TW202547502A - 內醯胺結構ｃｄｋ抑制劑化合物 - Google Patents

Abstract

本發明涉及式（I）所示的化合物以及包含所述化合物的藥物組合物，以及式（I）化合物用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的用途。

Description

內醯胺結構CDK抑制劑化合物

本發明涉及一種化合物，具體地涉及一種含有內醯胺結構的高活性的CDK抑制劑及其用途。

細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）是一類絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)激酶，可分為兩大類：細胞週期相關（如CDK1/2/4/6）和與細胞轉錄相關（如CDK7/9/12）。

目前研究最多的是CDK4和CDK6，它們在細胞分裂週期中起到關鍵調節作用，能夠與週期素D（cyclin D）形成CDK-cyclin複合物，參與細胞的生長、增殖、休眠或者凋亡。CDK4/6-cyclin D是細胞週期由G1期進入S期的關鍵通路，當其過表達時，導致細胞分裂週期失控，進而造成癌症。以輝瑞公司推出的全球第一個CDK4/6選擇性抑制劑Palbociclib為代表，已有多個CDK4/6選擇性抑制劑被批准上市，主要用來治療HR+/HER2-的乳腺癌。

雖然CDK4/6抑制劑取得了巨大的成功，但其在臨床仍出現了明顯的副作用，特別是骨髓抑制毒性。有研究證明CDK6是造血幹細胞激活的關鍵因子，相對而言CDK4則對造血系統影響較小。進一步研究表明CDK4在腫瘤中表達較高，而CDK6則較弱，在乳腺癌中CDK4可能是更重要的致癌因素。因此，保持CDK4活性的同時降低CDK6的抑制，將有利於CDK抑制劑降低臨床毒性。

CDK2是另一個重要的細胞週期調控因子，能夠與細胞週期蛋白E或者A結合，分別在G1期進入S期和維持S期的進程中起作用。當CDK4/6被抑制時，CDK2-cyclin E被激活，補償了CDK4/6的功能，可能是造成CDK4/6抑制劑耐藥的主要原因之一。

綜上所述，通過優化選擇性，進一步提高現有的基於CDK4/6抑制劑的治療效果及安全性，具有重要的社會意義。

本發明提供一類新型CDK抑制劑。此類結構不同於現有的CDK4/6雙靶點抑制劑，而是具有優化的活性及選擇性，進而達到提高抗腫瘤藥效並降低毒副作用的目的。與現有技術相比有重大改進。

在一個方面，本發明提供一種式I所示的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽： 式I 其中： R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₃烷基、鹵代C₁-C₃烷基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₂烷氧基、3-6元雜環烷基； Ar₁表示苯基或者5-6元雜芳基； R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代； 2個R₂連同與之相連的Ar₁環原子以及它們之間的原子可以形成5-8元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； X、Y各自獨立地表示CH或者N； R₃表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₆烷基或者C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₃取代； V表示C(O)、S(O)、S(O)₂或S(O)(NR₅)； W各自獨立地表示CR₄R₄’、C(O)、NR₅、O、S、S(O)、S(O)₂或S(O)(NR₅)； R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代； 同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； 不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₅各自獨立地表示H、D、-S(O)₂R_a、-S(O)R_a、-C(O)R_a、-CONR_a R_a’、-C(O)OR_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₅取代； R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、CONR_a R_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R_a和R_a’各自獨立地表示H、D、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基； m為1、2或者3； n為2、3、4、5或者6，且當n為3時，W不同時為CH₂。

在本發明的一些實施方式中，Ar₁表示5元雜芳基；優選的，Ar₁表示吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基。

在本發明的一些實施方式中，V表示C(O)或S(O)₂。

在本發明的一些實施方式中，2個R₂不成環。

本發明的一些實施方式中，式I化合物具有如式II所示的結構： 式II 其中： R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₃烷基、鹵代C₁-C₃烷基、C₃-C₆環烷基或者C₁-C₂烷氧基； Ar₁表示吡唑基或者噻唑基； R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代； R₃表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₆烷基或者C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₃取代； W各自獨立地表示CR₄R₄’、C(O)、NR₅、O或S(O)₂； R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_aR_a’、C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代； 同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； 不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₅各自獨立地表示H、D、-S(O)₂R_a、-S(O)R_a、-C(O) R_a、-CONR_a R_a’、-C(O)OR_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、、苯基或者5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₅取代； R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_aR_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、CONR_a R_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R_a和R_a’各自獨立地表示H、D、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基； m為1、2、3或者4； n為2、3、4、5或者6，且當n為3時，W不同時為CH₂。

在本發明的一些實施方式中，R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₂烷基、氟代C₁-C₂烷基；優選地，R₁表示F、Cl、CN、甲基、三氟甲基。

在本發明的一些實施方式中，R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代；優選地，R₂各自獨立地表示鹵素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₂取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂各自獨立地表示鹵素、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₂取代。

在本發明的一些實施方式中，R₃表示H、D、鹵素、CN、甲基或者甲氧基。

在本發明的一些實施方式中，W各自獨立地表示CR₄R₄’、NR₅、O或S(O)₂。

在本發明的一些實施方式中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代；同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代；不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代。

在本發明的一些實施方式中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代；同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代；不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代。

在本發明的一些實施方式中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₄取代；優選的，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₄取代；優選的，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。

在本發明的一些實施方式中，同一個C上連接的R₄、R₄’可與與之相連的C原子形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代；優選的，同一個C上連接的R₄、R₄’也可與相連的C原子形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₅各自獨立地表示H、-S(O)₂R_a、-C(O)R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₅取代；優選的，R₅各自獨立地表示H、-S(O)₂R_a、-C(O)R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。

在本發明的一些實施方式中，不同原子上連接的兩個R₄、或者R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代；

在本發明的一些實施方式中，不同原子上連接的兩個R₄、或者R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環包括不飽和鍵時，優選5-6元雜芳環，所述5-6元雜芳環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子；優選地，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子。

在本發明的一些實施方式中，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子。

在本發明的一些實施方式中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代。

在本發明的一些實施方式中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子；優選地，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代；優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OH、C₁-C₂烷基取代；更優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地選自氧代、F、Cl、CN、OR_a、NR_aR_a’。

在本發明的一些實施方式中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代；優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OH、C₁-C₂烷基取代；更優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地選自氧代、F、Cl、CN、OR_a、NR_aR_a’。

在本發明的一些實施方式中，R_a和R_a’各自獨立地表示H、D或者C₁-C₃烷基； 在另一個方面，本發明提供了具有如下結構的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽： 。

在另一個方面，本發明提供了前述化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物、立體異構體或者藥物組合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。

在又一個方面，本發明提供了一種預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的前述化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物、立體異構體和/或藥物組合物。

特別注意的是，在本文中，當提及式（x）結構的“化合物”時，一般地還涵蓋其立體異構體、非對映異構體、對映異構體、外消旋混合物和同位素衍生物。

本領域技術人員公知，一種化合物的鹽、溶劑合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它們都可以在一定條件下轉化為所述化合物，因此，特別注意的是在本文中當提到式（x）結構的化合物時，一般地還包括它的可藥用鹽，進而還包括其溶劑合物和水合物。

相似地，在本文中當提到一種化合物時，一般地還包括其前藥、代謝產物和氮氧化物。

本發明所述的可藥用鹽可使用例如以下的無機酸或有機酸而形成：“可藥用鹽”是指這樣的鹽，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和較低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比。可以在本發明化合物的最終分離和純化期間原位製備所述鹽，或單獨通過將游離鹼或游離酸與合適的試劑反應製備所述鹽，如下概述。例如，游離鹼功能可以與合適的酸反應。可藥用的無機酸加成鹽的示例是氨基與無機酸（例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸）或有機酸（例如，醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸）形成的鹽，或通過使用現有技術中的其他方法如離子交換形成的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、海藻酸鈉、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、hernisulfate、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的鹽。其他可藥用鹽包括（適當時）無毒銨鹽、季銨鹽和用反離子形成的胺陽離子，例如，鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。  

本發明的可藥用鹽可通過常規方法製備，例如通過將本發明的化合物溶解於與水可混溶的有機溶劑（例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈），向其中添加過量的有機酸或無機酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉澱，從中除去溶劑和剩餘的游離酸，然後分離所沉澱的鹽。

本發明所述的前體或代謝物可以本領域公知的前體或代謝物，只要所述的前體或代謝物通過體內代謝轉化形成化合物即可。例如“前藥”是指本發明化合物的那些前藥，在合理的醫學判斷範圍內，其適用於接觸人和更低等動物的組織，而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等，稱得上合理的受益/風險比並且對其預期用途有效。術語“前藥”是指在體內迅速經轉化產生上述式的母體化合物的化合物，例如通過在體內代謝，或本發明化合物的N-去甲基化。  

本發明所述的“溶劑合物”意指本發明化合物與一個或多個溶劑分子(無論有機的還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如當一個或多個溶劑分子納入結晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠被分離。溶劑化物中的溶劑分子可按規則排列和/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領域公知的。  

本發明所述的“立體異構”分為構象異構和構型異構，構型異構還可分為順反異構和旋光異構（即光學異構），構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“立體異構體”是指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，每個不對稱中心會產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式（x）化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。

本發明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素標記的分子。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素，²H和³H；碳同位素：¹¹C, ¹³C和¹⁴C；氯同位素：³⁵Cl和³⁷Cl；氟同位素：¹⁸F；碘同位素：¹²³I和¹²⁵I；氮同位素：¹³N和¹⁵N；氧同位素：¹⁵O, ¹⁷O 和¹⁸O 和硫同位素³⁵S。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分佈情況。尤其是氘³H和碳¹³C，由於它們容易標記且方便檢測，運用更為廣泛。某些重同位素，比如重氫 （²H），的取代能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目而提供療效優勢的。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術象合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。  

本發明還提供了本發明化合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。

此外，本發明提供了用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的藥物組合物，其包含本發明化合物作為活性成分。所述藥物組合物可任選地包含可藥用的載體。

此外，本發明提供了一種預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、注意力相關疾病或免疫介導性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動物施用本發明化合物。

炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的代表性實例可包括但不限於，關節炎、類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其他關節炎性病症、狼瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、皮膚相關疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫綜合症（ARDS）、肺結節病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病（COPD）、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合症、哮喘、乾燥綜合症、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹（風疹）、多發性硬化、硬皮症、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜（ITP）、帕金森氏症、阿爾茲海默病、糖尿病相關疾病、炎症、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病（CLL）、急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）、毛細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症（MDS）、骨髓增生性腫瘤（MPN）、彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。

癌症或腫瘤的代表性實例可包括但不限於，皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、神經細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遺傳性非息肉性結直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿癌、黑素瘤、腦腫瘤諸如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、成視網膜細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤或漿細胞瘤。

當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑或免疫檢查點抑制劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的抗癌作用。

用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於細胞信號轉導抑制劑、苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼羅替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、魯索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib、阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、PI3K抑制劑、CSF1R抑制劑、A2A和/或A2B受體拮抗劑、IDO抑制劑、抗PD-1抗體、抗PD-L₁抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體及抗CTLA-4抗體，或其任意組合。

當將本發明化合物或其可藥用鹽與另外的用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑組合施用時，本發明化合物或其可藥用鹽可提供增強的治療作用。

用於治療炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導性疾病的治療劑的代表性實例可包括但不限於，甾體藥物（例如，強的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等）、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑（例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達利單抗等）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如，他克莫司、吡美莫司等）和抗組胺藥（例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等），並且選自其中的至少一種或多種治療劑可包含於本發明藥物組合物中。

本發明描述示例性實施方案的過程中，本發明的其它特徵將變得顯而易見，給出所述實施方案用於說明本發明而不意欲成為其限制，以下實施例使用本發明所公開的方法製備、分離和表徵。

可以用有機合成領域的技術人員已知的多種方式來製備本發明的化合物，可使用下述方法以及有機合成化學領域中已知的合成方法或通過本領域技術人員所瞭解的其變化形式來合成本發明化合物。優選方法包括但不限於下文所述的這些。在適用於所使用試劑盒材料和適用於所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。有機合成領域的技術人員將理解，分子上存在的官能性與所提出的轉變一致。這有時需要加以判斷改變合成步驟的順序或原料以獲得期望的本發明化合物。

如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本申請中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。

在說明書和申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體和光學異構體及其中存在上述異構體的外消旋體。除非另外指明，否則所有手性(對映異構體和非對映異構體)和外消旋形式均在本發明範圍內。所述化合物中還可存在C＝C雙鍵、C＝N雙鍵、環系統等的多種幾何異構體，且所有上述穩定異構體均涵蓋於本發明內。本發明描述了本發明化合物的順式-和反式-(或E-和Z-)幾何異構體，且其可分離成異構體的混合物或分開的異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。用於製備本發明化合物和其中製備的中間體的所有方法均視為本發明的部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可通過常規方法(例如通過色譜或分段結晶)進行分離。取決於方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明的終產物。這些終產物的游離形式和鹽均在本發明的範圍內。如果需要的話，則可將化合物的一種形式轉化成另一種形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學鍵發生重排。應當理解的是，可存在的所有互變異構體形式均包括在本發明內。

本發明中當所列連接基團沒有指明其連接方向時，其連接方向是任意的，例如中的L為-C(O)NH-，此時-C(O)NH-既可以按照以從左到右的讀取順序連接苯基和環己基構成，也可以按照以從左到右相反的讀取順序連接苯基和環己基構成。所述連接基團和被連接基團的組合只有在這樣的會產生穩定化合物的情況下才是被允許的。本發明的一些優選方案中按照以從左到右的讀取順序。

除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如（列舉而非窮舉）,在一個方面，對於取代基中R^a（或者R^a’）而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於R^a（或者R^a’）在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該R^a（或者R^a’）在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如（僅列舉非窮舉）對於NR^aR^a’中，當R^a（或者R^a’）的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NR^aR^a’中，R^a（或者R^a’）必然為氫。在另一個方面，當某一個取代基中存在多於一個R^a（或者R^a’）時，這些R^a（或者R^a’）也是各自獨立的。例如，在取代基-(CR^aR^a’)_m-O-(CR^aR^a’)_n-中，在m+n大於等於2的情況下，其中的m+n個R^a（或者R^a’）是各自獨立的，它們可以具有相同或者不同的含義。

除非另有定義，否則當取代基被標注為“任選取代的”時，所述取代基選自例如以下取代基，諸如烷基、羥基烷基、氨基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜環基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷醯基、芳基氧基、烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳烷醯基氨基、取代的烷醯基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醯基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、氨基磺醯基例如-SO₂NH₂、取代的磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基例如-CONH₂、取代的氨基甲醯基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的雜環基。

除非另有定義，本文使用的術語“單鍵”或者“鍵”或者“直連鍵”表示兩個原子通過一個飽和共價鍵連接。例如，當L表示單鍵時，“A-L-B”表示A與B通過一個飽和共價鍵連接，即表示“A-B”；再例如，當L表示單鍵時，“-CH2-L-NH-”表示-CH2-與-NH-通過一個飽和共價鍵連接，即表示“-CH2-NH-”。

本文使用的術語“烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。例如，“C₁-C₆烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。烷基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。在本文中，烷基優選為具有1至6個、更優選具有1至4個碳原子的烷基。

本文使用的術語“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數的支鏈、直鏈、包含或者不包含環狀烷基的飽和脂族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，“C₀-C₆亞烷基”表示具有0個（即鍵）、1個、2個、3個、4個、5個或者6個碳原子的亞烷基。亞烷基的實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、亞乙基(-CH₂CH₂-)、亞丙基(例如-(CH₂)₃-、-(CHCH₃)CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-)等。在本文中，亞烷基優選為具有0-6個、0-4個、0-3個、1-6個、1-4個、1-3個碳原子的亞烷基。在本文中，亞烷基優選不包含環狀烷基的亞烷基。

術語“環烷基”是指單環、多環或者支化的環狀烷基。例如，C₃-C₁₂的環狀烷基，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和降莰烷基。支化環烷基諸如1-甲基環丙基和2-甲基環丙基包括在“環烷基”的定義中。本文中，環烷基可以是飽和或部分不飽和的碳環，例如，6元環烷基可以包括0-2個雙鍵，12元環烷基可以包括0-5個雙鍵或三鍵。多環例如二環和三環的環狀烷基包括橋環、螺環或稠環的環烷基。環烷基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。在發明中，環烷基優選C₃-C₁₂環烷基，更優選C₃-C₈環烷基。

類似地，術語“雜環烷基”是指環烷基環狀結構上的至少一個碳原子被一個選自N、O、S和P的雜原子所替代的元環狀結構。本文中，雜環烷基可以是飽和或部分不飽和的雜環，例如，6元雜環烷基可以包括0-2個雙鍵，12元雜環烷基可以包括0-5個雙鍵或三鍵。其中N原子可任選地被季銨化，N和S原子可任選地被氧化(即NO、SO和SO₂)。其包括單環雜環、雙環雜環和三環雜環體系，其中雙環雜環和三環雜環體系包括螺環雜環、並環雜環和橋環雜環。雜環烷基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。在本發明中，雜環烷基優選4-12元雜環烷基，更優選4-8元雜環烷基。

本發明中，術語“並環”指的是由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的多環基團。

本發明中，術語“橋環”指的是系統中兩個環共用兩個以上環原子的多環基團。

本發明中，術語“螺環”指的是單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團。

術語“烯基”表示含一個或多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C2-C6烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。在本文中，烯基優選C₂-C₆烯基。

術語“環烯基”是指單環或二環的環狀烯基。單環的環狀烯基指C₃-C₈的環狀烯基，包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和降莰烯基。支化環烯基諸如1-甲基環丙烯基和2-甲基環丙烯基包括在“環烯基”的定義中。二環的環狀烯基包括橋環、螺環或稠環的環狀烯基。

術語“炔基”表示含一個或多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C₂-C₆炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。在本文中，炔基優選C₂-C₆炔基。

術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁-C₆烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。在本文中，烷氧基優選為具有1至6個、更優選具有1至4個碳原子的烷氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。烷氧基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“羰基”是指由碳和氧兩種原子通過雙鍵連接而成的有機官能團（C=O)。

術語“芳基”，單獨或作為較大部分諸如“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有總計5至12個環成員的單環、二環或三環的環系統，其中所述系統中的至少一個環為芳族的且其中所述系統中的每個環含有3至7個環成員。在本發明的某些實施方案中，“芳基”是指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接至芳基環的烷基殘基，其非限制性實例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在環烷基環或芳族環的合適位置上連接至另一基團。從環系統中畫出的虛線表明鍵可連接至任意合適的環原子。芳基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

當使用術語“雜環”時，其意指完全飽和的、部分不飽和的以及完全不飽和的含雜原子的環狀結構，包括雜環烷、雜芳環。

當使用術語“脂肪環”時，其意指完全飽和的、部分不飽和的以及完全不飽和的不含雜原子的環狀結構，包括環烷、芳香環。

當使用術語“環”時，如無其他具體指向，則表示全飽和的、部分不飽和的以及完全不飽和的含雜原子的或者不含雜原子的環狀結構，包括環烷、雜環烷、芳環、雜芳環。

術語“雜芳基”意指穩定的5元、6元、或7元芳香單環或芳香二環或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多環雜環，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子；其包括環烷或者雜環烷與苯環等芳香環或者吡啶等雜芳環稠合的結構，該結構作為取代基的位點可以位於環烷、雜環烷、芳香環或者雜芳環上。氮和硫雜原子可任選地被氧化。氮原子為取代的或未取代的(即N或NR，其中R為H或如果被定義，則為另一取代基)。雜環可在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基。如果所得化合物是穩定的，則本文所述的雜環基可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任選地被季銨化。優選地，當雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選地，雜環中S和O原子的總數不大於1。雜芳基可以是非取代的或取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，所述取代基優選自鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個。芳雜基的實施例包括但不限於氮雜環丁基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、羥吲哚基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。

本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

本公開內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。

“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”/“鹵代亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和烷基/亞烷基。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。“鹵代環烷基”/“鹵代雜環烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的環烷基/雜環烷基。本發明中，鹵素原子優選為氟或者氯，更優選為氟。在本文中，如無如無特別指出某個烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基或者亞烷基不能被鹵素取代，或者根據上下文可以推測該基團不包括鹵代，或者根據本領域公知常識認為該基團不適合被鹵代，則認為基團可以被鹵代。

“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“鹵代C₁-C₆烷氧基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。

本公開內容中，當提到一些取代基團時使用C_x1-C_x2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C₀-C₈表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₁-C₈表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₂-C₈表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C₃-C₈表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C₄-C₈表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C₀-C₆表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C₁-C₆表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C₂-C₆表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C₃-C₆表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。

本公開內容中，當提到環狀基團（例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基）時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。

在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。

當任何變量在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變量的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。

本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿、猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。

本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。

本文使用的術語“治療”包括導致改善病症、疾病、障礙等的任何效果，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。

術語“藥用”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。

本文使用的短語“藥學上可接受的載體”或者“藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。

術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與至少一種其它藥學上可接受的載體的組合物。“藥學上可接受的載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。

特定藥學及醫學術語   

術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。

術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。

術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。

術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效力或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效力或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地地增強另外一種治療藥物的能力。

術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。

術語“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選的方面，所選哺乳動物是人。

術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防和/或治療由疾病或症狀引起的徵兆。

如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。  

實施例

通用過程

未包括製備途徑時，本發明所用原料與試劑均為已知產品，可以按照本領域已知的方法合成，或者可通過購買市售產品獲得。使用的市售試劑均不需進一步純化。

室溫是指20-30℃。

反應實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行。氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L的氮氣氣球。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反覆操作3次。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L的氫氣氣球。

微波反應使用Biotage^® Initiator+微波反應器。

本發明化合物的結構是通過核磁共振（NMR）和質譜（MS）來確定的。NMR位移（δ）以10^-6（ppm）的單位給出。NMR的測定是用（Bruker Ascend^TM 500型）核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-d6），氘代氯仿（CDCl₃）,氘代甲醇（CD₃OD），內標為四甲基矽烷（TMS）。以下簡寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，brs=寬峰，d=二重峰，t=三重峰，m=多重峰。耦合常數以J值列出，以Hz測量。

反相製備色譜使用Thermo（UltiMate 3000）反相製備色譜儀。快速柱層析使用艾傑爾（FS-9200T）自動過柱機，矽膠預裝柱使用三泰SEPAFLASH®預裝柱。薄層層析矽膠板用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm～0.5mm。

LC-MS分析方法如下： 1）質譜方法：Thermo Fisher MSQ PLUS 質譜儀，ESI源，正離子模式。離子源參數設置：乾燥氣溫度為350 ℃；乾燥氣流速為10 L/min；MS Range:120-1000。 2）液相條件：色譜柱：Waters XBridge （3.5μm，50mm×4.6mm）；流動相A為含0.1%碳酸氫銨水溶液，流動相B為乙腈溶液，按下表1進行線性梯度洗脫；流速：2 mL/min；柱溫：30℃；紫外檢測波長：214nm，254nm ，280nm；進樣體積2μL。

表1.梯度洗脫條件

時間/min	流動相A/%	流動相B/%
0	95	5
1.4	5	95
2.8	5	95
2.820	95	5
3	95	5

HPLC分析方法如下： 色譜柱：Waters XBridge phenyl（3.5μm，150mm×4.6mm）；流動相A為含0.1%碳酸氫銨水溶液，流動相B為乙腈溶液，按下表2進行線性梯度洗脫；流速：1 mL/min；柱溫：30℃；紫外檢測波長：214nm，254nm，280nm；進樣體積2μL。

表2.梯度洗脫條件

時間/min	流動相A/%	流動相B/%
0	95	5
15	5	95
20	5	95
20.2	95	5
24	95	5

發明中一些中間體的合成方法如下：

中間體 1  

中間體1由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-1a（600 mg, 2.62 mmol），INT-1b（698.47 mg, 2.62 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（192.03 mg, 0.26 mmol），碳酸鈉（556.32 mg, 5.25 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到黃色固體INT-1c（370 mg，收率42%）。ESI-MS (m/z): 333.4 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-1c（340 mg, 1.02 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（441.35 mg, 2.56 mmol），保持0 °C攪拌四個小時，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，減壓濃縮後得到黃色油狀物INT-1（340 mg，收率91%）。ESI-MS (m/z): 365.4 [M+H]⁺。

中間體 2  

中間體2由以下步驟製備：

第一步：將2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶INT-2a（2.00 g, 9.22 mmol）和氯化鋅（3.77 g, 27.65 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（15 mL）和叔丁醇（15 mL）的混合溶液之中，在0攝氏度下攪拌一個小時。然後將INT-2b（1.77 g, 9.22 mmol）和三乙胺（1.79 g, 13.83 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（15 mL）和叔丁醇（15 mL）中，並逐滴加入到上述反應液之中，反應在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮旋乾後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯 =3/1)得到目標產物INT-2（2.00 g, 收率58.21%）。ESI-MS (m/z): 373.7 [M+H]⁺。

中間體 3     

中間體3由以下步驟製備：  

第一步：將INT-1a (500 mg, 2.19 mmol)， INT-3a (608.33 mg, 2.19 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(160.02 mg, 0.22 mmol)，碳酸鈉(463.60 mg, 4.37 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)與水(1 mL)的混合溶液之中，氮氣保護下，反應液在80攝氏度下攪拌6個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯 =3/1)得到目標化合物INT-3b (430 mg, 收率57.10%)。ESI-MS (m/z): 345.6[M+H]⁺。

第二步：將INT- 3b (430 mg, 1.25 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)之中，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(557.74 mg, 2.75 mmol)，反應液在室溫下反應4個小時。反應結束後，向上述反應液之中加入飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液後萃取，有機相乾燥濃縮後得到目標化合物INT-3 (380 mg, 收率80.86%)。ESI-MS (m/z): 377.7[M+H]⁺。

中間體 4  

中間體4由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4a（103 mg, 0.563 mmol），INT-1b（100 mg, 0.375 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（27.5 mg, 37.5 umol），碳酸鈉（119 mg, 1.13 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=4/1）純化得到黃色固體INT-4（70 mg，收率64%）。ESI-MS (m/z): 287.6 [M+H]⁺。

中間體 5  

中間體5由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4a（89 mg, 0.485 mmol），INT-3a（90 mg, 0.323 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（24.3 mg, 32.3 umol），碳酸鈉（103 mg, 0.97 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到黃色固體INT-5（85 mg，收率87%）。ESI-MS (m/z): 299.8 [M+H]⁺。

中間體 6  

中間體6由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-6a（100 mg, 0.359 mmol），INT-3a（100 mg, 0. 540 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（26.4 mg, 36.0 umol），碳酸鈉（114 mg, 1.08 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）純化得到黃色固體INT-6b（90 mg，收率83%）。ESI-MS (m/z): 302.7 [M+H]⁺。

第二步：將INT- 6b (70 mg, 0.232 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，在0 °C時向反應液中加入間氯過氧苯甲酸(80 mg, 0.464 mmol)，並維持0 °C反應8個小時。反應結束後，向上述反應液之中加入飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液後萃取，有機相乾燥濃縮後得到目標化合物INT-6 (40 mg, 收率51%)。ESI-MS (m/z): 334.2[M+H]⁺。

中間體 7  

中間體7由以下步驟製備：

第一步：將INT-2b（1.0 g, 5.20 mmol）溶於5 mL甲酸中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到白色固體INT-7（1.0 g，收率87%）。ESI-MS (m/z): 221.2 [M+H]⁺。

中間體 8  

中間體8由以下步驟製備：

第一步：將INT-2a(3 g, 13.12 mmol)，INT-8a(3.65 g, 13.12 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(960.14 mg, 1.31 mmol)，碳酸鉀(3.63 g, 26.24 mmol)溶於1,4-二氧六環(100 mL)與水(10 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下90攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後將反應液過濾濃縮得到粗品，粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）得到目標產物INT-8b(3.95 g, 收率87.42%)。ESI-MS (m/z): 345.5 [M+H]⁺。

第二步：將INT-8b(3.74 g, 10.86 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)之中，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(4.85 g, 23.89 mmol)，反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉溶液淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮旋乾得到粗品，粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到目標產物INT-8c(1.8 g, 收率44.04%)。ESI-MS (m/z): 377.5 [M+H]⁺。

第三步：將INT-8c(1.8 g, 4.78 mmol)，INT-2b(1.38 g, 7.17 mmol)，三氟乙酸(1.64 g, 14.35 mmol)溶於1,4-二氧六環(30 mL)之中，反應液在100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品，粗品經過柱色譜層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)得到目標化合物INT-8(1.53 g, 收率79.12%)。ESI-MS (m/z): 405.1[M+H]⁺。

中間體 9  

中間體9由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-9a（108 mg, 0.647 mmol），INT-3a（150 mg, 0. 539 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（39.4 mg, 53.9 umol），碳酸鈉（114 mg, 1.08 mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）/水（0.5 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經製備板（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到黃色固體INT-9（100 mg，收率65.6%）。ESI-MS (m/z): 283.2 [M+H]⁺

中間體 10  

中間體10由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-10a（439.52 mg, 2.70 mmol），INT-3a（500 mg, 1.80 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（131.53 mg, 179.76 umol），碳酸鈉（571.57 mg, 5.39 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到黃色固體INT-10（400 mg，收率79%）。ESI-MS (m/z): 279.5 [M+H]⁺。

中間體 11  

中間體11由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-11a（174.87 mg, 0.97 mmol），INT-4b（200 mg, 0.75 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（27.49 mg, 37.57 umol），碳酸鈉（159.3 mg, 1.5 mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）/水（0.5 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）純化得到黃色固體INT-11（180 mg，收率84%）。ESI-MS (m/z): 283.5 [M+H]⁺。

中間體 12  

中間體12由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-12a（2 g, 17.37 mmol）溶於丙酮中（20 mL），將反應體系的溫度降至0 °C，然後緩慢的加入苯磺醯氯（3.37 g, 19.11 mmol）並攪拌0.5小時，最後將氫氧化鈉（0.833 g, 20.85 mmol）溶於水（5 mL）並緩慢加入反應液中，將溫度升至室溫攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮後得到黃色固體INT-12b（326 mg，收率16%）。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.58 (s, 1H), 3.84 – 3.78 (m, 2H), 3.78 – 3.72 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.76 – 2.68 (m,2H) 。

第二步：將化合物INT-12b（157 mg, 1.37 mmol），化合物INT-12c（250 mg, 1.14 mmol），碳酸鉀（473 mg, 3.42 mmol），碘化亞銅（109 mg, 0.57 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（109 mg, 0.57 mmol）溶於1，4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）純化得到黑色固體INT-12（110 mg，收率46%）。ESI-MS (m/z): 207.6 [M+H]⁺。

中間體 13  

中間體13由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-13a（2.5 g, 19.06 mmol），碳酸鈉（6.6 g, 57.17 mmol）溶於丙酮（30 mL）和水（30 mL）中，室溫下加入對甲苯磺醯氯（5.5 g, 28.58 mmol），隨後將溫度升至60 °C攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮後得到黃色固體INT-13b（1 g，收率40%）。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.81 (s, 1H), 3.68 – 3.55 (m, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 2H), 2.79 – 2.74 (m, 2H), 2.73 – 2.69 (m, 2H) 。

第二步：將化合物INT-13b（563 mg, 4.29 mmol），化合物INT-12c（783 mg, 3.58 mmol），碳酸鉀（1.48 g, 10.73 mmol），碘化亞銅（681 mg, 3.58 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（315 mg, 3.58 mmol）溶於1，4-二氧六環（8 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌48 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化得到黑色固體INT-13（520 mg，收率65%）。ESI-MS (m/z): 223.6 [M+H]⁺。

中間體 14  

中間體14由以下步驟製備：

第一步：將INT-14a(3.8 g, 19.48 mmol)，INT-8a(5.42 g, 19.48 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(1.43 g, 1.95 mmol)，碳酸鉀(5.38 g, 38.96 mmol)溶於1,4-二氧六環(100 mL)與水(10 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得到目標化合物INT-14b(4.8 g, 收率79.28%)。ESI-MS (m/z): 310.9[M+H]⁺。  

第二步：將INT-14b(4.8 g, 15.44 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)之中，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(7.21 g, 35.32 mmol)，反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉溶液淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮旋乾得到粗品，粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到目標產物INT-14c(3.1 g, 收率58.55%)。ESI-MS (m/z): 343.3[M+H]⁺。  

第三步：將INT-7(2.67 g, 12.12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)之中，在氮氣氣氛、0攝氏度下向上述反應液之中加入鈉氫(484.83 mg, 12.12 mmol)，反應液在0攝氏度下反應半個小時。將INT-14c(2.77 g, 8.08 mmol)分批加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入水(50 mL)析出白色固體，白色固體經過過濾得到目標化合物INT-14d(3.3 g, 收率89.77%)。ESI-MS (m/z): 455.0[M+H]⁺。

第四步：將INT-14d(1 g, 2.20 mmol)，三氟乙酸(1.25 g, 10.99 mmol)溶於1,4-二氧六環(30 mL)與水(1 mL)的混合溶液之中，反應液在室溫下攪拌3個小時。反應結束後，反應液在0攝氏度下用飽和碳酸氫鈉水溶液進行鹼化後用乙酸乙酯進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到目標化合物INT-14(540 mg, 收率66.25%)。ESI-MS (m/z): 371.1[M+H]⁺。  

