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TW219927B - - Google Patents

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Publication number
TW219927B
TW219927B TW080105298A TW80105298A TW219927B TW 219927 B TW219927 B TW 219927B TW 080105298 A TW080105298 A TW 080105298A TW 80105298 A TW80105298 A TW 80105298A TW 219927 B TW219927 B TW 219927B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
och3
alkyl
formula
ethyl
Prior art date
Application number
TW080105298A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonard Simon Philip
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of TW219927B publication Critical patent/TW219927B/zh

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2199^ Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明q ) 發明筘圔 本發明供B於新费草匿按衍生物，含有此等化合物之醫 蕖组合物，及其在治療《敏性與炎性疾病上之用途，及用 以抑制β *死因子（THP)之産生。 發明背署 枝氣営性氣囔為一種複雜之多因素疾病，其持激為氣道 之可逆性變窄，及呼吸道對外部刺激之反應過敏性。 供氣喘用新潁治療蕖劑之確認，因下述事實.故難以進 行，惠邸有多種介体負責此疾病之發展。因此.消除單一 介体之作用似乎是不可能的，該單一介体對於漫性氣嗤之 所有三種成份，具有實質作用。醑於"介体研究”之另一種 替代方法，是諝節負責此疾病之病理生理學之細胞活性。 其中一值途徑是提升cAMP (腺苷環狀3 ’，5 ’ -單碟酸酯） 之程度。.琛狀AMP已潁示供為中介此生物回應至*範激素 、神經S質及蕖物之第二種倍使；第四屆圃際Excerpta Medica會議之Krebs内分泌學會刊，第17-29頁，1973)。 當此適當拮抗《，结合至專一細胞表面受体上時，腺苷酸 琿化海偽被活化，其供在加速之速率下將Mg + a-ATP轉化成 c AHP 〇 琛狀AMP會諝節大部份（若非全部）對外部（過敏性） 氣喘之病理生理學有貢獻之细胞之活性。因此，cAMP之提 升將産生有利作用，包括：υ氣道平滑肌鬆弛，2)抑制肥 大细胞介体釋出，3)抑制晡中性白血球去顆粒作用，4)抑 制哺装白血球去顆粒作用.及5)抑制單核細胞與巨噬细胞 -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線- 甲4(21 Οχ 297公釐） Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（2 ) 活化。因此，會使腺苷酸環北海活化或抑制PDE之化合物 ,匾可有效地用以抑制氣逋平》肌輿棰多種炎性细睢之不 逋當活化作用。BKcAMP失活之主要细胞機轉，為其3’-磷酸二曲鍵结-被一或多種同功酶族群之水解作用.該同功 誨换稱為環狀核苷酸铒酸二酯海（PDE)。 目前已証實一種顯著的環狀核苷酸磷酸二酯S (PDE)同 功海，PDE IV.僳負貴氣道平》肌與炎性细胞中環狀AMP 之崩解（Torphy,”磷酸二醱酶同功海：新潁抗氣嚙藥爾之 有效樣的"，氣嚼用新蕖物，Barnes著，IBC技術服務公司 (1989))。研究頭示此酵索之抑制作用.不僅産生氣道平 滑肌鬆弛作用，而且會抑制肥大细胞、嚙Λ白血球及喃中 性白血球之去顆粒作用，同時抑制單核细胞與嚙中性白血 球之活化作用。再者.當目標细胞之腺苷酸琛化海活性. 被適當瀲素或自体有效物質所提升時，如在活体中之情況 ，則PDE IV抑制劑之有利作用偽被顯箸地增強。因此，PDE IV抑制劑對於氣喘肺是有效的，其中前列腺素Εβ與前列琛 素（腺苷酸琿化醻之活化劑）均被提升。此種化合物将針 對枝氣管性氣喘之藥物療法，提供播持研究途徑.且具有 顯著治療«點.勝於目前市場上所用_劑。 本發明之化合物•亦會抑制体内産生«谢死因子（TNF) ，其為一種血淸塘蛋白。S度或未經諝節之TNF産生，偽 意讚中介或加重許多疾病，包括風濕性8»節炎、風i«樣病 後脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎及其他Μ節炎病症；敗 血病'、畋血性休克、内毒眾休克、革Μ陰性牧血病、毒性 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,^τ_ 線· 甲 4(210Χ 297公釐） 219927 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3 ) 休克激候群、成人呼吸困雞激候群、大臛瘧疾、慢性肺炎 疾病、矽土沈著病、肺肉《病、骨質耗損疾病、再灌流傷 害、移植物抗宿主反應、異種组雄移植拒斥、由於想染所 致之發熱輿肌·痛（例如流行性感冒）、想染後之惡病質、 或後天性免疫不金»候群（AIDS)後鑛之惡性惡病霣，AIDS 、ARC (AIDS相鼷之複擻）、瘢瘤形成、瘢痕组鐵形成、 Crohn氏疾病、潰*性结腸炎或發熱病。 AIDS你由於T淋巴球感染人類免疫不全病毒（Η IV)所造成 。已確認至少三種HIV型態或菌種，意即HIV-1, HIV-2及 HIV-3。由於HIV感染之結果，造成T-细胞中介之免疫性受 傷害及感染，值人顯示睡重伺槻怒染及/或不尋常之赘箱 。Η IV進入T淋巴球中，需要T艴巴球活化。其他病毒，例 如HIV-1, HIV-2,供於Τ细胞活化後.使Τ淋巴球怒染，而 且此種病毒蛋白質之表現及/或複製，供藉此種Τ细胞活 化而中介或保持。一旦绖活化之Τ淋巴球被HIV感染，刖該 Τ淋巴球必須持鑛保持在活化狀態下，以允許Η IV基因表現 及/或HIV複裂。單细胞活素，尤其是TNF,供意S在媒介 HIV蛋白質表現及/或病毒複裂之经活化T-细胞中，對於 保持T淋巴球活化作用，扮演一項角色。因此，干擾單细 胞活素之活性，例如經由抑制單細胞活素在H IV-感染之俚 人身上産生，待別是TNF.有助於限制T細胞活化作甩之維 持，於是降低HIV感染性之進展.而成為先前未經惑染之 細胞.逭會造成因HIV怒染所致免疫功能障礙進展之減慢 或消除。單核細胞、巨噬細胞及相關細胞.例如星狀细胞 -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 甲 4(21 Οχ 297公釐） 31DD27 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明Q ) 舆神垤膠質细胞，亦輿HIV感染之保持作用有鼷此等 _细胞，如同Τ-细胞.偽為病籌複製之禳的，且病籌複製之 程度，偽依细胞之活化狀態而定。[參閲Rosenberg等人 .HIV感染之免疫發病原理，於免疫學上之進展，第57卷 ,(1989)〕。己証*單细胞活索，例如TNF,可在單核细 胞及/或巨噬细胞中，活化HIV祺製作用〔參閲Polih等人 ,Proc. Hatl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)〕，因此 ，抑制單细胞活素産生或其活性，有助於限制Η IV發展， 如上文鬭於Τ-細胞所述者。 TNF亦以各種角色，與其他病毒感染有關聯，例如巨細 胞病毒（CHV)、流行性感冒病毒、及疱疹病籌，類似理由 如上述。 - 控制TNF之不利作用之能力.偽進一步使用此等化合物 而加強，.此等化合物會抑制霈要此項用途之哺乳動物中之 TNF。仍裔要可有效用以治療TNF中介疾病狀態之化合物， 該疾病偽因遇度及/或未經諝節産生TNF所加重或造成。 發晡嫌沭 本發明供鼷於如下文所示式（1)之新潁化合物.及Β藥 组合物，其中含有式（1)化合物，或其藥學上可接受之鹽 ,及藥學上可接受之截劑或稀釋綱。 本發明亦關於一種抑制TNF在哺乳動物（包括人類）中 産生之方法，此方法包括對需要此項治療之哺乳動物，投 予一有效TNF抑制置之式（1)化合物。此方法可用於預防治 療或~防止某些TNF中介之疾病狀態。 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210x297公釐） 21D927 Λ 6 Β6 五、發明説明（g ) 本發明亦鼷於一種治療受人類免疫不全病毒（Η ΙΠ所折 磨之人類之方法，其包括對此種人類投予一有效TNF抑制 董之式（1)化合物。 式（1)化合物亦可用於其他病毒感染之治康，其中此等 病籌對於因TNF之增高諝《作用極敏惑，或将引起TMF在活 体内産生。鼷於本文之·治療所欲予涵蓋之病籌，為對抑制 作用敏怒者，例如經由降低褀裂作用，直接或間接，經由 式（1>之TNF抑制酬。此種病竃包括（但不限於）如上文指 出之HIV-1, HIV-2及HIV-3,巨细胞病毒（CMV)、流行性感 冒病籌，及單純庖疹。 本發明亦鼸於一種在動物（包括人類）中抑制《酸二酯 海IV之方法，其包括對需要此項抑制作用之動物，投予一 有效董式（la)化合物，如下文所示。 本發明進一步提供一種治療《敏性輿炎性疾病之方法， 其包活對需要此項治療之病患，投予一有效量式（la)化合 物。 本發明亦提供一種治療《喘之方法，其包括對需要此項 治療之病患，投予一有效置式（la)化合物。 g昍拄沭 本發明之化合物可經由抑制或降低TNF在活体内含董. 而用以治療TNF中介之疾病，該化合物*偽以下列结構表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297公釐） 五、發明説明（g ) 219927 Λ 6 13 6
經濟部中央標準局印製 式（1) 其中： ^為^-。琛烷基，視情況被一至三值甲基或一催乙基 所取代；Ci-7烷基，視情況被1或多個豳素所取代； -(CHa)nCOO-(CHe).CH3 , (CHa)B〇 (CH2)-CH3 , (CH2)pOH, -CHjjCeHg. CHa-CaHa· _CuHb,或—^^0 ; n為2至4 ; 為0至2 ; ρ為2至4 ; X為YRe, Λ素，硝基，胺基，Ci-a二烷基胺，Ci-e單烷 基胺，或甲醯基胺； Y為 0或 S(0)-·; '為0至2 ; R2為-CH3或-CHaCH3,視情況被1或多値鹵素所取代·· 1?3為（1, 0R7,其中卩7為烷基時，可視情況被1或多傾® 所取代，CN, F. Ci-e烷基，被1或多傾氰取代之 ,C(0)0f?7, CH2NR7Re, CH2OR7, C(0)HR70e 或 CH2NR7C(0)C(0)NR7Ra:其條件為酋R3是OH時，則Ru為氩 或Ch ; -8 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線< 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 經濟部中央標準局印极 Λ 6 _ 13 6_ 五、發明説明（7 ) IU為H, F, CN, 烷基，視情況被1或多隹氣所取代 ,C(0)HR7Re. C(0)0R7 ； Ria為氳，F. CH,或-CH3.視情況被_1至3傾氣所取代， 或R3與Ru可-起形成一 β( = 0)酮基部份； 為Η, 0R7,視情況络取代之-(CHe)-Ar,或視情況經 取代之Ci-e烷基； Ar為2-, 3-或4-吡啶基，晡啶基，塔阱基，2-咪唑基. 嗶福啉基，或苯基； R β 為 0R8, NR7OR7, ΝΚ7·ί^7Κ8, ^^7尺8, -OCH2C(O)NR9Rl0, -0CH(R7)-0C(0)CMj^, -〇CH(R7)-C(〇)〇Ci.3 NR7、ON〇2 :νη~〇· NR7C(0)CH3' N〇7N—NR7C(0)CH3 或-NR7-"(CH2)q 分 - R7為筹.或Ci-3烷基； Re為氳，Ci-a烷基或芳基； Re 為氫.CH3, CHeCH3,或 CHeCHe0H; Rio 為氫，CH3, CH2CH3, CHeCH80H 或 CHijCOHNij; lUi為CH3或苯基；及 q為0或1 ; 其筷件為當Re是OH或0CH3. X為YRa,且Ra為CH3或CH2CH3 ，而且Y為氣時，Ri不為C2-4院基； 及其藥學上可接受之鹽。 . 本發明亦關於使用此新穎式（la)化合物，以抑制8$酸二 酯海IV,其使用方法包括對箱要此項抑制作用之動物（包 -9 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) T 4(210X297公釐） 219927 五、發明説明（^ ) 括人類），投予一有效PDE IV抑制量之式（la)化合物。 式（la)化合物，易被辨斑為式（1)化合物之亞羼，以下 列结構表示：
式（la) 其中： R：l為C4-Ce琛烷基，視情況被一至三®甲基或一值乙基 所取代；被1或多值《所取代之烷基，C2-7烷基， (CH2)nO(CHa)-CH3. - (CHa)nCOO (CHa)-CH3 , -CHeCoHe. CIU-CsHe,或-(2)° 5 n為2至4 ; 為0至2 ; X為 Me ; Y為 0或 S(0)·’ ； -'為0至2 ; R2為-CH3或-ch2ch3,視情況被1或多傾《所取代； R3係蘧自H;0R7,其中(?7為烷基時.可現情況被1或多 餾《所取代；CN. FiCi-a烷基，視情況被1或多傾《所取 代；C(0)0I?7. CHaNR7Re. CH8_pR7. C(CMHR7Re或 CH2NHC(0)C(0)NR7Re;其條件為當 R；^〇H 時.則 Rie 為氰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線' 經濟部中央標準局印製 基 甲 或 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（g ) Ria為氬，F, CN,或-CH3,視情況被1至3值《所取代； 或R3輿1?12可一起形成一® ( = 0)酗基部份； IU為H, h-e烷基，視情況被1或多β«所取代，CN, C(0)NR7Re, C(0)0R7 ; R«s為H, 0R7，視情況經取代之Ci-e烷基或視情況經取代 之-(CH2)»Ar ; Ar為2-, 3-或4-吡啶基，唯啶基.咯畊基，2-咪唑基. 嗶福啉基，或苯基； R 6 為 OR7, NR7OR7, NR7R8. NR7-NR7R8. -0CH2-NR7C(0)Ru, -OCH2C(〇)NR9Ri〇. -0CH(R7)-0C(0)Cm^. -0CH(R7)-C(0)0Ci.3^, -nr7 、 CH. NOs或
R7與Re偽》立為氫.或Cl-3烷基； Re為氫，CH3, -CHeCHs,或-CHeCHeOH; R1〇為 tE, CH3CHeCH3, CHeCHeOH或CHeC0NHe; Ru為以3或苯基；及 q為0或1 ; 其燦件為當Re為0H或0CH3, X為YR2, Re為（^3或（^2(：113, 且y為氯時，Ri不為C2-4烷基； 及其蕖學上可接受之鹽。 亦包括者為可形成鹽之式（1)與（la)化合物之蕖學上可 接受鹽錯合物。 两於式（1)與（la)化合物之Re術語中，對於- (CHa)-Ar與 Ct-e烷基之較佳苗用取代基，供為S自下列之取代基， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線' 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297公釐） -11 五、 發明説明（w 219927 Λ 6 Β6 氫. -〇12(〇12^服7(：(0)〇13,其中t激至5;F, Br, Cl, CN, -NR7R8. CO2R7, OR7. C(0)NR7R8. C(S)NR7R8. -NR7C(=NCN)-S-(Ci-3 »). -NR7C(=NCN)-NR7R8, -NR7C(0)NR7R8. -NR7C(0)C(0)-NR7R8> -C(=NR7)-NR7Rs, -S(0>mCH3, -C(=NR7)-S(Cn3 _), NR7-S(0)2-(Ci.3_), -0C(0)-R7, -0C(0)-NR7R8. NR7S(0)2CF3, -NR7C(0)C(0)-0R7, -NR7C(0)R7, rNR7C(〇)〇R7.丄 I 0R'£ :， 或者，在NR7Re部份中之R7Re取代基， 可琛化而形成一β 5或6員環，其可視情況含有一些未鉋和 鍵，及/或含有其他雜原子，S自氧、«或硫。 鼷於式（1)與（la)化合.物之較佳Rb基園，為H, OH, CH3 .-CHe-UHnOKHJ-CetU);或-〔（NHAc)〕-C6IU,此 NHAc部份，較佳偽在其拿環之g位上被取代；及1{7為氫。 當Re為OR?時，R7為1至10傾硪原子之低磺烷基。當1{8術語 為-0CH(R7)-0C(0Ki-4烷基時，較佳烷基為第三-丁基， 且當1^為-0(：{1(1{7)-(：(0)〇(：1-3烷基時，其傾別為（：113或 CHsCHa, B!於式（1)與（la)之較佳Re基團為-NH2, -0H. •OCHa, -NH0H, -HHKHa, -nh-ch2—<^~^-no2 n(ch3)2 ，或 或 4-吡啶基）。 或者，對Re部份而言.在NR7Ra與NRaR10基Μ中屆別之 R71U與RaRio術語，亦可環化而形成一傾5或6員環，其可 視情況含有一些未鉋和鍵及/或含有其他雜原子，襄自氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線< 經濟部中央標準局印製 、眾或硫 -12 - 甲 4(210X297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 ' Λ 6 _Β6__ 五、發明説明（η) 較佳R3取代基為氣，氱基，Ci-β烷基，現情況被1或多 «氣所取代。較佳《取代之烷基為-CF3, -CHFe, -CHeCHFe 或-CHeCHFs。當R3為OIU時，此h術語較佳為fi,且嘗R3 或1U為（C(0)pR7時，R7較佳為1-2儀碩。 颺於式（1)舆（la)化合物之較佳IU取代基，為氳、CN或 視情況被1或多傾«取代之Ci-e烷基。期於式（1)與（la)化 合物之Ar琛，較佳偽在其對位被取代。較佳Ar基園為苯基 或2-, 3-或4-吡啶基。 當鼸於式（1)與（la)化合物之!^，為被1或多傾由素所取 代之Ci-7烷基時，此鹵素較佳為《或《，更佳為披1或多 健《，更佳為被氣取代1至3次，所取代之Ct-4烷基。最佳 鍵長為一或兩雇碩，且最佳為-CF3. -CHF2, -CHeCHFe或 -CHaCHe部份。更佳為其中為環戊基、CHFa或CH3之化合 物。最佳為其中為琛戊基之化合物。 當醑於式（1)輿（la)之IU,為被1或多β鹵素所取代之 Ct-St烷基時，此鹵素較佳為《輿《.更佳為被《取代1或多 次者，又更佳為被氣取代1至3次。更佳者為-CF3, CHFa, CFaCHFa或-CHaCHFjs部份。最佳為CHF2部份。 蘭於式（1)與（la)之較佳X基團，偽為其中X為YRa, Y為 «，且R2為甲基.或《取代之烷基，尤其是Ci-a烷基，例 如-CF3, CHF2或-CH2CHF2部份者。朗於式（1)化合物，其 中Ra部份被1或多健鹵素所取代者，此豳素較佳為《與氡 Ο 較-佳式（1)與（laMl:合物.為其中h為瓖戊基，甲基或 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 13 6 五、發明説明（12) CHF2. CF3，-CHsCHFe 或-CFeCHFi!; Re為甲基· CHeFe· CHFe ,CF3, -CHeCHFe 或-CF8CHFe; X為 YRe; 為氫或 CH3; R3 為 fi. ch3, « 取代之 Ci-e 烷基·· c(o)〇pn3, c(o)och2ch3 .CONHa, CHa〇H, P或 CN ; Rie為氳，甲基.F, 1CH;Re 為Η. 〇H. CH3, _ w · — mO·，或及 Rg為-NH2, -〇H* -0^3, -N11011，- N(ai3)2， -NH-CH2—4 />—N05 v 2 \_/ :或·ΝΗ(Οί2ν(2, 3, or 4>〇to^)· 更佳者為式（1)與（la)化合物其中為瑗戊基或CHF2. Re為甲基或CHF2; Y為氣；R3為H, CN或甲基；IU為氧；R12 為氫或甲基；R«s為氳或甲基；^Re為-HH2, OH, -OCH3或 -NHOH者。 式（1)作合物，當1^為(：2-4烷基且Re為OH或OCH3, X為YR2 ，且R2為CH3或CH2CH3,及Y為氡時，亦可作為TNF抑制劑 使用，及以其治療疾病狀態。此化合物之亞屬，於後文偽 稱為式（lb)。 作為TNF抑制Λ及抑制PDE IV使用之持佳化合物為： Η-[2-(3-琢戊氧基-4-甲《基苯基）乙基】草S胺； Ν-[2-(3-琛戊氣基-4-甲氧基苯基）丙基]草S胺； Ν- [2- (3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲丙基]草SS胺； Ν- [2-«基-2-(3-瓌戊氧基-4-甲氣基苯基）乙基]草醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局印製
