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TW215055B - - Google Patents

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TW215055B
TW215055B TW080105466A TW80105466A TW215055B TW 215055 B TW215055 B TW 215055B TW 080105466 A TW080105466 A TW 080105466A TW 80105466 A TW80105466 A TW 80105466A TW 215055 B TW215055 B TW 215055B
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phenyl
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methoxyphenyl
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Vertex Pharma
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24186237&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW215055(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Description

215055 A 6 B6 經濟部屮央櫺準乃A工消#合作社印製 五、發明説明（1 ) 琎明背醫 手術後的排斥作用是影響骨越和器官移植成功與否最主 要的併發併。不遇，经由免疫抑制藥物的施用，可大幅降 低器官移植的排斥作用。 有多種疾病可歸類為「自髁免疫疾病」。此種疾病和移 植排斥作用相似，唯所排斥的是自身姐織。免疫抑制治療 也可用於預防此種不當的自身排斥作用。 環孢SA(CsA)是一種被廣為接受、用於預防移植排斥 作用的免疫抑制劑。它是一種天然的真菌代謝產物，並經 證實對臨床器官移植具有強力免疫抑制作用。見卡爾内 (Caine), R. Y·等人，Bx. tied , J . 2 82:934-936 (1981);懷特 Uhi_te) , D. J. C.藥_物（D.ruui 322-334 (1982)。雖然Cs A被廣泛的用於免疫抑制治療，其 常常（尤其是高劑量時）伴阐有腎中毒、肝中毒及其它中樞 神經糸统障害等副作用。 以下的疾病K瑁孢靈A治療可得到正面的效果，因此肯 定了自體免疫因素在這些疾抦中的®要性，K及使用類似 瑁孢靈A的選擇性T细胞免疫抑制劑所產生的有效治療結 果。 (1) 眼科疾病：龆Μ脱炎、貝塞特氏（B e h c e t ’ s )症和格馈 武司氏（G r a v e ’ s )附疾 · 衛特曼（W e e t m ;i n )，A . P . -ί 人， 4 8 6 - 4 8 9 ( 1 9 8 2 )=格馆武 “1 K 艰疾。 努森布拉持（N u s s e n b 1 a tA )，R · B ·再人，创|針—— WF - 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線' 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公茇） ai5〇&5 A 6 B6 經濟部屮央榣準而只工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) 235-238 (1983)。葡萄 _ 炎。 弗蘭區_康斯姐（French-Constant), C.等人，剌 胳針 454(1983)。貝塞特氏症。 山德斯（Sanders), M.等人，刺胳針4 54-455 ( 1983 )。貝塞特氏症。 注意·•目前在日本，環孢*A被核准用於治療貝塞特 氏症，它是第一個使用此化合物治療的自體免疫疾病 Ο ⑵ 皮虜疾病：包括牛皮癖的各種自雅免疫皮慮病。 撤貝爾（Zabel), P.等人，剌JSL1L3 43 ( 1984)。急性 皮肌炎。 凡赫斯特（Van. Joost), T.等人，Ar^h. Deraatol. 121:1 66 - 1 67 ( 1 987 )。異位性皮虜病。 阿朴雷布姆（Appl eboon), T..等人，ft m a r . J . Med .匕2_: 886-867(1987)。硬皮病。 洛根（Logan), R. A.與 R. D. R.卡舆（Carao), JL·. iL〇 y-,.._S.iLC .. ,JL£jjL_ : 4 1 7 - 4 1 8 ( 1 9 8 8 )。濕疹。 格利菲斯（(〗r i f f i t h s ) , C . E . Μ .等人，R r i t . Med. J. 2 9 3 : 7 3 1 - 7 :? 2 ( 1 9 8 6 )。牛皮癣。 艾利斯（E 丨 j i s ) , C . N .等人， Assoc. 256 ： 3110 - 3116 ( 1 9 8 6)」牛皮癣， ⑶ 血液疾病：包括貧血的各柿疾病·. 托特曼（T 〇 (; 11 e r m a n ) , T .丨丨.等人，剌..胳， Γ) 9 3 ( 1 9 8 4 )。纯紅血球 Μ 菏不 i>( P R C A ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公垃) 215055 A6 ___B_6_ 五、發明説明（3 ) 史屈克曼（Stryckaans) , P . A .等人，New Engl. I . Hod . 310 ： 655-656 (1984) 〇 惡性貧血 〇 古魯克曼（G lucknan) , E.等人，優騙路楢（Bone Harrov Transp 1 ant) 2_Suppl. 1, 241(1988)。惡 性貧血。 ⑷ 霣腸疾病/肝病：初级肝硬化、自體免疫肝炎、潰瘍 性结腸炎、克隆氏（Crohn’s)病Μ及其它腸甭的自體 免疫疾病。 聿斯納（Viesner) , R· Η.等人，肝病學 (Hpoatnlogy) 7： 1 0 2 5 , A b s t. # 9 , ( 1 9 8 7)。初级 牖硬化。 赫姆斯（Hyam$) , J. S ·等人，罱腸病學 (GastroRnternlogy) 93 : 890-893(1987)。自體免 ' 疫肝炎。 艾利生（Allison), M. C.等人，姐胳1 ’ 902-903 (1 984)。克隆氐病。 布林斯可夫（B「ynskov)，J.等人’筒腊病學 2.2.: 1330(1987)。克降氏病。 坡羅（Po「「o), G. B.等人 ’ I. 經濟部屮央櫺準而员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Oast rofintftrol . 1_2_ : 4 0 _ 4 1 ( 1 9 8 7 ) ° 消場性结腸炎 Ο ⑸ 神經疾病：肌萎縮性側索硬化症（A 1J ,「陸格利（L ο u G e h「i g )病），望症肌無力和多發性硬化症。 阿塔爾（A p p e 1 ) , S . 1丨· W 人 kxiu一—— 15_ ： 本紙張尺度通用中國國家楳準（CNS)甲4規格(210X297公龙） A 6 B6 經濟部屮央櫺準局Μ工消#合作社印製 215055 五、發明説明（4 ) 38卜386 (1988)。ALS。 ' 丁達爾（Tindal1) , R. S. A.等人，New Ε η κ 1 . J . Mfid. Hi: 719-724(1987)。重症肌無力。Ann .
Naum 1 . 2 4. No. 1, P. 169, b Abstract P. 174(1 98 8)。 多發性硬化症。 朵馬斯科（Don^asch) , D .奪人》神經畢 f Η P11 r η 1 〇 g V ) 3 8 S u d d 1 . 2 , 2 δ - 2 9 (1 9 8 8)。多發性硬 化症。 ⑹ 腎的症狀：腎的症吠、膜《生血管球性腎炎（MPG Η)及 相闥的疾病。 瓦特重（Watzon), A. R.等人，Clin. Nephrol. 2_5_ :(1986)。腎的症吠。 狄嘉尼（Tejani), A.等人，Kidney Int. 2_2_ : 729-734(1988)。腎的症狀。 梅里耳（Meyrier), A.等人，Transplat—P j„ax. 2JL. SuppI . 4(第 M 冊），259 -26 1 ( 1 988 )。腎的症狀。 拉格魯（La Grue), G.等人，H e p h r ο n . 4_4_: 382-382(1986) °MPGN。 ⑺ 風濕性關節炎（R A ) 哈潑（Harper), J. I.等人，刺8 卜 9 8 2 ( 1 984) ° (R A ) 凡里多芬（V a n R U t h o v e n ) , Λ · W .等人，AiULh R上M l— : 7 2 6 - 7 3 1 U (J 8 6 )、R Λ 寶加多司（Dougados), Μ.等人，Am. ..LLen ___D—Ls^... WF - 6 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） - · Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B6 215055 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 4i： 127-133(1988) 〇 RA° ⑻ 胰島素依頼型耱尿病（IDDM) 史弟勒（Stiller), C. R.等人，科畢（Science) 22A.i 1362- 1367 (1984卜 IDDM。， 阿森（Assan) , R.等人，刺胳針，67-7.1 (1985 )。 IDDM 〇 鉋納里斯（Bougneres), P. F.等人 * Hew Ε η κ I . J . Red. 1L8_: 663-670 (1988)。IDDM。耱尿病 (Disbetes) 37 : 1 574- 1 582 (1 988 ) 〇 IDDM 〇 許多獸科疾病也是自體免疫疾病。諸如M上所列出的那 些自髓免疫疾病，也在動物身上發現。帕帕（Papa), F. 0.等人· Equine Vet. J. 2_2_: 145-146(1990)，源自自 體免疫的棰馬不育症；戈曼（Gornan), N. T.和L. L.湄 納（Werner). Brit. Vet. J. 142： 403-410» 491-497 和498-505 (1986)，由免疫作用所引起的貓、犬疾病；喬 治（George), L. 和 S. L.懷特（White), Vet. C1 ΐ η . North Aaer . 6 ： 2 0 3-2 1 3 ( 1984)，大型哺乳動物的自體 免疫皮虜病；班奈特（Bennett), D. , In .„P.r a—c—t丄.6.： 74-86 ( 1984 ) >狗的自艄免疫疾病；哈利威爾 經濟部屮央標準而貝工消費合作社印製 (Halliwell), R . E . J kme.r. V p t. . Assoc. 181 : 1088- 1096 ( 1982)，家畜的自體免疫疾柄。 C s A的免役抑制作用機轉已確定。生..UL，C s A抑制 淋巴细胞活素（如間白血素2 ( I L - 2 ))的釋出[班傑斯 (B r n j es ) , D .等人，[Lux』Li: W F ~ 7 - 本紙?艮尺度逍用中國困家標準（CNS) 規格（210x297公釐） ，.0 —. ' 雜^^年丨硎丨 ^ 五、發明說明（） 657-661(1981)]並防止_肋和殺手T细胞细胞系的臃脹[ 拉森（Larsson), E. J. I ββγ η ο I . 12 4： 2828-2833 (1980)]。CsA也被證實可和细胞溶質蛋白質與瑁啡素 (cyclophillin)结合，並抑制此蛋白質的酺胺醢基-肽基 顧-反興構_(PPIase)活性。黄雪（Fischer), G.等人， ^ m (Nat.,rp^ 2_2JL: 476-478(1989);塔卡哈胥 (Takahash i) , N .等人，自然 3·?7 : 473-475 (1989)。 PPIases可薄催化脯胺鼸基殘基的肽鐽之旋轉作用而調節 T细胞的激活作用。 最近，從鏈躲菌臞中分離的第二種產物（其被命名為 FK-506)已顯出強烈的免疫抑制作用。塔那卡（Tanaka), Η.等人，J An . Chem. Soc. 10 Q ： 5031 -5033 (1987) 〇 在生FK-506可JW比環孢靈A低100倍的濃度來抑制 IL- 2生產、抑制混合淋巴细胞培餐反應、並抑制具细胞毒 性的T-细胞繁殖。基諾（Kino) , T.笛人，.1. Ant, i hht.. U_:1256-1265 (1 987)。 FK-506 也會抑制 PPIase 活性，但 其在结構上與CsA不同且與一種和環啡啉 (cyclophillin)不间的結合蛋白質结合。哈定 (Harding) , M. W.等人，自然 341 ： 758-760 (1989); 薛基亞卡（Siekierka)， J. J.自然 341 ： 755 -757(1989)。 7 A琎明要酤 本發明係闞於一種對卩1(-506结*蛋白質（FKBP)具有親和 力的新_類型免疫抑制化合物。一旦與逋種蛋白質结合， 甲 4(210Χ297'α、潘) 請 先 閱 讀 背 < 事 項 再 填 寫 本 頁 装 打 線 215055 A 6 B6 五、發明説明（7 ) - . .. ' 一此免疫抑制化合物會抑制FKBP脯胺醣基肽基順-反異構梅 (旋縛酶）的活性，並抑制T细胞激活作用。本發明之化合 物可作為免疫抑制藥品，用來預防或大幅降低骨鑣和器官 移植的排斥作用，K及治療人類和其它動物的自《免疫疾 。1圃成琎 病d 合太 明敝， 垂 篛 的 的 物 合化 佳 較 個 各 ο 物 合 化 的。 佳明 較說 明佃 發詳 本有 些份 絮丨'部 述例 描實 1在 詳 的 明 物 合 化 制 抑 疫 免 型 類 新 的 示 表 I 式 M 種 農 _m於 iftLs 係 明 發 本
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線< 經濟部+央梂準局β工消#合作社印製 及其製第上可接受的鹽類， 其中A可為0 、N Η或N - ( C i - C Λ烷娃）； 其中Β可為氫原子、CHL-Ar、（L'-CcJ-li鏈或支鏈烷基 、（Κβ)-直鏈或支鏈烯基、（CrCv)-頌烷越、 (C 5 - C 7 )-環烯基或A r取代的（C : ο )-烷驻或烯基，或
