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TW202543622A - Ｃｓｆ－１ｒ抑制劑之調配物 - Google Patents

Ｃｓｆ－１ｒ抑制劑之調配物

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Publication number
TW202543622A
TW202543622A TW113148794A TW113148794A TW202543622A TW 202543622 A TW202543622 A TW 202543622A TW 113148794 A TW113148794 A TW 113148794A TW 113148794 A TW113148794 A TW 113148794A TW 202543622 A TW202543622 A TW 202543622A
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TW
Taiwan
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pharmaceutically acceptable
compound
weight
formula
oral dosage
Prior art date
Application number
TW113148794A
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English (en)
Inventor
埃哈卜 哈梅德
大衛 Ｐ 普萊特
Original Assignee
美商迪賽孚爾製藥有限公司
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Publication date
Application filed by 美商迪賽孚爾製藥有限公司 filed Critical 美商迪賽孚爾製藥有限公司
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Abstract

本文部分地描述包含由式(I)表示之化合物的醫藥學上可接受之調配物以及製備及使用該等調配物之方法：

Description

CSF-1R抑制劑之調配物
本揭示係關於包含由式(I)表示之化合物的醫藥學上可接受之調配物、包含由式(I)表示之化合物的口服劑型(諸如包含由式(I)表示之化合物的醫藥學上可接受之膠囊)以及其製備及使用方法。
群落刺激因子1受體(Colony-stimulating factor 1 receptor；CSF-1R)與其配體群落刺激因子1 (colony stimulating factor 1；CSF-1)一起形成正常巨噬細胞發育及單核球分化的譜系依賴關係。因此，腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage；TAM)之增殖以及其分化狀態及免疫抑制表型的維持依賴於CSF-1R (亦稱為FMS)激酶活性。TAM促進侵入性及免疫抑制性腫瘤微環境的作用已被公認。TAM經由多種細胞介素或其他可溶因子之分泌及反應來介導腫瘤生長、血管生成、侵入、轉移及免疫抑制。腫瘤教育TAM藉由抑制細胞毒性T細胞免疫反應而能夠逃避免疫監視，藉此保護腫瘤以免被T細胞根除。舉例而言，TAM表現PD-L1，一種誘導T細胞失能之已知免疫抑制檢查點。
靶向CSF-1R之數種抑制劑作為直接抗腫瘤療法及潛在免疫療法已進展至臨床階段。許多此等藥物亦抑制緊密相關的III型受體酪胺酸激酶KIT、PDGFRα/β及FLT3，該等激酶可能因脫靶毒性而限制了其效用。靶向CSF-1R之抗體之特異性大得多，但由於阻斷CSF-1清除以及其他缺點而導致CSF-1 (CSF-1R之配體)之血漿含量增加＞10,000倍。
腱鞘巨細胞瘤(TGCT)為增殖及發炎疾病，包括先前稱為色素絨毛結節性滑膜炎(PVNS)的實體，以及關節內或關節外腱鞘(GCTTS)巨細胞瘤。其為關節或腱鞘之罕見贅瘤，其中與多核巨細胞、泡沫細胞、含鐵血黃素巨噬細胞及發炎細胞混合之滑膜樣單核細胞發生破壞性增殖。存在兩種類型的TGCT：局部或結節形式(其中腫瘤累及支撐關節之肌腱，或在關節之一個區域中)及瀰漫形式(其中累及關節之整個內層)。治療為手術切除腫瘤。然而，通常難以對TGCT的瀰漫形式執行邊緣切除，導致高復發率。其特徵可在於CSF-1過度表現。
因此，需要可用於治療與TAM增殖相關之病症(包括多種癌症之實體腫瘤)及治療間葉性腫瘤(包括TGCT及瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤(diffuse-type tenosynovial giant cell tumor；DTGCT))的選擇性小分子CSF-1R抑制劑及其調配物，例如口服劑量調配物。
含量均勻度對於維持生產批次內或生產批次之間的一致性係必要的。其為關於藥物之安全性及功效的重要因素。含量均勻度確保患者接受可靠劑量之活性物質且暴露於活性物質，從而使得患者能夠安全且有效使用藥物。鑒於此等考慮因素，需要提供含量均勻度之調配物。
本文部分地描述醫藥學上可接受調配物，其包含由式(I)表示之化合物：式(I)。
舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑，(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑，及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文亦提供口服劑型，其包含由式(I)表示之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於口服劑型中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種口服劑型，其包含：(a)以口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於口服劑型中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑，(c)以口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑，及(d)以口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文提供醫藥學上可接受之膠囊，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之膠囊中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a)以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼、醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之膠囊中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑，(c)以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑，及(d)以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於腱鞘滑膜巨細胞瘤(TGCT)，包括瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤(DTGCT)及局部腱鞘滑膜巨細胞瘤。本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於移植物抗宿主病(graft versus host disease；GVHD)，包括慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease；cGVHD)及急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease；aGVHD)。本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於神經退化性疾病或病狀，包括帕金森氏症(Parkinson's disease；PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease；AD)、額顳葉型失智症(frontotemporal dementia；FTD)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏症(Huntington's Disease；HD)。本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於實體腫瘤、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia；ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma；PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer；NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤，其中實體腫瘤包括但不限於卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道間質瘤。本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配體群落刺激因子-1 (CSF-1)、或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤。本文部分地提供治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括但不限於代謝疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏症(Crohn's disease)、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome)、肥大細胞增多症(mastocytosis)及組織細胞增多症(histiocytosis)。
交叉參考本申請案主張2023年12月15日申請之美國臨時申請案第63/610,751號之優先權，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本揭示之特徵及其他細節現將加以更明確之描述。本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語在此處收集。此等定義應依據本揭示之剩餘部分且如熟習此項技術者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。定義
以單數形式使用之術語亦將包括複數。舉例而言，除非另外指示，否則「一個/種(a)」意謂一或多個/種。
本文中所列舉之所有範圍包括端點，其包括列舉「在兩個值之間」的範圍之端點。術語「實質上」及「約」被解釋為修飾術語或值，以使得其並非絕對的。對於用於量測值之給定技術而言，此至少包括預期實驗方差、實驗誤差、技術方差、技術誤差及儀器方差、儀器誤差之程度。
如本文所用，「約」包括且描述值或參數本身。舉例而言，「約x」包括且描述「x」本身。在一些實施例中，當術語「約」結合量測值使用或用於修飾值、單位、常數或值範圍時係指±10%之變化。在XRPD之情形下，「約」意謂XRPD峰之±0.2°2θ。
如本文所用，除非另外指示，否則術語「添加」不限制所添加材料之次序、方法或如何組合之方式。舉例而言，「將X添加至Y」亦可描述「將Y添加至X」。此外，「將X及Y添加至Z」亦可描述各種其他組合，諸如「將X添加至Y及Z」、「將X及Z添加至Y」、「將Y添加至X及Z」、「將Y及Z添加至X」及「將Z添加至X及Y」。
如本文所用，術語「賦形劑」係指與活性劑一起包括在調配物中可能有益的物質。術語「賦形劑」包括惰性物質以及可導致調配物之有益特性的功能性賦形劑。例示性賦形劑包括但不限於聚合物、助流劑、糖、潤滑劑、鹽、緩衝劑、脂肪、填充劑、崩解劑、黏合劑、界面活性劑、高表面積基質、調味劑、載劑、基質材料、稀釋劑等。
如本文所用，術語「個體(individual)」、「患者」或「個體(subject)」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如狗、貓及類似動物)、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似動物)。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」包括當視需要向動物或人類投與時不產生不利、過敏或其他不良反應之分子實體及調配物。對於人類投與而言，製劑應滿足FDA標準所要求之無菌性、發熱性及一般安全性及純度標準。
如本文所用，如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。此等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在本技術領域中是眾所周知的。調配物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。
如本文所用，本文所用之術語「調配物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑一起調配的本文所揭示之至少一化合物的組合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於調配物中所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。本發明調配物中所包括的本質上呈鹼性之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種鹽。可用以製備此鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之將引起組織、系統或動物(例如哺乳動物或人類)之生物學或醫學反應的主題化合物的量。本文所描述之化合物，例如由式(I)表示之化合物係以治療有效量投與以治療病狀，例如TGCT、GVHD或神經退化性疾病。或者，化合物之治療有效量為達成所需治療及/或預防作用所需之量，諸如預防或減少與病狀相關之症狀的量。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解疾病或病症及/或其伴隨症狀中之至少一者，且包括引起病狀、疾病、病症及其類似者之改善的任何效果，例如減輕、降低、調節或消除。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指抑制疾病或病症之症狀或疾病本身。
如本文所用，術語「活性劑」意謂藥物、藥劑、醫藥、治療劑，例如本文所描述的由式(I)表示之化合物。
如本文所用，「TAM」係指腫瘤相關巨噬細胞。
如本文所用，「TGCT」係指腱鞘巨細胞瘤。
如本文所用，「DTGCT」係指瀰漫性或瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤(diffuse or diffuse-type tenosynovial giant cell tumor)。
如本文所用，「GCTTS」係指腱鞘巨細胞瘤(giant cell tumor of the tendon sheath)。
如本文所用，「PVNS」係指色素絨毛結節性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis)。
如本文所用，「GVHD」係指移植物抗宿主病(graft versus host disease)。
如本文所用，「AD」係指阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)。
如本文所用，「PD」係指帕金森氏症(Parkinson's Disease)。
如本文所用，「HD」係指杭丁頓氏症(Huntington's Disease)。
如本文所用，「FTD」係指額顳葉型失智症(frontotemporal dementia)。
如本文所用，「ALS」係指肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「多晶型物(polymorph)」及「多晶型形式(polymorphic form)」係指化合物或複合物之固體結晶形式。相同化合物之不同多晶型物可展現不同物理、化學及/或光譜特性。不同物理特性包括但不限於穩定性(例如熱或光)、可壓縮性及密度(在調配及產品製造中重要)及溶解速率(其可影響生物可利用性)。
如本文所用，多晶型形式可參考圖案、光譜或其他圖形資料描述為「實質上」顯示或描繪於圖中，或藉由一或多個資料點來描述。應瞭解，圖案、光譜及其他圖形資料可由於熟習此項技術者已知之多種因素而在其位置、相對強度或其他值上偏移。舉例而言，在結晶及粉末X射線繞射技術中，因為(但不限於)所使用的裝置、樣品製備方案、較佳封裝及取向、輻射源、操作員誤差、資料收集之方法及長度或其類似者，可發生圖案之一或多個峰之峰位置或相對強度的偏移。然而，一般熟習此項技術者將能夠將本文中之圖與未知形式(在此情況下，由式(I)表示之化合物)所產生的圖案等進行比較，且確認其與本文所揭示之形式的一致性。對於可在本文中報導之其他技術同樣如此。
對於一些化合物而言，不同多晶型物之出現係可能的。單一化合物可產生具有不同物理特性(諸如X射線繞射圖譜、紅外吸收光譜及NMR光譜)之多種固體。固體形式之此變化可為顯著的，且可引起生物可利用性、穩定性方面之差異及所調配醫藥產品之其他差異。因為多晶型形式之物理特性可變化，所以監管機構要求應努力鑑別新藥物物質之所有多晶型形式，例如結晶、非晶形、溶劑合物、水合物等。
儘管無法預測給定醫藥化合物之多晶型形式之存在及可能數目，但不同多晶型物可具有不同特性，諸如穩定性、溶解度、熔點或可壓縮性。因此，醫藥學上適用化合物之新形式可提供改良其特徵且最終改良其效能之機會。此外，額外多晶型形式(包括溶劑合物多晶型物)之發現可幫助鑑別一批活性醫藥成分之多晶型含量。舉例而言，在一些情況下，相同藥物之不同多晶型物可展現極其不同的溶解度及不同的溶解速率。
穩定性之差異可由化學反應性(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物時之劑型比包含另一多晶型物時之劑型更快速變色)或機械特徵(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉化成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於分解)之變化引起。多晶型物之不同物理特性可影響其加工。舉例而言，由於例如其粒子形狀或尺寸分佈，一種多晶型物可能比另一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗滌除去雜質。
分子之多晶型物可藉由此項技術中已知之多種方法獲得。
此等方法包括但不限於熔體再結晶、熔體冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。多晶型物可使用熟知技術偵測、鑑別、分類及表徵，諸如但不限於微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry；DSC)、熱重量分析法(TGA)、X射線粉末繞射測定法(X-ray powder diffractometry；XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜學、溶液量熱法、固態核磁共振(nuclear magnetic resonance；NMR)、紅外線(IR)光譜、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、熱載台光學顯微法、掃描電子顯微鏡檢查(scanning electron microscopy；SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(particle size analysis；PSA)、表面積分析、溶解度及溶解速率。
不同固態形式可藉由以下來表徵：散射技術，例如x射線粉末繞射(XRPD)圖；光譜法，例如紅外吸收指紋、拉曼吸收指紋、核磁共振(例如NMR、固態NMR)光譜(例如1H、13C、19F)；及熱技術，例如微差掃描熱量法(DSC)或差熱分析(differential thermal analysis；TGA)。本文描述由式(I)表示之化合物之多晶型物(固態形式)。此等固態形式以及其不同晶體結構及物理特性藉由以下來表徵：TGA、DSC (熔點及熱行為之量測)、XRPD及NMR (諸如質子NMR光譜(1H NMR)及固態NMR光譜(例如13C ssNMR))。
如本文所用，係指以圖形形式呈現之光譜或資料(例如，XRPD、IR、拉曼及NMR光譜)，且除非另有指示，否則術語「峰」係指熟習此項技術者將認識到不可歸因於背景雜訊之峰或其他特殊特徵。
一般而言，X射線粉末繞射測定法中之繞射角(2θ，「2 theta」)可具有在± 0.2°範圍內之變化。因此，前述繞射角值應理解為包括在約± 0.2°範圍內之值。因此，本文所描述之固態形式不僅包括粉末X射線繞射測定法中之峰繞射角彼此完全一致的晶體，且亦包括峰繞射角彼此一致且誤差為約± 0.2°之晶體。因此，在本說明書中，片語「具有7.9°繞射角(2θ ± 0.2°)之繞射峰」意謂「具有7.7°至8.1°繞射角(2θ)之繞射峰」。儘管不同批次化合物之x射線粉末繞射圖譜中之峰之強度可略微變化，但峰位置為特定多晶型形式之特徵。或者，當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂在平均值之可接受標準誤差內。XRPD峰之相對強度可視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所使用的各種過濾器、樣品安裝程序及所採用的特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，在XRPD之情形下，術語「實質上」意謂涵蓋峰指定可變化加或減約0.2度。此外，視機器類型或環境(例如是否使用Ni過濾器)而定，可觀察到新峰，或現有峰可能消失。
一般而言，除非另外指示，否則本文提供由式(I)表示之化合物之固態形式，其實質上不含任何其他固態形式，無論是作為個別形式還是作為其他形式之混合物。舉例而言，由式(I)表示之化合物之鹽酸鹽之無水或水合物形式將實質上不含式(I)化合物之其他形式，其可包括結晶無水形式或其他固態形式或其混合物。如本文所用，「實質上不含任何固態形式」意謂例如藉由XRPD所量測，由式(I)表示之化合物之固態形式含有約20%或更小、約10%或更小、約5%或更小、約2%或更小或約1%或更小的由式(I)表示之化合物之任何其他固態形式。在一些實施例中，例如藉由XRPD所量測，由式(I)表示之化合物之固態形式含有小於約20%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%的由式(I)表示之化合物之任何其他固態形式。因此，在本文中描述為實質上不含任何其他固態形式的由式(I)表示之化合物之固態形式應理解為含有大於80% (w/w)、大於90% (w/w)、大於95% (w/w)、大於98% (w/w)或大於99% (w/w)的由式(I)表示之化合物之該等固態形式。因此，在一些實施例中，所描述的由式(I)表示之化合物之固態形式可含有1%至20% (w/w)、5%至20% (w/w)或5%至10% (w/w)的由式(I)表示之化合物之一或多種其他固態形式。
如本文所用，「實質上不含」意謂本揭示之固態形式含有20% (w/w)或更小的由式(I)表示之化合物之其他多晶型物或者指定多晶型物。根據一些實施例，本揭示之固態形式含有10% (w/w)或更小、5% (w/w)或更小、2% (w/w)、1% (w/w)或更小的由式(I)表示之化合物之其他多晶型物或指定多晶型物。在其他實施例中，本揭示之由式(I)表示之化合物之固態形式含有1%至20% (w/w)、5%至20% (w/w)或5%至10% (w/w)的由式(I)表示之化合物之其他固態形式或指定多晶型物。
如本文所用且除非另有指示，否則當用於描述化合物之多晶型物時，術語「實質上純」意謂化合物之固體形式包含該多晶型物且實質上不含化合物之其他多晶型物。舉例而言，由式(I)表示之化合物之鹽酸鹽之無水或水合物形式將為實質上純的式(I)化合物之其他形式，其可包括結晶無水形式或其他固態形式或其混合物。代表性的實質上純的多晶型物包含大於約80重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約20重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約90重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約10重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約95重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約5重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約97重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約3重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約98重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約2重量%之化合物之其他多晶型形式。在一些實施例中，代表性的實質上純的多晶型物包含大於約99重量%之化合物之一種多晶型形式且小於約1重量%之化合物之其他多晶型形式。
固態形式之含量通常係由熟習此項技術者所瞭解的任何適合方法來量測，例如XRPD、固態NMR、IR、拉曼或DSC。
結晶及部分結晶固體形式可藉由多種方法來製備，包括但不限於例如自適合的溶劑混合物中結晶或再結晶；昇華；自熔體生長；自另一相進行固態轉化；自超臨界流體中結晶；反溶劑添加；在各種溫度漿化(例如在室溫、在10℃、在15℃、在40℃、在50℃、在70℃)；固體蒸氣擴散；液體蒸氣擴散；蒸發；緩慢冷卻、聚合物誘導的結晶；研磨；噴霧冷凍；噴霧凝結；凍乾；及濕度誘導的結晶。溶劑混合物之結晶及部分結晶固體形式之結晶或再結晶的技術包括但不限於例如：蒸發溶劑；降低溶劑混合物之溫度；晶體接種化合物及/或其鹽之過飽和溶劑混合物；晶體接種化合物及/或其鹽之過飽和溶劑混合物；冷凍乾燥溶劑混合物；溫度循環；及將反溶劑(anti-solvent/countersolvent)添加至溶劑混合物。如本文所用，術語「反溶劑」係指在與由式(I)表示之化合物之溶液組合時降低由式(I)表示之化合物在溶液中之溶解度，在一些情況下引起自發結晶或沉澱且在其他情況下利用額外步驟(諸如接種、冷卻、刮擦及/或濃縮)來結晶或沉澱的液體。藥物之晶體(包括多晶型物)、製備方法及藥物晶體之表徵在以下中論述：Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer及J. G. Stowell, 第2版, SSCI, West Lafayette, Ind. (1999)。在其中採用溶劑之結晶技術中，通常基於一或多種因素來選擇溶劑，包括但不限於例如：化合物之溶解度；所利用的結晶技術；及溶劑之蒸氣壓。可採用溶劑之組合。舉例而言，可將化合物溶解於第一溶劑中，得到溶液，接著向該溶液中添加反溶劑以降低由式(I)表示之化合物在該溶液中之溶解度且沉澱晶體之形成。反溶劑為溶劑，在其中化合物具有低溶解度。在可用於製備晶體之一種方法中，可將化合物懸浮及/或攪拌於適合的溶劑中，得到漿液，可將該漿液加熱以促進溶解。可將冷卻的結晶混合物在真空下過濾，且用適合的溶劑(諸如冷的再結晶溶劑)洗滌經分離之固體產物。在洗滌之後，可將產物在氮氣吹掃下進行乾燥，得到所需固體形式。在洗滌之後，可將產物在真空下進行乾燥，得到所需固體形式。
如本文所用，術語「以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計」係指式(I)化合物(呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式，或其中游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式(例如式(I)化合物之結晶水合物或結晶無水形式))及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如一或多種填充劑、及視情況存在之一或多種崩解劑及/或一或多種潤滑劑)的總重量，且不包括空的膠囊外殼之重量。
「一週兩次」及「每週兩次」可在本文互換使用。調配物
本揭示涵蓋調配物，其包含由式(I)表示之化合物式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。
本文提供之調配物可含有一或多種填充劑，添加其例如以增加摻合物之總體重量，從而產生囊封或壓縮之實際尺寸。可使用之填充劑包括但不限於：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
崩解劑可以加速溶解(例如增加錠劑或膠囊崩解速率)所需之量存在。如本文所用之術語「崩解劑」係指一種賦形劑，當將口服調配物置於水性環境中時，其可對抗將粒子結合在錠劑或膠囊中的物理力。崩解劑包括但不限於乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
調配物亦可包括潤滑劑。如本文所用，術語「潤滑劑」通常被添加來防止錠劑或膠囊材料黏著至衝頭或銷上，從而使錠劑壓縮或囊封期間之摩擦降至最低，且允許自模具中移出壓縮的錠劑或改善膠囊中摻合物之流動性以改善加工特性。潤滑劑之實例包括但不限於膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、包含聚(環氧乙烷)及聚(環氧丙烷)之共聚物(諸如泊洛沙姆(poloxomer) 188)、包含聚丙二醇及聚乙二醇之共聚物(諸如泊洛沙姆407)、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
亦可添加調味劑及風味增強劑以使得劑型對患者而言更適口。可包括在本揭示之調配物中的用於醫藥產品之常見調味劑及風味增強劑包括麥芽醇、香草精、乙基香草醛、薄荷腦、檸檬酸、反丁烯二酸、乙基麥芽醇及酒石酸。
固體及液體調配物亦可使用任何醫藥學上可接受之著色劑染色以改善其外觀及/或促進患者對產品及單位劑量水平之鑑別。
在本揭示之液體調配物中，可將活性成分及任何其他固體賦形劑溶解或懸浮於液體載劑(諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。
液體調配物可含有乳化劑以使不可溶於液體載劑中之活性成分或其他賦形劑均勻地分散在調配物中。可用於本揭示之液體調配物中之乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、鹿角菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆(carbomer)、鯨蠟硬脂醇及鯨蠟醇。
本揭示之液體調配物亦可含有增黏劑以改善產品之口感及/或塗佈胃腸道之內層。此等藥劑包括阿拉伯膠、褐藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、普維酮、碳酸伸丙酯、丙二醇褐藻酸酯、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉、澱粉黃蓍膠及黃原膠。
可添加甜味劑，諸如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)、果糖、甘露糖醇及轉化糖以改善味道。
可以攝取安全之水平添加防腐劑及螯合劑，諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基甲氧苯及乙二胺四乙酸以改善儲存穩定性。
根據本揭示，液體調配物亦可含有緩衝劑，諸如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑及所用量之選擇可由調配科學家基於標準程序之經驗及考量且參考該領域中之著作來容易地確定。
本揭示之固體調配物包括粉末、顆粒、聚集物及壓製的調配物。劑量包括適合於口服、經頰、經直腸、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、吸入及經眼投與之劑量。儘管在任何給定情況下最適合的投與將視所治療之病狀的性質及嚴重程度而定，但本揭示之最佳途徑為口服。
稀釋劑增加固體調配物之體積且可使得含有調配物之醫藥劑型更易於患者及照顧者處置。固體調配物之稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如Avicel®)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit®)、氯化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇及滑石。
壓製成諸如錠劑之劑型之固體調配物可包括賦形劑，其功能包括有助於在壓縮之後將活性成分及其他賦形劑黏合在一起。固體調配物之黏合劑包括阿拉伯膠、褐藻酸、卡波姆(例如卡波莫(Carbopol))、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel®)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、普維酮(povidone)(例如Kollidon®、Plasdone®)、預膠凝化澱粉、褐藻酸鈉及澱粉。
壓製的固體調配物在患者胃中之溶解速率可藉由將崩解劑添加至調配物中來增加。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol®、Primellose®)、膠態二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(例如Kollidon®、Polyplasdone®)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、預膠凝化澱粉、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉(例如Explotab®)及澱粉。
可添加助流劑以提高非壓製固體調配物之流動性及提高給藥之準確性。可充當助流劑之賦形劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。
當藉由壓製粉末狀調配物來製備諸如錠劑之劑型時，使調配物經受來自衝頭及染料之壓力。一些賦形劑及活性成分傾向於黏附於衝頭及染料之表面，此可導致產物具有凹痕及其他表面不規則性。可將潤滑劑添加至調配物以降低黏附力且使產品易於自染料釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。
用於製錠或膠囊填充之調配物可藉由濕式造粒來製備。在濕式造粒中，將呈粉末形式之活性成分及賦形劑中之一些或所有摻合且接著在導致粉末凝集成顆粒之液體(通常為水)存在下進一步混合。對顆粒進行篩選及/或研磨，乾燥且接著篩選及/或研磨至所需粒徑。接著可對顆粒進行製錠，或在製錠之前可添加其他賦形劑，諸如助流劑及/或潤滑劑。
製錠調配物可習知地藉由乾摻合來製備。舉例而言，活性物質及賦形劑之摻合調配物可壓製成塊或薄片且接著粉碎成經壓製之顆粒。壓製的顆粒可隨後壓縮成錠劑。