中間體 15  

中間體15由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-15a（1 g, 8.12 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後將N-碘代丁二醯亞胺（2.19 g, 9.14 mmol）溶於乙腈（5mL）並緩慢加入反應體系中，最後在0 °C下攪拌0.5 hr，待反應結束後，向有機相中加入4M HCl溶液，水相用乙酸乙酯洗；水相加入4M NaOH溶液調節水相pH=9，用乙酸乙酯萃取，合併分離的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾後得到棕色固體化合物INT-15b。

第二步：將化合物INT-15b（400 mg, 1.61 mmol）咪唑（131 mg, 1.93 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後將叔丁基二甲基氯矽烷（363 mg, 2.41 mmol）緩慢加入反應體系中，在常溫下攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化得到黃色固體INT-15c（244 mg，收率41%）。ESI-MS (m/z): 364.3 [M+H]⁺。

第三步：將化合物INT-15c（244 mg, 671 umol），化合物INT-15d（75 mg, 738 ummol），碳酸鉀（278 mg, 2.01 mmol），碘化亞銅（64 mg, 336 umol），N,N'-二甲基乙二胺（60 mg, 671 umol）溶於1，4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/99）純化得到黑色固體INT-15（190  mg，收率84%）。ESI-MS (m/z): 336.9 [M+H]⁺。

中間體 16  

中間體16由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-16a（3 g，20.81 mmol）溶於吡啶（5 mL，62.43 mmol）中，加入叔丁基過氧化氫（1 mL，10.40 mmol），然後加入碘（2.9 g，11.44 mmol），室溫攪拌過夜，往反應體系中加入二氯甲烷（50 mL），過濾除去固體，濾液用飽和氯化銨水溶液（20mL×3）洗，有機相經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =50/1）純化得到棕色固體化合物INT-16b（3 g，收率53.4%）。ESI-MS (m/z): 271.0 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-16b（1g，3.70 mmol），化合物INT-15d（749 mg，7.41 mmol），磷酸鉀（1.57 g，7.41 mmol），碘化亞銅（70.52 mg，370.3 umol），N,N-二甲基乙二胺（32.64 mg，370.3 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =20/1）純化得到黃色固體INT-16c（410 mg，收率45.5%）。ESI-MS (m/z): 244.1 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物INT-16c（410 mg, 1.69 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，加入二氧化鉑（38.3 mg, 0.17 mmol）和4M鹽酸/二氧六環溶液（1.26 mL, 5.06 mmol），H₂氣氛下室溫攪拌過夜，待反應結束後，往反應體系中加入水（5 mL），過濾除去固體，濾液濃縮得到黃色固體INT-16d（410 mg，收率98%）。

第四步：將化合物INT-16d（410 mg, 1.66 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（0.87 mL, 4.97 mmol），二碳酸二叔丁酯（543 mg, 2.49 mmol），室溫反應1小時，待反應結束，將反應液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =30/1）純化得到紅色固體INT-16（450 mg，收率78%）。ESI-MS (m/z): 348.1 [M+H]⁺。

中間體 17  

中間體17由以下步驟製備：

第一步：將INT-17a（10.00 g，51.55 mmol），4-甲氧基氯苄（9.69 g，61.86 mmol），碳酸鉀（9.26 g，67.02 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）之中，反應液在氮氣保護下室溫攪拌12個小時。反應結束後，加入水（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（200 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後並經過矽膠柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-17b（16.00 g，收率98.80%）。ESI-MS (m/z): 314.6 [M+H]⁺。

第二步：將INT-17b（16.16 g，51.45 mmol）溶於四氫呋喃（160 mL）之中，在氮氣保護和-78攝氏度下逐滴加入二異丙基氨基鋰（2 M，30.87 mL，四氫呋喃溶液），-78攝氏度下反應0.5小時。然後，在-78攝氏度下將六氯乙烷（14.61 g，61.73 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）逐滴加入到上述反應液之中，反應液在-78攝氏度下攪拌2個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液（80 mL）淬滅，乙酸乙酯（200 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-17c（11.80 g，收率65.80%）。  

第三步：將INT-17c（11.35 g，32.56 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL）之中，在氮氣保護和0攝氏度下逐滴加入異丙基氯化鎂（2 M, 40.70 mL，四氫呋喃溶液），反應液在0攝氏度下反應0.5個小時。然後，在0攝氏度下將2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環（25.72 g，162.81 mmol）加入到上述反應液之中，反應液在0攝氏度下攪拌2個小時。反應結束後，在0攝氏度下加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（200 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-17d（8.67 g，收率76.37%）。ESI-MS (m/z): 349.1 [M+H]⁺。

第四步：將INT-14a（5.11 g，26.20 mmol），INT-17d（8.70 g，24.95 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（1.83 g，2.50 mmol），碳酸鉀（6.90 g，49.91 mmol）溶於1，4-二氧六環（100 mL）和水（5 mL）的混合溶液之中，反應液在90攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-17e（6.50 g，收率68.32%）。ESI-MS (m/z): 381.0[M+H]⁺。  

第五步：將INT-17e（6.20 g，16.26 mmol）溶於二氯甲烷（60 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入間氯過氧苯甲酸（8.25 g，40.65 mmol，85%），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）和硫代硫酸鈉水溶液（40 mL）淬滅反應，二氯甲烷（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到目標化合物INT-17f（5.50 g，收率81.84%）。ESI-MS (m/z): 412.7[M+H]⁺。  

第六步：將INT-7（2.64 g，11.99 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（60 mL）之中，在0攝氏度和氮氣保護下加入鈉氫（813.01 mg，20.33 mmol，60%），反應液在0攝氏度下攪拌0.5個小時。然後，在0攝氏度下將INT-17f（4.20 g，10.16 mmol）加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標化合物INT-17g（4.20 g，收率78.66%）。ESI-MS (m/z): 525.5[M+H]⁺。  

第七步：將INT-17g（4.20 g，7.61 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（10 mL）和三氟乙酸（10 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護下80攝氏度反應12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（80 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標化合物INT-17（1.92 g，收率62.23%）。ESI-MS (m/z): 403.8[M+H]⁺。  

中間體 18  

中間體18由以下步驟製備：

第一步：將INT-18a(1 g, 4.12 mmol)，INT-18b(873.9 mg, 4.12 mmol)和碳酸鉀(568.94 mg, 4.12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，70攝氏度下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL)稀釋後，再經飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-18c(500 mg, 收率32%)。ESI-MS (m/z): 374.4[M+H]⁺。  

第二步：將INT-18c (500 mg, 1.34 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至-78^oC，氮氣氛圍下，緩慢滴加正丁基鋰(0.64 mL, 1.60 mmol, 2.5 M, 正庚烷)，半小時後開始滴加INT-18d (497.08 mg, 2.68 mmol)，在-78^oC下繼續攪拌2個小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉水溶液(10 mL)淬滅反應，緩慢升至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL×3)萃取後，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-18e(300 mg, 收率53%)。ESI-MS (m/z): 422.5[M+H]⁺。  

第三步：將INT-18e (300 mg, 0.71 mmol)，INT-14a(166.66 mg, 0.85 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(26.05 mg, 35.6 umol)，碳酸鈉(150.93 mg, 1.42 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)與水(0.5 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，80^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到目標化合物INT-18f(100 mg, 收率30%)。ESI-MS (m/z): 454.0[M+H]⁺。  

第四步：將INT-18f (100 mg, 0.22 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，冷卻至0^oC，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸 (95.03 mg, 0.55 mmol)，反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮旋乾得到目標產物INT-18(90 mg, 收率84%)。ESI-MS (m/z): 485.9[M+H]⁺。  

中間體 19  

中間體19由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-19a（1 g, 5.65 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，0℃冰浴下緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（1.49 mL, 11.3 mmol），滴加完畢，升至室溫攪拌過夜，LCMS 監測原料反應完全，反應液直接拌樣過柱純化（石油醚/乙酸乙酯 =20/1）得到無色油狀化合物INT-19b（820 mg，收率68.1%）。

第二步：將INT-19b(100 mg, 503 umol)，INT-4b(134 mg, 503 umol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(36.8 mg, 50.3 umol)，碳酸鈉(106.5 mg, 1.01 mmol)溶於1,4-二氧六環(3 mL)與水(0.3 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，80攝氏度下攪拌過夜。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到黃色油狀化合物INT-19(100 mg, 收率65.7%)。ESI-MS (m/z): 303.3[M+H]⁺。  

中間體 20  

中間體20由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-20a（600 mg, 2.57 mol），化合物INT-15d（286 mg, 2.83 mmol），碳酸鉀（1.07 g, 7.72 mmol），碘化亞銅（245.16 mg, 1.29 mol），N,N-二甲基乙二胺（226.95 mg, 2.57 mol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 小時，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/99）純化得到INT-20（320  mg，收率60%）。ESI-MS (m/z): 206.7 [M+H]⁺。

中間體 21  

中間體21由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-21a（100 mg, 0.47 mmol），INT-4b（111.11 mg, 0.47 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（15.27 mg, 21 umol），碳酸鉀（161.88 mg, 1.25 mmol），溶於1，4-二氧六環（3 mL）/水（0.3 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到INT-21b（40 mg，收率27%）。ESI-MS (m/z): 343.0 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-21b（40 mg, 0.17 mmol），4-二甲氨基吡啶（14.21 mg, 0.17 mmol）溶於乙酸酐（3 mL）中，然後混合物在60 °C下攪拌3小時，待反應結束，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 8/1）純化得到化合物INT-21c（42 mg, 收率93%）。ESI-MS (m/z): 385.2 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物INT-21c（42 mg, 0.11 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（37.62 mg, 0.22 mmol），保持0 °C攪拌四個小時，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，減壓濃縮後得到INT-21（45 mg，收率99%）。ESI-MS (m/z): 417.0 [M+H]⁺。

中間體 22  

中間體22由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-22a（300 mg，1.2 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，隨後依次加入叔丁基二甲基氯矽烷（200 mg，1.33 mmol）和咪唑（246 mg，3.61 mmol），反應混合物在室溫下攪拌6小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到白色固體化合物INT-22b（300 mg，收率69%）。ESI-MS (m/z): 364.1 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-22b（300 mg，826 umol）和INT-15d（92 mg，908 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（16 mg，83 umol），N,N-二甲基乙二胺（8 mg，83 umol）和磷酸鉀（351 mg，1.65 mol），反應混合物在氮氣氛圍下120℃下攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到化合物INT-22（245 mg，收率88%）。ESI-MS (m/z): 337.4 [M+H]⁺。

中間體 23  

中間體23由以下步驟製備：

第一步：將INT-23b(500 mg, 1.33 mmol)，INT-23a(319.82 mg, 1.72 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(96.97 mg, 132.53 umol)，碳酸鈉(280.93 mg, 2.65 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)與水(0.5 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90^oC下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=1/2)得到目標化合物INT-23 (380 mg, 收率71%)。ESI-MS (m/z): 401.4[M+H]⁺。

中間體 24  

中間體24由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-24a（700 mg, 3.51 mol），化合物INT-12c（765 mg, 3.51 mmol），碳酸鉀（1.45 g, 10.49 mmol），碘化亞銅（332 mg, 1.75 mol），N,N'-二甲基乙二胺（154 mg, 1.57 mol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 小時，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/99）純化得到INT-24b（900 mg，收率88%）。ESI-MS (m/z): 291.9 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-24b（170 mg, 0.58 mol），碳酸鉀（0.24 g, 1.75 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，然後將反應體系的溫度降低至0 °C，並加入氯甲酸苄酯（0.15 g, 0.875 mol），最後反應體系在室溫下攪拌過夜，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉溶液（5 mL）淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮旋乾得到粗品，粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=5/4）得到目標產物INT-24c(230 mg, 收率92%)。ESI-MS (m/z): 426.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物INT-24c（200 mg, 0.54 mmol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物INT-24d（175 mg, 收率99%）。ESI-MS (m/z): 326.4[M+H]⁺。

第四步：將化合物INT-24d（175 mg, 0.54 mmol），N,N-二異丙基乙胺（208 mg, 1.61 mmol），醋酸酐（82 mg, 0.86 mmol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，反應混合物在常溫下攪拌過夜。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=1/99）得到目標產物INT-24e (120 mg, 收率60%)。ESI-MS (m/z): 368.5 [M+H]⁺。  

第五步：將化合物INT-24e（120 mg, 0.32 mmol）溶於甲醇(2 mL)中，然後加入鈀碳（43.45 mg, 0.41 mmol），最後在反應體系氫氣中攪拌過夜，待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化得到INT-24（180 mg，收率94%）。ESI-MS (m/z):233.4 [M+H]⁺。  

中間體 25  

中間體25由以下步驟製備：

第一步：將INT-25a（548.53 mg，2.74 mmol），INT-12c（600.00 mg，2.74 mmol），N，N-二甲基乙二胺（24.15 mg，0.27 mmol），氟化銫（1.04 g，6.85 mmol），碘化亞銅（52.17 mg，0.27 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）之中，反應液在氮氣保護和60攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標化合物INT-25（650.00 mg，收率81.44%）。ESI-MS (m/z): 236.6[M+H-56]⁺。  

中間體 26  

中間體26由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-26a（700 mg, 2.61 mmol），INT-12c（571.32 mg, 2.61 mmol），碘化亞銅（49.68 mg, 0.26 mmol），1,2-雙(甲氨基)乙烷（22.99 mg, 0.26 mmol），碳酸鉀（721.03 mg, 5.22 mmol），溶於1，4-二氧六環（20 mL）中，氮氣保護，120 °C攪拌48小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/10）純化得到化合物INT-26（500 mg，收率53%）。ESI-MS (m/z): 360.6 [M+H]⁺。

中間體 27  

中間體27由以下步驟製備：

第一步：將INT-18a (1 g, 4.12 mmol)，INT-27a (766.72 mg, 4.12 mmol)和碳酸鉀(568.94 mg, 4.12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，70攝氏度下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL)稀釋後，再經飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-27b (750 mg, 收率52%)。ESI-MS (m/z): 348.2 [M+H]⁺。  

第二步：將INT-27b (600 mg, 1.72 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至-78^oC，氮氣氛圍下，緩慢滴加正丁基鋰(0.75 mL, 1.90 mmol, 2.5 M)，半小時後開始滴加INT-18d (641.1 mg, 3.45 mmol)，在-78^oC下繼續攪拌2個小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉水溶液(10 mL)淬滅反應，緩慢升至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL×3)萃取後，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-27c (600 mg, 收率88%)。ESI-MS (m/z): 396.3[M+H]⁺。  

第三步：將INT-27c(300 mg, 0.76 mmol)，INT-14a(177.64 mg, 0.91 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(27.76 mg, 37.94 umol)，碳酸鈉(160.97 mg, 1.52 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)與水(0.5 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，80^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到目標化合物INT-27d(150 mg, 收率46%)。ESI-MS (m/z): 428.4[M+H]⁺。  

第四步：將INT-27d(150 mg, 0.35 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，冷卻至0^oC，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(151.21 mg, 0.87 mmol)，反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮旋乾得到目標產物INT-27(150 mg, 收率93%)。ESI-MS (m/z): 460.1[M+H]⁺。  

中間體 28  

中間體28由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-28a（3 g，18.3 mmol）和INT-28b（5 g，23.8 mmol）溶於1,4-二氧六環（30 mL）和水（3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（670 mg，914 umol）和碳酸鈉（3.9 g，36.6 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下100℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）純化得到黃色油狀化合物INT-28c（1.7 g，收率56%）。ESI-MS (m/z): 168.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-28c（1.7 g，10.4 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，隨後加入鈀碳（2 g，50%-60% water-wet paste），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌16小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到白色固體化合物INT-28d（770 mg，收率44%）。ESI-MS (m/z): 170.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物INT-28d（430 mg，2.54 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺（678 mg，3.81 mmol），反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，加入水（20 mL）稀釋反應液，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）純化得到白色固體化合物INT-28e（501 mg，收率80%）。ESI-MS (m/z): 248.2 [M+H]⁺。

第四步：將化合物INT-28e（400 mg，1.61 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，加入異丙醇頻哪醇硼酸酯（600 mg，3.22 mmol），反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，隨後將正丁基鋰（709 uL，2.5M in hexanes）緩慢滴加至反應液中，反應混合物繼續在-78℃下攪拌2小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，緩慢升至室溫，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物INT-28f（220 mg，收率46%）。ESI-MS (m/z): 296.4 [M+H]⁺。

第五步：將化合物INT-1a（95 mg，415 umol）和INT-28f（147 mg，498 umol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（31 mg，42 umol）和N,N-二異丙基乙胺（108 mg，830 umol），反應混合物在氮氣氛圍下80℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物INT-28g（20 mg，收率13%）。ESI-MS (m/z): 362.0 [M+H]⁺。

第六步：將INT-28g (20 mg，55 umol)溶於二氯甲烷(3 mL)，在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（30 mg，138 umol）加入至反應液，反應混合物在0 °C下攪拌8個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物INT-28（10 mg, 收率46%）的粗品。ESI-MS (m/z): 393.8 [M+H]⁺。

中間體 29  

中間體29由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-29a（650 mg, 4.74 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後將N-碘代丁二醯亞胺（1.12 g, 4.98 mmol）溶於乙腈（10mL）並緩慢加入反應體系中，最後在0 °C下攪拌0.5 小時，待反應結束後，向反應體系中加入飽和硫代硫酸鈉溶液（10mL）和飽和碳酸氫鈉溶液淬滅（10mL），用乙酸乙酯萃取，合併分離的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/2）純化得到化合物INT-29b（800 mg，收率64%）。  

第二步：將化合物INT-29b（200 mg, 0.76 mol），化合物INT-15d（115 mg, 1.14 mmol），碳酸鉀（315 mg,2.28 mmol），碘化亞銅（72.39 mg, 0.38 mol），N,N'-二甲基乙二胺（67.02 mg, 0.76 mol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 小時，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）純化得到INT-29c（160 mg，收率89%）。ESI-MS (m/z): 237.6 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物INT-29c（80 mg, 0.39 mmol）咪唑（57.63 mg, 0.85 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後將叔丁基二甲基氯矽烷（76.55 mg, 0.51 mmol）緩慢加入反應體系中，在常溫下攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/4）純化得到黃色固體INT-29（100 mg，收率84%）。ESI-MS (m/z): 351.4 [M+H]⁺。

中間體 30  

中間體30由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4（1.6 g, 5.57 mmol），4-二甲氨基吡啶（680.73 mg, 5.57 mmol）溶於乙酸酐（3 mL）中，80 °C攪拌2小時。待反應結束，冷卻至室溫，濃縮後經二氯甲烷（100 mL）稀釋，有機相通過飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到化合物INT-30（1.1 g，收率59%）。ESI-MS (m/z): 329.0 [M+H]⁺。

中間體 31  

中間體31由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4a（1 g, 5.45 mmol），INT-31a（3.09 g, 8.18 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（398.91 mg, 545.18 umol），碳酸鈉（1.73 g, 16.36 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜。待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=20/1）純化得到目標化合物INT-31（2.1 g，收率96%）。ESI-MS (m/z): 397.8 [M+H]⁺。

中間體 32  

中間體32由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-32a（300 mg，1.08 mmol）和INT-15d（121 mg，1.19 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（21 mg，108 umol），N,N-二甲基乙二胺（10 mg，108 umol）和磷酸鉀（460 mg，2.17 mol），反應混合物在氮氣氛圍下120℃下攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物INT-32（130 mg，收率48%）。ESI-MS (m/z): 250.9 [M+H]⁺。

中間體 33  

中間體33由以下步驟製備：

第一步：室溫下，將INT-33a（1.50 g，6.52 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）與甲醇（10 mL）的混合溶液之中，然後加入硼氫化鈉（493.40 mg，13.04 mmol），反應液在室溫和氮氣保護下攪拌4個小時。反應結束後，加入水（40 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到INT-33b（1.50 g，收率99.13%），ESI-MS (m/z): 231.8 [M+H]⁺。

第二步：將INT-33b（1.00 g，4.31 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）之中，在氮氣保護和0攝氏度下加入鈉氫（344.78 mg，8.62 mmol，純度60%），反應液在0攝氏度和氮氣保護下攪拌0.5個小時。然後，將碘甲烷（3.06 g，21.55 mmol）加入到上述反應液之中，反應液在室溫和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（40 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到INT-33c（850 mg，收率80.15%）。

第三步：將INT-33c（400.00 mg，1.63 mmol），INT-15d（493.07 mg，4.88 mmol），碘化亞銅（30.96 mg，0.16 mmol），N,N-二甲基乙二胺（14.33 mg，0.16 mmol），碳酸鉀（449.36 mg，3.25 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在氮氣保護和110攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標產物INT-33d（350.00 mg，收率80.86%）。

第四步：將INT-33d（250.00 mg，0.94 mmol），還原鐵粉（262.21 mg，4.69 mmol），氯化銨（251.13 mg，4.69 mmol）溶於乙醇（10 mL）與水（2 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護和80攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標產物INT-33（180 mg，收率81.14%）。ESI-MS (m/z): 237.2 [M+H]⁺。

中間體 34  

中間體34由以下步驟製備：

第一步：將INT-18a (0.5 g, 2.06 mmol)，INT-34a (383.36 mg, 2.06 mmol)和碳酸鉀(284.48 mg, 2.06 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，70 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL)稀釋後，再經飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-34b (480 mg, 收率66%)。ESI-MS (m/z): 348.2 [M+H]⁺。  

第二步：將INT-34b (430 mg, 1.23 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至0^oC，氮氣氛圍下，緩慢滴加異丙基氯化鎂(1.85 mL, 2 mol/L in THF)，半小時後開始滴加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(641.1 mg, 3.45 mmol)，在0 ^oC下繼續攪拌1個小時，緩慢升至室溫繼續反應16個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，緩慢升至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL×3)萃取後，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標化合物INT-34c (200 mg, 收率40%)。ESI-MS (m/z): 396.1[M+H]⁺。  

第三步：將INT-34c(200 mg, 0.51 mmol)，INT-14a(118.43 mg, 0.61 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(18.51 mg, 25.3 μmol)，碳酸鈉(107.24 mg, 1.01 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)與水(0.5 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，經乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到目標化合物INT-34d(150 mg, 收率69%)。ESI-MS (m/z): 428.1[M+H]⁺。  

第四步：將INT-34d(150 mg, 0.35 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，冷卻至0 ^oC，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(151.21 mg, 0.87 mmol)，反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮旋乾得到目標產物INT-34(150 mg, 收率93%)。ESI-MS (m/z): 460.0[M+H]⁺。

中間體 35  

中間體35由以下步驟製備：

第一步：將INT-18a (0.5 g, 2.06 mmol)，INT-35a (383.36 mg, 2.06 mmol)和碳酸鉀(284.48 mg, 2.06 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，70 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL)稀釋後，再經飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物INT-35b (500 mg, 收率69%)。ESI-MS (m/z): 347.9 [M+H]⁺。  

第二步：將INT-35b (490 mg, 1.41 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)中，冷卻至0^oC，氮氣氛圍下，緩慢滴加異丙基氯化鎂(2.11 mL, 2 mol/L in THF)，半小時後開始滴加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(666.93 mg, 4.22 mmol)，在0 ^oC下繼續攪拌1個小時，緩慢升至室溫繼續反應16個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，緩慢升至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL×3)萃取後，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標化合物INT-35c (100 mg, 收率17%)。ESI-MS (m/z): 396.3 [M+H]⁺。  

第三步：將INT-35c(100 mg, 0.25 mmol)，INT-14a(59.21 mg, 0.30 mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(9.25 mg, 12.65 μmol)，碳酸鈉(53.62 mg, 0.51 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)與水(0.5 mL)的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，經乙酸乙酯(30 mL)稀釋，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到目標化合物INT-35d(80 mg, 收率73%)。ESI-MS (m/z): 427.8 [M+H]⁺。  

第四步：將INT-35d(80 mg, 0.19 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，冷卻至0 ^oC，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(80.65 mg, 0.47 mmol)，反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮旋乾得到目標產物INT-35(80 mg, 收率93%)。ESI-MS (m/z): 459.7 [M+H]⁺。  

中間體 36  

中間體36由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-36a（1.0 g，4.12 mmol）和化合物INT-18b（874 mg，4.12 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，隨後加入碳酸鉀（1.14 g，8.23 mmol），反應混合物在70℃下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水稀釋（50 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到化合物INT-36b（374 mg，收率24%）。ESI-MS (m/z): 373.9 [M+H]⁺。

第二步：將化合物INT-36a（189 mg，505 μmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，隨後在氮氣氛圍下緩慢滴加正丁基鋰（606 μL，2.5 mol/L in hexanes），反應混合物在-78 ℃下攪拌30分鐘，隨後加入異丙醇頻哪醇硼酸酯（282 mg，1.51 mmol），反應混合物繼續在-78 ℃下攪拌2小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物INT-36b（122 mg，收率71%）的粗品。ESI-MS (m/z): 340.3 [M+H]⁺。

第三步：將化合物INT-36b（108 mg，318 μmol）和INT-4a（76 mg，414 μmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（23 mg，32 umol）和碳酸鈉（67 mg，637 μmol），反應混合物在氮氣氛圍下80 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物INT-36（77 mg，收率55%）。ESI-MS (m/z): 442.0 [M+H]⁺。  

中間體 37  

中間體37由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-37a（500 mg，2.11 mmol）和INT-15d（213.29 mg，2.11 mmol）溶於1,4-二氧六環（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（40.18 mg，210.96 μmol），N,N-二甲基乙二胺（18.6 mg，210.96 μmol）和磷酸鉀（895.59 mg，4.22 mol），反應混合物在氮氣氛圍120 ℃下攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）純化得到化合物INT-37b（362 mg，收率81%）。

第二步：將INT-37b（250 mg，1.19 mmol）溶於甲酸（1 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到白色固體INT-37（250 mg，收率87%）。ESI-MS (m/z): 239.3 [M+H]⁺。

中間體 38  

中間體38由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-38a（500 mg，2.15 mmol）和INT-15d（282 mg，2.79 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（41 mg，215 μmol），N,N-二甲基乙二胺（19 mg，215 μmol）和磷酸鉀（911 mg，4.29 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下120 ℃下攪拌12小時。待反應完全後，反應液冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物INT-38b（440 mg，收率99%）。ESI-MS (m/z): 207.2 [M+H]⁺。  

第二步：將INT-38b（200 mg，970 μmol）溶於5 mL甲酸中，在100 °C下攪拌1小時。待反應完全後，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到化合物INT-38c（227 mg，收率99%）。ESI-MS (m/z): 235.2 [M+H]⁺。

第三步：將氫化鈉（42 mg，1.06 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入INT-36c（227 mg，970 μmol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入INT-17f（364 mg，881 μmol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物INT-38d（450 mg，收率95%）。ESI-MS (m/z): 539.9 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物INT-38d（450 mg，834 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（476 mg，4.17 mmol）。反應混合物在80 ℃下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物INT-38（310 mg，收率89%）。ESI-MS (m/z): 418.7 [M+H]⁺。

中間體 39  

中間體39由以下步驟製備：

第一步：將INT-39a（23.00 g，60.97 mmol）溶於四氫呋喃（230 mL）之中，在氮氣保護和-78攝氏度下逐滴加入二異丙基氨基鋰（2 M，38.11 mL，四氫呋喃溶液），-78攝氏度下反應0.5小時。然後，在-78攝氏度下將六氯乙烷（28.87 g，121.94 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）逐滴加入到上述反應液之中，反應液在-78攝氏度下攪拌2個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液（80 mL）淬滅，乙酸乙酯（400 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-39b（22.00 g，收率87.65%）。

第二步：將INT-39b（22.00 g，53.44 mmol）溶於四氫呋喃（220 mL）之中，在氮氣保護和0攝氏度下逐滴加入異丙基氯化鎂（2 M, 61.46 mL，四氫呋喃溶液），反應液在0攝氏度下反應0.5個小時。然後，在0攝氏度下將2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環（25.33 g，160.32 mmol）加入到上述反應液之中，反應液在0攝氏度下攪拌2個小時。反應結束後，在0攝氏度下加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（400 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-39c（21.00 g，收率95.44%）。ESI-MS (m/z): 411.8 [M+H]⁺。

第三步：將INT-39c（20.00 g，48.58 mmol），INT-14a（11.37 g，58.29 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（1.78 g，2.43 mmol），碳酸鈉（10.30 g，97.15 mmol）溶於1，4-二氧六環（200 mL）和水（10 mL）的混合溶液之中，反應液在90攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物INT-39d（15.60 g，收率72.27%）。ESI-MS (m/z): 444.1[M+H]⁺。

第四步：將INT-39d（15.00 g，33.76 mmol）溶於二氯甲烷（150 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入間氯過氧苯甲酸（15.76 g，77.64 mmol，純度85%），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）和硫代硫酸鈉水溶液（100 mL）淬滅反應，二氯甲烷（350 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到目標化合物INT-39（15.30 g，收率95.15%）。ESI-MS (m/z): 477.7[M+H]⁺。

中間體 40  

中間體40由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-40a（500 mg，2.11 mmol）和INT-15d（234.62 mg，2.32 mmol）溶於1,4-二氧六環（6 mL）中，依次加入碘化亞銅（401.77 mg，2.11 mmol），N,N-二甲基乙二胺（185.96 mg，2.11 mmol）和碳酸鉀（874.7 mg，6.33 mol），反應混合物在氮氣氛圍120 ℃下攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）純化得到化合物INT-40b（312 mg，收率70%）。ESI-MS (m/z): 211.6 [M+H]⁺。

第二步：將INT-40b（200 mg，0.95 mmol）溶於甲酸（1 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到白色固體INT-40（200 mg，收率88%）。ESI-MS (m/z): 239.2 [M+H]⁺。

本發明中實施例化合物的合成方法如下：

實施例 1   4-(4-((5-chloro-4-(4-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-isopropyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例1由以下步驟製備：

將化合物INT-1（60 mg, 0.16 mmol）和INT-2b（47.8 mg, 0.24 mmol）溶於2,2,2-三氟乙醇（2 mL）中，加入一滴三氟乙酸。反應混合物在微波照射下於100 ^oC反應2小時。待反應完全後，濾液濃縮，粗品通過製備液相色譜純化得到白色固體化合物1（29.68 mg, 收率37%）。ESI-MS (m/z): 477.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.76 – 3.67 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).

實施例 2   4-(4-((4-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例2由以下步驟製備：

第一步：將INT-1a (400 mg, 1.75 mmol)，2a (483 mg, 1.75 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(128 mg, 0.17 mmol)，碳酸鈉(370.88 mg, 3.50 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)與水(1 mL)的混合溶液之中，氮氣保護下，反應液在80攝氏度下攪拌6個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)得到目標產物2b (400.00 mg, 收率66.80%)。ESI-MS (m/z): 343.7[M+H]⁺。

第二步：將2b (330 mg, 0.96 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)之中，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(489.37 mg, 2.41 mmol)，反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，向上述反應液之中加入飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液後萃取，有機相乾燥濃縮後得到目標化合物2c (320 mg, 收率88.68%)。ESI-MS (m/z): 392.7[M+H]⁺。

第三步：將2c (100.00 mg, 0.27 mmol)，INT-2b (61.63 mg, 0.32 mmol )，三氟乙酸(30.47 mg, 0.27 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)的溶液之中，反應液在100攝氏度下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物2 (18 mg, 收率13.85%)。ESI-MS (m/z): 487.2[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.34 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 – 3.96 (m, 2H), 3.75 – 3.71 (m, 2H).

實施例 3   4-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例3由以下步驟製備：

將INT-3 (80 mg, 0.21 mmol)，INT-2b (49.03 mg, 0.26 mmol)，三氟乙酸(24.24 mg, 0.21 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)的溶液之中，反應液在100攝氏度下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物3 (23 mg, 收率14.45%)。ESI-MS (m/z): 489.3[M+H]⁺ 。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 – 3.97 (m, 4H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.52 – 3.44 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 4H).

實施例 4   4-(4-((4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例4由以下步驟製備：   

第一步：將化合物INT-2（150 mg, 0.40 mmol）和4a（228 mg, 0.60 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶液中，依次加入1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀（31 mg, 0.04 mmol）和碳酸銫（162 mg, 0.80 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於80 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物4b（140 mg, 收率59%）。ESI-MS (m/z): 588.5 [M+H]⁺。

第二步：將化合物4b（140 mg, 0.24 mmol）溶於鹽酸的二氧六環溶液（2 mL）中。反應混合物在冰水浴下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物4 （8 mg, 收率7%）。ESI-MS (m/z): 488.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 4.41 – 4.33 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.75 – 3.69 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 2H).

實施例 5   4-(4-((6-(1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例5由以下步驟製備：

將化合物4（60 mg, 0.12 mmol）溶於甲醇（2 mL）中，將甲醛（11 mg, 0.37 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（52 mg, 0.24 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物5（3 mg, 收率5%）。ESI-MS (m/z): 502.1 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 4.33 – 4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.04 – 3.94 (m, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 2H), 2.90 – 2.83 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 – 1.96 (m, 6H).