基 氰 嫌 2 t - N 基 甲 基14 氣- 戊 琿 - 乙 - 基 笨 基 m 甲 甲 4(210X 297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _Β6___ 五、發明説明（13 ) 基】草β胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]-Η-甲基草6S胺 • [2-(4-二《甲«基-3-甲氧基苯基）乙基]草醯胺； Ν-[2-(3-二《甲«基-4-甲氣基苯基）乙基]草醯胺；及 N-[ (2-(3,4-雙-二氬甲《基苯基）乙基]草睡胺。 本發明之另一方面為式（1)之新穎醫蕖组合物，其包括 藥學上可接受之載劑或稀釋嫌，及式（1)化合物或其藥學 上可接受之鹽。 本發明之化合物，可含有一或多0不對.稱碩原子，且可 以消旋及光學活性形式存在。所有此等化合物均欲予涵蓋 在本發明範園内。 於本文中所用之{^-7”低磺烷基"或”烷基”一詞，供意欲 包括1至7fi«原子之直鏈或分枝鏈基圃，除非鍵長有所限 制，否則像包括（但不限於）甲基、乙基、正-丙基、異 丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基等。 於本文中所用之”芳基”一詞，於任何组合下.例如”芳 «基”或”芳烷基”，僳意調苯基或萘基。 於本文中所用之”曲基"一詞，供意讀所有鹵素.意即氯 基、《基、溴基及磺基。 所通”抑制IL-1産生”或”抑制TNF産生"，偽葸指： a)經由抑制薙所有细胞（包括但不限於軍核细胞或巨噬 細胞）在活体中薄出IL-1,而傾別地將人体中過量的活体 内ILU或TNF程度，降至正常程度或低於正常程度； -15 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· 甲 4(210X297公釐} 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（14) b) 於轉泽或轉錄程度下.将人体中通董的活体内以IL-1 或TKF程度，β別地往下調節至正常程度或低於正常程度 :或 . c) 經由抑制-IL-1或TNF程度之直接合成.作為轉譁後事 件，而往下諷節》 ” TNF中介之疾病或疾病狀態"一詞，供意調任何及所有 疾病狀態.其中THF在經由TNF本身之産生上，或藉THF造 成另一種細胞活素釋出，例如（但不限於）IL-1或IL-6. 均扮演一俚角色。一種疾病狀態，其中IL-1 ,例如是一種 主要成份，且其産生或作用，均回應TNF而被加重或分泌 ,因而被認為是一種被TNF所中介之疾病狀態。由於TNF-/3 (亦稱為淋巴細胞毒素）舆THF-α (亦稱為cachectin )具有很接近之结構同種性，且因為各引致類似生物回應 ，並结合至相同细胞受体，故TNF-o(與THF-;3均被本發明 化合物所抑制.因而本文偽總稱為"TNF", 除非另外持描 述。TNF-α供»先被抑制。 於本文中所用之"细胞活素”一詞.偽意讀任何分泌之多 肽，其會影«其他细胞之功能.且為一種在免疫或炎性回 應中，會»節细胞間交互作用之分子。一種细胞活素，包 括（但不限於）單细胞活素與淋巴細胞活索•而不論是何 種细胞産生之。例如，一種單细胞活素通常偽指被單核細 胞所産生及分泌者，該單核细胞例如巨噬细胞及/或單细 胞.但許多其他細胞會産生單細胞活素.例如天然殺傷细 胞、it,維母細胞、喃鹺白血球、哺中性白血球、内皮细胞 -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 甲 4(210x297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 __B6_ 五、發明説明（15 ) 、大臞星形母细胞、骨a基質细胞、表皮角霣细胞、及；3 -淋巴細胞。淋巴细胞活素遍常僳指由淋巴细胞所産生者 。期於本發明之细胞活素，其實例包括（但不限於）間白 血球活素-l(I_L-l)、間白血球活素-6(IL-6)、.間白血球活 素-8(IL-8)、麕逋死因子-at (TflFot)及»壤死因子召（TNF 召> 〇 本發明所欲予涵蓋之细胞活素，其抑制作用以用於治療 HIV-感染之人類，必須是一種輿下述有*!鬌之细胞活素， 意邸（a) T細胞活化作用及/或經活化T细胞所中介的HIV基 因表現及/或窺製之抑制及/或維護，及/或（b)任何細 胞活素所中介疾病有Μ»之問題，例如惡病質或肌肉變質 。持別希望加以抑制之细胞活素，為TNFot。 所有式（1)化合物均可用於抑制TKF産生之方法中，較佳 為藉巨噬细胞，箪細胞或巨噬细胞與單细胞産生TNF*之情 況，在需要其治療之人類身上進行。所有式（la)之化合物 ,均可用於抑制PDE IV之方法中，及可用於治療藉其所中 介之疾病狀態。 式（1)化合物之》法.可經由熟諳此g者，根據後文實 例中所槪述之程序進行。未在其中描述之任何其餘式（1) 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
其裂法均可蒱本文中所掲示之類似程序製備.其包括： -17 - 甲 4(21 Οχ 297公釐） 五、 219927 Λ 6 Β6 發明説明（16 a)對於其中1{3為}1,視情況被1或多值《所取代之Ci-2烷 基，IU為H、CH3、CN或C〇eR, Re與Ri2為Η之化合物而言， 偽将式（2)化合物.0
Ri〇,
C； R3 X ^ 式（2) 輿硝基烷，例如硝基甲烷，在一種逋當溶劑（例如醑酸） 及一種觸媒中，於80-101.5^下反鏖，或使用Sha丨es等人 在 J. Ainer. Che·. Soc.. L1, 4486 (1952)中所述之條件 下進行反*,而得式（3)化合物.其中IU為CN、H、CH3或 C 0 2 R 〇
X 式（3) 使用一種適當運原爾，例如氲化埋鋁或氬氣，及一種嫌 媒，在酸存在下進行通原.惟其中X為SO、S0e或N〇2、Br 、I及甲醯基胺之情況則除外，並将R4腈或酯部份適當改 變而産生本文中所述之S胺，播得式（4)化合物，其中R3、 iU及Re均如式（1)之定義。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 經濟部中央標準局印製 X- v 式（4) 式（4)化合物，其中 IU 為 CHaNR7Re 或 CH2HR7C(0)C(0)NR7R 以外之基團.除非被例如第三-丁氧基玻基之基團所保護， ~ 18 _ 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（17 ) 或被熟諳此藝者習知之任何其他易於移除之胺基保護基所 保護；且1{18輿|{(|偽如簡於式（1)之定義，其可被進一步修 改，例如與適當醛反鼴之亞胺形成法，接着邐原，及進一 步修改而産生.式（4)化合物，其中Re為氫以外之基圃。 式（1)化合物，其中R3之一為01{7或？，且其他為Η或均為 F,其合成像經由式（2)中R3為Η之化合物.輿一種甲基金 羼試劑（例如甲基娌）之反*两始而得式（2 υ化合物
OH
RiQ
X v 式（2 .) 式2’化合物舆一種氧化劑如二絡酸吡錠）之氧化反 應，獲得如上述之式（2) K,其中R3為甲基。将此化合物 以一種_化朗（例如溴化銅（II)) *理，在適酋溶劑中加 熱，而得式（2”）ct-鹵基酮，其中X為由素，例如溴。
R：XJC 式（2”） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- -線· 經濟部中央標準局印製 於一種«當溶劑（例如二甲基甲S胺）中，《 —種金鼷 *眾化物，例如曼》化納，置換式（2”）中之鹵素，則得式 (2”）α-叠«基酮.於一或多項步》中.使用»及一種《媒 或一種《當金屬氳化物，将其邏原成相應酵（式2"”）, 再邇原成式（4)化合物，其中1?3為0H,且Ria, JU及Re為Η -19 - 甲 4(210X297公货） 213927 Λ 6 13 6 五、發明説明（18 ) 。例如•以《氳化鐫處理式（2”*)化合物•獲得式（2””）叠 a基酵，将其以氫化鋰培遢原而得式（4>化合物。為裂造 其中!為0R7之化合物，可將式（2””）化食物烷基化，其方 式是使用一種強鐮處理，接箸使用烷基-L處理，如上述， 或使用V. Sheppard之方法，有檐化學期刊，第29卷.第 1-15頁（1964)〇 )〇r(N3 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局印製 式（2” ) 式（1)中R3為OH ,且Rl2與1U為Η之化合物，在適當溶_ (例如DMF)中，使用一種適酋氧化劑，例如二絡酸吡錠 ，進行處理而得式（1)化合物，其中《3與1^8偽一起形成醑 基部份。式（1)化合物（其中R3為0Η)或式（2”"）化合物. 使用三《化二乙基胺基硫（DAST)S理，》得其相應之式（1 )或式（2”"）化合物，其中1?3或1?12為F;當以本文中所指出 之任何方法進行«理時，獲得其相應之式（1)化合物。 式（1)化合物，其中R3與Ria—起形成式（2”"）或式（2”） 化合物之酮基部份.以DAST*理則得其相«之式（1)、式 (2"’）或式（2””）化合物，其中U3舆Rie均為P;當以本文中 所指出之任何方法進行《理時，播得其柑》之式（1)化合 物。 或者，當X為B「、I、N〇2或甲酵基胺以外之基園時，一 些式Ί 1)化合物之合成，俱經由式（2)化合物與一種鹵化鋰 -20 - 裝. 訂_ 線· 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 13 6 五、發明説明（19) 及一種鹵化矽烷•在《當溶劑中之反鼴開始，接著使用一 種適當邐原薄（例如矽氧烷）進行邇原·而得式（5)化合 物，其中Χι為鹵素。 V X 式（5) 式（5)化合物被氰化物之鹵化物置換反*.獲得式（6)化 合物
經濟部中央標準局印製 式（6) 其中R3與Ris均為H,使用一種適笛還凍劑，例如氫，舆一 種適當觸媒，例如鎳舆《或把，及一種酸，例如遇氰 酸，将其逦原而得式（4)化合物.如上述，其中RB為氫。 某些式（1)化合物，其中R3為CH2HR7Re以外之基園，除 非經《當保護，俱迓由式（4)化合物與式（7)化合物之逋酋 活化酵胺乙酸衍生物（其中。為活化基> 之反匾而製成， 該活化基為熟諳此IS者所習知.例如Bodansky等人，肽合 成，Wiley & Sons公司出販（1976)第99- 109頁中所掲示者 。更佳 X2 基圃為 Cl. Br, OCHuCHa, 0C(0)CH3. 0C(0)CP3 ,0-e(0)-0CH2CH3. 0-C(0)-0CHeCH(CH3)2.或 -21 - 甲 4(21 Οχ 297公釐)
^ it -n t ^ ~ ~ 丨·丨…· —，爲C3BB
A 6 B6 五、3-^¾明 20 : 於.一種非親核性鹼存在下 〇 x.
II弋 〇 式（7 ) 或者，將式（4)化合物與一種具式R0c(0)(0)-Xl其中 R為烷基或芳基且Χι為卤素之適當垸基或芳基草藤齒化物 ，例如氯化甲基草醯，於鹼存在下反應；或混合酐，例如 藤胺乙酸之：.昆合酐，或式（7 a ) : X 3 - 〇 - C ( 0 ) - C ( 0 ) - R β之適當 芳基或烷基單酯，其中Xs為R-C(O) -或R0-C(0) -且R為烧基 或芳基，且Re如式（1)之定義；或式（8)化合物’當使用式 X 3 - C ( 0 ) - C ( 0 ) - R : 3 之混合酐，且 X 3 為 R — C ( 〇 )或 R 〇 — C ( 〇 )- ’ 而e 3為烷基或芳基時’接著將其在適當溶劑中，於高 溫下，與氨、視情況經取代胺、視情況经取代控基胺、或 視情況經取代肼反應而產生式（1)化合物。
式（8) 或者，水解lu：鉬，意即式（8 )化合物之R 1 3部份’水解成 R t 3為Η，接著藉鹵化劑’例如鹵化醯，如以蹈鉍或威酿运 ??，將此酸部份活化；或與混合酊反®，並與鉍、祝切況 經取代胺、視情況經取代羥胺、或祝W況經収代眺反應· 而產生式U)化合物‘其中R«為 22 - 22 (請先聞技背面之注意事項再漢-C本頁) •^· .打. -綠. 甲4(210Χ 297 公；*ί) 五 % 19927
go, ία I Λ 6 B 6 、發明説明（2·/) 經濟部中央標準局印製 -NR7R8. -^7-^7^8. -NRtOH. -ΝΗΟΗ, -ΝΗΝΗ^, 'NF，7NCH2^/^ - NR7—NHC；0)CH3 NR7n>~~|ζ~^—NHC(Q)CH^ 或一NR7-<CHi),-^N : b) 或如上述水解式（8)化合物，而産生式（8)化合物，其 中r13為η,再将其與下述物質反窸.意邸铒、視淸況绖取 代按、現情況绖取代羥按、或視情況經取代胼，及式 R14N = C = HR13化合物，其中R14與R13偽播立菡自垸基；環 垸基，洌如環己基或二環己基；烷基（箪-或二烷基胺基） ，例如SDAC( 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二趦亞胺 );芳基或芳烷基，而産生式（1>化合物，其中R6為胺或 绖取代按衍生物·；或 ' c) 對於其中 R3 不為 H、CH2NH2 或 CH2NHC(0)C(0)HH2.且 X玻Sr、I、按基、甲屘基胺、及川2以外之基圔所取代之 化合物而言.偽将式（6)中R3與(?12均為Η之化合物，與一 種绖阻礙之強费.例如浬二異丙基胺（LDA)或六甲基二矽 氮烷基里（UHMDS)反應，接著與一種帶有R3之親霣子試琍 反應，該Ra為CH2NH2或CH2NHC(0)C(0)NH2以外之基圍；然 後按上述關於式（6)中卩3為氫之方法，達成式（5)中R3不為 Μ者之轉化反！K。 —種式（6)化合物，其中R3與R12均為Η;'且X偽波Br、Γ 、胺基、甲S基按或Κ02以外之基圍所取代；將其與一種 绳阻礙之強鹹或一檯金a氫丨t物反懸，接箸使用一種强當 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂· 線- 甲 4(210x297公釐） ΛΒ 經濟部中央標準局印^ 五、發明説明（22 ) 取代之烷基齒基甲酸酯或二烷基磺酸酯處理.而産生式（6) 之相*化合物，其中R3或Rle之一為-COe烷基；或視情況 使用2當董，以産生式（6>之相*二取代-COe烷基衍生物； * 或 一種式（6)化合物，其中R3或Ria之一為烷基，且R3或 Rie之一為-C0e烷基，此化合物傜經由将上述方法所製成 之單-C0e-烷基化合杨，與一種經阻礙之強齡或一種金屬 氳化物反應，接著使用一種逋當取代之烷基-L (其中L為 脱離基，例如齒根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根）處理而産 生所欲化合物。 同樣地，於式（6)化合物被強鹺或金屬氬化物«理後， 生成之陰離子傜使用六申基KSK(HMPA)及烷基鹵化物處 理，而産生其相«化合物，其中R3舆Ria之一為烷基；或 視情況使用2等其耳量之HMPA，産生其中1{3舆!{12均為烷基 之化合物。同樣地，可使用類似上述之方法，以獲得式（6) 中間物.其中R3為CF3及CHFee 式（1)化合物（其中113或1?12之一為CF3、CHFe或CH2F) 之另一種裂法，偽使用上述方法，得自其相應之式（2)化 合物。式（2)化合物.其中|{3為（：卩3者，偽藉Shono等人在 J. Org. Chee.,第56卷，第2-4頁（1991)中所述之方法， 以霣化學方式得自式（2)化合物，其中為H。 式（2)化合物.其中R3為CF3.或CF2H，偽於-78t：下，使 用一種金屬化試_«理式2a化合物.接著砀三氣醋酸或二 氣醋酸«理而得.«Nad等人，Izvest( 1 959)第71頁；Chen -24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（23 ) Abstr.第 53 卷，编號 14977;及第 53卷•编號 17933 (1959) 之方法進行。 Rl〇W^Brorl 'XJ x 式（2a) 式（2)化合物，其中R3為CH2F者，俱根據Rozen等人， Synthesis (6) 665 (1985)之方法，經由處理式（2)化合物 (其中R3為CH3)而得。 或者，式（6)化合物，其中Rs與Ri2為H;且1^為如上文 關於式（1)之定義，且X偽被Br、I、胺_、甲思基胺或H02 以外之基園取代；將此化合物舆2當量一種络阻礙之強鹼 或一種金靥氳化物，及2當量一_經適當取代之烷基-L( 其中L為脱離基，例如豳根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根） 反應，而.産生式（6)之相《化合物，其中R3與R18均為烷基 Ο 若需要一種式（1)化合物，其中Ri之一或兩者均為-CF3 .且X成為Yh而為-〇CF3時，傜使用W. Sheppard,有機化 學期刊，第29卷.第卜15頁（1964)所掲示之類似方法進行 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線· 經濟部中央標準局印製 d)某些式（1)化合物，其中R3&CH2NR7Re或 CHeNR7C(0)C(0)NR7Re,偽经由式（6)化合物（其中R3為H) 與一種经阻礙強(例如LDA或UHMDS)反懕，接箸與例 如三甲基矽烷基異银酸酯反*,並經適當處理而得式（6) 化合物.其中Rs為C0NR7Re。此膈（式（6))之還原如上述 -25 - 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（24) ,接著将生成之肢使用例如第三-丁基玻基（BOC)it行保護 .産生式（4)化合物，其中R3$C0R7IU,且胺經保護。 将成為C0NH2基園之R3進一步邇原.或将成為C0NHa2 R3 脱水.而得一_種腦，接箸邐原，然後如上述與一種適當式 (7)化合物反應.並移除B0C保護基.而得式（1)化合物. 其中R3為CH8H_He。此等式（1)化合物舆式（7)化合物，於一 種非親核性鹼存在下.亦如上述進一步反«,産生最後形 成之化合物，其中R3為CHeHHC(0)C(0)NHe部份。 或者，將式（4)化合物，其中R3SC02R,舆氳氧化銨或 一種適當取代之胺反匾，而産生式（4)化合物，其中R3為 (：(0)»1112或(：（0)“71?8。S外，式（4)化合物，其中卩3為 C(0)NHa或C(0)NR7Re,可製自式（6)化合物，後者偽經還 原，且視情況脱除保護。 e)某些式（1)化合物，其中R3為CN者，供製自式（4)化合 物，如上述，其中Ra為C0NH2，且為B0C。使用例如三》 醋酸酐，使CONfU脱水成CN,接箸移除B0C保護基，並按上 述反應此擇雄之胺，則得式U)化合物，其中R3為CNe R3 與R12均為氰基之化合物，俱使用式（6)化合物，以類似方 式進行，並将其中R3與Ria為Η者與一種經阻礙之隹驗或一 種金屬氳化物反應，接著以一種適當取代之烷基鹵基甲酸 酯或二烷基硪酸酯進行«理.而産生式（6)之相®化合物 ，其中R3或Rie之一為-C0e-烷基；將生成之化合物進一步 反*.其方式是使用一種结阻礙之強齡或一種金《氳化物 ，再«理一次，接箸使用一種適當取代之烷基豳基甲酸酯 -26 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線- 甲 4(210X297公釐) «r 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（25 ) 或二烷基《酸酯進行處理，以産生式（6)之柑應二取代-COa 烷基衍生物。將生成之二®部份邏原.並經保護，且将此 歯於壓力下或在屏性溶薄中，使用例如《進行匿胺化；或 者使用«或《化銨之三甲基鋁加成物，k情性溶两例如二 氰甲烷或甲苯中，於瓌塊a度與6〇c之間，在惰性大氣下 反應，而得式（4)化合物，其中83與1^2為（：0(^2且卩8為BOC 。然後將生成之化合物脱水，例如使用在THF中之三«醣 酸酐輿吡啶，而産生式（4)化合物，其中113舆1?11»為CH且Re 為BOC。使用例如三《醋酸，移除BOC保護基，接箸如上述 進一步反應此胺，或舆甲基草醯然後與氨在壓力下反 *,而得式（1)化合物； f) 其中1U不為Η之化合物.傜络由式（2)與一種庙當保護 之胺反*,而得式（9)化合物 一 h γΝΗ2 r4 式（9) 其中Z為一種適酋保護基。此種保護基為熟諳此&者所己 知，且偽掲示於Greene,T.,有檯合成中之保基.Wiley 出販社，ΝΥΠ981).其内容偽併於本文供參考。其雙鍵之 還原輿胺脱除保護作用，獲得式（4)化合物，其中R3為氳 ,将其轉化成式（1)化合物，如上述。 g) 式（1)化合物，其中X為甲S基胺者.俱於S後步想形 成.其方式是将一a其中X為nh2之化合物甲s基化，該 NHa化，合物偽經由從胺官能基中移除保譜基而得。此種保 -27 -