作為乾式造粒之替代方案，可使用直接壓縮技術將摻合調配物直接壓縮成經壓製的劑型。直接壓縮產生更均勻的錠劑而非顆粒劑。特別良好地適合於直接壓縮製錠之賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥的乳糖、二水合磷酸二鈣及膠態二氧化矽。此等及其他賦形劑在直接壓縮製錠中之適當用途對此項技術中具有特別係直接壓縮製錠的調配挑戰的經驗及技能之彼等者而言為已知的。
劑型包括固體劑型，如錠劑、粉末、膠囊、栓劑、藥囊、糖衣錠及口含錠，以及液體糖漿、懸浮液及酏劑。
本揭示之劑型可為在硬或軟殼內含有調配物(諸如本揭示之粉末狀或顆粒狀固體調配物)之膠囊。外殼可由明膠製備且視情況含有塑化劑(諸如甘油及山梨糖醇)，及乳白劑或著色劑。
在另外的實施例中，由式(I)表示之化合物之醫藥調配物經調配用於向哺乳動物(諸如人類)投與。由式(I)表示之化合物可調配為例如用於注射之黏性液體溶液或懸浮液，諸如澄清溶液。調配物可含有一或多種溶劑。可藉由考慮溶劑在各種pH水平下之物理及化學穩定性、黏度(其將允許注射器能力)、流動性、沸點、混溶性及純度來選擇適合的溶劑。適合的溶劑包括醇USP (美國藥典)、苯甲醇NF、苯甲酸苯甲酯USP及蓖麻油USP。可將額外物質添加至調配物，諸如緩衝劑、增溶劑及抗氧化劑等。Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版。
在一些實施例中，本文提供醫藥學上可接受之調配物，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)化合物以水合物形式(式(I)化合物●nH2O)存在於醫藥學上可接受之調配物中。舉例而言，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式、四水合物形式、五水合物形式、六水合物形式、七水合物形式、八水合物形式、九水合物形式或十水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式或四水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為單水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為二水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物以二水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以無水形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。
在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)係以無水形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)係以水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。舉例而言，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式、四水合物形式、五水合物形式、六水合物形式、七水合物形式、八水合物形式、九水合物形式或十水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式或四水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為單水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為二水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物以二水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以無水形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。舉例而言，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為乳糖，諸如單水合乳糖。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之調配物進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。舉例而言，在一些實施例中，醫藥學上可接受之調配物進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之調配物進一步包含一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文提供醫藥學上可接受之單位調配物，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)化合物以水合物形式(式(I)化合物●nH2O)存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。舉例而言，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式、四水合物形式、五水合物形式、六水合物形式、七水合物形式、八水合物形式、九水合物形式或十水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式、單水合物形式、倍半水合物形式、二水合物形式、三水合物形式或四水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為半水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為單水合物形式。在一些實施例中，水合物形式為二水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物以二水合物形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以無水形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。舉例而言，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為乳糖，諸如單水合乳糖。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。舉例而言，在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文亦提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文亦提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文亦提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其基本上由以下組成：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，本文亦提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其基本上由以下組成：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約99重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約90重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約80重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約60重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約50重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約40重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約60重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約50重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約40重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之式(I)化合物，其中該化合物以化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之調配物中，且其中游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約65重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約60重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約55重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約50重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約45重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約40重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約35重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約25重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約65重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約60重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約55重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約50重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約45重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約40重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約35重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約25重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約25重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約10重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約25重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約10重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約30%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約25%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約30%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約25%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約85重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約80重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約75重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約70重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約65重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約60重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約55重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約50重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約45重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約40重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約35重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約30重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約25重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約80重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約70重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約60重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約50重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約30重量%至約40重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約40重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約40重量%至約80重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約40重量%至約70重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約40重量%至約60重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約40重量%至約50重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約50重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約50重量%至約80重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約50重量%至約70重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約50重量%至約60重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約60重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約60重量%至約80重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約60重量%至約70重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約80重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約80重量%至約90重量%之一或多種填充劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約15重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約14重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約13重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約12重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約11重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約9重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約8重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約7重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約6重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約5重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約4重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約3重量%之一或多種崩解劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約2重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約3重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約4重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約6重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約7重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約8重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約9重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約11重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約12重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約13重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約14重量%之一或多種崩解劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約15重量%之一或多種崩解劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約9重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約8重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約7重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約6重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約5重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約4重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約2重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.9重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.8重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.7重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.6重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.5重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.4重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.2重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.1重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約1.0重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.9重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.8重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.7重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.6重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.5重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.4重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約0.2重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.2重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.4重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.5重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.6重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.7重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.8重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.9重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1.0重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約25重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約60重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約15重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約4重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約5重量%至約25重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約60重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約15重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約4重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由以下組成：(a)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物；(b)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。
在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為交聯普維酮)。
在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、包含聚(環氧乙烷)及聚(環氧丙烷)之共聚物(諸如泊洛沙姆188)、包含聚丙二醇及聚乙二醇之共聚物(諸如泊洛沙姆407)、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為藥囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為封包中之粉末。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約5 mg至約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約5 mg至約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約5 mg至約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約5 mg至約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約10 mg至約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約10 mg至約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約10 mg至約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約10 mg至約15 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約1 mg至約40 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約1 mg至約30 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約1 mg至約20 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約1 mg至約15 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約5 mg至約40 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約5 mg至約30 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約5 mg至約20 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約5 mg至約15 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約10 mg至約40 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約10 mg至約30 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約10 mg至約20 mg之式(I)化合物組成。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物基本上由約10 mg至約15 mg之式(I)化合物組成。
在一些實施例中，式(I)化合物以共晶體形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以通道晶體形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以結晶無水形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物以溶劑合物形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。
在一些實施例中，藉由USP劑量單位均勻度＜905＞所測定，醫藥學上可接受之單位調配物具有小於約15之允收值。在一些實施例中，藉由USP劑量單位均勻度＜905＞所測定，醫藥學上可接受之單位調配物具有等於或小於約15之最大允收值。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之調配物之均勻度表示醫藥學上可接受之調配物中式(I)化合物之量的均勻性程度。
在一些實施例中，口服劑型之均勻度表示口服劑型中式(I)化合物之量的均勻性程度。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊之均勻度表示醫藥學上可接受之膠囊中式(I)化合物之量的均勻性程度。
在本揭示之一個實施例中，醫藥學上可接受之調配物包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之調配物中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)化合物係以醫藥學上可接受之鹽之水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物係以醫藥學上可接受之鹽的單水合物或二水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物係以無水形式或鹽酸鹽之單水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽酸鹽之單水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽酸鹽之二水合物形式存在於醫藥學上可接受之調配物中。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為乳糖或單水合乳糖。在一些實施例中，調配物進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，調配物進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，調配物進一步包含一或多種潤滑劑。
在本揭示之另一實施例中，提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
在本揭示之另一個實施例中，單位調配物包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係以結晶的醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中，該結晶的醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：結晶鹽酸鹽、結晶硫酸鹽、結晶磷酸鹽、結晶甲磺酸鹽、結晶檸檬酸鹽、結晶蘋果酸鹽及結晶酒石酸鹽，其中該結晶的醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約27.2 mg或約54.3 mg之式(I)化合物之鹽酸鹽的無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約28.2 mg或約56.5 mg之式(I)化合物之鹽酸鹽的結晶單水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約29.3 mg或約58.6 mg之式(I)化合物之鹽酸鹽的結晶二水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物以結晶無水形式存在於醫藥學上可接受之單位調配物中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約25 mg、約50 mg、約12.5 mg、約10 mg或約5 mg之式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約27.2 mg、約54.3 mg、約13.6 mg、約10.9 mg或約5.4 mg之式(I)化合物之結晶無水鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約28.2 mg、約56.5 mg、約14.1 mg、約11.3 mg或約5.6 mg之式(I)化合物之鹽酸鹽之結晶單水合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約29.3 mg、約58.6 mg、約14.7 mg、約11.7 mg或約5.9 mg之式(I)化合物之結晶二水合物鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物具有藉由美國藥典(USP)劑量單位均勻度＜905＞所測定小於約15之允收值。
在本揭示之另一實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，其中該鹽酸鹽呈無水或水合物形式，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%、或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°及19.7°之峰。在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含一或多種潤滑劑。在本揭示之另一實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，其中該結晶鹽酸鹽呈無水或水合物形式，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物之結晶鹽酸鹽或其單水合物形式；(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；I以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含以該醫藥上可接受之單位調配物之重量計約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含以該醫藥上可接受之單位調配物之重量計約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約60 mg呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約20 mg至約60 mg呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約27.2 mg之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含約54.3 mg之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，式(I)化合物之鹽酸鹽之結晶單水合物形式係以約28.2 mg之量存在。在一些實施例中，式(I)化合物之鹽酸鹽之結晶單水合物形式係以約56.5 mg之量存在。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之二水合物形式。在一些實施例中，醫藥上可接受之單位調配物包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之二水合物形式。在一些實施例中，一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉及乙醇酸澱粉鈉；且一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物具有藉由美國藥典(USP)劑量單位均勻度＜905＞所測定小於約15之允收值。
