TW219930B - - Google Patents

Description

^19930 A6 B6 經濟邾肀喪標準局员工消費合作杜印製 五、發明説明（3 ) ' 本發明乃有關一種無副作用，安定且低濃度就能發揮 優異的降低眼壓作用的青光眼治療用醫藥組成物。 青光眼是由於眼球内壓（簡稱為眼壓）異常升高致使眼 晴容易疲勞而楔湖不清或眼痛而視力逐漸衰弱等症狀産生 且有失明的危險的一種眼疾。罹患者眼球硬化如石，瞳孔 深處呈顯綠色。 眼球中有水液狀眼房水循環不絶而保持一定之眼壓（ 眼内壓相當於15〜20inmHg)。眼壓藉血液或淋巴液的循環， 眼球壁的彈性，相關神經条之作用等而有所調整，但其中 之一發生異常就招致眼壓上升而罹患青光眼。 上述異常之原因在虹膜炎，外傷，或水晶體出血等眼 疾時，一般稱為纊發性青光眼。但一般發生問題的青光眼 多屬於原因不明的原發性青光眼。 原發性青光眼包括下列三種： Π )急性行經的發炎性青光眼， (2) 慢性行經的單純性青光眼，以及 (3) 先天性青光眼。 已往為治療青光眼，為防止眼壓上升或降低已上升的 眼壓而採用各種藥物。眼壓降低劑有例如腎上腺素（ Epinephrine)等擬交感神經藥，但腎上腺素因其散瞳作用 偽若使用在狹隅角青光眼會加強隅角閉塞，不僅可能引起 急性眼壓上升，還會引起血壓上升或結膜處産生色素沉著 等問題。 另外，毛果芸香拎（P i 1 〇 c a r p ί n e )等擬副交感神經藥 本纸张尺度通用中國國家棵半（CNS)乎4说格（210 X 297公；^ ) 3 82.6. 40 000 (請先《讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 訂' 經濟部中夹櫺準局負工消費合作社印^ 219930 A6 _B6_ 五、發明説明（4 ) ' 會引起縮瞳而致視野的暗黑感或異常調整等問題。 近年來，泰目露（TUolal)等/3-副腎素阻斷劑具有抑 制房水産生之效果而廣泛地使用在青光眼之治療用途（參 考Drug Therapy Practica丨Series,青光眼之藥物療法， 7 0〜7 5頁，1 9 9 0年版）/?-副腎素阻斷劑具有徐脈，心不全 ，氣喘發作等全身性副作用，因此不能使用在罹患這些疾 病的青光眼治療用途。 另外，αι-副腎素阻斷劑被指為促進房水流出效果， 可藉塩酸布拿唑新（HCL. Bunagosin )增加脈絡膜流血量 暗示有低眼壓青光眼的新治療藥物之可行性（參考日本眼 科紀要，第42卷，710-714頁，1991年）。因此，可考慮其 青光眼之治療用途，但由於具有血管擴張作用，所以無法 避免引發结膜充血或縮瞳等副作用。 相對地，/3 -副腎素刺激可期待其上述罹病患者的治 療用途，但已往的Salbutamal等的/3 -副腎素刺激劑必須 濃度使用才能充分發揮其效果，因此會引起結膜顯著充血 ，被認為不可以連缠使用。 綜之，致目前為止尚無副作用少，安定性高巨低濃度 使用就有效的青光眼治療用醫藥組成物問市。 最近，含有5-U -涇基- 2- [2-(2 -甲氣基苯氣基）乙胺 基]乙基}-2_甲基苯磺醯胺塩酸塩（以下簡稱為塩酸愛目賜 樂）的苯基乙醇胺衍生物或其塩類具有α -副腎素阻斷作用 和/3 -副腎素阻斷作用.因此被報告做為血壓降下劑或袂 心症處理剖有其藥效（參考日本專利待開昭54-95544號公 --------------------------裝------，玎----------線， (請先閱讀背面之注意事#再堉寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4現格（210 X 297公龙） 4 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五，發明説明（5 ) 報）。 另外 作用的雙 者併用所 而言，做 效組成分 號公報）。 有鑑 之副作用 用機制， 物之開發 目賜藥具 不良副作 本發 低濃度而 梅古 伏 Π3 [2 - ( 2 -甲 下簡稱為 青光眼治 ,上述具 重作用的 産生不良 為抗高血 而有用之 於上述現 ，且兼具 且在低濃 研究結果 有料想不 用，安定 明的目的 具有降低 之，本發 氣基苯氣 愛目賜樂 療用醫藥 有ct -副腎素阻斷作用和/3 -副腎素阻斷 前述化合物，為改善a-和/3-阻斷劑二 副作用，已有ct、 /3雙重阻斷劑，具體 壓劑，抗狹心症劑，抗心律不整劑等有 報告（參考日本專利的待開昭55-73610 況，本發明研究者為改善已往上述藥物 房水生産抑制和房水流出促進的雙"重作 度使用下也能有效於降低眼壓作用的蕖 ，發現上述專利公報中所記載的塩酸愛 到的優異降低眼壓作用，無已往藥劑的 且低濃度而有藥效等终於完成本發明。 在提供沒有上述缺點（副作用），安定且 眼壓作用的青光眼治療用醫藥組成物。 明乃有關含有下式所示之5-{1-羥基- 2-基）乙胺基]乙基} - 2 -甲基苯磺醛胺（以 )或其酸塩為有效成分的新穎且有用的 組成物。 裝------ΤΓ---------線 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 經濟邾中央標準肩ί工消费合作钍印製