甲 4(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 219927 Λ 6 Β 6 五、發明説明（25 ) 護基為熟諳此ϋ者所習知，參閲上文Greene, Τ.相同出處 Ο h)式（1)化合物.其中X為Br或I者，可使用實例15之技 術，對類似之脱保護胺，進行此胺之重k化，及重«鹽置 換而裂成。 ί)式（1)化合物.其中X為NOe#，可使用寅例15之技術 ，對類似之脱保護胺.經由此胺之氣化作用成為硝基而製 成。 j)式（1)化合物，其中R3與R12為氳以外之基匾，可容易 地由熟諳此S者，使用上文圃於r3不為氫時所示之技術裂 成。 式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，可用以裂造一種 藥物，以供預防或治療人類或其他晡乳動物中之任何疾病 狀態，該疾病狀態供因此種人類之细胞，例如（但不限於 )單细胞及/或巨噬细胞，産生TNF而加重或造成，尤其 是因a度或未經調節之TNF産生所造成。将式（1)化合物以 足以抑制TNF産生之*投蕖，以致使其偽被往下鼸節至正 常程度，或在一些情況中偽逢正常以下之程度，以改善或 預防此疾病狀態。對本發明而言.TNF之不正常程度，俱 構成以下程度，1)自由（支經细胞结合）TNF,大於或等 於毎升1兆分之一克；2)任何與THF有闋瞄之细胞；或3)於 産生TNF之细胞或组織中，有高於基本程度之THF iRHA存 在〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（^ ) 式（la)化合物，或其藥學上可接受之鹽，可用以裂迪一 種藥物，以供預防或治療人類或其他哺乳動物中之任何疾 病狀態，其供被PDE IV所加重或造成，例如（但不限於氣 囔、《敏性或炎性疾病、此式（la)化合物，ft.以足以治療 人類或其他晡乳動物中之此種疾病之ft進行投藥。 式（1>化合物可良好地局部使用於因《別地《度産生THF .所中介或加重之炎性局部疾病狀態之治療或預防上，例 如風濕性颶節炎、風思樣病後脊椎炎、》鼷節炎、痛風鼷 節炎及其他81節炎病症，發炎鼷節，湛疹，牛皮癖或其他 炎性皮虜症狀，例如晒斑；炎性眼《症狀，包括结膜炎； 發熱病，疼痛及其他輿發炎有闢聯之病症。 其進一步顯示在细胞活素中，在細胞活素中，雖然THF 産生偽優先並增加IL-1及其他细胞活素之功能，但無頭著 數據潁示此等分子對於與發炎有關之疾病狀態貢獻之相互 鼷偽如何》本發明僳將可歸因於間白血球活素-1UL-1)活 性之許多生物疾病狀態，歸因為輿可嫌因於THF活性者一 樣。一 eiL-Ι活性之概括性列表，可參閲Dinarello, h Clininnal IaiunologY. 5(5),287-297(1985)。慝注意的 是，此等作用中有一些己由其他人描述為iL-1之間接作用 。無數的IL-1之己知生物活性，偽包括T铺肋细胞之活化 ，發燒之誘發，前列腺素或穋原海生産之刺激，喃中性白 血球向化性，急性相蛋白霣之誘發及血漿雄程度之抑制。 亦認為此等疾病狀態為TNF活性之適當疾病狀態，因此式 (1)化合物在其治療上亦很有用.故不匾認為式（1)化合物 -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公釐） 219927 Λ 6 Β 6 五、發明説明（功） 之用途，僅受限於本文中所待別描述之TNF中介疾病狀態 。當TNF輿IL-1以協同方式發生作用時.此等式U)化合物 *可有效地用於IL-1中介之疾病狀態上。在一些情況中， TNF同樣會中介IL-1之釋出.因此在TNF程度上之降低，可 有效地用於IL-1為主要成份之疾病狀態之治療。因此，本 發明俱鼷於一有效THF生産抑制量之式（1)化合物或其_學 上可接受之鹽，其可以預防方式或治療方式.用以治療人 類体中被遇度或未經諝節之IL-1生産所加重或造成之任何 疾病狀態，意邸其中IL-1為主要成份，被此種人類之單細 胞及/或巨噬细胞所産生。 两於顯示免疫官能障礙或细胞活素中介之疾病相關問題 之HIV-感染之人類，其治療及追蹤方法，偽述於Hanna, WO 90/15534, 1990年12月27日。一般而言，最初治療服 用法，可後製自己知關於其他TNF中介之疾病狀態，可有 效干擾TNF活性之方法，藉式（1)化合物完成。經治療之值 人將定期地檢査其T细胞數目與T4/T8比例，及/或病毒血 症之度置，例如反轉錄鼸或病毒蛋白質之程度.及/或進 展單细胞活索所中介疾病有關篇之問題.例如惡病質或肌 肉變質。若於正常治療胆用法之後.未發現有作用.刖增 加所投予單细胞活素活性干擾劑之量.例如毎遇增加50% 〇 式（1)化合物可以習用劑量形式.S由口服（嘗藉此途 徑具有活性時）、局部、非經腸或秘吸人進行投蕖，该劑 量形式偽根據習用程序.將此種蕖痢與漯準《藥«劑合併 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 線· 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 οχ 297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _ 13 6_ 五、發明説明（的） 而裂成，其置足以對THF所中介疾病狀®之治療，産生期 望之治療活性，或在式（la)化合物之情況中，則在於其作 為PDE IV抑制薄上之用途。 本發明之B藥组合物，愾包括一有效k籌董之式（1)化 合物，及藥學上可接受之載Μ或稀鬌爾。於本文中所用之 式（1)與（la)化合物，偽以習用薄置形式投蕖，該劑量形 式偽根據習用程序，将式（1)化合物以足以産生期望活性 之有效量，fi別地，與禳準醫蕖載劑合併。此等程序可包 括混合、造粒及S裂或溶解諸成份，只要是對於所需製涮 合適邸可。 所採用之醫藥載劑，可為例如固体或液体。固体載剤之 實例為乳糖、白陶土、蔗糖、《石、白明®、瓚脂、果騵 、阿拉伯膠、躞脂酸鎂、硬脂醴等。液体載爾之實例為搪 漿、花生油、橄攬油、水等。同樣地，此載剛或稀釋劑可 包括此項技β中習知之時間延邂物霣，例如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與一種蟠併用。 式（1)舆（la)化合物，及其蕖學上可接受之鹽，可以掻多 種»藥形式使用。藥學上可接受之製備，俱決定於化合 物本身之性»,且可藉熟諳此IS者立即可用之習用技術製 成。因此，若使用固体載劑.則可將此裂劑製成片剤，以 粉末或球粒形式置於硬明®皤囊中.或呈錠劑或糖錠形式 。固体載綱之董，可W範地改變，但較佳供從约25毫克至 约1克。當使用液体截劑時，其裂劑將呈糖漿、乳液、软 明®g囊、無菌可注射液沭（例如安瓶或非水性液体®浮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 甲 4( 210x297公釐) 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（％) 掖）之形式。若此组合物呈謬曩形式，則任何例行包謬作 業均適合，例如在一種硬明謬謬，软中.使用上述載劑。 若此组合物呈軟明謬殼β囊形式，則例p上用以製備分散 液或懸浮液之.任何翳藥載均可考慮.例如水性騮質、 繼維素、矽酸薄或油，均可併於軟明膠膠囊殼中。一種糖 漿配方通常俱包括此化合物或鹽在液体載喇中之懸浮液或 溶液，例如乙酵、甘油或水，及使用矯味或箸色喇。 供治療"糸統”投蕖用，所霈之式（1)與（la)化合物量， 當然偽随著所通定之化合物，病症之本性輿«重性，及進 行此項治療之晡乳動物（包括人類）而改變，及最後在B 師之判斷下而定。 於本文中所用之”非结Γ腸”一詞，供包括静脈内、肌内、 皮下、#内、直腸内、陰道内或腹膜腔内投藥。此非經腸 投藥之皮下舆肌内形式.通常較佳。供此種投藥用之庙當 劑量形式.可箱習用技術製成。”条统”投蘗一詞，偽意讀 口服、靜脈内、腹膜腔内及肌内投藥。 典型非經腸组合物，包括此化合物或鹽在無菌水性或非 水性載爾中之溶液或K浮液，其中視情況含有一種非經賜 方式可接受之油，例如聚乙二酵、聚乙烯基吡咯醑、卵》 88、花生油或芝麻油。 關於經由非經賜投藥之毎日痢蘆服用法.可缠當地為約 0.001豪克/公斤至40«克/公斤一種式（1)化合物或其藥 學上可接受之鹽，以其自由態齡計箄。 式Π)與（la)化合物.可以口服投藥。供口服投藥用之 -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線_ 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 136 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（Μ ) 各甯貴單位，僳適》地含有1¾克至100«克，且較佳為10 *克至30*克式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，以 其自由態齡計算。 關於口趿投II之毎曰ϋ董服用法.可適當地為約0.01 毫克/公斤至100毫克/公斤，較佳為约10¾克至约30毫 克/公斤之一種式（1)輿（la)化合物或其蕖學上可接受之 鹽，以其自由態計算。此活性成份可以毎天投藥1至6次 ，即足以抑制所欲活性。 式（1)輿（la)之化合物.亦可》吸入進行投藥。所謂”吸 入”供意a#内舆口腔吸入投藥。供此種投藥用之適當劑 量形式，例如氣溶謬配方或一種計置式薄量吸入器.可藉 習用技術裂成。供鼻内S蕖及口腔吸入用之式（1)化合物 ，其毎日爾量服用法，可適當地為约10至约1200毫克。 供吸入用之典型Μ合物，像呈溶液、驗浮液或乳液之形 式，其可作成乾粉末或呈一種氣溶囅形式，使用常用推進 劑，例如二氡二《甲烷或三氱《甲烷進行投蕖。 此组合物較佳偽里單位爾置形式，例如片劑、謬囊或計 量氣溶膠劑量.以致使病人可自行服用單一劑置。 式（1)與（la)化合物，亦可以局部投蕖。所諝局部投藥 偽意辑非条統投藥，且包括外敷至表皮.至面煩腔及将此 種化合物滴入耳、眼及费中.及塗敷至該化合物不會頭著 進入血流中之處所。 TNF生産抑制用式（1)化合物之適當劑最，為〇.〇1萆克至 約100毫克基材.供局部投藥用，最佳劑量為约0.01毫克 -33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（32) 至约30毫克，例如每天二或三次.投予0.003毫克至10毫 克。 雖然對欲投藥之活性成份而言，可單播以原始化學品投 予，但最好是作成翳藥配方使用。對局部投蕖而言，此活 性成份可佔配方重量之0.001%至10% 例如1%至2 %,惟可佔該配方之多達10% 但較佳供不超過5% ir/v,且更佳為0.1%至1% »/»。 本發明之局部配方，包括一種活性成份，且伴Ml供其使 用之一或多種可接受載劑，及S用之任何其他治療成份。 此（等）載爾必須是"可接受的”，其意義是可舆此配方之 其他成份相容，且對其接纳者無不利作用。 «合供局部投藥用之配方，包括逋合經遇皮《穿透至發 炎位置之液体或半液体裂甯，例如塗敷_、洗液、乳液、 膏藥或期劑，及適合投藥至眼、耳或鼻之滴液。 熟諳此S者，匾知式（1)化合物或其藥學上可接受轚之 最適宜量及艟別劑量服用之間隔，供決定於待治療病情之 本性舆程度，投蕖形式、途徑及位置.受治療之持定病患 .而且此項最逋宜值可藉習用技術商定。熟笛此«者亦明 瞭最適宜之治療a程.意邸對限定之天數而言，毎天所投 予之式π)化合物或其藥學上可接受之鹽，其劑量數目可 由熟諳此链者，使用治療測定试驗之習用過程加以確定。 用徐奮例 g m a 式--(1)化合物對於«人類單核細胞於活体外産生TNF之抑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 OX 297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印敗 五、發明説明（33) 制作用，可«Badser等人，ΕΡΟ公告之申請案0 41 1 754 Α2 .1991 年2月 6日，及Hanna, V0 90/15534, 1990年 12月 27 曰中所述之凝案测得。實例4、7、8、15至18、22及24之 化合物，在上文所示檢测中，對於LPS-31致之人類單核细 胞THF生産，均頭示ICeo值為0.01至约23.0。 用徐富拥 B 己利用兩種内竃素休克模式，以澜定式（1)化合物之活 体内TNF活性。於此等棋式中所用之凝案，僳描述於Badger 等人ΕΡ0公告之申請案0 411 754 A2, 1991年2月6日，及 Hanna, W0 90/15534, 1990年12月27日中。於此等棋式中 ,防止内毒素休克之致命作用，换由N-[2-(3-琛戊氟基-4-甲氰基苯基）乙基]草整胺化合物提供。其在内毒素休克 之LPS/GAL老鼠棋式中，顯示血清TNF程度降低，及在P痤 瘡/LPS處理之老S樓式中，顯示抑制TNF産生。舆在對照 組動物中之100¾致命率作比較，於使用N-[2-(3-環戊氯 基-4-甲氧基苯基）乙基]草匿胺後，此化合物在痤S/LPS 模式中，亦証實具有内毒素休克之動物，有80%存活率。 使用一項或兩項本文中所述之活体内檢測.亦已测定出 H-2-(3,4-二甲氧基苯乙基）草匿胺，亦會抑制活体内TNF 程度.以及保護此等動物免於内毐素引致之休克。 本文中顯示之數據.証寅本發明之化合物，會抑制晡乳 動物中TNF産生。因此，式（1)化合物可有效用以抑制®钳 死因子（TNP)在人類体中藉單核細胞或巨噬細胞産生。 - 麻凃梅式 C -35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(21 Οχ 297公釐} 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（34 ) 式（la)化合物之磷酸二醣海抑制活性輿選擇性，可使用 一组五籲不同PDE同功海，進行测定。作為不同的同功酶 來源使用之组鏃，如下：1)PDE la.大氣管肌；2)PDE lb .豬主動脈；3)PDE Ic,天gHt、臓；4)PDE III.天竺 S心臓；及5>PDE IV,人期單核细胞。PDE la. Ib, Ic及 III僳使用摞準層析技術，進行部份鈍化（Torphy and Cieslinski· Mol. Pharmacol. 37: 206-214, 1990)。藉 連續使用陰離子性交換.接著使用肝素-瓊脂耱靥析（White 等人，FASEB J. 4: A1987 1990),将 PDE IV 純化成動態 均一性。用涂.灌式 η «酸二酯_ 活性，^ m Tor Phvg Ciesl inski .Mol . Pharmacol .37 ： 206-214. 1990中之凝案中所述，遒行檢澜。 鼷於式（la)化合物之ICB0範®，係從0.05uM至40uM〇 用涂《式R 使用U-937细胞，其為一種已经証實含有大SPDE 1\/之 人類單核细胞，以評估所δ擇PDE IV抑制琍，對於增加 cAMP苗犢在完整组鐵中之能力。為評估PDE IV抑制作用在 完整细胞中之活性.将未分化之U-937細胞（约10β^细胞 /反應啻）.輿各種《度（〇.(H-l〇〇wM)PDE抑制劑一起培 耷一分鐘.及與lu Μ前列腺素E2—起培耷另外四分鏟β於 開始反《後五分鐘.S添加17.5%過H酸，使细胞溶解. ϋ添加1Μ硝酸鉀，中和其pH值，並以RIA評估cAMP含董。 關於.此項檢S之一般凝案.傜描述於B「〇〇ker等人，環狀 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（35) AMP與琿狀GHP之放射免疫檢澜 法.Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1-33, 1979 中。B 於式（la)化合物之 ECeo 範 B ，為0.5//卩至>10«讨〇 会成奮拥 下述實例為本發明化合物之說明例，而非其限W。 實例1 八暹戊氬某-4-申氬某-θ -«甚茏Z » a U-fl re氳甚-4-甲氬某甲菸：将3-羥基-4-甲氧基··苯 甲醛（40克，0.26莫耳）、磺酸押（40克· 0.29莫耳） 及溴琛戊烷（32毫升.0.31莫耳）.於二甲基甲匿胺（0.25 莫升）中之混合物，在氬大氣及100P加熱。於4小時後， 添加另外之溴琛戊烷（8\ 5*升，0.08莫耳），並達鑛加 熱4小時。將混合物冷卻及遇濾。濾液於減壓下_编.将 殘留物在醚輿重磺酸銷水溶液之間進行分液處理。有檐萃 液以硪酸納水溶液洗路及乾燥（碩酸押）^於真空中移除 溶劑，殘留物籍急S式層析鈍化，以2: 1己烷/醚溶雄而 得淡黃色油産物（52克，89%)。 分祈對C13H16〇3之計算值：C7 0.89, H7.32;實澜值：C 70.71. H7.33。 1>)3-瓚戊氬某-4-甲氬蓽-/3-»某芏^忧：於3-琛戊氧基-4-甲缜基苯甲轻（6.04克.27.2¾莫耳）.在冰醏酸（36¾ 升）中之溶液中，於氬大氣下添加硝基甲烷（7.35¾升， 136.0毫莫耳）及醋酸技（3.15克.40.8毫荚耳）。将形 成之混合物.於回流下加热3小時，然後使其冷卻至室S -37 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線. 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3g) 。将混合物倒入水中，並以二氛甲烷萃取兩次。合併之有 機萃液，以重磺酸納水溶掖及水連鑛洗鐮及乾埋（《酸鉀 )。在真空中移除溶藉急《式層析纯化殘留物，以1 :1二氰甲烷/己烷溶離，而得此》基苯乙烯（5.90克，82 %),為明亮黄色固体：熔》133-134t：。 對 計算值：C63.87, H6.51 , K5.32 ;買 澜值：C64.08, H6.42. H5.33 啻拥 22-0頊戍氳甚-4-田氩甚笼甚、7.粧 於氫化鋰鋁（10.83克.28.5*莫耳）輿醚（ 250毫升） 之》浮液中，在S大氣及〇*C,逐滴添加3-琛戊氣基-4-甲 氧基-/3 -«基苯乙烯（15.00克，57.0毫莫耳）舆四氲呋喃 (85毫升）之溶液。将形成之混合物S熱至室溫，並》拌遇 夜。将反*混合物冷卻至〇υ,並《達鑛逐滴添加水（11毫 升）、15%氫氧化納（11«升）及水（33*升），使反應中止 。将混合物經過片過濾，濾液連缅以水、10% 鹽酸及水洗《。合併含水洗液.以鉋和磺酸鉀水溶液使其 呈齡性.並以醚萃取三次，再以二》甲烷萃取兩次。将有 檐層合併及乾燥（《酸錚）。在真空中移除溶劑·獲得胺 (10.80克，81%)。将一部份粗裂胺，箱急《式靥析純化 ，以1 : 1 0 : 90水/甲酵/氛仿溶離。 分析對 CKH21N〇a · 5/8Ha〇之計算值：C68. 19, H9.09. N 5.68;實潮值 C68.39. H9.16, N5.85。 -. If 例 3 -38 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 甲 4(21 Οχ 297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 A 6 _ B6_五、發明説明（^ ) 遷戊氬某-4-甲氬某3£甚）乙某1茸_甲IS 於2-(3-琿戊*基-4-甲氣基苯基）乙胺（884毫克· 3.8毫 其耳）與三乙胺（0.53毫升，4.1毫其耳），在二氯甲烷（4毫 升）中之溶液内.在〇υ及氬大氣下，逐滴添加甲基草Β» (0.38*升，4.1毫契耳），並将形成之混合物«拌30分 鐘。將反應混合物於水輿二氛甲烷之間進行分液處理，有 機萃液以鉋和氨化納水溶液洗滌及乾嫌（硫酸紡）。在真 空中移除溶殘留物藉急*式層析純化，以4: 6醋酸乙 酯/己烷溶離而得此草酸酯（605«克，50% )··熔點73-74 t 〇 對 C17Ha3N0s 之計算值：C63.54, H7.21. N4.36;* 8« 值：C63.17, H7.14, H4.43。 奮例 4 f2_门••遷戊轆簋一在~田«某荃甚）乙某1苴醵 於N-[2-(3-環戊氣基-4-甲氣基）苯乙基]草酸甲酯（541 毫克，1.7毫其耳）與甲酵（7毫升）之溶液中，於S大氣下 .添加氫氧化埋單水合物（212毫克，5.0毫莫耳）。於室 溫下«拌1小時後，將混合物於滅K下《编。将殘留物於 10%鹽酸與二氰甲烷之間分液«理，並將有機萃液乾燥（ «酸錤）。於真空中移除溶爾，而得此酸（482毫克，93% )·‘熔點 123-124T：。 分^對(：18(^1(<015之計算值：062.53,[16.39^4.56; 贾澜值：C62.27, H6.78, N4.52 官例 5 -39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 甲 4(210x297公釐） 2 7 2 9 66 ΛΒ 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3g) a)ZzJL^_MJOfl_ 将 2-«-5-甲基苯胺（9.0毫升，0.08其 耳）以熱35%«酸（80¾升）*理，将形成之混合物冷卻至 151。添加冰（80克），再於1小時内，逐滴添加亞»酸納 (7.16克，0.10莫耳）舆水（70毫升）之溶液.將溫度保持在 0它下。於又《拌15分鐘後.添加尿素（1.44克，0.024莫 耳），将混合物倒入硫酸鏑（II)五水合物（310克· 1.240莫 耳）舆水（2.4升）之溶液中，並»拌。於形成之混合物中， 添加氧化鏑（1)(10.4克，0.073莫耳）.將此混合物激烈堍 拌30分鐘。将反應混合物以二氰甲烷萃取並乾燥（硫發镁 )。於真空中移除溶琍.將殘留物再溶於二氛甲烷中•以 水洗滌並乾嫌（《酸镁在真空中移除溶两，而得酚（ 7.98克，79%),直接使用之，h霈進一步純化。 h)3-a戊氬某-4-氬甲使用2-«-5-甲基酚（7.91克， 63毫其耳），藉類似上述贾例1(a)之方法，裂備此欏題化 合物，産生3.01克，25%。 c ) nr -?皐-3~~播戊级某-4· -解田采 於3-琛戊氧基-4-«甲苯（3.00克，15.4¾其耳）輿四氰 化磺（200毫升）之溶液中，在S大氣下，添加N-溴琥珀酵 亞胺（3.63克，20.4¾其耳）及過氧化苯甲趙（»媒；1)。 於189NSI絲燈下播拌2小時後，過濾反醮混合物，於減® 下移除溶劑。將殘留物《急驟式層析純化，以1¾醚/己 烷溶離而得此溴化物（3.22克，76%)。 -40 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（泡） 於*氧化納溶掖中，添加α-澳-3-琛戊氣基-4-*甲苯 (2.52克· 9.15*莫耳）輿乙酵（5毫升）之溶液，該氳氧化 ft溶液偽於®大氣下，裂自鈀（215*克，9.15*某耳） 與無水乙酵（15毫升）。添加2-硝基丙k(0.86毫升.9.52 毫莫耳），接著添加另外之乙酵（5毫升）。将形成之潺合物 在室ffl下«伴_6小時並«濾。将濾液在減®下囊缠，殘留 物以醚研裂及通濾。於減壓下移除溶殘留物藉急9[式 層析純化，以2.5%醚/己烷溶離而得此苯甲醛（937毫克 .49% ) 〇 e) 3-瑾 r£ 氲某-4-Μ-θ « 此欏題化合物供使用3-環戊氧基-4-«苯甲醛（857¾克 ,4.1毫其耳）之溶液，以類似上述實例1(b)之方法製備， 産生此硝基苯乙烯（552毫克，53% ):熔黏90-91.5*C。f) 2-ngfre«jt-4-氬茏 7•某）胺 此標題化合物偽使用類似實例2之方法，及3-環戊氧基 -4-« -¾基苯乙烯（490毫克，1.95¾莫耳）之溶液袈備 ，而産生此胺（287¾克，6690)。 g) N-丨2-0遭戊《甚-4-氬茏某）7某〗Stg»g 於草酸（100*克.1.1毫其耳）與二甲氣基乙烷（3.5¾升 )之»浮液中，添加N-甲基·«福啉（0.15毫升.1.3毫莫耳） ，接著添加《甲酸乙酯（0.13¾升.1.3毫契耳）。将形成 之混合物，在S大氣下.於室S下*拌3小時，此時添加 2-(3-琛戊氧基-4-«苯乙基）胺（251*克.1.1¾莫耳）與 二甲隹基乙烷（2.5毫升）之溶液。於室溫下«拌遇夜後， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210X297公釐) 219927 Λ 6 136 五、發明説明（勒） 将混合物於》®下*缠。將殘留物溶於3%甲酵/二氰甲 院（185¾升}中，並連績以重磺酸納水溶液、水、10%鹽 酸及水洗典，並乾嫌（磺酸鉀）。於輿空中移除溶液.固 体殘留物自二«甲烷再结晶而得産物（125*克，38%): 熔點 183-184.5t：。 分圻 對 C18HieFN203-l/8H20之計算值：C60.75. H6. 54 ,N9.45, F6.41;實澜值：C60.63, H6.33, N9.47, F6.31 Ο
奮俐 R N-丨？- ms Γ&氬甚-4-領：荣& ) Z甚1亘趙粧 a U-筑-.Ί-瑾Μ基甲荣 使用4-氛-3-琢戊氧基甲苯（18. 00克· 85.4¾莫耳）之溶 液，以類似上文實例5(c)之方法，播得此楗琴化合物（ 16.95克，66% ) 〇 -溱-4-氧戊氬甚甲荣 使用4-氛-3-環戊氣基甲苯（18.00克，85.4毫莫耳），以 類似上文實例5(c)之方法.穫得此擦薄化合物（16.95克'· 66% ) 〇 Μ 4-氳-3-¾ r£ g某苯甲菸 使用α -溴-4-氧-3-環戊氣基甲苯（10.51克，36.2¾奠 耳），以類似上文買例5(d)之方法.獲得此苯甲醛（4.36克 ,54% )。 甚-厶-¾基苯乙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ -線< 經濟邡中央標率局印製 0 甲 苯 基 氣 戊 瑁 I 3 I 氰 - 4 用 使 克 毫 42 耳 M 毫 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明Q) 以類似上文*例1(b)之方法.播得此硝基苯乙烯（636毫克 • 7196 ):熔黏 105-107*0。 e>2-U-tC-3-arrg 藿甚荃 7.葚）R 此橛題化合_物，愾使用4-氰-3-環戊氣基-/3 -«基苯乙 烯，以類似上文實例2之方法裂成，而得此胺（435*克， 11% ) 〇 氬甚荃甚）按 此標題化合物傜使用2-(4-氯-3-環戊氧基苯乙基〉胺， 以類似上文實例5, g部份之方法裂造，而得此草S胺（139 毫克，32% ):熔點 179-180^。 分析 對 C1BHieClNi5〇3之計算值：C57.97, H6. 16, N9.01 ,C1 11.41;實澜值：C57.83, H6.15, H8.92. C111.12 Ο 蓄例.7 M- f ΓΧ4-»甚T «甚>-4-申《甚荣甚1 Z甚）M g胺 a)4-U-甲SS甚-2-田甚笼氬某）TS»7.iB 此標題化合物偽以類似W例1(a)之方法裂成，使用4-甲 氧基-3-羥基苯甲S(25.0克，0.164某耳）之溶液，並以4-溴丁酸乙酯（27.5¾升，0.192¾其耳）替代環戊基溴.而 得白色固体：熔點47-49t：。 hM-Γ?-甲氲甚煸某）芏想其〗丁醏乙曲 使用4-(4-甲酵基-2-甲氧基苯氧基）丁酸乙酯（16克.60 毫莫耳 >.以類似上文買例1(b)之方法，擭得此産物（15克 ,80% ):熔點 112-114t：。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- •νφ · 線< 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 八6 _____B6_ 五、發明説明（42) c) 2-「3- (4-瘅某丁氲甚）-A-田《某荃甚〗7.路 - 使用40[2_甲氯基-4-(2-¾基乙烯基）苯氣基]丁酸乙酯 (7.74克，25毫其耳），以類似上文實例ζ之方法，獾得一 種油（3.82克 / 64% )。 H- f 2-丨3-U-翔某丁 tt甚甲氩甚芏某1 7·.某1 M g眩 使用2-[3-(4-羥基丁翥基）-4-甲氣基苯基]乙胺（3.35克 .14.0«舆耳），以類似上文*例5(g)之方法，播得此草 酵胺（2.1 克，48%):熔點 162-16310。 分析 對 CieHeeNe0B · 1/4Ηβ〇之計算值：C58.05, H7. 15 .Η9.03;實拥值：C57.06, Η6.97, Η8.77。 奮例 8 ><-『？-(.?.40二申氡甚芏基）^甚11£醣哝 二申氛基笼某）乙基1¾路胺 使用2_ (3.4-二甲氧基苯基）乙胺（703¾克.4.0毫莫耳） 與1,2-二甲氣基乙烷之丨容液.以頚似上述S例5 (g )之方法 .播得此草SS胺（21〇毫克· 2190):培點171-172.5"t。 分析 對 CiaHieNsCU 之計算值：C57.13, H6.39, N11.10 ;赏測值：C57.15. Η6·42，ΝΠ·〇9。 實例9 一申頜甚茏甚）乙基卜Ν -卸甚呈链哝 a ) d 4 -二申g 基）乙释后 於Ot及S大氣下•在2-(3.4_二甲気基苯基）乙基胺（ 1.70¾升，10.0毫契耳）與甲醇（10妾升）之溶液中，添加 錢激納二水合物（132至克’ 〇·4毫Μ耳）’接箸逐i商添加30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· 甲 4(210X297公釐） 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（43) %過氯化氫水溶液（1.1毫升，10.0毫莫耳）。於01下2小 時後，使混合物溫熱至室溫。再持鑛*拌4小時，此時将 混合再冷卻，並添加另外之鎢酸納二水合物（131毫克，0.4 毫莫耳 >及30% »氧化fi水溶液（1.1毫升，10.0*莫耳）。 使混合物溫熱至室溫，並«拌a夜。藉添加亞碱酸氫銷水 i容液，中止反«，並於減壓下囊缩。將殘留物溶於二«甲 烷中，連鑛以亞硫酸氲納水溶液（2x〉及水洗雔，並乾燥（ 磺酸鉀）。於真空中移除溶劑而得橘色油（1.75克，90% ，直接使用之，無箱進一步純化。 h)M-「2-(14 -二田氮甚芏甚）乙1-N -餌某胺 於（3,4-二甲氧基苯基）乙醛肟（503*克，2.6¾莫耳）與 甲基紅（觸媒畺）及甲酵（3毫升）之溶液中，於氬大氣下 ，添加氰明氳化納（108*克，1.7毫其耳）。於此項添加後 ，立即添加甲酵性«化氳（10毫升），以保持紅掠色，並将 此反匾混合物在室溫下m拌1小時。於真空中移除溶薄， 並於殘留物中添加水。藉添加15%氫《化納，使溶液呈《 性，再以二氰甲烷（3x)萃取。將合併之有抽萃液乾燥（磺 酸鉀），並於真空中移除溶爾，而得黃色油（451¾克，89 96 ) 〇 ΜΝ-Γ2-(3·4-二甲g某荣某）^某〗-H-揮甚铉爵碎 於15大氣下，在趦胺乙酸（195¾克，2.21毫荑耳）與1,2 -二甲氣基乙烷（7¾升）之懸浮.液中.逐滴添加N -甲基qg福 啉（0.27¾升.2.42毫其耳），接箸添加氛甲酸乙酯（0.23 毫升Γ 2.42萆其耳）。於室溫下攢伴1小時後，添加N_[2_( (請先閱讀背_面之注意事項再填寫本頁) 泉 甲 4(210x297公釐) 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（44 ) 3,4-二甲氧基苯基）乙基]-Ν-羥基胺（417¾克，2. 10毫莫 耳）與1,2-二甲《基乙烷（5*升）之溶液，將形成之混合物 «拌4小時。添加鉋和氱化銨水溶液，混合物以二氰甲烷 (2χ)萃取。將合併之有機萃液.達續以10%犟酸及水洗路 ,並乾燥（磺酸鉀）。於真空中移除溶劑.殘留物藉急费 式層析纯化，.以5%甲酵/二氯甲烷溶離，’並自甲酵/二 «甲烷再结晶而得此草匿胺（98¾克.17%):熔點143-144 分析 對 CulUsNisOij · 3/8Η20之計算值：C52.41 . Η6. 14 ,Ν10.19;實潮值：C52.24. Η5.75, Ν10.12。 簧例10 第三-丁值某撖某胺甚P. & 丨2-0播戊 氬甚-4-田氬甚荣某）醭眩 a)N’-(fi -第三-丁氬甚讲基胺某R甚）-H -丨2-0播戊《甚 -4-珥氫某笼甚）Z甚〗苴路粧 於N-[2-(3-環戊氣基-4-甲氣基苯基）乙基]匿胺乙酸（750 毫克，2.44毫莫耳）輿二甲基甲酵胺（10毫升）之混合物中 ，於氬大氣及-15t：下，添加H-甲基嗎福啉（0.31*升，2.82 毫莫耳）.接箸添加氛甲酸異丁酯（0.36¾升，2.80毫契耳 )。於《拌15分鏟後.添加卜胺基-6-第三-丁氧基羰基胺 基）-己烷（ 790¾克.3.65¾莫耳，裂自其鹽酸鹽，以跑 和硪酸納水溶液《理及二《甲烷萃取）在1: 1二甲基甲S 胺/四氫呋喃（4¾升）中之溶液，並將生成之混合物在室 溫下报伴4小時。反應混合物在二氛甲烷與稀鹽酸水溶液 *· 46 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明〇5 ) 之間分液處理。有機萃液以鉋和磺酸»水溶液洗滌並乾嫌 (碩酸錚）。於真空中移除溶_，殘留物鞴急9[式層析鈍 化，以W溶離而得此草匿胺（560毫克，45%)為一種固体 。将一部份産_物自二《甲烷/»再结晶：熔點135-137t： 〇 分圻 對 C27H.43N30e之計算值：C64.13· H8.57. N8.31 ; 實测值：C64.09, H8.26, N8.22。 實例11 Η’-fft-lg甚F». & )- N-丨2-(3-播戊氬甚-4-申氩甚茏甚）乙 甚1 Μ醣胺 粧甚F1. ^>-Η-Γ2-(：?-ΑΙγ&氬甚-4-甲氩某荣某）乙甚 1¾酪胺 将Ν·-(6-第三-丁氧基羰基胺基己基）-N-[2-(3-瓌戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草睡胺（480毫克，0.95¾ 莫耳），在二氰甲烷（5毫升）與三《醋酸（5«升）之溶液， 在室溫下麼拌1小時β將反應混合物於減壓下囊縮，殘留 物於二氯甲烷與飽和碩酸納水溶液之間分液處理。將有檐 萃液乾燥（硪酸鉀）及在減壓下移除溶两。將殘留物溶於 二«甲烷中並濃縮。添加醚輿己烷.過濾混合物。将«液 靜置，並藉過濾收集所形成之固体.而得乳色粉末（241毫 克，63% ):熔點 105-1101。 分析 對 C22H3lJH3〇4 . l/2Ha〇之計箄值：C63 , 74 , Η8.75 . N10.14; * 澜值：C63.70, Ηδ.24. H9.69。 實例12 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央楳準局印製 - 戊 0 * 甚 荣 某 47 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 __Β6_五、發明説明（46 ) ^ ) M S lg a)N-r2-Q 暹 re 氲基-4-甲氬甚茏甚 签1 g思ig 於2-(3-璨戊氧基-4-甲氯基苯基）乙基B胺乙酸（231毫 克，0.75毫其耳）與二氛甲烷（10*升）之溶液中.在氬大 氣下，添加1?(3_二甲基胺基丙基）-3-乙基硪化二亞胺鹽 酸鹽（180*克，0.94«其耳），接替添加4-二甲胺基吡啶 (231毫克，1.89¾其耳）輿對-硝基爷胺S酸鹽（1.78毫克 ,0.94毫莫耳将反應混合物在室溫下«拌過夜，然後 在二氰甲烷舆水之間作分液處理。將有機萃液乾燥（硫酸 參JI).再於滅饜下移除溶劑。將殘留物葙急霣式層析砘化 ，以9 : 1醚/二《甲烷溶離而得固体（230毫克，69% ), 自醚/二《甲烷再结晶：熔» 148-150*0。 分析 對 C23H27N3〇e之計算值：C62.57, H6.16, N9.52 ; 實澜值：C62.72, H6.39, N9.72。 實例13 >1’-(4-7.«防甚芊某）-><-丨2-0暹戊氬某-4-田氳甚芏 甚）某1 M SS防 甚丨M g眩 於氬大*下，在n’-[2-(3-璟戊a基-4-甲a基苯基 > 乙 基】- Η-(4-®基爷基）草S1K (200¾克，0.45毫契耳）在4: 5甲酵/四氫呋喃（18*升）之溶液中.添加甲酸銨（395¾ 克，^6.27¾莫耳）輿10%把/活性硪（50毫克）。將生成之 -48 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 甲 4(21 〇X 297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（47 ) 混合物於室通下播拌3小時，然後以二《甲烷播釋，並經 _過ceiitea η aa。於減壓下移除溶»，殘留物在二《甲 烷水之間作分液《理。將有櫬萃液乾埋，（硫酸納），並於 真空中移除溶而得白色固体（170毫克，91%).將其直 接使用無需進一步純化》0><’-(4-7.睡粧甚芊甚）-><-丨2-0遷戊氳某-4-申氩甚茏 某）甚1 S醣胺 於S大氣下，在Ν’-(4-胺基窄基）[2-(3-環戊氯基-4 -甲氧基苯基）乙基]草醯胺（170毫克.0.41¾莫耳）與二* 甲烷（1〇€升）之溶液中，添加吡啶（0.15¾升，1.85毫莫 耳）舆醋酐（0.15*升，1.59¾莫耳）。將生成之混合物於 室溫下*拌過夜，然後倒入氛仿_中.以稀*酸水溶液洗滌 .並乾燥（昧酸納）。在真空中移除溶劑.殘留物自甲酵 /氰仿再结晶而得白色固体（116¾克，62%):熔黏217-218"C 〇 分[對 C2bH3iN3〇!j · l/4Hts〇之計算值：C65.56. H6.93 ,N9.17;實测值：C65.35, H6.88, N9.27。 實例14H'-(4-乙 茏甚）-N-r2-nargg甚-A-田氬甚芏其> 7 .甚1 g SS枋 使用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基S胺乙酸（231 毫克，〇.75毫莫耳）之溶液.以類似上文*例12之方法， 惟使用4-乙S胺基苯胺（142¾克，0.95SM耳）及僅1當置 4-二审胺基吡啶（DMAN.測得此瘭題化合物，熔點235 - - 49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210X297公釐） ____136 _219927 Λ 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（48 ) 236V 〇 分析 對 Ca4HeeN3〇e . 1/4H20之計算值：C65.59, H6.65 ,N9.56;實潮值：C64.79. H6.61, N9.58。 實例15 N -丨？-η-grgM甚-4-甲氬某苯基）乙基路脓 於S大氣下，在S胺乙酸（1.76克，20毫莫耳）與1,2-二 .甲霣基乙烷（75毫升）之懸浮液中•逐滴添加N-甲基·«福啉 (2.55¾升，23¾莫耳），接箸添加«甲酸乙酯（2.20¾升 ,23毫莫耳）。於室溫下«拌1小時後.在5分鏡内添加2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙胺（4.65克，20毫莫耳）與 1 ,2-二甲氣基乙烷（30毫升）之溶液，將生成之混合物*拌 2小時。添加鉋和氡化銨水溶液」於減壓下移除溶薄。將 固体殘留物溶於甲酵/二氰甲烷中，連績以水、10%鹽酸 、重磺_納水溶液及水洗鲦，並乾燥（磺酸鉀）。於真空 中移除溶痢，殘留物薄急缀式層析純化，以異-丙酵/ 二氰甲烷溶離而搔此草S胺（1.82克，30% ):熔黏175-175. 5r 〇 分析 對 C16H22N204 之計算值：C62.73. H7.24, H9.14 ; 買测值：C62.61, H7.32, H8.98。 «例16w- - (.ι-a? n? g a ^ ^ a ) z. a 1-N · -yg g a g 胺 於N -[2-(3-琿戊m基-4-甲《基苯基）乙基]S胺乙酸（ 651毫‘克，2. 12¾臭耳）與二氛甲烷（5毫升）並含有2滴二甲 -50 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（49 ) 基甲S胺，所形成之溶液中，於〇〇及氬大氣下，添加草 匿氰（0.39*升，4.45毫其耳），並将生成之混合物《拌1 小時。於〇它及氬大氣下.将其加入羥基胺鹽酸* (591* 克，8.50毫莫.耳）與三乙按（1.75毫升.12.70*荑耳）.在 1 : 5水/四氳呋喃U0*升)之溶液中。將反®混合物在〇 t下«伴1小時，再使其S熱至室溫.並又*拌2小時。将 混合物在水與二氛甲烷之間作分液處理，並將有機萃液乾 埋（硪酸錚〉。於真空中移除溶爾，殘留物藉急想式層析 純化.以1 : 5 : 94醋酸/甲酵/二氛甲烷溶離，而得此羥 基草S胺（489毫克，72% ):熔點136-173^。 分析 對 C16He2H2〇e之計算值：C59.62, H6.88, N8.69 ; 實潮值：C59.60, H7.18—, N8.63。 實例17 «甚-4-甲«甚茏甚）7>.某1-|<-揮甚苴醣昤 31(.?-播戊氬某-4-甲置基）荣基乙菸杇 使用2-(3-琛戊氧基-4-甲«基苯基）乙胺（1.017克，4.3 毫莫耳）之溶液，以類似上文實洌9(a)之方法，提供此肟（ 978¾克.90%),將其直接使用無箱進一步純化。 值甚-4-甲氬某1-M-卸甚胺 使用（3-環戊氣基-4-甲氧基 > 苯基乙醛肟（971¾克，3.9 萆莫耳 >之溶液.以頚似上文實例9(b)之方法，獲得此羥 基胺（144¾ 克，15% )。 -丨9-<?-3戊值甚-4-申氬基笨某）某卜N-瘅某Hggg 使用H-[2-(3-琛戊氧基-4-甲《基苯基）乙基】-N-羥基胺 -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 λ6 __Β_6__ 五、發明説明（5〇) (144¾克，0.6毫其耳）之溶液.以類似上文實例9(c)之方 法，獲得此瘭題草酵胺（36毫克，19% ):熔點98-9913。 分 ft 對 CieH2aN2〇s之計算值：CieHe2N2〇5 : C59.62, Η 6·88, Ν8.69;實澜值：C59.64· Η6.87, H8.55。 實例18 某- H-D-H-瑾戊《甚-Α-田氬甚芏甚17.甚1苴茜脓 使用N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）乙基】S胺乙酸 (301*克，0.98*莫耳），以類似上文實例10之方法，惟 使用1,2-二甲氧基乙烷（3毫升）替代DMF作為溶癲，一種無 水阱（37¾升· 1.18¾莫耳）替代卜（胺基）-6-第三-丁氧 基欺胺基）己烷，則得此胺基草S胺（48毫克，15%):熔 點 12 卜 122=。 分析 對 CieH23H304之計》[值：C59.80, H7.21 . H13.08 ;實澜值：C59.41. H7.31. N12.83。 實例19 N-U-Z·睡辟甚；甚）-N-『；>-Oigrg氲甚-4-田讓甚芏葚） 甚1 H g哝 (a ) N-U-z.酷胺某y某）-H -丨戊氬甚>-a-田aryyat) z. g l ig 將4-(乙睡胺基）-苯甲g(555«克.3.40毫莫耳）與2 -(3-琛戊«基-4-甲氧基苯基）乙胺（801¾克，3· 40¾莫耳 >,在甲苯（10¾升）中之混合物，回流24小時，並共沸移 除水。再於減壓下移除溶W。将殘留物溶於四氬呋喃（2¾ 升）。‘5分鏟後.於滅®下移除i容匍。於己溶於甲酵（7毫升 -52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（51) )中之殘留物内，逐滴忝加氰珊氫化筘（2 13毫升，3. 33毫 莫耳）與甲酵（2毫升）之溶液。在室溫下ft拌2. 5小時後， 将重SK酸納水溶液加入反®混合物中，序於減壓下将其濃 縮。將殘留物在二氰甲烷與重碩酸納水i容液之問作分液菡 理，並将有機萃液乾燥（磺酸鉀）。於真空中移除溶剤， 且殘留物蒱急铤式層析纯化，以3%甲酵/二氛甲烷溶離 ，而潯一種站两黃色油（1.144克.83%)。 (b ) H-U-Γ.瓸箝甚戊置蓽-4 -甲置苺苯 甚）乙甚1 S游箝 使用N-(4 -乙悪按基采基）-N_[2-(3 -環戊5基-4 -甲氧基 苯基）乙基]胺（1.14克，2.98毫其耳）之i容液，以頚似上文 實M5U)之方法，獲得此療題草迺按（234毫克，17%): IS .¾ 117-120 1C ^ ' 分析 對 C2sH3iN3〇s . 1 ·8Η2〇之計算值：C65.38, Η6.91 ,Ν9.22;贾浏值：C65.30, Η6.95, Η9.15。 贾例20 -度 -甲18¾¾¾ )丙-1-甚1 草藏按 (a ) rr 揮戍氛基-4-甲氣基宝 於3-環戊氧基_4_甲氣基苯甲柽（5.0克，22·7薏某耳）中 .添加ί臭化浬（3 . 9 4克，4 5 . 4毫莫耳）與乙請（2 5毫升）。於 i容解浚.将反應混合物冷邱至01。慢慢添加氣化三甲基 砂筑（4.32¾升，34.0毫吳耳）.並丨史反STi昆合物溫熱主室 溫，並播伴15分S。再一次，将反應混合物冷卻至 並逐滴添加I.1，四甲基二砂氧院（6.68毫升， -53 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装· 甲 4(210 X 297公釐} SI9527 66 ΛΒ 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（52) 某耳）。使生成之混合物.a熱至室溫。在*伴2小時後， 将混合物分成兩《。移除下層.以二氩甲烷稀霉並a濾。 將《液在減壓下《缠，溶於二氛甲烷中並遇濾。於真空中 移除溶琍而得.淡黄色油（6.6克，100%),直接使用族箱進 一步純化。 (b) 戊氫某-4-甲置某茏基）乙臞 於氬大氣下，在〇-溴-3-環戊氧基-4-甲氧基甲苯（6.6 克，23.0«莫耳）輿二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶液中，添 加粉末狀*化納（2.5克，51.0毫莫耳 > 與二甲基甲捶按（40 *升）之》浮液。將生成之混合物.在室溫下《拌24小時 ,然後倒入冷水（250¾升）中·並以醚/醮酸乙醣萃取三 次。合併之有機萃液.以水洗務_三次並乾埋（硫酸納）。 於真空中移除溶薄，殘留物》急想式層析純化.以30%醋 酸乙酯/己烷溶離而得淡#色油（4.45克，84%)。 fr )?-<.?-播戊氬某-4-珥藿某茱基）丙牖 於S大氣及0¾下.在二異丙胺（0.61毫升，4.2¾莫耳） 與無水四氫呋喃（6¾升）之溶液中，逐滴添加己烷中之正-丁基埋（2.5M, 1.73毫升.4.33毫某耳）。於〇它下«拌30 分鐘後，將此混合物冷卻至—78它.並以薄定液流，添加 3-(琛戊氣基-4-甲氣基苯基）乙牖（Ι·〇克，4.32¾莫耳）與 無水四氳呋_ (3¾升）之溶液。於6分鐘後.將此溶液绖由 套啻加入碘甲烷（0.64克，4.5毫莫耳）與四氫呋喃（5*升） 之溶液中.於S大氣及-78t：下進行。將混合物溫熱至室 溫.並«拌過夜。於真空中移除溶劑，將淺留物在醚輿稀 -5 4 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 甲 4(210X297公釐） 219927 80. l〇. 16 Λ 6 Β 6 五、發明説明（S3) 鹽發水溶液之間作分液處理。将此醚層以稀鹽酸水溶液洗 滌兩次，以水洗滌一次.以稀重磺酸納水溶液洗滌一次， 並乾燥（硫酸納）。溶劑蒸發後，殘留甲箱急费式層析純 化，以2 : 1己烷/醚溶離而得無色油（0.5克，47¾ )。 fH)?-mgrgg某-4-甲置甚茏某）丙按 於（3-環戊氧基-4-甲《基苯基）丙腈（0.5克.2.0毫某耳 >與甲酵（15¾升）之溶液中.添加70%遇氰酸（0.32克.2.: 毫荚耳）與1〇%钯/活性硪（92毫克）。将生成之混合物， 於50psi氳氣下氫化2小時，並经過Celite墊片過濾。濾液 於真空中濃縮。将殘留物在二氛甲垸與碩酸筘水i容液之間 作分液處理，並将二氰甲烷層，以水洗滌三次.並乾燥（ 5襄酸鉀）。移除溶劑而得油（0.5克，100%)。 (〇1-0-0播戍氩甚-4-甲氬甚笼甚）丙-1-基1草屋胺. 於捶胺乙酸（0.27克，3¾莫耳）在1,2-二甲《基乙烷（10 毫升）中之懸浮液内，在氬大氣下逐滴添加N-2中基嗶福林 (0.36毫升，3.3毫莫耳），接著添加氮甲酸異丁酯（0.43毫 升，3.3毫莫耳）。於室溫下«拌1·5小時後，添加2-(3-¾ 戊氧基-4-甲氣基苯基）丙按（0.5克，2毫莫耳）與1,2-二甲 «基乙烷（5¾升）之溶液，将生成之混合物《伴遇夜。於 減S下移除溶劑。将固体殘留物溶於«仿中.連缅以稀》 酸及水洗滌，並乾燥（昧酸納）。於真空中移除丨容薄I·殘 留物《急驟式層析純化，以10%醚/_氱仿溶離。使用50% 醋發乙酯/氛仿進行第二次急S8式層析.擭得此草塞按（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央標準局印製 0.14克.22%):熔黏 175-176.5t： 55 - 甲 4(210X297公釐) 21992¾. uu6 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（5幻 分析 對 CtTHwNaiU之計算值：C63.73, Η7.55, Ν8.74 ; 實澜值：C63.80, H7.69. N8.65。 實例21 付-遷基-4 -甲氦甚荃其1-?-田甚）丙-1-¾ 1SSJK iaW-〇gff^aE&-4-甲氬某荣甚芮 W 於二異丙基按（1.7¾升，12¾莫耳）與無水四氳呋喃（16 毫升）之溶液中，在S大氣及0它下，逐滴忝加在己烷中之 正-丁基浬（2.5M, 4.9毫升，12.3牽莫耳or下播拌30 分鐘後，将此混合物冷卻至-78t：,再連續忝加六甲基81 趦胺（2.3毫升，13.3毫莫耳），及3-(瑗戊氣基-4-甲氧基 苯基）乙腈（1.0克，4.32毫莫耳）與無水四g呋喃（3毫升） 之溶液。30分鐘，将此缘色溶液溫熱至-20 t：.並逐滴率 加碘甲烷（3.3克，23.2¾莫耳）。使此混合物溫熱至室溫 ，並》拌過夜。於真空中移除溶劑，殘萤物於醚铒稀鹽酸 水溶液之間進行分液處理。將此_層，以稀鹽酸水溶液洗 滌兩次，以水洗滌一次，並乾燥（硫酸納）。蒸發溶劑， «得無色油（1.2克），將其直接使用，無需纯化。 fh)?-L?-igri?gg-4-gg 甚荣甚）-2 -甲丙甚胺 於（3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基丙謂（0.9克，3.5 牽某耳 >與甲醇（50毫升）之溶液中，添加阮尼鏍（於水中 之50%漿液.5¾升，於使用前，以水洗鐮三次，再以甲 醇洗滌三次），及《簠氧化较（1.5¾升）。将生成之混合 物於52psi氫*下.氫化1；小時，並經過Celite墊片過濾。 於真空中*缩濾液。殘留物在二氱甲烷與硪a納水溶液之 -5 6 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 線- 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 ,. i. ^ _ — Λ 6 __ B6_ 五、發明説明間作分液*理.並将二氰甲烷層乾埋（硪酸鉀）。移除溶 劑獲得油（0.9克.93% )。 薄戍置甚-4 -甲氬甚荣甚）-?-田甚1丙-1-甚1 Η辞箝 此攞題化合物，僳以類似上文寶例20(e)部份之方法製 成（0.27克，24%):熔點 108-109.5t：。 分析 對 CieH2eN204之計算值：C64.65, H7.84, N8.38 ; * 剷值：C64.60, H7.91 , N8.33。 實冽22 ><-「？-(3-遷戊想某-4-甲腌某荣某）：^甚1苴蕕陈 (3)3-瑾戊筮甚-4-甲龅甚荣申菸 於氬大氣下，在3-環戊氧基-4-硝基苯甲醛（4.00克，17.0 毫莫耳）與二甲基甲睡胺（23毫升）之溶液中，添加硫甲琴 納（1.32克，18.7¾莫耳）。將生成之混合物《拌30分鐘， 然後倒入水中，以水萃取四次。合併之有櫬萃液，以水及 筢和氛化納水溶液洗滌二次，並乾燥（硫酸筘）。於真空 中移除溶劑。殘萤物爾急驟式«析纯化，以15-50%醋酸 乙酯/己烷之掸度溶劑溶離，而得此硫酯（1.72克，43% ),為橘红色油。 (b) 3-瑗戊氬蓽-4-田鏟甚-这-碴甚荃7.烯 使用3-瓌戊氧基-4-甲硫基苯甲醛（1.70克，7.2毫某耳） 之溶液.以類似實冽1(b)之方法，獲得此硝基笨乙烯産物 (1.51克，75% ):熔點 121-122C。 (c) 2-f3-8l戊氬某-4-甲璇甚笼蕞1Z. 6 使用3-琛戊縝基-4-甲《基-/3 -¾基苯乙烯（1.50克，5.4 -57 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂· 線· 甲 4(210 X 297公釐} 219927 Λ 6 Β6 _____ "" "* 五、發明説明（56 ) 毫莫耳）.以類似上文實例2之方法，擭得此胺（1.08克， 80¾ ) 〇 (d>H-r?-〇grg氬某-4-甲碴某荣某）乙某11?醻胺 使用2-[3-.環戊氧基-4-甲硫基苯基】乙胺（379豪克.1.5 *莫耳），以類似上文霣例5 U)之方法.獾得此草發胺産 物（102毫克，21%):熔黏 174-175t：。 分栴 對 CieHeaNa〇3S之計算值：C59.60. H6.88. N8.69 ,S9.94;實測值：C59.29, H6.74, N8.48, S9.79。 實例23 甚-4 -甲某礒酵某茏某）某1苴铯枋 於0T：及氬大氣下，在遇明酸（97毫克· 0.5毫莫耳）之溶 液中，添加N-[2-(3-環戊缜基-_4-甲硫基苯基）乙基】草酵 胺（132毫完，0.4毫其耳）與甲@(4毫升）之想浮液。於處 理後，製成此標題思化合物（145毫克，80%):熔黏166-167t：。 分析 對 C16Ha2N2(US · 0.21H20之計算值：C56. 16, H6.60 ,N8.19, S9.37; * 澜值：C56.17. H6.53, Νδ.12, S9.20 »例24 I丨？-M-gri? «甚-4 -甲蓽磕趦甚荣甚 >乙甚1Η睡仿 於0X：及S大氣下.在N-[2-(3-環戊氧基-4-(甲«基苯 基）乙基】草S胺（50¾克，〇· 16牽某耳）與二《甲烷（2毫升 >之浮液中•添加間-«過氧苯甲酸（79薏克.0.46¾莫 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局印51 連 並 中 烷 甲 氛二- 入 〇0 5 倒 - 物 合 混 將 浚 0 分 5 4 伴 捆 〇 耳 甲 4(210X297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 Λ6 __BJ5_五、發明説明b ) 鑛以硫酸氳銷水溶液、水、磺敢氳納水溶液及齙和氡化鈉 水溶液洗鐮，並乾燥（碩戤錚）。於真空中移除溶SI.殘 留物《急*式曆析鈍化.以2%甲酵/二氰甲烷港離而得 此® (53* 克，.94%):熔黏 185-186.5Ό。 分祈 對 CieHeaNaOsS · 0.15Ηβ0 之計算值：C53.80, H6.29 ,Ν7.86, S8.98;* 測值 C53.80. Η6.31, H7.79, S8.70 〇 簧例25 2-(3-¾戊氬甚-4-电氬甚荃某）-3-ag»g某芮敌7.酷 (a>(3-瓚戊氬甚-4-申氬甚芏甚）氳某醅敌7.醮 於氩化納（1.32克，於確油中之80% »浮液，44.0毫莫 耳）與甲苯（60毫升）之》浮液中》_在氬大氣下，添加磺酸 二乙酯（3.47克.29.4¾莫耳）、（3-琛戊氧基-4-甲《基苯 基）乙腈（.3.36克.14.5*莫耳）及甲苯（5*升）之溶液。將 生成之混合物，於回流下加熱1小時，且共沸移除乙酵。 將此反醮混合物冷卻至室溫，並«拌過夜。混合物於冰水 與醚之間進行分液處理。有櫬相以«氯化納水溶液萃取。 水相以稀鹽酸水溶液酸化，並以醚萃取。将醚萃液乾燥（ 疏酸納）並在真空中移除溶IB。殘留物自水/甲酵再结晶 而得此産物（2.97克，68% )。 (hl3-胺某- -珥 ft 某荣甚）芮$ 於（3-環戊《基-4-甲S基苯基）氰基醋酸乙6|(〇. 65克， 2.14萆莫耳）與無水乙醚（100¾升）之溶液中，添加70%過 氛酸（0_.14著升，2.36署莫耳）及10%把/磺（0」9克）。將 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- -線- 甲 4(210X297公釐) Λ 6 Β6 經 濟 部 中 標 準 局 印 製 219927 五、發明説明<58 ) 生成之混合物於50psi氫氣下.氫化2.5小Bf,並經過Celite ΜΗ過濾。濾液在真空中濃编。將固体殘留物在二·氛甲烷 與碩酸納水溶液之間作分液處理，並将有機層乾燥（磺酸 鉀）。在真空中移除溶劑，播得油（0.66克，100%)。 (c )2-(3 -頊戊氛甚-4-申氲某荣甚）-3-Μ醅胺甚丙酚7.醅 使用3-胺基-2-(3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）丙酸（0.66 克.2. 14毫莫耳）之溶液，以類似上文實例5(g)之方法， 播得此標題化合物（0. 13克，16% ):熔點184-185 t。 分析 對 Ci9HesN2062 計算值：C60.30. H6.93, N7.40 ; 實潮值：C60.70, H6.89. N7.64。 實例26 戊S某-4-甲氲甚荣甚卜3-M链胺丙酚甲醮 (3>(.?-搔戊氲甚-4-审氛甚荣甚）儐甚酷酚申酯 使用（3-琛戊氧基-4-甲氣基苯基）乙腈（8.6克，37.2毫 草耳）之懸浮液，以類似上文實例25(a)之方法，惟使用碩 酸二甲酯替代磺酸二乙酯，播得此標題化合物.産物為一 種固体（7. 45克，69% )。 (b) 胺甚- 2- 0瑁戊筮甚-4 -田気某荣某 >芮醵甲酷 使用（3-環戊氧基-4-甲氯基苯基）氰基醋酸（2.5克，8.6 毫莫耳 >之溶液，以類似上文》例25(b)之方法，擭得此標 題ib合物，為一種油（2.5克，100%)。 (c) 瑁戊氩基-4-甲氛甚茏甚猪胺丙醅甲酷 使用氛甲酸異丁酯Π.9毫升，14.8毫莫耳），及3-胺基 -2-(3-瓖戊氣基-4-甲氣基苯基）丙酸甲酯（2.5克.8.6毫 -60 - 甲 4(210X297公釐）
