) 使該試樣及該試劑與微製造生物感測器接觴，其中 含（i) 一對該可偵測物類、的濃度敏感之基礎感測器 ;(ii) 一滲透選擇層，重叠於該基礎之至少一部份 上•具有成份及厚度足MS質排斥分子鼉約120或 K上的分子而容許分子量約50或以下之分子自由滲 透；及（iii) 一受《靥，重嚜於該基礎感測器及至 少一部份之該滲透理擇層上，含足量的固定配位子 受體能結合該特定配位子生物類或其任何裡《 ; (〇 去除保持未结合於該固定配位子受體之任何物質， 然後添加該基質； (d) 測量該可偵測物類的濃度變化；及 (e) 査出該變化與該試樣内該特定配位子物類含量之闞 係。 70. 一種檢驗試樣内特定配位子（分析物）類之方法，包括： _ 1 g - <P4(210X297 公着） ................................t .................¾..............................ir......一 ...................ίίι {請先閑讀背面之注意事項再填tr本頁) 經濟部中央揉準局印製 7 7 7 7 A B c D 219975 -、、申請專利範曲 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本页) (a> 提供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑•產生可偵測器物料之濃度變化，其變化與該 試樣内該特定配位子物料之重量成比例； ^ 使該試樣及該試_與微製造生物感測器接觸，其中 含（i) 一對該可偵測物類的濃度敏感之基礎感測器 ;(ii) 一滲透遘擇暦，重《於該基礎之至少一部份 上，具有成份及厚度足Μ實霣排斥分子量約120或 以上的分子而容許分子量約50或Μ下之分子自由灌 透；及（iii) 一受體曆，重叠於該基礎感測器及至 少一部份之該滲透理擇曆上*含足量的固定«位子 受體能結合該特定配位子生物類或其任何複合體； (〇 去除保持未结合於該固定配位子受體之任何物質* 然後添加該基質； (d) 测量該可偵測物類的濃度變化；及 (e) 査出該變化與該試樣內該特定配位子物類含最之W 係。 71.—種檢驗試樣内特定S位子（分析物）類之方法•包括： (¾ 提供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑，產生可偵測器物料之澹度變化•其變化與該 試樣內該特定配位子物料之重逢成比例； 經濟部中央搮準局印装 4» 使該試樣及該試劑與嫌製造生物感测器接觸，其中 含（i) 一對該可偵測物類的澹度敏感之基礎感澜器 ;(ii) 一滲透選擇層*重曩於該基礎之至少一部份 上，具有成份及厚度足Μ實質排斥分子量約120或 -19 - 4(210X297 公廣） A7 B7 219975 C7 ----- D7 ---—~一 - - - 六、申請專則範面 Μ上的分子而容許分子量約5 0或以下之分子自由滲 透；及（iii) 一受體層，重叠於該基礎感澜器及至 少一部份之該滲透遘擇層上，含足量的該固定配位 子受體能结合該檷記的配位子或特定配位子物類， 歷一段時間足夠容許該固定的配基受體與該檷記的 配位子或特定配位子物類结合； <c) 去除保持未結合於該固定配位子受體之任何物質， 然後添加該基質； (d> 測量該可偵測物類的潇度變化；及 (e> 査出該變化與該試樣内該特定配位子物類含量之翡 係。 ?2· 根據申請専利範圃第68、69、70或71項之方法·其中該 微製造生物感测器另含一光阻靥*包括一光能形成的蛋 白質混合物•介於該滲透選擇曆與該受《曆中間。 73. 根據申請専利範圃第68、69、70或71項之方法，其中該 微製造，生物感測器另含一電解質β，介於該基礎感測器 與該滲透選揮層中間。 經濟部中央標準局印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 74. 根據申請專利範園第68、69、70或71項之方法，其中該 固定配位子受體你自包括離子透《戰《、輔助因素、多 肽、蛋白質、糖蛋白《、胸、兔疫球蛋白、抗«、抗原 、血球凝集劑、神經化學受體，寡核苷酸、多核苷酸、 DHA分子、RNA分子、上述分子之活性Η段或亞單位或 軍股及其等混合物之群中選出。 75. 根據申請專利範園第6δ、69、70或71項之方法，其中該 -20 - 甲 4 (210X297 公廣） <19975 7 7 7 7 A B c D 〃'申請專利範圊 滲透壤擇靥係經光界定。 76. 