WF 衣紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210χ297公货） g^5〇55 五、發明説明（8 )
經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製 其中L和Q各可為氫原子、（Ci-Ce)-直鏈或支鏈烷基或 (L-Ce)-直鏈或支鐽烯基； 其中T可為Ar或在第3和第4位置被取代的環己基，其 取代基可分別為氬原子、羥基、〇-(%-“）_焼基或 0- (Ci-C*)-烯基和羰基； 其中Ar係應自具有一至三偶取代基的1-萘基、2-萘基、 2-呋喃基、3-呋哺基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基和苯基•其取代基可各別埋自氫原子、鹵素、羥 基、硝基、CF3、（Ca-C β.)-直鍵或支踺烷基或（C^-Ce) -直 鏈或支鍵烯基、OMCi-D-直鏈或支鍵烷基或 直鐽或支鍵烯基、〇-笮基、〇-笨基、胺基和笨 基； 其中D可為氬原子或U; E可為氧原子或CH-ϋ;假如D是 氫原子，則E為C Η - U，假若E是U ，則E為氧原子； 其中U可為氫原子、直链或支鏈烷基或 -直鏈或支鏈烯基，（Ci-Cu) -直璉或支鏈烷基或 (Ci-Ce) -直鐽或支鍵烯基、被（Κ<α) -直鏈或支鐽烷基或 (C 1 - C 4 )-直鏈或支鏈烯基所取代的（C Β - C 7 )-環烷基或 (C 5 - C 7 )-環烯基、2 -吲哚雜、3 -蚓DS基、「（ C , - C Λ )-烷痤 或（C ! - C 4 )-烯基）]-A r或A r ( A r如上所述）； 其中J可為M原子或C 1或C 2院站或·¥越；K 為 ¥F - 1〇 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(21〇><297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2150¾5 A 6 B6 經濟部屮央標準工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) - — - . 一 （Ci-Cj -直鐽或支鍵烷基、苄基或環己基甲基；此外J和 K也可共同形成内含一倨氣原子（0)、硫（S)、S0或S〇2取 代基的5-7員維環。 在第1位置（式I)的立體化學性質為（R)或（S)，Μ (S )較佳。 本發明之化合物可使用其無櫬或有機酸和《[的邇類衍生 物。此類酸式蘧包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬 胺酸鹽、苯甲酸蘧、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸樺 酸鹽、莰二酸鹽、撺腦碩酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖 酸鹽、十二基碗酸鼸、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚 酸鹽、甘油磷酸鹽、半碕酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸 蘧、扈溴酸鹽、fi碘酸鼸、2 -羥乙磺酸Μ、轧酸邇、顧丁 烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸编酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸》、果膠酯酸鹽、過硫酸-鹽、3-苯丙酸鹽、苦味 酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫 氰酸邇、甲苯碩酸鹽和十一酸鹽。鹼式鹽包括銨鹽、鹼金 靨鹽如納和鉀鹽、鹼土金鼷鹽如鈣和鎂鹽，與有機鹼形成 的鹽類如二環己胺邇、Ν -甲基-D-葡萄糖胺，Μ及與胺基 酸如精胺酸、賴胺酸形成的鹽類苫等。此外，含鹼性氮原 子的基因也可Μ下列試劑加以四鈒化：低碳鹵烷類如甲基 、乙基、丙基和丁基的氯、漠和聘化物；二烷基硫酸醅如 二甲基、二乙基、二丁基和二戊Μ的疏將龅、長鏈鹵化物 如癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂酸的铽、漠和硝化物 •芳烷鹵化物如苄基及笨乙越的没化物和其它。由此產生 WF -11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A 6 B6 五、發明説明（10) 水或油溶性或可分散的產物。 — 此化合物之分子量Μ低於約750原子鼉單位（a··.u.)較 佳，低於約500 a.·.u.最佳。表1和表2列出由J和K取 代基聯合生成雜環的化合物寅例。其他較佳的本發明化合 物的實例則列於表3與表4中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部中央標準而貝工消費合作社印製 WF - 12 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 2150¾5 A6 B6 五、發明説明（11) 表 1
經濟部屮央標準局β工消费合作社印製
No. B D η Ki Kd 2 苄基 苯基 1 25 w Μ >5.0w Η 3 苄基 苯基 2 1.5u Μ >2.0 w Η 4 烯丙基 笨基 2 8 w Μ ND 5 1-萘基 苯基 2 0.9 w Μ HD 6 2-萘基 笨基 2 7.0 w Μ 1.0 w Μ 7 苄基 2-甲基丙基 2 0.9 μ Μ ND 8 苄基 2-甲氧苯基 2 17 “ Μ >75 w Μ 9 苄基 3-甲氧苯基 2 0.3 w Μ >1.3// Η 10 苄基 4-甲氧笨基 2 5.0 u Μ 5.0 w Μ 11 苄基 3,5-二甲氧苯基 2 2.0 u Μ 0.6 w Η 12 苄基 2,6-二甲氧苯基 2 50 u Μ 25^ Μ 13 苄基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0. 1 /i Μ 2 " Μ 14 苄基 4-氟笨基 2 4 U 10 ^ Μ 15 苄基 3 -硝笨基 2 1G0 η Μ >75 u Μ 16 苄基 4-硝笨基 2 1Γ>0 U Μ 100 U Μ 17 苄基 2-吡啶基 0 i_ Π0 " Μ >1000u Η 18 苄基 2-吡啶基-N-氣化物 2 >Γ)00 α Μ 10« Μ 19 第三丁基 2-呋喃基 1 200 Μ >500 u Η WF - 13 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- A 6 B6 經濟部+央標準杓员工消赀合作社印製 五、發明説明（12) -： — 表 1 (鑛前頁）
No. B D η Ki Kd 20 苄基 2-呋喃基 2 3« Μ >\2u Μ 21 苄基 3-吲哚基 2 25 y Μ 20 w Μ 22 苄基 2-硫苯基 2 0.8 w Μ 4w Μ 23 E-3-苯基-2-甲基- 丙-2-烯基- 苯基 2 1.5 w Μ ND 24 E-3-(4-羥苯基）-2- 甲基-丙-2-烯基- 苯基 2 6 μ Η ND 25 E-3-[順-(4-羥環己 基）]-2-甲基-丙-2- 烯基 笨基 2 0.6« Μ ND 26 E-3-[反-(4-羥環己 基）]-2 -甲基-丙-2- 烯基 笨基 2 0.5 ^ Μ ND 27 苄基 2-硝苄基 1 26 w Μ >25 u Η 28 氫原子 甲氧基 2 ND ND 29 第三丁基 甲氧基 1 600 u Μ >500 u Μ 30 烯丙基 甲氧基 2 190« Μ >25 u Μ 31 苄基 甲氧基 2 80 w Μ >50 u Η 32 2-環己基乙基 甲氧基 2 45 u Μ >40 u Μ 33 3-環己基丙基 甲氧基 2 20 “ Μ 12 w Μ 34 4-環己基丁基 甲氧驻 2 6 ϋ Μ 2-3 u Μ WF -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS>甲4規格（210x297公釐） 215055 A 6 B6 五、發明説明（13) ' ： ' 表 1 (鑛前頁〉 經濟部屮央橾準Αβ工消费合作社印製
No. B D η Ki Kd 35 -環戊基丙基- 甲氧基 2 35 u Μ KD 36 E-3-(4-甲氧苯基）-2- 甲基-丙-2-烯基- 甲氧基 2 40 “ Μ >30 w Μ 37 E-3-(3,4-二甲氧笨 基）-2_甲基-丙- 2-稀基- 甲氧基 2 10^ Μ ND 38 E-3-(4-羥笨基）-2 0 甲基-丙-2-烯基 甲氧基 2 60 u Η ND 39 E-3-[順-(4-羥環己 基）]-2-甲基-丙- 2-烯基- 甲氧基 2 70 u Μ >20 w Μ 40 苄基 瑁己基 2 1.3y Μ 3/i Μ 41 苄基 乙基 1 400 u Η >300 u Μ 42 苄基 3-甲氧笨基 1 5 ^ Μ 80 w Η 43 苄* 2-吡啶基 1 300 u Μ ND 44 苄基 3,4-二氟笨基 2 Zu Μ ND 45 苄基 (E) -2- (4-甲氧 笨基）-乙烯基 2 1 u Μ ND 46 苄基 卜羥基-l-ίΠ己Μ 2 1 U Μ 2 w Μ 47 苄基 2 ~赛基 2 1 . 5 Η 0.3α Μ 48 苄基 l-?f S 2 1 u Η 2uW 49 (s)-« -甲苄基 笨基 2 0 . Γ) u Μ 0.6 u Η 50 节基 2-羥驻-2-四® 哌喃基 2 1 2 // Μ 0.35 u Η WF - 15 - 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 215055 A 6 B6 五、發明説明（14) ——一 / 表 1 (鑛前頁） 經濟部屮央標準Λ;β工消t合作社印製
No. B D η Ki Kd 51 (R)-a -甲苄基 苯基 2 1.5 w Μ 1 u M 52 苄基 3-三氟甲笨基 2 1.5 w Μ 1.3y M 53 苄基 3-苄氧苯基 2 0.5 w Η 0.2 w M 54 苄基 (E)-2-第三丁基 乙烯基 2 9u Μ 3 w M 55 苄基 2-三氟甲苯基 2 5 u Μ ND 56 4-環己基丁基 苯基 2 0.4^ Μ HD 57 4-環己基丁基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.04/i Μ 0.1 ϋ M 58 4-苯基苄基 苯基 2 5 w Μ ND 59 4-苯基苄基 3,4,5-三甲氣苯基 2 2u Μ ND 60 苄基 3-乙氧笨基 2 0 · 56 u Μ ND 61 3-苯氧苄基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.018 w Μ 0.035 // M 62 3-笨氧苄基 苯基 2 0.09 w Η 0.15ti M 63 4-笨基丁基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.019w Μ OAuH 64 4-苯基丁基 苯基 2 0.35/i Μ ND 65 苄基 3-(3-丙烯氧基） 笨基 2 1 u Μ ND 66 苄基 3-(2-丙氧基）苯基 2 0.5 w Μ ND 67 苄基 卜甲基丙兹 2 1 u Μ ND 68 2-笨乙基 苯基 2 1 A u W ND 69 6-笨己基 苯基 2 0.5 // H ND 70 5 -笨戊基 3,4,5-三甲氧笨轴 2 0.07^ M ND 71 6 -苯己基 3,4,5-三甲氣笨堪 2 0 . 1 // M 0.05 u H 72 6-環己基己基 3,4.5-三甲氣笨Μ 2 0.05 u M 0.5 u M 73 4-苯氧苄基 3,4. 5-三屮氧笨钻 2 0.8 w M ND WF -16 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CHS)甲4規格(210x297公釐） 215055 A 6 B6 五、發明説明（15) -：-~ _ 表 1 (續前頁> 經濟部屮央樑準而β工消费合作社印製
No. B D η Ki Kd 74 5-環己基戊基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.09// Μ 0.08 α Μ 75 苄基 3-(1-丁氧基）苯基 2 0.36 w Μ HD 76 4-苯丁基 3-(2-丙氧基）苯基 2 0.1 ϋ Μ ND 77 4-(4-碘苯基） 丁基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.016 w Μ 0.06 w Μ 78 4-碘苄基 3,4,5-三甲氧笨基 2 1.4w Μ HD 79 2-(2-萘基） 乙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.22/ζ Μ ND 80 2-(卜萘基） 乙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.5 w Μ HD 81 4-苯丁基 4-吲哚苯基 2 0.8 w Μ 0.25y Μ 82 4-苯丁基 3-蚓哚笨基 2 0.13w Μ 0.2w Η 83 3·笨丙基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0. 11 /i Μ ND 84 3-(3-B3丨哚） 丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.017w Μ 0.054 /i Μ 85 4-(4-甲氧笨 基）丁基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.013w Μ 0.049 ju Μ 86 4-笨丁 -2- 烯基 3,4,5-三甲氧笨坫 2 0.8 u Μ ND 87 4-苯丁 -3- 烯基 3,4,5-三甲氣笨玷 L. 0.5 U Μ ND 88 4-(4-別胺苯 基·）丙S 3,4,5-三甲氣笨坫 0.0 Π w Μ 0.07// Η WF - 17 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)平4規格(210X297公垃) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 215055 A 6 B6 五、發明説明（16) ——一 — 表 1 (鑛前頁） 經濟部屮央標準工消费合作社印製