chch2nhch2ch2〇 OH -〇 OCHj 上述酸塩的種類，例如塩酸塩，硫酸塩等無機酸塩類 以及馬來酸塩，酒石酸塩，拘橼酸塩等有機酸塩類，其中 本紙張尺度適用中國國家彳票準（CNS) r 4現烙（210 X 297公货） 5 82.6. 40.000 219930 Α6 Β6 五、發明説明Ρ ) 佳 最 為 樂 賜 巨 愛 酸 塩 之 言 換 /( 塩 酸 塩 以 愛例 關於 有載 分記 成法 效方 有造 的製 物其 成及 組以 藥性 醫待 用 學 療化 治理 眼物 光的 青塩 的酸 明其 發或 本樂 賜 百 知 ， 可定 例安 驗而 試性 。 述毒 中後低 報如且 公物 ， 號成用 4 組作 55_ 壓 -9翳眼 54用低 昭療降 開治的 待眼異 的光優 利青有 專的具 本明下 日發度 述本濃 上 低 如 在 時 物 成 組 藥 0 醫 途用 用療 劑治 療眼 治光 效青 有為 的塩 症酸 眼其 光或 青樂 種暍 各目 供愛 提用 可使 此 因 形用顆 賦眼 ， , , 劑 劑劑囊 戟 眼 _ inr 3-1 的點 ， 用為劑 使成錠 許製如 容調例 上法或 學方 ， 理知劑 藥周藥 的照口 知按經 周並非 為合等 身混劑 本等射 和劑注 可釋 ， 常稀劑 通 ，音 , 劑軟 劑 眼 點 為 做 物 成 組 藥 醫 用 療 治 〇 眼 之光 用 青 使的 而明 劑發 藥本 口將 經如 等例 劑 粒 點 般 輔加 解添 一 溶等 加 ，劑 添劑合 當 腐螯 適防 ， 可 ，劑 , 劑粘 内壓增 圍渗 ， 範等劑 的 ，整 目剤調 的衝值 明缓鹼 發的酸 本用 ， 饗使— 影配 不調 , 常 時通 用劑劑 使眼助 劑 化 定 安 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線. 劑 經濟邾中央標準局m工消费合作社印製 酸缓 硼塩 , 酸 劑乙 69. ， 缓劑 塩衝 酸缓 磷塩 有酸 舉石 例酒 之 -劑 劑 衝衝 缓缓 , 塩 中酸 劑橼 加枸 添 ， 述劑 上衝 缓 塩 等 基 胺 劑 衝 塘頚 等塩 醇等 露鈉 甘化 , 氣 糖 ， 萄 類 葡醇 , 元 醇多 揪等 花醇 如 二 舉丙 例 ， 之醇 劑 二 壓乙 滲聚 等 ， 述油 上甘 類 紋 氣 乙 苄 化 氛 銨 烴 甲 二 苄 化 氣 如 舉 例 之 劑 腐 防 述 上 本‘4氏張尺度通用中國國家抒準（CN'S)甲4現格（210 X 297公牙） 6 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（7 ) . {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯等對羥基苯甲酸 酯類，苯甲醇，苯乙基醇，花揪酸或其塩類，碕柳汞，氛 化丁醇等。 上述溶解輔助劑（安定化劑）的例舉如環湖精類以及其 衍生物，聚乙烯四氫吡咯酮等水溶性高分子化合物，界面 活性劑等，其中以使用聚乙烯四氫吡咯酮或環糊精為佳。 例如0.5 %塩酸愛目賜樂點眼劑的配方中，可添加0.01〜 2.0¾的聚乙烯四氫吡咯酮做為安定化劑用途。 上述酸鹼值調整劑之例舉有塩酸，乙酸，磷酸，氫氣 化鈉，氫氣化鉀，氫氣化銨等。 上述增粘劑之例舉如羥乙基纖維素，羥丙基纖維素， 甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基缕維素以及其塩 類等。 上述螯合劑之例舉如乙底酸納，拘橼酸納，縮合磷酸 納等。 另外，將本發明的青光眼治療用醫藥組成物做為眼用 軟音_使用時，該軟齎劑的基劑可使用精製羊毛脂，凡士 林，可塑性基劑，流動石臘，聚乙二醇等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印$ 本發明的青光眼治療用醫藥組成物可提供錠劑，驂蕤 劑，顆粒劑等經口劑，或注射劑用途。 本發明的青光眼治療用醫藥組成物的給藥量隨给藥论 徑，症狀，患者年龄，醱重等而異。以成人的青光眼病患 者使用點眼劑為例，所含有效成分的愛目賜樂或其酸塩大 約0.001〜5.0w/v%，其中以含有大約0.05〜 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） η 82.6. 40,000 219930 A6 B6 經濟部肀央櫺準马κκ工消費合作社印si 五、發明説明（8 ) ' 右的點眼劑，視症狀而每次點滴1至數滴，每曰給藥1至 4次為宜。 另外，本發明青光眼治療用醫藥組成物做為眼用軟音 劑使用時，調製成所含有效成分大約為0.001〜l〇w/v % , 其中以含有0.05〜1.0 w/w %左右的眼甩軟蕾劑，視症狀而 每日给藥1至4次左右為理想。 本發明的青光眼治療用翳藥組成物在不違背本發明的 目的範圍内，可適度添加1種或2種以上的其他青光眼治 療用醫藥組成物。 另外，本發明的青光眼治療用醫藥組成物中，不違背 本發明的目的範圍内，除上述青光眼治療用醫藥組成物之 外，尚可含具備其他藥效之組成分。 本發明的另一種形態可舉含有塩酸愛目賜樂和聚乙烯 四氫吡咯酮或ct-環糊精的青光眼治療用翳藥組成物。塩 酸愛目賜樂以水溶液形態存在時對於熱和光均很安定，但 冷卻而溶液凍结，再恢復為室溫時，凍結時所産生結晶有 時不溶解。因此，低溫保存時倘若凍结，以後的使用可能 有問題。 本發明研究者探討不具備上述問題的翳藥組成物，發 現添加聚乙烯四氫吡咯酮或α -環湖精於愛目賜樂水溶液 中就不會有结晶殘存之問題。 上述使用形態下，坻要不影饗及本發明的目的範圍内 ,必要時仍可添加前述缓衝劑，等滲壓劑，防腐劑，酸鹼 值調整劑，增粘劑，螯合劑等添加劑。 本紙張尺度適用中a國家樣準（CNS)甲4现格（210 X 297公；) S 82.6. 40,000 -------------------------裝------ΤΓ-----線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 219930 A6