在另一實施例中，本文提供一種口服劑型，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該口服劑型中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之醫藥學上可接受之鹽存在於口服劑型中。
在一些實施例中，式(I)化合物以無水形式存在於口服劑型中。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種潤滑劑。
在一實施例中，本文描述一種口服劑型，其包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該口服劑型中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，口服劑型包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b)以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，口服劑型包含以口服劑型之總重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，口服劑型包含以口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，口服劑型包含以口服劑型之總重量計，約10%至約20%之式(I)化合物。在一些實施例中，口服劑型包含以口服劑型之總重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，口服劑型包含約1 mg至約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽存在於口服劑型中。在一些實施例中，口服劑型包含約27.2 mg或約54.3 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，口服劑型包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，口服劑型包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，式(I)化合物以結晶無水形式存在於口服劑型中。在一些實施例中，口服劑型包含約25 mg或約50 mg之式(I)化合物之結晶無水形式。在一些實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊。在一些實施例中，口服劑型為膠囊。
在一實施例中，本文描述一種口服劑型，其包含呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約.5°、10.6°及19.7°之峰。在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，口服劑型進一步包含一或多種潤滑劑。
在一實施例中，亦提供一種口服劑型，其包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，口服劑型包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽；(b)以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖且口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，以口服劑型之總重量計，口服劑型包含約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，以口服劑型之總重量計，口服劑型包含約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，以口服劑型之總重量計，口服劑型包含約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，以口服劑型之總重量計，口服劑型包含約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，口服劑型包含約1 mg至約60 mg呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，口服劑型包含約10 mg至約60 mg呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，口服劑型包含呈約27.2 mg之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含呈約54.3 mg之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
在一些實施例中，該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉及乙醇酸澱粉鈉；及該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊。在一些實施例中，口服劑型為膠囊。
在一實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之膠囊中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之醫藥學上可接受之鹽存在於醫藥學上可接受之膠囊中。在一些實施例中，式(I)化合物以無水形式存在於醫藥學上可接受之膠囊中。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含一或多種潤滑劑。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼、醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之膠囊中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石、甘露糖醇、麥芽糊精、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊為固體劑型。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含約1 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽存在於醫藥學上可接受之膠囊中。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含約27.2 mg或約54.3 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含約28.2 mg或約56.5 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
在一實施例中，本文描述一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈無水或水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°及19.7°之峰。在一些實施例中，藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含一或多種崩解劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含一或多種潤滑劑。
在一實施例中，本文描述一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽；(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，口服劑型包含約27.2 mg或約54.3 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供25 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之膠囊包含呈足以提供50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物之結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
在一實施例中，提供一種製備醫藥學上可接受之單位調配物的方法，該醫藥學上可接受之單位調配物包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑該方法包含：(i)將由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii)將第一摻合物與一或多種潤滑劑摻合，從而製備醫藥學上可接受之單位調配物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。在一些實施例中，藉由USP劑量單位均勻度＜905＞所測定，醫藥學上可接受之單位調配物具有小於約15之允收值。在一些實施例中，口服劑型包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑，該方法包含：(i)將由式(I)表示之化合物與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii)將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而製備該口服劑型。
在一些實施例中，口服劑型包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽；(b)以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊。在一些實施例中，口服劑型為膠囊。在一個實施例中，提供一種製備醫藥學上可接受之膠囊的方法，該醫藥學上可接受之膠囊包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該方法包含：(i)將該由式(I)表示之化合物與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；(ii)將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合以形成第二摻合物；及(iii)將該第二摻合物分配至空的醫藥學上可接受之膠囊中，從而形成該醫藥學上可接受之膠囊。
在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊為固體劑型。在一些實施例中，一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石、甘露糖醇、麥芽糊精、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖。在一些實施例中，一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。在一些實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。在一些實施例中，一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，一或多種填充劑為單水合乳糖，一或多種崩解劑交聯聚乙烯吡咯啶酮，且一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約1重量%至約30重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約1重量%至約10重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約10重量%至約20重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約10重量%至約15重量%之式(I)化合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽，其量足以提供約1 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊、呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽，其量足以提供25 mg或50 mg之式(I)化合物。
在一實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該醫藥學上可接受之單位調配物係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii)將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而形成該醫藥學上可接受之單位調配物。
在一些實施例中，該醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
在一實施例中，本文提供一種口服劑型，其包含：(a)以該口服劑型之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該口服劑型係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii)將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而形成該口服劑型。
在一些實施例中，該口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
在一實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d)以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該醫藥學上可接受之膠囊係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)將由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；(ii)將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合以形成第二摻合物；及(iii)將該第二摻合物分配至空的醫藥學上可接受之膠囊中，從而形成該醫藥學上可接受之膠囊。
在一實施例中，該醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之調配物，其包含：用於提供式(I)化合物之構件：式(I)其具有適合於臨床製劑儲存及/或適合於造粒之吸濕特性，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，用於提供式(I)化合物之構件為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽形式，其中該鹽形式呈無水或水合物形式。在一些實施例中，用於提供式(I)化合物之構件為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的固體形式。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：用於提供式(I)化合物之構件：式(I)其具有適合於臨床製劑儲存及/或適合於造粒之吸濕特性，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，用於提供式(I)化合物之構件為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽形式，其中該鹽形式呈無水或水合物形式。在一些實施例中，用於提供式(I)化合物之構件為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的固體形式。使用方法
本文部分地提供用於治療或預防多種疾病及病症之方法，該等方法包含向需要此類治療或預防之患者投與治療有效量之一或多種調配物(例如口服劑量調配物(例如膠囊))，該一或多種調配物包含呈游離鹼形式、呈其中性形式、呈溶劑合物形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的由式(I)表示之化合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該調配物用於治療腱鞘滑膜巨細胞瘤(TGCT)。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為局部腱鞘滑膜巨細胞瘤。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該調配物用於治療移植物抗宿主病(GVHD)。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該調配物用於治療神經退化性疾病。在一些實施例中，神經退行性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏症(PD)、阿茲海默氏症(AD)、額顳葉型失智症(FTD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏症(HD)。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該由式(I)表示之化合物用於治療選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道間質瘤。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該調配物用於治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配體群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物，該調配物用於治療選自由以下組成之群的疾病或病狀：代謝疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群、肥大細胞增多症及組織細胞增多症。
在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物可用於治療包括但不限於以下之疾病及病狀：癌症、自體免疫疾病及代謝性骨骼病症、及與腫瘤相關巨噬細胞(TAM)之增殖減少、耗乏或再極化相關的其他腫瘤，以及治療相關病症，例如但不限於本文所揭示之病症，諸如腱鞘滑膜巨細胞瘤(TGCT)、移植物抗宿主病(GVHD)或神經退化性疾病。在一些實施例中，疾病或病狀之治療係經由抑制CSF-1R激酶而發生。
在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物可用於抑制TAM之增殖、TAM之耗乏、促腫瘤性M2 TAM再極化為抗腫瘤性M1型巨噬細胞，以及治療患者之相關病症，例如但不限於本文所揭示之病症，諸如腱鞘滑膜巨細胞瘤(TGCT)、移植物抗宿主病(GVHD)或神經退行性疾病。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物強力抑制CSF-1R傳訊。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物阻斷蝕骨細胞分化。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物阻斷CSF-1R依賴性細胞株之增殖。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物在細胞分析中強力抑制CSF-1R傳訊，以及阻斷巨噬細胞介導之腫瘤細胞遷移、蝕骨細胞分化及CSF-1R依賴性細胞株之增殖。
在一些實施例中，相對於FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶中之一或多者，包含由式(I)表示之化合物之調配物選擇性抑制CSF-1R。在一些實施例中，相對於FLT3、KIT、PDGFRα、PDGFRβ及VEGFR2激酶，包含由式(I)表示之化合物之調配物在抑制CSF-1R方面之選擇性大於100倍。
在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物可用於治療癌症。在一些實施例中，此類癌症可包括神經膠質母細胞瘤(例如復發性神經膠質母細胞瘤(GBM))、去勢抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer；CRPC)、骨骼；轉移性CRPC、膽管癌(例如不可切除性肝內膽管癌)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌(例如晚期去勢抵抗性前列腺癌伴隨骨轉移及高的循環腫瘤細胞計數)、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、轉移性癌症(例如轉移至骨骼之癌症)、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、結腸直腸癌、胃腸道間質瘤(GIST)、實體腫瘤(例如難治性實體腫瘤、惡性實體腫瘤、轉移性乳癌或前列腺癌伴隨骨骼疾病、具有惡性相關腹水或積液之胃癌、卵巢癌或非小細胞肺癌)、晚期實體腫瘤(例如，其中目標激酶以疾病病理生理學相關之晚期不可治癒性實體腫瘤)、黑色素瘤、晚期黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、白血病(例如難治性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、與CSF-1R相關之肥大細胞白血病)、典型霍奇金氏淋巴瘤(classic Hodgkin's lymphoma；cHL)、復發性或難治性cHL、周邊T細胞淋巴瘤、神經纖維瘤、肉瘤(例如軟組織肉瘤、骨肉瘤、晚期肉瘤、高級肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纖維肉瘤、去分化脂肪肉瘤)、難治性實體惡性病(例如結腸直腸惡性病、乳房惡性病、胰臟惡性病、前列腺惡性病、NSCLC)、子宮內膜癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、滋養細胞腫瘤、膽囊癌、腎細胞癌、脊索瘤及胃癌、復發性鉑抗性上皮卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、惡性周邊神經鞘腫瘤、肝細胞癌及贅瘤(例如晚期惡性贅瘤、不可切除性惡性贅瘤)。
在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物可用於治療包括以下之疾病及病狀：特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)、過度增殖性疾病、代謝疾病、骨髓增殖性疾病、中風、SARS-CoV2、肝炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡(例如狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus；SLE)、克羅恩氏症、哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension；PAH)、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群、1型神經纖維瘤病相關叢狀神經纖維瘤及肥大細胞增多症。
在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘滑膜巨細胞瘤之方法，該方法包含向患者投與治療有效量的由式(I)表示之化合物或治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為局部腱鞘滑膜巨細胞瘤。
在一些實施例中，此類腱鞘滑膜巨細胞瘤可為局部的，例如作為界限分明的單個節結。在一些實施例中，此類腱鞘滑膜巨細胞瘤可為瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤。在一些實施例中，此類腱鞘滑膜巨細胞瘤可能與良性腫瘤相關。在一些實施例中，此類腱鞘滑膜巨細胞瘤可能與多個節結相關，該等節結可為侵襲性的。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約2 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約3 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約4 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約5 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約6 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約7 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約8 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約9 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約10 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約11 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約12 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約13 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約14 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約16 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約17 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約18 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約19 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約21 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約22 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約23 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約24 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約25 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約26 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約27 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約28 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約29 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約31 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約32 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約33 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約34 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約37 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約38 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約39 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約41 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約42 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約43 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約44 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約45 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約46 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約47 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約48 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約49 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約50 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約51 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約52 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約53 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約54 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約55 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約56 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約57 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約58 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約59 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約65 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約70 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約75 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約80 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約85 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約90 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約95 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約105 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約110 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約115 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約120 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約125 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約130 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約135 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約140 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約145 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天向有需要之患者投與約150 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約3 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約4 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約5 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約6 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約7 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約8 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約9 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約10 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約11 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約12 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約13 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約14 