Ho. B D η Ki Kd 89 4-苯丙基 1-環己烯基 2 0.78 Μ HD 90 4-(4-甲氧苯基 )丁-3-烯基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.011 u Μ 0.60 u Μ 91 4-苯丙基 1-氟-1-環己基 2 0.54/i Μ HD 92 4-苯丙基 3-丁氧笨基 2 1.4<i Μ ND 93 3-[3-(N-甲 醢基吲哚基 )]丙基 3,4,5-三甲氧笨基 2 0.015/u Μ 0.06 /i Μ 94 4-(3-Β3Ι 哚） 丁基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.016^ Μ 0.05/i Μ 95 4-苯丁基 苄基 2 0.35 w Η ND 96 4-苯丁基 3-聯苯 2 0.04 w Μ 0.033 u M 97 ’ 4-笨丁基 4-第三丁笨基 2 0.6 w Μ ND 98 4-笨丁基· 環己基 2 0.08 w Μ 0.18 w H 99 4:苯丁基 環己基甲基 2 0.12 w Η ND 100 4-笨丁基 3,4-亞甲基二氧 笨基 2 0.25// Μ ND 101 4-笨丁基 4-四氫哌喃 2 0.44ϋ Μ ND 102 4-笨丁® 3-環己基-4- 甲氣苯基 2 14 u Μ ND 103 4-笨丁基 4- (4-甲氧笹苄氣 基甲_) -2-呋喃站 2 0 . 7 // Μ ND 104 4-笨丁基 第三丁越 2 0 . 1 8 人，Μ ND y F -18*· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B6 五、發明説明（17) -：/ 表 1 (鑛前頁）
No. B D η Ki Ka 105 4-笨丁基 乙基 2 1.6 w Η ND 106 3-(N-苯并咪 唑基）丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.11 w Η ND 107 3-(N-嘌呤 基）丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.13/ζ Μ HD 108 (S,S)-2-甲 基-3-羥碁- 4-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 0.25 μ Η ND HD表示未測定。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線. 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 y F - 19 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 明 议 明 發 、 五
6 6 A B Β 中 其 Β 下υ 如 η 及 υ η ♦ 1 κ
d K (請先《讀背面之注意事項再填寫本页)
109 苄 基 3 , 4- 亞 甲 基 二 氧 苯 基 1 3 w Μ >15 u M 110 苄 基 3, 4- 亞 甲 基 二 氧 苯 基 2 3 iu Μ >4 M 111 苄 基 4- 甲 氧 笨 基 - 1 6 w Μ >30 u M 112 苄 基 4- 甲 氧 苯 基 2 4 ^ Μ >8 u M 113 苄 基 2 , 5- 二 甲 氧 苯 基 1 10 ju Μ HD 114 苄 基 2. 4, 5- 二 甲 氣 笨 基 1 25 /u Μ ND 115 苄 基 3 , 4, 5- 三 甲 氧 笨 基 1 450 u M >25 u H 116 苄 基 4- 二 甲 胺 笨 基 2 20 u Η >5 u M 117 苄 基 4- m 苯 基 2 14w Μ > 5 w M 118 苄 基 2- 呋 喃 基 2 2 . 5 u M ND 119 苄 基 3- 呋 喃 基 2 2 . 5 w M ND 120 苄 基 3- 吲 0朵 基 — 2 > 6 0 w M >8 u M 121 苄 基 3- 吡 啶 基 2 25 w M HD 122 苄 基 氲 原 子 2 300 M ND 123 苄 基 苯 基 2 11 /i M ND * 2 0 - 甲 4(210X297 公潘） 215055 A 6 B6 五、發明説明（19) 表 3
Ho 6 D J K Ki 124 苄基 甲氧基 甲基 氫原子 1000 y Η >200 w Μ 125 苄基 甲氧笨 甲基 S-甲基 400 u Η >200 u Μ 126 苄基 甲氧基 甲基 S-異丙基 \Ί0 u Μ >200 u Μ 127 乙基 甲氧基 苄基 氫原子 >1200w Μ >300 w Μ 128 第三丁基 甲氧基 乙基 S-甲基 >400 w Μ >500“ Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央榣準局β工消费合作社印製 WF - 21 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 21505^ A 6 B6 五、發明説明（20) 表 -4
υ
No B U J K Ki Kd 129 苄基 4-甲氧苯基 甲基 S-甲基 80 /u Μ >150 u Μ 130 苄基 4-甲氧苯基 甲基 S-異丙基 30χζ Μ >20 w Η 131 苄基 3,4-亞甲基 二氧苯基 甲基 S-甲基 50/i Μ HD 132 笮基 3,4-亞甲基 二氧苯基 氮原子 S-甲基 60 ^ Μ ND (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· .v*t> _ 經濟部屮央榣準，工消费合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS) Μ規格（210X297公龙）
SI fl5〇5^ A6 B6 五、發明説明（） 本發明之免疫抑制化合物對FK-506结合蛋白質具有親合 力’此蛋白質位於淋巴细胞（尤其是T淋巴阖胞）的细胞溶 質中。當此免疫抑制化合物與FKBP结合時，可抑制结合蛋 白質的脯胺醣基肽基顚-反異構酶的活性，並抑制由 FKBP調節的淋巴细胞激活作用。哈定，m. W.等人已艦定 出一種特別的FK-506结合蛋白質（自然341 ： 758-760 (1989))，且其可用作評估化合物對FKBP的结合親合力 之參考禰準。然而本發明之化合物也可能對其它FK-506结 合蛋白質具有親和力。對脯胺釀基肽基顚-反異構酶的抑 制作用可能另外象徽著與一種FK-506结合蛋白質的结合. 箱由哈定M. W.等人所述的方:法（自然 341 : 758-76 0 (19 89))可得到人類的FK-50_6结合蛋白質。使用 32-[l-14C]-苄醢基FK-506作為記錄配位子，進行哈定等 人所述的競爭性LH-20结合檢定*或使用如薛基亞卡， J . J .等人在自然 : 755-757(1989)中所提到的 [SH]二氳- FK-5 06 ，可Μ测定確寅的值。本發明中數種 化合物的結合親和力值見於表1- 4中。其中數據是Μ後 一種方法測*未檷記化合物和[3Η]二氫- ΡΚ-506競爭，Μ 與FK-506結合蛋白Κ结合的能力而得。 FKBP之PPIase(旋轉_)_活性抑制作用（明確的Ki值）的 拥量也可Μ根據哈定，M. W.等λ在自然 2JUL : 758-760 (1989)中或薛基亞卡，J . J .等人在自然 341 : 755-757(1989)中所述方法來進汚。在棋型受質Ν-琥珀醯 基-Ala-Ala-Pro-Phe-P-硝苯釀胺中的脯胺酸-丙胺酸肽
WF -23 {請先《讀背面之注惫事項再填寫本頁) •打. .線· T 4 (210X297 父溲） 2i5〇55 A 6 B 6 五、發明説明（22) _的顚-反異構化作用，是K與胰凝乳蛋白酶偁明檢定的 光譜光度拥定加以監測，此》可使反型受質釋出4 -硝笨醣 胺。费霉G .等人，自然337 ： 476-478(1989)。測定添加 不同濃度抑制劑對反應程度的抑制效用，並分析一級速率 常數的改變作為抑制_濃度的函數，可得到確切的Ki預测 值。某些較佳化合物的梅抑制程度Ui)見表1 - 4 。 本發明化合物的特性可進一步以生體外掘胞的生物實驗 加以測定，而其與環孢靈A和FK-506在功能和用途上的相 似處相當明顯（見表5與6 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準X'JA工消费合作社印製 VF - 24 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 21505^ A 6 B6 經濟部屮央標準局兵工消f合作社印製 五、發明説明（23) -: _ Μ__ 第物的檢定與ICe< >值環孢SA 雷帕讎素 FK-506 ⑴人類PBL+0KT3 <1微克/奄升 (Rapamycin) <1微克/毫升 <1撤克/«升 ⑵T-细胞雜種箱 +TCR/CD2 <1微克/毫升 <1微克/«升 <1微克/毫升 ⑶ Apoptos is 在1微克/奄 在1微克/亳 在1微克/奄 升時结塊 升時不作用 升時结塊 ⑷CTLL增殖+IL-2 >>1微克/ = 0.01微克/ >>1微克/ 奄升 奄升 奄升 -25 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS>甲4規格（210x297公釐） 215055 五、發明説明（24) A6 B6
表 6 :细胞的檢定结果 No. ΡΜΑ (μΜ) OKT3 (μΜ) LB (μΜ) JVM (μΜ) CTLL (μΜ) 2 ND ND ND ND ND 3 7.6 4.6 >10 >10 >8.5 4 ND ND ND ND ND 5 >10 >10 >10 >10 >10 6 ND ND ND ND ND 7 >10 >10 >10 >10 >10 8 ND ND ND ND ND 9 >10 6.5 >10 >10 >10 10 ND ND ND ND ND 11 ND ND ND ND ND 12 ND ND ND ND ND 13 >10 5.9 >10 >10 >10 14 ND ND ND ND ND 15 ND ND ND ND ND 16 >10 >10 >10 >10 >10 17 ND ND ND ND ND 18 ND ND ND ND ND 19 ND ND ND ND ND 20 ND ND ND ND ND (請先聞讀背面之注意事价再填寫本頁) .装. .竦. _- 26 - 本纸張尺度適用屮® S孓標_.MDS) 規格（2 i 0 X 297公没) A6 B6 215055 五、發明説明（25) 表 6 (績前頁） 21 ND ND ND ND ND 22 >10 >10 >10 >10 >10 23 >10 >10 >10 >10 >10 24 ND ND ND ND ND 25 >10 >10 >10 >10 >10 25 >10 >10 >10 >10 >10 26 >10 6.5 >10 >10 >10 27 ND ND ND ND ND 28 ND ND ND ND ND 29 ND ND ND ND ND 30 ND ND ND ND ND 31 ND · ND ND ND ND 32 ND -ND ND ND ND 33 ND ND ND ND ND 34 ND ND ND ND ND 35 ND ND ND ND ND 3B ND ND ND ND ND 37 ND ND ND ND ND 38 ND ND ND ND \ ND 39 ND ND ND ND ND 40 7.0 1.0 >10 >10 >10 -27 - 本纸张尺度適丨丨]屮囚国家標丰 215055 五、發明説明（26 ) A6 B6 •表 δ (鑛前頁） 41 ND ND ND ND 42 ND ND ND ND 43 ND ND ND ND 44 ND ND ND ND 45 >10 >10 >10 >10 46 >10 >10 >10 >10 47 >10 >10 >10 >10 48 >10 >10 >10 >10 49 >10. .6.2 >10 >10 50 _ ND ND ND ND 5T ND ND ND ND 52 >10 >10 >10 >10 53 >10 8:0 >10 >10 54 ND ND ND ND 55 ND ND ND ND 56 >10 >10 >10 6.5 57 4.0 4.5 >10 8.0 58 ND ND ND ND 59 ND ND ND ND 60 >10 >10 >10 >10 NDNDNDND>10>10>10>10>10NDND>108.0NDND5.06.0NDND>10 (請先聞讀背面之注意事續再填寫本頁) .裝· .訂· .,?· _- 28 - 本紙張尺度適;丨】中IS囷家標準（C.NS)甲4規格(2丨0父297公毖:) 215055 Α6 Β6 五、發明説明 (27 ) 表 6 (績前頁） 61 4.0 Β.0 >10 >10 3.2 62 6.5 >10 >10 >10 >10 63 6.0 3.1 10 e.5 3.8 64 I 10 6.0 >10 >10 >10 65 >10 >10 >10 >10 >10 66 >10 >10 >10 >10 >10 67 >10 >10 >10 >10 >10 68 >10 >10 >10 >10 >10 69 6.1 >10 >10 >10 >10 70 7.0 4.5 >10 9.0 4.2 71 5.0 5.5 7.5 8.0 3.8 72 .9.0 >10 >10 >10 5.5 73 8.0 >10 4.5 6.0 7.0 74 8.0 9.0 10 10 5.0 75 6.0 >10 9.0 >10 4.5 76 5.0 10 9.0 >10 6.0 77 4.5 8.0 6.0 7.0 2.1 78 >10 >10 >10 >10 >10 79 10 2.5 >10 >10 ε.ο 80 3.0 4.0 10 10 6.0 —2 9 ™ 請 先 閑 本认張尺度適圯中S囤孓標準（CNS) ψ 丨規洛（::ί Ο X $7公泣i 面 之- 注 意 事 項* 再 填 寫 本 頁 215055 B6 五、 發明説明（28) - 表 6 (續前頁） 81 7.0 >10 >10 >10 >10 82 10 >10 >10 >10 >10 63 5.5 5.5 8.5 7.5 5.0 84 4.5 6.0 6.0 >10 2.0 85 4.5 4.5 7.0 10 1.5 66 9.0 >10 >10 >10 >10 87 7.0 >10 >10 >10 >10 S8 2.2 2.2 2.5 4.5 4.0 89 B.O >10 >10 >10 >10 90 8.0 >10 >10 >10 7.0 91 • >10 >10 >10 >10 >10 92 9.0 >10 >10 >10 >10 93 6.0 7.0 10 B.7 3.7 94 5.0 5.5 >10 7.0 4.0 95 >10 >10 >10 >10 >10 96 >10 >10 >10 >10 >10 97 >10 >10 >10 >10 6.0 98 >10 >10 >10 >10 >10 99 >10 >10 >10 >10 >10 100 >10 >10 >10 >10 >10 10T >10 >10 >10 >10 >10 102 >10 >10 10 10 >10 - 3〇- 本纸張尺度適圯中S S孓標，MCNS) 〒4Mi^i2!0x297々.^) 215055 A6B6 五、發明説明（29) 表 6 (績前頁） 345678901234 ο ο ο ο ο ο o 1 1 1 1 1 1 111111 1 1111