6 B

發赘 本待 示不 顯圍 例範 驗其 . 試制 0 限 另舉 〇 例 下些 如這 明受 說不 细圍 詳 範 例明 }施發 }實本 0 但 明月 説明， 明發果 發本效_M . 的。立 明述I 五 。 酯酯 之 甲丙 製樂 酸酸 調賜 鈉甲甲 方 目醇氫苯苯 配愛糖二 基基酸 列酸露酸羥羥塩 劑下塩甘磷對對稀 眼照 點按 S 8 量 適 (請先閲讀背面之注意事項再壎寫本頁} 裝- 訂 為 量 總 使 水 製 精 菌 無 加 添 例 施 曹 之 裂 調 方 配 列 劑下 眼照 點按 線· 經濟邾中夫標準局β：工消費合作社印« 鞍 樂 烴 賜 甲 目 二納 愛 苄化 酸酸化氣 塩硼氣氫 為 量 總 使 水 «lit* 精 菌 無 加 添 例 施 啻 本纸張尺度適用中a國家慄準（CNS)甲4现格（210 X 297公*〉 適 量 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、 發明説明 (1 °) - 點 眼 劑 按 眧 下 列 配 方 調 製 之 0 塩 酸 愛 巨 賜 樂 0 . 25g 濃 甘 油 2 . 6 g 乙 酸 納 0 . 1 g α -環糊精 0 . 1 g 對 羥 基 苯 甲 酸 丙 酯 0 . 02g 對 羥 基 苯 甲 酸 丙 酯 0 . 0 1 g 稀 塩 酸 適 量 (pH 4 5 ) 育旃 例 4 點 眼 劑 按 照 下 列 配 方 調 製 之 0 塩 酸 愛 百 賜 樂 0 . 5 g 濃 甘 油 2 . 6 g 乙 酸 納 0 . 1 K 氣 化 苄 二 甲 烴 m 0 . 0 0 5 s 稀 塩 酸 適 量 (pH 5 0 ) 添 加 無 菌 精 製 水 使 總 量成 為 1 0 0 a 1 〇 宵旅 例 5 點 眼 劑 按 昭 下 列 配 方 調 製 之 〇 塩 酸 愛 巨 賜 樂 0 . 5 g 本纸張尺度適用中國國家棵芈（CNS)甲4規烙（210 X 297公* ) 1 0 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（1 1 ) 濃甘油 乙酸鈉 聚乙烯四氫吡咯酮 氣化苄二甲烴銨 稀塩酸 0 . 5 g 0 . 0 0 5 g 適 量 (p Η 5 . 5 ) 添加無菌精製水使總量成為1〇〇β1 甯旃例fi 點眼劑 按照下列配方調製之。 塩酸愛目賜樂 澴甘油 礤酸一氫鈉 聚乙烯四氫吡咯酮 乙底酸鈉 氣化苄二甲烴銨 氫氣化納 ϋ . 1 g 1.0 g 0.05 g 0 . 0 0 5 g 適 贵 (P Η 4 . 0 ) (請先閲讀背面之注意事項再碘寫本頁) 經濟部中央櫺準局負工消費合作社印髮 添加無菌精製水使總量成為l〇〇al。 富旃例7 眼用軟莆劑 按照下列配方調製之。 塩酸愛目賜樂 1 . 0 g 流動石_ 1.0« 本紙張尺度過用中國國家汴準（CNS) T 4現格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（1 2 ) 林 士 凡 色 白 量 適 為 量 總 例 施 奮 之 製樂 調賜 林 方 目臘士 劑配愛石凡 蕾列酸動色 軟下塩流白 用照 眼按 量 適 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 為 量 總 作 低 降 壓 眼 的 樂 賜 巨 愛 酸 塩 用 使 壓 眼 常 正 兔 家 色 有 對 I裝. 用 為 約 大 重 捿 αΜηπ 用 使 物 驗 試 為 \)· t b b a Γ t€度 el溫 b在 h C , ut後 (D之 兔常 家異 色有 有?§ 性睛 雄眼 的定 kg確 訂. V 4 ± 5 1 土 5 5 度 0 品 製 司 公 業 Η 産 農 本 B /IV 料 飼 型 固 be 以00 餵1 曰 , 每 養)# 飼 R 内G-室〜 養 飼 的 用 驗 試 用 水 用 飲 .線. 為 製 37¾ 別 分 樂 賜 ο 目 用愛 飲酸 制塩 限用 無使 意劑 任藥 其用 供驗 水試 來 自 和 烴濟部中央標準局w工消費合作社印製 液 溶 水 / ffl t w i p 指(TIIO % 露11 i目為 泰稱 酸名 來品 馬商 5 unl ο製 用司 使公 劑藥 藥製 照有 對萬 性本 陽日 {質 劑物 眼照 點對 外 另 液 溶 水 塩 食 HC 理 生 用 使 藥 驗 試 種 各 用 別 分 隻 8 群 每 群 四 成 分 ¾ 定家 測 隻 之32 壓將 眼 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（13) 為 量 5 劑 ο 艮 I nB 眼點 HP 8J^ 一 及 其以 點前 液.眼 溶點 水。 塩態 食狀 mi―- 理理 生處 及無 以 留 剖保 藥 則 照眼 對 一 6 ，DP 4 劑 ，3 儀 定 測 壓 艮 ffp 用 使 別 分 後 之 時、 品 製 司 公 J.V 點 液 〇 溶 壓水 眼塩 眼食 兩理 定生 測及 G)以 T P 劑 為藥 稱照Ιο 簡對圖 下 ，如 以劑示 , 藥化 ph驗變 gr試時 )各經 用的 ma使壓 眼 時 U e π η ο 過 經 間 時 的 後 眼 點 示 軸 橫 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) 壓 眼 示 軸 m )/ 時 差 誤 準 標 土 值 均 平 表 代 值 各 為 數 舉 液 溶 水 塩 食 m-1 理 生 示 示 賜 百 愛 酸 塩 示 d 液 溶 水 樂 液 溶 水 樂 賜 百 愛 示 酸 來 馬 壓 眼 持 保 續 持 止 時、 ο 6 1.