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約16 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約17 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約18 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約19 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約21 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約22 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約23 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約24 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約25 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約26 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約27 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約28 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約29 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約31 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約32 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約33 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約34 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約37 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約38 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約39 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約41 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約42 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約43 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約44 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約45 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約46 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約47 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約48 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約49 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約50 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約51 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約52 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約53 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約54 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約55 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約56 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約57 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約58 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約59 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約65 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約70 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約75 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約80 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約85 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約90 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約95 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約105 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約110 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約115 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約120 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約125 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約130 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約135 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約140 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約145 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週一次向有需要之患者投與約150 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約3 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約4 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約5 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約6 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約7 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約8 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約9 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約10 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約11 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約12 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約13 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約14 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約16 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約17 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約18 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約19 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約21 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約22 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約23 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約24 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約25 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約26 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約27 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約28 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約29 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約31 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約32 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約33 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約34 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約37 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約38 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約39 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約41 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約42 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約43 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約44 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約45 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約46 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約47 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約48 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約49 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約50 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約51 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約52 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約53 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約54 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約55 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約56 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約57 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約58 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約59 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約65 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約70 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約75 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約80 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約85 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約90 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約95 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約105 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約110 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約115 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約120 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約125 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約130 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約135 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約140 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約145 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週兩次向有需要之患者投與約150 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約2 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約3 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約4 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約5 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約6 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約7 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約8 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約9 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約10 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約11 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次有需要之患者投與約12 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約13 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約14 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約16 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約17 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約18 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約19 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約21 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約22 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約23 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約24 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約25 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約26 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約27 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約28 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約29 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約31 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約32 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約33 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約34 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約37 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約38 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約39 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約41 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約42 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約43 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約44 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約45 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約46 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約47 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約48 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約49 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約50 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約51 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約52 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約53 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約54 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約55 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約56 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約57 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約58 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約59 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約65 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約70 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約75 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約80 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約85 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約90 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約95 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約105 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約110 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約115 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約120 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約125 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約130 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約135 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約140 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約145 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括每天一次向有需要之患者投與約150 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg至約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約3 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約4 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約5 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約6 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約7 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約8 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約9 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約10 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約11 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約12 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約13 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約14 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約15 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約16 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約17 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約18 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約19 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約20 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約21 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約22 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約23 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約24 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約25 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約26 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約27 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約28 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約29 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約30 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約31 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約32 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約33 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約34 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約35 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約36 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約37 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約38 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約39 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約40 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約41 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約42 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約43 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約44 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約45 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約46 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約47 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約48 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約49 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約50 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約51 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約52 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約53 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約54 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約55 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約56 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約57 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約58 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約59 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約60 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約65 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約70 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約75 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約80 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約85 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約90 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約95 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約100 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約105 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約110 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約115 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約120 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約125 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約130 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約135 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約140 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約145 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，該方法可包括一週三次向有需要之患者投與約150 mg之式(I)化合物。