•0910q510DDDDDD 7 4 > 7 6 > N N N N N N
o1010101010dddddd 1 > > > > > N N N N N N
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o1010-°1010dddddd 1 > > 3 > > N N N N N N 請 先 閱讀 背 之 注 意 事- 項 再 填 寫 本 頁 丁 ?二 η \ 郎 屮 'k V：： ·ίι-
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115 ND .ND ND ND ND 116 ND ND ND ND ND 117 ND ND ND ND ND 118 ND ND ND ND ND 119 ND ND ND ND ND 120 ND ND ND ND ND 121 ND ND ND ND ND 122 ND ND ND ND ND 215055 A6 B6 五、發明説明（30)
.表 6 (績前頁） 123 MD ND. ND ND 124 ND ND MD ND 125 ND ND ND ND 126 ND ND ND ND 127 ND ND ND ND 128 ND ND ND ND 129 ND ND ND ND 130 ND ND ND ND 131 ND ND ND ND 132 ND ND ND ND
NDNDNDNDNDNDNDNDNDND (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄· •訂· M1. 郎 屮 ί?： 'Τ- /s. ft -32 本纸張尺度適川中S國來標準（CN’S”P4現格（210x297公货） •線. %l5〇5^ 五、發明說明（） 表6中所有的化合物在較离濃度時除了免疫抑制活性之外 遢會產生毒性，其代表性的濃度是> 10微舆耳濃度（ϋ H) 〇 ΡΜΑ和0ΚΤ3-促细胞分裂劑是用來剌激人類周邊血液淋巴 球（PBC)的增殖，Μ轷估化合物對增殖作用的抑制能力。 LB和JVM-人類病骞轉化Β類淋巴母细胞糸受到剌澈而在混 合的淋巴细胞反應（MLR)中增殖· Μ評估化合物抑制此增 殖作用的能力。 CTLL-抑制受IL-2所激起的細胞毒性型Τ细胞之增殖作用 〇 ⑴ 進行類似約許木拉（Yoshinura) , Ν.等人在移植 (Transplantation) 47 : 356-359(1989)中所搌到的檢定。 檢定使用的新鲜人類周邊血液淋巴细胞，是M0KT3抗«( 抗-CD3)和CD3交互作用而加Μ剌激，再Μ菲可一海帕克 (Ficol卜Hypaque)比重難心法加Μ分離而得。在增殖细胞 中加人未受抑制對照訊號為48,000-75,OOOcpm的放射性胸 苷[(3H)TdR] K測量此剌激作用。観察不同藥物潇度對增 殖所產生的抑制作用Μ預拥ICeo值。 ⑵ 進行類似上述的檢定，但^用Μ T-细胞接受器 (TCR)的抗體和CD2抗體所剌激的Ρ细胞純種条。在增殖 细胞中加入未受抑制對照訊號為i3,000CPB的放射性胸苷 [(3H)TdR]以测曇此剌激作用。觀察不同瀠度藥物所產生 WF - 33 - 甲 4 (210X297 公处） {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· ，打. 215055 A 6 B6 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 五、發明説明（32) 的增殖抑制作用Μ預測ICe〇值。 Θ) 根據許（Shi), Y.笨人宑自然339 : 625-626 (1989)中所述進行檢定。此檢定使用類似所迷的T-细胞_ 種癲。檢定中測量棋擬已知發生在未成热胸腺佃胞的情況 下，T-ffl胞雜種«中受激活作用促進的（抗：CD3)细胞死亡 情形（如所述，計算染色後可存活的细胞數）。在此，環孢 β A和FK-506抑制细胞死亡作用被當作具有類似環孢靈和 /或類似FK-506作用機轉的化合物之敏感度指檷。注意在 化學上有相《性*而拥械性不同的免疫抑制劑雷帕徽素在 此檢定中沒有作用。 ⑷ 根據杜蒙特（Dunont) , F.等人存J. In臞unol . 144 ： 251 -2 58(199〇)中所述進行檢定。此檢定測量（：1'1^细 胞回應IL-2的剌激作用。以加入（3H>TdR來测量增殖作用 ό在此逐出IL-2«程中，作用桷轉-類似環孢* A和 FK-5 06的免疫抑制劑不會起抑制作用*因為其作用是抑制 内源性IL-2的產生。在此檢定中，假設内源性IL-2可克服 此一陣礙。注意在化學上有相闞性，而機械性不同的免疫 抑制劑笛帕徽素在此檢定中有作用。 娌由這些檢定可以了解本發明化合物所具有之细胞活性 的大概情形。因此，由這些結果可以清楚的知道，具有類 似於瑁孢SA和FK-506的细胞活性（包括免疫抑制作用）之 化合物和機械性不相似的免疫抑制劑雷帕徽素的作用是相 對的。此外，所靦察到的佃胞活性與覼察到的FKBP结合活 性在定量上和P P I a s e (旋轉酶）活性的抑制作用（如表1所 WF - 34 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度通用中a B家標準（CNS)甲4規格（210X297公；¢) 215055 A 6 B6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（33) -.示）是一致的。 因此，此化合物可作為免疫抑制劑，預防器官排斥作用 、或治療慢性移植排斥作用及治療自體免疫疾病。 本發明之免疫抑制化合物可定期的給予正進行骨越或器 官移植的病人•或為了其它原因而必須大幅降低或抑制病 人免疫反應的狀況，如各種自體免疫疾病。本發明之化合 物也可K用於人類Μ外的哺乳類，治療各種哺乳類的自« 免疫疾病。 本發明之新穎化合物對於抑制抗原所激起的Τ细胞，特 別是「_助」Τ细胞的無性繁殖具有優良的活性。此活性 可有效應用於初步預防器官移植的排斥作用、解救受到排 斥的移植器官•並治療若干已知與不當的自體免疫反應有 W的自《免疫疾病。這些自腰免疫疾病包括：葡萄膜炎、 貝塞特氏病、格雷武司氏眼疾、牛皮癣、急性皮肌炎、異 位性皮虜病、硬皮病、濕疹、純紅血球發育不良、惡性貧 血、初级肝硬化、自體免疫肝炎、消瘍性结腸炎、克隆氏 症、肌荽縮性側索硬化、重症肌無力、多發性硬化症、腎 的症狀、膜增生血管球性腎炎、風濕性關節炎和胰島紫依 賴型糖尿病。對於上面所列出的自體免疫疾病，治療可以 有效的減輕症狀並嫒和疾病的惡化悄形。對胰島素依賴型 楗尿病而言，在天然胰島索完全捽止生產並锊變為完全依 賴外來胰島素之前関始上述之治療，可得到最佳效果。 作為這些用途•本發明之化合物可Μ經丨3式、非纆賜式 、咱玆吸入式、局部式、烴直賜式、缕禺式 '遝頰式、經 WF - 35 - 本紙張尺度逍用中國8家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 装· 訂· 線< 3< % Λ 8U2. -2^15055 Α6 Β6 五、發明说明（） 膣式、或經由 接受的載劑、 的非經腸式給 成轤掖技術。 此製蕖姐合 液或油性懸浮 術，使用合遘 射製劑也可以 劑調配成無菌 液。在可接受 液和等張氯化 溶劑或助懸介 揮發油均可應 生物，尤其是 的油如橄欖油 性溶液或懸浮 Eh. Helv成類 此化合物可 經口式給槩。 。也常加入如 的稀釋劑包括 液時，可將活 加入某些甜味 本發明之化 一植入藥囊（含有習知的無毒性、製藥上可 佐繭和媒耀之繭型配方）給蕖。此處所使用 藥包括皮下、靜脈、肌肉、胸#和頗内注射 物可製 液。此 的分散 無毒、 注射溶 的媒劑 納溶液 質。包 用於此 其聚氧 和蓖麻 液中也 似酵類 K隳囊 口服用 硬脂酸 乳耱和 性成份 劑和/ 合物也 成無藺 懸浮液 或湄潤 非烴腸 液或懸 和溶劑 。此外 括合成 種用途 乙基化 油一樣 可含有 注射製劑，例如無菌注射水溶 可Μ根據此«中為人熟知的技 劑和懸浮劑來調配。此無菌注 給藥方式可接受的稀釋劑或溶 浮液，例如製成1,3 -丁二酵溶 中·可使用的有水、林格氏溶 *無菌的不揮發油也是習用的 的單或„二甘油_之任何邋和不 。脂肪酸如油酸和其甘油_衍 製品，也和天然製藥上可接受 ，可用於製備注射劑。逭些油 長鍵酵類稀釋劑或分敗劑如 或绽劑或水性懸浮液 錠劑常用的載劑包括 鎂作為潤滑劑。製造 乾燥玉米澱1^。當需 與乳化劑、懋浮劑混 或香料和/或著色劑 可製成栓劑經直腸方 、溶液藥劑型作 乳糖和玉米澱粉 口服用膠囊所用 要口眼水性懸浮 合。若有必要可 〇 式給_。製備此 {請先聞讀背面之注老事項再填寫本页) .装· .打· 36 甲 4 (210X2977«) 經濟部屮央標準局β工消費合作社印製 21^055 A6 ____B_6_ 五、發明説明（35) 種姐合物，可將蕖物與合逋、無剌激性的賦形劑混合，此 賦形劑在室溫下為固體，但在直腸的溫度中為液體，因此 在直腸中會溶化並釋出蕖物◊此類物質包括可可脂、烽蠼 和聚乙二酵。 本發明之化合物也可經由局部方式給蕖，.特別是當治療 易於Μ局部方式施蕖的區域或器官，包括哏部、皮虜或較 後段的小腸道之自體免疫疾病時。通合各S域的局部配方 頗易製備。 作為眼科用途，可將此化合物研磨成極微佃粉末，與等 張、調鏊過出值的無菌鹽水調配成懸浮液，或者調配成等 張、調轚*出值的無菌鹽水溶液更佳，可加入或不加防腐 劑（如殺薄銨）。另一種可供眼科使用的方式，是將化合物 調配於油齎（如畎石蠼）中。 •作為局部腌用於皮廣的用途•此.化合物可調配於逋合的 油蒼中，例如令此化合物懋浮或溶解於一棰或多棰下列物 質的混合物中：«油、液態石蠟、白钦石蠼、丙二酵、聚 氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。此外•此化合物也 可調配於合適的乳液或酪胥•例如令此活性化合物懸浮或 溶解於一棰或多棰下列物質的混合物中：碉油、花楸丹單 硬脂酸酯、聚山梨酸酯6 0、鯨础酯蚰、硬脂酵、2 -辛基十 二醇、苯甲醇和水。 為了局部施稱於較後段小腸逍，可使用亩.腸栓劑配方 (見上述）或合適的灌腸劑配方· 在K上的狀況中所用的活性成分化台物劑1範圍為每天 VF - 37 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210X297公¢) Μ )ί ..,. ¢45055 Αθ ^ Β6 五、發明说明（） 0.01到100奪克/公斤。可將有效两量的活性成分輿載繭 混合製成單一劑型，視所需治療的患者和特定給蕖方式而 改變。 然而須了解的是，任何特定患者所需的劑P視各種因索 而定*包括所用的特定化合物之活性、患者年龄、_重、 平曰傅康情況、性別、飲食習愼、給藥時間、藥品排除速 率、藥物姐合和接受治療的特定疾病之嚴重性。 為了増添免疫抑制作用，此化合物可和類固醇如乙酸甲 基去氫皮質酵合併使用。此類固酵可烴由口胆式、靜脈式 、直腸式、局部式或吸入式姶藥，使用的劑量可為（Μ乙 酸甲基去氫皮質酵為準）0.1 - 5奄克/公斤/天。始荷 劑量可用100- 50 0毫克。類固酵駟悬可視睡床所顯示的狀 況，《著時間而從較高減至較低劑，。 此化合物可與其它免疫抑制藥物一起使用，如笛帕黴素 、味唑硫嘌呤、15 -去氣史_瓜啉（15-deoxyspergualin) 、環孢靈、FK-506或埴些藥物的姐合物，以增加免疫抑制 效用。須避免將環孢*和FK-506—起使用，因為同時給予 道兩種免疫抑制劑曾有產生禁忌症的記錄。其它免疫抑制 劑的劑量範圃視先前敘述的因索及併用蕖物的免疫抑制效 果而定。 0KT3是對抗人類T淋巴细胞CD3表面抗原的老》單株抗 體，它也可Μ和本發明之化合物同-畤使用，Μ解除或扭轉 急性同種興雅移植排斥作用*特別是在》的移植時。 經由Μ下的實例*將對本發明有進一步的銳明，但並非 甲 4(210X297公沒) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •訂. •線 i修乇y.iu.315055 五、發明説明（） A6 B6 要對本發明加Μ設限。 * 例 m aft Μ —具布魯克（Bruker)AC 300記錄在300百萬赫茲、或 K布魯克AMX 500來記錄在500百萬ϋ茲時的霣子核磁共 振PHHMR)光譜。質子共振的化學位移以相對於Me4Si ( δ 0.0)的每百萬之份數（S )來表示。高成形液«8暦析法 (HPLC)是Μ —具瓦特斯（Waters)600E或海笛特帕卡 (Hewlett Packard) 1050液《層析儀來進行。對化合物的 HPLC測定，是—具瓦特斯連.接德他佩克（Delta Pak) 5 微米、15公分的管柱，在每分鐘流速1.5 «升的情況下進 行。所用的溶劑系统為：A = 0.1% Η3Ρ〇4/Η20; B = 0.1% H3f>〇4/CH3CN。使用 15 分雄以上的 95%A/5%B 到 100%B的嫌性梯度* «後是100%B 1.5分鐮，偵檢214 奈米處的光譜。 例 1 (E )-3-[顚-4-(羥環己基）]-2-甲基丙-2-烯基(苯基乙醛 醣基）-六氫吡啶甲酸酷（2 5)的合成 1 . (S) -六«ΡΗ··啶甲嫌窄曲（1：^)— 在7.3克（26.14«其耳）（S)_六氧吡喃甲酸的酒石酸鹽 (艾伯森（EgbertsorOM.和S. J.丹尼薛夫斯基 (Danishefsky), J. Qrg. Chea. 54 : 11(1989)和 75奄升 39 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •打· •緣. 