起 用鐘 使分 知30 可後 果眼 结點 C- 示從 剤所 ， 眼 1 群 點圖物 露由動 目 眼 泰 點 液 溶 水 樂 賜 百 愛 酸 塩 -裝. 小 目 3 愛 後酸 眼 塩 點 ％ 在05 , ο 降用 下使 地 ο 著值 降 下 壓 眼 大 最 的 降的 ， 下劑鐘 萊藥分 眼照30 大對後 最性眼 到陽點 達用在 時使群 小 物 2 動 後 眼 點 在 群 物 眼 ΙΠΗ點 ΟΠ1液 9溶 到水 達樂 ， 時賜值 眼下 點壓 劑眼 眼的 〇 點Hg m 4 m 目 · 3 ^ ί 為 Ε 僅 m馬"後 該 ' 時 訂 經濟部肀央橒準局8工消费合作社印5i 食 3 二 理 生 及 以 劑 0 驗 試 各 在 物 動 驗 試 的 項 定⑴ _ 述 之上 徑用 。 孔 利 值曈 降(2) 5 徑 ο 孔 後 瞳 眼的 點眼 及 雙 以定 前測 眼儀 點徑 液潮 容 澉 • Jt 水用 塩別 3 2 分 時 小 6 顯知 都可 群 。 驗化 試變 何徑 rc —U 在障 . 的 徑意 孔有 障有 的没 時 ， 眼 形 點情 劑 敗 華分 驗的 試内 各圍 用範 利常 正 示 本纸張尺度通用中a國家撑準（CNS)甲4現格（210 X 297公货） 82.6. 40.000 219930 A6 B6 五、發明説明（1 4 ) 0 影 有 沒 徑 •L 孑 瞳 於 對 樂 賜 百 愛例 酸驗 塩^ 作 低 降 壓 眼 的 樂 賜 巨 愛 酸 塩 用 使 壓 眼 常 正 兔 家 色 有 對 用 IH 1/ 2 物 為動 約驗 大試 重為 體° 隻 b o b 4 a 用r 使ed 兔 家 色 有 性 雄 的 溫 在 後 常 異 有 沒 睛 眼 定 確 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 度 士 養 飼 内 室 養 飼 的 % 品 15製 土 司 55公 度業 濕工 ， 産 V 農 4 曰 每 飼 型 固 以 餵 供 水 來 自 用 水 用 飲 為 製 諝 別 分 樂 賜 百 愛 酸 塩 Ο 用 用使 飮劑 制藥 限用 無驗 意試 任 其 -裝-

烴濟邾中央揉準局wr工消費合作钍印S 馬 , 為 ¾ 5 稱 ο 名 用 品 使商 c 則 ，液 劑品溶 藥製水 照司塩 對公食 性藥理 陽製生 , 有 用 外萬使 另本乃 。曰質 I物 照 對 者 液 溶 水 劑 眼 點 露 百 泰 酸 來 定 之 壓 艮 ffg 家 用 驗 試 隻 ο 4 將 及 以 劑 照 對 劑 藥 驗 試 種 各 用 使 ο * 5 隻其 8 以 群別 每分 群水 5 塩 成食 分理 ¾生 眼 一 其 點 n 訂. .線. 另 眼 6 態 狀PT 理用 處使 無後 持時 保小 則 8 眼 點 和 前 眼 點 壓 眼 之 眼 雙 定 0 3 2 點 液 溶si時 尺處、 水 _ 4 塩 食 m: 理 生 及睛 以眼 劑理 藥處 照2( 對圖 , 如 示 化 變 時 經 壓 眼 的 時 眼 剞 藥 駿 試 1 各 用 使 眼 1TM1 理 處 無 3(間 圖時 和過 丨經 的 後 眼 點 示 軸 中 3 圖 和 2 圖 CC I Η 中 Β m3 (0 D 艮軍 cm 一不12 A圖 液 溶 水 樂 賜 巨 愛 酸 8 為 數 舉 冽 差 誤 準 標 土 值 均 平 示 值 各 示 液 溶 水 b 樂 , 賜 液目 溶愛 水酸 塩塩 食¾ I 5 理 · 生 示 示 本纸張尺度通用中國國家攆半 (C.VS)甲4現格（210 X 297公货） 塩 d 82.6. 40,000 219930 A6 B6 經濟部中央櫺準局BB：工消费合作社印製 五、發明説明（1 5 ) ' 示1.0¾塩酸愛目賜樂水溶液。e示0.5 %馬來酸泰目露點 眼劑。 由圖2 (處理眼睛）所示结果可知使用1.0 %塩酸愛目賜 樂水溶液點眼動物群，從點眼3 0分鐘後6小時止持缠保持 顯著眼壓下降狀態，點眼3小時後逹到9 . 0 η π H g的最大眼 壓下降值c·使用0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液點眼群從點眼 3 0分鐘後4小時止示有意義的眼壓下降值，點眼2小時後 示6. 2mn!Hs的最大眼壓下降值。使用0.05%塩酸愛目賜樂 水溶液點眼群在點眼2小時後示最大眼壓下降，其眼壓下 降為 使用陽性對照藥剤的0.5%的馬來酸泰目露點眼劑點 眼群，在點眼3 0分鐘後，1小時後僅得2 . 4 m m H g的眼壓下 降。 另外，由圖3 (沒有處理眼睛）所示結果可知使用各種 試驗藥劑點眼群的另一邊眼睛的眼壓沒有發生有意變化。 因此，確短塩酸愛目賜樂不會影湛沒有處理的另一個眼睛 Ο (2)瞳孔徑之測定 利用上述⑴項中所使用家兔在以各種試驗藥劑和生理 食塩水溶液點眼前和點眼0 . 5 , 1 , 2 , 3 . 4 , 6小時後藉 微測徑儀測定雙眼的瞳孔徑。 圖4示利用0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液或生理食塩水 辞液點眼對於有色家龟正常眼壓的各群點眼眼睛的瞳孔徑 之變化情形。圖中樓軸示點眼後之經過時間（小時），縱軸 本紙張尺戍適用中as家標準（CNS)甲4現格（210 X 297 X货) ΓΠ 82.6. 40,000 裝------."