根據申請專利範圍第68、69、70或71項之方法，其中該 固定配位子受體係自包括離子透過載《、輔助因素、多 肽、蛋白霣、糖蛋白霣、W、免疫球蛋白、抗體、抗原 、血球凝集劑、神烴化學受體•寡核苷酸、多梭苷酸、 DN A分子、RH A分子、上述分子之活性片段或亞單位或 單股及其等混合物之群中埋出。 77. 根據申請專利範圃第70項之方法，其中另包括去除在步 賊（b>與（〇間保持未结合於該固定配位子受體之任何物質 Ο 78. 根據申講専利範園第68、69、70或71項之方法，其中步 驟（ci作業係由添加一基質埋帶去除殘餘留未结合於該固 定配位子受腰的任何物質而達成。 79. —種檢驗試樣內特定抗原型物類之方法，包括： «) 提供能與疑似含特定B位子物類的試樣相互作用之 試劑，其試劑含檷記的抗體能與該特定抗原型物類 構成複合《•該檷記能在一外加基霣上作用產生可 偵測器物料之濃度變化，其變化與該試樣內該特定 抗原性物料的含量成比例； 4» 使該試樣及該試劑與微製造生物感测器接觸，其中 含（i) 一對該可偵澜物類的澜度敏感之基礎感测器 ...............................-..................¾.............................4?…：-.....................#!- (請先閱讀背面之注意事項再填蒋本页) 經濟部中央標準扃印裝 份或滲 部ο由 112自 少約子 至* 分 之子之 礎分下 基斥Μ 該排或 於質50 疊實約 重 Μ量 ，足子 - 雇度分 2 擇厚許 · 遘及容 透份而 滲成子 1 有分 i)具的 •1 ( 上 •，上M f 4(210X 297 公廣） Α7 Β7 C7 D7 219975 六'申請專利範® 透；及（iii)—受«層•重叠於該基礎感測器及至 少一部份之該滲透埋擇靥上*含足量的固定配位子 受體包括一能結合該特定抗原型物類或其任何複合 雅之抗髑； (〇 去除保持未结合於該固定配位子受體之任何物質， 然後添加該基質； <d) 測量該可偵测物類的濃度變化；及 <e) 査出該變化輿該試樣内該特定®位子物類含量之闞 係0 80.—種檢驗試樣内特定抗原型物類之方法，包括： 提供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑，其試劑含標記的抗原型物類，該檷記能在一 外加基質上產生可偵測物類之濃度變化，其變化與 該試樣内該特定抗原性物類的含量成比例； (b) 使該試樣及該試劑與微製造生物感测器接觸，其中 含（i) 一對該可偵測物類的爾度敏感之基礎感測器 ;(ii) 一滲透遘擇曆*重•於該基礎感測器之至少 一部份上》具有成份及厚度足Μ實霣排斥分子量約 120或Κ上的分子而容許分子量約50或Μ下之分子 自由滲透；及（Hi) —受Η曆，重叠於該基礎感测 器及至少一部份之該滲透選擇雇上，含足量的固定 ................................ί .................3t..............................ίτ···..^ ....................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局印製 類一型 物歷原 型，抗 原Μ的 抗抗記 的之欏 記體該 檷合與 該複體 合何受 结任子 能其位 括或配 _ 包類的22 中物定 _ 其型固 ，原該 體抗許 受的容 子定夠 位特足 配、段 f 4(210X297 公廣） 219975 A B c D 六、申請專利範® 經濟部中央棣準局印製 物類、特定抗原型物或其任何裡合嬲结合之時閫； (〇 去除保持未结合於該固定配位子受觸之任何物質使 與該檷記的抗原型物類、特定抗原型物類或其任何 複合體结合； <d) 測量該可偵測物類的濃度變化；及 (e> 査出該變化與該試樣內該特定配位子物類含量之闞 係。 81. —種檢驗試樣内特定抗原型物類之方法，包括： (&) 搮供能與疑似含特定配位子物類的試樣相互作用之 試劑•其試劑含一檷記的抗原型物類或一能與該特 定抗體形成複體之檷記的抗《，該檷記能在一外加 的基質上作用產生可偵測物類之漘度變化，其變化 與試樣内該特定抗體的含量成比例； (b) 使該試樣及該試劑與微製造生物感測器接觸*其中 含（i) 一對該可偵測物類的濃度敏感之基礎感測器 一滲透選擇曆，重*於該基礎感测器之至少 一部份上，具有成份及厚度足以實質排斥分子量約 120或以上的分子而容許分子量約50或Μ下之分子 自由滲透；及（iii) 一受體層，重！