甲4(210X 297公沒） 215055 經濟部屮央標準而貝工消#合作杜印製 五、發明説明（38) - 無水笨所形成的泥狀物中加入13.5«升（0. 13莫耳）苯甲 酵和5.48克（28.8«莫耳）對甲苯磺酸單水合物。以迪安-史塔克冷凝器（Dean-Stark trap)令反應混合物加热回流 2小時，然後冷卻至室溫。Μ 400奄升乙醚稀釋此溶液並 在4 t中攪拌遇夜。Μ*器收集所產生的白色固體，以己 烷洗滌之並在真空中乾嫌，產生9.2克（90%)六氣吡啶甲 酸苄賄的對甲苯磺酸鹽（134)。HMR (300 MHz, D20)5 7.63(d), 7.41(s), 7.28(d), 5.26(ABq), 4.8(s), 4.03(dd), 3.92(dd), 3.51 - 3.39 (m) , 3.15 - 2.93 ( s), 2.40(s), 2.36-2.24(·)， 1.98-1.53(b). 六氬吡啶甲酸苄ffi的製備是依常用的方法，將此邇類的 乙酸乙酗》浮液以館和碳酸氫納處理，直到此有機物溶解 。从乙酸乙釀萃取水層兩次*合併有機萃取液，以MsS〇4 脫水並蒸乾溶液，產生淡黃油狀的.六簠吡啶甲酸（S)-苄酯 (133)。 2 . (荣甚7.路醃某）六瓴吡啶甲舫（1351· 在0 1下，於4.95克（17.72奄舆耳>卜（5)-六氣啦陡甲 酸的酒石酸鹽與18.0奄升二氯甲烷所形成的溶液中加入 20.4奄升（117. 10奄奠耳）二異丙驻乙胺，瞇後加入12.4奄 升（9 7 . 7奄莫耳 > 氯三甲基矽烷，並在0 UC Τ Μ伴此溶液 1 5分鐘。在此混合物中加入1 7 . 7 2窀Μ耳苄醯基甲醯獄― 此物係在室溫下，一個另外的反憋坳瓶中· Μ 2.6 6克 (1 7 · 7 2奄莫耳）苄醱基甲酸和由2 . 3 .¾升（2 6 . 3 7楚與Η ) WF - 40 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,¾. 線· 本紙張尺度逍用中困困家標準（CHS)甲4規格(210X297公釐） 21505^ 經濟部+央櫺準局员工消费合作社印製 五、發明説明（39) 草釀氣輿18.0«升含催化劑量之二甲基甲》胺的二氯甲烷 所形成的溶液當埸製備的。在25 C下攪拌此反應混合物《 夜•將此混合物倒入1.0當悬濃度的HC丨中。捨棄水磨並 Μ飽和碳酸氫納洗滌有櫬靥兩次。將水層合併，以二氯甲 烷洗滌，以濃HC1將其酸化為cH 2.0，然後以乙醚重覆萃 取。Μ急》層析法（史悌爾（Still), W. C.等人， nrg. Chem. 43 ： 2923 (1 978)) ( Μ 含 1 % _ 酸的 1 : 1 乙 酸乙酯-己烷進行溶析）得到2.3克（S)-H-(苯基乙醛醣基 )-六氬吡啶甲酸（135>的旋轉異構混合物。1 HMR (500 MHz, CDC13)5 11.4-ll.l(br s), 8.02(d), 7.98(d), 7.65(t), 7.58-7.43 (») , 5.45(d), 4.64(dd), 4.43(d), 3.52(dd), 3.25(ddd), 3.01(ddd), 2.42(d), 2.24(d), 1 . 86 -1. 78 (a) , 1 . 6 8 - 1 . 3 8 (in). 3 . 睡-班反-4-(镇三丁某二甲某的烷氳某）-孭R怯 -1 - m (1 λ 6 ) ^ (13 7) 在0 C下，於3.43克（21.7毫«耳）順-與反-4-羥環己 烷羧酸甲醋（諾伊斯（Ν 〇 y c e )，D . S，和D . Β .丹尼 (Denney) , J . A m · C h ei.— S a.c—, 71 ： 5 9 1 2(1 952 ))與 4 5 奄 升二氮甲烷的溶液中加入3 . 0奄件（2 β . 0奄镇耳）2 , 6 -二 甲吡啶，隨後加入5.5奄升（23.8¾ Η耳）第三丁基二甲銪 矽烷基三氟甲硕酸醋。移走冰浴成2 5Γ下携汴此反應混合 物2小時，將溶液倒人胞和碳將W钠屮 我稱經分配後， Μ飽和硫酸飼及水洗滌有槠腐•抬M Mi?S(K脫水，產生 WF - 41 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· 訂 線' 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 2150¾5 A6 ---B6__ 五、發明説呐（40) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 5.9克粗製的甲_。以400毫克<10.5毫其耳）篋化鋰鋁處 理5.72克（21.0毫莫耳）上述混合物與45¾升無水THF的溶 液。在25t：下携拌反應混合物〇.5小時後，慢慢加入羅謝 爾（Rochelle)鹽的飽和溶液K終止反應。以乙醚稀釋此琨 合物，液層分配後Μ乙酸乙_洗滌水層兩次，合併有櫬層 並經MgS(U脫水後濃缩得到4.9克的非鏡像立體異構酵類 。纆急驟曆析（K1 : 5乙酸乙酯-己烷進行溶析）產生 650毫克（136)、1.10克（137)和2.40克此二者之混合物。 (136)的數據：1 NMR (300 MHz, CDC13)5 3.99-3.92 (m), 3.46(d), 1.72-1.58 (b), 1.57-1.36 (·), 0.86(s), 0.08(s). (137)的數據：Μ NMR (300 MHz, CDC13)5 3.47(dddd), 3.38(d), 1.86-1.67 (b) , 1.47-1.16(m) , 1.05 -0.77 (m), 0'.72(s), -0.02(s). - 4 . 「嗵-U-笛~ 丁某二甲某的梡氮基瓚己基）1-2 -甲基 丙-?-铺酪< F：)-乙酷（1 3 8 ) 在-78Τ的草醚氯（465微升，5.33奄莫耳）與5.0奄升 經濟部屮央櫺準局貝工消t合作社印製 二氯甲烷之溶液中加入二甲埜亞颯（7 5 5微升，1 0 _ 6 5奄與 耳）。报拌此溶液5分鐘後加入6 50奄克（2.66奄莫耳） (1 3 6 )醇與5 · 0奄升二氯甲烷的溶液。在-7 8 X：下报拌此 反您混合物4 5分绳，加入2 . 2奄外（1 6 . 〇带纪：耳）三乙胺’ 令此溶液的溫度回升至室溫。以〗.0當Μ德度的H C 1络止 反應，並Μ 3份二氯甲烷窣取水阀'+合併耔槠萃取液·經 WF - 42 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 經濟部屮央櫺準局KX工消费合作社印製 215055 A ο __ B6__ 五、發明説明（41) HgS0«脫水後，蒸乾得到620毫克的醛類中間產物，將其 直接Μ 1.22克（3.36¾莫耳）（乙氧羰基亞乙基）三苯基磷烷 與5.0奄升二氱甲烷的溶液處理。在室溫下攪拌此反應混 合物遇夜，然後將其倒入水中。液層分配後Μ二氯甲垸萃 取水層兩次。合併有機層，以MgS04脫水後濃缩產生 1.55克粗產物。經急驟層析（K1 : 20乙醚-己烷進行溶 析）得到300毫克油狀的（138)烯酸賭。 5. (1^-3-『1-(4-笛三丁某二甲某阽榇鐘某瑱；:3.某11- 2-甲某丙-2-烯-1-t» Π 3 ) 在2510的300奄克（0.95奄莫耳）（138)烯酸_與2.0奄 升無水四氫呋_的_溶液宁加入18奄克（0.43毫奠耳）氫化鋰 鋁，將產生的混合物播拌30分鐘。慢慢加入飽和的羅謝爾 播终止反應並Μ乙酸乙酯稀釋◊分-離液臛，以兩份乙酸乙 酯萃取水層。合併有機萃取液* Μ水和馥水洗滌後經 MgSO 4脱水。蒸乾並烴急驟層析（Ml : 10乙酸乙酯-己 烷進行溶析）得到2 20奄克的（1 3 9 )烯丙醇。1 Η Η M R (300 MHz, CDC13)5 5.34(d). 3.96(d), 3.85(b), 2.26-2.18(m), 1.64(d), 1.61-1.34 (m), 1.82(s), 0·0 (s). 6 . ( E ) - 3 -丨順-(4 -第三丁基二l基矽_烷铽基丄二. 2 -甲基丙-蓋m 1L:古里―肢農 i±4_Q_L WF - 43 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210><297公龙) 215055 A 6 B6 經濟部+央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（42) 在68毫克（0.24«奠耳）（139)烯丙_、42.3毫克（0.16 毫莫耳）（135)酸和39.8«克（0.20«舆耳）I - ( 3-二甲胺基 -丙基）-3-乙基羰二釀亞胺氯化氫（EDC)的2.0奄升無水 二氛甲烷溶液中加入催化劑量的4-二甲胺基吡啶*在室溫 下攪拌此混合物過夜•然後將反應混合物倒入水中，液層 分E後· Μ二氣甲烷萃取水層兩次，合併有機窣取物，以 MgSOi脫水後濃縮產生一種黃色油狀物。經急驟盾析（Κ 15%乙酸乙醏的己烷溶液進行溶析）得到9.2奄克（140) _的旋轉異構混合物。1 (500 MHz, CDC13)5 8.01(d), 7.94(d), 7.59-7.52 (π) , 7 . 46-7 . 39 (m), 7.19(d), 7.12(d), 6.82(d), 6.51(s), 6.38(s), 5.43(d), 4.78(ABq), 4.62(dd). 4.58(s), 4.41(d), 3.51(dd), 3.23(ddd), 3.01(ddd), 2.41(d), 2.24(d), 1.9l"(s), 1.84-1 . 76 () , 1.6 5 - 1 .. 4 8 ( n ) , 0.96(s), 0.18 (s). 7. 晒- 4- (筠頊R某Π-2-申某丙-2 -烯基苯某 7,路猫某六短吡啶田醏酷（25) 在2 5 t的9.2毫克（0 . 0 2毫莫I:i ) ( 1 4 0 )酯和1 . 〇奄升乙 腩的溶液中逐滴加入由95: 5的乙膦混合物：48%氫氟骹 姐成的溶液*报拌令反應進行•直到薄厢色蔺分析（T L C) 结果頭示起始物已不存在為止，加入胞和碳酸鉀终ih反® 以3份乙酸乙酯萃取此反懕混合物，Μ Μ κ S 0 4脫水並涊 縮。經急驟色層分析（Μ 35%乙骹乙飽的己烷溶液進行溶 VF - 44 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中ΒΒ1家樣半(CHS)平4規格(210X29744) Μ 經濟部中央標準局A工消t合作社印製 31 讪5ft- 五、發明説明（4$ _ 析）產生6. 1毫克（82% )的（25)酯旋轉異構混合物。1 HMR (500 MHz, CDCU)5 8.02(dd), 7.97(dd), 7.67-7.59 (b), 7.56-7.48 (m) , 5.49(d), 5.44(d), * « 4.61(ABq), 4.44(s), 4.41(d), 3.98-3.91(b), 3.5(br d), 3.26(ddd), 3.11(ddd), 2.43 - 2.18 ( b), 1.86-1.37 U), 1.72(d), Rr 0.57(3:1 ethyl acetate-hexane). 例 2 N-(i£某乙薛醯某）六值吡啶申醚（S) -苄酯（3)的合成 在43毫克（0.19奄莫耳）剛製備的六氫吡啶甲酸（S)-苄_ (例1中所敘述的）與2.0奄升無水二氛甲烷的溶液中加入 44考.克（0.29 «ΙΓ耳）苄ίΐ基甲酸和56奄克（0.29奄莫耳） 1-(3-二甲胺基-丙基）-3-乙基羰二醯亞胺氳氣酸（EDC)， 在室溫下攪拌此混合物過夜。然後將反應混合物倒入水中 *液層.分配後Μ二氯甲烷萃取水曆兩次。合併有機萃取物 ，MMgS〇4脫水並溏縮產生黃色油狀物。經急驟層析（w 1 : 3乙醚-己烷進行溶析）後得到4 9奄克（7 2 % )( 3 >酮 -醯胺的旋轉異構物。1 N MR ( 5 00 MHz , C DC 1 3) 5 7.98(d), 7.91(d), 7.58(t), 7.4卜7.30(m). 5.45(d), 5 . 2 1 ( A B q ) , 5 . 0 6 ( A B q )，·1 . 6 1 ( d (i) , 1 . '1 2 (("， 3 . 4 8 ( d d ) , 3 . 1 9 (d d d )，2 · 9 (5 ((i d d )，2 . 1 〇 ( d )，2 · 2 1 ( d )， l . 8 3 - 1 . 7 2 ( m ) , 1 . 6 1 - 1 . 4 9 ( in ) , I . 4 0 - 1 . 33 ( m ) , R r 〇 · 5 5 (1 : 1 e t h e r - h (' x a η o ). W F 4 5 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 215055 五、發明説明（44) 經濟部屮央橾準Λ员工消费合作社印製 例 3 Ν-ΓΟ田氬笼甚17,路醮某六gDH：眩田》(S)-笮_的合 此（9)酮-醣胺是由45奄克（0.205 «薷耳）六氫吡啶甲 酸（S)-苄酷（133)(見例1中所述 > 和55毫克（0.306奄莫耳 )3-甲氧基苄釀基甲酸（巴尼須（Barnish), T.等人， Med. Chem. U: 339(1981)如例2所述而製備的。經急 驟曆析（Ml : 4乙醚-己烷進行溶析）得到73奄克（93% )(9)的旋轉異構混合物。NMR (300 MHz, CDC13)5 7.59-7.10(b), 5.42(d)， 5.23(AB<〇, 5.09(ABq), 4.59(dd), 4.38(d), 3,82(s), 3.81(s), 3.48-3.40 (), 3.20(ddd), 2.98(ddd), 2.39(d), 2.21(d), 1.82-1.70n, 1.61-1.22bi, Rr 0.45(1：1 ether-hexane). 例 4 H - f 2 - D矣喃7,莳醜某）六M PH：啶帀舴（S )-笮酷（2 0 )的合成 在0 °C的4 1 2奄克U . 0 3奄M耳）（S ) - ¥袪六氫吡啶甲酸 鹽（1 3 4 )(如例1所述）和4 0奄升乙8¾'的溶液中加人1 9 8微 升（1 . 1 4毫莫耳）二異丙驻乙胺、1. 7 4奄克（1 . 2 4窀莫耳）α -氣-2 -呋喃乙酸、5 7 9毫克U . 2 4奄Μ耳）笨井三氮唑-1 -莛氧基#(二甲胺丨辚六铽磷酸，然浚再加入2 1 6微升（ 1 . 24奄鍵耳 ）_的二異丙基乙胺.