實施例 6   4-(4-((5-chloro-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例6由以下步驟製備：

將化合物INT-4（27 mg, 94 umol），INT-2b（27 mg, 121 umol），三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（8.6 mg, 9.4 umol），磷酸鉀（60 mg, 282 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（5.4 mg, 9.4 umol）溶於1，4-二氧六環（3 mL）/水（0.3 mL）中，氮氣保護，110 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物6（15 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 443.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).

實施例 7   4-(4-((5-chloro-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例7由以下步驟製備：

將化合物INT-5（30 mg, 101 umol），INT-2b（29 mg, 150 umol），三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（9.2 mg, 10.1 umol），磷酸鉀（64 mg, 300 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（5.8 mg, 10.1 umol）溶於1，4-二氧六環（3 mL）/水（0.3 mL）中，氮氣保護，110 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物7（8 mg, 收率18%）。ESI-MS (m/z): 455.1 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.59 (ddd, J = 15.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (ddd, J = 12.9, 6.3, 3.7 Hz, 4H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.51 – 3.43 (m, 2H), 2.02 (td, J = 9.0, 7.8, 3.9 Hz, 4H).

實施例 8   2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-5-carbonitrile  

實施例8由以下步驟製備：

將氫化鈉溶於（11 mg, 270 umol）N,N,-二甲基甲醯胺(2 mL)的溶液之中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入INT-7（25 mg, 116 umol），維持0 °C並攪拌一小時，最後加入INT-6（30 mg, 90 umol），反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析到目標化合物8 (4 mg, 收率10%)。ESI-MS (m/z): 445.3[M+H]⁺  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.96 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 11.5, 4.9 Hz, 2H), 2.01 (td, J = 10.9, 9.6, 3.9 Hz, 4H).

實施例 9 和實施例 10   4-(4-((4-(1-(2-chloro-4-(hydroxymethyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one 和    4-(4-((4-(1-(2-chloro-4-((methylamino)methyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例9和實施例10由以下步驟製備：

第一步：將INT-8(150 mg, 0.37 mmol), 9a（58.82 mg, 0.37 mmol），磷酸鉀(157.49 mg, 0.74 mmol)溶於二甲基亞碸(5 mL)之中，反應液在100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，加入水淬滅反應，用乙酸乙酯進行萃取。有機相乾燥濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得到目標化合物9b(170 mg, 收率84.41%)。ESI-MS (m/z): 542.4[M+H]⁺。  

第二步：將9b(50 mg, 0.09 mmol)，甲胺鹽酸鹽(12.44 mg, 0.18 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(3 mL)之中，反應液在室溫下攪拌1個小時。然後向上述反應液之中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(29.28 mg, 0.14 mmol)，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析(酸法)得到目標產物9(20 mg, 收率38.92%)和10(5 mg, 收率9.96%)。9:ESI-MS (m/z): 544.7[M+H]⁺；10:ESI-MS (m/z): 557.8[M+H]⁺。

9:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.62 – 4.59 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H).

10:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.84 – 7.79 (m, 2H), 7.71 – 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 – 3.70 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).

實施例 11   2-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,2-thiazinane 1,1-dioxide  

實施例11由以下步驟製備：

第一步：將11a(500 mg, 3.70 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)之中，置換氮氣後在0攝氏度下加入鈉氫(192.33 mg, 4.81 mmol)，反應液在0攝氏度下攪拌半個小時。然後向上述反應液之中加入11b(521.88 mg, 3.70 mmol)，反應液保持氮氣氣氛在室溫下攪拌12個小時。反應結束後用乙酸乙酯進行萃取，有機相乾燥濃縮並經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到目標產物11c(750 mg, 收率79.12%)。  

第二步：將11c(300 mg, 1.17 mmol)，瑞尼鎳(100 mg, 1.71 mmol)溶於甲醇(10 mL)之中，反應液在氫氣氛圍下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾濃縮得到目標產物11d(260 mg, 收率98.15%)。ESI-MS (m/z): 227.3[M+H]⁺。  

第三步：將11d(40 mg, 0.11 mmol)，INT-3(24.05 mg, 0.11 mmol),三氟乙酸(12.12 mg, 0.11 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)之中。反應液在100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標產物11(15 mg, 收率26.91%)。ESI-MS (m/z): 523.6[M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78(d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 10.0, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H),4.01-3.97 (m, 2H), 3.63 – 3.61 (m, 2H), 3.51 – 3.45 (m, 2H), 3.30 – 3.27 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.85 – 1.79 (m, 2H).

實施例 12   1-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)imidazolidin-2-one  

實施例12由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-12c（500 mg, 2.28 mmol）和12a（590 mg, 6.85 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）中，依次加入碘化亞銅（44 mg, 0.23 mmol）、磷酸鉀（970 mg, 4.57 mmol）和N,N-二甲基乙二胺（20 mg, 0.23 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應48小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物12b（283 mg, 收率70%）。ESI-MS (m/z): 178.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物12b（20 mg, 0.11 mmol）和化合物INT-3（30 mg, 0.08 mmol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入三氟乙酸（1 mg, 0.01 mmol）。反應混合物於100 ^oC微波條件下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到黃色固體化合物12（28 mg, 收率75%）。ESI-MS (m/z): 474.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.64 – 4.55 (m, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.51 – 3.44 (m, 2H), 3.42 – 3.38 (m, 2H), 2.05 – 1.94 (m, 4H).

實施例 13   6,6-dimethyl-4-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例13由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-12c（300 mg, 1.37 mmol）和13a（266 mg, 2.05 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入碘化亞銅（26 mg, 0.14 mmol）、磷酸鉀（582 mg, 2.74 mmol）和N,N’-二甲基乙二胺（12 mg, 0.14 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應48小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物13b（283 mg, 收率93%）。ESI-MS (m/z): 221.8 [M+H]⁺。

第二步：將化合物13b（15 mg, 0.07 mmol）和化合物INT-3（20 mg, 0.05 mmol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入三氟乙酸（1 mg, 0.01 mmol）。反應混合物於100 ^oC微波條件下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物13 （10 mg, 收率37%）。ESI-MS (m/z): 517.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 – 4.55 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 2.05 – 1.96 (m, 4H), 1.32 (s, 6H).

實施例 14   4-(4-((5-fluoro-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例14由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-9（50 mg, 177 umol），INT-2b（44 mg, 230 umol），Brettphos Pd G3（8mg, 8.8 umol），Brettphos（9.5mg, 17.7 umol），碳酸銫（173 mg, 530 umol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，110 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物14（2.14 mg, 收率2.8%）。ESI-MS (m/z): 438.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.72 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.34 – 7.27 (m, 2H), 4.59 (p, J = 9.1, 8.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 4.00 (m, 1H), 3.99 – 3.95 (m, 3H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.51 – 3.45 (m, 2H), 2.05 – 1.98 (m, 4H).

實施例 15   5-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-5,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4(2H)-one  

實施例15由以下步驟製備：

第一步：將化合物15a（1.0 g, 5.02 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（598.2 mg, 5.02 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，80 °C反應3小時。待反應結束，反應液直接濃縮得到黃色固體15b（1 g, 收率78%）。ESI-MS (m/z): 255.6 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物15b（1.0 g, 3.93 mmol）和15c（741.91 mg, 3.93 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，室溫反應16小時。對甲苯磺酸一水合物（374.03 mg, 1.97 mmol）加入到上面反應液中，80 °C反應3小時。待反應結束，反應液直接濃縮得到粗品，粗品經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得到黃色固體15d（0.5 g, 收率52%）。ESI-MS (m/z): 244.2 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物15d（500 mg, 2.06 mmol），對碘苯胺（585.23 mg, 2.67 mmol），碳酸鉀（852.23 mg, 6.18 mmol），碘化亞銅（39.15 mg, 0.21 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（36.24 mg, 0.42 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌16 小時，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化得到黃色固體15e（400 mg，收率58%）。ESI-MS (m/z): 335.5 [M+H]⁺。

第四步：將INT-3 (50 mg, 0.13 mmol)，15e (57.75 mg, 0.17 mmol)溶於異丙醇(2 mL)中，加入一滴三氟乙酸，反應液在微波照射條件下於100^oC反應2小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品黃色固體15f (70 mg, 收率83%)。ESI-MS (m/z): 631.0[M+H]⁺。  

第五步：將化合物15f（70 mg, 111 umol）溶於三氟乙酸（1 mL）中，100 °C反應3小時。待反應結束，反應液濃縮，殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物15（25.5 mg, 收率45%）。ESI-MS (m/z): 511.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.65 – 4.54 (m, 1H), 4.03 – 3.94 (m, 2H), 3.51 – 3.45 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 4H).

實施例 16   4-(4-((5-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例16由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-10（50 mg, 179.38 umol），INT-2b（44.82 mg, 233.19umol），Brettohos Pd G₃（8.13 mg, 8.97 umol），碳酸銫（175.34 mg, 538.14 umol），Brettphos（9.63 mg, 17.94 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過反相製備色譜純化得到白色固體化合物16（34.87 mg, 收率44%）。ESI-MS (m/z): 435.2 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.05 – 3.91 (m, 4H), 3.79 – 3.68 (m, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08 – 1.94 (m, 4H).

實施例 17   4-(4-((4-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例17由以下步驟製備：

第一步：將化合物17a（500 mg, 2.40 mmol）和化合物17b（ 650 mg, 3.6 mmol）溶於N,N,-二甲基甲醯胺（20 mL）中，加入碳酸銫（1.57 g, 4.81 mmol）。反應混合物在100 ^oC下加熱攪拌16小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（20 mL）中，有機相水洗（40 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到化合物17c（143 mg, 收率21%，ESI-MS (m/z): 293.4 [M+H]⁺）和17d（300 mg, 收率42%，ESI-MS (m/z): 293.4 [M+H]⁺。

第二步：將化合物17d（143 mg, 0.49 mmol）和化合物INT-2（166 mg, 0.45 mmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）中，依次加入Pd(dcpf)Cl₂（35 mg, 0.04 mmol）和碳酸鈉（94 mg, 0.90 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物17 （5 mg, 收率3%）。ESI-MS (m/z): 503.3[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 – 4.48 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 4H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.55 – 3.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 – 2.01 (m, 2H), 1.87 – 1.80 (m, 2H).

實施例 18   4-(4-((4-(3-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例18由以下步驟製備：

第一步：將化合物17d（300 mg, 1.03 mmol），INT-1a（196 mg, 0. 86 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（63 mg, 0.08 mmol），碳酸鈉（182 mg, 1.71 mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）中。反應混合物在氮氣氣氛下，70 ^oC下加熱攪拌16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物18a（135 mg, 收率45%）。ESI-MS (m/z): 359.5 [M+H]⁺。

第二步：將18a (135 mg, 0.38 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（192 mg, 0.94 mmol）加入至反應液，並維持0 °C反應8個小時。待反應完全後，向上述反應液之中加入飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液，萃取，有機相乾燥濃縮後得到化合物18b （147 mg, 收率99%）。ESI-MS (m/z): 391.3 [M+H]⁺。

第三步：將化合物18b（20 mg, 0.05 mmol）和化合物INT-2b（12 mg, 0.06 mmol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入三氟乙酸（1 mg, 0.01 mmol）。反應混合物於100 ^oC微波條件下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物18（3 mg, 收率12%）。ESI-MS (m/z): 503.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 4.48 – 4.41 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 4H), 3.72 – 3.69 (m, 2H), 3.48 – 3.42 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 – 1.92 (m, 4H).

實施例 19 和實施例 20   4-(4-((4-(1-(3-hydroxy-3-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例19和實施例20由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-8（220 mg, 544.09 umol），19a（124.21 mg, 1.09 mmol），三苯基膦（185.52 mg, 707.32 umol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，氮氣保護下0^oC滴加偶氮二甲酸二異丙酯（143.03 mg, 707.32 umol），室溫下攪拌過夜。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/10）純化得到黃色固體19b（180 mg, 收率66%）。ESI-MS (m/z): 501.1 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物19b（50 mg, 99.91 umol）溶於無水四氫呋喃（2 mL）中，氮氣保護下0^oC滴加甲基溴化鎂（3 M, 49.95 uL, 149.86 umol），室溫下攪拌2小時。待反應結束，反應液通過飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體化合物19（9.93 mg, 收率19%）和20（3.27 mg, 收率6%）。ESI-MS (m/z): 517.6 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 2.01 – 1.85 (m, 3H), 1.78 – 1.72 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 2H), 1.47 – 1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 4.65 – 4.50 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.95 – 1.89 (m, 1H), 1.83 – 1.73 (m, 2H), 1.69 – 1.54 (m, 3H), 1.35 – 1.27 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).

實施例 21   4-(4-((4-(1-(3-hydroxycyclohexyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例21由以下步驟製備：

第一步：將化合物19b（30 mg, 59.94 umol）溶於無水四氫呋喃（2 mL）中， 0^oC加入硼氫化鈉（4.54 mg, 119.88 umol），室溫下攪拌1小時。待反應結束，反應液通過飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體化合物21（4.82 mg, 收率16%）。ESI-MS (m/z): 503.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.77 – 3.69 (m, 2H), 3.62 – 3.52 (m, 1H), 2.26 – 2.17 (m, 1H), 2.01 – 1.93 (m, 1H), 1.90 – 1.85 (m, 1H), 1.83 – 1.75 (m, 1H), 1.70 – 1.58 (m, 2H), 1.43 – 1.32 (m, 1H), 1.22 – 1.11 (m, 1H).

實施例 22   4-(4-((4-(1-(piperidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例22由以下步驟製備：

第一步：將化合物22a（500 mg, 2.48 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（1.30 g, 7.45 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.61 g, 12.42 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物22b（690 mg, 收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 280.5 [M+H]⁺。

第二步：將化合物22b（42 mg, 0.15 mmol）和化合物INT-8（40 mg, 0.10 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（65 mg, 0.20 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物22c（20 mg, 收率35%）。ESI-MS (m/z): 588.6 [M+H]⁺。

第三步：將化合物22c（20 mg, 0.03 mmol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4M, 2 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物22（3 mg, 收率18%）。ESI-MS (m/z): 488.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 0H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 0H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 4.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.01 – 3.94 (m, 2H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.19 – 3.14 (m, 1H), 2.87 – 2.78 (m, 2H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.73 – 1.66 (m, 1H), 1.55 – 1.46 (m, 1H).

實施例 23   5-hydroxy-1-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidin-2-one  

實施例23由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-12c（500 mg, 2.28mmol），23a（789mg, 6.85mmol），碘化亞銅（43.5mg, 228.3 umol），N,N-二甲基乙二胺（20.12mg, 228.3 umol），磷酸鉀（969.2 mg, 4.57mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，110 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液拌樣過柱純化（DCM：MeOH~20:1）得到化合物得23b（400mg, 收率85%）。ESI-MS (m/z): 207.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物23b（36 mg, 172.7umol），INT-3（50mg, 132.8umol），TFA（1.5 mg, 13.3umol），溶於異丙醇（2mL）中，微波100℃反應2小時，待反應結束，反應液通過反相製備純化得到化合物得23（23.33mg, 收率35%），白色固體。ESI-MS (m/z): 503.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ10.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 1H), 4.11 – 4.05 (m, 1H), 4.01 – 3.99 (m, 1H), 3.99 – 3.96 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 3H), 2.54 – 2.52 (m, 1H), 2.38 – 2.31 (m, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 5H), 1.87 – 1.80 (m, 1H).   

實施例 24   4-(2-fluoro-4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例24由以下步驟製備：

第一步：將化合物24a（500 mg, 2.11 mmol），化合物INT-15d（234 mg, 2.32 mmol），碳酸鉀（874 mg, 6.33 mmol），碘化亞銅（401 mg, 2.11 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（185 mg, 2.11 mmol）溶於1，4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24小時，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/99）純化得到棕色固體INT-24b（312 mg，收率70%）。ESI-MS (m/z): 211.6 [M+H]⁺。

第二步：將INT-3 (30 mg, 80 umol)，24b (22 mg, 103 umol)，三氟乙酸(9 mg, 80 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在120 °C微波下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物24 (12 mg, 收率29%)。ESI-MS (m/z): 507.3[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 13.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.03 – 3.93 (m, 4H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 11.1, 3.9 Hz, 2H), 2.00 (td, J = 11.1, 9.9, 4.0 Hz, 4H).

實施例 25   4-(4-((4-(1-(2-amino-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例25由以下步驟製備：

第一步：將INT-8b(800 mg, 2.32 mmol)，鹽酸(4M, 15 mL)溶於1,4-二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶液之中，反應液在60攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品並經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到目標產物25a(430 mg, 收率71.12%)。ESI-MS (m/z): 261.4[M+H]⁺。

第二步：將25a(200 mg, 0.77 mmol)，25b(231.65 mg, 0.92 mmol)，碳酸銫(751.20 mg, 2.31 mmol)溶於乙腈(10 mL)之中，反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品並經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到目標產物25c(230 mg, 收率82.82%)。ESI-MS (m/z): 362.6[M+H]⁺。  

第三步：將25c(240 mg, 0.66 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)之中，向上述反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(296.66 mg, 1.46 mmol)，反應液在室溫下攪拌6個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應後用二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到目標產物25d(220 mg, 收率84.21%)。ESI-MS (m/z): 394.9[M+H]⁺。  

第四步：將25d(210 mg, 0.53 mmol)，INT-2b(153.93 mg, 0.80 mmol)，三氟乙酸(182.62 mg, 1.60 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)之中，反應液在100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過柱色譜層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)得到目標產物25e(230 mg, 收率85.23%)。ESI-MS (m/z): 506.3[M+H]⁺。

第五步：將25e(50 mg, 0.98 mmol)，瑞尼鎳(84.75 mg, 0.99 mmol)溶於甲醇之中，反應液在氫氣氛圍下室溫攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾濃縮並經過反相柱色譜層析得到目標產物25(25 mg, 收率53.15%)。ESI-MS (m/z): 476.4[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz,, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.00 (s, 6H).

實施例 26   4-(4-((4-(1-((1-hydroxycyclopentyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例26由以下步驟製備：

第一步：將INT-8(65 mg, 0.16 mmol)，26a(15.78 mg, 0.16 mmol)，碳酸銫(157.13 mg, 0.48 mmol)溶於乙腈(5 mL)之中，反應液在80攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標產物26(15 mg, 收率18.57%)。ESI-MS (m/z): 503.0[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.99 – 3.96 (m, 2H), 3.74 – 3.70 (m, 2H), 1.71 – 1.61 (m, 4H), 1.56 – 1.46 (m, 4H).

實施例 27   3-chloro-4-(4-(2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide   實施例27由以下步驟製備：

第一步：將INT-8(50 mg, 0.12 mmol), 27a(32.19 mg, 0.19 mmol)，磷酸鉀(52.50 mg, 0.25 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)之中，反應液在80攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，反應液過濾濃縮得到粗品，並經過反相柱色譜層析得到目標產物27(30 mg, 收率43.48%)。ESI-MS (m/z): 558.4[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 2H), 3.75 – 3.71 (m, 2H).

實施例 28   4-hydroxy-1-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperidin-2-one  

實施例28由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-12c（500 mg, 2.28mmol），28a（789mg, 6.85mmol），碘化亞銅（43.5mg, 228.3 umol），   N,N-二甲基乙二胺（20.12mg, 228.3 umol），磷酸鉀（969.2 mg, 4.57mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，110 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液拌樣過柱純化（DCM：MeOH~20:1）得到化合物得28a（300mg, 收率64%）。ESI-MS (m/z): 207.2 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物28b（36 mg, 172.7umol），INT-3（50mg, 132.8u mmol），TFA（1.5 mg, 13.3umol），溶於異丙醇（2mL）中，微波100℃反應2小時，待反應結束，反應液通過反相製備純化得到化合物得28（12.66mg, 收率19%），白色固體。ESI-MS (m/z): 503.1 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 5.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.99 (dt, J =11.6, 3.4 Hz, 2H), 3.77 – 3.68 (m, 1H), 3.56 – 3.44 (m, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 5H), 1.88 – 1.78 (m, 1H).  

實施例 29   4-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,4-oxazepan-5-one  

實施例29由以下步驟製備：

第一步：將INT-3 (42 mg, 112 umol)，INT-12 (30 mg, 145 umol)，三氟乙酸(13 mg, 112 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在120 °C微波下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物29 (25 mg, 收率44%)。ESI-MS (m/z): 503.2[M+H]⁺ 。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.25 – 7.12 (m, 2H), 4.60 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 11.6, 3.5 Hz, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 6H), 3.52 – 3.42 (m, 2H), 2.84 – 2.76 (m, 2H), 2.00 (h, J = 4.7, 4.0 Hz, 4H).

實施例 30   4-(5-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-2-yl)morpholin-3-one  

實施例30由以下步驟製備：

第一步：將化合物30a（400 mg, 1.82 mmol），化合物INT-15d（202 mg, 2.01 mmol），碳酸鉀（753 mg, 5.45 mmol），碘化亞銅（173 mg, 0.91 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（80 mg, 0.91 mmol）溶於1，4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇 =20：1）純化得到棕色固體30b（312 mg，收率70%）。ESI-MS (m/z): 211.6 [M+H]⁺。

第二步：將INT-3 (30 mg, 80 umol)，30b (20 mg, 103 umol)，三氟乙酸(9 mg, 80 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在120 °C微波下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物30 (7 mg, 收率17%)。ESI-MS (m/z): 490.6[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ )δ 10.38 (s, 1H), 8.84 – 8.74 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 – 4.54 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03 – 3.92 (m, 6H), 3.48 (ddd, J = 11.6, 8.6, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (tt, J = 5.3, 2.9 Hz, 4H).

實施例 31   4-(4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,4-thiazepan-5-one 1,1-dioxide  

實施例31由以下步驟製備：

第一步：將INT-3 (35 mg, 93 umol)，INT-13(27 mg, 121 umol)，三氟乙酸(5.3 mg, 46.5 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在120 °C微波下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過柱色譜層析（二氯甲烷：甲醇 =10：1）得到目標化合物31a (30 mg, 收率62%)。ESI-MS (m/z):519.7[M+H]⁺。

第二步：將31a (30 mg, 58 umol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，向反應液中加入間氯過氧苯甲酸(25 mg, 144 umol)，反應液在室溫下反應4個小時。反應結束後，向上述反應液之中加入飽和硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液後，用二氯甲烷萃取，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物31(15 mg, 收率47%)。ESI-MS (m/z): 551.5[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 2H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.99 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 3.54 – 3.41 (m, 6H), 2.99 – 2.89 (m, 2H), 2.00 (td, J = 10.2, 9.0, 4.2 Hz, 4H).

實施例 32   4-(4-((4-(1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例32由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-8（30 mg, 74.19 umol），32a（19.93 mg, 111.29 umol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（72.52 mg, 222.58 umol），90^oC下反應3小時。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體32（8.72 mg, 收率23%）。ESI-MS (m/z): 502.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 – 3.95 (m, 2H), 3.87 – 3.79 (m, 2H), 3.75 – 3.69 (m, 2H), 3.29 – 3.22 (m, 2H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.43 – 1.36 (m, 2H), 1.32 – 1.21 (m, 2H).

實施例 33   4-(4-((4-(1-(2-hydroxycyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例33由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-8（30 mg, 74.19 umol），33a（9.36 mg, 111.29 umol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（72.52 mg, 222.58 umol），90^oC下反應16小時。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體33（16.1 mg, 收率44%）。ESI-MS (m/z): 489.1 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.58 – 4.46 (m, 1H), 4.27 – 4.17 (m, 3H), 4.01 – 3.94 (m, 2H), 3.77 – 3.69 (m, 2H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 2H), 1.84 – 1.72 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 1H).

實施例 34   4-(4-((4-(1-(1-isopropylpiperidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例34由以下步驟製備：

第一步：將化合物22（10 mg, 0.02 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，加入丙酮（6 mg, 0.10 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（9 mg, 0.04 mmol）加入至反應混合物中，反應混合物繼續在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物34（0.5 mg, 收率5%）。ESI-MS (m/z): 530.5 [M+H]⁺。

實施例 35   4-(4-((4-(1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例35由以下步驟製備：

第一步：將化合物35a（300 mg, 3.0 mmol）溶於二氯甲烷（6 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（1.57 g, 8.99 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.94 g, 14.98 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物35b（533 mg, 收率99%）。

第二步：將化合物35b（14 mg, 0.08 mmol）和化合物INT-8（20 mg, 0.05 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（32 mg, 0.10 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物35（3 mg, 收率13%）。ESI-MS (m/z): 487.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 4.35 – 4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.75 – 3.70 (m, 2H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.86 – 1.71 (m, 4H), 1.45 – 1.37 (m, 2H), 1.29 – 1.19 (m, 2H).

實施例 36   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例36由以下步驟製備：

第一步：將化合物36a（500 mg, 4.34 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入二碳酸二叔丁酯（1.42 g, 6.51 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.68 g, 13.02 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物36b（934 mg, 收率99%）。ESI-MS (m/z): 215.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物36b（500 mg, 2.32 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（1.21 g, 6.97 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.50 g, 11.61 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物36c（681 mg, 收率99%）。ESI-MS (m/z): 294.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物36c（22 mg, 0.07 mmol）和化合物INT-8（20 mg, 0.05 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（33 mg, 0.10 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物36d（15 mg, 收率51%）。ESI-MS (m/z): 602.7 [M+H]⁺。

第四步：將化合物36d（15 mg, 0.03 mmol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸的二氧六環溶液（4M, 2 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物36（3 mg, 收率24%）。ESI-MS (m/z): 502.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.89 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 13.1, 4.8 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J = 10.3, 7.5, 5.0 Hz, 2H).

實施例 37   4-(4-((4-(1-(2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例37由以下步驟製備：

第一步：將化合物37a（200 mg, 1.54 mmol），N,N-二異丙基乙胺（0.8 mL, 4.61 mmol），溶於二氯甲烷（5 mL）中，0^oC加入甲磺酸酐（400.97 mg, 2.3 mmol），室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品黃色油狀物37b（250 mg, 收率78%）。  

¹HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (ddd,J = 10.5, 5.8, 4.7 Hz, 1H), 3.71 (ddd,J = 12.1, 5.0, 3.1 Hz, 1H), 3.64 – 3.53 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.95 (ddd,J = 12.5, 4.5, 1.6 Hz, 2H), 1.60 – 1.51 (m, 1H), 1.46 (dd,J = 12.6, 10.6 Hz, 1H), 1.17 (d,J = 3.1 Hz, 6H).

第二步：將化合物INT-8（30 mg, 74.19 umol），37b（23.18 mg, 111.29 mmol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（72.52 mg, 222.58 umol），90^oC下反應16小時。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體37（10.33 mg, 收率26%）。ESI-MS (m/z): 517.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.86 – 4.73 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.03 – 3.92 (m, 2H), 3.83 – 3.67 (m, 4H), 1.99 – 1.79 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).

實施例 38   4-(4-((4-(1-(2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one      

實施例38由以下步驟製備：

第一步：將INT-3 (50 mg, 132 umol)，INT-15(53 mg, 159 umol)，三氟乙酸(15 mg, 132 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在120 °C微波下攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到目標化合物38a 。ESI-MS (m/z):633.2[M+H]⁺。

第二步：將38a (70 mg, 110 umol) 溶於二氯甲烷(2 mL)中，並將反應溫度降低為0 °C，並將4M HCl加入反應液並攪拌4小時，反應結束後，向上述反應液之中加碳酸氫鈉溶液後調節溶液pH=8，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物38 (9 mg, 收率15%)。ESI-MS (m/z): 536.6[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.61 – 4.54 (m, 1H), 4.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.00 (ddt, J = 14.5, 6.7, 3.9 Hz, 4H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.57 – 3.43 (m, 3H), 2.01 (td, J = 10.4, 9.1, 4.0 Hz, 4H).

實施例 39   4-(2-(hydroxymethyl)-4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例39由以下步驟製備：

第一步：將38a (70 mg, 110 umol) 溶於二氯甲烷(2 mL)中，並將反應溫度降低為0 °C，並將4M HCl加入反應液並攪拌4小時，反應結束後，向上述反應液之中加碳酸氫鈉溶液後調節溶液PH=8，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物39 (12 mg, 收率20%)。ESI-MS (m/z): 518.6[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ )δ 10.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.43 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 19.7, 14.5 Hz, 3H), 3.98 (td, J = 9.6, 8.9, 4.8 Hz, 4H), 3.71 (s, 1H), 3.47 (qd, J = 7.7, 7.2, 5.1 Hz, 3H), 2.01 (dp, J = 8.2, 4.0 Hz,4H).

實施例 40   4-(2-methyl-4-((4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例40由以下步驟製備：

第一步：將化合物40a（600 mg, 2.57 mmol），化合物INT-15d（286 mg, 2.83 mmol），碳酸鉀（1.07 g, 7.72 mmol），碘化亞銅（245 mg, 1.29 mmol），N,N'-二甲基乙二胺（226 mg, 2.57 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/99）純化得到棕色固體40b（320 mg，收率66%）。ESI-MS (m/z): 206.7 [M+H]⁺。

第二步：將INT-3 (35 mg, 93 umol)，40b (25 mg, 120 umol)，三氟乙酸(11 mg, 93 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在100 °C的微波攪拌四個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物40 (22 mg, 收率47%)。ESI-MS (m/z): 503.4[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (tt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.04 – 3.95 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.48 (td, J = 11.5, 3.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (ddd, J = 15.5, 6.4, 3.5 Hz, 4H).

實施例 41 和實施例 42   4-(4-((5-chloro-4-(1-(3-hydroxycyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例41和實施例42由以下步驟製備：  

第一步：將化合物INT-14（50 mg, 134.85 umol），41a（27.0 mg, 269.69 umol），三苯基膦（53.05 mg, 202.27 umol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，氮氣保護下0^oC滴加偶氮二甲酸二異丙酯（40.9 mg, 202.27 umol），室溫下攪拌過夜。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化得到黃色油狀物41b（50 mg, 收率81%）。ESI-MS (m/z): 453.4 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物41b（50 mg, 110.4 umol）溶於無水四氫呋喃（2 mL）中， 0^oC加入硼氫化鈉（8.35 mg, 220.8 umol），室溫下攪拌1小時。待反應結束，反應液通過飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體化合物41（6.25 mg, 收率12%）和42（1.17 mg, 收率2%）。ESI-MS (m/z): 455.2 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 – 7.70 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 5.03 – 4.80 (m, 2H), 4.26 – 4.21 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 2.45 – 2.35 (m, 1H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 2.02 (m, 1H), 1.93 – 1.87 (m, 1H), 1.84 – 1.72 (m, 2H).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.14 – 5.01 (m, 1H), 4.84 – 4.75 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.96 (m, 3H), 3.74 – 3.69 (m, 2H), 2.32 – 2.25 (m, 1H), 2.18 – 2.13 (m, 1H), 2.11 – 2.03 (m, 2H), 1.96 – 1.87 (m, 2H).

實施例 43   4-(4-((5-chloro-4-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例43由以下步驟製備：

第一步：將化合物43a（2 g, 10.05 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1.44 g, 12.06 mmol）溶於甲苯（20 mL）中，氮氣氛圍下，100 °C反應16小時。待反應結束，反應液直接濃縮得到粗品黃色固體43b（2.5 g, 收率97%）。ESI-MS (m/z): 254.4, 256.4 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物43b（2.5 g, 9.84 mmol）和異丙基肼鹽酸鹽（1.63 g, 14.76 mmol）溶於乙醇（25 mL）中，90 °C反應16小時。待反應結束，反應液直接濃縮得到粗品，粗品經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化得到黃色油狀物43c（2 g, 收率76%）。ESI-MS (m/z): 265.5, 267.5 [M+H]⁺。

第三步：將化合物43c（500 mg, 1.89 mmol），聯硼酸頻那醇酯（718.29 mg, 2.83 mmol），醋酸鉀（370.14 mg, 3.77 mmol），[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（137.98 mg, 0.19 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）中，氮氣氛圍下，反應液在100 °C下攪拌16 小時。待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到黃色油狀物43d（520 mg，收率88%）。ESI-MS (m/z): 313.7 [M+H]⁺。

第四步：將43d (200 mg, 0.64 mmol)，INT-4a (176.25 mg, 0.196 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（46.87 mg, 64.06 umol）和碳酸鈉（135.79 mg, 1.28 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）中，氮氣氛圍下，反應液在90 °C下攪拌16 小時。待反應結束後，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到黃色油狀物43e (150 mg, 收率70%)。ESI-MS (m/z): 333.1[M+H]⁺ 。  

第五步：將化合物43e（80 mg, 179.38 umol），INT-2b（59.99 mg, 312.11 umol），Brettohos Pd G₃（10.88 mg, 12.0 umol），碳酸銫（234.67 mg, 720.26 umol），Brettphos（12.89 mg, 24.01 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣氛圍下，100 °C攪拌16小時。待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）和反相製備色譜純化得到白色固體化合物43（10.7 mg, 收率9%）。ESI-MS (m/z): 489.0 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.06 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67 – 4.53 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 – 3.91 (m, 2H), 3.76 – 3.67 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

實施例 44   4-(4-((4-(1-(5-azaspiro[2.5]octan-8-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例44由以下步驟製備：

第一步：將化合物44a（300 mg, 1.33 mmol）溶於乙醇（5 mL）中，在0 ^oC下加入硼氫化鈉（76 mg, 2.0 mmol）。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物44b（302 mg, 收率99%）。

第二步：將化合物44b（302 mg, 1.32 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（690 mg, 3.96 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（853 mg, 6.60 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物44c（403 mg, 收率99%）。

第三步：將化合物44c（68 mg, 0.22 mmol）和化合物INT-8（60 mg, 0.15 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（97 mg, 0.30 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物44d（20 mg, 收率22%）。ESI-MS (m/z): 614.3 [M+H]⁺。

第四步：將化合物44d（20 mg, 0.03 mmol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸的二氧六環溶液（4M, 2 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物44（3 mg, 收率18%）。ESI-MS (m/z): 513.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 – 3.94 (m, 2H), 3.76 – 3.68 (m, 2H), 3.09 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H).