1於該基礎感測 器及至少一部份之該滲透選擇層上，含足量的固定 配位子受雅，其中包括一抗原型物類或能结合該特 定抗«或其中包含一抗原型物類、或能结合該特定 抗《或其任何複《之抗-抗《 *歷一段足夠容許該 固定的配位子受《與該特定抗體或其任何複合《结 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再琪寫本頁) .装· •訂· •線· 甲4(210X297·^、；#) 219975 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面 82 合之時間； (〇 去除保持未结合於該固定配位子受«之任何物霣 然後添加該基質； (d) 測量該可偵测物類的濃 (e) 査出該變化與該試樣内 一種檢驗試樣內特定抗原型 «) 提供能與疑似含特定配 提供能與 試劑，其試劑含一棟記 的基霣上 與試樣内 經濟部中央揉準扃印装 使該試樣 含⑴一 ;(⑴一 部份上， 120 或 Μ 自由滲透 器及至少 配位子受 定抗體或 該固定的 合之時間 去除保持 然後添加 澜量該可 作用產生可偵 該特定抗體的 及該試劑與微 對該可偵測物 滲透埋擇層重 具有成份及厚 上的分子而容 ;及（i i i) 一 一部份之該滲 度變化 該特定 物類之 位子物 的抗》 測物類 含量成 製造生 類的濃 叠於該 度足以 許分子 受體谮 透邐擇 一抗原 ;及 抗》含量 方法，包 類的試樣 •該禰記 之漘度變 比例； 物感獮器 度敏感之 基礎感測 實質排斥 量約50或 ，重叠於 曆上•含 型物類或 之翮係 括： 相互作用之 能在一外加 化·其變化 (請先閑讀背面之注意事項再填穽本百) «，其中包括 標記的抗體之抗-抗體•歷一 S位子受艚與該特定抗體或檷 接觸•其中 基礎感測器 器之至少一 分子量約 Μ下之分子 該基礎感測 足量的固定 能结合該特 段足夠容許 記的抗》结 未结合於該固定Ε位子受II之任何物霣 該基質； 偵澜物類的溻度變化；及 24 T4(210X297 公廣） 經濟部中央搮準局印裝 AT 219975 C7 ____ D7 六'申請專利範園 <e) 査出該變化與該試樣内該特定抗體含量之闞係。 83. 根據申請専利範園第79、80、81或82項之方法，其中步 驟⑵之作業係由添加一基質連帶脫除餘留未结合於該固 定配位子受91的任何物質而達成。 84. 根據申誚專利範園第68、69、70、71、79、80、81或82 項之方法，其中該檷記係_。 85. 根據申諝専利範圃第68、69、70、71、79、80、81或82 項之方法，其中該可偵测的物類係氧氣或«氧化氫。 86. 根據申謫専利範園第68、69、70、71、79、80、81或82 項之方法•其中該基質係吲哚雄磷酸酯、其類似物或衍 生物。 87. ―種檢驗試樣内特定寡核苷酸順序之方法，包括： ’ (a) 提供能與疑似含一特定寡核苷酸順序的試樣相互作 用之試劑，其中含一有基礎順序之檷記的探計•此 順序係互補於該寡核苷酸順序之至少一部份且能與 其形成一混交複合« :該檷記能在一外加的基質上 作用產生可偵測物類之瀟度變化，其變化與試樣内 該微核脊酸顧序的含董成比例； 4» 使該試樣及該試劑與微製造生物感澜器接觸，其中 含（i) 一對該可偵澜物類的灞度敏感之基礎感測器 ;(ii) 一滲透選擇暦，重疊於該基礎感测器之至少 一部份上，具有成份及厚度足K實質排斥分子董約 120或Μ上的分子而容許分子量約50或以下之分子 自由滲透：及（iii) 一受》靥，重疊於該基礎感测 -2 5 - 74(210X297 公廣） ................................f .................K...............................打......f ....................#!. (請先閑讀背面之注龙事項再填¾本頁)