裝.....町：：線‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 13 6__ 五、發明説明（g9 ) 某耳）之溶液•以類似上文*例5(g)之方法.獲得此草® 按：熔點 1S2.5-183*0。 分對“8“4»^06之計算值：C59.33, H6.64. N7.69; 貢 _ 值：C59.29, H6.60, N7.61。 實例27 N- Γ2- d 4-等=Μ田氬甚荣某>某】草B胺 3){<-1~2-(_1.4-二；氬某笼甚）7.甚1蕕胺丨酴甲_ 将3,4-二爷《基苯乙基按鹽酸鹽（5克，13.5¾莫耳）與 二氛甲垸（50毫升）之溶液，冷卻至〇υ,並以三乙胺（4.15 毫升，29.7*莫耳）及甲基草S*((l.37毫升* 14.9毫草耳 )«理。將此反《於室溫及氬大氣下播拌2小時•然後在酸 性水與二氨甲烷之間作分液*理。將萃液以稀磺酸氫納洗 雔.乾埋（硫酸並蒸發。經由使用醚輿己烷進行純化 .而得黃掲色固体（5.2克.92%>:熔點84*0。 b> Ν- Γ2- Π· 4-二芩氡某荣 某 IMS 胺 將N-[2-(3,4-二平氯基苯基）乙基]匿胺乙酸甲酯（5.0克 ,11.9毫莫耳）與甲酵（100毫升）之懸浮液，装在？丨3<^6「-Porter壓力容器中，於S氣下冷卻至-78T：。將«(約60¾ 升）濃缩於此容器内，將容器密封並使其回復至室溫。将 此®浮液於室溫下，在约60ps【之《力下«拌17小時。将 混合物冷卻至-78υ.打開容器，並於s氣液下，使該激 烈«伴過之懸浮液，回《至室溫。1.5小時後，於真空中 移除溶《.以20%二氛甲烷/醚研製此固体，而得白色固 体（4广5克.9 3 % ):熔點1 8 7 。 -61 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線_ 甲 4(210X297公贽） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明b ) c)N-[2-(3,4-二羥基苯基）乙基】草B胺 於N - [2 - (3· 4-二爷氧基苯基）乙基]草S按（4.0克，9.89 *莫耳）在甲酵（120*升）與二甲基甲Sp (40*升）中之溶 液内，添加10_%耙/磺（1.0克）。將生成之混合物.於55 ps丨下氳化4小時，並络aCelitefil片過«。於真空中《编 »液，而得淡灰色固体（2.2克，100%),熔黏>210t：。 d>H-r(2-(U-髻-二氬珥《某茏甚17.甚1甚醣胺 N-[2-(3,4-二羥基苯基）乙基]草匿胺（336¾克，1.5€ 莫耳）、無水磺酸押（829*克，6毫莫耳）及二甲基甲S胺 (4毫升）之K浮液，其偽装在一餹不锈網球中，於S大氣 下，將其冷卻至-781：。将氰二《甲烷（約2¾升）凝结在此 容器中.将容器密封.使其回復至室溫.然後在80-90t 下加熱7小時。将混合物冷卻至-78 υ,打開容器，使該激 烈攪拌過之懸浮液.於氬氣流下回«至室溫。1小時後， 将此混合物在二«甲烷/異丙酵與酸性水之間作分液處理 ，並將有機萃液乾燥（確酸納）及蒸發成白色固体。蒱急 驟式層析純化，以10%異丙酵/«仿溶離.接箸使用二氰 甲烷/己烷研製所生成之固体，而得白色固体（120¾克， 25% ):熔點 153-155=。 分析 對 CiaHiahNtsCU · VlOHsO之計算值：C44.21 , H3.77 .N8.59; »测值：C44.54, H3.57. N8.64。 * 例 2β. ^-丨（入4-二7.氲甚荣&)7.甚】虽猪枋 於氬大氣下，將Ν-[(3,4-二羥基苯基）乙基】草趦胺（280 -62 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線- 甲 4(210x297公釐) Λ 6 13 6 219927 五、發明説明& ) 毫克.1.25¾莫耳）、無水磺酸押（363¾克，2.6毫其耳） 及碘乙烷（0.22¾升，2.75毫莫耳）在二甲基甲S胺（3¾升 )中之»浮液，於70*C下加熱。4小時後，添加其他碘乙烷 ，並將此混合物再加熱一小時。将混合物冷卻至室溫.並 在二«甲烷輿酸性水之問作分液《理。將有櫬萃液乾埋（ 硫酸鎂）並蒸發。藉急》式層析純化.以3%甲酵/氡仿 溶離，接着以醚研裂所生成之固体，則得一種黄褐色固体 (99¾ 克，28% ):熔點 168-169*C 〇 分抵.對 C^HsofUCU之計算值：C59.99, H7. 19, N9.99 ; 實浏值：C59.88 , H7. 19, H9.94。 實例29 H-『2-氡基-2- rS &甚-4-田氲甚茏甚）7.甚1笪猪眩 a ) 2 -氰基-2-( 3-遷戊籯甚-4 -田《甚垄某）7.路fg 將次實例26(a)之方法所裂成，於濃氫氧化銨（50¾升） 中之2-氰基-2-(3-環戊*基-4-甲氧基苯基）醋酸甲酯（2.1 克，7.26毫荑耳）之溶液，於室溫下攛拌4天。於最初半小 時後，形成《白色沈澱物。将反應冷卻至0*C.使用10¾ 鹽酸水溶液酸化至PH2-3,以二«甲烷/甲酵萃取三次， 並乾燥（味酸镁）。於真空中移除溶劑而得暗白色固体（ 1 . 75克，88% ):熔黏 160-162t：。 hM-(笙三-Tg甚碰g粧某戊氬甚-4 -田《甚荣 甚）芮g胺 於2-UC基-2-(3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）乙S胺（504¾ 克.Τ·85^契耳）與甲恝（25¾升）之溶液中，添加70%過 -63 - 甲 4(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. 經濟部中央標準局印製 319927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（g2 ) «酸（179¾升.1.9毫某耳）及10%把/磺（30¾克）。將生 -成之混合物，於50psi下霣化2小時.並經aCeliteSHS 濾。於真空中囊编濾液。将固体殘留物在二氰甲烷與硪馥 銪水溶液之間作分液處理，並將有播靥乾垛（硫酸銷）。 於真空中移除溶薄.将殘留物溶於二*甲烷（25毫升）中， 並以二硪酸二-第三-丁基酯（0.5毫升，2.18毫其耳）處理 。20小時後，蒸發溶爾，殘留物鞴急》式層析純化，以1 :1醋酸乙酯/己烷溶離.而得淡黄色固体（331毫克，47.4 % ) 〇 甚）丙腊 _ 将3-(第三-丁氧基羰基胺基）-Ί2- (3-琛戊氣基-4-甲氛基 苯基）丙S胺（285«克，0.75毫荑耳）與無水四氬呋喃（5毫 升）之溶液.以吡啶（135微升· 1.66毫莫耳）及以三《醋酐 (120撖升，0.83*其耳）逐滴處理。將反醮物於室S下» 拌1.5小時.然後以冰®冷，並於二氣甲烷與水之間作分 液琪理。将有機萃液乾燥（硫酸镁）並濰缠。藉急驟式層 析純化，以3 : 7醚酸乙酯/己烷i容雄.》得描黃色油（262 奄克.97¾ )。 将己冷卻至〇υ之3-(第三-丁氧基玻獯基胺基）-2-(3-琿 戊氧基-4-甲《基苯基）丙腈（256爱克.0. 71¾契耳）與二 «甲烷（5毫升）之溶液.並逐滴添加三《醏酸（1.0¾升）進 行®理，且於〇 t下在S氣中1«伴2小時.並於室溫下2小 -64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· >線_ 甲 4(210x297公釐〉 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明) 時。以固体碩酸氫納中和此反應，以二氮甲烷稀釋，及以 硪酸氫鈉水溶液洗雔，再以水洗鲦。將有機萃液乾燥（磺 酸鉀）並蒸發而得一種黃色油（178毫克，97%)。 e) Κ-ί2-(氲甚- 瑁戍氛甚-4-申氬甚荣案）Z甚1醣胺 \ 乙敌甲酯 將3-胺基-2-(3-環戊氣基-4-甲氧·基苯基）丙腈（35G毫克 ,1.37毫莫耳）與二氱甲烷（8毫升）之溶液，冷卻至ου, 並以三乙胺（0.2毫升.1.51毫莫耳）及甲基草醯氛（0.14毫 升.1.51毫莫耳）處理。將此反應於氬大氣下攪拌0.5小時 ，然後於水與二氨甲烷之間作分液處理。將萃液乾燥（½ 酸納）並蒸發。藉急憇式層析純化，以3: 7醋酸乙酯/己 院溶離，而得白色泡沫物（332毫克，70%)。 ΠΝ -丨2-«某-2-0瑄戊筮甚-4-甲氳某茏甚>荣某1酵胺尸. 酸J332毫克，0.96毫莫耳）與甲醇（3毫升），使用氫氧化鋰 單水合物（126毫克，2.88毫莫耳）並搜拌5分鐘。在真空中 移除溶劑，以10%鹽酸水溶液酸化此樹脂，並於二氛甲烷 與水之間作分液處理，及萃取。將有機萃液乾燥（硫酸鎂 )及蒸發。將殘留物溶於乙二醇二甲醚（5毫升）中，以N-甲基瞵福啉（127毫升，1.15毫莫耳）及氛甲酸異丁酯（143 毫升，1.1毫莫耳）處理。於10分鐘後，將反應冷卻至0C .添加氛飽和之乙二醇二甲an容液（5-10毫升）。將反慝於 下IS拌0.5小時.及於室溫下2小時。將混合物在二氡 甲烷/甲醇與水之間作分液處理，以10%鹽酸水溶液及水 洗滌3將有機莘液乾燥（硫酸镁）並蒸發而得白色固体。 -65 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 甲 4{210χ297公發） 219927 經濟部中央搮準局印裝 -- A 6 - B6 五、發明說明(' 纟仏， 藉；as式層析纯化，以1: ι»酸乙酯/己垸溶離，而得白 色固体，将其以醚研裂.遇濾及乾燥（106.2*克，33% > ••熔钻 176-177T：。 . iL-fe.....對 CtaHsiiNaiU之計算值：C60.96, H6.44, H12.54 ;贾澜值：C61.35, Η6.31, Κ11.86。 實例30 通戊氮甚-4 -甲氬某茏某）丙-?-¾ IMS粧 a) 3 -瓚戊氛甚-4 -甲«S-θ -珥甚-θ -猫菡茏7.« 将3-環戊氣基-4-甲氧基苯甲S(3.3克，15毫其耳） 與冰醏酸（25毫升）之溶液.以硝基乙烷（4.2¾升，58.5¾ 莫耳）與醣酸较（1.65克，21.4*其耳）«理，並於回流及 氬大氣下加熱6小時。於真空中移除溶甬，殘留物在二氯 甲烷與596硪酸氳筘之間作分液處理' 将有檐層乾操（硪 酸錚）並蒸發。藉急驟式層析純化，以7:.3氰仿/己烷溶 雞，而得油，將其從己垸進行结晶（1.05克，25.3%)。 b) 2-胺基- 3-(3-環戊氢某-4-申《甚荣甚）丙烷 使用得自上文（a)部份之硝基苯乙烯（1.0克，3.61¾莫 耳）之溶液，以類似上文實例2之方法.穫得愫題化合物（ 692毫克，77% )。 c) H-「3-(3-環戊氛甚-4-甲氩某芏S )丙甚lSjg»g 使用2-胺基- 3-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）丙烷（690著 克，2.77¾莫耳）與乙二酵二甲醚之溶液，’以類似買例5(g >之方法.《得此楗S化合物（333¾克\ 38% ):熔黏197-198*0。 -66 - {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .襄. .綠. 肀 4(210Χ 297公簷） 經濟部中央標準局印製 219927 ""Λ 6 _ Β 6 _ 五、發明説明（65) ϋ」δ_ 對 Ci7H24H2〇4 之計算值：C63.73, Η7.55, Η8.74; 實浏值：C63.36, H7.23, N8.65。 買例31 卩-「2-褒甚-2-申甚-2-(3-播rS值甚-4 -甲筑甚笼等）7*甚1 草整胺 3)2-筐甚-?-0理戊氢甚-4-甲氲甚笼甚）丙茜眩 於01下，将二異丙基胺（525微升，6.5¾莫耳）與四駕 呋喃（15¾升）之溶液，以慢«忝加正-丁基鋰（2.5M, 1.4 毫升）與己烷進行處理，並於氬大氣下麼拌0.5小時。将反 應混合物冷卻至-78t：,並添加固態2-氰基-2- (3-環戊氱 基-4-甲氧基苯基）乙蟊胺（849毫克，3.11萆其耳）。於《 拌0.5小時後，添加碘化甲烷（4.0毫升，62毫其耳），檯拌 此反K並溫熱至室溫。於1 . 5小時後' 将反醮於Μ與水之 間作分液處理，並以1.0MS酸、水洗滌，碎有機萃液乾揉 (硫酸納）。将己瀑縮之祖産物，《急驟式層析纯化，以 3: 7醋酸乙酯/己烷溶離，而得白色固体（466¾克.52% )0 b).?-(隹=-丁氢甚瑭甚粧甚瑾戊S甚-4-田氩甚芏 甚）-2-甲甚丙稻箝 於2-氣基-2-(3-琛戊氧基-4-甲氣基苯基）丙匿胺（464毫 克，1.61毫莫耳）與甲醇（25毫升）之溶液中，添加70%過 氰酸（175撖升，1.9萆莫耳）及10%把V磷（40¾克）。将生 成之混合物.於50psi下氫化2小時，並绖過Cel ί tea片過 濾。於真空中#缩濾液。将固体殘留物在二氛甲烷與碩酸 -67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 甲 4<210χ 297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _ 13 6 _ 五、發明説明（OT) 1路》g 7.醏甲明 将3-胺基-2-(3-琛戊氛基-4-甲缜基苯基）-2-甲基丙脯 (288毫克，1.05¾其耳）輿二氰甲烷（5毫升）之溶液，冷2P 至〇*C.並以三乙胺（0.13毫升，1.16*其耳）及甲基草S 氡（0.11¾升.1.2毫莫耳）《理。將反®於氬大氣下播拌 0.5小時，然後在水輿二》甲烷之間作分液處理。将萃液 乾燥（硫酸筘）並蒸發。拜急霣式層析純化，以1:1»酸 乙酯/己烷溶雄，而得白色泡沫物（315*克，83¾)。immttr 將N -[2-氛基-2-甲基- 2-(3-琿戊氧基-4-甲氧基苯基）乙 基=睡胺乙酸甲酯（312毫克，0.37毫其耳）與甲酵（7¾升） 之溶液，以««化埋單水合物（110毫克，2.6毫莫耳）處理 ，並《伴0.5小時。使用10%鹽酸水溶液，将pH值讕整至 PH2,於真空中移除溶剤。將此.樹脂於二《甲烷與水之間 作分液處理，萃取，並將有機萃液乾燥（《酸錤）及蒸發 。將殘留物溶於乙二酵二甲® (5¾升）中，並以N-甲基嗎 福啉（115«升，1.04*荚耳）及氡甲酸異丁酯（130«升， 1.0毫莫耳）處理。10分鐘後.将反應冷卻至0*0,且於反 懕中添加氛鉋和之乙二酵二甲醚溶液（5-10毫升）。將此反 應於下，«拌0.5小時，及在室溫下2小時，並於二氛 甲烷/甲醪之間作分液《理.及使用10%鹽酸水溶液舆水 洗雔。将有抽萃液乾燥（砘酸镁）並蒸發而得白色固沭， 將其边醚研製，過濾及乾燥（84¾克.28%):熔點171-172 -6 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線. 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6
五、發明説明（gg ) 經濟部中央標準局印製 t： ο 分 I 對(：18118<^30<1 之計.算值：C62.19, H6.74, H12.09 ;實澜值：C61.99, H6.60, H11.81。 實例32 Μ- Γ2- (3-瓚戊氬基-4-田氬某茏基）Γ.萇ΐ-w，- U-Bf啶y 士 签）mm乙故. 使用N-[2- (3-環戊《基-4-甲氧基苯基）乙基]醯胺乙酸 (284 毫克，0.92¾ 莫耳）、EDAC(22〇€jg, 1.16¾ 其耳）及 二甲基胺基吡啶（140毫克，1.25*莫耳）及4-胺基甲基吡 啶之溶液，以類似上文*例12之方法.獲得此標題化合物 (126¾ 克，34% ):熔黏 129-13ΐυ。 分 I 對 CieH24N2(U之計算值：C63.73, Η7.55, Ν8.74 ; 實澜值：C63.36, H7.23. N8.65。 實例33 H-f2-〇g戊氬某-4-田镢甚芏甚）Ζ·甚〗-HO-lfttg甚珥 m )M.mm 使用N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]S胺乙酸 (306毫克.1.0¾ II耳）與乙二酵二甲醚（6¾升）之溶液， 以N-甲基·«福啉（130撖升.1.2毫契耳）與《甲酸異丁酯（ 147微升，1.15«萁耳）«理，以類似上文實例10之方法， 使用（3-胺基甲基）-吡啶.則得此産物（42¾克.11%): 熔點 148-149T：。 分析 對 CeaHe7N3〇42 計算值：C66.48 . H6.85 . H10.57 ;» 測值：C66.ll. H6.84, N10.40。 -70 - °請先閱讀背面之注意事项再嶼寫本頁) -裝- -線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（gg ) 實例34 N-丨 2-oareg 某- λ-田氬签茧甚 甚） 草路胺 此禳題化合物换以類似上文實例10舆33之方法裂成•惟 使用4-胺基吡啶，産生45«克，12%産物：熔點182C。 分析 對 C2iH.a8N3042 計算值：C65.78. H6.57, N10.96 ;實测值：C65.47, H6.53, N10.93。 實钶35 N-「2-(5i-Srg氩甚- 4-g氬基笨基）乙基卜啶基）umm 此標題化合物，偽以類似上文寅例1〇舆33之方法製成， 惟使用3-按基吡啶，産生226*克.59%産物：熔點167t： 〇 分析 對 CeiHeeN3(U之計算值：C65.78, H6.57, M10.96 ;實澍值：C65.83, H6.46, N10.91。 寅例36 n-i~?!-n-are«g-A-田藿某茏甚）乙甚 某申 某）H g胺 此捸題化合物，偽以類似上文*例10與33之方法裂成， 惟使用（2-胺基甲基）吡啶.産生24〗毫克，6396産物：熔 點 14 卜 143=。 分析 對 Ceei27e3fU計算值：C66 . 48 , Η6 . 85 , H10.57 ; W 潮值：C66.46, H6.86, N10.57。 實例37 -71 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線- 甲 4(210x297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（70) n-fm-a rg氬基-4-珥《基苯甚簋1-H-甲基JL里胺 ain -丨〖笙丁氬甚着甚）-3-(3-珊戊氬y-i-田某 > 7.某1胺 将（3-環戊；基-4-甲氧基苯基）乙胺（2.5克，.10.64毫奠 耳）與二《甲烷（25«升）之洁嵌，以丁氡基玻基酐（2· 5毫 升· 11.0毫奠耳）處理，N反在氬大氣下播拌2小時。於真 空中移除溶殘留物藉急》式*析純化。以1: 1醚/己 烷溶離出此産物.為無色油（3.04克，85%)。 b)N-[甲基-2-(第三-丁氣基玻基）-3-(3-環戊氣基-4-甲氯 基苯基）乙基]胺 將N-[(第三-丁氧基羰基）-3-(3-琛戊*基-4-甲缜基苯 基）乙基]胺（1.2克，3.6¾¾耳）舆二甲基甲S胺（10毫升） 之溶液，以氫化納（120*克，4.0¾莫耳，80%分散液）處 理，並於室溫及氬大氣下《拌2小時。添加礦甲烷（300撇 升，4.8*莫耳），並建續《拌S外3小時。於真空中移除 溶两，並將殘留物在二«甲烷舆酸性水之間作分液«理。 将有機靥乾燥（碩酸鉀）及蒸發。箝急驟式層析純化，以 3: 1己烷/醚}容雄，則得此産物（680*克，54¾)。 申某-2-(3-瓚戊氬基-4-甲氬某茏甚>^甚1胺 使用N-[甲基-1-(第三-丁氧基迸基）-3 -(3-琿戊«基-4-甲氣基苯基）乙基]胺（650¾克，1.86¾ Μ耳）之溶液，以 類以上文實冽11之方法，《得it摞題化合物.為一種油（ 440¾ 克，95% )。 d ) M-f2-(3 -環戊g基-4-甲g基苯基甚1-H -甲甚Mig胺 -72 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線- 甲 4(210X297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _ Ββ_, 五、發明説明h ) 使用N-Π-甲基-2- (3-琛戊氣基-4-甲«基苯基）乙基]肢 (300¾克.1.2毫莫耳）之溶液，以類似上文*例5(g)之方 法，«得此檩S化合物（230毫克.60% )。 分析-對 Ci7H24Ne(U · 1/25Ηβ0 之計算值：C61.99, H7.65 ,Ν8.50;實澜值：C62.16. Η7.53. H8.45。 實例38 氬甚-4-田g甚芏某.某=田甚 )Η路胺 a ) N - Γ?- (；?-瑢戊藿甚-4-田甚荣某）Z某1 -Μ · - Μ ·-(二田 甚）Μ酵箝 使用N-[2-(3-環戊縝基-4-甲《基苯基）乙基]睡胺乙酸 (300毫克，0.98¾其耳）舆乙二p二甲醚之溶液，以類似 寅例10之方法，«得此欞題化合物，為一種油（220毫克， 68% ) 〇 hlN-r2-(3-Sg 戊氬某-4-田氲甚荣某 田甚）Μ輅胺 将^[2-(3-環戊氧基-4-甲《基苯基）乙基]咄’.《’-(二 甲基）草S按（220¾克，0.66¾莫耳）與二甲基甲超胺（7毫 升）之溶液，以氳化納（33毫克，0.99毫其耳，80%分敗液 )及15 -冠-5-醚（19.5微升，〇.99毫莫耳）菡理，並於50T： 及揉大氣下«伴1小時。在一値別燒杯中，將碘ib甲烷（ 327澉升.5.3¾莫耳）加入四氫呋喃（20毫升）中.並将該 陰雞子溶液加λ其中。於氬大氣下，再連缅fS拌1 S小時。 於真空中移除i容剞，並將淺留物在醋潑乙酯與水之間作分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 甲 4(210x297公釐） 經濟部中央標準局印製 213927 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（72) 液琪理.且以水洗滌5次。將有機層乾燥（碩激鉀）乾燥 及蒸發，藉急S式層.析純.化，以97 : 3氛仿/甲醇溶離而 得油。 分析 對 Cialj2eN2(U之計» 值：C65.49, H8. 10, H8.04, 實剷值：C63.47, H7.38, N7.56。 實例39 N-「3-卸甚毋戊《甚-4-田氬甚茏甚）丙甚lSg胺 ><-『.？-瘅甚-?-(.?