實施例 45   4-(4-((5-chloro-4-(1-(2-hydroxycyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例45由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-14（50 mg, 134.85 umol），33a（17.01 mg, 202.27 umol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（131.81 mg, 404.54 umol），90^oC下反應16小時。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌三次，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體45（12.16 mg, 收率19%）。ESI-MS (m/z): 455.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 4.29 – 4.22 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.75 – 3.68 (m, 2H), 2.23 – 2.14 (m, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 2H), 1.82 – 1.75 (m, 2H), 1.63 – 1.55 (m, 1H).

實施例 46   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例46由以下步驟製備：     

第一步：將化合物INT-4a（200 mg, 1.09 mmol）和4a（617 mg, 1.64 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶液中，依次加入1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀（80 mg, 0.11 mmol）和碳酸鈉（347 mg, 3.27 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於90 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到化合物46a（327 mg, 收率75%）。ESI-MS (m/z): 398.3 [M+H]⁺。

第二步：將化合物46a（100 mg, 0.25 mmol）和INT-2b（53 mg, 0.28 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入Brettohos Pd G₃（23 mg, 0.03 mmol），碳酸銫（164 mg, 0.51 mmol），Brettphos（27 mg, 0.05 umol），反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物46b（50 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 555.4 [M+H]⁺。

第三步：將化合物46b（50 mg, 0.09 mmol）溶於鹽酸的1,4二氧六環溶液（4M，2 mL）中。反應混合物在冰水浴下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物46 （7 mg, 收率17%）。ESI-MS (m/z): 454.1 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.18 – 3.13 (m, 2H), 2.77 – 2.69 (m, 2H), 2.07 – 2.01 (m, 2H), 1.99 – 1.90 (m, 2H).

實施例 47   4-(4-((5-fluoro-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例47由以下步驟製備：

第一步：將INT-1b (150 mg, 0.56 mmol)，INT-9a (113 mg, 0.68 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（41.2 mg, 56.36 umol）和碳酸鈉（119.5 mg, 1.13 mmol）溶於1，4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）中，氮氣氛圍下，反應液在100 °C下攪拌16 小時。待反應結束後，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到黃色固體47b (40 mg, 收率26.2%)。ESI-MS (m/z): 271.2[M+H]⁺ 。  

第二步：將化合物47b（40 mg, 147.8 umol），INT-2b（59 mg, 305.7 umol），Brettohos Pd G₃（10.66 mg, 11.8 umol），碳酸銫（230mg, 705 umol），Brettphos（12.6 mg, 23.5 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣氛圍下，100 °C攪拌16小時。待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物反相製備色譜純化得到白色固體化合物47（61 mg, 收率60.8%）。ESI-MS (m/z): 427.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).

實施例 48   4-(4-((4-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)thiazol-5-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例48由以下步驟製備：

第一步：將INT-7(48.94 mg, 0.22 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(9.63 mg, 0.24 mmol)，反應液在0^oC反應半個小時。將INT-18(90 mg, 0.18 mmol) 於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物48a(60 mg, 收率54%)。ESI-MS (m/z): 597.8[M+H]⁺。  

第二步：將化合物48a（60 mg, 0.1 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物48 （23.21 mg, 收率46）。ESI-MS (m/z): 498.2 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.74 – 3.70 (m, 2H), 3.68 – 3.60 (m, 2H), 3.57 – 3.50 (m, 2H), 3.27 – 3.21 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.60 (m, 2H).

實施例 49   4-(4-((5-(difluoromethyl)-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例49由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-19（50 mg, 0.165 mmol）和INT-2b（41 mg, 0.21 mmol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入對甲苯磺酸（8.5 mg, 49.5 umol），反應混合物在微波條件下90 ^oC攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用通過製備色譜純化得到化合物49（26.24 mg, 收率34.6%）。ESI-MS (m/z): 459.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 – 7.80 (m, 2H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

實施例 50   4-(4-((5-chloro-4-(1-((1-hydroxycyclopentyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例50由以下步驟製備：

第一步：將INT-14（35.00 mg, 0.09 mmol）, 50a（9.26 mg, 0.09 mmol），碳酸銫（61.51 mg, 0.19 mmol）溶於乙腈（5 mL）之中，反應液在氮氣保護下80攝氏度攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物50（15 mg，收率33.89%）。ESI-MS (m/z): 469.3[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 – 7.76 (m, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 1.72 – 1.63 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 4H).

實施例 51   4-(4-((4-(1-(3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例51由以下步驟製備：

第一步：將化合物51a（200 mg, 0.93 mmol），N,N-二異丙基乙胺（0.48 mL, 2.79 mmol），溶於二氯甲烷（5 mL）中，0 ^oC加入甲磺酸酐（242.46 mg, 1.39 mmol），室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（10 mL）稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌(10 mL×3)，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標化合物51b（220 mg, 收率80%）。  

第二步：將化合物INT-8（30 mg, 74.19 umol），51b（32.65 mg, 111.29 umol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（72.52 mg, 222.58 umol），90℃下反應16小時。待反應結束，反應液通過乙酸乙酯（10 mL）稀釋，飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/2）純化得到化合物51c（30 mg, 收率67%）。ESI-MS (m/z): 601.9 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物51c（30 mg, 49.87 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入鹽酸1，4-二氧六環溶液（49.87 uL, 199.46 umol, 4M）。反應混合物在室溫下繼續攪拌16小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物51（1.84 mg, 收率7%）。ESI-MS (m/z): 502.0 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.06 – 3.99 (m, 1H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.75 – 3.70 (m, 2H), 3.08 – 2.94 (m, 2H), 2.64 – 2.53 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.98 – 1.80 (m, 3H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

實施例 52   4-(2-methyl-4-((4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例52由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-1a（200 mg, 0.87 mmol），4a（363.06 mg, 0.96 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（64.01 mg, 87 umol），碳酸鉀（363.72 mg, 2.62 mmol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）/水（0.5 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到52a（243 mg，收率55%）。ESI-MS (m/z):444.3 [M+H]⁺。

第二步：將化合物52a（213 mg, 0.48 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（207.20 mg, 1.20 mmol），保持0 °C攪拌四個小時，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，減壓濃縮後得到52b（100 mg，收率43%）。ESI-MS (m/z): 476.8 [M+H]⁺。

第三步：將52b (83 mg, 175 umol)，INT-20(30 mg, 145 umol)，三氟乙酸(16.6 mg, 145.4 umol)溶於異丙醇(2 mL)的溶液之中，反應液在100 °C微波下攪拌兩個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過柱色譜層析（二氯甲烷：甲醇 =10：1）得到目標化合物52c (30 mg, 收率34%)。ESI-MS (m/z):601.9 [M+H]⁺。

第四步：將化合物52c（30 mg, 50 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物52（4 mg, 收率16%）。ESI-MS (m/z): 501.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.99 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 (qd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H).

實施例 53   4-(4-((5-chloro-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,4-thiazepan-5-one 1,1-dioxide  

實施例53由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4（46.5 mg, 0.16 mmol）和化合物INT-13（30 mg, 0.13 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（12.63 mg, 13 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（15.72 mg, 27 umol）和磷酸鉀（85.94 mg, 0.41 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ℃攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物53a（50 mg, 收率51%）。ESI-MS (m/z): 473.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物53a（50 mg, 0.11 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（45.61 mg, 0.26 mmol），保持0 °C攪拌四個小時，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，減壓濃縮殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物53（6 mg, 收率11%）。ESI-MS (m/z): 505.5[M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 2H), 3.50 – 3.41 (m, 4H), 2.99 – 2.90 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

實施例 54   4-(4-((4-(1-((1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例54由以下步驟製備：

第一步：將54a（500.00 mg，4.30 mmol），N,N-二異丙基乙胺（1.11 g，8.61 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（820.64 mg，4.30 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（50 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到目標化合物54b（38 mg，收率3.27%）。  

第二步：將54b（26.74 mg，0.10 mmol），INT-8（40.00 mg，0.10 mmol），碳酸銫（64.46 mg，0.20 mmol）溶於乙腈之中，反應液在80攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物54（15 mg，收率30.18%）。ESI-MS (m/z): 502.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 2H), 7.38 – 7.34 (m, 2H), 4.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.99 – 3.97 (m, 2H), 3.73 – 3.71 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.71 (m, 4H).

實施例 55   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,4-thiazepan-5-one 1,1-dioxide  

實施例55由以下步驟製備：

第一步：將INT-14b（800 mg，2.32 mmol）和鹽酸-二氧六環（4 mol/L, 1.16 mL）溶於1，4-二氧六環（10 mL）和水（2 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護和60攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（60 mL）調節反應液pH至7左右，二氯甲烷（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到55a（430 mg，收率71.12%）。ESI-MS (m/z): 259.4 [M-H]^-。

第二步：將化合物36c（211 mg，720 umol）和化合物55a（125 mg，480 umol）溶於乙腈（3 mL）中，加入碳酸銫（313 mg，960 umol）。反應混合物在80 ℃下攪拌反應8小時。待反應完全後，冷卻至 室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物55b（140 mg，收率63%）。ESI-MS (m/z): 458.1 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物55b（140 mg，306 umol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（155 mg，765 umol），反應液在0 ℃下攪拌4小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物55c（149 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 490.5 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物55c（149 mg，304 umol）和化合物INT-13（102 mg，461 umol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入三氟乙酸（4 mg，38 umol）。反應混合物於100 ℃微波條件下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（乙酸乙酯）純化得到化合物55d（140 mg，收率73%）。ESI-MS (m/z): 632.8 [M+H]⁺。

第五步：將化合物55d（140 mg，222 umol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，冰水浴降溫至0 ℃，加入間氯過氧苯甲酸（113 mg，554 umol），反應液在0 °C下攪拌4小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物55e（147 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 664.6 [M+H]⁺。  

第六步：將化合物55e（20 mg，32 umol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4 mol/L，2 mL）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物55的甲酸鹽（3 mg，收率17%）。ESI-MS (m/z): 563.5 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.11 – 4.06 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.96 – 2.93 (m, 2H), 1.92 – 1.87 (m, 2H), 1.81 – 1.71 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H).

實施例 56   4-(4-((5-chloro-4-(1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例56由以下步驟製備：

第一步：將化合物46（83 mg，183 umol）溶於甲醇（3 mL）中，加入甲醛水溶液（37% solution，0.02 mL），反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（78 mg，366 umol）加入至反應混合物中，反應混合物在室溫下繼續攪拌8小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物56（13 mg，收率15%）。ESI-MS (m/z): 468.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.73 – 3.68 (m, 2H), 2.90 – 2.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 – 1.99 (m, 6H).

實施例 57   4-(5-((5-chloro-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)morpholin-3-one  

實施例57由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-30（70 mg, 0.21 mmol）和INT-16（96 mg, 0.28 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（19 mg, 0.02 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（25 mg, 0.42 mmol），磷酸鉀（135 mg, 0.6 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下於110 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物57a（50 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 640.1 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物57a（50 mg, 0.08 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在冰水浴下攪拌1小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮得到化合物57b（40 mg, 收率94.8%）。   

第三步：將化合物57b（40 mg, 0.07 mmol）溶於甲醇（3 mL）和水（0.6 mL）的混合溶劑中,加入氫氧化鋰一水合物（15.5 mg, 0.37 mmol）。反應混合物在室溫條件下攪拌過夜。待反應完全後，反應液用通過製備色譜純化得到化合物57（10.41 mg, 收率28.2%）。ESI-MS (m/z): 498.0 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (q, J = 16.5 Hz, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.76 – 3.59 (m, 3H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 2.99 – 2.90 (m, 1H), 2.87 – 2.80 (m, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H).

實施例 58   4-(4-((4-(1-((3-methylazetidin-3-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例58由以下步驟製備：

第一步：將58a（150 mg，0.75 mmol），三乙胺（174.04 mg，1.72 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）之中，在室溫和空氣氛圍下向上述反應液之中加入甲基磺酸酐（199.74 mg，1.15 mmol），反應液在室溫下反應4個小時。反應結束後，加入水（30 mL）淬滅反應，二氯甲烷（60 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後直接用於下一步反應（160 mg，收率99.90%）。

第二步：將58b（110.54 mg，0.40 mmol），INT-8（80.00 mg，0.20 mmol），碳酸銫（128.93 mg，0.40 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，反應液在氮氣保護和90攝氏度攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入水（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（70 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品直接用於下一步反應。ESI-MS (m/z): 588.2 [M+H]⁺。

第三步：將58c（100.00 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅（50 mL）反應，二氯甲烷（100 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物58（25 mg，收率30.13%）。ESI-MS (m/z): 488.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 2H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 2H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.74 – 3.70 (m, 2H), 3.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H).

實施例 59   4-(4-((5-bromo-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例59由以下步驟製備：

第一步：在氮氣保護下將氫化鈉（11 mg，270 umol，純度60%）溶於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)的溶液之中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入INT-7（24 mg, 107 umol），維持0 °C並攪拌一小時，最後加入INT-21（45 mg, 107 umol），反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析到目標化合物59(13 mg, 收率24%)。ESI-MS (m/z): 487.4[M+H]⁺   

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 – 7.76 (m, 2H), 7.34 – 7.31 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).  

實施例 60   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(hydroxymethyl)phenyl)morpholin-3-one  

實施例60由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-15（30 mg, 89 umol）和化合物46a（42.61 mg, 106 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（8.16 mg, 9 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（10.32 mg, 18 umol）和磷酸鉀（56.77 mg, 0.26 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/3）純化得到化合物60a（50 mg, 收率80%）。ESI-MS (m/z): 698.3 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物60a（80 mg, 114 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物60（30 mg, 收率43%）。ESI-MS (m/z): 484.1[M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.41 – 4.31 (m, 2H), δ 4.25 – 4.14 (m, 2H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.64 – 2.54 (m, 2H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H).

實施例 61   4-(4-((4-(1-((1-((methylamino)methyl)cyclobutyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例61由以下步驟製備：

第一步：將化合物36b（500 mg, 2.32 mmol）、咪唑（474 mg, 6.97 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後將叔丁基二苯基氯矽烷（957 mg, 3.48 mmol）緩慢加入反應體系中，常溫下攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=20/1）純化得到61a（850 mg，收率80%）。ESI-MS (m/z): 454.5 [M+H]⁺。

第二步：在氮氣保護下將氫化鈉溶於（111 mg, 4.63 mmol）N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)的溶液之中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入61a（700 mg, 1.54 mmol），維持0 °C並攪拌一小時，最後加入碘甲烷（766 mg, 5.4 mmol），反應液在室溫下攪拌過夜。常溫下攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=40/1）純化得到61b（550 mg，收率76%）。ESI-MS (m/z): 468.3 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物61b（550 mg, 2.32 mmol）, 四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1 mol/L, 4.7 mL）溶於四氫呋喃（8 mL）中，常溫下攪拌過夜，待反應結束後，用乙酸乙酯萃取，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到61c（200 mg，收率74%）。ESI-MS (m/z): 454.5 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 3.46 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 – 1.88 (m, 3H), 1.83 – 1.73 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).

第四步：將化合物61c（40 mg, 0.18 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（91 mg, 0.52 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（112 mg, 0.87 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應4小時。待反應完全，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物61d（53 mg, 收率99%）。

第五步：將化合物61d（53 mg, 0.17 mmol）和化合物INT-8（60 mg, 0.17 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（112 mg, 0.34 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物61e（50 mg, 收率47%）。ESI-MS (m/z): 615.9 [M+H]⁺。

第六步：將化合物61e（50 mg, 81 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物61（20 mg, 收率47%）。ESI-MS (m/z): 516.1[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.97 – 1.91 (m, 2H), 1.82 (h, J = 6.7 Hz, 4H).

實施例 62   4-(4-((5-chloro-4-(1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例62由以下步驟製備：

第一步：將化合物62a（2 g, 19.2 mmol），三乙胺（8.03 mL, 57.6 mmol），溶於二氯甲烷（5 mL）中，0^oC緩慢滴加氯化亞碸（2.1 mL, 28.81 mmol），反應體系緩慢升至室溫，並在室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（100 mL）稀釋，飽和氯化銨水溶液洗滌(50 mL×3)，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到目標化合物62b（2.1 g, 收率72%）。  

第二步：將化合物62b（2.1 g, 13.98 mmol），一水合三氯化釕（315.21 mg, 1.4 mmol），溶於乙腈（20 mL）和水（20 mL）中，0^oC加入高碘酸鈉（5.98 g, 27.96 mmol），反應體系緩慢升至室溫，並在室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（50 mL×3）萃取，飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌(50 mL×3)，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標化合物62c（2 g, 收率86%）。  

第三步：將化合物INT-14（20 mg, 53.94 umol），62c（17.93 mg, 107.8 umol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（52.72 mg, 161.82 umol），90^oC下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（10 mL）稀釋，過濾濃縮後得到殘渣溶於乙腈（2 mL），加入一水合對甲苯磺酸（30.78 mg, 161.82 umol），在50^oC反應3小時。待反應結束後，冷卻至室溫，反應液直接濃縮後經反相製備色譜純化得到化合物62（2.3 mg, 收率9%）。ESI-MS (m/z): 457.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.75 – 3.68 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 0.85 (s, 6H).

實施例 63   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-(hydroxymethyl)phenyl)morpholin-3-one  

實施例63由以下步驟製備：

第一步：將化合物46a（100 mg，251 umol）和INT-22（93 mg，276 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（23 mg，25 umol），磷酸鉀（107 mg，502 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（29 mg，50 umol），反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物63a（90 mg，收率51%）。ESI-MS (m/z): 699.0 [M+H]⁺。

第二步：將化合物63a（90 mg，129 umol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4 mol/L，2 mL）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物63（21 mg，收率34%）。ESI-MS (m/z): 484.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 – 8.41 (m, 1H), 8.23 – 8.15 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.10 – 2.99 (m, 2H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H).

實施例 64   2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-5-carbonitrile  

實施例64由以下步驟製備：

第一步：將INT-7(32.99 mg, 149.81 umol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(6.49 mg，162.3 umol，60%純度)，反應液在0^oC反應半個小時。將INT-23(50 mg, 124.84 umol) 於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物64a(40 mg, 收率58%)。ESI-MS (m/z): 545.6[M+H]⁺。  

第二步：將化合物64a（40 mg, 73.45 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物64（11.37 mg, 收率34%）。ESI-MS (m/z): 445..2 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.76 – 3.70 (m, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 2.01 – 1.94 (m, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 2H).

實施例 65   4-(4-((4-(1-(2-amino-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例65由以下步驟製備：

第一步：將INT-14（50 mg，0.13 mmol），65a（33.87 mg，0.13 mmol），碳酸銫（87.87 mg，0.27 mmol）溶於乙腈（5 mL）之中，在氮氣保護和室溫下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品直接用於下一步反應（60 mg，收率94.29%）。ESI-MS (m/z): 471.8 [M+H]⁺。

第二步：將65b（60 mg，0.13 mmol），還原鐵粉（71.01 mg，1.27 mmol），氯化銨（27.20 mg，0.51 mmol）溶於乙醇（10 mL）和水（1 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護和80攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物65（15 mg，收率26.70%）。ESI-MS (m/z): 442.2 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.98 – 3.96 (m, 2H), 3.72 – 3.70 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.01 (s, 6H).

實施例 66   4-(4-((5-chloro-4-(2-(piperidin-4-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例66由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-28a（2 g，12.2 mmol）和66a（4.15 g，13.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（30 mL）和水（3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（713 mg，975 μmol）和碳酸鈉（3.9 g，36.6 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 9/1）純化得到化合物66b（1.75 g，收率53%）。ESI-MS (m/z): 267.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物66b（1.75 g，6.57 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，隨後加入二氧化鉑（372 mg，1.64 mmol），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌48小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 4/1）純化得到化合物66c（1.32 g，收率74%）。ESI-MS (m/z): 268.8 [M+H]⁺。

第三步：將化合物66c（1.23 g，4.58 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺（1.14 g，6.42 mmol），反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，加入水（20 mL）稀釋反應液，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到固體化合物66d（1.1 g，收率69%）。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.78 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.19 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.93 – 2.81 (m, 2H), 2.02 – 1.94 (m, 2H), 1.55 – 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

第四步：將化合物66d（600 mg，1.73 mmol）和聯硼酸頻那醇酯（1.32 g，5.2 mmol）溶於無水1,4-二氧六環（30 mL）中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（126 mg，172 μmol）和乙酸鉀（508 mg，5.18 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌3小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 3/2）純化得到化合物66e（438 mg，收率81%）。ESI-MS (m/z): 394.9 [M+H]⁺。

第五步：將化合物66e（150 mg，0.48 mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（176 mg，0.96 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（35 mg，48 umol）和碳酸鈉（152 mg，1.44 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/2）純化得到化合物66f（150 mg，收率70%）。ESI-MS (m/z): 414.8 [M+H]⁺。

第六步：將化合物66f（150 mg，361 umol）和INT-2b（91 mg，429 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（33 mg，36 umol），磷酸鉀（230 mg，1.08 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（42 mg，73 umol），反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物66g（125 mg，收率60%）。ESI-MS (m/z): 571.0 [M+H]⁺。

第七步：將化合物66g（125 mg，210 umol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.2 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.3 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物66（14 mg, 收率14%）。ESI-MS (m/z): 470.7[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 2H).

實施例 67   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例67由以下步驟製備：

第一步：將INT-14（40.00 mg，0.11 mmol）,67a（37.98 mg，0.13 mmol），碳酸銫（70.30 mg，0.22 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，反應液在氮氣保護和室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後直接用於下一步（55 mg，收率89.75%）。ESI-MS (m/z): 568.4[M+H]⁺  

第二步：將67b（45 mg，0.08 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，0攝氏度下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）調節pH到7左右，二氯甲烷（50 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析得到目標化合物67（15 mg，收率40.46）。MS (m/z): 469.9[M+H]⁺  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 – 7.77 (m, 2H), 7.34 – 7.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.44 – 2.40 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.62 – 1.54 (m, 2H), 1.33 – 1.27 (m, 1H), 1.14 – 1.05 (m, 1H).

實施例 68   4-acetyl-1-(4-((5-chloro-4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)piperazin-2-one  

實施例68由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4b（110 mg, 0.38 mmol），4-二甲氨基吡啶（48.8 mg, 0.38 mmol）溶於乙酸酐（3 mL）中，然後混合物在60 °C下攪拌3小時，待反應結束，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，再經二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）純化得到化合物68a（90 mg, 收率71%）。ESI-MS (m/z): 329.3 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物68a（40 mg, 0.17 mmol）和化合物INT-24（65.74 mg, 0.21 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（16 mg, 17 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（20 mg, 34 umol）和磷酸鉀（109.2 mg, 0.51 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 8/1）純化得到化合物68b（80 mg, 收率88%）。ESI-MS (m/z):526.42 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物68b（80 mg, 0.15 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，加入氫氧化鋰（11 mg, 0.45 mmol）。反應混合物在0 ^oC攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備液相色譜純化得到白色固體化合物68（10 mg, 收率13%）。ESI-MS (m/z): 484.4[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.82 (q, J = 3.8, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H).  

實施例 69   3-amino-1-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)pyrrolidin-2-one  

實施例69由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-25（60 mg, 205 umol）和化合物46a（90.26 mg, 226 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（18.86 mg, 21 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（24.53 mg, 42 umol）和磷酸鉀（131 mg, 0.62 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2/3）純化得到化合物69a（114 mg, 收率84%）。ESI-MS (m/z): 653.51 [M+H]⁺。

第二步：將化合物69a（114 mg, 171 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物69（10 mg, 收率12%）。ESI-MS (m/z): 453.5[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 2H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.76 – 3.68 (m, 2H), 3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.40 – 2.31 (m, 1H), 2.01 – 1.95 (m, 2H), 1.90 – 1.79 (m, 3H), 1.78 – 1.71 (m, 1H).

實施例 70   4-(4-((4-(1-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例70由以下步驟製備：

第一步：將化合物46（30 mg，66 umol）和冰醋酸（8 mg，132 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，隨後加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲（38 mg，99 umol）和N,N-二異丙基乙胺（26 mg，198 umol），反應混合物在室溫下攪拌4小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物70（5 mg，收率15%）。ESI-MS (m/z): 496.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 – 4.56 (m, 1H), 4.53 – 4.46 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.73 – 3.68 (m, 2H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 1H), 2.05 (s, 5H), 2.02 – 1.92 (m, 1H), 1.86 – 1.76 (m, 1H).

實施例 71   4-(4-((5-chloro-4-(1-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例71由以下步驟製備：

第一步：將化合物46（30 mg，66 umol）和2-溴乙基甲基醚（10 mg，73 umol）溶於乙腈（5 mL）中，隨後加入碘化鉀（11 mg，66 umol）和碳酸鉀（18 mg，132 umol），反應混合物在60℃下攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應混合物用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物71（4 mg，收率12%）。ESI-MS (m/z): 513.1 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.34 – 4.26 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 – 2.96 (m, 2H), 2.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 2.05 – 1.96 (m, 4H).

實施例 72   3-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one  

實施例72由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-31（100 mg, 251.08 umol），INT-26（108.3 mg, 301.29 umol），三(二亞苄基丙酮)雙鈀（22.99 mg, 24.11 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（29.06 mg, 50.22 umol），碳酸銫（245.42 mg, 753.23 umol），溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜。待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 20/1）純化得到化合物72a（70 mg, 收率38%）。ESI-MS (m/z): 721.7 [M+H]⁺。

第二步：將化合物72a（70 mg, 97.05 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物72 （36.45 mg, 收率61%）。ESI-MS (m/z): 521.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.59 – 4.49 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.41 – 2.33 (m, 2H), 2.13 – 1.99 (m, 4H), 1.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 4H).

實施例 73   4-(4-((5-chloro-4-(2-(piperazin-1-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例73由以下步驟製備：

第一步：將INT-7(93.36 mg, 423.94 umol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(16.96 mg，423.94 umol，60%純度)，反應液在0^oC反應半個小時。將INT-27(150 mg, 326.11 umol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物73a(100 mg, 收率53%)。ESI-MS (m/z): 572.3[M+H]⁺。  

第二步：將化合物73a（100 mg, 174.8 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物73 （15.58 mg, 收率18%）。ESI-MS (m/z): 471.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.54 – 3.48 (m, 4H), 2.86 – 2.74 (m, 4H).

實施例 74   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclopentyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例74由以下步驟製備：

第一步：將化合物74a（300 mg, 1.23 mmol），溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，混合物在0 °C下攪拌1小時，然後加入四氫鋰鋁（60.84 mg, 1.60 mmol），最後混合物在室溫下攪拌過夜，待反應結束，加入飽和酒石酸鉀鈉溶液（10 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 8/1）純化得到化合物74b（110 mg, 收率38%）。  

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.91 (s, 1H), 3.90 – 3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (d, J = 3.2 Hz, 2H) ,δ 1.26 (d, J = 2.7 Hz, 2H).

第二步：將三乙胺（106 mg, 1.05 mmol），二氯亞碸（83 mg, 0.7 mmol），咪唑（142 mg, 2.09 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，混合物在0 °C下攪拌1小時，然後加入化合物74b（80 mg, 0.35 mmol），最後混合物在室溫下攪拌過夜，待反應結束，加入水（5 mL）和二氯甲烷（10 mL）淬滅反應，依次用飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），飽和檸檬酸鈉（10 mL），飽和食鹽水（10 mL）洗滌，乾燥，過濾，旋乾，得到粗品74c（80 mg, 收率83%）。  

第三步：將化合物74c（80 mg, 0.29 mmol）溶於乙腈（2 mL）/水（2 mL）中，然後在0 °C下加入高碘酸鈉（124 mg, 0.58 mmol），水合三氯化釕（6 mg, 29 umol），最後反應體系在室溫下攪拌過夜，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，過濾，旋乾，得到74d（36 mg, 收率43%）。  

第四步：將化合物74d（36 mg, 0.12 mmol）和化合物INT-8（25 mg, 62 umol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（60 mg, 0.18 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物74e（28 mg, 收率73%）。ESI-MS (m/z): 616.3 [M+H]⁺。

第五步：將化合物74e（28 mg, 45 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL×3），有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物74（10 mg, 收率12%）。ESI-MS (m/z): 516.3[M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.99 – 3.96 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 – 3.61 (m, 2H), 1.61 – 1.57 (m, 3H), 1.53 – 1.49 (m, 3H), 1.41 – 1.37 (m, 2H).

實施例 75   4-(4-((5-chloro-4-(1-((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例75由以下步驟製備：

第一步：將化合物75a（100 mg, 0.44 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，依次加入甲磺酸酐（115 mg, 0.66 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（171 mg，1.32mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物75b（130 mg, 收率97%）。

第二步：將化合物75b（130 mg, 0.42 mmol）和化合物INT-14（70 mg, 0.19 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，加入碳酸銫（123 mg, 0.38 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物75c（100 mg, 收率91.3%）。ESI-MS (m/z): 580.6 [M+H]⁺。

第三步：將化合物75c（100 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物75（11 mg, 收率12.7%）。ESI-MS (m/z): 480.1 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 5.16 – 4.93 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 2H), 3.15 – 3.02 (m, 3H), 2.84 – 2.64 (m, 3H), 2.53 – 2.51 (m, 1H), 2.29 – 2.21 (m, 2H), 2.05 – 1.89 (m, 2H).

實施例 76   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 77   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例76和77由以下步驟製備：

第一步：將INT-17（160.00 mg，0.39 mmol），76a（165.45 mg，0.59 mmol），碳酸銫（257.29 mg，0.79 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）之中，反應液在氮氣保護下100攝氏度攪拌12個小時。反應結束後，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（60 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物76b（40 mg，收率17.22%）ESI-MS (m/z): 588.1[M+H]⁺，77b（27 mg，收率11.62%）。ESI-MS (m/z): 588.3[M+H]⁺。

第二步：將76b（40 mg，0.07 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）調節pH到7左右，二氯甲烷（50 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析純化得到目標化合物（19 mg，收率57.24%）。ESI-MS (m/z): 487.9[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 – 7.80 (m, 2H), 7.30 – 7.28 (m, 2H), 4.33 – 4.28 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.71 – 3.69 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.97 – 1.94 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 3H).

第三步：將77b（27 mg，0.05 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL），調節pH到7左右，二氯甲烷（50 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析純化得到目標化合物77。ESI-MS (m/z): 488.0[M+H]⁺ 。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 – 7.78 (m, 2H), 7.31 – 7.29 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.71 – 3.69 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.65 – 2.60 (m, 2H), 1.92 – 1.85 (m, 5H).   

實施例 78   5-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(3-oxomorpholino)benzonitrile  

實施例78由以下步驟製備：   

第一步：將化合物46a（134 mg，337 umol）和INT-32（93 mg，370 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（31 mg，34 umol），碳酸銫（220 mg，673 umol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（36 mg，67 umol），反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物78a（120 mg，收率59%）。ESI-MS (m/z): 612.5 [M+H]⁺。

第二步：將化合物78a（63 mg，103 umol）溶於四氫呋喃（1 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，加入氫氧化鋰（8 mg，309 umol），反應混合物在0℃下攪拌2小時。待反應完全後，反應液加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（10 mL×2）洗滌，水相用鹽酸水溶液（4 mol/L）調節pH至4，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物78b（61 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 598.6 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物78b（61 mg，102 umol）和氯化銨（14 mg，261 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，隨後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（75 mg，196 umol）和N,N-二異丙基乙胺（51 mg，391 umol），反應混合物在室溫下攪拌4小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物78c（11 mg，收率19%）。ESI-MS (m/z): 579.1 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物78c（11 mg，18 umol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4 mol/L，2 mL）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物78（3 mg，收率36%）。ESI-MS (m/z): 479.1 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.21 – 4.17 (m, 2H), 4.15 – 4.10 (m, 2H), 3.13 – 3.01 (m, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.94 – 1.82 (m, 2H).

實施例 79   4-(4-((4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例79由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-28（10 mg，26 umol）和化合物INT-2b（8 mg，38 u mol）溶於異丙醇（2 mL）中，加入三氟乙酸（1 mg，8 umol）。反應混合物於100 ^oC微波條件下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物79（2 mg, 收率16%）。ESI-MS (m/z): 505.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.91 (m, 4H), 3.77 – 3.70 (m, 2H), 3.53 – 3.45 (m, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 1H), 2.06 – 1.99 (m, 2H), 1.83 – 1.73 (m, 2H).