----^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 219930 五、發明説明（1 6 ) ' 示瞳孔徑（in m )。各數值示平均值土標準誤差（例舉數為8 ) 。a示生理食塩水溶液，c示0 . 5 %塩酸愛目賜樂水溶液 Ο 由圖4所示結果可知各種試驗藥劑點眼群的瞳孔徑在 任何試驗動物群均顯示正常範圍内的分散值而無瞳孔徑的 有意變化。因此，可知塩酸愛目賜樂對於瞳孔徑沒有影遵 Ο 由上述結果可知塩酸愛目賜樂對於有色家兔正常眼壓 顯示有意的眼壓降低作用，其眼壓降低作用在0.05¾的低 濃度下也比〇 . 5 %的馬來酸泰目露點眼劑為強。另外，塩 酸愛目賜樂對於瞳孔徑没有影鎏，僅在〇 . 5 %濃度以下的 使用情形下發生輕微的结膜充血現象，在臨床上實颶安全 的藥劑。 試駱例3 對有色家兔正常眼壓使用〇 · 5 %塩酸愛目賜樂水溶液 連續點眼5曰時的眼壓降低作用 體重大約為2ks的雄性有色家兔3隻，確定其眼睛沒 有異常後，在溫度24 士 4 t,溫度55±15 %的飼養室飼養 之。飼料使用固形飼料（曰本農産工業公司製品，試驗用 飼料RG-R0)毎日餵食l〇〇g.飲料水提供自來水任其自由飲 用。 使用上述所飼養8隻有色家龟，尤其一眼以0 . 5 %塩 酸愛目賜樂水溶液，另一眼以生理食塩水溶液分別點眼 50 u 1 〇再用P T G測定眼壓，第1曰和第5曰的第一次點眼 通用中國a家樑準（CNS) τ 4現格（210 X 297公货) ^ 82.6. 40,000 (»先閱讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 訂 經濟邾中央樣準局w工消If合作钍印» 經濟邾中央樣毕局貝工消合作社印焚 219980 A6 _B6_ 五、發明説明（17 ) 前以及點眼後毎隔1小時測定至8小時後，另外第2 , 3 和4日在第一次點眼前以及點眼2或3小時後测定之。另 外，第5日的第一次點眼起算2 4小時後也測定眼壓。 圖5示0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液用於5日連鑛對有 家兔正常眼睛點眼睛，各群家兔之眼壓之經時變化情形。 横軸示點眼後之經過時間（小時），縱軸示眼壓（π π H g )(例 舉數為8)。a示生理食塩水溶液，c示0.5 %塩酸愛目賜 樂水溶液。 由圖5所示結果可知在點眼第1日，第1次點眼2小 時後已能確認4 . 8 m in H g的最大眼壓降低值。4小時後再行 第2次點眼，但眼壓已不再下降。第2日點眼後2小時止 已能確認有意的眼壓降低情形，但2 4小時後恢復到初期眼 壓。第2日的點眼2小時後跟第1日同樣確認有意的眼壓 降低，但第3日已無有意的眼壓降低。然而第4曰又確認 有意的眼壓降低，第5日的任意測定時間都能看到跟第1 曰大致相同程度的眼壓降低结果。 由上述結果可知使用0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液對有 色家兔每日點眼3次連缠5日，任何日子都獲得大約相同 程度的眼壓降低结果，而没有發生快速免疫性（ tachyphylaxis)〇 試驗例4 使用0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液對於白色家龟钦水負 載誘發高眼壓所示眼壓降低作用 使用體重大約為2kg的5隻雄性白色家兔，在其一眼 本纸張尺度通用t國國家楝準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公:^ ) 82.6. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝‘ 訂 219930 A6 B6 經濟部中央標準居WK工消费合作社印^ 五、發明説明（1 3) ' 以0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液，另一眼用生理食塩水溶液 分別點眼5 0 u 1。3 0分鐘後用經口彎探管把水溫3 7 υ的水 水60nil/kg的供水量進行飲水負載。使用PTG在點眼前，飲 水負載前以及飲水負載之〇 . 5 , 1 , 2 , 4小時後測定雙眼 眼壓。 圖6示對於白色家兔飲水負載高眼壓使用0.5 %塩酸 愛目賜樂水溶液後眼壓降低作用。橫軸示點眼後的經過時 間（小時），縱軸示眼壓（m m H g )(例舉數為8 )。a示生理食 塩水溶液，c示0.5 %塩酸愛目賜樂水溶液。 由圖6所示结果可知使甩生理食塩水溶液點眼的眼睛 在飲水負載3 0分鐘之後，眼壓上升至δ . 7 in m H g ,在2小時 後恢復至初期眼壓值。相對地，使用〇 · 5 %塩酸愛目賜樂 水溶液點眼的眼睛在飲水負載30分潼之後，其眼壓僅上升 為3 . 4 m m H g ,較使用生理食塩水溶液點眼顯示有意的眼壓 上升抑制作用。 a驗例5 對於有色家兔經雷射照射後的眼壓上升使用〇 . 5 %塩 酸愛目賜樂水溶液的眼壓降低作用 使用體重大約為2kg的5隻雄性有色家兔，在其一眼 以0 . 5 %塩酸愛目賜樂水溶液，另一眼用生理食塩水溶液 分別點眼5 0 u 1。3 0分鐘後在雙眼的虹膜按等間距用雷射 照射6處（照射點尺寸：2 0 w m ,照射量：〇 · 5 W , 0 · 1秒蕹） 。再用P T G測定點眼前，雷射照射前以及雷射照射之1 5 , 3 0 , 4 5分鐘後之雙眼的眼壓。 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4坭烙（210 X 297公；¥ ) 1 8 82.6. 