    210975 ，、、中請專利藐面 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) 器及至少一部份之該滲透遵擇曆上，含足虽的固定 配位子受«，其中包括一抗原型物類或能结合該寡 核苷酸順序或其複合混交《之抗-抗體，歷一段足 夠容許該固定的配位子受體與該撖核苷酸順序、或其 複混雜II结合之時間； (C) 去除保持未结合於該固定配位子受黼之任何物質， 然後添加該基質； <d) 測量該可偵测物類的濃度變化；及 ⑼ 査出該變化與該試樣內該特定抗嫌含嫌之鼷係。 88. 根據申謫専利範國第87項之方法·其中該固定配位子受 «係一有基礎順序的預定探針•其順序係互補於該寡核 苷酸順序之至少一部份，且在由該檷記的探針原定位置 以外之位置結合該寡核苷酸順序或其混交複合》。 89. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該固定K位子受 體係一辨識該混交裡合《之抗體。 90. 根據申讀專利範園第68、69、70、71、79、80、81、82 或87項之方法，其中該基礎感測器係一電化學感测器。 91 . 一種檢驗試樣内特定分析物類之方法，包括： 經濟部中央樣準局印裝 (a) 提供能與疑似含一特定分析物類的試樣相互作用之 試劑，其中含一檷記的分析物類或能與該分析物類 形成複體之檷記的配位子體；該檷記能在一外加的 基質上作用產生《活性物類之濃度變化，其變化與 試樣内該特定分析物類的含董成比例； (b) 使該試樣及該試劑與一微製造装置接觴，其中含 -26 - >P4(210X297 公沒） AT B7 219975_^ 六、申請專利範® (i) 一基礎感測器包括對該電活性物類敏感的霣化 學感測器，與（π)—固定的分析物類受體能结合該 檷記的分析物類、特定分析物或其複合體； 去除保持未结合於該固定配位子受《之任何物霣， 然後添加該基質； (d) 測鼉該可偵測物類的濃度變化；及 «) 査出該變化與該試樣内該特定分析物類含董之闞係 Ο 92. 根據申請專利範麵第68、69、70、71、79、80、81、82 、87或91項之方法，其中該基礎感測器為一含霣流計量 型電極與#考電極之電化學感测器。 93. —種檢驗試樣内特定酶之方法，包括： ») 提供能與特定試樣内疑似存在特定_相互作用之試 劑·其中含一基質，其係由該特定_仲介而進行化 學轉移作用，且其轉移作用引起自包括氧氣與《氧 化氫之群中遵出的電活性物類之壤度變化； <b) 使該試樣及該試劑一裝置接觸，其中含一對該電活 性物類濃度變化敏感的電化學感澜器； <〇 测量該電活性物類之濃度變化；及 (d) 査出該變化對該試樣内該特定_含量之Μ係。 94. 根據申講専利箱圃第93項之方法，其中該特定_為水解 _，該試劑含一有能水解的官能基之吲哚酚部份。 經濟部中央標準局印裝 (請先《讀背面之注意事項再填荈本頁) 95. —種在實霣平坦表面上設置分配置的方法，包括： 製備一種遘合裝載入活動的微注射简姐集内的流》 -27 - Τ4(210Χ297 公廣） A7 B7 C7 D7 219975 〃、申請專利範面 (請先«讀背面之注意事項再填窝本頁) 姐合物，該流«姐合物有最適表面張力與黏度特性 > <b> 装載該流《姐合物於該活動的微注射简姐集内，其 姐集包括U)容納該流體姐合物的貯檐，（Π)—微 注射筒，含一延伸構件及針尖，（iii)自該貯槽放 出該流《姐合物至該微針筒針之措施（若該貯榷）係 自遠雛該微針简針處排出，（iv)促使控制量的該流 體姐合物烴«該延伸構件形成該針尖上預定容量之 出現小滴的設備，及U)控制該姐集多方向移動之 裝置使該小滴能與一實質平坦表面的預定區接觸； 在足Μ使其表面自由能達到所須範圃内的條件下» 意預處理該表面； .打. (d) 使該針尖上的該小滴與該表面之預定區接觸；及 ⑻ 縮回該姐集離開該表面使該小滴脫雛該針尖，其方 式在提供該流體姐合物之分配層在該表面上有可預 報_的及能重現的大小。 . 96. 根據申請專利範酾第95項之方法，其中該實質平坦的表 面包括有一列均匀大小的晶胞之晶片。 .線· 97. 根據申請専利範園第96項之方法，其中該等晶胞含一自 包括霣流計量型及霣勢計量型感测器之群中埋出的基礎 感器。 經濟部中央揉準扃印製 98. 根據申謫専利範画第96項之方法，其中該等晶胞含一自 包括音波感知装置、热變電阻器、氣II感知電極、嫌效 電晶體、光波等，易消散的埸感测器及電導計量型感挪 -28 - 甲 4(210X297 公着) A? B7 219975 C7 ______D7 六、申請專利苑園 器等群中選出之基礎感測器。 99. 根據申請專利範圃第95項之方法’其中該流《姐合物一 成瞑膠乳。 100. 根據申請専利範園第95項之方法，其中該流體姐合物含 一光能形成的蛋白質混合物。 101. 根據申誚專利範園第9Q或100項之方法，其中該流鼷姐合 物另含一或多種生物活性的分子。 M2·根據申請專利範園第95項之方法.其中該流傾姐合物含 一聚合物間質、一肋塑劑及〜醮子透過載體。 (請先聞讀背面之注意事項再填穽本頁) 經濟部中央搮準扃印裝
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