在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者、一週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與負載劑量之式(I)化合物，持續第一時段；及向有需要之患者每天向有需要之患者、一週一次向有需要之患者、一週兩次向有需要之患者或一週三次向有需要之患者投與維持劑量之式(I)化合物，持續第二時段。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續一天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續兩天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續三天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續四天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續五天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續六天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續七天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續八天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續九天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一天一次，持續十天。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週一次。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週兩次。
在一些實施例中，負載劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，負載劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週三次。
在一些實施例中，投與維持劑量可包括每天向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg之式(I)化合物，每天一次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg之式(I)化合物，每天一次。
在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週一次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週一次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週一次。
在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週兩次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週兩次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週兩次。
在一些實施例中，投與維持劑量可包括一週三次向有需要之患者投與約2 mg至約150 mg之式(I)化合物。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg至約100 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg至約90 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約80 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約70 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約60 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約50 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約40 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約30 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg至約20 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約2 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約3 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約4 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約5 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約6 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約7 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約8 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約9 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約10 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約11 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約12 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約13 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約14 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約15 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約16 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約17 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約18 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約19 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約20 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約22 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約24 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約26 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約28 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約30 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約32 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約34 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約36 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約38 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約40 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約42 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約44 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約46 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約48 mg之式(I)化合物，一週三次。在一些實施例中，維持劑量為約50 mg之式(I)化合物，一週三次。
在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg負載劑量之式(I)化合物持續5天，隨後一週兩次向有需要之患者投與30 mg維持劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與30 mg負載劑量之式(I)化合物持續3天，隨後每天向有需要之患者投與10 mg維持劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括每天向有需要之患者投與20 mg負載劑量之式(I)化合物持續3天，隨後每天向有需要之患者投與6 mg維持劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，此類所揭示之方法可包括一週兩次向有需要之患者投與30 mg劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物之投與可藉由任何適當途徑來實現，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、腫瘤內注射、關節內注射及經由黏膜組織直接吸收。在一些實施例中，式(I)化合物之投與可藉由口服途徑來實現。在一些實施例中，式(I)化合物之投與可藉由關節內注射來實現。在一些實施例中，式(I)化合物之投與可藉由腫瘤內注射來實現。
在一些實施例中，在任何給定情況下之最適合的投與將視所治療之病狀的性質及嚴重程度而定。劑量可宜以單位劑型存在且藉由醫藥技術中熟知的任何方法來製備。
在一些實施例中，本文提供一種治療移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包含向患者投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。
在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，神經退行性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏症(PD)、阿茲海默氏症(AD)、額顳葉型失智症(FTD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏症(HD)。
在一些實施例中，本文提供一種治療選自由以下組成之群的癌症之方法：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤，該方法包含向患者投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道間質瘤。
在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配體群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤之方法，該方法包含向患者投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。
在一些實施例中，本文提供一種治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之方法：代謝疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群、肥大細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向患者投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。
本揭示考慮了在手術(例如TGCT之手術治療)之前(新佐劑)或之後(佐劑)向有需要之患者投與包含由式(I)表示之化合物的調配物。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為佐劑投與。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為新佐劑投與。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為新佐劑及佐劑投與。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為新佐劑向有需要之患者投與持續1個月至6個月之時段，隨後作為佐劑投與包含由式(I)表示之化合物之調配物持續1天至100年的時段。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物的投與係作為新佐劑向有需要之患者投與持續1個月至6個月之時段，隨後作為佐劑投與包含由式(I)表示之化合物之調配物持續1天至5年的時段。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物的投與係作為新佐劑向有需要之患者投與持續3個月至6個月之時段，隨後作為佐劑投與包含由式(I)表示之化合物之調配物持續1天至5年的時段。在一些實施例中，在手術之前不投與包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為佐劑投與持續1天至100年之時段。在一些實施例中，包含由式(I)表示之化合物之調配物係作為佐劑投與持續1天至5年之時段。
在一些實施例中，本文提供一種治療本揭示之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，該方法進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物抗宿主病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林(methoxsalen)、阿巴西普(abatacept)、依維莫司(everolimus)、阿侖單抗(alemtuzumab)、抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin)、自體血清滴眼劑(autologous serum eye drop)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝洛舒地爾(belumosudil)、硼替佐米(bortezomib)、黴酚酸莫非替爾(mycophenolate mofetil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢黴素(cyclosporine)、體外光照治療(extracorporeal photopheresis)、依那西普(etanercept)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、依魯替尼(ibrutinib)、介白素-2、英夫利昔單抗(infliximab)、盧佐替尼(ruxolitinib)、胺甲喋呤(methotrexate)、莫羅單抗(muromab)-CD3、噴司他汀(pentostatin)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、普賴蘇(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、他克莫司(tacrolimus)、補骨脂素(psoralen)與紫外線A光、西羅莫司(sirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、布地奈德(budesonide)、沙利度胺(thalidomide)、鹵夫酮(halofuginone)及羥氯奎(hydroxychloroquine)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為貝洛舒地爾。
在一些實施例中，本文提供一種治療本揭示之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，該方法進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。
由式(I)表示之化合物可與一或多種其他治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如癌症。舉例而言，本揭示中提供一種調配物，其包含由式(I)表示之化合物、一或多種其他治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物及一種其他治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物及兩種其他治療劑。在一些實施例中，投與由式(I)表示之化合物及三種其他治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，由式(I)表示之化合物及其他治療劑可分開調配及投與。組合療法亦可藉由以單一調配物形式投與兩種或更多種治療劑來達成，例如包含由式(I)表示之化合物作為一種治療劑以及一或多種其他治療劑的調配物。舉例而言，由式(I)表示之化合物及其他治療劑可以單一調配物形式投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。
「組合療法」(或「協同治療」)包括投與由式(I)表示之化合物及至少第二藥劑(例如抗PD1或抗PD-L1治療劑、抗PD1或抗PD-L1抗體、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑)作為特定治療方案之一部分，該特定治療方案意欲自此等治療劑之共同作用提供有益效果。組合之有益效果包括但不限於由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。此等治療劑的組合投與可以在限定的時間段(通常為數分鐘、數小時、數天或數週，視選定的組合而定)期間進行或直至疾病進展。組合療法意欲涵蓋依序投與多種治療劑，亦即，其中各種治療劑在不同時間投與；以及基本上同時投與此等治療劑或治療劑中之至少兩者。基本上同時投與可以藉由例如向個體投與具有固定比率之各種治療劑的單個錠劑或膠囊或各種治療劑的多次單一單位劑量來達成。依序或基本上同時投與各種治療劑可藉由任何適當途徑實現，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、皮下、瘤內注射，及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，選定組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑可口服投與。或者，例如，所有治療劑可口服投與，或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。投與治療劑之順序嚴格而言並非關鍵。
組合療法亦可涵蓋與其他生物活性成分及非藥物療法(包括但不限於輻射治療)進一步組合投與如上文所描述之治療劑。在組合療法進一步包含非藥物療法的情況下，非藥物療法可在任何適合時間執行，只要治療劑與非藥物療法之組合共同作用達成有益的效果。舉例而言，在適當情況下，當非藥物療法在時間上自治療劑的投與移除時(可能隔數日或甚至數週)，仍達成有益效果。
組合之組分可以同時、依序或組合投與患者。應瞭解，當使用調配物或方法時，各組分可以在相同的醫藥學上可接受之賦形劑中且因此同時投與。其可以在單獨的醫藥賦形劑中，諸如同時服用的習知口服劑型。術語「組合」進一步指各化合物以各別劑型提供且依序投與的情況。
儘管不希望受理論束縛，但認為根據本文所描述之方法投與由式(I)表示之化合物與一或多種抗PD1或抗PD-L1治療劑之組合可以在顯著抑制原發腫瘤生長及將免疫系統調節成抗腫瘤狀態方面提供相加效應，此可有益於治療與巨噬細胞之增殖、存活或生物學作用相關的病症，包括治療TGCT。可與本文所描述之CSF-1R抑制劑組合投與的抗PD1或抗PD-L1治療劑之實例包括但不限於納武利尤單抗(nivolumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、AMP-224、AMP-514及派姆單抗(pembrolizumab)。
由式(I)表示之化合物可與其他免疫調節劑組合使用，包括但不限於抗PD-L1治療劑，包括阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、BMS-936559及阿維魯單抗(avelumab)；抗TIM3治療劑，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治療劑，包括瑞拉利單抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40促效劑治療劑，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治療劑，包括Hu5F9-G4；抗CD20治療劑；抗CD38治療劑；或其他免疫調節治療劑，包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、美齊度胺(mezigdomide)、普賴蘇(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)。
肉瘤包含多種不同的惡性疾病，包括骨及軟組織來源的超過五十種亞型。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有局部晚期及轉移性高級肉瘤之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有局部晚期肉瘤之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有轉移性高級肉瘤之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有晚期轉移性肉瘤之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma；UPS)之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有黏液纖維肉瘤(MFS)之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有平滑肌肉瘤(LMS)之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。在一些實施例中，治療癌症之方法包含向患有去分化脂肪肉瘤(DDLPS)之患者投與由式(I)表示之化合物與阿維魯單抗的組合。
由式(I)表示之化合物亦可與一或多種化學治療劑組合使用，包括但不限於抗微管蛋白劑(例如，紫杉醇、用於可注射懸浮液之紫杉醇蛋白結合粒子、艾瑞布林(eribulin)、阿布拉生(abraxane)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞濱(vinorelbine))；LHRH拮抗劑，包括但不限於亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或組胺瑞林(histrelin)；抗雄激素藥劑，包括但不限於阿比特龍(abiraterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)；抗雌激素藥劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；DNA烷基化劑(包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide))；DNA嵌入劑(包括阿黴素(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體阿黴素、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及表阿黴素(epirubicin)；5-氟尿嘧啶；卡培他濱(capecitabine)；阿糖胞苷(cytarabine)；地西他濱(decitabine)；5-氮雜胞苷；吉西他濱胺甲喋呤(gemcitabine methotrexate)；硼替佐米(bortezomib)；及卡非佐米(carfilzomib)。
由式(I)表示之化合物亦可與靶向治療劑組合使用，包括激酶抑制劑埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、阿貝西尼(abemaciclib)、LEE011、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、貝美替尼(binimetinib)、艾德昔布(idelalisib)、奎紮替尼(quizartinib)、阿瓦替尼(avapritinib)、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及奎紮替尼(quizartinib)；抗雌激素藥劑，包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、阿那曲唑、來曲唑及依西美坦；抗雄激素藥劑，包括但不限於乙酸阿比特龍、恩雜魯胺、尼魯米特、比卡魯胺、氟他胺、乙酸環丙孕酮；類固醇藥劑，包括但不限於普賴蘇及地塞米松；PARP抑制劑，包括但不限於訥拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)及盧卡帕尼(rucaparib)；拓樸異構酶I抑制劑，包括但不限於伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及拓樸替康(topotecan)；拓樸異構酶II抑制劑，包括但不限於依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及米托蒽醌(mitoxantrone)；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括但不限於伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸及貝林諾他(belinostat)；DNA甲基化抑制劑，包括但不限於DZNeP及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括但不限於硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)、沙立度胺、來那度胺、泊馬度胺；生物藥劑，包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗(ado-trastuzumab)、帕妥株單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、易普利姆瑪(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)；疫苗，包括但不限於西普魯塞(sipuleucel)-T及放射治療。
由式(I)表示之亦可與以下組合使用：抗血管生成劑，包括AMG386、貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)；及抗體-藥物結合物(ADC)，包括但不限於吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、泊洛妥珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、恩諾單抗維多汀(enfortumab vedotin)、曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)、賽妥珠單抗戈維替康(sacituzumab govitecan)、貝蘭妥單抗馬佛多坦(belantamab mafodotin)、美妥莫單抗帕蘇多托克斯(moxetumomab pasudotox)、朗妥昔單抗特林(loncastuximab tesirine)，其中ADC中所含之有效負載包括但不限於喜樹鹼之衍生物、吡咯并苯并二氮呯二聚體(PBD)、吲哚啉并苯并二氮呯二聚體(IGN)、DM1、DM4、MMAE或MMAF。
在一些實施例中，其他治療劑係選自促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，包括戈舍瑞林(goserelin)及亮丙瑞林(leuprolide)。
在一些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、阿布拉生(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、達沙替尼(dasatanib)、尼羅替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、AZD2171、巴他布林(batabulin)、奧法妥木單抗(of atumtunab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、曲美木單抗(ticilimumab)、易普利姆瑪(ipilimumab)、棉籽醇(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、RTA 744、SDX 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、XR 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、阿黴素、伊立替康、脂質體阿黴素、5'-脫氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利昔布(seliciclib)、PD0325901、AZD-6244、卡培他濱(capecitabine)、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]二鈉七水合物、喜樹鹼、PEG標記的伊立替康、他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、己烯雌酚(DES)、雌二醇、雌激素、結合的雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258)、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林、乙酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮、雷諾昔芬(raloxifene)、比卡魯胺、氟他胺(flutanide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、愛必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)、阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古黴素A (trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺格魯米特(aminoglutethimide)、安薩克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介氏芽孢桿菌(BacillusCalmette-Guerin；BCG)疫苗、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表阿黴素、氟達拉濱(fludarabine)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺、吉西他濱、格列衛(gleevac)、羥基脲、艾達黴素(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、亮丙立德、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、胺甲喋呤、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他汀(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲菌素、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、視網酸、長春地辛(vindesine)、13-順式-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌氮芥、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素、促鈣三醇、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、拓樸替康、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮生長抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘西芬(idoxyfene)、螺內酯、非那雄胺(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezimib)、伊立替康、拓樸替康、阿黴素、多西他賽、長春瑞濱、貝伐單抗(單株抗體)及愛必妥(erbitux)、無克列莫佛(cremophor)之紫杉醇、埃博黴素B (epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、左侖膦酸鹽(zolendronate)、普賴蘇、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、阿紮胞苷、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮(hydrocortisone)、介白素-11、右丙亞胺(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式維甲酸(all-trans retinoic acid)、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥、甲基普賴蘇穠、替伊莫單抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱(decitabine)、六甲三聚氰胺、貝沙羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、皮質酮(cortisone)、依替膦酸鹽(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢黴素(cyclosporine)、脂質體道諾黴素、歐文氏菌天冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿瑞匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、氯羥安定(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟派醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松、甲基普賴蘇穠、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、安坦息吐(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)、達貝泊汀α (darbepoetin alfa)、易普利姆瑪(ipilumumab)、維羅非尼(vemurafenib)及其混合物。