40 000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線. 219930 A6 B6 五、發明説明（1 9 ) 用 使 兔 家 色 有 之 升 上 壓 眼 後 射 照 射 雷 以 於 對 示 7 画 眼 〇 點 8 示為 軸數 横舉 〇 例 /fv 用 } b〇 作98 cv ffl 低 m /1. 降 壓 眼 的 液 溶 水), 樂鐘 賜分 /{· 巨 間 愛 酸過 塩 經 % 5 的 0.後 壓 眼 示 軸 縱 液 溶 水 樂 賜 巨 愛 酸 塩 睛 眼 的 眼 點 液 溶 水 塩 食 mn · 〆0 理 7 UO 生為 0.用升 示使上 C 知顳 , 可 眼 液果後 溶结鐘 水示分 塩所15 食 7 射 理圖照 生由射 示 雷 a 在 g Η πι In 恢 再 後 鐘 分 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 用 使 地 對 相 Ο 值 壓 眼 期 初 為 復 液 溶 水 樂 賜 百 愛 酸 塩 至 降 下 壓 眼 .U/ 前 射 照 射 雷 /|\ 後 鐘 分 ο 3 眼 點 在 睛 眼 的 眼 點 示 51 顯 不 乎 壓 幾 眼 較 常 比 正 壓 。兔 眼用家 的作於 前制對 眼抑樂 點升賜 跟上目 後®愛 鐘眼酸 分有塩 5 1] 1 知知 射確可 照可果 射，結 雷值述 , 壓上 g I 3 Η HH min同 45相 的 發 誘 。 所用 射作 雷制 或抑 載 升 負上 水壓 飲眼 由的 於著 對顯 , 現 用表 作能 低均 降升 壓上 眼壓 著眼 顯的 I 現兔 1 表家d 賜驗 目試 愛解 酸溶 塩結 搏 \—/ 討 傑 關 有 劑 製 的 液 眼 點 樂 探 關 有 劑 化 定 安 之 液 眼 點 樂 賜 百 愛 酸 塩 .裝. 訂 .線- 討 就 但 ο 定 安 示 均 光 和 熟 於 對 中 液 溶 水 在 樂 賜 DH 愛 酸 塩

經濟部中兴揉芈局w工消費合作钍印S 果安 結的 驗時 試結 解凍 溶就 結 ， 凍此 行因 進 ， 5)解 5 溶 PH不 也 晶 结 下 溫 室 置 放 後 結 bR- 液 溶 水 樂 賜 巨 愛 酸 塩 碼 代 /IV 劑 化 定 安 EnR 穆 : 各 下示 如所 討中 探 1 以表 加加 劑添 化 定 2 表 , 如 瓶一不 安果 的結 0)1存 13 殘 晶 结 無 有 5蛮 H5aa P 液溫 溶室 水置 樂放 賜後 目 结 愛凍 於 充 填 並 以 酸 塩

下 V 本紙悵尺度過用中S國家樣準（CNS)甲4現格（210 X 297公f ) 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（20 ) 表 1 安定化劑代碼 安定化劑 1 羥丙基甲基鑛維素SH-50 2 聚乙烯四氫吡咯酮K-30 3 聚山梨醣醇酯80 4 α -環糊精 5 /3 -環糊精 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表2結果可知聚乙烯四氫吡咯_K-30(安定化劑代 碼2)以及α -環糊精（安定化劑代碼4)具有安定化劑效果。 因此，塩酸愛目賜樂宜使用聚乙烯四氫吡咯酮或ct-環猢 精做為安定化劑，其中尤以採用聚乙烯四氫吡咯酮為最佳 —裝_ 訂· 表 2 安定化劑 凍结溶解試驗時有無結晶析出 未添加 + 代碼1 代碼2 - 代碼3 代碼4 - 代碼5 •f 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印焚 註：表2中，+不白色結晶析出，不白色結晶未析出 本紙張尺度適用中國國家律準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 2〇 82.6. 40,000 219930 經濟部中央揲準局工消費含作钍印製 A6 B6 五、發明説明（2 1 ) ' 試，驗例7 塩酸愛目賜樂之毒性試驗 ⑴塩酸愛目賜樂之鼠類急性毒性試驗 探討塩酸愛目賜樂在鼠類的急性毒性以經口給藥或靜 脈内給藥探討之。 使用7周龄的ICR鼠，將塩酸愛目賜樂藉經口《探管 施行經口給藥或藉注射器從尾靜脈投藥，结果，50¾致死 量（LD5〇)在經口 給藥為 6500mg/kg(.雄鼠），5700mg/kg (雌 鼠），靜脈内給藥為104nig/kg (雄鼠），134mg/kg (雌鼠）。 ⑵使用1 . 0 %和0 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液對於家兔連續眼 投藥28日有闊眼睛局部毒性試驗 使用曰本白色雄兔為試驗動物，每群5隻共用15隻， 以1 . 0 %和0 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液以及生理食塩水溶液 為對照物質，僅在右眼每次一滴（〇 . 〇 5 m 1 ),按照2 . 5小時 間距每曰4次.連缥點眼2 8日，左眼則保持無處理狀態。 依照下述⑴〜⑹項目加以觀察調査之。 ⑴一般狀況 每星期一次觀察其一般狀況。 ⑵測定體重 每星期一次潮定其體重變化。 (3)肉眼觀察前眼部分· 依照下述眼睛障礙判斷檫準（參考現代臨床，第4卷， 第7期，227〜289頁，1970年）就1.0 %和0.5 %塩酸愛目 暍樂點眼液的點眼前，點眼開始日（第1天），點眼後2 , 本紙張尺度逯用中國國家慄苹（CNS)甲4说格（210 X 297公;Ϊ〉 2 1 82.6. 