+Λ:室溫下报拌生成的反應 WF - 46 - 本紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)甲4規格（210X297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 215055 A 6 B6 經濟部中央楳準局員工消费合作社印製 五、發明説明（45) • · - ' 棍合物14小時後將之蒸乾。將殘餘物溶於150奄升乙酸乙 酯，Μ 50亳升0.5當量濃度的HC1 、50奄升飽和HaHC〇3、 50¾升臁水連績加以洗滌，M MgS〇4脫水並濃缩。經急驟 層析（M2%乙醚的二氯甲烷溶液進行溶析）產生163奄 克（46%)油狀的（2 0)酮-麵胺。此化合物的1 NMR光譜 (300毫赫玆，C DC 13)與其旋轉異構混合產物是相同的。 Rr 0.2( 2 %乙醚的二氣甲烷溶液 hHPLC, Rt = 1 2.8 3 m i η 〇 例 5 N-U -田氬某柱由醣某> 六值Bf.晾田MMS〗-笮酯（112)的仝 1 在145笔克（0.37奄舆耳）（S)-苄基六氫吡啶甲酸期 (134)(如例1中所述）與8.0亳升二.氛甲垸的溶液中加入 102毫克（0.57奄莫耳）4-甲氧基桂皮酸、107奄克（0.55 奄奠耳）1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰二醯亞胺氯化氣 (EDC)和130微升（0.74奄舆耳）二異丙基乙胺。在室溫下 播拌此混合物12小時·然後減壓濃縮。經急驟層析（Μ 1 :1乙酸乙酯-己烷進行溶析 > 淠到9 1奄克（6 5 % )無色油 狀的（112)醯胺。1 HMR (300 MHz, CDC13)5 7.66(d), 7.50(d), 7.35(m), 6.90(d), 6.82(d), 6.63(d), 5.55(d), 5.20(br s), 4.86(br s), 4.f)7(br s), 4.03(br s), 3.83(s), 3.37(dt), 2.78(dt), 2 · 3 3 ( b r d ) , 1 . 7 4 ( m ) , 1 · 4 3 ( m > · R t. 0 · 4 0 ( 1 ·· 1 乙醚-己 W F - 47 - 本紙張尺度逍用中a國家橾準（CNS)甲4規格(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- -訂* 線< ( 215055 A 6 B6 經濟部中央#準局β工消费合作社印製 五、發明説明（46) 烷.）。 ' 例 6 (S) - 3- (3.4·亞甲某二氬笼某）-丙-7,-怯齙甚賊路》芊酷 (109)和（S )-3-( 3 ·4 -亞申某二Μ荣簋而-9-悚醣丙防路 爷酯（1 3 2 )的会成 將192奄克（1.0 «奠耳）3,4-亞甲基二氧桂皮酸、121奄 克（0.5亳其耳）脯胺酸苄酯氫氣酸、1〇8奄克（〇.5 «冥 耳）丙胺酸苄_氫氯酸與6奄升乙膊的溶硖連續以0.35奄 升（2.0奄萁耳）二異丙基乙胺及4 43奄克（1.0亳莫耳）苯 并三氮唑-1-基氧基參（二甲胺）戡六氟磷酸豔處理。攪拌 此混合物16小時後，真空灌縮。將殘餘物溶於10奄升二氯 甲烷，並倒入»_為3倍的乙醚中。以水、10%硫酸想鉀 溶液、水、飽和碳酸氫納溶液、水和飽和氯化纳溶液連續 洗條此混合物。將有機層Μ硫酸鎂脫水、過逋並興空濃縮 。Μ矽.凝膠層析法纯化此殘餘物，使用30%、35%、40% 和45%逐步梯度的乙酸乙酯之己烷溶液作為溶析液。產生 的（1 0 9 )酯（1 4 2奄克）為無色油狀物 R r = 0 . 4 ( 4 0 %乙酸 乙酯/己烷>;HPLC, IU = 12.2ft; 1丨丨NMR (300奄赫茲 )與構造吻合。產生的（1 3 2 ) S§ ( 1 6 2辛克）為無色油吠物 ;T L C , R f = 0 . 2 2 < 4 0 % 乙的乙陆 / 己烷）；Η P L (: , R 七 =Π . 8 4 in i η ; 1 fl N M R ( 3 0 0 窀赫茲）與丨1¾•造吻合。 例 7 VF - 48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 215055 A 6 B6 經濟部屮央櫺準局工消t合作社印製 五、發明説明（47)m. μ it ) - m -9.-m m μ Π 29)的合成 1 . β)-Ν -田甚W昉爷酯斟田笼鞴醻隳（141) 將1.55克（15.0奄其耳）（S)-N-甲基丙胺酸和9.31克 (90.0¾莫耳）苯甲酵在30*升甲苯中所形成的懸浮液K 3.00克（15.8¾莫耳）對甲苯磺酸處理。將此混合物在烴由 迪安一斯塔克冷凝器除去水份的情況下加熱回流19小時。 冷卻後將此反應溶液倒入200毫升乙醚中，造成黃色油狀 物沉澱。慢慢倒出溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酿並濃缩產 生黏稠淡黄色油狀物（141) ; TLC:Rf = 0.34，95:5:0.5 CH2CU/MeOH/瀠氫氧化铵；1 NMR (300毫赫玆）與其结 構吻合。 2. (5)-^-(4-申氬3£某）-芮-2-烯醣蓽-料-甲基丙防雔 笮酯（129) 在氮大氣下•將96毫克（0.5奄莫耳）4 -甲氧基桂皮酸和 121奄克（0.5奄莫耳）（141)與6毫升二氛甲烷所形成的 懸浮液在冰/水浴中冷卻。M〇.26奄升（1.5奄莫耳）二異 丙基乙胺及135奄克（0.53¾箅耳）Ν,Ν -雙（2 -氣-3-吗唑啦 基）膦酸氛處理此混合物，然後Μ拌1 6小時’加溫使其溫 度慢慢回升至室溫。將此混合物倒入S3愤為3倍的乙艇中 並以水、10 %硫酸氫鉀溶液、水、飽和碳酸氫納溶液、水 和飽和鼠化納溶液連缁洗滌之將穷储阍以硫酸鎂脫水、 WF - 49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線- 本紙張尺度边用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 215055 A 6 B6 經濟部中央橾準局KX工消费合作社印製 五、發明説明（48) 遇濾並裏^_潇縮。Μ準備的厚曆矽凝膠曆析法純化殘餘物 ，使用40%乙酸乙醋/己烷作為溶析液。得到的（129)酯 (40毫克）為黃色油狀物：TLC, Rr = 0.24 (35%乙酸乙_ / 己烷〉；HPLC, IU '= 13.34min ; 1 NMR (300 奄赫玆 )與其構造吻合。 例 8 (S)-N -甲某苣_某- N-7,某丙防齙竿胳（127)的合成 1 . (S)-N-M某田氬糖某-H-乙某丙防醻芊豳（142) 將848毫克（2.5奄奠耳）（S)-H-Fnoc-N-乙基丙胺酸與 10毫升二氣甲烷形成的想浮液M436微升（5.0奄奠耳）草 醢氣庳理*播後加入催化劑量（1滴）的二甲基甲醣胺。搢 拌此混合物1小時，然後S空濃鋪.。以10毫升甲苯處理黃 色油狀殘餘物•《後加上517奄克（0.5奄莫耳）苯甲酵和 669奄克（5.0奄莫耳）氰化銀。將此混合物M 80¾油溶邊 加熱邊劇烈捎拌20分鏞，然後冷卻並Μ —片矽藻土過滅之 。濃縮濾液，Μ矽凝膠管柱廣析法纯化其殘餘物·使用的 溶析液退1 0 %丙酮的己烷溶液得到的（1 4 2 ) gg ( 8 1 0奄克 )為無色油吠物；T L C : R r = 0 . 2 8 , 1 5 %丙酮/己烷；Μ H MR ( 300奄赫Η )與其構造吻合。2. liLzJ-甲基草醯棊二H二乙Umri?_JILiL2：LL Μ 3奄升二乙胺處理0 . 2 5克（0 . Γ) 8奄莫丨C ) ί丨4 2 )和3 '洛 WF - 50 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝- -線· 本紙張尺度逍用中B B家標準（CNS)甲4規格（210x297公潑） 215055 A 6 B6 經濟部屮央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（49) 升乙臃的溶液•·令此混合物靜置分鑲。將混合物裏.空_ 濃箱* K10毫升乙臃溶解殘餘物並再度將其蒸乾。在重覆 此》程後，將殘餘物溶於4奄升二氯甲烷，在氮大氣下置 於冰/水浴中冷卻並Kill微升（0.64奄莫耳）二異丙基乙 胺處理之*在約1分鐘後加入54微升（0.64毫萁耳）甲基草 醢氮。攪拌此混合物過夜，加溫使其溫度慢慢回升至室溫 *然後將此混合物倒入體積為3倍的乙醚中。Μ水、10% 硫酸氫押溶液、水、飽和碳酸氫納溶液、水和飽和氣化納 溶液連鑛洗滌此混合物，以硫酸鎂將有櫬層脫水後，過濾 並興空濃縮。Κ矽凝膠管柱層析法純化此殘餘物，使用1 :7丙_ :己烷作為溶析液。得到的（127)酯U47亳克 )為無色油狀物，= 0.36 ，35%丙酮/己烷；HPLC, Rt = 12.19·ίη ;_1Η ΝΜϋ (300奄赫玆 > 與其構造吻合。 例 9 Ν-(2 -用某籃赭）-六«吡啶申肋（S)-3-頊戍某丙（135)的 1 . (S) -N-(甲基草.醯基）六籃吡啶伊i (1.4 31. (1 4 3)酸是Μ如例1中所述製造（S ) - N -(笨轼醸基）六 M吡啶甲酸（1 6〉的方法，由甲驻草醚氯製備而得。因此， » 由3.16克（11.32奄莫耳US)-六掰吡啶甲骹的酒石酸甜和 1 . 1 9奄升（1 2 . 4 5奄舆耳）甲基鲜餡Η可齑ΐ 1 . 2 5克（5 1 % )茶色固體的 Π 4 3 ) S§。1 丨丨 N M R Π 〇 〇 M llz, C D C 1 3 ) 5 WF - 51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 215055A6__B6_ 五、發明说明（50) -5.31(d), 4.62(d), 4.49(br d) , 3.6l(br d), 3.90(s), 3.88(s), 3.46(dt), 2.97(dt), 2.40-1.40 (a). 2. H-(2 -甲某茸醯基）六«吡啶甲_ 某丙曲 (35) 如例2中所述，由3-環戊基丙-1-酵和（143 >酸製備 (35)_。烴急驟曆析（M2 %乙醚的二氯甲烷溶液進行溶 析）產生72亳克（48%)無色油狀的（35)。此化合物的1Η HMR光譜（300奄赫玆，CDC1 3)與其旋轉異構產物相同。0.56 (10%乙醚的二氯甲烷溶液>。HPLC, Rt = 1 4.30m i η ° - 射論檢定结果 拥朐的夾厢甜垴蕃 使用·希斯多帕克（H〖stopaque)l〇77(席格馬化學公司. 聖路易士 ，密蘇里州（Sigma Chemical Co.， St. Louis. Μ o ) ) M密度雛心法將來自流可派克（l e ii k o p a k )细胞的新鲜 周邊血液淋巴细朐（P B L S )或來Π i丨：3正常供血者的全血（ 經測試為Η I V -陪性反應及肝炎晗性反應）分離並分開。老 鼠C T L L细胞毒性Τ畑胞系和人類傑開特（J u r k a t) Τ细胞系 是來自ATCC(CTLL-2 ATCC TIB211，眯I!丨丨特纯補糸E6-1 A T C C T I B 1 5 2 )，用來激活新鮮丨1 S的人糾[ri] Μ B细胞糸足 來自具奋兩種完全不同的I丨L A以.β的i常fil康成人提供 VF - 52 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂 線· 本紙張尺度边用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 315055 A6 _ B6_ 五、發明説明（51) - 者的EBV-轉化淋巴衄胞。所有细胞系均Μ吉伯可徽可持 (Gibco Mycotect)澜試姐作《 tJUL汚染的例行測試且结 果為無HJJL。由RPMI 1640 (吉伯可，格蘭島(Grand Island)，狃約（NY))姐成的培養基中含青徽素（5 0單位/ 奄升）和鍵織素（50微克/砉升）、L-麩胺酸2 «舆耳塘度 、2-豌基乙酵（5xl0_s)、10%熱不活化的FCS和10毫箅 耳 HEPES。 化会物1«?液班濂宙 將所有化學原料溶於DMS0。化合物的滴定是在各届檢定 所用的培養基--即最後稀釋濃度的完全RPMI或HB 104中進 行，使用多棰從1微莫耳禳度到10撤莫耳濃度原料溶液的 三倍稀釋份量。-MTT掄宙 經濟部屮央橾準员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) • MTT檢定’是Μ比色技術來測定化.合物對生長中的類淋巴 和非類淋巴细胞糸的毒性，Μ被完整粒線體«的四銼盟為 根據（磨斯曼（Mossnan)，Τ.，J_,一Immunol. Methods 65 ： 55 (1 983))。在無血淸培養基（HB 104,哈那生物公司 (H ANA Biologic, Inc.))中加入或不加各種濃度的測試化 合物時细胞的存活率是Μ ΜTT (沒化3 - [ 4 , 5 -二甲基-噻唑 基-2-基]2,5-二笨基-四銼）來測定的。在3天毒性檢定培 養期结束前4小時將20微升ΜΤΤ染料（以5奄克/奄升溶 於出7 . 2的P B S中）加入各微滴定孔中u培養结束時，小 心的由各孔中吸出大部份培養®。然後加入1 〇 〇微升酸化 的異丙醇（0 · 0 4當虽舆耳濃度丨Κ丨）Μ溶解染枓並測出在 WF - 53 - 本紙張尺度逍用中8 8家標準(CNS)甲4規格(210X297公楚：） A6 B6 215055 五、發明説明:(52 ) 570奈米處的光學密度，減去630奈米處的0D (.使用分 子裝置極熱板式請数器（Molecular Devices Thernomax Plate reader)和索馬克斯（Softaax)軟體程式，門洛派克 (Menlo Park),CA)。將结果與對照姐（培養基中無蕖物）的 平均0D比較，計算出引起50%毒性（TCso)的劑量。