在本揭示之任何其他態樣之一些實施例中，治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物係口服投與。
在一些實施例中，本文提供一種治療腱鞘滑膜巨細胞瘤之方法，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為局部腱鞘滑膜巨細胞瘤。
在一些實施例中，本文提供一種治療移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。
在一些實施例中，本文提供一種治療神經退化性疾病之方法，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，神經退行性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏症(PD)、阿茲海默氏症(AD)、額顳葉型失智症(FTD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏症(HD)。
在一些實施例中，本文提供一種治療選自由以下組成之群的癌症之方法：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道間質瘤。
在一些實施例中，本文提供一種治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配體群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤之方法，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。
在一些實施例中，本文提供一種治療選自由以下組成之群的疾病或病狀之方法：代謝疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群、肥大細胞增多症及組織細胞增多症，該方法包含向患者口服投與治療有效量的包含由式(I)表示之化合物之調配物。
在一些實施例中，本文提供一種治療本揭示之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，該方法進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為移植物抗宿主病(GVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，疾病或病狀為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：甲氧沙林、阿巴西普、依維莫司、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白、自體血清滴眼劑、硫唑嘌呤、貝洛舒地爾、硼替佐米、黴酚酸莫非替爾、環磷醯胺、環孢黴素、體外光照治療、依那西普、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼、介白素-2、英夫利昔單抗、盧佐替尼、胺甲喋呤、莫羅單抗-CD3、噴司他汀、地尼介白素迪夫托斯、普賴蘇、普賴蘇穠、他克莫司、補骨脂素與紫外線A光、西羅莫司、利妥昔單抗、甲基普賴蘇穠、布地奈德、沙利度胺、鹵夫酮及羥氯奎。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為貝洛舒地爾。
在一些實施例中，本文提供一種治療本揭示之任何其他態樣之疾病或病狀的方法，該方法進一步包含向患者投與治療有效量之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，疾病或病狀為選自由以下組成之群的癌症：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫調節治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫調節治療劑及化學治療劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療腱鞘滑膜巨細胞瘤的藥劑。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為瀰漫型腱鞘滑膜巨細胞瘤。在一些實施例中，腱鞘滑膜巨細胞瘤為局部腱鞘滑膜巨細胞瘤。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥劑。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。在一些實施例中，移植物抗宿主病(GVHD)為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療神經退行性疾病的藥劑。在一些實施例中，神經退行性疾病係選自由以下組成之群：帕金森氏症(PD)、阿茲海默氏症(AD)、額顳葉型失智症(FTD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、輕度認知障礙及杭丁頓氏症(HD)。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之癌症的藥劑：實體腫瘤、急性骨髓性白血病(AML)、復發性/難治性急性骨髓性白血病(AML)、復發性急性骨髓性白血病(AML)、難治性急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、胰管腺癌(PDAC)、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、骨肉瘤、乳癌、結腸癌及神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌及胃腸道間質瘤。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療已知具有群落刺激因子1受體(CSF-1R)或其配體群落刺激因子-1 (CSF-1)或介白素(IL)-34 (IL-34)表現之腫瘤的藥劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含由式(I)表示之化合物之調配物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥劑：代謝疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化、自體免疫性腎炎、狼瘡、克羅恩氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆、嗜酸性白血球增多症候群、肥大細胞增多症及組織細胞增多症。在本揭示之一些態樣中，在由式(I)表示之化合物之由式(I)表示之化合物用於製造用於治療疾病或病狀之藥劑的用途中，由式(I)表示之化合物之量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之量為約2 mg至約35 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約25.0 mg、約25.1 mg、約25.2 mg、約25.3 mg、約25.4 mg、約25.5 mg、約25.6 mg、約25.7 mg、約25.8 mg及約25.9 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約50.0 mg、約50.1 mg、約50.2 mg、約50.3 mg、約50.4 mg、約50.5 mg、約50.6 mg、約50.7 mg、約50.8 mg及約50.9 mg。
在本揭示之一些態樣中，在由式(I)表示之化合物之無水形式之由式(I)表示之化合物之無水形式用於製造用於治療疾病或病狀之藥劑的用途中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約25.0 mg、約25.1 mg、約25.2 mg、約25.3 mg、約25.4 mg、約25.5 mg、約25.6 mg、約25.7 mg、約25.8 mg及約25.9 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約50.0 mg、約50.1 mg、約50.2 mg、約50.3 mg、約50.4 mg、約50.5 mg、約50.6 mg、約50.7 mg、約50.8 mg及約50.9 mg。
在本揭示之一些態樣中，在由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽(例如單鹽酸鹽)之無水形式用於製造用於治療疾病或病狀之藥劑中的用途中，由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式的量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式之量為約27.0 mg、約27.1 mg、約27.2 mg、約27.3 mg、約27.4 mg、約27.5 mg、約27.6 mg、約27.7 mg、約27.8 mg及約27.9 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽之無水形式的量為約54.0 mg、約54.1 mg、約54.2 mg、約54.3 mg、約54.4 mg、約54.5 mg、約54.6 mg、約54.7 mg、約54.8 mg及約54.9 mg。
在本揭示之一些態樣中，在由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽(例如單水合物單鹽酸鹽或二水合物鹽酸鹽)之單水合物形式用於製造用於治療疾病或病狀之藥劑中的用途中，由式(I)表示之結晶鹽酸鹽之單水合物形式的量為約1 mg至約150 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之結晶鹽酸鹽的單水合物形式為約28.0 mg、約28.1 mg、約28.2 mg、約28.3 mg、約28.4 mg、約28.5 mg、約28.6 mg、約28.7 mg、約28.8 mg及約28.9 mg。在一些實施例中，由式(I)表示之化合物之無水形式的量為約56.0 mg、約56.1 mg、約56.2 mg、約56.3 mg、約56.4 mg、約56.5 mg、約56.6 mg、約56.7 mg、約56.8 mg及約56.9 mg。套組
本文亦提供套組，其包含一或多個容器，該一或多個容器包含一或多種本文所揭示之調配物、劑型或膠囊，及視情況存在的呈管理醫藥或生物製品之製造、使用或銷售之政府機構規定形式的注意事項，其中注意事項反映了該機構對該套組用於治療本文所描述之病狀、疾病或病症的人類投與的製造、使用或銷售的批准及/或關於使用該套組治療有需要之個體的本文所描述之病狀、疾病或病症的說明書。在一些實施例中，套組包含特定量之個別劑量在包裝中，該包裝含有一或多種本文所揭示之調配物、劑型或膠囊。規定量之個別劑量可含有約1至約100個個別劑量，或者約1至約60個個別劑量，或者約10至約30個個別劑量，包括約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約70、約80、約100個，且包括其任何額外增量，例如1、2、5、10及其倍數(multiplied factor) (例如×1、×2、×2.5、×5、×10、×100等)。在一些實施例中，套組包含一或多種本文所揭示之調配物、劑型或膠囊在泡殼封裝中。在一些實施例中，套組包含瓶子或容器內所含的一或多種本文所揭示之調配物、劑型或膠囊。舉例而言，瓶子或容器可含有約10、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175或約200個口服劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，套組進一步包含乾燥劑，諸如但不限於二氧化矽(例如矽膠)及活性碳(例如活性碳袋)。實例
本揭示之範疇不受意欲作為本揭示幾個態樣之說明的實例中所揭示的特定實施例限制，且功能上等效的任何實施例均落入本揭示之範疇內。實際上，除本文所示及所描述之外，各種修改將為熟習此項技術者顯而易見且欲落入所附申請專利範圍之範疇內。方法及材料
表徵結晶的式(I)化合物之酸鹽的X射線粉末繞射圖譜。因此，使用Cu Kα輻射以反射方式操作的Rigaku Ultima IV粉末繞射儀，收集該鹽的X射線粉末繞射圖譜。該儀器係在室溫下使用帶有Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)的D/tex Ultra偵測器進行操作。掃描區域在2θ範圍內為3°至45°，且掃描速度為20°/min。藉由使用Materials Data, Inc.於2017年發佈的Jade 5軟體5.0.37分析繞射圖譜。
藉由將樣本置放於單晶矽晶圓上且用玻璃片或等效物件按壓樣本粉末以確保樣本表面在適當高度處平坦來製備XRPD樣本。隨後將樣本支撐物放入Rigaku Ultima IV XRPD儀器中，且藉由使用上文所描述之儀器參數收集X射線粉末繞射圖譜。與該X射線粉末繞射分析結果相關之量測差異由多個因素產生，該等因素包括：(a)樣本製備中之誤差(例如樣本高度)、(b)儀器誤差、(c)校準差異、(d)操作員誤差(包括當確定峰位置時出現的彼等誤差)及(e)物質之性質(例如較佳取向誤差)。校準誤差及樣本高度誤差通常導致所有峰在相同方向上移位。一般而言，校準因子將使所確定之峰位置與預期峰位置在預期2θ值±0.2°範圍內對準。藉由本發明之實施例獲得之多晶型形式的角度2 θ值(°)及強度值(最高峰值之%)已列於表1至表13中。
用於藉由使用差示掃描熱量測定(DSC)表徵結晶的式(I)化合物之酸鹽的實驗方法包含以下步驟：將少量結晶的式(I)化合物之酸鹽粉末放入與儀器相配合且可被覆蓋之鋁盤中，在裝載樣本之後覆蓋鋁盤，及接著傳送至該儀器以供測試。本發明中之差示掃描熱量測定所用之所有儀器的型號均為TA Q2000，掃描參數經設定為使用氮氣氛圍且加熱速度為10℃/min。
用於藉由使用熱解重量分析(TGA)表徵結晶的式(I)化合物的酸鹽之實驗方法包含以下步驟：將少量結晶的式(I)化合物的酸鹽粉末放入與儀器相配合之鋁盤中，且接著在裝載樣本之後傳送至該儀器以供測試。本發明中之熱解重量分析所用之所有儀器的型號均為TA Q500，掃描參數經設定為使用氮氣氛圍且加熱速度為10℃/min。
用於藉由使用動態蒸氣吸附(DVS)表徵結晶的式(I)化合物的酸鹽之實驗方法包含以下步驟：將少量結晶的式(I)化合物的酸鹽粉末放入與儀器相配合之精密試樣盤中，且接著在裝載樣本之後傳送至該儀器以供測試。本發明中之動態蒸氣吸附所用之所有儀器之型號均為DVS Intrinsic，實驗參數設定為：氮氣用作載氣，恆溫設定為25℃，以單位時間質量百分比變化率(dm/dt)=0.01%/min作為達到平衡的判定標準，程式濕度變化循環設定為：起始相對濕度為0%，終點相對濕度為90%，循環設定為2次，且每10%R.H.改變一個步長。
本發明之實施例中之試劑為已知的且市售的，或可藉由使用此項技術中已知之方法或根據此項技術中已知之方法合成，且API原料係根據專利WO2018214867Al製備。
除非另有說明，否則本發明之所有反應係在連續磁攪拌及乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，且溫度單位為攝氏度(℃)。
除非另外說明，否則本發明中描述之所有結晶形式可為無晶體形式或含晶體形式，諸如含晶體形式，較佳地，各子晶體含有1、2、3、4或5個部分之子晶體水，且更佳地，各子晶體含有1或2個部分之子晶體水。實例 1. 鹽酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL甲基三級丁基醚中，添加0.1 mL含有2.35 μL濃鹽酸之甲基三級丁基醚，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖1中。實例 2. 鹽酸鹽結晶形式 II 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL乙酸乙酯中，添加0.1 mL含有2.35 μL濃鹽酸之乙酸乙酯，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖2中。實例 3. 鹽酸鹽結晶形式 III 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL丙酮中，添加0.1 mL含有2.35μL濃鹽酸之丙酮，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖3中。實例4. 鹽酸鹽結晶形式 I 之製備
將約50 mg之式(I)化合物溶解於1.2 mL甲基三級丁基醚中，添加1.2 mL含有11.7μL濃鹽酸之甲基三級丁基醚，在室溫下攪拌7天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD、DSC、TGA及DVS分析，X射線粉末繞射圖譜與圖1中所示之圖譜一致，且DSC、TGA及DVS分析示出於圖14至圖15中。實例 5. 硫酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL甲基三級丁基醚中，添加0.1 mL含有4.67 μL濃鹽酸之甲基三級丁基醚，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖4中。實例 6. 磷酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL甲醇中，添加0.1 mL含有2.74 μL濃磷酸之甲醇，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖5中。實例 7. 磷酸鹽結晶形式 II 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL乙酸乙酯中，添加0.1 mL含有2.74 μL濃磷酸之乙酸乙酯，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖6中。實例 8. 磷酸鹽結晶形式 III 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL 96%乙醇中，添加0.1 mL含有2.74 μL濃磷酸之96%乙醇，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖7中。實例 9. 磷酸鹽結晶形式 I 之製備
將約50 mg之式(I)化合物溶解於1.2 mL甲醇中，添加1.2 mL含有13.7 μL濃磷酸之甲醇，進行攪拌，在-20℃靜置7天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD、DSC、TGA及DVS分析，X射線粉末繞射圖譜示出於圖5中，且DSC、TGA及DVS分析示出於圖16至圖17中。實例 10. 甲磺酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL四氫呋喃中，添加0.1 mL含有2.29 μL甲磺酸之四氫呋喃，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖8中。實例 11. 甲磺酸鹽結晶形式 II 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL丙酮中，添加0.1 mL含有2.29 μL甲磺酸之丙酮，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖9中。實例 12. 甲磺酸鹽結晶形式 II 之製備
將約50 mg之式(I)化合物溶解於1.2 mL丙酮中，添加1.2 mL含有11.4μ L甲磺酸之丙酮，進行攪拌，在-5℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD、DSC、TGA及DVS分析，X射線粉末繞射圖譜示出於圖9中，且DSC、TGA及DVS分析示出於圖18至圖19中。實例 13. 檸檬酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL乙腈中，添加4.57 mg檸檬酸，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖10中。實例 14. 蘋果酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL乙酸乙酯中，添加2.76 mg蘋果酸，在室溫下攪拌3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖11中。實例 15. 酒石酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL乙腈中，添加3.57 mg酒石酸，進行攪拌，使溶劑揮發，在50℃在烘箱中乾燥固體以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖12中。實例 16. 酒石酸鹽結晶形式 I 之製備
將約50 mg之式(I)化合物溶解於1.2 mL乙腈中，添加17.87 mg酒石酸、1 mL乙腈及0.2 mL純化水，進行攪拌而無沉澱，在5℃靜置一週而無沉澱，在5℃靜置一週而無沉澱，添加1 mL甲基三級丁基醚，進行攪拌，在-20℃靜置一週，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD、DSC、TGA及DVS分析，X射線粉末繞射圖譜示出於圖12中，且DSC、TGA及DVS分析示出於圖20至圖21中。實例 17. 反丁烯二酸鹽結晶形式 I 之製備
將約10 mg之式(I)化合物溶解於0.5 mL甲基三級丁基醚中，添加2.76 mg反丁烯二酸，進行攪拌，在-20℃靜置3天，進行過濾，在50℃在烘箱中乾燥濾餅以供XRPD分析，且X射線粉末繞射圖譜示出於圖13中。實例 18. 鹽酸鹽結晶形式 I 之結構分析
稱取40 mg之式(I)化合物且放入20 mL小瓶中，添加3 mL丙酮以溶解化合物，且隨後添加40 μL濃鹽酸(12M)以獲得懸浮液。藉由使用孔徑為0.22 μm的FPTE針筒過濾器進行過濾，得到澄清溶液。將0.2 mL濾液放入2 mL小瓶中，用密封膜密封小瓶，在密封膜中製作小孔，且在室溫下進行緩慢揮發，得到小尺寸的片狀單晶作為晶種。
稱取40 mg之式(I)化合物且放入20 mL小瓶中，添加3 mL丙酮以溶解化合物，且隨後添加40μL濃鹽酸(12M)以獲得懸浮液。藉由使用孔徑為0.22 μm的FPTE針筒過濾器進行過濾，得到澄清溶液。將0.4 mL濾液放入2 mL小瓶中，隨後添加0.3 mL丙酮，添加少量製備好的片狀晶種，用密封膜密封小瓶，在密封膜中製作小孔，且在室溫下進行緩慢揮發，得到小尺寸的片狀單晶。
選擇適當單晶以在Bruker APEX-II CCD單晶繞射儀上進行偵測。在數據收集期間將溫度維持在220 K。將單晶繞射圖譜透過Mercury 3.10.2 (Build 189770)軟體計算模擬為粉末晶體繞射圖譜，且與式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I的粉末晶體繞射圖譜進行比較。如圖22中所示，經由比較，鹽酸鹽結晶形式I與單晶模擬圖一致且未生成多餘的峰，其表明本發明中之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I為純相。同時，亦可確認式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I為單鹽酸鹽單水合物。單晶晶胞結構示出於圖23中。
分子式：C22H27CIN6O4 Z= 4
Mr = 474.94 F(000) = 1000.0
空間群，Pca21 密度Dx= 1.338 Mg m-3
a = 6.910 (3) Å Mo K輻射，= 0.71073 Å
b = 18.483 (6) Å 線性吸收係數=0.203 mm-1
c = 18.463 (7) Å 測試溫度T = 220 K
晶胞體積V = 2358.0(15) Å3 單晶尺寸：0.22*0.2*0.05 mm
實例 19 溶解度測定
分別稱取約2 mg各種結晶酸鹽及游離的式(I)化合物且放入2 mL玻璃小瓶中，進行精確稱量，每次添加約100 μL去離子水，進行超音波處理，若化合物不溶解，則繼續添加去離子水，進行超音波處理直至化合物完全溶解或濃度小於0.2 mg/mL，記錄加水總量，觀測溶解行為及現象，且計算各化合物之溶解度。溶解度測試結果係顯示於下表中：
結晶形式 製備方法 溶解度S 溶解現象
鹽酸鹽結晶形式I 實例4 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
硫酸鹽結晶形式I 實例5 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
磷酸鹽結晶形式I 實例9 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
甲磺酸鹽結晶形式II 實例12 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
檸檬酸鹽結晶形式I 實例13 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
蘋果酸鹽結晶形式I 實例14 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
酒石酸鹽結晶形式I 實例16 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
反丁烯二酸鹽結晶形式I 實例17 S ＞ 20mg/mL 澄清溶液
游離化合物 API原料 S ＜ 1.5mg/mL 非沉降
由以上實驗結果可見，在游離的式(I)之化合物經鹽化以獲得結晶化合物之後，所有鹽於水中之溶解度得到顯著改良，其可滿足藥物臨床製劑之開發需要。因此，可在游離化合物經鹽化以獲得結晶化合物之後顯著改良游離的式(I)之化合物的溶解度及藥物釋放行為。實例 20 吸濕性行為測試
本發明之發明人藉由使用動態蒸氣吸附方法量測各種結晶形式在各個相對濕度下的吸濕性重量增加結果(吸濕性重量增加/吸濕前重量*100%)，評價不同結晶化合物之吸濕性，且所得結果如下：
重量增加 % 每種晶體 相對濕度 %
0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0
鹽酸鹽結晶形式I 0.00 0.13 0.24 0.34 0.42 0.52 0.63 0.81 1.37 19.40
磷酸鹽結晶形式I 0.02 1.19 1.86 2.32 2.78 3.37 3.97 4.66 5.46 6.383
甲磺酸鹽結晶形式II 0.00 0.11 0.18 0.20 0.24 0.31 0.88 8.93 12.44 23.15
酒石酸鹽結晶形式I 0.00 0.83 1.79 2.42 2.88 3.32 3.77 4.44 5.17 10.61
以上實驗結果顯示，當鹽酸鹽結晶形式I之相對濕度小於80%時，晶體之吸濕性重量增加小於1%，僅當相對濕度增加至80%時，晶體之吸濕性開始緩慢增加，且當相對濕度增加至90%時，晶體之吸濕性顯著增加。鹽酸鹽結晶形式I的吸濕性較佳地滿足臨床製劑儲存的要求，且亦滿足在高濕環境下大量吸濕以加速晶體溶解的要求，其有利於臨床製劑造粒製程。
甲磺酸鹽結晶形式II亦具有與鹽酸鹽結晶形式I類似之吸濕特性，且差異僅在於當相對濕度增加至70%時甲磺酸鹽結晶形式II之晶體之吸濕性顯著增加。吸濕特性亦較佳滿足臨床製備造粒製程之要求。
酒石酸鹽結晶形式I之吸濕特性為隨著相對濕度增加，晶體之吸濕性重量增加將平均增加，且形成良好線性關係。吸濕特性有利於本案發明人在後續研究中開發特殊製劑。
磷酸鹽結晶形式I之吸濕性亦藉由以下事實表徵：無論環境相對濕度如何，結晶形式之晶體仍保持較低吸濕性，其可用於在不同區域中之儲存、運輸及生產且有助於製備特殊製劑。
熟知藥物吸濕性為影響藥物生產、儲存及含量之重要物理化學特性。不同藥物製劑可根據不同吸濕性特徵來開發，以滿足不同藥物臨床開發需求。具有低吸濕性之物理形式使得藥物在生產、儲存及含量方面更穩定。因此，以上結晶化合物具有良好吸濕特性，尤其是鹽酸鹽結晶形式I及磷酸鹽結晶形式I，其在可開發性方面比其他結晶鹽具有更多優勢。
至少實例1至17之結晶形式展現用於達成式(I)化合物之固態形式之構件。至少實例1至17之結晶形式展現用於達成式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的構件。至少實例1、6、11及16之結晶形式展現用於達成此類吸濕性概況之構件。實例 21. 式 (I) 化合物之固體鹽形式之 XRPD 表徵
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為9.52 ± 0.2°、19.72 ± 0.2°、10.64 ± 0.2°、14.32 ± 0.2°、16.56 ± 0.2°、18.52 ± 0.2°及27.20 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖1中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表1中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
9.52 100 27.20 39
19.72 77.4 25.88 29.1
10.64 50.3 21.40 25.5
14.32 50 24.00 19.5
16.56 43.2 23.54 19.3
18.52 39 28.92 18.8
30.92 16.6 24.92 15.1
13.50 15.9 27.66 10
17.22 15.2 32.40 9.8
結晶鹽酸鹽經指定為鹽酸鹽結晶形式I，且熔點為157.8℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為24.32 ± 0.2°、17.78 ± 0.2°、24.58 ± 0.2°、 19.96 ± 0.2°、10.18 ± 0.2°、21.34 ± 0.2°、18.06 ± 0.2°、28.10 ± 0.2°及18.42 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖2中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表2中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
24.32 100 18.06 44.9
17.78 76 28.10 41.3
24.58 75.6 18.42 40.9
19.96 49.7 25.26 31.8
10.18 47.9 8.26 31
21.34 47.2 28.58 26.8
13.92 19 15.88 13.8
16.50 19 11.90 13.1
14.92 14 20.38 12.6
結晶鹽酸鹽經指定為鹽酸鹽結晶形式II，且熔點為120.6℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為18.74 ± 0.2°、22.94 ± 0.2°、17.64 ± 0.2°、9.38 ± 0.2°、9.10 ± 0.2°、9.94 ± 0.2°、29.70 ± 0.2°及11.24 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為鹽酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖3中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表3中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
18.74 100 29.70 31.4
22.94 87.2 11.24 30.7
17.64 72.5 8.78 23.8
9.38 71 27.00 22.2
9.10 62 26.54 18.5
9.94 35.3 35.76 13.4
28.28 12.5 34.34 11.3
33.20 11.8 30.12 11
14.66 11.7 21.16 10.4
結晶鹽酸鹽經指定為鹽酸鹽結晶形式III，且熔點為110.9℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為硫酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為20.08 ± 0.2°、23.22 ± 0.2°、21.38 ± 0.2°、24.86 ± 0.2°、18.78 ± 0.2°、20.46 ± 0.2°及9.38 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為硫酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖4中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表4中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
20.08 100 9.38 53.8
23.22 86.6 26.88 44
21.38 77 17.12 43.5
24.86 70.9 29.30 27.1
18.78 60.2 16.64 24.3
20.46 56.9 18.12 20.5
24.06 20 8.78 18
24.48 19.3 19.34 18
28.14 18.8 13.97 17.5
結晶硫酸鹽經指定為硫酸鹽結晶形式I。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為8.44 ± 0.2°、16.82 ± 0.2°、10.78 ± 0.2°、 18.10 ± 0.2°、24.78 ± 0.2°、19.62 ± 0.2°及23.24 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖5中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表5中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
8.44 100 23.24 22.1
16.82 66.2 21.36 19.9
10.78 53.2 27.44 17.7
18.10 41.8 15.90 17.2
24.78 24.6 23.58 15.6
19.62 22.1 11.68 15.4
21.76 15.1 26.12 12.5
27.92 14.3 20.36 10.8
25.42 13.7 15.26 9.4
結晶磷酸鹽經指定為磷酸鹽結晶形式I，且熔點為154.2℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為10.86 ± 0.2°、8.48 ± 0.2°、17.02 ± 0.2°、 10.46 ± 0.2°、18.38 ± 0.2°、7.98 ± 0.2°、23.82 ± 0.2°及16.06 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖6中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表6中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