-璀戊鼉某-4-珥氛甚3£甚）丙甚1亘睡粧 於里大氣下，將硼氳化納（104毫克，2.7¾莫耳）與乙二 醚二甲醚（16¾升）之懸浮液，以氰化鋰（121¾克.2.8毫 莫耳）處理.並攪拌0.5小時。於其中添加N-2-(3-環戊氣 基-4-甲氧基苯基）乙基-2-甲氧基羰基草S胺（100毫克， 0.27¾莫耳），並將反匾於室溫下*拌2.5小哼。於真空中 移除溶i(，添加水、醱酸，使得呈酸性，再添加《酸銷， 且混合物以氛仿萃取。将産物澀编，並《急*式層析纯化 。産物以氛仿中之2.5-7%甲酵溶雄，並以醚研製而得白 色固体（9¾克，9%):熔點176t：e 實例40 2-雄路粧甚-><-丨？-〇頊戊氬&-4-_氳某芏某）？：基]趦 胺乙敢 2-筠趦胺基-H-丨？-dig戊ffi甚-4-田《甚芏S>Z.某1酪胺 敌甲酯 使用3-胺基-2-(3-琛戊氧基-4-甲《基苯基）丙趦胺U00 毫克·； 〇.47著某耳 > 與二K甲烷（8¾升）之溶液，以類似* -7 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 甲 4(210x297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _____Β6__ 五、發明説明（73) 例3之方法，《得此標題化合物（124¾克.78%):熔點 164-1651C 〇 Γ?-筠茜粧甚- m-oargg某-4-申氬某签甚>又»1S胺 乙敢 使用2-羧S按基-H-2-(3-琛戊氧基-4-甲*基苯基）_乙 基匿胺乙酸甲酯（95毫克，0.26*莫耳）與甲酵（8¾升）之 溶液.以類似上文實例4之方法，播得此産物，為暗白色 粉末（11 毫克，7390):熔點 188-190C。 S例41 戊S某-A-田氲甚芏甚H ^1-Ν-(4-7•瘅按基 茏某）μ as粧 a) 2-n-gfr^g^-4-田a某荣甚）_敢乙曲 将硫化甲基甲基亞磺匿基甲烷（2.0毫升，19.1毫莫耳） 與粉末狀氫縝化納（80豪克，2.0毫莫耳）之混合物，於70 -75¾及S大氣下攪拌0.5小時，添加3-琛戊氧基-4-甲氯 基苯基苯甲莛（2.0克，9.1S莫耳），並将此反K連鏞加熱 1.5小時。将此反*以二《甲烷稀釋.並以〇_5M鹽酸、水 洗滌，将有懺萃液乾燥（硪酸鉀）並蒸發。藉急驟式層析 純化，以4: 6醋酸乙酯/己烷溶而得一禰固体2.5克 ,85% )。将此固体溶於乙酵（15¾升）中，以鹽酸鉋和過 之乙酵（1¾升）處理，於回流下»伴2.5小時。於真空中移 除溶劑.羧留物藉急驟式層析純化。將此産物以95 : 5醋 酸乙® /己烷溶離，為贲色油（1.58克.63%)。 b) ?-·η-頊ri?氛甚-4-田氬甚芏甚 > 醴敢 -75 - (請先閱讀背面.之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 甲 4(210x297公釐） 219927 經濟部中央標準局印製 Λ 6 136__ 五、發明説明（74) 使用2-(3-琛戊《基-4-甲氧基苯基）醣酸乙明（1.5克， -5.5¾莫耳）之溶液，以頚似實例4之方法，惟在约65-70扒 下加熱而得此産物，為黃色油（1.4克，99%)。 * 頊re«a-4-甲氬某荣某）-><-(4-碴甚芏甚）ζ.赭胺 使用2-(3-環戊《基-4-甲氣基苯基）醋酸（1.4克，5.4¾ 契耳）之溶液.·以類似實例12之方法，《得此産物，為黃 色固体（884毫克，44% ):熔點129-131TD。 d)2-L?-痺甚- 4- gg基茏某）-N-U-fiS甚茏甚>7.粧 於硼烷（3.0¾升，1.0M溶液，在四fi呋喃中）之溶液中 ，添加2- (3-琛戊缜基-4-甲氧基苯基）-N- (4-硝基苯基）乙 匿胺（255¾克，0.69¾莫耳）.並將此混合物在氬大氣下 «拌15分鐘。於此溶液中，添加_6N鹽酸（5¾升），並將反 應在開放大氣及1201C下«拌1小時。將此溶液冷卻至〇υ ，以固体.硪酸押（6.2克，45€莫耳）«6化，並添加水。將 混合物在二氛甲烷與水之間作分液處理，並将有機層乾燥 (磺酸錚）並蒸發而得黄色油（202.7毫克，70%)。 e ) 2-(3-璜戊氬基-4-甲氲甚笼其- H-U-硓甚芏甚）7.辟 将2-(3-羥基-4-甲氧基苯基）1-(4-¾基苯基）乙胺（201 牽克，0.7毫其耳）與二甲基甲匿肢（5¾升）之溶液，以碘 酸绝（456¾克，1.4*其耳）及溴化琛戊烷處理，並於二» 甲垸與磺酸氫筘水溶液之間作分液處理。將有機層乾燥（ 硪酸押）並蒸發。«急驟式層析純化.以2.8醋酸乙酯/己 烷溶離，而得産物（227¾克.91%)。 f)2-(3 -頊戊氫某-4-甲氬其茹甚>-N-(4 -粧甚芏甚胺 -76 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝‘ *可- 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 ___Β6 _ 五、發明説明（75) 使用2-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）-Ν- (4-硝基苯基*)乙 胺（218¾克，0.61*奠耳）之溶液，以類似買例13(a)之方 法•播得此標題化合物，為紫色油U51毫克· 76%)。 g>2-na；1?«甚- 4-g氩甚芏甚SB胺基苯基）乙 胺 将2-(3-瓌戊氣基-4-甲氣基苯基）-N-(4-肢基苯基乙胺 (119*克，0.37¾莫耳}與二氰甲烷（1毫升）之溶液.以吡 啶（1滴）與10%醣酐在二氡甲烷中（400撤升，0.43毫莫耳） 進行S理。将反應在S大氣下«拌1小時。將反應物於二 氮甲烷與水之間作分液處理，並將有檐層乾燥（硫酸鎂） 並蒸發而得此産物（131毫克，96%)。 h>n-r?-〇g戊《甚-4-珥氬某#某）？：某1-H-U-乙匿除 甚芏甚）里g胺 使用2-(3-環戊《基-4-甲《ί苯基-(4-乙醯胺基苯 基）乙胺U94毫克，0.53毫其耳）之溶液.以類似實例5(g) 之方法.«得此禳題草思胺，為固体（7毫克· 3%)。 分析 對 Ct^HeeN305 · 7/8Ηΐί〇之計算值：C63.45 , H6.80 , ,Ν9.25;貢澍值：C63.06, Η6.35, Ν9.66。 實例42 μ-Γ9-Μ-2-(.Ί-Η>γ&«某-4-甲氬某荣某>7：某1Μ狯栏 M-r?-g-?-(3-grRg·甚-4-甲氩蓽荣某甚丨亘瓸按 於氬大氣下，將重鉻酸吡錠.（236¾克，0.63¾荑耳）與 二甲基甲S按（3.5¾升）之溶液，以N-[2-羥基-2-(3-壞戊 氧基：4 -甲氧基苯基）乙基]草超胺（130¾克.0.42¾契耳；> -77 - 甲 4(210x297公釐} ·_......^ -............^.....#♦♦·♦$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 219d27 ^ ---------- Λ 6 __B6_ 五、發明説明（Tg) 琪理.並S拌5小時。添加®Μ 1〇毫升）.將混合物再魇拌 0.5小時.然後經《矽酸錤吸附鑲（Felorisil)»濾。將濾 液瀑编.並於_»酸乙酯與水之間作分液處理。将有機層以 水洗滌三次.然後乾埋（硫酸续）。鞴急驟式層析純化. 以9 : 1氯仿/.甲酵溶雄，而得白色固沭.將其自乙醚再结 晶（40« 克，29.7% )。 分析 對 CieH2〇N2〇s · l/2He〇之計算值：C58.35, H6.43 .H8.51 ; S 澜值：C58.89. H6.12, N8.07。 霣例43 K -丨？-巡其- 遭rS «甚-4-申g甚荣& 睡胺 2-η-頊戊氪甚-4 -申)-2 -坪基乙胺 将3-瑗戊m基-4-甲氧基苯甲醛（7克.32毫其耳）與四氪 呋喃（100¾升）之溶液.於S氣下.冷卻至-78t：,並於五 分鐘内，以甲基埋（25毫升.35.2*莫耳）逐滴《理。将反 應*拌1.5小時，同時溫熱至室溫。添加水Π.15毫升，64 毫莫耳），並於真空中移除溶剤。將此黃色固体.在高真 空下暴露10分鐘.且直接使用無豁進一步纯化。 璀戊氲甚-4-田《甚笼某）-1-谊7•烷 將2-(3-琛戊氯基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙烷（7.08克 ,32¾莫耳）與二《甲烷（150¾升）之溶液，以重鉻酸吡錠 (16.8克.44.7毫吳耳）處理.並將混合物於S氣下1»伴4.5 小時。添加醚並將混合物I»拌0.5小時。將反應經過Florisil 過濾：並以醚充分洗滌。於真空中移除溶剤，而得楢色油 。秘急驟式®析纯化.以97 : 3二氛甲烷/賭酸乙酯溶離 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· -78 - 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _______ B6_ 五、發明説明（^ ) .而得暗白色固体（3.0克，40%K 1-(3-¾戊籯莩-4-甲氬甚芏甚-υ -洩π馆 在一β燒瓶中.於氬氣下•放置微細粉末狀溴化鋦（ΙΙ) (3.36克，16;2毫莫耳），将其溶於_酸乙酯（20毫升）中， 並加熱至回流。添加1-(3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）-卜氧 -2-澳乙院（2.0克.8.54毫某耳）輿氰仿（20*升）之ffl溶液 .並持績回流。2.5小時後，已停止釋出氫氣•並使反* 冷卻至室溫。將此反鼴再尚拌1.5小時，然後經通玻璃繼 維濾器過濾，以移除淡紫色固体。將逋液濃縮.且殘留物 ϋ急驪式層析純化.以8 : 2己烷/醚溶離，而得黃色固体 (1.09克，41%)。此固体不安定，並於氬氣及-3〇υ下儲存 〇 將卜（3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）-1-氣-2-¾乙烷（1.0 克，3.19豪奠耳）與二甲基甲醯按（12毫升），以叠》化銷 (208¾克.3.19毫荑耳）《理，並将此反應在72T：下加然 1.75小時。將反慝物冷卻.阐入水中並以醋酸乙醋萃取。 有櫬層以水洗雔並乾燥（硫酸筘）。於真空中移除溶劑， 並將此橘色固体於氬氣及-301下儲存（1.0克，100%>。 1- M-g戊氢g-4-甲氬甚芏甚>-2-麝Stg-7.S8 於蟊大氣下，將1-(3-琛戊a基-4-甲氣基苯基 2- β坑基乙烷（8 40¾克，3.1¾其耳）與甲酵（40毫升）之溶 液，冷卻至〇t.並以纯梓硼氬化鈉（232¾克，6.2€M耳 )處理Λ於0.25小時浼，添加水（0.5¾升），15%氫氧化納 -79 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 甲 4(210x297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 Λ6 ___B6_五、發明説明（78) (0.5¾升 並再添加水（1¾升）。将此混合物遇濾.漘縮 ,於二氛甲烷與水之間作分液《理.並萃取兩次。將有檐 層乾燥（磺酸鉀）並蒸發而得無色油（700毫克，81.4%) 。將此油置於醚（20毫升）中，於氬大氧下.將其加入®化 捶鋁（227¾克，6.3*莫耳）與»(20毫升）之懸浮液中。将 此反匾在室溫下*拌2小時，然後以水（〇.2毫升）、15%« 氧化銷（0.2毫升）及水（0.6毫升）處理。然後將混合物遇濾 ，將濾液乾嫌（確酸納）並鼸编而得白色固体（490毫克， 92.8%)。 Κ-Γ2 -禅基-2- (3-瓚戊氬某-4-申S甚芏甚>7.甚1醣格乃醏 申酯 将（49 0¾克.1.95*莫耳）舆四氫呋喃（8¾升）之溶液， 冷卻至-78t：，並以三乙胺（0.3¾升，2.15¾莫耳）與甲基 草趋氛（0.22毫升· 1.95¾其耳）處理。將此反醮在氬大氣 下鼸拌1.5小時，然後在水（pH〜2>與二氰甲烷之間作分液 處理。將萃液乾燥（磺酸押）並蒸發成白色固体（550¾克 ,8 3 . 6 % ) 〇 -揮基- 2- Π-瓚戊氬某-4-珥氲某芏甚>7.甚IHgg 將H-[2-羥基- 2-(3-環戊氧基-4-甲氯基苯基）苯基]S胺 乙S甲酯（55〇毫克.1.63毫某耳）舆甲酵（丨5毫升）之溶液 ,;今卻至-7 8 t：，並以液態氛（1 5毫升）邃理。將反應溫熱 至室溫•並«拌4小時。蒸發此® .並添加氰仿（2〇毫升） 。以水洗滌此混合物.乾燥（οι{酸？η及蒸發。驟式 層析純化，以9: 1»仿/甲酵溶離.而得白色固沭（500至 -80 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- *?τ 甲 4(210X297公釐） 219927 正 A 6 B6 、沦明.79 芒，' ΎΊ' ： ： ^ fx ^ y. ~ ^ Ζ ^ ,w ^. '/ » .· ν' 〜t~< .卜 i_i V 、/ >·< » - s_ “分 對：：i d Η 2 2 ;丨 2 0 5 · i / 2 Η 2 0 之計葺值：（：5 7 · 9 9， Η 7. 0 0 · ϋ 8 . 4 5 ;實測值：C 57 . 39，Η6 . 92 > NS. 14: 實例44 Η / 2 - ί 3 -頊戊Μ蓽-4 -二氟甲S暮茏蓽）乙基~ m滴转 a ) N / 2 - ( 4 -二Μ孕Μ甚-3 -挥基笼基）乙甚 '苣舔昤逛 氣甲氧某-4 -羥基茏基）乙某胃苣滴胺 於氬大氣下，將装在玻璃壓力球中之N-:2-(3,4 -二羥基 笨基）乙基：草_胺（1.0克，4.5毫莫耳）、無水碳酸鉀2.5 克，18.1毫莫耳）反二甲基甲醯胺（15毫升）之懸浮液，冷 卻至-7 8 t :將氯二氟甲烷（約6毫升）凝结在此容器中·將 容器密封，竝使其回復至室溫，將此混合物在壓力下攪伴 9 6小時：於冷卻至-7 8 f後*打開此容器，並於氬氣流下 |使激烈攪拌過之惣浮液回復至室溫：1小時後，將混合 物在醋酸乙詣與酸性水之間作分液處理*將有機萃液乾燥 (硫酸鎂）並蒸發。藉兩次連續急驟式層析純化，Μ 1 0 % gg 酸乙品/謎溶離，而得卜丨-[2 - ( 4 -二氟甲氧基-3 -羥基笨基 )乙基]草醯胺，為玻璃態泡沫物（65奄克* 5.3%)， N- :2-(3-二氟甲氧基-4-羥基苯基）乙基：草磕胺•為玻璃 迆泡沫物（7 9牽克，6 . 5 % )及N - ί 2 - ( 3 , 4 -雙-二氟甲氧基笨 Μ )乙迖」' 駐翰胺（4 3奄克 ί> ) ί' . II...- ( 3 -— .S1 戊....氣接- 4 - .3 96 於鉍大Μ下•將N - : 2 - ( 4 -二氟甲鉍Μ - 3 -羥祕笨笹）乙基 草菡胺（59奄克，0.215¾莫耳）、碳酸鉀（33奄克· JSO. 請先¾¾背面之注意事一?再填寫本頁) -訂. " 甲 4(210X 297W 沒） 219927 A 6 B6 L· ' rtsmit3n \ 8 0： 0.236毫_巨1、溴環戊垸：24澈升，0.236毫莫耳1¾二甲 基甲蓮胺（3毫升）之混合物，5·ϊ 1 〇 0 X'下邡熱3小時：使混 合物冷卻，竝S〗韶酸乙讅與5 %碳酸納水溶液之間作分液 窀理： 有餞萃液Μ碳酸訥水溶液洗滌，並乾燥(碳酸鉀）:於真 空中移除溶劑，殘留物藉急.琢式層析純化，Μ 1 0 %醋酸乙 詣/謎溶離，而得白色固体（5 0毫克，（5 7 % ):瑢點166-1 6 9 Τ；： 分析 SCieH2〇F2N2〇4· 1/4H20之計算值：C55.41， H5 . 96 ，Η 8 . 0 8 ；實測值：C 5 5.6 3，Η5.81 - Ν 8·0 5。 寅例45 L 9 - ή-二氟甲g基-4-甲氧基笼某）7.基]茸滴胺 N-[2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草醯胺 將上文實例44步驟（a)中製成之N-[ 2-(3 -二氟甲氧基 -4 -羥基苯基）乙基]草醯胺（70毫克，0.28毫莫耳）、碳酸 鉀（4 0毫克，0 . 2 6毫莫耳）、溴環「戈烷ί 3 0微升，0 . 2 9毫Μ 耳）及二甲基甲醯胺（2.5毫升）之混合物，於氬大氣及100 f下，加熱7小Ϊ '使混合物冷卻，於醋酸乙酯與5 %碳酸 納水溶液之間作分液處理*並將有機萃液乾堞（碳酸鉀） 。於K空中移除溶劑 > 殘留物紹急驟式層析纯化，K10% 33骹乙甜/醚溶離*而得白色固休（3 4无克，4 6 % ) ··熔點 1 C 4 - 1 6 8 °C - 分析 對 C12H14F2N2〇4之計算值：C50.00， H4.9， N9.72 -—8 2—— f請先閱讀背V®之注意事項再填寫本頁) k. •訂. ·" 甲 4(210X 297 公;*1) 219927 A 6 B6 三、沦明2明 81: ;Έ Μ ； ： 4 9 . 8 7 - Η 4 . 9 1 > Μ 9 . 4 7 ^ 下文列舉之化合物，可使用如上述之相同技衔，藉類g, 方法製餚： 苕洌4 6 - N - : 2 , 2 -二氰基-2 - ( 3 -環戊氧基-4 -甲氧基笨基）乙 基：草醯胺。 篱例47 -N- :2-乙炔基- 2- (3 -環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基 :草篚胺， 蓠例48 il - ：2-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基：醯胺乙酸三甲基 乙鹺氧基甲酯 N-1-(3-ilrg氢某-4-甲g某茉某）乙某1赜防Λ勝三甲某 乙舔a某甲詣 將N- :2-(3 -環戊氧基-4 -甲氧基笨基）乙基]_胺乙酸 (125毫克，0.41毫莫耳）與二甲基甲醯胺（4毫升）之溶液， Μ三乙胺（7 9 . 5微升* 0 . 5 6毫莫耳）處理*並於氬大氣下报 拌0 . 7 5小時。將此反應三甲基乙酸二氯甲gt1 ( 1 1 7 . 3微升， 0 . 8 2毫莫耳）處理，並於室溫下fi拌1 3小時：然後將此反 應加熱至7 (TC，歷經1小時。將混合物溶於讁酸乙酯中， 並以水洗滌四次。有機萃液以飽和碳酸氫納洗滌兩次，乾 汶（硫酸納），蒸發，並於高真空下暴蕊丨8小時，而得泡 ,^^(150¾¾ 85%) 分 W 對 CH :, : N 0 7 之計灯佰：C 6 2 . β 9 · Η 7 . 4 1，N 3 . 3 2 ; Ti ί!!^ (a : C 6 2 . 2 6 - II 7 . 5 2 - N 3 . 2 7 宵例49 tifr先閱讀背Vg之注意事項再填寫本頁) •訂. 緣. 甲 4(210X 297Z沒) CO. 10. 16219927 五、發明説明（肛） Λ 6 Β6 Η-[2-(3-琛戊氧基Μ-甲《基苯基）乙基]S胺乙酸（Η,Ν-二 甲基胺基玻基甲基）酯 ^ -甲 g 甚笼甚 >7.基1趦胺乙 Ι9(Μ.Ν -二 田甚粧甚嫌甚甲某）酯 将N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]睡按乙酸（125 毫克，0.41毫其耳）與二甲基甲S胺（4毫升）之溶液.以三 乙胺（62.4徵升，0.45毫莫耳）與碘化銷（6毫克.0.04¾其 耳）琪理，並於氪大氣下《拌十分鐽，将此反應以2-S-N, N-二甲基乙S胺（79微升，0.45毫莫耳）S理，並加熱至 100TC,歴绖5. 5小時。将混合物溶於醋激乙酯中，並以水 洗镰四次。將有機萃液乾燥碕酸納）、蒸發及在高真空下 暴露18小時，而-得油（80¾克，50. Γ%)。 分析 對（：2<^28[(206 · 1/3H20之計算值：C.60.29, H7.25 ,K7.03;實測值：C60.29, H7.27, N6.96。 上述説明偽完整地掲示本發明，並包含其較佳具体S铯 例。於本文中所待別摴示之具体黄施例，其修正及改良均 在下述申請專利範圍之範躊内。咸信熟諳此g者，無箱進 一步推敲，邸可使用前述說明.将本發明利用到其最充分 之程度。因此，本文中之《例谨能解釋為説明例，而非以 任何方式限制本發明之範圍。本發明土具体*施洌.其中 所提請專利之專屬所有權或持權，偽定義如下a (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装- 線- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210 x 297公釐 > -84 -

Claims (1)

  1. 年月日
    /冬口 ZfSJ 六、申請專利範® 219927 棰下式化合物