40,000 ------------------------裝------.玎-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 219930 B6 五、發明説明（22 ) 4 , 7， 1 4 , 2 1和2 3天的點眼後以及最後給藥之翌日上午（ 29曰）進行評估。評分結果乃依據下述任何項目中出現1 分以上的評估值就視為障礙發生，0和0.5分視為正常。 眼睛障礙判斷標準 ① 角膜 ί A) 不透明度 •無混濁（正常）： 〇 •分散有瀰漫性領域（虹膜細部可以看清楚）：1 •容易看出半透明領域（虹膜細部稍徹不明）：2 ♦不透明領域，虹膜細部看不清，很容易識 別得瞳孔之大小： 3 ♦不透明而看不到虹膜： 4 (Β ) 相當於前項的角膜領域之大小 • 1 / 4以下，但非0 : 1 *大於1 / 4而小於1 / 2 : 2 ♦大於1 / 2而小於3 / 4 : 3 •大於3/4至全範圍： 4 ②虹膜 評估方法 •正常： 〇 •可看到超過正常之襞，鬱血，膨潤，角膜 周绨充血（上述任意一項或混合發生丨。虹 膜尚能對光線有反應（缓慢的反應陽性）： 1 •對光不反應有出血，顯箸受破壊（上述任意 本纸張尺度逯用中國國家標準（CNS) τ 4規格（210 X 297公货） ------------------------裝-----------線 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經濟邾中央標準局貝工消ff合作社印製 82.6. 40.000 219930 A6 B6 五、發明説明（23) 等 生 發 部 全 或 項 2 ③ 輕 到 看 管 血 绨 眼 血 充 形 的 情 度 紅 輕 發：為 膜血極 ： 結充有張 險有膜擴 膜眼未結徹 结 ♦ . ο (請先閱讀背面之注意事項再堉寫本頁) 常膜兩 正結述 於瞼上發 異眼較色 顯明 明不 度散 程分 紅管 發血 膜端 結末 血，紅 充發 示重 顯駸 肉 牛 的 性 漫 Sm9 1 示 顯 重 駸 為 更 項 2 —裝. 瞼 眼 有有 沒徹 tf~ 腫 浮 :膜潤 红结膨 向 傾 賵 浮 捲 翻 外 向 分 RM 咅 生 一 發瞼 潤眼 膨隨 之伴 常潤 正膨 於顯 異明 約有 大約 之大 險 瞼 艮 艮 cm. OHH 而而 膨膨 閉 緊 半 ΗΠ 緊 部 全 至 上 以 半 3 2 3 4 訂… .線_ 經濟部中央律準局員工消費合作社印製 形 情 红 發 膜 结 球 血绨張 充周擴 有膜管 未角血 走況 瞼狀 眼禊 朝瞬 張 擴 微 稍 管 血 紅 發 S 0 或 : 張 明擴 顯著 加顯 更管 形血 情 向 本紙張尺度適用t國國家櫟半·（CNS) τ 4現格（210 X 297公货> ο 2 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（24 ) 紅 發 ::著 勢红顯 趨發體 腫瞼整 浮眼膜 和 ，瞬 張著 ， 擴顯張 : 管更怒 血 血張示 充出擴顯 有看管管 未 可血血 ο 2 致 以 毛 的 瞼 眼 物):觸 泌外接 分除和 有物瞼 現少泌眼 出多分 ， 物而量物 泌常少泌 物分正見分 泌有於所現 分未異角出 眼 内 物 動 常 正 ο 2 當 相 有 绨 周 睛 眼 和 毛 的 瞼 眼 物 泌 : 分 潤現 濕出 酸愛 塩酸 3 % 塩 ο .¾ 1 5 以 Q , 用 果利 結 ， 察中 觀 5 眼表 肉於 的載 分記 : 部者 潤眼驗 濕前試 玫的液 以項眼 分⑶點 部述樂 上賜 巨 愛 外 另 準 標 斷 判 60礙 表障 Js UU 己 艮 -0 tm 者 Γ 驗述 試上 液表 眼代 點值 樂分 賜評 目的 膜 角 中 6 表 和 5 表 中 膜 角 ① (請先閏讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂 線. 的九 上大 及 以 J 度 明 透 不 為 值 數 各 ο 直 /1 得 而 β 相 之 域 領 糢 。 角 值 的均 項平 前之 於舉 當 例 相屆 經濟邾中央樣準局W工消費合作杜印製 本纸張尺度適用中國國家墚半（CNS) Τ 4说格（210 X 297公货） 82.6. 40.000 219930 A6 B6 五、發明説明) 表 5 經濟部中央標準局貝工消费合作社印焚 評分項目 1.0 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼後時間(曰） 點眼前 1日 2 Β 4曰 7 Β 14日 21日 28日 29日 角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 結 眼瞼結膜發红情形 0 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0 眼瞼结膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0 0 球結膜發红情形 0 0.5 0.5 0.5 0.3 0.3 0.3 0.3 0 瞬膜狀態 0 0 0 0 0 0 0 0 0 膜 分泌物 0 0 0 0 0 0 0 0 0 總 分 0 0.7 0.7 0.6 0.4 0.4 0.4 0.4 0 , 裝------訂—------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸张尺度過用中國國家樣翠（CNS)平4现格（210 X 297公;ί ) 25 82.6. 