實施例 80   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(1-hydroxyethyl)phenyl)morpholin-3-one  

實施例80由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-29（68 mg, 194 umol）和化合物46a（116 mg, 291 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（18 mg, 20 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（23 mg, 39 umol）和磷酸鉀（123 mg, 0.68 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於120 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/99）純化得到化合物80a（80 mg, 收率67%）。ESI-MS (m/z): 612.0 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物80a（80 mg, 171 umol）溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，有機相乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物80（7 mg, 收率10%）。ESI-MS (m/z): 497.9[M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 1H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.46 – 4.40 (m, 1H), 4.25 – 4.14 (m, 2H), 4.03 – 3.95 (m, 2H), 3.80 – 3.74 (m, 1H), 3.68 – 3.63 (m, 1H), 3.17 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 14.4, 6.3 Hz, 3H).

實施例 81   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例81由以下步驟製備：   

第一步：將化合物36c（36 mg，36 umol）和化合物INT-14（30 mg，81 umol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（53 mg，162 umol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物81a（40 mg，收率87%）。ESI-MS (m/z): 568.6 [M+H]⁺。

第二步：將化合物81a（40 mg，71 umol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中，加入鹽酸的二氧六環溶液（4 mol/L，2 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL×3），合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物81（3 mg, 收率8%）。ESI-MS (m/z): 467.6 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.95 – 1.89 (m, 2H), 1.83 – 1.73 (m, 4H), 1.24 (s, 2H).

實施例 82   4-(4-((4-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-methoxypyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例82由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-11（80 mg, 282.96 umol），INT-2b（70.7 mg, 367.84 umol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（12.82 mg, 14.1 umol），碳酸銫（276.58 mg, 848.88 umol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（15.13 mg, 28.2 umol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過反相製備色譜純化得到白色固體化合物82（56.4 mg, 收率45%）。ESI-MS (m/z): 438.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.98 – 3.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

實施例 83   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-3-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 84   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclobutyl)methyl)-5-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例83和84由以下步驟製備：

第一步：將INT-17（100.00 mg, 0.25 mmol）,36c（108.60 mg，0.37 mmol），碳酸銫（160.80 mg，0.49 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，反應液在100攝氏度和氮氣氛圍下攪拌12個小時，反應結束後，冷卻至室溫，加入水（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（60 mL）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物83a（100 mg，收率67.26%）。ESI-MS (m/z): 602.1 [M+H]⁺，84a（30 mg，收率20.18%）ESI-MS (m/z): 602.1 [M+H]⁺。  

第二步：將83a（100.00 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度下向上述反應液之中加入三氟乙酸(1 mL)，反應液在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）調節溶於pH至7左右，二氯甲烷（50 mL）進行萃取。有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物83（23.38 mg，收率28.04%）。ESI-MS (m/z): 501.9[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.81 – 1.77 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H).

第三步：將84a（30.00mg，0.05 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度下向上述反應液之中加入三氟乙酸(1 mL)，反應液在0攝氏度下攪拌3個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）調節溶於pH至7左右，二氯甲烷（50 mL）進行萃取。有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物84（8.00 mg，收率31.98%）。ESI-MS (m/z): 502.0[M+H]⁺。

實施例 85   4-(4-((5-chloro-4-(3-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例85由以下步驟製備：

第一步：將化合物85a（200 mg，581 μmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，隨後在氮氣氛圍下緩慢滴加正丁基鋰（872 μL，2.5 mol/L in hexanes），反應混合物在-78 ℃下攪拌30分鐘，隨後加入異丙醇頻哪醇硼酸酯（216 mg，1.16 mmol），反應混合物繼續在-78 ℃下攪拌2小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/1）純化得到化合物85b（197 mg，收率87%）。ESI-MS (m/z): 391.1 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物85b（177 mg，452 μmol）和INT-4a（108 mg，588 μmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（33 mg，45 μmol）和碳酸鈉（96 mg，905 μmol），反應混合物在氮氣氛圍下80 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物85c（180 mg，收率96%）。ESI-MS (m/z): 412.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物85c（100 mg，243 μmol）和INT-2b（60 mg，315 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（22 mg，25 μmol），磷酸鉀（103 mg，485 μmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（28 mg，48 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物85d（113 mg，收率82%）。ESI-MS (m/z): 568.1 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物85d（113 mg，199 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（113 mg，995 μmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物85（30 mg，收率32%）。ESI-MS (m/z): 467.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 4.26 – 4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 – 3.94 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.08 – 2.98 (m, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 2H), 1.84 – 1.75 (m, 2H).

實施例 86   4-(4-((5-chloro-4-(5-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例86由以下步驟製備：

第一步：將化合物86a（150 mg，436 μmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，隨後在氮氣氛圍下緩慢滴加正丁基鋰（178 μL，2.5 mol/L in hexanes），反應混合物在-78 ℃下攪拌30分鐘，隨後加入異丙醇頻哪醇硼酸酯（162 mg，872 μmol），反應混合物繼續在-78 ℃下攪拌2小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/1）純化得到化合物86b（170 mg，收率99%）。ESI-MS (m/z): 392.0 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物86b（170 mg，434 μmol）和INT-4a（103 mg，565 μmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（32 mg，43 μmol）和碳酸鈉（92 mg，869 μmol），反應混合物在氮氣氛圍下80 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物86c（130 mg，收率73%）。ESI-MS (m/z): 413.0 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物86c（130 mg，315 μmol）和INT-2b（79 mg，410 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（29 mg，32 μmol），磷酸鉀（134 mg，630 μmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（37 mg，63 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物86d（177 mg，收率98%）。ESI-MS (m/z): 567.6 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物86d（177 mg，311 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（177 mg，1.56 mmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物86（15 mg，收率10%）。ESI-MS (m/z): 467.5 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 – 7.72 (m, 2H), 7.33 – 7.29 (m, 2H), 4.35 – 4.27 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.09 – 3.01 (m, 2H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.96 – 1.87 (m, 2H), 1.83 – 1.76 (m, 2H).

實施例 87   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 88   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例87、88由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-17（74 mg，183 umol）和化合物87a（43 mg，237 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（119 mg，365 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到：

化合物87（30 mg，收率34%），ESI-MS (m/z): 489.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 4.57 – 4.48 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 – 3.94 (m, 4H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.49 – 3.42 (m, 2H), 2.04 – 1.92 (m, 4H).

和化合物88（10 mg，收率11%）。ESI-MS (m/z): 489.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.75 – 4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 – 3.94 (m, 4H), 3.73 – 3.67 (m, 2H), 3.58 – 3.50 (m, 2H), 2.13 – 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.86 (m, 2H).

實施例 89   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(methoxymethyl)phenyl)morpholin-3-one  

實施例89由以下步驟製備：

第一步：將INT-33（80.97 mg，0.34 mmol），89a（130.00 mg，0.33 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（29.89 mg，0.03 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（18.89 mg，0.03 mmol），磷酸鉀（138.57 mg，0.65 mmol）溶於1，4-二氧六環（8 mL）之中，反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮旋乾得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到89b（170.00 mg，收率87.08%）。ESI-MS (m/z): 598.6[M+H]⁺。

第二步：將89b（110.00 mg，0.18 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）淬滅，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物89（40.00 mg，收率43.67%）。ESI-MS (m/z): 497.9[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.23 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.37-4.35(m, 2H), 4.27 – 4.18 (m, 4H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H).

實施例 90   (R)-4-(4-((4-(2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)thiazol-5-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例90由以下步驟製備：

第一步：將INT-7(86.18 mg, 391.33 μmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中， 降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(16.96 mg, 423.94 μmol, 60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將INT-34(150 mg, 326.11 μmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物90a(100 mg, 收率53%)。ESI-MS (m/z): 572.2 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物90a(100 mg, 174.8 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中，室溫下加入三氟乙酸(0.5 mL)。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺(2 mL)，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物90(18.48 mg, 收率22%)。ESI-MS (m/z): 471.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.45 – 8.42 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.75 – 3.70 (m, 3H), 3.67 – 3.60 (m, 2H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 1.96 – 1.79 (m, 1H).

實施例 91   (S)-4-(4-((4-(2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)thiazol-5-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例91由以下步驟製備：

第一步：將INT-7(45.96 mg, 208.71 μmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中， 降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(9.04 mg，226.1 μmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將INT-35(80 mg, 173.92 μmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物91a(70 mg, 收率70%)。ESI-MS (m/z): 572.0 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物91a(70 mg, 122.36 μmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中，室溫下加入三氟乙酸(0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺(2 mL)，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物91(7.02 mg, 收率12%)。ESI-MS (m/z): 471.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.45 – 8.42 (m, 1H), 8.41 – 8.38 (m, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.70 (m, 2H), 3.69 – 3.58 (m, 3H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 1H).

實施例 92   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 93   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例92和93由以下步驟製備：

第一步：將92a（250 mg，1.10 mmol），4-二甲氨基吡啶（201.56 mg，1.65 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（284.3 mg，2.2 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0 ^oC下加入對甲苯磺醯氯（314.54 mg，1.65 mmol），反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液加入水（30 mL），二氯甲烷（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷=1/10）得到目標化合物92b（200 mg，收率47%）ESI-MS (m/z): 382.0 [M+H]⁺。

第二步：將INT-17（200 mg，0.49 mmol），92b（197.69 mg，0.52 mmol），碳酸銫（482.41 mg，1.48 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）之中，反應液在110 ^oC攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物92c（50 mg，收率16%）ESI-MS (m/z): 614.0 [M+H]⁺，93c（15 mg，收率4.9%）。ESI-MS (m/z): 613.8 [M+H]⁺。

第三步：將92c（50 mg，81.36 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物92（16.38 mg, 收率39%）。ESI-MS (m/z): 513.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 – 8.43 (m, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 5.06 – 4.81 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55 – 3.44 (m, 1H), 3.22 – 3.09 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.27 – 2.15 (m, 2H), 2.05 – 1.83 (m, 2H).

第四步：將93c（15 mg，24.41 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物93（6.75 mg, 收率53%）。ESI-MS (m/z): 513.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.69 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m, 2H), 5.17 – 4.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.72 – 3.66 (m, 2H), 3.50 – 3.42 (m, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 2.95 – 2.84 (m, 2H), 2.75 – 2.62 (m, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 1H), 2.29 – 2.20 (m, 2H), 2.08 – 1.99 (m, 1H), 1.94 – 1.84 (m, 1H).

實施例 94   4-(4-((4-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)thiazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例94由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-36（57 mg，129 μmol）和INT-2b（32 mg，168 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（12 mg，13 μmol），磷酸鉀（55 mg，258 μmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（15 mg，26 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物94a（45 mg，收率58%）。ESI-MS (m/z): 598.4 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物94a（45 mg，75 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（55 mg，477 μmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物94（7 mg，收率15%）。ESI-MS (m/z): 498.0 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 3.59 – 3.49 (m, 4H), 3.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 – 1.62 (m, 4H).

實施例 95   外消旋： 4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3R,4R)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one 和 4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3S,4S)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 96   外消旋： 4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3R,4R)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one 和 4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3S,4S)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例95和96由以下步驟製備：

第一步：將95a（120 mg，0.56 mmol），4-二甲氨基吡啶（102.14 mg，0.84 mmol），N,N-二異丙基乙胺（144.07 mg，1.11 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中，在氮氣保護和室溫條件下，將對甲苯磺醯氯（159.40 mg，0.84 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中。反應結束後，加入水（20 mL），二氯甲烷（25 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得到目標產物95b（150 mg，收率72.84%）。

第二步：將95b（150.44 mg，0.41 mmol），INT-17（110.00 mg，0.27 mmol）,碳酸銫（176.88 mg，0.54 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物95c（50.00 mg，收率30.57%），ESI-MS (m/z): 602.0 [M+H]⁺和96c（30.00 mg，收率18.34%），ESI-MS (m/z): 602.0 [M+H]⁺。

第三步：將95c（50 mg，82.99 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物95（28.53 mg，收率68%）。ESI-MS (m/z): 501.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.99 – 3.92 (m, 3H), 3.73 – 3.67 (m, 2H), 3.08 – 2.96 (m, 2H), 2.59 – 2.50 (m, 1H), 2.22 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.99 – 1.82 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

第四步：將96c（30.00 mg，0.05 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入三氟乙酸（1 mL），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）淬滅，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經反相柱色譜層析得到目標產物96（8.00 mg，收率31.98%）。ESI-MS (m/z): 504.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J =10.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.71 – 3.68 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.37 – 2.28 (m, 1H), 2.12 – 2.06 (m, 1H), 1.98 – 1.89 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 0.60 (d, J =5.0 Hz, 3H).

實施例 97   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-flμorophenyl)morpholin-3-one  

實施例 98   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-flμorophenyl)morpholin-3-one  

實施例97和98由以下步驟製備：

第一步：將INT-37（242.09 mg，1.02 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，在0 ^oC和氮氣保護下加入鈉氫（37.75 mg，0.94 mmol，60%純度），反應液在0 ^oC下攪拌半個小時。然後，在0 ^oC下將INT-17f（300 mg，0.72 mmol）加入到上述反應液之中，反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相後，經飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到目標化合物97a（300 mg，收率76%）。ESI-MS (m/z): 542.7 [M+H]⁺。  

第二步：將97a（300 mg，0.55 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（1 mL）和三氟乙酸（1 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護下80 ^oC反應16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）得到目標化合物97b（140 mg，收率59%）。ESI-MS (m/z): 423.3[M+H]⁺。  

第三步：將97b（140 mg，0.33 mmol），76a（138.61 mg，0.50 mmol），碳酸銫（323.33 mg，0.99 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）之中，反應液在110 ^oC攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標化合物97c（40 mg，收率20%）ESI-MS (m/z): 605.9 [M+H]⁺，98c（20 mg，收率10%）ESI-MS (m/z): 605.8 [M+H]⁺。

第四步：將97c（40 mg，65.95 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物97（30.6 mg, 收率91%）。ESI-MS (m/z): 506.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 – 3.94 (m, 2H), 3.78 – 3.72 (m, 2H), 3.20 – 3.12 (m, 2H), 2.76 – 2.65 (m, 2H), 2.43 – 2.34 (m, 0H), 2.07 – 1.99 (m, 2H), 1.97 – 1.87 (m, 2H).

第五步：將98c（20 mg，32.98 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物98（10.83 mg, 收率64%）。ESI-MS (m/z): 505.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.29 – 7.17 (m, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.80 – 3.73 (m, 2H), 3.07 – 3.01 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 4H).

實施例 99 和實施例 100   4-(4-((5-chloro-4-(1-((3S,4R)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one and 4-(4-((5-chloro-4-(1-((3R,4S)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例99和實施例100由以下步驟製備：

第一步：將99a（250 mg，1.16 mmol），4-二甲氨基吡啶（212.8 mg，1.74 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（300.15 mg，2.32 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0 ^oC下加入對甲苯磺醯氯（332.08 mg，1.74 mmol），反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液加入水（30 mL），二氯甲烷（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷=1/10）得到目標化合物99b（300 mg，收率69%）ESI-MS (m/z): 369.8 [M+H]⁺。

第二步：將INT-14（150 mg，0.40 mmol），99b（224.2 mg，0.61 mmol），碳酸銫（395.42 mg，1.21 mmol）溶於乙腈（2 mL）之中，反應液在90 ^oC攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經粗品經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）得到順式混合物（140 mg），再經手性拆分得到目標化合物99c（35.22 mg）ESI-MS (m/z): 567.8 [M+H]⁺，100c（33.34 mg）ESI-MS (m/z): 567.8 [M+H]⁺。  

第三步：將99c（35.22 mg，62.0 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物99（18.19 mg，收率62%）。ESI-MS (m/z): 468.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.59 – 8.46 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 – 4.46 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 3.92 (m, 2H), 3.76 – 3.67 (m, 2H), 3.28 – 3.00 (m, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.67 – 2.52 (m, 1H), 2.32 – 2.06 (m, 2H), 2.00 – 1.74 (m, 1H), 0.74 – 0.59 (m, 3H).

第四步：將100c（33.34 mg，58.69 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物100（18.76 mg， 收率68%）。ESI-MS (m/z): 468.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.61 – 8.47 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.67 – 4.45 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.03 – 3.94 (m, 2H), 3.75 – 3.69 (m, 2H), 3.30 – 3.10 (m, 2H), 2.84 – 2.79 (m, 1H), 2.67 – 2.53 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 1H), 2.19 – 2.07 (m, 1H), 1.95 – 1.81 (m, 1H), 0.73 – 0.60 (m, 3H).

實施例 101 和實施例 102   4-(4-((5-chloro-4-(1-((3S,4S)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one and 4-(4-((5-chloro-4-(1-((3R,4R)-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例101和實施例102由以下步驟製備：

第一步：將101a（200 mg，0.93 mmol），4-二甲氨基吡啶（170.24 mg，1.39 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（240.12 mg，1.86 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，0 ^oC下加入對甲苯磺醯氯（265.67 mg，1.39 mmol），反應液緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液加入水（30 mL），二氯甲烷（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷=1/10）得到目標化合物101b（300 mg，收率87%）ESI-MS (m/z): 370.1 [M+H]⁺。

第二步：將INT-14（200 mg，0.54 mmol），101b（298.93 mg，0.81 mmol），碳酸銫（527.23 mg，1.62 mmol）溶於乙腈（2 mL）之中，反應液在90 ^oC攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經粗品經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=1/2）得到順式混合物（200 mg），再經手性拆分得到目標化合物101c（49.31 mg）ESI-MS (m/z): 567.7 [M+H]⁺，102c（69.52 mg）ESI-MS (m/z): 567.7 [M+H]⁺。  

第三步：將101c（49.31 mg，86.8 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物101（16.32 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 468.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.72 – 8.57 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 2H), 7.40 – 7.27 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.07 – 3.94 (m, 3H), 3.77 – 3.66 (m, 2H), 3.11 – 2.89 (m, 1H), 2.66 – 2.53 (m, 1H), 2.30 – 2.14 (m, 1H), 2.05 – 1.79 (m, 2H), 0.69 – 0.53 (m, 3H).

第四步：將102c（69.52 mg，122.38 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）之中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌3個小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物102（23.09 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 468.5 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.72 – 8.57 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.09 – 3.92 (m, 3H), 3.77 – 3.69 (m, 2H), 3.11 – 2.95 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 1H), 2.33 – 2.22 (m, 1H), 2.07 – 1.83 (m, 3H), 0.67 – 0.54 (m, 3H).

實施例 103   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methylphenyl)morpholin-3-one  

實施例 104   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methylphenyl)morpholin-3-one  

實施例103、104由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-38（150 mg，358 μmol）和化合物76a（130 mg，465 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸銫（233 mg，465 μmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物103a（50 mg，收率23%），ESI-MS (m/z): 602.2 [M+H]⁺；和化合物104a（30 mg，收率14%），ESI-MS (m/z): 602.2 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物103a（50 mg，83 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（65 mg，573 μmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物103（20 mg，收率48%）。ESI-MS (m/z): 502.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 1H), 4.31 – 4.23 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.73 – 3.68 (m, 2H), 3.06 – 3.00 (m, 2H), 2.58 – 2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 2H), 1.81 – 1.72 (m, 2H).

第三步：將化合物104a（30 mg，50 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（65 mg，573 μmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物104（8 mg，收率32%）。ESI-MS (m/z): 501.5 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 4.46 – 4.38 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.63 – 2.56 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.76 (m, 2H).  

實施例 105   4-(4-((4-(1-((1R,3R)-3-aminocyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例105由以下步驟製備：

第一步：將化合物105a（100 mg，0.50 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，依次加入甲磺酸酐（130 mg，0.75 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（194 mg，1.5mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物105b（130 mg，收率94%）。

第二步：將化合物105b（130 mg，0.46 mmol）和化合物INT-14（50 mg，0.13 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，加入碳酸銫（87.9 mg，0.27 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液濃縮，得到化合物105c（70 mg，收率93.7%）。ESI-MS (m/z): 554.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物105c（70 mg， 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物105（35.6 mg，收率62%）。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81– 7.75 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 5.13 – 4.98 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.84 – 3.76 (m, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 2.37 – 2.29 (m, 2H), 2.23 – 2.17 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 1.67 – 1.54 (m, 1H).

實施例 106   4-(4-((4-(1-((1S,3S)-3-aminocyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例106由以下步驟製備：

第一步：將化合物106a（100 mg，0.50 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，依次加入甲磺酸酐（130 mg，0.75 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（194 mg，1.5mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物106b（130 mg，收率94%）。

第二步：將化合物106b（130 mg，0.46 mmol）和化合物INT-14（50 mg，0.13 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，加入碳酸銫（87.9 mg，0.27 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液濃縮，得到化合物106c（70 mg，收率93.7%）。ESI-MS (m/z): 554.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物106c（70 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0 ℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物106（46.6 mg，收率81%）。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 5.13 – 4.97 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 2H), 3.77 – 3.68 (m, 3H), 2.38 – 2.22 (m, 2H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 2.08 – 1.90 (m, 2H), 1.61 – 1.49 (m, 1H).

實施例 107   4-(4-((4-(1-((1R,3S)-3-aminocyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例107由以下步驟製備：

第一步：將化合物107a（100 mg， 0.50 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，依次加入甲磺酸酐（130 mg，0.75 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（194 mg，1.5mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物107b（130 mg，收率94%）。

第二步：將化合物107b（130 mg，0.46 mmol）和化合物INT-14（50 mg，0.13 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，加入碳酸銫（87.9 mg，0.27 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液濃縮，得到化合物107c（70 mg，收率93.7%）。ESI-MS (m/z): 554.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物107c（70 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0 ℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物107（30.82 mg，收率53.7%）。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 4.95 – 4.81 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.20 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.79 (m, 2H), 1.76 – 1.61 (m, 1H).

實施例 108   4-(4-((4-(1-((1S,3R)-3-aminocyclopentyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例108由以下步驟製備：

第一步：將化合物108a（100 mg，0.50 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，依次加入甲磺酸酐（130 mg，0.75 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（194 mg，1.5mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（15 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL×2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物108b（130 mg，收率94%）。

第二步：將化合物108b（130 mg，0.46 mmol）和化合物INT-14（50 mg，0.13 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，加入碳酸銫（87.9 mg，0.27 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液濃縮，得到化合物108c（70 mg，收率93.7%）。ESI-MS (m/z): 554.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物108c（70 mg，0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0 ℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物108（31 mg，收率54%）。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ9.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 4.98 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.05 – 3.93 (m, 2H), 3.76 – 3.70 (m, 2H), 3.67 – 3.57 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 1H), 2.25 – 2.02 (m, 4H), 1.93 – 1.82 (m, 1H).

實施例 109   4-(4-((4-(1-((3S)-3-aminocyclohexyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例109由以下步驟製備：

第一步：將化合物109a（300 mg，1.41 mmol）溶於甲醇（2 mL）和四氫呋喃（5 mL）中，在0 ^oC下加入硼氫化鈉（80 mg，2.11 mmol）。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物109b（280 mg, 收率92%）。

第二步：將化合物109b（130 mg，0.61 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL）中，依次加入4-二甲氨基吡啶（111 mg，0.91 mmol），N,N-二異丙基乙胺（156 mg，1.21 mmol）和對甲苯磺醯氯（172 mg，0.91 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，再用二氯甲烷萃取（10 mL×3），用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）得到化合物109c（173 mg，收率77%）。ESI-MS (m/z): 370.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物109c（173 mg，469 umol）和化合物INT-14（57 mg，153 μmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（125 mg，384 umol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，再用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/99）得到化合物109d（85 mg，收率97%）。ESI-MS (m/z): 567.8 [M+H]⁺。

第四步：將109d（85 mg，149 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）之中，加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在0 ^oC下攪拌1個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL），調節pH到7左右，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，殘餘物經過反相柱色譜層析純化得到目標化合物109（85 mg，收率49%）。ESI-MS (m/z): 469.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 4.73 (tt, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.78 – 3.67 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 1H), 2.00 – 1.95 (m, 1H), 1.93 – 1.79 (m, 4H), 1.59 – 1.52 (m, 2H), 1.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H).

實施例 110   4-(4-((4-(1-((3R)-3-aminocyclohexyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例110由以下步驟製備：

第一步：將化合物110a（130 mg, 0.61 mmol）溶於甲醇（2 mL）和四氫呋喃（5 mL）中，在0 ^oC下加入硼氫化鈉（34.6 mg, 0.91 mmol）。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物110b（130 mg, 收率99%）的粗品。

第二步：將化合物110b（130 mg, 0.61 mmol）溶於二氯甲烷（4 mL）中，依次加入4-二甲氨基吡啶（111 mg, 0.91 mmol），N,N-二異丙基乙胺（156 mg, 1.21 mmol）和對甲苯磺醯氯（172 mg, 0.91 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，再用二氯甲烷萃取（10 mL×3），用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）得到化合物110c（190 mg，收率85%）。ESI-MS (m/z): 370.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物110c（190 mg，511 umol）和化合物INT-14（60 mg，162 umol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（158 mg，485 umol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液（4 mL）淬滅，再用乙酸乙酯萃取（10 mL×3），用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/99）得到化合物110d（67 mg，收率72%）。ESI-MS (m/z): 567.8 [M+H]⁺。

第四步：將110d（67 mg，118 umol）溶於二氯甲烷（2 mL）之中，加入三氟乙酸（0.5 mL），反應液在0 ^oC下攪拌1個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL），調節pH到7左右，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，殘餘物經過反相柱色譜層析純化得到目標化合物110（30 mg，收率54%）。ESI-MS (m/z): 469.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.76 – 4.65 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.99 – 1.93 (m, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 3H), 1.63 – 1.41 (m, 4H).

實施例 111   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclopentyl)methyl)-3-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 112   4-(4-((4-(1-((1-(aminomethyl)cyclopentyl)methyl)-5-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例111 ， 112由以下步驟製備：

第一步：將化合物74d（200 mg, 690 μmol），INT-17（140 mg, 345 μmol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（225 mg, 690 μmol），80 ^oC下反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物111a（170 mg, 收率79%）和化合物112a（30 mg, 收率14%）。ESI-MS (m/z): 615.8 [M+H]⁺ ；112a（30 mg, 收率14%）。ESI-MS (m/z): 615.8 [M+H]⁺。

第二步：將化合物111a（170 mg, 272 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.2 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.3 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物111（85 mg, 收率60%）。ESI-MS (m/z): 515.83[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.58 – 1.52 (m, 4H), 1.52 – 1.44 (m, 2H), 1.40 – 1.33 (m, 2H).

第三步：將化合物112a（30 mg, 48 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.2 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.3 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物112（17 mg, 收率67%）。ESI-MS (m/z): 515.83[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 – 8.12 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.0, 4.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.59 – 1.48 (m, 8H).

實施例 113   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluorophenyl)morpholin-3-one  

實施例 114   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-fluorophenyl)morpholin-3-one  

實施例113、114由以下步驟製備：

第一步：將氫化鈉（28 mg，687 umol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入INT-37（150 mg，630 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入INT-17f（237 mg，573 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物113a（300 mg，收率96%）。ESI-MS (m/z): 543.8 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物113a（300 mg，552 umol）溶於1,2-二氯乙烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（315 mg，2.76 mmol）。反應混合物在80 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物113b（222 mg，收率95%）。ESI-MS (m/z): 422.9 [M+H]⁺。

第三步：將化合物113b（222 mg，525 umol）和化合物76a（190 mg，682 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸銫（342 mg，1.05 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物113c（100 mg，收率32%）。ESI-MS (m/z): 605.9 [M+H]⁺；和114a（80 mg，收率25%）。ESI-MS (m/z): 605.9 [M+H]⁺。

第四步：將化合物113c（100 mg，165 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（94 mg，824 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物113（30 mg，收率36%）。ESI-MS (m/z): 505.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 – 4.27 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.65 – 3.61 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.61 – 2.53 (m, 2H), 2.00 – 1.93 (m, 2H), 1.84 – 1.76 (m, 2H).

第五步：將化合物114a（80 mg，113 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（64 mg，565 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物114（20 mg，收率35%）。ESI-MS (m/z): 505.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 – 4.46 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.66 – 3.62 (m, 2H), 3.12 – 3.04 (m, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H), 1.97 – 1.85 (m, 4H).

實施例 115   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylphenyl)morpholin-3-one  

實施例115由以下步驟製備：

第一步：將氫化鈉（3 mg，76 umol）溶於N,N,-二甲基甲醯胺（5 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入INT-20（18 mg，76 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入INT-39（30 mg，63 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30/1）純化得到化合物115a（30 mg，收率79%）。ESI-MS (m/z): 602.1 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物115a（46 mg，50 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（29 mg，249 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物115的醋酸鹽（5mg，收率20%）。ESI-M5S (m/z): 502.6 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.24 – 4.13 (m, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.66 – 3.63 (m, 2H), 3.20 – 3.11 (m, 2H), 2.82 – 2.73 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 2H), 1.95 – 1.89 (m, 2H).

實施例 116   4-(4-((5-chloro-4-(1-(3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例116由以下步驟製備：

第一步：將116a（200.00 mg，912 umol），N,N-二異丙基乙胺（236 mg，1.82 mmol），4-二甲氨基吡啶（167 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（261 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷）純化得到目標化合物116b（220 mg，收率65%）。ESI-MS (m/z): 391.1 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-14（30 mg，81 umol）和化合物116b（45 mg，121 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（53 mg，162 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物116c（46 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 572.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物116c（46 mg，81 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（46 mg，402 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物116（10 mg，收率26%）。ESI-M5S (m/z): 471.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.36 – 7.31 (m, 2H), 4.90 – 4.72 (m, 1H), 4.65 – 4.56 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.74 – 3.69 (m, 2H), 3.01 – 2.93 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 2H).

實施例 117   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-(methoxymethyl)phenyl)morpholin-3-one  

實施例117由以下步驟製備：

第一步：將INT-38b（400.00 mg，1.69 mmol）溶於甲酸（10 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到白色固體117a（447.42 mg，收率100.00%）。ESI-MS (m/z): 265.2 [M+H]⁺。

第二步：將117a(122.60 mg, 0.46 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中， 降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(28.55 mg, 0.71 mmol)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將INT-39(170.00 mg, 0.36 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物117b(200.00 mg, 收率88.60%)。ESI-MS (m/z): 631.8[M+H]⁺。

第三步：將化合物117b（100.00 mg, 0.16 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物117 （40.00 mg, 收率47.52%）。ESI-MS (m/z): 531.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.46 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.68 – 2.61 (m, 2H), 1.97 – 1.84 (m, 5H).

實施例 118   4-(4-((4-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)thiazol-5-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例118由以下步驟製備：

第一步：將118a(2.00 g, 8.23 mmol)，118b(1.75 g, 4.12 mmol)和碳酸鉀(1.37 g, 9.88 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，90攝氏度下攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯(50 mL)稀釋後，再經飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到目標化合物118c(1.20 g, 收率38.94%)。ESI-MS (m/z): 373.9[M+H]⁺。

第二步：將化合物118c(300.00 mg, 0.81 mmol)溶於四氫呋喃(8 mL)中，在-78攝氏度和氮氣保護下逐滴加入正丁基鋰(0.6 mL，2 mol/L, 四氫呋喃溶液）。反應液在-78攝氏度下繼續攪拌0.5小時。然後在-78攝氏度下逐滴加入118d(521.79 mg，1.60 mmol)，反應液在-78攝氏度下攪拌2個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（60 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到化合物118e(496.04 mg, 收率100.00%)。ESI-MS (m/z): 586.0 [M+H]⁺。

第三步：將118e（472.17 mg，0.81 mmol），INT-14a（157.60 mg，0.81 mmol），四（三苯基膦）鈀（93.36 mg，0.08 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在90攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標化合物118f（230 mg，收率62.71%）。ESI-MS (m/z): 453.9[M+H]⁺。

第四步：將118f（400.00 mg，0.88 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在0攝氏度和空氣氛圍下加入間氯過氧苯甲酸（447.18 mg，2.20 mmol，純度85%），反應液在0攝氏度下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL）和硫代硫酸鈉水溶液（40 mL）淬滅反應，二氯甲烷（50 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到目標化合物118g（340 mg，收率79.40%）。ESI-MS (m/z): 485.8[M+H]⁺。

第五步：將INT-7(88.36 mg, 0.40 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(24.69 mg, 0.62 mmol)，反應液在0^oC反應半個小時。將118g(150.00 mg, 0.31 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物118h(100.00 mg, 收率54.17%)。ESI-MS (m/z): 598.1[M+H]⁺。

第六步：將化合物118h（50.00 mg, 0.08 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物118 （30.00 mg, 收率72.06%）。ESI-MS (m/z): 497.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 – 7.74 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.72 – 3.70 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.99-1.97 (d, J = 2.4 Hz, 4H).

實施例 119   4-(4-((4-(1-((1R,3R)-3-aminocyclopentyl)-3-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例 120   4-(4-((4-(1-((1R,3R)-3-aminocyclopentyl)-5-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例119 ， 120由以下步驟製備：

第一步：將化合物105b（250 mg，0.89 mmol）和化合物INT-17（100 mg，0.246 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，0.49 mmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，過濾除去固體，濾液通過製備色譜純化得到化合物119a（70 mg），白色固體。ESI-MS (m/z): 588.1 [M+H]⁺；和化合物120a（30 mg），白色固體。收率69%。ESI-MS (m/z): 588.1 [M+H]⁺。

第二步：將化合物119a（70 mg，0.119 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0 ℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物119（29.23mg，收率50.3%）。ESI-MS (m/z): 487.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 – 4.87 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 3.74 – 3.60 (m, 3H), 2.33 – 2.27 (m, 1H), 2.22 – 2.16 (m, 1H), 2.13 – 2.06 (m, 1H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.56 – 1.44 (m, 1H).