    - 式⑴ 其中： “為（：4-0〇環烷基，視情況被一至三個甲基或一個乙基 所取代；Ca-7烷基，視情況被1或多個鹵素所取代； -(CH2)nC00-(GH2)»CH3 * (CH2)„0(CH2)»CH3 · (CH2)Ρ〇Η ， CH2-環戊基，CH2-環丙基 環戊基•或 -〇 經濟部中央揉準局印製 η為2至4 m為0至2 P為2至4 X為YR2，鹵素*硝基 基胺，或甲醢基胺； Y為 0或 S (0) » ’ ； a '為0至2 ; 一 R2為- CHs或-CH2CH3，視情況被1或多個鹵素所取代； R3係理自Η，0R7，其中R7為烷基時，可視情況被1或多 届氟所取代，CN，F，Ci-ζ烷基•視情況被1或多個氟取 胺基，Ci-2二烷基胺，C :單烷 ....................................| .............«...............................訂..........{................線 (請先閱讀背面之注意事項再琪穽本頁) f 4(210X297 么'廣) 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 代；C (0) ORt > CH2NR7Re · CHzORv * C(〇)HU 或 CH2NHC(0)C(0)NR7R8;其條件為當 R3ft〇H時，則 R12為 氫或CH3 ; R12為fi，F，CN*或-CH3，視情況被1至3個氟所取代 ;或！{3與1^12可一起形成一俚（ = 0)酮基部份； .\ ' R·*為H，F，CN，Ci-2烷基，視情況被1或多涸氟所取代 • C (0)NR7Rs * C (0)ORy ； RB為 Η，OH, -(CHaW-z-苯基，NHAc. HN-笨基-NHAc 或 C 1 - e烧基； Ar為2-，3-或4-吡啶基*嘧啶基*嗒哄基，2-眯唑基， 嗎福啉基，或笨基； R β為 OR8, NR7OR7, NR7-NR7R8, NR7R8, -0CH2-NR7C(0)^h, -OCH2C(0)NR9Ri〇. -0CH(R7)-0C(0)Ci4 ^ g-0CH(R7)-C(0)0Ci-3 ^ * -NR NR7C(0)CH3
    NR7C(0)CH3 (請先聞讀背面之注意事項再填穽本瓦) 或-NR7—(CH2)c N . 經 濟 部 中 央 m 準 局 印 装 R7為氳，或“-3烷基； Re為氳，Ci-3烷基，笨基或萘基； Re 為氫* CH3，CH2CH3，或 CH2CH2〇H; R1〇為氫，CHa * CHaCHa * CH2CΗ20H或 CH2C0NΗ2 ; Rn為CH3或苯基；及 f 4(210X297 公廣） 219927
    六、申請專利範a q為0或1 ; 其條件為當Re是0H或OCH3，X為YR: CH2CH3>而且Y為氧時，IU不為C2 及其藥學上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中“為環戊基、 或Ci -4烷基，視情況被1或多個氟所取代。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物*其中X為YR2。 4. 根據申請專利範園第3項之化合物，其中R3與R12為氫 、-CH3、氟或 CN。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Re為OCH3、 NHR8 ^ OH > ΝΗΟΗ ' -NH-NHRa >且r2為ch3或 烷基； (請先閱讀背面之注意事頊再滇寫本頁) -NH CH. ：-〇 NO, 或 NH — (CH2)( /=\七N 6. 根據申請專利範園第5項之化合物•其中1?5為H、OH、 CH3，-CH2-(NHC (0)CH3-CeH4)或 HH-[ (NHAc)-CefU]。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物•其中R4為CH3或氫 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物•其中X為鹵素、硝 基、胺基、Ci-2二胺基胺、Ck單烷基胺或甲醢基胺。 經濟部中央樣準局印紫 9. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中 X為YR2; Y為氧；1^為環戊基* -CF3· -CHF: 或-CH: 甲 4(210X297^:41) 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® -CHzCHFz ， m CF2CHF2 ； Rz^ -CF3 * -CHF2 · -CH3 > 或 -CH2CHF2，或 CF2CHF2; R3為 F，H > -CH3，-C (0)OCHs -C(0)0CH2CH3， -C0NH2， -CH20H，或-CN; R12為 H， F，-CH或-CH3 ; R4為氫，或 CH3 ; 尺5為队 OH, CH3及-CH2-(p-HHC(0)CH3-CeH4>, HN- (p-HHAc-CeH4);且 Re為 0CH3. OH, -HH0H, -NH-NR7RefKR7Ra, HN -NR7(CH2)q (請先閑讀背面之注意事項，再填寫本頁) CH 或 o. 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物*其中1為環戊基* -CH3或CF3; R2s-CHF2，或-CH3; R3為氰基，氫或甲基 〇 11. 根據申諌專利範圍第9項之化合物*其中Re為NH2， N (CH3)2 · -OH，0CH3或 NHOH ° 12. 根據申請專利範圔第1項之化合物，其係： Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基]草醢胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）丙基]草醯胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲丙基]草醯胺； 經濟部中央揉準局印紫 [2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草醢胺 甲4(210X297 公廣） 19927 At B7 C7 D7 六、申請專利範園 經濟部中央搮準局印製 N-[2-氰基-2-甲基-2-(3-瓌戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基 ]草醢胺； N -[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯#)乙基]-H-甲基草醢肢 -' 1 N-[2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基）乙基]草醣胺； N-[2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基笨基）乙基]草醢胺； N_[(2-(3,4-雙-二氟甲氧基苯基）乙基]草醢胺。 13. —種用於抑制TNF在動物体中產生之轚藥姐合物，其包 括根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 體·及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 14. 一種用於預防及/或治療動物体THF中介疾病之醫藥姐 合物，其包括一有效TNF抑制量吝下式化合物：卜。 · If Re 〇 式（1) 其中： 環烷基，視情況被一至三涸甲基或一®乙基 所取代；Ca-7烷基，視情況被1或多個鹵素所取代； -(CH2)„C〇0-(CH2)»CH3 ， （CH2)n〇(CH2)„CH3 , (CH2)P0H ，
    (請先閱讀背面之注素事項再填寫本頁) .装- •訂· f 4(210X297 公省） 219927 AT B7 C7 D7 六、 申請專利範ffl -CH2環戊基* ch2-環丙基，-環戊基，或
    η為2至4 ; β為0至2 ; Ρ為2至4 ; X為YR2，鹵素，硝基 基胺*或甲醯基胺； Y為 0或 S (0) « ’ ； m ’為0至2 ; 1}2為-(：}]3或-CH2CH3 胺基，“-2二烷基胺 單烷 視情況被1或多個鹵素所取代； R3係選自H* 0R7*其中R7為烷基時，可視情況被1或多 個氟所取代* CN，F，Ci-2烷基，視情況被1或多個氟取 代；C(0)0R7，CH2NR7Ra，CH20R7'，C(0)NR7Ra或 CH2NHC(0)C(0)KR7Re;其條件為當R3是OH時，則R12為 氫或甲基； ‘ R12為氫* F，CH，或-CH3，視情況被1至3®氟所取代 或R3與1?12可一起形成一個（ = 0)醑基部份； IU為H，F，CN_，Ck烷基，視情況被1或多個氟所取代 ，C (0)HRtR8 * C (0)0R7 ； IU為 Η，OH, -(CHdi-z-苯基-HHAc, HH-笨基-NHAc或 C 1 - β焼基； (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 經濟部中央橾準局印製 f 4(210X297 公廣） 219927 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範a Ar為2-，3-或吡啶基，嘧啶基，嗒畊基，2-咪唑基 嗎福啉基，或苯基； R β為 ORg, NR7OR7, NR7-NR7R8, NR7R8, -0CH2-NR7C(0)Rn, -OCH2C(O)NR9Rl0, -0(31^7)-00(0)(^4 烷基-OCHCI^KXCOOCu 烷 _基 -nr7 Όν〇2 :nh~〇-或-NR7-(CH2)q-^N ; NR7C(0)CH3 -NR
    NR7C(0)CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) 經济部中央揉準局印製 1^為® *或“-3烷基； 1U為氫，Ci-3烷基，笨基或萘基，； Re為氫，ch3 ， CHaCHa * 或 CH2CH2〇H; tU〇 為氫 * CHa * CHzCHa * CH2CH2〇H 或 CH2-CONH2 ; ^^為CH3或苯基；及 q為0或1 ; 及其藥學上可接受之鹽。 15.根據申請專利範圃第14項之翳蕖組合物，其中該動物為 患有一種疾病狀態之人類，該疾病狀態係選自敗血性休 克•内毒素休克，革蘭陰性敗血病，毒性休克徴候群* 急性免疫不全激候群（AIDS)，AIDS相闞之雑症（ARC) * 或任何與HIV有鼷之瞄之其他疾病狀態*惡病質’ AIDS 後續之惡病質，或癌症後續之惡病質* CMV感染*成人 •訂· 甲 4(210X297 公廣) 219927 Α7 Β7 C7 D7 六、申犄專利範® 呼吸困難激候群•氣喘，慢性肺炎性疾病，Crohn氏疾 病·瀆瘍性结腸炎，炎性腸疾病，闞節炎，風濕性闞節 炎，風濕樣病後f椎炎，骨Μ節炎*痛風闞節炎或骨質 耗損疾病。 16.—種用於在哺乳動物中抑制THF產生之醫槩组合物，其 包括一抑制ΤΝ ;效ft之根據申請専利範園第12項之化 - ：一 合物 。 17 . —種.於j抑制PDE IV之醫藥姐合物•其包括一抑制PDE IV有效^下式化合物： R3弓5
    式（1) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装· .打· 其中： 1為（:4-(^環烷基，視情況被一至三個甲基或一個乙基 所取代；視情況被1或多個鹵素所取代之Ci -4烷基* C 2 - 7综基； (CH2)„0 (CH2)»CH3 * - (CH2)nCOO-(CH2)-CH3 * CH2環戊基* CH2-環丙基*或
    ο •線· 蛆濟部中央搮準局印裝 為2至4 ; 為0至2 ; f 4(210X297 公廣） 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範a Y為 0或 S (0) - ' ; v a ’為0至2 ; 1?2為-(：113或-CH2CH3，視情況被1或多個氟所取代； R3係選自Η，0R7，其中R*r為烷基時，可視情況被1或多 個氟所取代，CN，P，Ct-2境基，視情況被1或多個氟 取代；C(0)0R7， CH2NR7Re， CH2〇R7， C(0)NR7Re或 CH2NHC(0)C(0)NR7R8;其條件為當R3是OH時，則R12為 氫或甲基； R12為氫，F* CN*或-CH3，視情況被1至3個氟所取代 9 或R3與R12可一起形成一個（=〇)_基部份； IU為H fCi-2烷基，視情況被1或多個氟所取代，CH， C(0)NRvRe · C (0)0R7 ； · RsgH * OH, -(CHzW-z-苯基-NHAc, HN-苯基-ΝΗΑό或 C 1 - e焼基； Ar為2-，3 -或4 -吡啶基，嘧啶基，嗒畊基* 2 -咪唑基· 嗎福啉基，或苯基； 為 OR7, NR7OR7, NR7R8, NR7-NR7R8, -0CH2-NR7C(0)Rn, OCH2C(O)NR9Ri0, -0CH(R7)-0C(0)Cm -〇CH(R7)-C(0)OCi-3 •NR、H2Hfl^ _NR7(CH2)q，""
    (請先讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印裝 Rv和Re各自獨立為氫，或“-3烷基； 甲 4(210X297 公廣） 219927 B7 C7 ___D7_ 六、申請專利範® Re為氫，CH3， CH2CH3，或CH2CH2OH; r1〇 為氫，ch3ch2ch3，ch2ch2〇h 或 ch2conh2; Ru為CH3或笨基；及 q為0或1 ; > 其條件為當Re是〇Η或OCH3 ’X為YR2，且L為CH3或 CH2CH3,而且Y為氧時，不為c2-4烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 18. 根據申誚專利範函第16項之醫蕖姐合物’其中該哺乳動 物為氣喘，或過敏性或炎性疾病所苦。 19. 一種用於抑制PDE IV之醫藥姐合物，其包括抑制PDE IV有效量之根據申請專利範画第12項之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央搮準局印製 ΤΊΟίΟΧ 297公廣） 219927 泽月 補充
    9Η 01 30aHS3)MH 6 菩 0091 ssz 寸 HO L ΘΗΝ «SHN 寸ZCSHN ττtsHN9 £zLo£z ?lSN ε 的 ιλη ζβί X X CO ΓΛ ffi a8 S a fn ^§ § I § § xy〇t>t>xs〇O €〇m 奶 (j^:h«5) »ζΛ (s§) (901)(8io (99IOO0I)iscnss) OSOI) (6S82) (600001) SO66 卜2) P66BI) (§§) (iol) (II) •219927 Vi0. m 6£ 穿 9CSInz U οε 61 ti Hει 2 二 a¥te- hHN9(a3zH £z VCH s HO ιλ>1;η
    <Ni £z sz HO ffiM£z £z cnhm
    Ϊ ffi K ffi H X 51 cnHDO^roo £30 roHDO rnHDO £8 H H9.HDΓΛΗ0Ο HtsHNODSDOs ^508 ^so Η πΗν,ΗΟΟΟΟΓΛΗ30E s Λάο £00w ^πδ H £0〇 E H-vn.¾¾ cnH3-s *H4 K 3: ¾ ^Bo ^30 ^δο oootooiN §β fsoooot (81) (98i) (6il〕 (8968s) (U§1) osgI)α藝一) (SS80I) (06S801) 80Ϊ)(8io(zsm) (69S0I)a-§s 219927 卜ΤΓ 5 t寸 ε寸 LZ 00Ζ 6<ν 9£ 寸£ 在 Η0ΜΟ5ΗΟΟ S ^ΗαυοοΟΝδο η tsHN Η CSHN Η Η CSHZ a CSHZ K CJHZ¾ NHZ wf w ^H3)M £Ho-lnw4 K ffi K H
    a 2d H s K as on HO Kn δ rnHu-NufnHOOK ^so KDO ^δο <SJHU〇 εΗν,ΗοοiD^oiυ x> o iυ iD io io£8 Vo rJH Ul iυ ib ^δο ^so^soo soJOx> SBSZ 1§ εδοζ §§ 906SCN s§ 6H£03 §§ oo09s<s S寸囊 6as<s ββ sics 寸一 §CN §, d3s 91Q Q 9 7 第e〇1〇5298號專利甲請案 中文補充説明書（82年元月） OXAMIDES (A1)
    L PDE Rl R2 玟3, R4 Rs_RiS_IC50 (μΜ)
    och3 H H och3 1.0 och3 H H nh2 1.5 F H H nh2 >30 Cl H H NH2 >30 'sch3 H H nh2 23 S02CH3 H H nh2 >10 SOCH3 H H nh2 >10 OCH3 H H nh2 >30 0CH3 H H OH 2.7 OCH3 H H NHOH 2.0 0CH3 H H nh2 41 0CH3 H OH nh2 150 0CH3 H H HN(CH)6NHBOC 67 0CH3 H OH nh2 10 0CH3 H H HN(CH2)6NH2 29 0CH3 H H NHNH2 H —v 9.0 0CH3 H H >100 0CH3 H H H >100 0CH3 H H 12 0CH3 H nh2 0.9 219927 Ri R2 R3 R·*，R5 cr och3 CONH2 H σ och3 COOC2H5 H a och3 CH3 H cr och3 ch3j ch3 H a och3 COOCH3 H σ och3 COOH .H a och3 CONH2 H σ och3 CH2OH H σ --0CH3 H 4-H, 5-CH3 cr 0CH3 H 4-CH3, 5-?I cr 0CH3 H H a 0CH3 H 5- ^^〇~ΝΜΑί σ OCH3 H H a 0CH3 H H a 0CH3 COOH H a 0CH3 H H a - 0CH3 H H a OCH3 H H a 0CH3 H 4-H, 5-CH3 cr 0CH3 CN, CH3 H cr OCH3 CN H cr OCH3 H H a 0CH3 H H n(ch3)2 νη2 νη2 ο 。一 R6 och3 νη2 νη2 νη2 νη2 ΟΗ ΟΗ νή2 νη2 νη2
    L PDE ICso (uM) 5S 7.3 1.1 1.5 3.1 >30 12 14 1.8 3.8 8.7 14 14 »30 >300 28 13 19 13 0.4 0.13 5.7 4.0 219927 L PD：E Ri R2 R3> R4 R5 R6 IC^O (uM) CH2CH3 OCH2CH3 H H nh2 43 CHF. OCHF2 H H nh2 1.6* cr OCH3 OH H nh2 6.1* cr 〇CH3 =0 H nh2 2.7* σ OCHF2 H H nh2 0.12* CHI-2 OCH3 H H nh2 7.6* CHF， OCHF2 C：N H nh2 1.4* σ 〇CH3 =0 4-H, 5-CH3 nh2 1.3* o 〇CH3 H H nh2 8.6* a --DCH3 H H N(CH3)2 -100* a OCH3 H H NHCH3 12.7=* cr OCH3 (E) =NOCH3 H nh2 30* Cni'2 OCHF2 =:0 H nh2 7.2* CIII-2 〇chf2 OH H nh2 8.9* a och3 V H nh2 0.55* Cfli'2 0CHF2 (E) =NOCH3 H nh2 >30* chf2 OCHF2 (Z) =noch3 H nh2 5.4* CHl·， 0CHF2 V H nh2 1.2* Or- OCHF2 H H nh2 1.17* OCH3 H H och3 13.6* cr 0CH3 H H ch3 3.46* 0CH3 H H NHa 0.71* OCHF2 H H 0CH3 2*17* 0CHF2 H H ...NH2 0.11* 卜 OCHF2 H H OH 0.89* Bu OBu H H nh2 >1 mM* Bn OBn H H nh2 >1 mM*
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