10.86 100 23.82 33.3
8.48 90.6 16.06 32.7
17.02 90.2 22.34 31.8
10.46 42.3 11.76 30.9
18.38 36.9 13.82 30.9
7.98 35.5 27.96 28.8
12.10 26.5 25.02 21.7
21.54 25.2 19.94 21.3
19.06 22.1 17.52 20.2
此結晶磷酸鹽經指定為磷酸鹽結晶形式II，且熔點為153.8℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為10.84 ± 0.2°、8.54 ± 0.2°、17.14 ± 0.2°、 16.76 ± 0.2°、10.36 ± 0.2°、18.26 ± 0.2°、27.88 ± 0.2°及22.34 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為磷酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖7中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表7中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
10.84 100 27.88 22.2
8.54 44.4 22.34 20.3
17.14 32.8 25.06 17.6
16.76 27.4 23.70 17.1
10.36 24.7 13.78 16.2
18.26 23.9 11.68 16.1
16.04 13.1 26.14 9.5
20.10 12.7 21.08 9.1
19.34 11.8 12.08 8.7
結晶磷酸鹽經指定為磷酸鹽結晶形式III，且熔點為147.3℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為甲磺酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為16.28 ± 0.2°、20.82 ± 0.2°、7.78 ± 0.2°、26.68 ± 0.2°、23.36 ± 0.2°、26.30 ± 0.2°及23.62 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為甲磺酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖8中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表8中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
16.28 100 23.62 27.8
20.82 42 10.74 20.7
7.78 39.2 19.54 20.4
26.68 36.5 13.72 20.2
23.36 33.2 18.40 18.5
26.30 29.3 22.34 17.2
8.54 14.8 15.34 8.5
25.96 9 17.54 7.4
27.72 8.6 12.44 6.3
結晶甲磺酸鹽經指定為甲磺酸鹽結晶形式I，且熔點為184.4℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為甲磺酸鹽且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為8.64 ± 0.2°、21.02 ± 0.2°、16.34 ± 0.2°、23.34 ± 0.2°、18.48 ± 0.2°、7.84 ± 0.2°、26.00 ± 0.2°及10.82 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為甲磺酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖9中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表9中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
8.64 100 10.82 32
21.02 82.6 26.74 30.6
16.34 68.4 23.66 28.5
23.34 58.8 19.52 27.8
18.48 51.4 12.96 24.6
7.84 38.3 26.34 23.8
26.00 32.7 20.04 22.1
17.32 18.2 17.56 15.8
22.34 18.1 15.00 15.6
24.58 16.3 30.20 15.3
此結晶甲磺酸鹽經指定為甲磺酸鹽結晶形式II，且熔點為185.5℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為檸檬酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為16.14 ± 0.2°、7.12 ± 0.2°、14.86 ± 0.2°、16.64 ± 0.2°、21.34 ± 0.2°及13.70 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為檸檬酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖10中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表10中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
16.14 100 13.70 31.7
7.12 96.1 18.34 26.2
14.86 83 14.24 22
16.64 76.9 8.04 18.7
21.34 39.8 17.64 15.4
26.50 14 28.44 11.4
5.88 11.8 9.44 10.1
23.08 11.6 25.38 9.8
結晶檸檬酸鹽經指定為檸檬酸鹽結晶形式I，且熔點為58.1℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為蘋果酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為8.44 ± 0.2°、27.82 ± 0.2°、14.22 ± 0.2°、9.72 ± 0.2°、15.44 ± 0.2°、18.96 ± 0.2°及19.28 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為蘋果酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖11中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表11中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
8.44 100 19.28 67.1
27.82 99.8 17.64 31.9
14.22 95.1 12.58 23.9
9.72 93.2 7.61 21.4
15.44 72.4 16.20 21
18.96 69.1 21.22 18.5
22.38 13.3 24.32 9
17.24 12.3 25.38 7.7
21.98 11.7 20.88 6.5
結晶蘋果酸鹽經指定為蘋果酸鹽結晶形式I，且熔點為82.8℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為酒石酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為9.16 ± 0.2°、16.64 ± 0.2°、19.80 ± 0.2°、26.84 ± 0.2°、18.96 ± 0.2°、24.06 ± 0.2°及12.16 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為酒石酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖12中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表12中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
9.16 100 12.16 40.8
16.64 86.7 18.36 34.3
19.80 58.1 20.44 31
26.84 51.2 21.56 30.8
18.96 50.1 25.02 30.7
24.06 48.4 8.34 25.4
22.14 24.1 14.26 18
27.40 22.3 25.32 17.2
32.66 21.8 24.40 15.3
結晶酒石酸鹽被指定為酒石酸鹽結晶形式I，且熔點為122.4℃。
對於另一較佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為反丁烯二酸鹽，且X射線粉末繞射圖譜(XRPD)包括四個或更多個繞射角(2θ)為16.82 ± 0.2°、18.28 ± 0.2°、11.62 ± 0.2°、15.10 ± 0.2°、8.44 ± 0.2°、21.54 ± 0.2°及27.58 ± 0.2°的峰。
對於最佳溶液，結晶的式(I)化合物之酸鹽為反丁烯二酸鹽，X射線粉末繞射圖譜與圖13中所示之繞射角(2θ)處的峰(±0.2°)實質上相同，且X射線粉末繞射數據示出於表13中：
2θ (°) 強度% 2θ (°) 強度%
16.82 100 27.58 31.8
18.28 69.3 25.84 29.1
11.62 62.8 10.68 28.5
15.10 53.5 13.06 25.8
8.44 48.1 24.86 23.5
21.54 36.1 20.12 19
8.86 18.5 24.32 16.8
9.98 18.3 17.16 15.7
25.28 17.3 27.98 15
此結晶反丁烯二酸鹽經指定為反丁烯二酸鹽結晶形式I。實例 22. 式 (I) 化合物之結晶鹽之調配物。
製備含有實例1至17之結晶鹽形式之調配物。此類調配物含有呈足以提供25或50 mg之式(I)化合物之量的結晶鹽形式。實例 23. 一種使用式 (I) 化合物之膠囊治療患者之 TGCT 的臨床研究
此臨床試驗之目標為評估式(I)化合物在患有腱鞘滑膜巨細胞瘤(TGCT)之患者中的功效及安全性。其主要問題為：式(I)化合物在TGCT患者中是否有效及式(I)化合物在TGCT患者中是否安全。在研究期間，患者接受每天一次50 mg或75 mg劑量之式(I)化合物。
此研究由第1部分及第2部分組成。第1部分為雙盲期，符合條件的患者將被隨機分配至治療組以接受含有25 mg或50 mg之式(I)化合物之膠囊調配物持續24週，或分配至匹配安慰劑組，持續24週。膠囊可提供呈足以提供25 mg或50 mg之式(I)化合物之量的式(I)化合物或其水合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如式(I)化合物之鹽酸鹽單水合物。
第2部分為開放標籤治療期，且所有進入此階段的患者將在第1部分之盲法研究中給藥24週後或退出該研究後接受開放標籤的式(I)化合物。等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本揭示案中特定描述之特定實施例的多種等效物。此等等效物意欲涵蓋在所附申請專利範圍之範疇內。
圖1示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖2示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式II之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖3示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式III之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖4示出本發明之式(I)化合物之硫酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖5示出本發明之式(I)化合物之磷酸鹽結晶形式I的X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖6示出本發明之式(I)化合物之磷酸鹽結晶形式II之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖7示出本發明之式(I)化合物之磷酸鹽結晶形式III的X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖8示出本發明之式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖9示出本發明之式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶形式II之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖10示出本發明之式(I)化合物之檸檬酸鹽結晶形式I的X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖11示出本發明之式(I)化合物之蘋果酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖12示出本發明之式(I)化合物之酒石酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖13示出本發明之式(I)化合物之反丁烯二酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖14示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I之DSC/TGA圖。橫座標表示溫度(℃)，且縱座標表示熱流(w/g)/重量(%)。
圖15示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I之DVS圖。橫座標表示相對濕度(%)，且縱座標表示重量變化(%)。
圖16示出本發明之式(I)化合物之磷酸鹽結晶形式I的DSC/TGA圖。橫座標表示溫度(℃)，且縱座標表示熱流(w/g)/重量(%)。
圖17示出本發明之式(I)化合物之磷酸鹽結晶形式I的DVS圖。橫座標表示相對濕度(%)，且縱座標表示重量變化(%)。
圖18示出本發明之式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶形式II之DSC/TGA圖。橫座標表示溫度(℃)，且縱座標表示熱流(w/g)/重量(%)。
圖19示出本發明之式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶形式II之DVS圖。橫座標表示相對濕度(%)，且縱座標表示重量變化(%)。
圖20示出本發明之式(I)化合物之酒石酸鹽結晶形式I之DSC/TGA圖。橫座標表示溫度(℃)，且縱座標表示熱流(w/g)/重量(%)。
圖21示出本發明之式(I)化合物之酒石酸鹽結晶形式I之DVS圖。橫座標表示相對濕度(%)，且縱座標表示重量變化(%)。
圖22示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽單晶模擬圖及鹽酸鹽結晶形式I之X射線粉末繞射圖譜的疊置圖，其中粉末-晶體繞射峰圖案(上部)及單晶模擬圖(下部)。橫座標表示2θ值(度)，且縱座標表示峰強度。
圖23示出本發明之式(I)化合物之鹽酸鹽結晶形式I之單晶晶胞結構。

Claims (245)

  1. 一種醫藥學上可接受之調配物，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之調配物中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
  2. 如請求項1之醫藥學上可接受之調配物，其中該式(I)化合物以醫藥學上可接受之鹽之單水合物或二水合物形式存在於該醫藥學上可接受之調配物中。
  3. 如請求項1之醫藥學上可接受之調配物，其中該式(I)化合物以鹽酸鹽之無水形式或單水合物形式存在於該醫藥學上可接受之調配物中。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥學上可接受之調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥學上可接受之調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為乳糖或單水合乳糖。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥學上可接受之調配物，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥學上可接受之調配物，其進一步包含一或多種崩解劑。
  8. 如請求項1至5中任一項之醫藥學上可接受之調配物，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  9. 一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之單位調配物中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  10. 如請求項9之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  11. 如請求項9或10之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  12. 如請求項11之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  13. 如請求項9至12中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  14. 如請求項13之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  15. 如請求項9至14中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯(glyceryl behaptate)、山崳酸單甘油酯(mono glyceryl behenate)、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  16. 如請求項15之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  17. 如請求項9至16中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且該醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  18. 如請求項12之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  19. 如請求項9至18中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。
  20. 如請求項9至18中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。
  21. 如請求項9至18中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。
  22. 如請求項21之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。
  23. 如請求項9至22中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之該式(I)化合物。
  24. 如請求項9至22中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之該式(I)化合物。
  25. 如請求項9至22中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10%至約20%之該式(I)化合物。
  26. 如請求項9至22中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之該式(I)化合物。
  27. 如請求項9至22中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約60 mg的該式(I)化合物。
  28. 如請求項9至27中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該式(I)化合物係以結晶的醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之單位調配物中，該結晶的醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：結晶鹽酸鹽、結晶硫酸鹽、結晶磷酸鹽、結晶甲磺酸鹽、結晶檸檬酸鹽、結晶蘋果酸鹽及結晶酒石酸鹽，其中該結晶的醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
  29. 如請求項28之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約27.2 mg或約54.3 mg的該式(I)化合物之鹽酸鹽的無水形式。
  30. 如請求項28之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約28.2 mg或約56.5 mg的該式(I)化合物之鹽酸鹽的結晶單水合物形式。
  31. 如請求項9至27中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該式(I)化合物係以結晶無水形式存在於該醫藥學上可接受之單位調配物中。
  32. 如請求項31之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約25 mg、約50 mg、約12.5 mg、約10 mg或約5 mg的該式(I)化合物的該結晶無水形式。
  33. 如請求項9至32中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其具有藉由美國藥典(United States Pharmacopeia；USP)劑量單位均勻度＜905＞所測定小於約15之允收值。
  34. 一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，其中該鹽酸鹽呈無水或水合物形式，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  35. 如請求項34之醫藥學上可接受之單位調配物，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  36. 如請求項34或35之醫藥學上可接受之單位調配物，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°及19.7°之峰。
  37. 如請求項34或35之醫藥學上可接受之單位調配物，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。
  38. 如請求項34至37中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  39. 如請求項34至38中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。
  40. 如請求項34至39中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  41. 如請求項34至39中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其進一步包含一或多種崩解劑。
  42. 如請求項34至39中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  43. 一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，其中該結晶鹽酸鹽呈無水或水合物形式，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；I以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  44. 如請求項43之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽或其單水合物形式；(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  45. 如請求項43或44之醫藥學上可接受之單位調配物，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  46. 如請求項43至45中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  47. 如請求項46之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  48. 如請求項40至41及43至47中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  49. 如請求項48之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  50. 如請求項40及42至49中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  51. 如請求項50之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  52. 如請求項34至51中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且該醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  53. 如請求項47之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  54. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  55. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  56. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  57. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  58. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約1 mg至約60 mg的呈無水或單水合物形式之該結晶鹽酸鹽。
  59. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含約20 mg至約60 mg的呈無水或單水合物形式之該結晶鹽酸鹽。
  60. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈約27.2 mg之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的無水形式。
  61. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈約54.3 mg之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的無水形式。
  62. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該式(I)化合物之該鹽酸鹽的結晶單水合物形式係以約28.2 mg之量存在。
  63. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該式(I)化合物之該鹽酸鹽的結晶單水合物形式係以約56.5 mg之量存在。
  64. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  65. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  66. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  67. 如請求項34至53中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  68. 如請求項43或44之醫藥學上可接受之單位調配物，其中：該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉及乙醇酸澱粉鈉；且該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。
  69. 如請求項34至68中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。
  70. 如請求項34至68中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。
  71. 如請求項34至68中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。
  72. 如請求項71之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。
  73. 如請求項34至72中任一項之醫藥學上可接受之單位調配物，其具有藉由美國藥典(USP)劑量單位均勻度＜905＞所測定小於約15之允收值。
  74. 一種口服劑型，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該口服劑型中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
  75. 如請求項74之口服劑型，其中該式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之醫藥學上可接受之鹽存在於該口服劑型中。
  76. 如請求項75之口服劑型，其中該式(I)化合物係以無水形式存在於該口服劑型中。
  77. 如請求項74至76中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  78. 如請求項74至77中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。
  79. 如請求項74至78中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  80. 如請求項74至79中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種崩解劑。
  81. 如請求項74至80中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  82. 一種口服劑型，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該口服劑型中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  83. 如請求項82之口服劑型，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b) 以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  84. 如請求項82或83之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  85. 如請求項84之口服劑型，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  86. 如請求項79至80及82至85中任一項之口服劑型，其中該一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  87. 如請求項86之口服劑型，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  88. 如請求項79及81至87中任一項之口服劑型，其中該一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  89. 如請求項88之口服劑型，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  90. 如請求項74至89中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且該口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  91. 如請求項85之口服劑型，其中該口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  92. 如請求項74至91中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約30重量%之該式(I)化合物。
  93. 如請求項74至81中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之該式(I)化合物。
  94. 如請求項74至81中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約10%至約20%之該式(I)化合物。
  95. 如請求項74至81中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約15重量%之該式(I)化合物。
  96. 如請求項74至81中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含約1 mg至約40 mg的該式(I)化合物。
  97. 如請求項74至96中任一項之口服劑型，其中該式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽存在於該口服劑型中。