有级分拟窃4：的蒯宙（”PMA"I0 "0KT.VM 測定試化合物抑制人類PBLs被促细胞分裂劑所激起的增 殖作用的效果（魏思（Waithe)，W. K.和K.赫修 (Hirschhorn) * 竇驗免疮：畢丰.冊（H a n d bo o k o f Experimental Immunology)，第3 版布萊克威爾科學_出 版社（Blackwell Scientific Publications),牛津 (0xford)(1978);密敗爾（Mishell), B. B.和 S. Μ.席格 (Shi igi) ·油_免痔果的廨棰方法（Sft丨enhd Methods in C-elluIar IamunoloRyW. H.富利曼—（Freeman)與移伴 ，舊金山（San -Francisco), CA(1980)是在毎孔終應積為 200微，的96孔圚底盤中，加人或不加各棰濃度測試化合 物和對照槩品（CsA, FK506、帕格徽素（Pagamycin))的惝 況下*以0KT3 (最後稀釋倍數為ΙΟ-4)或PMA ( 10奈克/亳 升）加上艾諾《素（i ο η 〇 m y c ί n ) ( 2 5 0奈克/奄升）來剌激 10*细胞。在培養48小時（37Ϊ’，5% C〇2)後，Ml微居 里3H-胸苷剌激细胞，24小時後Μ —具沏姆特克（Tom Te k )细胞收樂器收集细胞並以L K B /ί -閃爍計数器點敝 其數目。將結梁與{Μ有掊箱狨的對照組比較，計算導致減 少50%數目（ICB。）的濟度、 WF - 54 - 中 4(210X297公沒) {請先閱讀背面名•注意I再填寫本買) •菸· .訂· .綠· A6 B6 五、發明説明^ ( 53 ) - — - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mi l?生物1 Μ亩 在加入或不加各種壤度的測試化合物與對照藥物的情況 下，籣定在初级混合淋巴佃胞反應中抗原澂活的PBLs增殖 作用。在每孔終驩横為200微升的96孔画底盤中* M5 X 103絲裂«素C處理過的同種EB1/-轉化/3 -類淋巴母细胞 、LB及JVM剌激5xl04新鲜PBLs(密歆爾B. B.和S. M. 席格，掘胞免疫畢的淇捶方法 W. H.富利曼與夥伴，舊 金山· CA (1980);尼爾森（Nelson) , P. A.等人，移植 (Transplantation) 50 : 286(1990))。在第 6 天時剌激 培餐物，再« 24小時後收集细胞，如前述方法計數。 T 1.-2 嫌顛宙 Γ’ΠΤΙΛ”） 為了確定测試化合物是否會抑制姐雄介素利用中的稍後 Τ细胞澹活作用«程，而對IL-2依賴型的CTLL-20老鼠Τ 细胞系（ATCC)的增殖反應進行測定（基利斯（GillU). S · 等人，免疮果朋刊（J. Immunologv 120 ： 2077(1·9 7δ)) 。CsA和FK-506賴激活T餌胞而抑制Π-2產 生，而雷帕徽素則干擾對IL-2的利用。因此雷帕徽素可抑 制CTLLs的IL-2依賴型增殖作用？而CsA和FK-506不能（ 杜蒙特（D ο Hi ο n t,, F . J .等人，Jifl. JJj— UA ·· 251(1&9 0))°在1單位/亳升人類重姐fl3IL-2(兹載 (Genzyme), rIL-2)存在 T ·令 3x 103CTLLs 暴兹在不同 濃度測試化合物和對照藥物中24小时。在加入藥物4小時 後，Μ 1微居里3H-胸並剌激细胞，洱®桊20小時（3710 • 5% c〇2)，然後如前所述收m並計译細胞数. W F * 5 5 - 甲 4 (210X297 公簷) 215055 A6 B6 五、發明説明 (54 ) 相當的物笛 只要邇用一般性的試驗，熟諳此蕕者便可察覺或發現許 多與本文中所述的本發明之特殊具體實施例相當的物霣。 這些相當的物質也應包含在K下申誚專利範園中： (請先閱讀背面之注意再填寫本頁) •装· -打· .線· yF - 56 - 甲 4(210X297公廣）

Claims (1)

  1. TOJ.OPO»· 六'申請專利範圊 1 · ~種具免疫抑制活性的化合物•以下列通式表示
    Μ及其製蕖上可接受的鼸類· 其中Α可為0 、HH、或HMCi-C*烷基）； 其中B可為氳原子、CHL-Ar、（CaU-ii*或支_烷基 、（Ci-Ce)-直鍵或支錮！烯基、（CB-C7)-環烷基、 ((：8-{：7)-環烯基或Ar取代的（Ci-Ce)-烷基或烯基、或 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟邻中央搮準局印裝 其中L和Q可各為氫®子、（i^-Ce)-直鐽或支鼸烷基或 (CfC*)-直鍵或支鏈嫌* ; 其中T可為Ar或第3和4位置被取代的環己基，其取代 基係各選自氳原子、羥基、O-Ui-Cd-烷基或 〇-(“-“）-烯基和鑛基； 其中Ar係埋自具有一至三届取代基的卜桊基、2-萘基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-%啶基 甲 4 (210X297 公灃) A7 B7 C7 D7 215055 六、申請專利範® 、4-吡啶*和苯基，其取代基係各埋自氳原子、鹵素、 羥基、硝基、CF3、（Ci-Ce)-直鍵或支鰱烷基或 (Cx-Ce)-直鏞或支鐽烯基、〇-((：〆“）-直鏈或支鏈烷基 或〇-((^-(：4)-直鍵或支鍵烯基、0-苄基、〇-苯基、胺基 和笨基； 其中D可為氫原子或ϋ ; E可為氧原子或CH-U，假若D 是氳原子，則Ε為CH-ljl，假如Ε是氧原子，則D為U » 其中U可為氩原子、OMCi-Cd-直鼸或支鍵烷基或 O-Ut-C*)-直鍵或支鍵烯基、（CrC**)-直鼸或支鍵烷基 或（Ci-Ce)-直_或支鍵烯基、被（Ci-CJ-直鐽或支鍵烷 基或（Ci-“）-直鍵或支鍵烯基所取代的（CB-C7)-«烷基 或（CB-C*7)-環烯基、2-吲哚基、3-吲哚基、[(Ci-C*)-烷基或（Ci-“）-烯基]-Ar或Ar* ; 其中J可為鬣原子或“或（：2烷基；K可為（Ci-C*)-直鍵 或支鐽烷基、苄基或環己基甲基；此外J和K也可共同 形成内含一價0 、S 、S0或S〇2取代基的5 - 7貝雜環 ，且 其中在磺第1位置的立觸化學性質是R或S; 但當E及A為氣且J及K 一起形成一儺五貝瓖時，B非 氳、甲基、乙基、興丙基、正丙*、第三丁基或苄基， D為氳、笨基、甲基、乙基、異丁基、第三丁#或丙基 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本百) •装· •打· 經濟部中央橾準Λ印装 時 環 貝 五 届 - 成 形 趙 一 K 及 J •且 氳 為 D 氧 為 A 當 ; 但 f 4(210X297 公廣) 215055 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範围 U並非氳； 但當E及A為氧， 壞時* B非甲基或 但當A為氣畤，B 2. 根據申謫專利範麵 其對FK-506鏑合蛋 3. 根據申請專利範· 其可抑制FK-506结 _活性。 4. 根據申請專利範鼷 其分子量在約750 5. 根據申請專利範疆 其分子量在約500 6. 根據申請專利範· 其中碳第一位置的 7. 根據申請專利範· 其中該化合物中J D為甲基且J及K 一起形成一個六貝 第三丁基；及 並非氳。 第1項的具兔疫抑制活性的化合物· 白質具親和力° 第1項的具免疫抑 合蛋白質的脯胺_ Μ活性的化合物· 基肽基反興梅 第1項的具免疫抑 a·)! Μ 下0 第4項的具免疫抑 aiu Μ 下。 第1項的具兔疫抑 立體化學性資是S 第1項的具免疫抑 和Κ建接在一起可 制活性的化合物· W活\性的化合物* _活性的化合物· 〇 制活性的化合物， Μ下列»構式表示 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) .装· .打· •较 濟 部 中 央 樣 準 A 印 裝
    其中η為1或2 f 4 (210X297 公廣） •綠. A7 B7 C7 DT 經濟部中央揉準扃印裝 /、、申請專則範面 δ.根據申請専利範匾第7頊的具免疫抑制活性的化合物， 其中Β係理[自苄基、赛基、第三丁基、氫原子、Ε-3-苯 基-2-甲基-丙-2-烯基、Ε-3-(4-羥苯基）-2-甲基-丙 -2-烯基、e-3-(4-羥環己基）-2-甲基-丙-2-烯基、環 己基乙基、瑁己基丙基、S-sec-苯乙基、瓖己基丁基、 壤戊基丙基、E-3-U-甲氧笨基）-2-甲基-丙-2-烯基、 E-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-甲基-丙-2-嬅基和E-3-[順 -(4-羥瓖己基）]-2-甲基-丙-2-烯基、甲苄基、苯基 苄基、笨氧苄*、笨丁基、笨乙基、苯己基•苯戊基、 瑁己基己基、環己基戊基、碘苯基丁基、麯苄基、 2- (2-蔡基）乙基、2-(1-萘基）乙基、苯丙基、3-(3-蚓 哚基）丙基、4_(4-甲氧笨基）丁基、4-苯基丁 -2-烯基 、4-U-烯丙胺基苯基 > 丙基、4-苯丙基、4 -(4-甲氧笨 基）丁 -3-烯基、3-[ 3-(N-甲釀基《I哚基）]丙基、 4-(4-«(哚基）丁基、3-( N-笨駢咪唑基）丙基、3-(N-嘌 呤基）丙基、（S,S) -2-甲基-3-羥基-4-苯丙基及E-3-[ 顧式（4-羥瑁己基）]-2-甲基-丙-2-¼基；且 D偽選自笨基、甲氧苯基、瑁己基、乙基、甲氧基、硝 苄基、硫苯基、《1哚基、呋_基、吡啶基、吡啶基- M-氧化物、硝笨基、氟苯基、二甲氧苯基及二飆苯基、 <E)-2-(4-甲氧笨基）-乙烯基、卜羥基-卜瓖己基、藜基 、2-羥基-2-四氯吡_荸、三氟甲苯基、苄氧苯基、 (E)-2-第三丁基乙埔基、三甲氣苯基、3-乙氧苯基、 3- (3-丙煬氧基）笨基、3_(卜丙飆基）苯基、2-甲基丙基 甲 4(210X297 公瀠） (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) •装. .打. •線 ^150 沾 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 、卜甲基丙基、3-U-丁氣基> 苯基、3-(2-丙氧基）笨綦 、碘笨基、1-瓖己基、1-氟-1-環己基、3-丁氧苯基、 苄基、3-職苯基、4-第三苯基、4-四氫吡晴基、3-環己 基-4-甲氧笨基、4-(4-甲氧苄氧基甲基）-2-呋哺基及第 三丁基； 但當η為1且D為苯基、乙基或第三丁基畤，B非竈或 苄*。 9· 根據申請專利範鼸第1項的具免疫抑黼活性的化合物* 其中該化合物中J和Κ缠接在一起可Κ下列雔構式表示 Β
    υ (請先聞讀背面之注意事項再*穹本页) •装. .打· 經濟部中央櫺準扃印装 其中η為1或2 。 10. 根據申請専利範_第9項的具免疫抑萌活性的化合，* 其中U係選自甲氧苯基*氫原子、二甲氣笨基、三甲氧 笨基、二甲基胺苯基、碥苯基、呋喃基、吲哚基、吡啶 基和亞甲基二氣笨基。 11. 一種可抑刺儒嬲免疫反應的垂藥姐合物·其含有免疫抑 制用量的申請専利範第1項之化合物，此化合《I對 FK-506结合蛋白霣具緬和力且分子量在約750 a«u以下 ，與生理上可接受的媒爾。 ~ •線. f 4(210X 297luJi) AT B7 Cl D7 Λ、申請專利範® 根據申謫專利範画第11項之醫藥姐合物，其中所欲抑制 \ 的免疫反應為自艚免疫反懕或與移植排斥作用有翮的免 疫反應。 13· —棰可預防或大幅降低個艚贵鱷或器官移植排斥作用的 路藥组合物•含有免疫抑制劑Μ的申請専利範園第1項 之化合物•此化合物對FK-506结合蛋白質具有親和力且 分子量在約750 abu Μ下*和生理上可接受的媒劑。 14. —種可預防或大幅降低哺乳類自體免疫反麋的醫蕖姐合 物*含有免疫抑制劑量的申請專利範國第1項之化合物 ，此化合物對FK-506结合蛋白質具有親和力且分子量在 約750 amu以下，和生理上可接受的媒劑。 15. 根據申請專利範圈第1項之化合物•其係Μ下列结.構式 表示 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ,装. •訂* Β
    .線 經濟部中央橾準局印裝 甲 4 (210X297 公沒) 6 _07 AT B7 六、申請專利範® 經濟部中央標準局印裝 其中B、D及η如下：) Β D X 苄 基 苯 基 1 苄 基 笨 基 2 烯 丙 基 苯 基 2 1- 萘 基 苯 基 2 2- 萘 基 苯 基 2 苄 基 2- 甲 基 丙 基 2 苄 基 2- 甲 氧 苯 基 2 苄 基 3- 甲 氧 笨 基 2 苄 基 4 - 甲 氧 苯 基 2 苄 基 3, 5- 二 甲 氧 苯 基 2 苄 基 2, 6 - 二 甲 氧 笨 基 2 苄 基 3 , 4, 5- 三 甲 氣 苯基 2 苄 基 4- m 苯 基 2 苄 基 3- 硝 笨 基 2 苄 基 4- m 苯 基 2 苄 基 2- 吡 啶 基 2 苄 基 2- 吡 啶 基 -H -氧化物 2 第 三 丁基 2- 呋 喃 基 1 苄 基 2- 呋 哺 基 2 (請先閲讀背面之注意事項再填·"本頁) •装· •打. 甲 4 (210X297公尨） A7 B7 _D7 六、申請專利範園 苄 基 3- B级 哚 基 2 苄 基 2- 确 苯 基 2 E- 3-苯基-2- 甲 基-丙-2-烯基- 笨 基 2 E- 3- (4-羥苯 基 )-2 -甲基·丙_ 2- 烯基- 笨 基 2 E- 3-[顒-(4-羥 環 己* ) ] -2-甲基 -丙-2-烯基 苯 基 2 E- 3-[反-(4-羥環 己 基）]-2 -甲基-_丙 -2 -烯基 笨 基 2 苄 基 2- 硝 Ψ 基 1 氳 原子 甲 氧 基 2 第 三丁基 甲 氧 基 1 烯 丙基 甲 氧 基 2 苄 基 甲 氣 基 2 2- 環己ίι乙基 甲 氧 基 2 3- 環己基丙基 甲 氧 基 2 4- 環己基丁基 甲 氧 基 2 -環戊基丙基- 甲 氣 基 2 E-3- (4-甲氧苯基） 垤 濟 部 中 揉 準 局 印 製 j -2 -甲基-丙- 2- 甲4(210X297 公濩) 8 六'申請專利範® A7 B7 C7 D7 經 濟 部 中 央 揉 準 局 印 裝 烯基- E-3- (3,4-二甲氧 苯基）-2-甲基-丙 -2-烯基-E-3- (4-羥苯基） -2-甲基-丙-2-烯基 E-3-[順- (4 -理環 己基）]-2-甲基- 丙-2-烯基- 苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 (S) - ct -甲苄基 苄基 (R)-ct -甲苄基 甲氧基 甲氧基 甲氧基 環己基 乙基 3-甲氧苯基 2-吡啶基 3,4-二氟苯基 (E)-2- (4-甲氧 苯基）-乙烯基 1- 羥基-1-環己基 2- 莱基 1- #基 苯基 2- 羥基-2-四氳 哌哺基苯基 2 2 1 1 1 2 2 2 2 2 2 (請先閑讀背面之注意事項再嗔寫本頁) •裝. •訂· •線· -9 甲4(210X297 公廣） 六、申請專利範®