40 000 219930 A6 B6 五、發明説明（26 ) 表 6 經濟部中央樣準居员工消費合作社印焚 評分項目 0.5 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼後時間（曰） 點眼前 1日 2 B 4 B 7 B 14日 21日 28日 29日 角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 結 膜 眼瞼結膜發紅情形 0 0 0 0 0 0 0 0 0 眼瞼结膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0 0 球結膜發紅情形 0 0.4 0.4 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0 瞬膜狀態 0 0 0 0 | 0 ! 0 ί i i 0 0 0 分泌物 0 0 0 0 〇 0 0 0 0 m 分 0 0.4 0.4 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0 ------------------------裝------.玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 本紙張尺度適用中國困家愫準（CNS)甲4現烙（210 X 297公* ) 26 82.6. 40,000

經濟邾t央櫺準局w工消費合作社印S 219930 A6 _B6_ 五、發明説明（2 7) · ⑷ 角膜的螢光素染色斑之觀察 使用1 . 0 %和0 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼前，點眼 開始曰（第1日），點眼開始後2 , 4 , 7 , 1 4 , 2 1 , 2 3日點 眼後以及最後給藥之翌曰上午（第29曰），使用0.1 %螢光 素水溶液點眼l〇w 1,再使用照光裂隙汀觀察角膜上皮細 胞之剝離倩形。 (5) 角膜上皮，内皮細胞的掃描型電子顯徹鏡評估。 使用1.0%和0.5 塩酸愛目賜樂點眼液點眼後，每群 試驗動物觀察3例的角膜上皮，内皮細胞之形態。 (6) 眼球的箭狀剖面的光學顥徹鏡評估 使用1 . 0 %和0 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼後，毎群 試驗動物製備2例的眼球的箭狀剖面的光學顯徹鏡評估則 標本，就其眼瞼，结膜，角膜，前房，虹膜，水晶體，玻 璃狀體，網。脈絡膜，鞏膜以及視神經進行鏡檢。 其結果在⑴一般狀況和⑵測定體重方面，1 . 0 和〇 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼者均無不正常現象發生。另外 .(3)前眼部分的肉眼觀察也由表5和表6所示結果可知， 使用1 . 0 :¾和0 . 5 %塩酸愛目賜樂點眼液點眼者也均無發生 異常現象。至於⑷角膜的螢光素染色斑之觀察，⑸角膜上 皮，内皮細胞的掃描型電子顯微鏡評估以及⑹眼狀的箭狀 剖面的光學顯徹鏡評估、在使用1 . 〇 %和〇 . 5 %塩酸愛目暍 樂點眼液點眼者也均無異常現象出現。 由上述各項試驗结果可知塩酸愛目暍樂做為青光眼治 療用點眼劑使用時，均無刺激眼睛之副作用實屬非常安全 ------------------------裝------ΤΓ------線 (靖先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 本纸張尺度通用中a國家捸準（CNS)甲4現格（210 X 297公;¥ ) 27 82.6. 40,000 219930 A6 B6 五、發明説明（23 ) 而各 度供 濃提 低可 乃 ， 物定 成安 組而 。 藥低途 醫性用 用毒益 療且有 治並物 眼 ，成 光用組 青作藥 的低醫 明降用 發壓療 本眼治 。上 異眼 劑綜優光 藥備青 的具種 ------------------------裝------ΤΓ------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邾中央樣準居κκ工消費合作杜印製 本紙張尺度逯用中國國家楝準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000

Claims (1)

1. 公告本 〗丨 9930____〇==__EI_ 六、申請專利範圍 .一種青光眼治療用醫藥組成物，其特擻為含有下式所 示之5-U -羥基- 2- [2-(2 -甲氧基苯氬基）乙胺基]乙基} -2 -甲基苯磺醅胺或其酸塩為有效成分者： h7no,s

   och3 2 .如申請專利範圍第1項之青光眼治療用醫藥組成物， 其中含有5-{1-翔基-2_[2_(2_甲氧基本氧基）乙胺基] 乙基）-2 -甲基苯磺醯胺或其酸塩以及聚乙烯四氬吡咯 酮或α -環糊精者。 3 .如申請專利範圍第1項之青光眼治療用翳藥組成物， 其中組成物之劑型為點眼劑者。 4 .如申請專利範圍第1項之青光眼治療用醫藥紐成物， 其中绀成物之劑型為眼用軟膏劑者。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝‘ 訂_ .線 經濟部中央標华局8工消費合作钍印轚 Μ氏张尺Λϋ用中國a家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）