  98. 如請求項97之口服劑型，其中該口服劑型包含約27.2 mg或約54.3 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  99. 如請求項97之口服劑型，其中該口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的單水合物形式。
  100. 如請求項74至97中任一項之口服劑型，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  101. 如請求項74至97中任一項之口服劑型，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  102. 如請求項74至97中任一項之口服劑型，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  103. 如請求項74至97中任一項之口服劑型，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  104. 如請求項74至97中任一項之口服劑型，其中該式(I)化合物係以結晶無水形式存在於該口服劑型中。
  105. 如請求項104之口服劑型，其中該口服劑型包含約25 mg或約50 mg的該式(I)化合物之該結晶無水形式。
  106. 如請求項74至105中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為錠劑或膠囊。
  107. 如請求項106之口服劑型，其中該口服劑型為膠囊。
  108. 一種口服劑型，其包含呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  109. 如請求項108之口服劑型，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  110. 如請求項108或109之口服劑型，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約.5°、10.6°及19.7°之峰。
  111. 如請求項108或109之口服劑型，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。
  112. 如請求項108至111中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  113. 如請求項108至112中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。
  114. 如請求項108至113中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  115. 如請求項103至113中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種崩解劑。
  116. 如請求項103至113中任一項之口服劑型，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  117. 一種口服劑型，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  118. 如請求項117之口服劑型，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽；(b) 以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  119. 如請求項117或118之口服劑型，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  120. 如請求項117至119中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  121. 如請求項120之口服劑型，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  122. 如請求項114至115及117至121中任一項之口服劑型，其中該一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  123. 如請求項122之口服劑型，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  124. 如請求項114及116至123中任一項之口服劑型，其中該一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  125. 如請求項124之口服劑型，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  126. 如請求項108至125中任一項之口服劑型，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  127. 如請求項121之口服劑型，其中該口服劑型進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  128. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  129. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  130. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  131. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  132. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含約1 mg至約60 mg的呈無水或單水合物形式之該結晶鹽酸鹽。
  133. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其中該口服劑型包含約10 mg至約60 mg的呈無水或單水合物形式之該結晶鹽酸鹽。
  134. 如請求項108至127中任一項之口服劑型，其包含呈約27.2 mg之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  135. 如請求項99至118中任一項之口服劑型，其包含呈約54.3 mg之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  136. 如請求項133之口服劑型，其中該口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的單水合物形式。
  137. 如請求項117或118之口服劑型，其中： 該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉及乙醇酸澱粉鈉；及該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇及月桂基硫酸鈉。
  138. 如請求項108至137中任一項之口服劑型，其中該口服劑型為錠劑或膠囊。
  139. 如請求項138之口服劑型，其中該口服劑型為膠囊。
  140. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含式(I)化合物：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該化合物以該化合物之游離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之膠囊中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式。
  141. 如請求項140之醫藥學上可接受之膠囊，其中該式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之醫藥學上可接受之鹽存在於該醫藥學上可接受之膠囊中。
  142. 如請求項140之醫藥學上可接受之膠囊，其中該式(I)化合物係以無水形式存在於該醫藥學上可接受之膠囊中。
  143. 如請求項140至142中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  144. 如請求項140至143中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。
  145. 如請求項140至144中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  146. 如請求項140至144中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種崩解劑。
  147. 如請求項140至144中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  148. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約70重量%之式(I)化合物：式(I)，其中該化合物以該化合物之游離鹼、醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥學上可接受之膠囊中，且其中該游離鹼或醫藥學上可接受之鹽呈無水或水合物形式；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  149. 如請求項148之醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  150. 如請求項148或149之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石、甘露糖醇、麥芽糊精、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  151. 如請求項150之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  152. 如請求項145至146及148至150中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  153. 如請求項152之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  154. 如請求項154及147至153中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  155. 如請求項154之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  156. 如請求項140至155中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且該醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  157. 如請求項151之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  158. 如請求項140至157中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。
  159. 如請求項140至157中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊為固體劑型。
  160. 如請求項140至159中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約30重量%之該式(I)化合物。
  161. 如請求項140至159中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之該式(I)化合物。
  162. 如請求項140至159中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約20重量%之該式(I)化合物。
  163. 如請求項140至159中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約15重量%之該式(I)化合物。
  164. 如請求項140至159中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含約1 mg至約60 mg的該式(I)化合物。
  165. 如請求項140至164中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該式(I)化合物係以呈無水或單水合物形式之結晶鹽酸鹽存在於該醫藥學上可接受之膠囊中。
  166. 如請求項165之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含約27.2 mg或約54.3 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  167. 如請求項165之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含約28.2 mg或約56.5 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  168. 如請求項140至165中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  169. 如請求項140至165中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  170. 如請求項140至165中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  171. 如請求項140至165中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  172. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈無水或水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  173. 如請求項172之醫藥學上可接受之膠囊，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  174. 如請求項172或173之醫藥學上可接受之膠囊，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°及19.7°之峰。
  175. 如請求項172或173之醫藥學上可接受之膠囊，其中藉由CuKα輻射所量測，呈單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽的X射線粉末繞射圖譜包含以2θ計約9.5°、10.6°、16.6°、18.8°及19.7°之峰。
  176. 如請求項172至175中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為填充劑。
  177. 如請求項172至176中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖。
  178. 如請求項172至177中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑或其組合。
  179. 如請求項172至177中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種崩解劑。
  180. 如請求項172至177中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其進一步包含一或多種潤滑劑。
  181. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑。
  182. 如請求項181之醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽；(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  183. 如請求項181或182之醫藥學上可接受之膠囊，其具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  184. 如請求項181至183中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種選自由以下組成之群的填充劑：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  185. 如請求項184之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  186. 如請求項178至179及181至185中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種崩解劑為一或多種選自由以下組成之群的崩解劑：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  187. 如請求項186之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  188. 如請求項178及180至187中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種潤滑劑為一或多種選自由以下組成之群的潤滑劑：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  189. 如請求項188之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  190. 如請求項172至189中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為單水合乳糖，且該醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  191. 如請求項185之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊進一步包含交聯聚乙烯吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  192. 如請求項172至191中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。
  193. 如請求項182至192中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約30重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  194. 如請求項182至192中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  195. 如請求項182至192中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約20重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  196. 如請求項182至192中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約15重量%之呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  197. 如請求項196之醫藥學上可接受之膠囊，其中該口服劑型包含約27.2 mg或約54.3 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  198. 如請求項196之醫藥學上可接受之膠囊，其中該口服劑型包含約28.2 mg或約56.5 mg的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  199. 如請求項172至176中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  200. 如請求項172至176中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之無水形式。
  201. 如請求項172至176中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供25 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  202. 如請求項172至176中任一項之醫藥學上可接受之膠囊，其包含呈足以提供50 mg的該式(I)化合物之量的該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽之單水合物形式。
  203. 一種製備醫藥學上可接受之單位調配物之方法，該醫藥學上可接受之單位調配物包含： (a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑該方法包含：(i)  將由式(I)表示之化合物之該結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而製備該醫藥學上可接受之單位調配物。
  204. 如請求項203之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物包含： (a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  205. 如請求項203或204之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  206. 如請求項203至205中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物係用於口服投與。
  207. 如請求項203至205中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為固體劑型。
  208. 如請求項203至205中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為錠劑或膠囊。
  209. 如請求項208之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物為膠囊。
  210. 如請求項203至205中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物具有藉由USP劑量單位均勻度＜905＞所測定小於約15之允收值。
  211. 一種製備口服劑型之方法，其中該口服劑型包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約70重量%之呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑，該方法包含：(i)  將該由式(I)表示之化合物與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而製備該口服劑型。
  212. 如請求項211之方法，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽；(b) 以該口服劑型之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  213. 如請求項211或212之方法，其中該口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  214. 如請求項211至213中任一項之方法，其中該口服劑型為錠劑或膠囊。
  215. 如請求項214之方法，其中該口服劑型為膠囊。
  216. 一種製備醫藥學上可接受之膠囊之方法，該醫藥學上可接受之膠囊包含： (a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該方法包含：(i)  將該由式(I)表示之化合物與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合以形成第二摻合物；及(iii)       將該第二摻合物分配至空的醫藥學上可接受之膠囊中，從而形成該醫藥學上可接受之膠囊。
  217. 如請求項216之方法，其中該醫藥學上可接受之膠囊包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約10重量%至約30重量%之該式(I)化合物；(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約70重量%至約90重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約10重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約3重量%之一或多種潤滑劑。
  218. 如請求項216或217之方法，其中該醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  219. 如請求項216至218中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之膠囊係用於口服投與。
  220. 如請求項216至218中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之膠囊為固體劑型。
  221. 如請求項203至220中任一項之方法，其中該一或多種填充劑係選自由以下組成之群：磷酸鈣、磷酸二鈣、二水合磷酸二鈣、硫酸鈣、二水合硫酸鈣、澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、高嶺土(天然水合矽酸鋁)、氯化鈉、部分膠凝化澱粉、無水乳糖、單水合乳糖、二水合乳糖、二水合海藻糖、噴霧乾燥的乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、糊精、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、粉末狀纖維素、部分解聚合的纖維素、甘露糖醇、顆粒狀甘露糖醇、噴霧乾燥的甘露糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石、甘露糖醇、麥芽糊精、糖粉、可壓縮糖、山梨糖醇、澱粉及滑石。
  222. 如請求項221之方法，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖。
  223. 如請求項203至222中任一項之方法，其中該一或多種崩解劑係選自由以下組成之群：乙醇酸澱粉鈉、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、褐藻酸、褐藻酸膠、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素鈉、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、波拉克林鉀、粉末狀纖維素、褐藻酸鈉及大豆多醣。
  224. 如請求項223之方法，其中該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  225. 如請求項203至224中任一項之方法，其中該一或多種潤滑劑係選自由以下組成之群：膠態二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、氧化鎂、山崳酸甘油酯、山崳酸單甘油酯、山崳酸二甘油酯及山崳酸三甘油酯、蜂蠟、山崳醯基聚氧基-8甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。
  226. 如請求項217之方法，其中該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  227. 如請求項203至226中任一項之方法，其中該一或多種填充劑為單水合乳糖，該一或多種崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮，且該一或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。
  228. 如請求項203至227中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約1重量%至約30重量%之該式(I)化合物。
  229. 如請求項203至227中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約1重量%至約10重量%之該式(I)化合物。
  230. 如請求項203至227中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約10重量%至約20重量%之該式(I)化合物。
  231. 如請求項203至227中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含以該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊之重量計，約10重量%至約15重量%之該式(I)化合物。
  232. 如請求項203至227中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊包含其量足以提供約1 mg至約60 mg的該式(I)化合物的呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  233. 如請求項232之方法，其中該醫藥學上可接受之單位調配物、口服劑型或醫藥學上可接受之膠囊、其量足以提供25 mg或50 mg的該式(I)化合物的呈無水或單水合物形式之該式(I)化合物之該結晶鹽酸鹽。
  234. 一種醫藥學上可接受之單位調配物，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之單位調配物之重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該醫藥學上可接受之單位調配物係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)  將由式(I)表示之化合物之該結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而形成該醫藥學上可接受之單位調配物。
  235. 如請求項234之醫藥學上可接受之單位調配物，其中該醫藥學上可接受之單位調配物具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  236. 一種口服劑型，其包含：(a) 以該口服劑型之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該口服劑型之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該口服劑型之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該口服劑型之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該口服劑型係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)  將由式(I)表示之化合物之該結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；及(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合，從而形成該口服劑型。
  237. 如請求項236之口服劑型，其中該口服劑型具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  238. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：(a) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1%至約70%的呈無水或單水合物形式之式(I)化合物之結晶鹽酸鹽：式(I)，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含：(b) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約20重量%至約97重量%之一或多種填充劑；(c) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約1重量%至約20重量%之一或多種崩解劑；及(d) 以該醫藥學上可接受之膠囊之總重量計，約0.1重量%至約10重量%之一或多種潤滑劑；該醫藥學上可接受之膠囊係藉由包含以下步驟之方法製備：(i)  將該由式(I)表示之化合物之該結晶鹽酸鹽與該一或多種填充劑及一或多種崩解劑摻合以產生第一摻合物；(ii) 將該第一摻合物與該一或多種潤滑劑摻合以形成第二摻合物；及(iii)       將該第二摻合物分配至空的醫藥學上可接受之膠囊中，從而形成該醫藥學上可接受之膠囊。
  239. 如請求項238之醫藥學上可接受之膠囊，其中該醫藥學上可接受之膠囊具有不超過約5 mol%、不超過約3 mol%或不超過約1 mol%的該由式(I)表示之化合物之其他固態形式。
  240. 一種醫藥學上可接受之調配物，其包含： 用於提供式(I)化合物之構件：式(I)其具有適合於臨床製劑儲存及/或適合於造粒之吸濕特性，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  241. 如請求項240之醫藥學上可接受之調配物，其中該用於提供該式(I)化合物之構件為該由式(I)表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽形式，其中該鹽形式呈無水或水合物形式。
  242. 如請求項240或241之醫藥學上可接受之調配物，其中該用於提供該式(I)化合物之構件為該式(I)化合物之該醫藥學上可接受之鹽形式的固態形式。
  243. 一種醫藥學上可接受之膠囊，其包含：用於提供式(I)化合物之構件：式(I)其具有適合於臨床製劑儲存及/或適合於造粒之吸濕特性，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  244. 如請求項243之醫藥學上可接受之調配物，其中該用於提供該式(I)化合物之構件為該由式(I)表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽形式，其中該鹽形式呈無水或水合物形式。
  245. 如請求項243或244之醫藥學上可接受之調配物，其中該用於提供該式(I)化合物之構件為該式(I)化合物之該醫藥學上可接受之鹽形式的固態形式。
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