    A7 B7 C7 D7 經濟部中央搮準局印裝 苄基 窄基 苄基 苄基 4-環己基丁基 4-環己基丁基 4-苯基苄基 4-苯基苄基 苄基 3-苯氧苄基 3- 苯氧苄基 4- 笨基丁基 4- 苯基丁基 苄基 苄基 苄基 2-苯乙基 6-苯己基 5- 苯戊基 6- 苯己基 6-環己基己基 4- 笨氧苄基 5- 環己基戊基 3- 三氣 甲 苯 基 2 3- 苄氧 苯 基 2 (E) -2- 第 三 丁 基 乙 烯基 2 2- 二顳 —* 7*^ 甲 苯 基 2 笨 基 2 3, 4.5- 三 甲 氧 苯 基 2 苯 基 2 3, 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 3- 乙氧 苯 基 2 3 , 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 苯 基 2 3, 4,5-三 甲 氣 苯 基 2 苯 基 2 3- (3-丙烯氧基） 苯基2 3~ (2-丙氧基） 苯 基 2 1- 甲基 丙 基 2 苯 基 2 苯 基 2 3 , 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 3 , 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 3, 4,5- 二 甲 氧 苯 基 2 3 , 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 3 , 4,5- 三 甲 氧 苯 基 2 (請先閑讀背面之注龙事項再填宵本瓦) •裝- .訂· 線 甲 4(210X297 公廣) 10 A7 B7 215055 d77 經濟部中央搮準局印製 六、申請專利範面 苄基 3- U-丁氧基）笨基 2 4-苯丁基 3-(2-丙氧基）苯基 2 4- (4-碘苯基）丁基 3,4,5-三甲氧苯基 2 4-碘苄基 3, 4, 5-三甲氧苯基 2 2- (2-萘基）乙基 3 , 4, 5-三甲氧苯基 2 2- (1 -萘基）乙基 3,4, 5-三甲氧苯基 2 4-苯丁基 4 - _哚苯基 2 4-苯丁基 3-吲哚苯基 2 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 3- (3-吲哚）丙基 3, 4, 5-三甲氧笨基 2 4- (4-甲氧苯 基）丁基 3,4,5-三甲氧苯基 2 4-苯丁 -2-烯基 3,4, 5-三甲氧苯基 2 4-苯丁 -3-烯基 3,4,5-三甲氧苯基 2 4 - (4 -別胺苯 基）丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 4-苯丙基 卜瑁己烯* 2 4- (4-甲氣苯基 )丁 -3-烯基 3,4,5-三甲氧笨基 2 4-苯丙基 卜氟-卜環己基 2 4-笨丙基 3-丁氧苯基 2 3- [3- (N-甲 醮基吲哚基 )]丙基 3,4,5-三甲氧苯基 2 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) .裝· •訂. .線. 甲 4 (210X297公廣） -11 ~ A7 B7 C7 D7 215055 六、申請專利範a 4- (3 -吲哚）丁基 3, 4, 5- ,zr 甲 氧 苯 基 2 4- 苯 丁基 苄 基 2 4- 苯 丁基 3 - 聯 苯 2 4- 苯 丁基 4- 第 三 丁 苯 基 2 4- 苯 丁基 環 己 基 2 4- 苯 丁基 環 己 基 甲 基 2 4- 苯 丁基 乂 3, 4- 亞 甲 基 二 氧 苯 基 2 4- 苯 丁基 4- 四 鑼 哌 喃 2 4- 苯 丁基 3- 環 己 基 -4 - 甲 氧 苯 基 2 4- 苯 丁基 4- (4 -甲氧基苄氧 基 甲 基 )- 2- 呋 哺 基 2 4- 笨 丁基 第 三 丁 基 2 4- 苯 丁基 乙 基 2 3- (N -苯并眯 唑 基 )丙基 3, 4, 5- 三 甲 氧 苯 基 2 3- (H -喋呤 基 )丙基 3, 4, 5- 三 甲 氧 苯 基 2 (S ，S)-2-甲 基 ~ 3 •羥基J 4- 苯 丙基 3. 4, 5-三 甲 氣 苯 基 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .綠. 經 濟 部 中 央 橾 準 印 16.根據申請專利範圈第11 * I3或項之醫獬姐合物，其中 f 4(210X297 公廣） -12 2150^5 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 具免疫抑制活性的化合物係Μ下列结構式表示
    其中Β、D及η如下 R 經 濟 部 中 央 捃 準 印 苄 基 苯 基 1 苄 基 苯 基 2 烯 丙 基 苯 基 2 1- 萘 基 苯 基 2 2- 萘 基 苯 基 2 苄 基 2- 甲 基 丙 基 2 苄 基 2- 甲 氧 苯 基 2 苄 基 3- 甲 氧 苯 基 2 苄 基 4- 甲 氧 苯 基 2 苄 基 3, 5 - 二 甲 氧 苯 基 2 苄 基 2, 6- 二 甲 氧 苯 基 2 苄 基 3, 4, 5 - 三 甲 氧 苯基 2 苄 基 4- 氟 苯 基 2 苄 基 3- 硝 苯 基 2 苄 基 4- 硝 苯 基 2 苄 1^^· 最 2- 吡 啶 基 2 (請先閱讀背面之注意事項再琪寫本頁) •裝· •打* Τ 4 (210X297公尨） 13 A7 B7 _D7 六'申請專利範a 經濟部中央橾準局印製 苄基 2-吡啶基-N-氧化物 2 第三丁基 2 -呋喃基 1 苄基 2 -呋哺基 2 苄基 3 -吲哚基 2 苄基 2-硫苯基 2 E-3-苯基-2- 甲基-丙-2-烯基- 苯基 2 E-3- (4-羥苯 基）-2-甲基-丙- 2 -嫌基- 苯基 2 E-3-[順- (4-淫 環己基）]-2-甲基 -丙-2-烯綦 苯基 2 E-3-[反- (4-理瓖 己基）]-2-甲基-丙 -2 -嫌基 苯基 2 苄基 2-硝苄基 1 氫原子 CQ jfeT ~fci* 甲氧S 2 第三丁基 甲氧基 1 烯丙基 甲氣基 2 笮基 甲氣基 2 2-環己基乙基 甲氧基 2 3-環己基丙基 甲氣基 2 4-環己基丁基 甲氧基 2 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本瓦) .装· .打. .線. f 4(210X297 公廣） -14" A7 〇i5〇55 c? 卩 D7 六、申請專利範® 經濟部中央橾準局印製 -環戊基丙基-E-3- (4-甲氧苯基） -2 -甲基-丙-2 - 甲氧基 2 烯基- E-3- (3,4-二甲氧 苯基）-2-甲基-丙 甲氧基 2 -2-烯基-E-3- (4-羥苯基） -2 -甲基-丙- 2- 甲氧基 2 烯基 E-3 -[順-(4-理環 甲氣基 2 己基）]-2-甲基- 丙-2-烯基- 甲氣基 2 苄基 環己基 2 苄基 乙基 1 苄基 3-甲氧苯基 1 苄基 2-吡啶基 1 苄基 3,4-二氟苯基 2 苄基 (Ε)-2- (4-甲氣 苯基）-乙烯碁 2 苄基 卜羥基_卜環己基 2 苄基 2-萘基 2 苄基 1-萘基 2 (S) - α -甲苄基 苯基 2 (請先閱請背面之注意事項再琪寫本瓦) *装· •打- 甲 4(210X297 公廣) 15 經濟部中央橾準局印装 - 六、申請專利範面 笮基 (R) - α -甲苄基 苄基 苄基 苄基 苄基 4-環己基丁基 4-環己基丁基 4-苯基苄基 4-苯基苄基 苄基 3-苯氧苄基 3- 苯氧苄基 4- 苯基丁基 4- 苯基丁基 苄基 苄基 苄基 2-苯乙基 6 -苯己基 5- 苯戊基 6- 苯己基 f 4(210X297 公灃) Α7 Β7 C7 D7 2- 羥基-2-四氫 哌喃基 2 苯基 2 3- 三氟甲笨基 2 3-苄氧苯基 2 (Ε) -2-第三丁基 乙烯基 2 2- 三氟甲苯基 2 苯基 2 3.4.5- 三甲氧笨基 2 苯基 2 3.4.5- 三甲氧苯基 2 3- 乙氣苯基 2 3, 4, 5-三甲氧笨基 2 苯基 2 3,4,5 -三甲氧笨基 2 苯基 2 3-(3-丙烯氧基）苯基2 3-(2-丙氧基）苯基 2 1-甲基丙基 2 苯基. 2 苯基 2 3.4.5- 三甲氧苯基 2 3.4.5- 三甲氧苯基 2 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •装· -打· 16 六、申請專利範a A7 B7 C7 D7 經 濟 部 中 央 標 準 印 裝 6- 環 己基己基 3 , 4, 5 二 甲 氧 苯 基 2 4- 苯 氧苄基 3 , 4 , 5 —二 甲 氧 苯 基 2 5- 環 己基戊基 3, 4. 5 ~ — 甲 氣 苯 基 2 苄 基 3- (1 - 丁氧基） 苯 基 2 4- 苯 丁基 3- (2 _ 丙氧基） 笨 基 2 4- (4 -碘苯基）丁基 3 , 4. 5 _ 3： 甲 氧 苯 基 2 4- 碘 苄基 3, 4, 5 -二 甲 氧 苯 基 2 2- (2 -萘基）乙基 3, 4, 5 "二 甲 氧 笨 基 2 2- (1 -萘基）乙基 3, 4, 5 _ rr 甲 氣 笨 基 2 4- 苯 丁基 4- m 哚苯 基 2 4- 苯 丁基 3- 吲 哚苯 基 2 3- 苯 丙基 3, 4. 5 -三 甲 氣 笨 基 2 3- (3 -吲哚）丙基 3, 4, 5 甲 氧 苯 基 2 4- (4 -甲氧苯 基 )丁基 3, 4, 5 甲 氧 笨 基 2 4- 苯 丁 -2-烯基 3 , 4, 5 二 甲 氧 苯 基 2 4- 苯 丁 -3-烯基 3. 4, 5 _ rr 甲 氧 苯 基 2 4- (4 -別胺苯 基 )丙基 3, 4. 5 -三 甲 氧 笨 基 2 4- 苯 丙基 1 - 瓖 己嫌 基 2 4- (4 -甲氧苯基 )丁- 3-烯基 3, 4, 5 _三 甲 氧 苯 基 2 4- 苯 丙基 1- 氟 - 卜環己基 2 4- 苯 丙基 3- 丁 氣苯 基 2 17 - (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· 打· f 4(210X297 公廣） AT B7 六、申請專利获® 經濟部中央標準局印装 3- [3 -(N- 甲 醢 基 吲 〇朵 基 )] 丙 基 3 . 4, 5- 二 甲 氣 苯基 2 4- (3 -吲哚）丁基 3, 4, 5- 三 甲 氧 苯基 2 4- 苯 丁 基 苄 基 2 4- 苯 丁 基 3- 聯 苯 2 4- 苯 丁 基 4- 第 丁 苯 基 2 4- 苯 丁 基 環 己 基 2 4 一 苯 丁 基 環 己 基 甲 基 2 4- 苯 丁 基 3, 4- 亞 甲 基 二 氧 苯 基 2 4- 苯 丁 基 4- 四 氫 哌 喃 2 4 - 苯 丁 基 3- 環 己 基 -4 - 甲 氧 苯 基 2 4- 笨 丁 基 4- (4 -甲氧基苄氧 (請先閲讀背面之注意事項再邋寫本頁) it tr 東 甲4(210X297 公尨） 18 6 ο1¾ A B c D 六、申請專利範a 基 甲 基 )-2- 呋 喃 基 2 4- 笨丁基 第 三 丁 基 2 4- 苯丁基 乙 基 2 3- (H-苯并眯 唑 基）丙基 3 , 4 , 5- ——* rrt 二甲 氧 苯 基 2 3- (N-喋呤 基 )丙基 3 . 4, 5- 三甲 氧 苯 基 2 (S ,S) -2-甲 基 -3-羥基- 4- 苯丙基 3, 4, 5- 三甲 氣 笨 基 2 / 根 據申請専利範 ί画第 1 項 之化 合 物 ，其 係Μ下 表示
    (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本瓦) k. 蛭 濟 部 中 央 揉 準 印 裝 中Β、 U及η如下： R II X 苄基 3,4-亞甲基二氧苯基 1 苄基 3,4-亞甲基二氧笨基 2 苄基 4-甲氧苯基 1 苄基 4-甲氧苯基 2 •線. 74(210X297 公廣） 19 AT B7 C7 D7 六、申請專利範圊 苄 基 2 , 5- 二 甲 氧 苯 基 1 苄 基 2, 4. 5- 二 甲 氧 苯 基 1 苄 基 3, 4, 5- 二 甲 氧 苯 基 1 基 4- 二 甲 胺 苯 基 2 苄 基 4- 硝 苯 基 2 苄 基 2- 呋 喃 基 2 基 3- 呋 喃 基 2 苄 基 3- 吲 0朵 基 2 苄 基 3- 吡 啶 基 2 苄 基 氫 原 子 2 苄 基 苯 基 2 (請先閑請背面之注意事項再填寫本瓦) .氣. 18.根據申讅專利範圔第11，13或14項之鼸蕖姐合物，其中 具免疫抑制活性的化合物係Μ下列清造式表示 經濟部中央標準局印紫
    其中B、U及η如下： R _ 苄基 苄基 苄基 •打· .綵· U 3.4- 亞甲基二氧笨基 3.4- 亞甲*二氧苯基 4-甲氧苯基 1 2 1 Τ4(210Χ297 公尨） 20 - 六、申請專利获si 7 7 7 T A B c D 苄 基 4 " 甲 氣 苯 基 2 苄 基 2, 5- * 甲 氧 苯 基 1 苄 基 2, 4, 5- —· 甲 氧 苯 基 1 苄 基 3. 4, 5- 二 甲 氧 苯 基 1 苄 基 4- 二 甲 胺 苯 基 2 苄 基 4- 硝 苯 基 2 苄 基 2- 呋 喃 基 2 苄 基 3- 呋 喃 基 2 苄 基 3- 吲 哚 基 2 苄 基 3- 吡 啶 基 2 苄 基 氫 原 子 2 基 苯 基 2 (請先聞請背面之注意事項再填寫本页) •装 19.根據申諝專利範匾第1項之化合物，其偽Μ下列構造式 打 表示 β
    綠 經濟部中央搮準局印¾ 其中Β R 苄基 苄基 D J及Κ如下 Π 甲氧基 甲氧苯 甲基 甲基 甲 4 (210X297公廣） 21 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 苄基 甲 氧 基 甲基 乙基 甲 氧 基 苄基 第三丁基 甲 氧 基 乙碁 (請先閑讀背面之注意事項再滇寫本页) 20.根據申請專利範園第11* 13或14項之《蕖姐合物，其中 具免疫抑制活性的化合物係Μ下列構造式表示 Β C
    中 Β、D、 J及Κ如下： Β η jJ___ 苄基 甲氧基 甲基 苄基 甲氧苯 甲基 苄基 甲氧憂 甲基 乙基 甲氧基 苄基 第三丁基 甲氧基 乙基 21.根據申請專利鳙圃第1項之化合物，其係W下列構造式 表示 經濟部中央標準局印製 Β
    甲 4(210X297 公廣） 7 7 7 7 A B c D ,A' vtrr —«r * > 21505¾ 六、申請專利苑a 中 B、U、 • J及K如下： R II 苄基 4-甲氧苯基 甲基 苄基 4-甲氧苯基 甲基 苄基 3,4-亞甲基二氧笨基 甲基 苄基 3,4-亞甲基二氧苯基 氫原子 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) 22.根據申請專利範園第11，13或14項之醫蕖姐合物*其中 具免疫抑制活性的化合物係以下列構造式表示 .装· B
    •打· 中 B、U、 • J及κ如下： R ΪΙ JL· 苄基 4-甲氧苯基 甲基 苄基 4-甲氧苯基 甲基 苄基 3,4-亞甲基二氧苯基 甲基 苄基 3,4-亞甲基二氧苯基 氫原子 經濟部中央標準局印裝 T 4 (210X297公廣） -23 -
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