第三步：將化合物120a（30 mg，0.051 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，0 ℃下加入三氟乙酸（0.6 mL）。反應混合物在0 ^oC下攪拌反應1小時。待反應完全後，反應液濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物120（9.81 mg，收率39.4%）。ESI-MS (m/z): 487.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 5.28 – 5.08 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.90 – 3.79 (m, 1H), 3.74 – 3.65 (m, 2H), 2.43 – 2.29 (m, 2H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 2.03 – 1.89 (m, 1H), 1.72 – 1.62 (m, 1H).

實施例 121   4-(4-((4-(1-((3R,5S)-5-aminotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例121由以下步驟製備：

第一步：將121a（300.00 mg，1.38 mmol），N,N-二異丙基乙胺（357 mg，2.76 mmol），4-二甲氨基吡啶（253 mg，2.07 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（395 mg，2.07 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷）純化得到目標化合物121b（361 mg，收率70%）。ESI-MS (m/z): 372.2 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-14（33 mg，90 umol）和化合物121b（40 mg，108 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（58 mg，180 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物121c（51 mg，收率99%）。ESI-MS (m/z): 571.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物121c（25 mg，44 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（25 mg，219 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物121的醋酸鹽（2 mg，收率9%）。ESI-MS (m/z): 469.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 – 4.01 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 – 3.85 (m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.08 – 2.97 (m, 3H), 2.39 – 2.34 (m, 1H), 1.99 – 1.90 (m, 1H).

實施例 122   4-(4-((4-(1-((3R,5R)-5-aminotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例122由以下步驟製備：

第一步：將121a（300.00 mg，1.38 mmol），N,N-二異丙基乙胺（357 mg，2.76 mmol），4-二甲氨基吡啶（253 mg，2.07 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（395 mg，2.07 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷）純化得到目標化合物122a（80 mg，收率16%）。ESI-MS (m/z): 372.2 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-14（42 mg，112 umol）和化合物122a（50 mg，134 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（73 mg，224 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物122b（32 mg，收率50%）。ESI-MS (m/z): 571.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物122b（10 mg，18 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（10 mg，88 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物122（2 mg，收率25%）。ESI-MS (m/z): 469.0 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 – 9.81 (m, 1H), 8.68 – 8.63 (m, 1H), 8.54 – 8.48 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 4.75 – 4.67 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.02 – 3.92 (m, 3H), 3.88 – 3.82 (m, 1H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.38 – 2.32 (m, 2H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.90 – 1.83 (m, 1H).

實施例 123   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例123由以下步驟製備：

第一步：將化合物77（25 mg, 51 μmol）溶於1,2-二氯乙烷（2 mL）中，將甲醛（4.16 mg, 153 μmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（52 mg, 256 μmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物123（5 mg, 收率19%）。ESI-MS (m/z): 502.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 2.93 – 2.87 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 – 2.05 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H).

實施例 124   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例124由以下步驟製備：

第一步：將化合物124 a（525 mg, 5.14 mmol）溶於二氯甲烷（8 mL）中，依次加入甲基磺酸酐（1.79 g, 10.28 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.66 g, 12.85 mmol），反應混合物在0 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物124 b（926 mg, 收率99%）。

第二步：將化合物124 b（80 mg, 444 μmol）和化合物INT-17（60 mg, 148 μmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（120 mg, 370 μmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物124（10 mg, 收率14%）。ESI-MS (m/z): 488.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 4.57 – 4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 4H), 3.73 – 3.67 (m, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 2H), 2.04 – 1.92 (m, 4H).

實施例 125   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例125由以下步驟製備：

第一步：將化合物124 b（80 mg, 444 μmol）和化合物INT-17（60 mg, 148 μmol）溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（120 mg, 370 μmol）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯（10 mL）中，有機相水洗（10 mL×3），無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物125（5 mg, 收率7%）。ESI-MS (m/z): 488.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 4.78 – 4.63 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 – 3.95 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 3.59 – 3.47 (m, 2H), 2.06 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 1.95 – 1.84 (m, 2H).

實施例 126   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide  

實施例126由以下步驟製備：

第一步：將INT-14(50 mg, 0.13 mmol), 126a（28.09 mg, 0.16 mmol），磷酸鉀(57.25 mg, 0.27 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5 mL)之中，反應液在100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（40 mL）進行萃取。有機相乾燥濃縮後得到粗品並經過反相柱色譜層析得到目標化合物126(30 mg, 收率42.43%)。ESI-MS (m/z): 523.5[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H).

實施例 127   4-(4-((5-chloro-4-(5-fluoro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例127由以下步驟製備：

第一步：將化合物127a（1.5g，4.54 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，乾冰浴冷卻至-78 ^oC，氮氣保護下緩慢滴加N，N二異丙基氨基鋰溶液（2 M in THF, 2.95 mL,5.91 mmol）,滴加完畢，反應液在-78 ^oC攪拌30分鐘，後將N-氟代雙苯磺醯胺（1.32 g, 6.81 mmol）的四氫呋喃溶液緩慢滴加入上述反應液中，滴加完畢，-78℃ 攪拌2小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯（10 mL×3），有機相濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化得到化合物127b（1 g），無色油狀液體，收率63.2%。ESI-MS (m/z): 347.9 [M+H]⁺。  

第二步：將127b（250 mg，0.72 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，冷卻至0 ^oC，氮氣氛圍下，緩慢滴加異丙基氯化鎂（0.9 mL，2 mol/L in THF），半小時後開始滴加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環（340.32 mg，2.15 mmol），在0 ^oC下繼續攪拌1個小時，緩慢升至室溫繼續反應16個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，緩慢升至室溫，反應液經乙酸乙酯（30 mL×3）萃取後，合併機相，通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，粗品經過柱色譜層析(石油醚/二氯甲烷=1/1)得到目標化合物127c（200 mg, 收率70%）。ESI-MS (m/z): 395.7 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物127c（200 mg，505.98 umol）和INT-14a（118.44 mg，607.17 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（18.51 mg，25.3 umol）和碳酸銨（107.26 mg，1.01 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到化合物127d（180 mg，收率83%）。ESI-MS (m/z): 427.7 [M+H]⁺。

第四步：將127d（180 mg，420.64 umol）溶於二氯甲烷（5 mL），在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（181.47 mg，1.05 mmol）加入至反應液，反應混合物在0 °C下攪拌4個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物127e（150 mg，收率77%）。ESI-MS (m/z): 459.7 [M+H]⁺。

第五步：將INT-7（86.19 mg，391.37 umol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（19.57 mg，489.21 umol，60%純度），反應液在0 ^oC反應半個小時。將127e（150 mg，326.14 umol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，乾燥濃縮後得到化合物127f（100 mg, 收率53%）。ESI-MS (m/z): 571.8 [M+H]⁺。  

第六步：將化合物127f（100 mg, 174.82 umol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物127甲酸鹽（4.72 mg, 收率5%）。ESI-MS (m/z): 472.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.37 – 7.24 (m, 2H), 4.52 – 4.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.72 – 3.69 (m, 2H), 3.20 – 3.14 (m, 2H), 2.88 – 2.70 (m, 2H), 2.02 – 1.92 (m, 4H).

實施例128 4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例128由以下步驟製備：

第一步：將128a（200.00 mg，912 umol），N,N-二異丙基乙胺（235 mg，1.82 mmol），4-二甲氨基吡啶（167 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（260 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/9）純化得到目標化合物128b（303 mg，收率89%）。ESI-MS (m/z): 391.3 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-17（100 mg，247 umol）和化合物128b（138 mg，370 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，494 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物128c（30 mg，收率20%），ESI-MS (m/z): 606.0 [M+H]⁺；和131a（60 mg，收率40%），ESI-MS (m/z): 606.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物128c（30 mg，50 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（28 mg，247 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物128（5 mg，收率20%）。ESI-MS (m/z): 505.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 – 7.76 (m, 2H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 4.90 – 4.74 (m, 1H), 4.70 – 4.60 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 – 3.94 (m, 2H), 3.71 – 3.68 (m, 2H), 2.99 – 2.93 (m, 1H), 2.68 – 2.55 (m, 3H), 2.03 – 1.96 (m, 2H).

實施例 129   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例129由以下步驟製備：

第一步：將129a（200.00 mg，912 umol），N,N-二異丙基乙胺（235 mg，1.82 mmol），4-二甲氨基吡啶（167 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（260 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/9）純化得到目標化合物129b（294 mg，收率86%）。ESI-MS (m/z): 391.2 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-17（100 mg，247 umol）和化合物129b（138 mg，370 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，494 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物129c（30 mg，收率20%），ESI-MS (m/z): 606.0 [M+H]⁺；和132a（60 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 606.0 [M+H]⁺。

第三步：將化合物129c（30 mg，50 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（28 mg，247 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物129（4 mg，收率16%）。ESI-MS (m/z): 505.6 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 – 4.75 (m, 1H), 4.68 – 4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.94 (m, 2H), 3.73 – 3.67 (m, 2H), 2.98 – 2.93 (m, 1H), 2.70 – 2.58 (m, 3H), 2.04 – 1.96 (m, 2H).  

實施例 130   2-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-1,2-thiazinane 1,1-dioxide  

實施例130由以下步驟製備：

第一步：將130a（300.00 mg，1.17 mmol）溶於甲酸（10 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物經石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到白色固體130a（290.00 mg，收率97.42%）。ESI-MS (m/z): 254.9 [M+H]⁺。

第二步：將130b(96.09 mg, 0.38 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(18.89 mg, 0.47 mmol)，反應液在0^oC反應半個小時。將INT-39(150.00 mg, 0.31 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物130c(150.00 mg, 收率76.52%)。ESI-MS (m/z): 621.9[M+H]⁺。

第三步：將化合物130c（100.00 mg, 0.16 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應液在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物130（45.00 mg, 收率53.62%）。ESI-MS (m/z): 522.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.67 – 2.59 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.94 – 1.77 (m, 7H).

實施例 131   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例131由以下步驟製備：

第一步：將化合物131a（60 mg，100 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（56 mg，494 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物131（12 mg，收率24%）。ESI-MS (m/z): 507.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.77 (dtd, J = 50.8, 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 – 2.92 (m, 1H), 2.57 – 2.51 (m, 3H), 2.04 – 1.93 (m, 2H).

實施例 132   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例132由以下步驟製備：

第一步：將化合物132a（60 mg，100 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（56 mg，494 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物132（12 mg，收率24%）。ESI-MS (m/z): 507.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.86 – 4.68 (m, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 – 2.92 (m, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 3H), 2.05 – 1.92 (m, 2H).  

實施例 133   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例133由以下步驟製備：

第一步：將133a（200.00 mg，912 umol），N,N-二異丙基乙胺（235 mg，1.82 mmol），4-二甲氨基吡啶（167 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（260 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/9）純化得到目標化合物133b（313 mg，收率92%）。ESI-MS (m/z): 391.0 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-17（100 mg，247 umol）和化合物133b（138 mg，370 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，494 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物133c（60 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 607.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物133c（50 mg，83 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（47 mg，412 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物133（10 mg，收率24%）。ESI-MS (m/z): 507.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 – 7.79 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 – 3.94 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 3.11 – 3.06 (m, 1H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.68 – 2.61 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 1.94 – 1.89 (m, 1H).

實施例 134   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例134由以下步驟製備：

第一步：將134a（200.00 mg，912 umol），N,N-二異丙基乙胺（235 mg，1.82 mmol），4-二甲氨基吡啶（167 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（260 mg，1.37 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/9）純化得到目標化合物134b（284 mg，收率83%）。ESI-MS (m/z): 390.9 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-17（100 mg，247 umol）和化合物134b（138 mg，370 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，494 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物134c（60 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 607.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物134c（50 mg，83 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（47 mg，412 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物134（10 mg，收率24%）。ESI-MS (m/z): 507.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.65 – 4.54 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 – 3.93 (m, 2H), 3.72 – 3.67 (m, 2H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.12 – 3.05 (m, 1H), 2.88 – 2.74 (m, 1H), 2.68 – 2.60 (m, 1H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 1.95 – 1.88 (m, 1H).

實施例 135   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例135由以下步驟製備：

第一步：在空氣氛圍下，將化合物77（100 mg, 0.20 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入丙酮（59.46 mg, 1.02 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（86.80 mg, 0.04 mmol）加入至反應混合物中，反應混合物繼續在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（60 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物135（30.00 mg, 收率27.62%）。ESI-MS (m/z): 529.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 – 7.77 (m, 2H), 7.30 – 7.29 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.71 – 3.69 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.04 – 1.98 (m, 2H), 1.94 – 1.89 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

實施例 136   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例136由以下步驟製備：

第一步：在空氣氛圍下，將化合物77（40 mg, 0.08 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入丙酮（29.51 mg, 0.41 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（34.72 mg, 0.16 mmol）加入至反應混合物中，反應混合物繼續在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（60 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物136（21.00 mg, 收率47.09%）。ESI-MS (m/z): 543.8[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.71 – 3.68 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.10 – 2.07 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.23 (s, 2H).

實施例 137   4-(4-methyl-2-(piperidin-4-yl)thiazol-5-yl)-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile  

實施例137由以下步驟製備：

第一步：將化合物137a（2 g，11.2 mmol）和66a（3.82 g，12.6 mmol）溶於1,4-二氧六環（30 mL）和水（3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（658 mg，898 μmol）和碳酸鈉（3.57 g，33.7 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）純化得到化合物137b（2.11 g，收率66%）。ESI-MS (m/z): 281.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物137b（2 g，7.1 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，隨後加入二氧化鉑（162 mg，713 μmol），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌72小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到白色固體化合物137c（1.5 g，收率74%）。ESI-MS (m/z): 283.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物137c（1 g，3.54 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺（945 mg，5.31 mmol），反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，加入水（20 mL）稀釋反應液，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 3/1）純化得到白色固體化合物137d（1.1 g，收率85%）。ESI-MS (m/z): 360.9 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物137d（400 mg，1.11 mmol）和聯硼酸頻那醇酯（702 g，2.77 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，隨後依次加入                  [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（81 mg，110 μmol）和乙酸鉀（326 mg，3.32 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下100 ℃攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）純化得到化合物137e（300 mg，收率66%）。ESI-MS (m/z): 408.8 [M+H]⁺。

第五步：將化合物137e（270 mg，666 μmol）和INT-23a（147 mg，793 μmol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（48 mg，66 umol）和碳酸鈉（210 mg，1.98 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下95 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物137f（45 mg，收率15%）。ESI-MS (m/z): 431.7 [M+H]⁺。  

第六步：將137f(45 mg，104 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（36 mg，208 μmol）加入至反應液，反應混合物在0 °C下攪拌1個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物137g（45 mg, 收率96%）的粗品。ESI-MS (m/z): 464.3 [M+H]⁺。

第七步：將INT-7 (28 mg, 126 μmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中， 降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(16 mg，3.88 mmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將137g (45 mg, 97 μmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物137h(25 mg, 收率44%)。ESI-MS (m/z): 575.4[M+H]⁺。  

第八步：將化合物137h（25 mg, 43 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.3 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.5 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物137（5 mg, 收率24%）。ESI-MS (m/z): 475.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 2H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.21 – 3.16 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H), 2.75 – 2.68 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.72 – 1.63 (m, 2H).

實施例 138   4-(3-methyl-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile  

實施例138由以下步驟製備：

第一步：將化合物85b（260.00mg，0.66 mol）和INT-23a（123.34 mg，0.66 mol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（48.62 mg，0.07 mol）和碳酸鈉（140.85 mg，1.13 mol），反應混合物在氮氣氛圍下80 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物138a（150 mg，收率54.46%）。

第二步：將INT-7(44.63 mg, 0.20 mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中， 降溫至0^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫(12.16 mg, 0.20 mmol)，反應液在0^oC反應半個小時。將138a(70 mg, 0.17 mmol) 於無水N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅反應，再經乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水(10 mL×3)洗滌，乾燥濃縮後得到化合物138b(90 mg, 收率95.40%)。ESI-MS (m/z): 558.6[M+H]⁺。

第三步：將化合物138b（100 mg, 0.1 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物138 （23.21 mg, 收率46）。ESI-MS (m/z): 459.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.37 – 7.35 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.05 – 3.02 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 – 1.93 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).

實施例 139   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例139由以下步驟製備：

第一步：將化合物128（40 mg，80 umol）溶於甲醇（2 mL）中，加入三滴甲醛水溶液（36-38wt% in water），反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（34 mg，162 umol），反應混合物在室溫下繼續攪拌8小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物139（7 mg，收率17%）。ESI-MS (m/z): 521.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 2H), 5.03 – 4.85 (m, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 – 2.11 (m, 3H), 2.04 – 1.98 (m, 1H).

實施例 140   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例140由以下步驟製備：

第一步：將INT-14(40.00 mg, 0.11 mmol)，140a（16.78 mg, 0.11 mmol），磷酸鉀(45.80 mg, 0.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之中，反應液在80攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物140 (15.00 mg, 收率27.46%)。ESI-MS (m/z): 507.5[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.06 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H).

實施例 141   4-(4-((4-(1-(azepan-4-yl)-3-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例142   4-(4-((4-(1-(azepan-4-yl)-5-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例141，142由以下步驟製備：

第一步：將141a（300.00 mg，1.39 mmol），N,N-二異丙基乙胺（360 mg，2.79 mmol），4-二甲氨基吡啶（255 mg，2.09 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（399 mg，2.09 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷= 1/9）純化得到目標化合物141b（320 mg，收率62%）。ESI-MS (m/z): 386.9 [M+NH₄ ⁺]⁺。

第二步：將化合物INT-17（100 mg，247 umol）和化合物141b（137 mg，370 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（161 mg，494 umol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，水洗（10 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物141c（60 mg，收率40%），ESI-MS (m/z): 602.6 [M+H]⁺，和化合物142a（30 mg，收率20%），ESI-MS (m/z): 602.6 [M+H]⁺。

第三步：將化合物141c（60 mg，99 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（47 mg，412 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物141（20 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 502.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.57 – 4.41 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 2H), 3.72 – 3.68 (m, 2H), 3.63 – 3.57 (m, 1H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 2.93 – 2.69 (m, 3H), 2.12 – 2.05 (m, 2H), 2.00 – 1.95 (m, 1H), 1.77 – 1.55 (m, 2H).

第四步：將化合物142a（30 mg，50 umol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，加入三氟乙酸（28 mg，249 umol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物142（8 mg，收率32%）。ESI-MS (m/z): 502.8 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.98 – 9.91 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 4.76 – 4.54 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 3.37 – 3.28 (m, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.19 – 2.03 (m, 3H), 1.98 – 1.92 (m, 1H), 1.83 – 1.71 (m, 1H), 1.67 – 1.57 (m, 1H).

實施例 143   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one     

實施例 144   4-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例143 ， 144由以下步驟製備：

第一步：將化合物143a（107.85 mg, 0.37 mmol）和化合物INT-17（150.00 mg, 0.37 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸銫（241.21 mg, 0.74 mmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物143b（40 mg，收率18.00%），ESI-MS (m/z): 600.7[M+H]⁺；和144b（20 mg, 收率9.00%），ESI-MS (m/z): 600.9[M+H]⁺。

第二步：將化合物143b（40 mg, 0.06 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物143 （15.00 mg, 收率46.00%）。ESI-MS (m/z): 500.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 2H), 7.31 – 7.26 (m, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.70 – 3.68 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.66 – 2.54 (m, 4H).

第三步：將化合物144b（20 mg, 0.03 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物144 （10.00 mg, 收率60.00%）。ESI-MS (m/z): 499.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 – 7.75 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 2H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.97 – 3.95 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.71 – 3.68 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H).

實施例 145   4-(4-((4-(4-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例145由以下步驟製備：

第一步：將145a（250 mg，0.99 mmol）和INT-1a（295.64 mg，1.29 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，加入碳酸鉀（274.96 mg，1.99 mmol），反應液在室溫下反應16個小時。待反應完全後，反應液用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過打漿（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到化合物145b（210 mg，收率47%）。ESI-MS (m/z): 444.3 [M+H]⁺。

第二步：將145b（100 mg，225.49 umol）溶於二氯甲烷（2 mL），在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（97.28 mg，563.72 umol）加入至反應液，反應混合物在0 °C下攪拌4個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物145c（90 mg，收率83%）。ESI-MS (m/z): 493.5[M+NH₄]⁺。

第三步：將INT-7（53.63 mg，243.53 umol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（12.18 mg，304.41 umol，60%純度），反應液在0 ^oC反應半個小時。將145c（90 mg，202.94 umol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，乾燥濃縮後，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/2）純化得到化合物145d（60 mg, 收率50%）。ESI-MS (m/z): 587.6 [M+H]⁺。

第四步：將化合物145d（60 mg, 102.11 umol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物145甲酸鹽（18.99 mg, 收率38%）。ESI-MS (m/z): 487.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.04 – 2.95 (m, 2H), 2.65 – 2.54 (m, 3H), 1.88 – 1.80 (m, 2H), 1.49 – 1.37 (m, 2H).

實施例 146   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例146由以下步驟製備：

第一步：將化合物146a（1 g，4.67 mmol），對碘苯胺（1.23 g，5.6 mmol），碳酸鉀（1.29 g，9.33 mmol），碘化亞銅（88.89 mg，0.47 mmol），N,N-二甲基乙二胺（82.28 mg，0.93 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）中，氮氣氛圍下，反應液在120 °C下攪拌24 小時，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）純化得到146b（1.3 g，收率91%）。ESI-MS (m/z): 306.4 [M+H]⁺。

第二步：將化合物146b（1.3 g，4.26 mmol），苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺（1.38 g，5.53 mmol）和碳酸鉀（1.18 g，8.51 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，反應液在50 °C下攪拌16 小時，待反應結束，冷卻至室溫，反應液經水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經乙酸乙酯/石油醚（10/1）打漿純化得到146c（1.6 g，收率85%）。ESI-MS (m/z): 440.5 [M+H]⁺。

第三步：將化合物146c（1.6 g，3.64 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4 mol/L，3.64 mL）。反應混合物在室溫下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液直接濃縮得到化合物146d（1.2 g，收率87%）。ESI-MS (m/z): 339.8 [M+H]⁺。

第四步：將化合物146d（1.2 g，3.19 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）和甲醇（5 mL）中，將甲醛水溶液（0.35 mL，12.77 mmol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（2.03 g，9.58 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物經乙酸乙酯/石油醚（10/1）打漿純化得到146e（1 g，收率85%）。ESI-MS (m/z): 368.4 [M+H]⁺。

第五步：將化合物146e（1 g，2.72 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，然後加入鈀碳（100 mg, 0.94 mmol），最後在反應體系氫氣氛圍中攪拌過夜，待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後得到146f（600 mg，收率94%）。ESI-MS (m/z):234.4 [M+H]⁺。

第六步：將146f（320 mg，1.37 mmol）溶於甲酸（2 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，減壓濃縮後得到得到146g（300 mg，收率83%）。ESI-MS (m/z): 262.4 [M+H]⁺。  

第七步：將4-吡唑硼酸頻哪醇酯（1.0 g，5.15 mmol）和146h（1.04 g，6.7 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，隨後加入碳酸銫（3.36 g，10.31 mmol），反應混合物在60 ℃下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋（50 mL），經水（30 mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過石油醚/乙酸乙酯打漿（10/1）純化得到146i（1 g，收率58%）。ESI-MS (m/z): 330.3 [M+H]⁺。

第八步：將146i（2.5 g，7.59 mmol），INT-14a（1.78 g，9.1 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（277.51 mg，379.26 umol），碳酸鈉（1.61 g, 15.17 mmol)溶於1,4-二氧六環（30 mL）與水（3 mL）的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入水（50 mL）稀釋，過濾，濾餅乾燥得到146j（2.2 g, 收率80%）。ESI-MS (m/z): 362.4[M+H]⁺。  

第九步：將146j（1.2 g，3.31 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（1.43 g，8.28 mmol）加入至反應液，反應混合物在室溫下攪拌16個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到146q（1 g, 收率76%）的粗品。ESI-MS (m/z): 394.2 [M+H]⁺。

第十步：將146g（300 mg，1.15 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（68.88 mg，1.72 mmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將146q（769.4 mg，1.95 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，再經二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）得到146（490 mg, 收率77%)。ESI-MS (m/z): 546.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 1H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 1.84 – 1.74 (m, 1H).  

實施例 147   4-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorobenzonitrile  

實施例147由以下步驟製備：

第一步：將INT-14（100.00 mg, 0.27 mmol）, 147a（45.02 mg, 0.32 mmol），磷酸鉀（114.50 mg, 0.54 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中，反應液在80攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，反應液過濾濃縮得到粗品，並經過反相柱色譜層析得到目標產物147（115.00 mg, 收率87.04%）。ESI-MS (m/z): 490.2[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.97 (s, 1H), 9.16 – 9.09 (m, 1H), 8.64 – 8.51 (m, 2H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.73 – 3.70 (m, 2H).

實施例 148   4-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-fluorobenzamide   

實施例148由以下步驟製備：

第一步：將147（30.00 mg，0.06 mmol）和氫氧化鈉（2.45 mg，0.06 mmol）溶於二甲基亞碸(3 mL)之中，然後加入雙氧水（13.88 mg，0.12 mmol，純度30%），反應液在室溫下攪拌0.5個小時。反應結束後，加入水（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（40 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物148（15.00 mg，收率48.23%）。ESI-MS (m/z): 507.4[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.04 –8.01 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.81 – 7.79 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H).

實施例 149   4-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例149由以下步驟製備：

第一步：將化合物149a（300 mg, 2.30 mmol），三乙胺（0.96 mL, 6.91 mmol），咪唑（941 mg, 13.83 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在0 ^oC下緩慢滴加氯化亞碸（0.34 mL, 4.61 mmol），反應體系緩慢升至室溫，並在室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（15 mL）和水（15 mL）稀釋，用飽和檸檬酸溶液洗滌(20 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL)，最後有機相通過無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到目標化合物149b（315 mg, 收率77%）。  

第二步：將化合物149b（315 mg, 1.79 mmol），一水合三氯化釕（47 mg, 178 μmol），溶於乙腈（5 mL）和水（5 mL）中，0 ^oC加入高碘酸鈉（955 mg, 4.77 mmol），反應體系緩慢升至室溫，並在室溫下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（15 mL×3）萃取，飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌(10 mL)，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標化合物149c（280 mg, 收率81%）。  

第三步：將化合物149c（36 mg, 185 μmol），INT-17（50 mg, 123 μmol），溶於乙腈（2 mL）中，加入碳酸銫（80 mg, 246 μmol），80 ^oC下反應16小時。待反應結束，反應液通過二氯甲烷（10 mL）稀釋，過濾濃縮後得到殘渣溶於乙腈（2 mL），待反應結束後，冷卻至室溫，反應液直接濃縮後得到化合物149d（70 mg, 收率98%）。ESI-MS (m/z): 597.2 [M+H]⁺。

第四步：將化合物149d（70 mg, 117 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，加入4 M 鹽酸溶液（0.5 mL）。反應混合物在40 ^oC下繼續攪拌過夜。待反應完全後，加入三乙胺（0.8 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物149（27 mg, 收率44%）。ESI-MS (m/z): 516.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 – 7.79 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 4.89 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.55 – 1.51 (m, 5H), 1.50 – 1.48 (m, 1H), 1.41 – 1.37 (m, 2H).

實施例 150   5-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-6-methylpicolinamide  

實施例150由以下步驟製備：

第一步：將INT-14（70.00 mg，0.19 mmol）, 150a（25.70 mg，0.19 mmol），磷酸鉀（80.15 mg，0.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中，反應液在80攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，反應液過濾濃縮得到粗品，並經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標產物150b（80.00 mg, 收率87.03%）。ESI-MS (m/z): 486.6[M+H]⁺。

第二步：將150b（90.00 mg，0.18 mmol）和氫氧化鈉（14.79 mg，0.06 mmol）溶於二甲基亞碸(3 mL)之中，然後加入雙氧水（41.91 mg，0.37 mmol，純度30%），反應液在室溫和空氣氛圍下攪拌0.5個小時。反應結束後，加入水（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（40 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品，粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物150（15.00 mg，收率16.07%）。ESI-MS (m/z): 504.2[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17– 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 – 7.78 (m, 3H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.72-3.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).

實施例 151 和實施例 152   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(3-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one and (S)-1-(4-((5-chloro-4-(5-chloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one  

實施例151 、 152由以下步驟製備：

第一步：將146g（227.63 mg，0.87 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（43.55 mg，1.09 mmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將INT-17f（300 mg，0.72 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，再經二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）得到151a（300 mg, 收率72%)。ESI-MS (m/z): 566.5 [M+H]⁺。  

第二步：將151a（300 mg，0.53 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（1 mL）和三氟乙酸（2 mL）的混合溶液之中，反應液在氮氣保護下80攝氏度反應12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，直接濃縮後得151b（200 mg，收率67%）。ESI-MS (m/z): 445.9 [M+H]⁺。  

第三步：將151b（100 mg，0.22 mmol），87a（60.57 mg，0.34 mmol），碳酸銫（146 mg，0.45 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）之中，反應液在110 ^oC攪拌16個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（30 mL），乙酸乙酯（30 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到151（32.32 mg，收率27%）ESI-MS (m/z): 529.6 [M+H]⁺；

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.04 – 3.92 (m, 2H), 3.64 – 3.52 (m, 2H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 2.71 – 2.62 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 1H), 2.40 – 2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.08 – 1.94 (m, 6H), 1.82 – 1.72 (m, 1H).

152（12.3 mg，收率10%）ESI-MS (m/z): 529.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.76 – 4.67 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.62 – 3.49 (m, 4H), 2.71 – 2.61 (m, 1H), 2.56 – 2.52 (m, 1H), 2.40 – 2.34 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11 – 2.02 (m, 3H), 1.94 – 1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.72 (m, 1H).

實施例 153   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide  

實施例153由以下步驟製備：

第一步：將146（30 mg，54.8 μmol），氫氧化鈉（3.29 mg，82.2 μmol），溶於二甲基亞碸（2 mL）之中，滴加雙氧水（3.36 uL，109.6 μmol）反應液在室溫攪拌5分鐘。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液加入水（5 mL），二氯甲烷（10 mL×3）進行萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到153（6.75 mg，收率21%）ESI-MS (m/z): 564.7 [M+H]⁺；  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 2H), 3.65 – 3.52 (m, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 1H), 2.56 – 2.54 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 1.82 – 1.73 (m, 1H).

實施例 154   4-(4-((5-chloro-4-(1-(octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例154由以下步驟製備：

第一步：將化合物154a（200 mg, 1.29 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）和甲醇（2.5 mL）中，在0 ^oC向反應體系中緩慢滴加硼氫化鈉（73 mg, 1.93 mmol），反應體系緩慢升至室溫，並在室溫下反應16小時。待反應結束，依次向反應液加入4 M 鹽酸溶液（0.48 mL, 1.93 mmol），濃縮後得到目標化合物154b（199 mg, 收率98%）。

第二步：將154b（200 mg，1.39 mmol），N,N-二異丙基乙胺（1.11 mL，6.36 mmol），4-二甲氨基吡啶（311 mg，2.54 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在室溫和氮氣保護下將對甲苯磺醯氯（363 mg，1.91 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中逐滴加入到上述反應液之中，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（110 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到目標化合物154c（340 mg，收率85%）。ESI-MS (m/z): 311.8 [M+H]⁺。

第三步：將化合物INT-14（100 mg，81 μmol）和化合物154c（38 mg，121 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（53 mg，162 μmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應8小時。待反應完全後，反應液用二氯甲烷（10 mL×3）稀釋，水洗（10 mL），有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物154（3 mg，收率7%），ESI-MS (m/z): 509.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 4.70 – 4.63 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 3.75 – 3.70 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.55 – 3.48 (m, 1H), 3.15 – 3.06 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 3H), 2.42 – 2.34 (m, 2H), 2.32 – 2.19 (m, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 2H).

實施例 155   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylbenzamide  

實施例155由以下步驟製備：

第一步：將4-吡唑硼酸頻哪醇酯（1 g，5.15 mmol）和155a（1.17 g，6.18 mmol）溶於乙腈（20 mL）之中，加入碳酸銫（3.36 g，10.31 mmol），反應液在60 ^oC下反應16個小時。待反應完全後，反應結束後，加入水（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）純化得到目標化合物155b（1.42 g，收率75%）。ESI-MS (m/z): 362.8 [M+H]⁺。

第二步：將化合物155b（150 mg，0.41 mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（113 mg，0.62 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入  [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（31 mg，0.041 mmol）和碳酸鈉（131 mg，1.24 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 8/1）純化得到化合物155c（85 mg，收率53%）。

第三步：將化合物155c（50 mg，130 μmol）和INT-2b（30 mg，156 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（12 mg，13 μmol），磷酸鉀（83 mg，391 μmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（15 mg，26 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於110 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物155d（55 mg，收率78%）。ESI-MS (m/z): 539.1 [M+H]⁺。

第四步：將化合物155d（55 mg，130 μmol）溶於四氫呋喃（2 mL）和水（1 mL）中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後緩慢的加入氫氧化鋰（5 mg，203 μmol）並攪拌1小時。待反應完全後，濃縮反應液，得到化合物155e（52 mg，收率98%）。ESI-MS (m/z): 524.3 [M+H]⁺。

第五步：將化合物155e（52 mg，100 μmol），N,N-二異丙基乙胺（0.07 mL，0.042 mmol），甲胺鹽酸鹽（11 mg，157 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）之中中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後緩慢的加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（60 mg，157 μmol）並攪拌2小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物155（10 mg，收率17%）。ESI-MS (m/z): 537.4 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H).

實施例 156   4-(4-((5-chloro-4-(4-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例156由以下步驟製備：

第一步：將156a（200 mg，0.81 mmol）和4,5-二氯-2-(甲硫基)嘧啶（202 m g，1.03 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）之中，加入碳酸鉀（274 mg，1.99 mmol），反應液在50 °C下反應16個小時。待反應完全後，反應液用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過打漿（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到化合物156b（165 mg，收率50%）。ESI-MS (m/z): 409.9 [M+H]⁺。  

第二步：將156b (50 mg, 121 μmol)溶於二氯甲烷(2 mL)之中，向反應液之中加入間氯過氧苯甲酸(42 mg, 243 μmol)，反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬滅反應。淬滅後的反應液用二氯甲烷萃取（10 mL×3），有機相乾燥濃縮旋乾得到化合物156c (53 mg, 收率99%)。ESI-MS (m/z): 442.6 [M+H]⁺。

第三步：將INT-7（30 mg，136 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（42 mg，243 μmol，60%純度），反應液在0 ^oC反應半個小時。將156c（55 mg，121 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，乾燥濃縮後，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物156d（50 mg, 收率72%）。ESI-MS (m/z): 554.0 [M+H]⁺。

第四步：將化合物156d（50 mg, 0.09 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌1小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.7 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物156（25 mg, 收率61%）。ESI-MS (m/z): 453.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.66 – 2.58 (m, 3H), 1.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.45 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H).  

實施例 157   3-chloro-4-(4-(5-cyano-2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide  

實施例157由以下步驟製備：

第一步：將化合物155b（150 mg，0.41 mmol）和4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈（92 mg，0.5 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入  [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（30 mg，0.041 mmol）和碳酸鈉（131 mg，1.24 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 8/1）純化得到化合物157a（90 mg，收率56%）。ESI-MS (m/z): 386.1 [M+H]⁺。

第二步：將INT-7（131 mg，596 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（60 mg，1.49 mmol，60%純度），反應液在0 ^oC反應半個小時。將157a（230 mg，596 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入水（10 mL）淬滅反應，再加入乙酸乙酯（10 mL），用矽藻土過濾得到化合物157b（156 mg, 收率50%）。ESI-MS (m/z): 515.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物157b（25 mg，48 μmol），N,N-二異丙基乙胺（0.03 mL，145 μmol），0.4 M 氨水（0.3 mL，121 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）之中中，將反應體系的溫度降至0 °C，然後緩慢的加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（28 mg，73 μmol）並攪拌2小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物157（4 mg，收率16%）。ESI-MS (m/z): 514.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H).

實施例 158   4-(4-((5-chloro-4-(4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahydropyrazolo[1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one   

實施例158由以下步驟製備：

第一步：將158a（2.00 g，8.92 mmol），瑞尼鎳（523.24 mg，8.92 mmol），二碳酸二叔丁酯（3.89 g，17.84 mmol）溶於甲醇（20 mL）之中。反應液在室溫和氫氣氛圍下攪拌12個小時。反應液結束後，反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標產物158b（2.95 g，收率100.00%）。

第二步：將158b（300.00 mg，0.91 mmol），對甲苯磺醯氯（207.71 mg，1.09 mmol），4-二甲氨基吡啶（221.85 mg，1.82 mmol），N,N-二異丙基乙胺（234.68 mg，1.82 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，反應液在室溫和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標產物158c（350.00 mg，收率79.55%）。ESI-MS (m/z):484.9[M+H]⁺。

第三步：將158c（200.00 mg，0.49 mmol），INT-17（478.34 mg，0.99 mmol），碳酸銫（321.61 mg，0.99 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中，反應液在80攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物158d（50.00 mg，收率14.12%）。ESI-MS (m/z):716.9[M+H]⁺。

第四步：將158d（50.00 mg，0.07 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）之中，在室溫下向上述反應液中加入鹽酸二氧六環溶液（3 mL, 4M），反應液在室溫下攪拌8個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品158e（36.05 mg，收率100.00%）。ESI-MS (m/z):516.6[M+H]⁺。

第五步：將158e（35.00 mg，0.07 mmol），碳酸氫鈉（100.00 mg，1.19 mmol）溶於乙腈（5 mL）之中，反應液在80攝氏度和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析（酸法：甲酸）得到目標產物158（4.00 mg，收率12.29%）。ESI-MS (m/z):480.6[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.48 – 3.45 (m, 2H), 3.27-3.21(m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 1H).

實施例 159   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例159由以下步驟製備：

第一步：將化合物159a（200 mg, 1.10 mmol），化合物INT-12c（200 mg, 0.91 mmol），碳酸鉀（378 mg, 2.14 mmol），碘化亞銅（17 mg, 0.091 mmol），N,N-二甲基乙二胺（80 mg, 0.91 mmol）溶於1，4-二氧六環（4 mL）中，氮氣保護，反應液在120 °C下攪拌24 hr，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）純化得到固體159b（160mg，收率57%）。ESI-MS (m/z): 305.9 [M+H]⁺。

第二步：將化合物146i（150 mg，0.45 mol）和2,4,5-三氯嘧啶（125.52 mg，0.68 mol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入  [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（33.31 mg，0.045 mol）和碳酸鈉（144.71 mg，1.17 mol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/4）純化得到化合物159c（150 mg，收率62.67%）。

第三步：將化合物159c（150 mg，430 μmol）和159b（73.07 mg，239 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（22 mg，24 μmol），磷酸鉀（152 mg，718 μmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（28 mg，48 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於110 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物159d（70 mg，收率47%）。ESI-MS (m/z): 618.5 [M+H]⁺。

第四步：將化合物159d（70 mg，113 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，加入4M HCl溶液（0.55 mL，2.26 mmol）。反應混合物在0 ℃下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物159（17 mg，收率28%）。ESI-MS (m/z): 518.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.18 – 7.14 (m, 2H), 3.76 – 3.71 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 4H), 2.70 – 2.65 (m, 2H).  

實施例 160   2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)-4-(4-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-5-carbonitrile  

實施例160由以下步驟製備：

第一步：將156a（80 mg，0.32 mmol）和4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈（71mg，0.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）之中，加入碳酸鉀（110 mg，0.8 mmol），反應液在50 °C下反應16個小時。待反應完全後，反應液用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，飽和食鹽水（10 mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過打漿（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到化合物160a（108 mg，收率84%）。ESI-MS (m/z): 400.6 [M+H]⁺。  

第二步：將INT-7（110 mg，274 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（44 mg，1.10 mmol，60%純度），反應液在0 ^oC反應半個小時。將160a（76 mg，343 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，乾燥濃縮後，殘餘物通過製備薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯= 1/99）純化得到化合物160b（55 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 544.6 [M+H]⁺。

第三步：將化合物160b（55 mg, 0.1 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入4 M 鹽酸溶液（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌1小時。待反應完全後，加入三乙胺（0.7 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過製備色譜純化得到化合物160（1 mg, 收率3%）。ESI-MS (m/z): 444.5 [M+H]⁺。  

實施例 161   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(2-oxopiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例161由以下步驟製備：

第一步：將化合物159c（160.00 mg, 0.46 mmol），INT-24b（159.55 mg, 0.55 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（41.37 mg, 0.05 mmol），碳酸銫（446.09 mg, 1.73 mmol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（24.50 mg, 0.05 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣氛圍下，100 °C攪拌16小時。待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=10/1）純化得到目標化合物161a（100.00 mg, 收率36.19%）。ESI-MS (m/z): 605.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物161a（100.00 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相柱色譜純化得到化合物161（25.00 mg, 收率29.95%）。ESI-MS (m/z): 504.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.76 (m, 2H), 7.27 – 7.25 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H).

實施例 162   4-(4-((5-chloro-4-(4-chloro-2-(4-hydroxypiperidin-4-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例162由以下步驟製備：

第一步：將化合物162a（1.6 g，8.06 mmol）和66a（2.74 g，8.87 mmol）溶於1,4-二氧六環（30 mL）和水（3 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（471 mg，645 μmol）和碳酸鈉（2.56 g，24.2 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到化合物162b（1.8 g，收率74%）。ESI-MS (m/z): 301.2 [M+H]⁺。

第二步：將化合物162b（1.8 g，5.98 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，隨後加入二氧化鉑（271 mg，1.20 mmol），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌72小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 5/1）純化得到白色固體化合物162c（800 mg，收率44%）。ESI-MS (m/z): 302.4 [M+H]⁺。

第三步：將化合物162c（800 mg，2.64 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺（940 mg，5.28 mmol），反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，加入水（20 mL）稀釋反應液，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 10/1）純化得到白色固體化合物162d（720 mg，收率71%）。ESI-MS (m/z): 382.3 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物162d（500.00 mg，1.31 mmol）溶於四氫呋喃(3 mL)中，在0 ℃和氮氣保護下逐滴加入異丙基氯化鎂（0.98 mL，2 mol/L，四氫呋喃溶液）。反應液在0 ℃下攪拌半個小時。然後在0 ℃下加入三丁基氯化錫（639.56 mg，1.96 mmol)，反應液在0 ℃下反應2個小時。反應結束後，加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到化合物162e（500 mg，收率64%)。ESI-MS (m/z): 593.4 [M+H]⁺。  

第五步：將162e（500 mg，0.84 mmol），INT-14a（247.19 mg，1.27 mmol），四（三苯基膦）鈀（97.62 mg，84.48 μmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在90 ℃和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得到目標化合物162f（120 mg，收率30%）。ESI-MS (m/z): 460.5 [M+H]⁺。  

第六步：將162f（120 mg，260.06 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL），在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（112.20 mg，650.16 μmol）加入至反應液，反應液0 ℃下反應2個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到162g（100 mg, 收率75%）的粗品。ESI-MS (m/z): 509.4 [M+H]⁺。  

第七步：將INT-7（51.88 mg，235.56 μmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（11.78 mg，294.45 μmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將162g（100 mg，196.3 μmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，再經乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相經飽和食鹽水（20 mL×3）洗滌，有機相乾燥濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =1/2）得到162h（60 mg, 收率49%)。ESI-MS (m/z): 621.6 [M+H]⁺。  

第八步：將化合物162h（60 mg，96.54 μmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物162（21.3 mg, 收率42%）。ESI-MS (m/z): 520.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 2H), 7.41 – 7.21 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 – 3.94 (m, 2H), 3.73 – 3.68 (m, 2H), 2.91 – 2.85 (m, 4H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).

實施例 163   3-chloro-4-(4-(2-((4-(3-oxomorpholino)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)benzonitrile  

實施例163由以下步驟製備：

第一步：將INT-2（630 mg，1.69 mmol），1-三苯基甲基-4-三丁基錫咪唑（1.11 g，1.86 mmol），四（三苯基膦）鈀（195.32 mg，169.02 μmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在90 ℃和氮氣保護下攪拌12個小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液濃縮後得到粗品並經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得到化合物163a（300 mg，收率27%）。ESI-MS (m/z): 460.5 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物163a（300 mg，0.46 mmol）溶於二氯甲烷（1 mL），加入鹽酸的二氧六環溶液（4 mol/L，0.35 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物經乙酸乙酯打漿純化得到化合物163b （140 mg，收率74%）。ESI-MS (m/z): 405.4 [M+H]⁺。  

第三步：將化合物163b（50 mg，123.66 μmol）和化合物146h（38.47 mg，247.31 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（80.58 mg，247.31 μmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液過濾後通過反相製備色譜純化得到化合物163（27.69 mg，收率41%），ESI-MS (m/z): 539.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H).

實施例 164   4-(4-((4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-imidazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例164由以下步驟製備：

第一步：將化合物163b（90 mg，222.58 μmol）和化合物76a（124.36 mg，445.16 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（145.04 mg，445.16 μmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液過濾後通過反相製備色譜純化得到化合物164a（50 mg，收率38%），ESI-MS (m/z): 588.7 [M+H]⁺。

第二步：將化合物164a（50 mg，85.09 μmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，室溫下加入三氟乙酸（0.5 mL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，加入三乙胺（2 mL），反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相製備色譜純化得到化合物164（12.68 mg, 收率30%）。ESI-MS (m/z): 487.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 – 7.29 (m, 2H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.67 – 2.54 (m, 2H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.81 – 1.70 (m, 2H).

實施例 165   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例165由以下步驟製備：

第一步：將化合物INT-4a（1 g，5.45 mmol），INT-8a（1.67 g，6.00 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（398 mg，545 umol），碳酸鈉（1.16 g，10.9 mmol），溶於1，4-二氧六環（10 mL）/水（1 mL）中，氮氣保護，90 °C攪拌過夜，待反應結束，反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到黃色固體165a（1.27 g，收率78.0%）。ESI-MS (m/z): 300.7 [M+H]⁺ 。  

第二步：將化合物165b（500 mg，4.42 mmol）和化合物165c（1.23 g，11.05 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，反應混合物在室溫在攪拌12小時。待反應完全後，反應液濃縮得到化合物165d（751 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 171.2 [M+H]⁺ 。

第三步：將化合物165d（751 mg，4.42 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入二氧化鉑（100 mg，0.44 mmol）。反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌12小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮得到化合物165e（400 mg，收率52.5%）的粗品。ESI-MS (m/z): 172.9 [M+H]⁺ 。

第四步：將化合物165e（400 mg，2.32 mmol）和INT-12c（391 mg，1.79 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，依次加入碘化亞銅（34 mg，179 umol），N,N-二甲基乙二胺（16 mg，178 umol）和磷酸鉀（758 mg，3.57 mol），反應混合物在氮氣氛圍下120℃下攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化得到化合物165f（303 mg，收率64.4%）。ESI-MS (m/z): 264.3 [M+H]⁺。

第五步：將化合物165a（224 mg，749 umol）和化合物165f（217 mg，824 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三（二亞苄基茚丙酮）二鈀（68 mg，75 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（80 mg，150 umol）和磷酸鉀（477 mg，2.25 mmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化得到化合物165g（303 mg，收率76.9%）。ESI-MS (m/z): 527.6 [M+H]⁺。  

第六步：將化合物165g（100 mg，190 umol）溶於二氯乙烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在60 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮得到化合物165h（84 mg, 收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 442.4 [M+H]⁺。  

第七步：將化合物165h（84 mg，190 umol）溶於乙腈（3 mL）中，加入3-氯-4-氟苯腈（39 mg，247 umol）和碳酸銫（124 mg，380 umol）。反應混合物在60 ^oC下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物165的甲酸鹽（8 mg，收率7%）。ESI-MS (m/z): 578.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 – 5.08 (m, 1H), 3.64 – 3.62 (m, 4H), 3.19 – 3.08 (m, 2H), 2.75 – 2.69 (m, 1H), 2.54 – 2.52 (m, 1H), 2.15 – 2.08 (m, 1H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.72 – 1.64 (m, 1H).

實施例 166   4-(4-((4-(1-((2-(aminomethyl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-3-chloro-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例166由以下步驟製備：

第一步：將166a（1.00 g，5.11 mmol），三乙胺（2.07 g，20.45 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，向上述反應液之中加入二碳酸二叔丁酯（1.67 g，7.67 mmol），反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液濃縮得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標產物166b（1.25 g，收率94.31%）。ESI-MS (m/z):260.0[M+H]⁺。

第二步：將166b（1.33 g，4.50 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在0攝氏度和氮氣保護下，向上述反應液之中加入二異丁基氫化鋁（1 mol/L，15 mL），反應液在0攝氏度下攪拌1個小時。反應結束後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液（30 mL），二氯甲烷（120 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到目標產物166c（980 mg，收率94.22%）。ESI-MS (m/z):232.0[M+H]⁺。

第三步：將166c（900 mg，3.89 mmol），咪唑（1.32 g，19.46 mmol），三乙胺（1.18 g，11.67 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）之中，在0攝氏度下，向上述反應液之中逐滴加入氯化亞碸（694.41 mg，5.84 mmol）。滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（35 mL）淬滅反應，二氯甲烷（150 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）得到166d(330 mg, 收率30.58%)。

第四步：在室溫下，將166d（150 mg，0.54 mmol），三氯化釕（11.22 mg，0.05 mmol）溶於乙腈（3 mL）與水（3 mL）的混合溶液之中，向上述反應液之中加入高碘酸鈉（231.37 mg，1.08 mmol）。反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，乙酸乙酯（90 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品166e（158.65 mg）。

第五步：將166e（135.36 mg，0.46 mmol），INT-17（170.00 mg，0.42 mmol）,碳酸銫（273.37 mg，0.84 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中，反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，乙酸乙酯（90 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析得到166f（200 mg，收率77.08%）。ESI-MS (m/z):618.5[M+H]⁺。

第六步：在室溫下，將166f（60.00 mg，0.1 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，加入三氟乙酸（1 mL），反應液在室溫下攪拌4個小時。反應結束後，在0攝氏度下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，二氯甲烷（120 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到166（21 mg，收率41.76%）。ESI-MS (m/z):517.6[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J =10.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 – 3.59 (m, 5H), 1.96 – 1.75 (m, 5H).

實施例 167   (S)-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methylbenzonitrile  

實施例167由以下步驟製備：

第一步：將146g（2.0 g，7.65 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）之中，在氮氣氣氛、0攝氏度下向上述反應液之中加入鈉氫（459.21 mg，11.48 mmol），反應液在0攝氏度下反應半個小時。將INT-14c（3.41 g，9.95 mmol）分批加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌16個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到目標化合物167a（3.5 g，收率92%）。ESI-MS (m/z): 495.7 [M+H]⁺。  

第二步：將167a（3.5g，7.06 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（10 mL）之中，在室溫下向上述反應液之中加入三氟乙酸（15 mL），反應液在80攝氏度下攪拌16個小時。反應結束後，直接過濾，濾餅乾燥後得到目標化合物167b（3.1 g，收率83%）。ESI-MS (m/z): 412.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物167b（30 mg，57.04 μmol），167c（11.56 mg，85.57 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（55.76 mg，171.13 μmol），80攝氏度下反應4小時。待反應結束，反應液直接過濾，冷卻至室溫，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體167（9.04 mg, 收率27%）。ESI-MS (m/z): 526.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 3H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 2.69 – 2.63 (m, 2H), 2.57 – 2.53 (m, 1H), 2.41 – 2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 1.82 – 1.73 (m, 1H).

實施例 168   (S)-5-chloro-6-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinonitrile  

實施例168由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，57.04 μmol），168a（14.8 mg，85.57 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（55.76 mg，171.13 μmol），80攝氏度下反應4小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體168（15.52 mg, 收率49%）。ESI-MS (m/z): 548.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.58 – 2.53 (m, 1H), 2.42 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).

實施例 169   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-methyl-7-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例169由以下步驟製備：

第一步：將化合物159（55 mg，105.89 μmol）溶於二氯乙烷（2 mL）中，將甲醛水溶液（5.8 μL，0.21 mmol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（67.33 mg，0.32 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到化合物169（9 mg，收率15%）。ESI-MS (m/z): 532.9 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 – 3.74 (m, 2H), 2.72 – 2.68 (m, 2H), 2.65 – 2.60 (m, 2H), 2.59 – 2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).  

實施例 170   4-(4-((5-chloro-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)morpholin-3-one  

實施例170由以下步驟製備：

第一步：將INT-14a（64 mg，325 umol），1-三苯基甲基-4-三丁基錫咪唑（150 mg，250 umol），四（三苯基膦）鈀（29 mg，25 μmol）溶於1，4-二氧六環（3 mL）之中，反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12個小時。待反應完全後，反應液冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜（石油醚/乙酸乙酯 = 5/2）純化得到化合物170a（100 mg，收率85%）。ESI-MS (m/z): 468.8 [M+H]⁺。

第二步：將化合物170a（100 mg，213 umol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，冰水浴降溫至0 °C，加入間氯過氧苯甲酸（74 mg，427 umol），保持0 °C攪拌四個小時，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相後，乾燥，減壓濃縮後得到化合物170b（105 mg，收率98%）的粗品。ESI-MS (m/z): 502.7 [M+H]⁺。

第三步：將氫化鈉（42 mg，628 umol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入170b（105 mg，210 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入INT-7（70 mg，314 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（乙酸乙酯）純化得到化合物170c（100 mg，收率78%）。ESI-MS (m/z): 612.7 [M+H]⁺。

第四步：將化合物170c（100 mg，163 umol）溶於二氯甲烷（1 mL），加入鹽酸的二氧六環溶液（4 mol/L，0.35 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮，殘餘物經乙酸乙酯打漿純化得到化合物170d （55 mg，收率91%）。ESI-MS (m/z): 370.7 [M+H]⁺。  

第五步：將化合物170d（55 mg，148 μmol）和1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺醯氧基哌啶（83 mg，297 μmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（145 mg，445 μmol）。反應混合物在100 ^oC下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液過濾後通過反相製備色譜純化得到化合物170e（12 mg，收率15%），ESI-MS (m/z): 553.4 [M+H]⁺。

第六步：將化合物170e（12 mg，22 umol）溶於二氯甲烷（1 mL），加入鹽酸的二氧六環溶液（4 mol/L，0.5 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到化合物170 （2 mg，收率20%）的甲酸鹽。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 – 3.70 (m, 2H), 3.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.62 (m, 2H), 2.07 – 2.01 (m, 2H), 1.92 – 1.83 (m, 2H).

實施例 171   (S)-2,3-dichloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例171由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，72.84 μmol），171a（15.22 mg，80.12 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（47.46 mg，145.67 μmol），室溫下反應16小時。待反應結束，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體171（12.0 mg, 收率28%）。ESI-MS (m/z): 580.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61 – 3.55 (m, 1H), 2.76 – 2.67 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 16.7, 9.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.11 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.83 – 1.72 (m, 1H).

實施例 172   (S)-2-chloro-3-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile  

實施例172由以下步驟製備：

第一步:將167b（30.00 mg，0.07 mmol），172a（12.46 mg，0.08 mmol），碳酸銫（47.46 mg，0.1 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中。反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，乙酸乙酯（90 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物172（5.00 mg，收率12.54%）。ESI-MS (m/z):546.5[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.79 – 7.75 (m, 3H), 7.22 – 7.20 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.39 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.09 – 1.97 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H).

實施例 173   (S)-3-chloro-4-(3-chloro-4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例173由以下步驟製備：

第一步：將氫化鈉（110 mg，2.77 mmol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入146g（200 mg，553 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入INT-17f（388 mg，940 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 5/1）純化得到化合物173a（265 mg，收率85%）。ESI-MS (m/z): 566.8 [M+H]⁺。

第二步：將化合物173a（265 mg，468 umol）溶於二氯乙烷(2 mL)中，加入三氟乙酸（1 mL）。反應混合物在80 ^oC下攪拌反應2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮得到化合物173b（261 mg, 收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 447.4 [M+H]⁺。

第三步：將化合物173b（100 mg，224 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入3-氯-4-氟苯腈（45 mg，291 umol）和碳酸銫（292 mg，896 umol）。反應混合物在60 ^oC下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到黃色固體化合物173（26 mg，收率20%）。ESI-MS (m/z): 582.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 – 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 2H), 7.20 – 7.16 (m, 2H), 3.60 – 3.54 (m, 2H), 2.70 – 2.63 (m, 1H), 2.56 – 2.52 (m, 1H), 2.41 – 2.34 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.10 – 2.02 (m, 1H), 1.81 – 1.73 (m, 1H).

實施例 174   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)picolinonitrile   

實施例174由以下步驟製備：

第一步:將174a（1.00 g，5.21 mmol）溶於氯化亞碸（10 mL）之中，反應液在80攝氏度下攪拌1小時。然後將反應液濃縮旋乾得到粗品。粗品溶於氨-1，4-二氧六環（0.4 mol/L，65.10 mL）之中。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液濃縮旋乾得到粗品，粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到174b（850 mg，收率85.44%）。ESI-MS (m/z):191.1 [M+H]⁺。

第二步：將174b（200.00 mg，1.05 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL）之中，在0攝氏度下，向上述反應液之中滴加三氯氧磷（963.26 mg，6.28 mmol）。反應液在室溫下攪拌12個小時。反應結束後，飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（100 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到174c（170.00 mg，收率93.85%）。

第三步：將167b（150.00 mg，0.36 mmol）,174c（75.60 mg，0.44 mmol），碳酸鉀（100.67 mg，0.73 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中。反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，乙酸乙酯（90 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物174（35.00 mg，收率17.52%）。ESI-MS (m/z):547.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.94 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H).

實施例 175   (S)-5-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-6-methylpicolinonitrile   

實施例175由以下步驟製備：   

第一步：將化合物167b（30 mg，57 umol）和化合物175a（10 mg，74 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（37 mg，114 umol）。反應混合物在室溫下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液通過製備色譜純化得到白色固體化合物175（12 mg，收率40%）。ESI-MS (m/z): 528.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 – 7.19 (m, 2H), 3.61 – 3.56 (m, 2H), 2.69 – 2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.40 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).

實施例 176   (S)-6-chloro-5-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)picolinonitrile   

實施例176由以下步驟製備：

第一步：將化合物176a（500 mg，2.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，隨後在氮氣氛圍下加入四三苯基膦鈀（275 mg，237 umol）和氰化鋅（279 mg，2.38 mmol）。反應混合物於130 ^oC微波條件下攪拌反應5小時。待反應完全後，反應液用氨水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機相，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到白色固體化合物176b（140 mg，收率38%）。

第二步：將化合物167b（30 mg，57 umol）和化合物176b（12 mg，74 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（37 mg，114 umol）。反應混合物在室溫下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液通過製備色譜純化得到白色固體化合物176（8 mg，收率26%）。ESI-MS (m/z): 548.2 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.41 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.83 – 1.74 (m, 1H).

實施例 177   (S)-3-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-6-methylpicolinonitrile   

實施例177由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，57 umol）和化合物177a（10 mg，74 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（37 mg，114 umol）。反應混合物在室溫下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液通過製備色譜純化得到白色固體化合物177（9 mg，收率30%）。ESI-MS (m/z): 528.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.76 (m, 2H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 3.62 – 3.57 (m, 2H), 2.71 – 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.58 – 2.53 (m, 1H), 2.42 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.05 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).

實施例 178   (S)-4-chloro-5-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)picolinonitrile   

實施例178由以下步驟製備：

第一步：將化合物178a（500 mg，2.38 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，隨後在氮氣氛圍下加入四-三苯基膦鈀（275 mg，237 umol）和氰化鋅（279 mg，2.38 mmol）。反應混合物於130 ^oC微波條件下攪拌反應5小時。待反應完全後，反應液用氨水（20 mL）淬滅，乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機相，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯= 1/1）純化得到白色固體化合物178b（160 mg，收率43%）。

第二步：將化合物167b（30 mg，57 umol）和化合物178b（12 mg，74 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（37 mg，114 umol）。反應混合物在室溫下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液通過製備色譜純化得到白色固體化合物178（5 mg，收率16%）。ESI-MS (m/z): 547.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 – 7.75 (m, 2H), 7.23 – 7.21 (m, 2H), 3.62 – 3.57 (m, 2H), 2.70 – 2.66 (m, 1H), 2.57 – 2.53 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.06 (m, 1H), 1.82 – 1.77 (m, 1H).

實施例 179   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(3-chloropyridin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例179由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（20 mg，48.56 μmol），179a（9.58 mg，72.84 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（31.64 mg，97.11 μmol），80攝氏度下反應4小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體179（4.0 mg, 收率16%）。ESI-MS (m/z): 522.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.92 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 – 3.56 (m, 2H), 2.72 – 2.64 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.05 (m, 1H), 1.83 – 1.74 (m, 1H).

實施例 180   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例180由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（50 mg，121 umol）和 3-氯-4-氟硝基苯（24 mg，134 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（79 mg，243 umol）。反應混合物在室溫下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化得到黃色固體化合物180a（50 mg，收率73%）。。ESI-MS (m/z): 566.3 [M+H]⁺。

第二步：將化合物180a（35 mg，62 umol）和4,4'-聯吡啶（5 mg，31 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，反應混合物在室溫下攪拌，隨後加入四羥基二硼（17 mg，185 umol），反應混合物在室溫下繼續攪拌5分鐘。待反應完全後，反應液經水（10 mL）稀釋，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物180b（30 mg，收率90%）的粗品。ESI-MS (m/z): 536.4 [M+H]⁺。

第三步：將化合物180b（30 mg，56 umol）溶於乙腈（1 mL）和甲醇（1 mL）中，將甲醛水溶液（0.04 mL，447 umol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將氰基硼氫化鈉（11 mg，168 umol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（1 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物180的甲酸鹽（12 mg，收率38%）。ESI-MS (m/z): 565.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 – 6.77 (m, 1H), 3.61 – 3.60 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.75 – 2.71 (m, 1H), 2.58 – 2.54 (m, 1H), 2.42 – 2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.82 – 1.76 (m, 1H).  

實施例 181   (S)-4-(4-(2-((4-(4-amino-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-chlorobenzonitrile   

實施例181由以下步驟製備：

第一步：將化合物159c（137.77 mg，0.39 mmol），146b（100 mg，0.33 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（29.69 mg，32.75 μmol），碳酸銫（320.09 mg，0.98 mmol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（35.16 mg，65.49 μmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣氛圍下，100 °C攪拌16小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇=20/1）純化得到目標化合物181a（100 mg，收率49%）。ESI-MS (m/z): 618.5 [M+H]⁺。

第二步：將化合物181a（100 mg，0.16 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4 mol/L，161 μL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌16小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過反相柱色譜純化得到化合物181（24.69 mg，收率29%）。ESI-MS (m/z): 518.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 2H), 2.67 – 2.59 (m, 1H), 2.40 – 2.35 (m, 1H), 2.30 – 2.24 (m, 1H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).  

實施例 182   (S)-3-chloro-4-(4-(2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例182由以下步驟製備：   

第一步：將146b（500 mg，1.64 mmol）溶於甲酸（2 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，減壓濃縮後得到182a（400 mg，收率87%）。ESI-MS (m/z): 234.1 [M+H]⁺。  

第二步：將化合物182a（400 mg，1.43 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，依次加入二碳酸二叔丁酯（468.86 mg，2.15 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（555.3 mg，4.3 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物182b（300 mg，收率62%）。ESI-MS (m/z): 334.1 [M+H]⁺。  

第三步：將146i（200 mg，0.61 mmol），INT-1a（208.1 mg，0.91 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（44.4 mg，60.68 μmol），碳酸鈉（192.95 mg, 1.82 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）與水（0.5 mL）的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷=1/3）                                                                                                            純化得到目標化合物182c（160 mg，收率66%）。ESI-MS (m/z): 396.2 [M+H]⁺。

第四步：將182c（160 mg，0.40 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL），在0 °C下將間氯過氧苯甲酸（174.41 g，1.01 mmol）加入至反應液，反應混合物在室溫下攪拌16個小時。待反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL）淬滅反應，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到182d（150 mg, 收率86%）的粗品。ESI-MS (m/z): 428.2 [M+H]⁺。  

第五步：將182b（80 mg，0.24 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（14.4 mg，0.36 mmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將182d（153.98 mg，0.36 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌16個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（3 mL）淬滅反應，再經二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =5/1）得到182e（30 mg, 收率19%)。ESI-MS (m/z): 652.6 [M+H]⁺。  

第六步：將化合物182e（30 mg，45.94 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）中，室溫下加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4M，45.94 μL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌16小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮得到化合物182f（25 mg，收率92%）。ESI-MS (m/z): 553.1 [M+H]⁺。

第七步：將化合物182f（25 mg，42.42 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）和甲醇（1 mL）中，將甲醛水溶液（4.7 μL，0.17 mmol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（26.97 mg，0.13 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到化合物182的甲酸鹽（1.24 mg，收率5%）。ESI-MS (m/z): 580.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 2H), 3.62 – 3.59 (m, 2H), 2.72 – 2.67 (m, 1H), 2.58 – 2.55 (m, 1H), 2.43 – 2.37 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 1.84 – 1.74 (m, 1H).  

實施例 183   (S)-4-(1-(2-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile   

實施例183由以下步驟製備：   

第一步：將146i（300 mg，0.91 mmol），INT-23a（253.45 mg，1.37 mmol），1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（66.6 mg，91.02 μmol），碳酸鈉（289.42 mg, 2.73 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）與水（0.5 mL）的混合溶劑之中，反應液在氮氣氣氛下，90 ^oC下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/二氯甲烷=1/3）純化得到目標化合物183a（200 mg，收率62%）。ESI-MS (m/z): 353.2 [M+H]⁺。

第二步：將182b（100 mg，0.3 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，降溫至0 ^oC，在氮氣氣氛下，向上述反應液之中加入鈉氫（18 mg，0.45 mmol，60%純度)，反應液在0 ^oC反應半個小時。將183a（169.32 mg，0.48 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）加入上述反應液之中，反應液保持氮氣氣氛，在室溫下攪拌16個小時。反應結束後，向反應液之中加入飽和氯化銨水溶液（3 mL）淬滅反應，再經二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）得到183b（120 mg, 收率65%)。ESI-MS (m/z): 609.5 [M+H]⁺。

第三步：將化合物183b（120 mg，196.7 μmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中，室溫下加入鹽酸1,4-二氧六環溶液（4M，196.7 μL）。反應混合物在室溫下繼續攪拌4小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮得到化合物183c（70 mg，收率65%）。ESI-MS (m/z): 509.6 [M+H]⁺。  

第四步：將化合物183c（70 mg，137.27 μmol）溶於二氯甲烷（1 mL）和甲醇（1 mL）中，將甲醛水溶液（15.27 μL，0.55 mmol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（87.28 mg，0.41 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到化合物183（35.89 mg，收率48%）。ESI-MS (m/z): 537.7 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.50 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 – 8.87 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.02 – 7.95 (m, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 2.71 – 2.62 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.42 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).  

實施例 184   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(3-chloro-2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例184由以下步驟製備：

第一步：將167b（150.00 mg，0.36 mmol），184a（75.60 mg，0.44 mmol），碳酸銫（100.67 mg，0.73 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中。反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，乙酸乙酯（90 mL）萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物184（35 mg，收率17.52%）。ESI-MS (m/z):537.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.60 (t, J =5.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.77 – 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.20 (m, 2H), 3.60 – 3.57 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 – 2.63 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 1.96 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H).

實施例 185   (S)-3-chloro-4-(4-(2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例185由以下步驟製備：

第一步： 將化合物185a（108.48 mg，0.11 mmol）和146i（200.00 mg，0.61 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（22.20 mg，0.03 mmol）和碳酸鈉（128.63 mg，1.21 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化得到化合物185b（150 mg，收率78.19%）。

第二步：將化合物185b（100.00 mg, 0.32 mmol），146b（115.91 mg, 0.38 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（57.35 mg, 0.06 mmol），碳酸銫（206.12 mg, 0.60 mmol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（33.96 mg,0.06 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到185c（50 mg, 收率27.02%）。ESI-MS (m/z):584.9 [M+H]⁺。

第三步：將185c（30.00mg，0.05 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在室溫下向上述反應液之中加入鹽酸-二氧六環(4 M, 1 mL)，反應液在室溫下攪拌3個小時。反應結束後，有機相乾燥濃縮後得到粗品185d（40 mg，收率96.52%）。ESI-MS (m/z): 484.9[M+H]⁺。

第四步：在空氣氛圍下，將化合物185d（45.00 mg, 0.20 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（5 mL）中，加入甲醛-甲醇溶液（35.12 mg, 0.37 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（78.67 mg, 0.37 mmol）加入至反應液中，反應混合物繼續在室溫下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（90 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到白色固體化合物185（8 mg, 收率16.81%）。ESI-MS (m/z): 512.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 – 8.49 (m, 2H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.83 – 7.81 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 – 7.17 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H).

實施例 186   (S)-3-chloro-4-(4-(2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例186由以下步驟製備：

第一步：將化合物146i（542.84 mg，1.65 mmol）和186a（250.00 mg，1.50 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（109.56 mg，0.15 mmol）和碳酸鈉（317.39 mg，2.99 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化得到化合物186b（230 mg，收率45.97%）。

第二步：將化合物186b（100.00 mg, 0.30 mmol），146b（109.67 mg, 0.36 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（27.13 mg, 0.03 mmol），碳酸銫（195.02 mg, 0.60 mmol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（16.06 mg, 0.03 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到186c（30 mg, 收率16.62%）。ESI-MS (m/z):602.8 [M+H]⁺。

第三步：將186c（38.00 mg，0.06 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在室溫下向上述反應液之中加入鹽酸-二氧六環(4 M, 1 mL)，反應液在室溫下攪拌3個小時。反應結束後，有機相乾燥濃縮後得到粗品186d（31 mg，收率97.82%）。ESI-MS (m/z): 502.7[M+H]⁺。

第四步：在空氣氛圍下，將化合物186d（32.00 mg, 0.06 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（5 mL）中，加入甲醛-甲醇溶液（24.77 mg, 0.25 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（53.94 mg, 0.25 mmol）加入至反應液中，反應混合物繼續在室溫下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（90 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到白色固體化合物186（8 mg, 收率23.68%）。ESI-MS (m/z): 530.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.93-8.92 (m, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.79 – 7.76 (m, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 3.59 – 3.56 (m, 2H), 2.70 – 2.63 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.41 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).

實施例 187   (S)-4-(4-(2-((4-(4-(azetidin-1-yl)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-chlorobenzonitrile   

實施例187由以下步驟製備：

第一步：將化合物146d（139 mg，370 umol）和1,3-二溴丙烷（75 mg，370 umol）溶於乙腈（3 mL）中，加入碳酸鉀（153 mg，1.11 mmol）。反應混合物在90 ^oC下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 20/1）純化得到化合物187a（47 mg，收率34%）。ESI-MS (m/z): 379.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.80 (s, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 6H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.17 – 7.13 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 3.44 – 3.39 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.45 – 2.40 (m, 1H), 2.09 – 2.03 (m, 1H), 1.98 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.83 (m, 1H), 1.66 – 1.59 (m, 1H).

第二步：將化合物187a（40 mg，106 umol）溶於甲醇（3 mL）中，隨後加入鈀碳（10 mg，50%-60% water-wet paste），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌12小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物187b（25 mg，收率96%）的粗品。ESI-MS (m/z): 245.9 [M+H]⁺。

第三步：將化合物187b（25 mg，102 umol）溶於甲酸（1 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物通過石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到化合物187c（27 mg，收率96%）的粗品。ESI-MS (m/z): 274.3 [M+H]⁺。

第四步：將氫化鈉（8 mg，198 umol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入187c（27 mg，99 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入146q（43 mg，109 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物187（10 mg，收率18%）。ESI-MS (m/z): 558.6 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 – 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 2H), 3.68 – 3.62 (m, 1H), 3.48 – 3.43 (m, 1H), 3.16 – 3.10 (m, 4H), 2.62 – 2.57 (m, 1H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.11 – 2.05 (m, 1H), 1.99 – 1.92 (m, 2H), 1.91 – 1.85 (m, 1H), 1.68 – 1.60 (m, 1H).

實施例 188   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(methylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例188由以下步驟製備：

第一步：將化合物181（100 mg，0.18 mmol， 鹽酸鹽）溶於二氯甲烷（1 mL）和甲醇（1 mL）中，將188a（23.92 mg，0.14 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（114.39 mg，0.54 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，將甲醛水溶液（20.01 μL，0.72 mmol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（114.39 mg，0.54 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮後經矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 =10/1）得到188b（100 mg, 收率81%)。ESI-MS (m/z): 683.0 [M+H]⁺。  

第二步：將188b（100 mg，0.14 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（1 mL）/三氟乙酸（1 mL）之中，反應液在80攝氏度下攪拌16個小時。反應結束後，將反應液濃縮旋乾並經過反相柱色譜層析得到目標化合物188 (30 mg, 收率38%)。ESI-MS (m/z): 533.2 [M+H]⁺。

實施例 189   (S)-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-ethylbenzonitrile   

實施例189由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，57.04 μmol），189a（12.76 mg，85.57 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（55.76 mg，171.13 μmol），80攝氏度下反應4小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體189的甲酸鹽（12.3 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 540.9 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 2.73 – 2.66 (m, 3H), 2.57 – 2.54 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.83 – 1.74 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  

實施例 190   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例190由以下步驟製備：

第一步：將167b（30.00，0.07 mmol），190a（12.45 mg，0.09 mmol），碳酸銫（47.46 mg，0.15 mmol）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中，反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到目標產物190（8 mg，收率20.98%）。ESI-MS (m/z): 523.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 – 8.23 (m, 1H), 7.76 – 7.74 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.22– 7.20 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.56 – 2.52 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.09 – 2.04 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H).

實施例 191   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((6-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例191由以下步驟製備：   

第一步：將化合物146a（200 mg，1.04 mmol）和2-溴-5-硝基吡啶（252 mg，1.24 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀（95 mg，104 μmol），碳酸銫（675 mg，2.07 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（120 mg，207 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 =10/7）純化得到化合物191a（340 mg，收率98%）。ESI-MS (m/z): 336.5 [M+H]⁺。

第二步：將化合物191a（270 mg，803 umol）和4,4'-聯吡啶（63 mg，401 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，反應混合物在室溫下攪拌，隨後加入四羥基二硼（216 mg，2.41 mmol），反應混合物在室溫下繼續攪拌5分鐘。待反應完全後，反應液經水（10 mL）稀釋，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到化合物191b（175 mg，收率71%）。ESI-MS (m/z): 306.9 [M+H]⁺。

第三步：將化合物191b（140 mg，457 umol）和化合物159c（192 mg，548 umol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，依次加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀（42 mg，46 μmol），磷酸鉀（194 mg，914 umol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（53 mg，92 μmol）。反應混合物在氮氣氛圍下於100 ^oC攪拌反應16小時。待反應完全後，反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到化合物191c（275 mg，收率97%）。ESI-MS (m/z): 619.6 [M+H]⁺。

第四步：將化合物191c（270 mg，435 umol）溶於二氯甲烷（1 mL），加入鹽酸的二氧六環溶液（4 mol/L，1 mL）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完全後，反應混合物減壓濃縮，殘餘物經乙酸乙酯打漿純化得到黃色固體化合物191d （220 mg，收率91%）。ESI-MS (m/z): 519.4 [M+H]⁺。

第五步：將化合物191d（80 mg，154 umol）溶於1,2-二氯乙烷（2 mL）和甲醇（2 mL）中，將甲醛水溶液（0.04 mL，461 umol，37%）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（130 mg，615 umol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌2小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（1 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物191（12 mg，收率14%）。ESI-MS (m/z): 547.8 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 2.72 – 2.61 (m, 2H), 2.38 – 2.32 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11 – 2.07 (m, 1H), 1.80 – 1.75 (m, 1H).

實施例 192   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例192由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，72.84 μmol），192a（11.94 mg，80.12 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸鉀（20.13 mg，145.67 μmol），室溫下反應16小時。待反應結束，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體192的甲酸鹽（20 mg, 收率52%）。ESI-MS (m/z): 523.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.95 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 2H), 2.73 – 2.68 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.43 – 2.37 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.83 – 1.76 (m, 1H).  

實施例 193   (S)-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-methoxybenzonitrile   

實施例193由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，57.04 μmol），193a（12.93 mg，85.57 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸銫（55.76 mg，171.13 μmol），80攝氏度下反應4小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體193的甲酸鹽（11.22 mg, 收率36%）。ESI-MS (m/z): 542.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 1H), 2.42 – 2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.85 – 1.73 (m, 1H).  

實施例 194   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(2-oxo-4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例194由以下步驟製備：

第一步：將化合物146d（100 mg，266 umol）和1,4-二溴丁烷（58 mg，266 umol）溶於乙腈（3 mL）中，加入碳酸鉀（110 mg，798 umol）。反應混合物在90 ^oC下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化得到化合物194a（60 mg，收率57%）。ESI-MS (m/z): 394.1 [M+H]⁺。

第二步：將化合物194a（60 mg，153 umol）溶於甲醇（3 mL）中，隨後加入鈀碳（10 mg，50%-60% water-wet paste），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌12小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物194b（39 mg，收率98%）的粗品。ESI-MS (m/z): 260.2 [M+H]⁺。

第三步：將化合物194b（39 mg，150 umol）溶於甲酸（1 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物通過石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到化合物194c（43 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 288.0 [M+H]⁺。

第四步：將氫化鈉（12 mg，299 umol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入194c（43 mg，150 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入146q（65 mg，165 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到黃色固體化合物194（11 mg，收率13%）。ESI-MS (m/z): 572.4 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 – 7.74 (m, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 2H), 3.64 – 3.55 (m, 3H), 2.65 – 2.60 (m, 1H), 2.57 – 2.53 (m, 4H), 2.39 – 2.34 (m, 1H), 2.16 – 2.11 (m, 1H), 1.86 – 1.79 (m, 1H), 1.73 – 1.69 (m, 4H).

實施例 195   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-morpholino-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例195由以下步驟製備：   

第一步：將化合物146d（100 mg，266 umol）和2,2'-二溴二乙醚（62 mg，266 umol）溶於乙腈（3 mL）中，加入碳酸鉀（110 mg，798 umol）。反應混合物在90 ^oC下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液用水（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×2）萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備薄層色譜（二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化得到化合物195a（45 mg，收率42%）。ESI-MS (m/z): 409.9 [M+H]⁺。

第二步：將化合物195a（45 mg，110 umol）溶於甲醇（3 mL）中，隨後加入濕鈀碳（5 mg），反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌12小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物195b（30 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 276.4 [M+H]⁺。

第三步：將化合物195b（30 mg，109 umol）溶於甲酸（1 mL）中，在100 °C下攪拌1小時。待反應結束，冷卻至室溫，減壓濃縮後得到油狀物，油狀物通過石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，抽濾，乾燥得到化合物195c（33 mg，收率99%）的粗品。ESI-MS (m/z): 303.9 [M+H]⁺。

第四步：將氫化鈉（12 mg，299 umol，60% dispersion in oil）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，將反應液的溫度降低至0 °C後加入195c（33 mg，109 umol），反應混合物在0 °C下繼續攪拌30分鐘，隨後加入146q（47 mg，120 umol），反應液在0 °C下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到黃色固體化合物195（12 mg，收率19%）。ESI-MS (m/z): 590.3 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.63 – 3.55 (m, 6H), 2.80 – 2.73 (m, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 3H), 2.49 – 2.45 (m, 2H), 2.43 – 2.38 (m, 1H), 2.13 – 2.08 (m, 1H), 1.83 – 1.74 (m, 1H).

實施例 196   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(2-chloro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例196由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（200 mg，381 umol）和化合物196a（94 mg，495 umol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸銫（248 mg，762 umol）。反應混合物在90 °C下攪拌反應12小時。待反應完全後，反應液加水（10 mL）淬滅，過濾，濾餅乾燥得到化合物196b（185 mg，收率84%）的粗品。ESI-MS (m/z): 549.3 [M+H]⁺。

第二步：將化合物196b（80 mg，138 umol）溶於無水四氫呋喃（3 mL）中，在氮氣氛圍下加入甲基溴化鎂（184 uL，3 mol/L in THF）。反應混合物在0 °C下攪拌反應4小時。待反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物196（10 mg，收率13%）的甲酸鹽。ESI-MS (m/z): 581.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 1.82 – 1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).

實施例 197   (S)-6-chloro-5-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)picolinamide   

實施例197由以下步驟製備：

第一步：將化合物176（50 mg，91 umol）和氫氧化鈉（6 mg，137 umol）溶於二甲基亞碸（3 mL）中，加入雙氧水（6 mg，182 umol，純度30%）。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。待反應完全後，加入水（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（10 mL×2）萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物197（10 mg，收率19%）的甲酸鹽。ESI-MS (m/z): 566.5 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 – 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 – 7.75 (m, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 2H), 3.61 – 3.57 (m, 2H), 2.72 (tdd, J = 9.6, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 2.57 – 2.53 (m, 1H), 2.43 – 2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.12 – 2.06 (m, 1H), 1.84 – 1.75 (m, 1H).  

實施例 198   3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例198由以下步驟製備：

第一步：將198a（230.40 mg，0.96 mmol），198b（200.00 mg，0.91 mmol），碘化亞銅（34.78 mg，0.18 mmol），N，N-二甲基乙二胺（80.49 mg，0.91 mmol），碳酸鉀（378.62 mg，2.74 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在氮氣保護和120攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到198c（300 mg，收率99.13%）。ESI-MS (m/z): 331.9 [M+H]⁺。

第二步：將198c（260.00 mg，0.78 mmol），198d（302.55 mg，0.86 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（71.84 mg，0.08 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（90.79 mg，0.16 mmol），磷酸鉀（333.06 mg，1.57 mmol）溶於1，4-二氧六環（10 mL）之中，反應液在氮氣保護和100攝氏度下攪拌12個小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮得到粗品。粗品經過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到198e（320 mg，收率63.19%）。

第三步：將198e（320.00 mg，0.50 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在室溫下向上述反應液之中加入鹽酸-二氧六環(4 mol/L, 2.48 mL)，反應液在室溫下攪拌3個小時。反應結束後，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品經過反相柱色譜層析得到198（31 mg，收率9.25%）。ESI-MS (m/z): 544.8[M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.88 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 4.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.66 – 3.58 (m, 3H), 2.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.66 – 2.58 (m, 1H), 1.90 – 1.78 (m, 3H), 1.74 – 1.64 (m, 1H).

實施例 199   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylbenzamide   

實施例199由以下步驟製備：

第一步：將196b（85.00 mg，0.15 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）與水（1 mL）的混合溶液之中，反應液在室溫下攪拌0.5個小時。反應結束後，將反應液濃縮凍乾得到199a（82.95 mg，收率100.00%）。ESI-MS (m/z): 565.4[M+H]⁺。

第二步：將199a（65.00 mg，0.11 mmol），N，N-二異丙基乙胺（59.32 mg，0.46 mmol）溶於N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL）之中。然後向上述反應液之中加入甲胺鹽酸鹽（11.62 mg，0.17 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液過濾並經過反相柱色譜層析得到199（35 mg，收率52.63%）。ESI-MS (m/z): 578.5[M+H]⁺。

實施例 200   (S)-3-chloro-4-(4-(2-((4-(4-(dimethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例200由以下步驟製備：

第一步： 將化合物200a（111.28 mg，1.65 mmol）和146i（250.00 mg，1.50 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，隨後依次加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀（109.56 mg，0.15 mmol）和碳酸鈉（317.39 mg，2.99 mmol），反應混合物在氮氣氛圍下90 ℃攪拌12小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過柱色譜層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1）純化得到化合物200b（230 mg，收率45.97%）。

第二步：將化合物200b（100.00 mg, 0.30 mmol），146b（109.67 mg, 0.36 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（62.65 mg, 0.04 mmol），碳酸銫（234.73 mg, 0.72 mmol），2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯（19.34 mg, 0.04 mmol）溶於1，4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護，100 °C攪拌過夜，待反應結束，冷卻至室溫，反應液通過矽藻土過濾，殘餘物通過柱色譜層析（二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化得到200c（200 mg, 收率92.68%）。ESI-MS (m/z):599.1 [M+H]⁺。

第三步：將200c（200.00 mg，0.33 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）之中，在室溫下向上述反應液之中加入鹽酸-二氧六環(4 M, 1.67 mL)，反應液在室溫下攪拌3個小時。反應結束後，有機相乾燥濃縮後得到粗品200d（150 mg，收率90.05%）。ESI-MS (m/z): 498.7[M+H]⁺。

第四步：在空氣氛圍下，將化合物200d（150.00 mg, 0.30 mmol）溶於1，2-二氯乙烷（5 mL）中，加入甲醛-甲醇溶液（82.06 mg, 0.90 mmol），反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉（254.86 mg, 1.20 mmol）加入至反應液中，反應混合物繼續在室溫下攪拌12小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷（90 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物通過反相柱色譜純化得到白色固體化合物200（15 mg, 收率9.47%）。ESI-MS (m/z): 526.6 [M+H]⁺。  

實施例 201   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1',3'-dimethyl-1'H-[1,4'-bipyrazol]-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例201由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（30 mg，57.04 μmol），201a（19.0 mg，85.57 μmol），溶於N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，加入碳酸鉀（15.77 mg，114.09 μmol），碘化亞銅（1.109 mg，11.41 μmol），N,N'-二甲基乙二胺（1.01 mg，5.7 μmol），反應混合物在氮氣氛圍、微波照射下於150 ^oC反應3小時。待反應結束，冷卻至室溫，反應液直接過濾，有機相濃縮後經反相製備色譜純化得到白色固體201的甲酸鹽（5.34 mg, 收率18%）。ESI-MS (m/z): 506.0 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 – 3.56 (m, 2H), 2.71 – 2.64 (m, 1H), 2.56 – 2.52 (m, 1H), 2.42 – 2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.83 – 1.76 (m, 1H).

實施例 202   (S)-1-(4-((5-chloro-4-(1-(2-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(dimethylamino)piperidin-2-one   

實施例202由以下步驟製備：

第一步：將化合物167b（50 mg，96 umol）和化合物202a（34 mg，143 umol）溶於1,4-二氧六環（3 mL）中，加入碘化亞銅（2 mg，10 umol），N,N-二甲基乙二胺（2 mg，20 umol）和碳酸鉀（27 mg，191 umol）。反應混合物在氮氣氛圍，150 ^oC微波條件下攪拌反應3小時。待反應完全後，反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過製備色譜純化得到白色固體化合物202的甲酸鹽（3 mg，收率6%）。ESI-MS (m/z): 522.7 [M+H]⁺。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 – 8.55 (m, 1H), 8.51 – 8.47 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 4H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.23 – 7.18 (m, 2H), 3.59 – 3.58 (m, 2H), 2.71 – 2.67 (m, 1H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.41 – 2.36 (m, 1H), 2.25 – 2.20 (m, 6H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 1H).

實施例 203   (S)-3-chloro-4-(4-(5-chloro-2-((4-(4-(ethylamino)-2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)benzonitrile   

實施例203由以下步驟製備：

第一步：將化合物181（100 mg，0.18 mmol， 鹽酸鹽）溶於二氯甲烷（1 mL）和乙醇（1 mL）中，將乙醛四氫呋喃溶液（5 mol/L，35.98 μL）加入至反應液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後將醋酸硼氫化鈉（114.39 mg，0.54 mmol）加入至反應液。反應混合物在室溫下繼續攪拌16小時。待反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合併有機相後乾燥濃縮，殘餘物通過反相製備色譜純化得到203（23.34 mg，收率23%)。ESI-MS (m/z): 547.3 [M+H]⁺。  

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 3.67 – 3.62 (m, 1H), 3.57 – 3.47 (m, 1H), 3.08 – 2.96 (m, 1H), 2.64 – 2.58 (m, 2H), 2.22 – 2.15 (m, 1H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.76 – 1.63 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

CDK2/Cyclin E1 激酶活性抑制實驗   

該實驗的目的是評估小分子化合物對CDK2/Cyclin E1激酶活性的抑制能力（% inhibition和IC₅₀）。首先，使用kinase buffer將酶、ATP、底物和化合物均稀釋至所需的濃度，kinase buffer成分為40mM Tris-HCl，pH7.5；20mM MgCl₂；0.01% Triton X-100；1 mM DTT。實驗在384孔板中進行，首先在384孔板中加入2 μL CDK2/Cyclin E1和1 μL待測化合物（一般情況下，化合物起始濃度為10 μM，3倍稀釋為9個濃度梯度），離心後室溫孵育10分鐘；加入2 μL底物Histone H1和ATP的混合物，離心後室溫避光孵育60分鐘；加入5 μL ADP-Glo^TM 試劑（Promega, V9102）室溫孵育120分鐘終止反應並消耗盡剩餘的ATP，之後加入10 μL Kinase Detection Reagent（Promega, V9102），室溫孵育30min，將ADP轉化為ATP，使用多功能酶標儀(SpectraMax^® i3x, Molecular devices)讀取熒光信號值，後續將信號值進行標準化處理，利用四參數擬合回歸方程進行曲線擬合，計算化合物對激酶活性的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration, IC₅₀)。

CDK4/Cyclin D3 激酶活性抑制實驗   

該實驗的目的是評估小分子化合物對CDK4/Cyclin D3激酶活性的抑制能力（% inhibition和IC₅₀）。首先，使用kinase buffer將酶、ATP、底物和化合物均稀釋至所需的濃度，kinase buffer成分為40mM Tris-HCl，pH7.5；20mM MgCl₂；0.01% Triton X-100；1 mM DTT。實驗在384孔板中進行，首先在384孔板中加入2 μL CDK4/Cyclin D3和1 μL待測化合物（一般情況下，化合物起始濃度為10 μM，3倍稀釋為9個濃度梯度），離心後室溫孵育5分鐘；加入2 μL底物DYRKtide（RRRFRPASPLRGPPK）和ATP的混合物，離心後室溫避光孵育60分鐘；加入5 μL ADP-Glo^TM 試劑（Promega, V9102）室溫孵育60分鐘終止反應並消耗盡剩餘的ATP，之後加入10 μL Kinase Detection Reagent（Promega, V9102），室溫孵育30min，將ADP轉化為ATP，使用多功能酶標儀(SpectraMax^® i3x, Molecular devices)讀取熒光信號值，後續將信號值進行標準化處理，利用四參數擬合回歸方程進行曲線擬合，計算化合物對激酶活性的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration, IC₅₀)。

CDK6/Cyclin D3 激酶活性抑制實驗   

該實驗的目的是評估小分子化合物對CDK6/Cyclin D3激酶活性的抑制能力（% inhibition和IC₅₀）。首先，使用kinase buffer將酶、ATP、底物和化合物均稀釋至所需的濃度，kinase buffer成分為40mM Tris-HCl，pH7.5；20mM MgCl₂；0.01% Triton X-100；1 mM DTT。實驗在384孔板中進行，首先在384孔板中加入2 μL CDK6/Cyclin D3和1 μL待測化合物（一般情況下，化合物起始濃度為10 μM，3倍稀釋為9個濃度梯度），離心後室溫孵育5分鐘；加入2 μL底物DYRKtide（RRRFRPASPLRGPPK）和ATP的混合物，離心後室溫避光孵育60分鐘；加入5 μL ADP-Glo^TM 試劑（Promega, V9102）室溫孵育120分鐘終止反應並消耗盡剩餘的ATP，之後加入10 μL Kinase Detection Reagent（Promega, V9102），室溫孵育30min，將ADP轉化為ATP，使用多功能酶標儀(SpectraMax^® i3x, Molecular devices)讀取熒光信號值，後續將信號值進行標準化處理，利用四參數擬合回歸方程進行曲線擬合，計算化合物對激酶活性的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration, IC₅₀)。

時間分辨熒光共振能量轉移（ TR-FRET ）檢測化合物的激酶抑制活性   

該實驗基於時間分辨熒光共振能量轉移（TR-FRET）技術，直接檢測激酶反應中底物的磷酸化情況，通過抗體識別特定磷酸化位點，能夠實現高特異性高；同時極大地減少了背景噪音，有較好的靈敏度和信號窗口。首先，使用 Kinase buffer 將待測激酶、待測化合物和底物稀釋至所需濃度，kinase buffer組成成分為200 mM Tris-HCl，pH7.5；100 mM MgCl₂；0.05% Triton X-100；5 mM DTT。在384孔板中先加入1.5 μL 4X待測化合物（一般情況下，化合物起始濃度為10 μM，3倍稀釋為9個濃度梯度），然後加入2.5 μL 2X 待測激酶（如1 ng/μL CDK4/Cyclin D1），TopSeal-A 封板，室溫孵育15分鐘；隨後加入1.25 μL 4X反應底物（ULight-eIF4E-binding protein 1 Thr37/46）和200 μM ATP；TopSeal-A封板，室溫孵育60分鐘。孵育結束後，在多功能酶標儀 (SpectraMax® i3x, Molecular devices) 的TR-FRET 模式下，用320 nm或者340 nm的激發光激發，檢測665 nm 處的信號值，後續將信號值進行標準化處理，利用四參數擬合回歸方程進行曲線擬合，計算化合物對激酶活性的半抑制濃度 (half maximal inhibitory concentration, IC₅₀)。

本發明化合物對CDK2、CDK4、CDK6的抑制活性見表3、表4。

表3

編號	CDK2/Cyclin E1 IC50 (nM)	CDK4/Cyclin D3 IC50 (nM)	CDK6/Cyclin D3 IC50 (nM)
實施例1	2	34	412
實施例2	5	45	351
實施例3	7	15	＞1000
實施例4	6	18
實施例5	17	35
實施例6	0.5	3	＞1000
實施例7	6	7
實施例8	12	19
實施例10	7
實施例11	8
實施例12	64
實施例13	28	19
實施例16		55
實施例21	39	56
實施例22	38
實施例23	20	82
實施例24	75
實施例25		79
實施例26	31
實施例27	10
實施例29		40
實施例30	72	72
實施例31	4	53
實施例36	12	2	29
實施例39	16	79
實施例40	3	79
實施例46	1	1	33
實施例48	10
實施例49		88
實施例50		61
實施例51	16	8	86
實施例53		15
實施例56	3	11
實施例58	72	34
實施例60	0.5	6	87
實施例64	77	12
實施例65		28
實施例66	2
實施例67	12	16
實施例68		28
實施例69	32	1
實施例73	31
實施例75	9
實施例76	10	11
實施例77	1
實施例81	7	4
實施例83	3
實施例84	12
實施例86	3
實施例89	7
實施例98	12
實施例99	11
實施例102	7
實施例104	12
實施例105	6
實施例106	8
實施例107	2
實施例109	1
實施例110	0.6
實施例111	5
實施例112	65
實施例114	1
實施例115	0.7
實施例117	4
實施例118	25
實施例121	8
實施例123	4
實施例124	354
實施例126	7
實施例127	41
實施例128	7
實施例130	6
實施例131	94
實施例133	4
實施例134	76
實施例135	37
實施例137	13
實施例139	12
實施例142	26
實施例145	2
實施例146	14	4	64
實施例153	11
實施例157	15
實施例158	8
實施例159	4
實施例161	6
實施例166	1
實施例167	26	9	36
實施例168	9	3	57
實施例169	28	36	341
實施例172	16	27
實施例178	34	8
實施例179	28	13	69
實施例181	10	8	60
實施例187	3	6	59
實施例188	23	8
實施例196	22	21
實施例197	10	6
實施例198	14	7
實施例199	2	5
實施例202	33	7

表4

編號	CDK4/Cyclin D1 FRET IC50 (nM)	編號	CDK4/Cyclin D1 FRET IC50 (nM)
實施例46	11	實施例131	17
實施例48	2	實施例133	43
實施例51	56	實施例134	59
實施例60	56	實施例135	13
實施例66	9	實施例136	70
實施例72	46	實施例137	29
實施例73	18	實施例139	85
實施例75	2	實施例142	16
實施例76	53	實施例145	8
實施例77	2	實施例146	2
實施例81	3	實施例149	36
實施例83	0.5	實施例150	7
實施例84	9	實施例151	3
實施例86	58	實施例152	2
實施例90	8	實施例153	0.5
實施例92	80	實施例155	17
實施例95	24	實施例156	22
實施例96	9	實施例157	12
實施例99	78	實施例158	14
實施例105	9	實施例159	1
實施例106	43	實施例160	7
實施例107	9	實施例161	25
實施例109	4	實施例166	3
實施例110	9	實施例167	4
實施例111	3	實施例168	1
實施例112	9	實施例169	5
實施例114	21	實施例171	27
實施例115	24	實施例172	7
實施例116	15	實施例173	12
實施例117	53	實施例174	5
實施例118	19	實施例175	21
實施例120	24	實施例176	16
實施例121	2	實施例177	22
實施例122	41	實施例178	2
實施例123	5	實施例183	14
實施例124	22	實施例187	6
實施例126	17	實施例189	40
實施例127	8	實施例190	13
實施例128	2	實施例192	7
實施例130	3	實施例194	4

結論：本發明化合物對CDK2、4、6均有一定的活性及選擇性。

Cell Titer-Glo細胞細胞活力檢測

評估待測化合物對腫瘤細胞活力的抑制活性，我們採用CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(G7570，Promega)進行了測試。

1. 細胞系   待測的腫瘤細胞系及其培養條件和鋪板密度按照下表進行。所有細胞均培養在37°C，5% CO₂，濕潤的細胞培養箱中，待細胞生長至80-90%的密度時開展試驗。

Cell Line	Tumor Type	Culture Medium	Source	Density(cells/well)
MCF-7	Invasive Breast Carcinoma	MEM+10%FBS+1%PS+1%MEM NEAA+1mM Sodium Pyruvate	南京科佰	800
MCF-7_AR	Invasive Breast Carcinoma	MEM+10%FBS+1%PS+1%MEM NEAA+1mM Sodium Pyruvate	南京科佰/阿諾醫藥	2000
OVCAR3	Ovarian carcinoma	RPMI-1640+20%FBS+0.01mg/ml insulin+1%PS	南京科佰	800
T47D	Invasive Breast Carcinoma	RPMI-1640+10%FBS+1%PS	南京科佰	1500
ZR-75-1	Invasive Breast Carcinoma	RPMI-1640+10%FBS+1%PS	中科院	1500

2. 實驗試劑與設備   

實驗試劑與設備	品牌
CellTiter-Glo ® Luminescent	Promega
SpectraMax i3x	Molecular Devices
DMSO	Sigma
Fetal bovine serum	BI
RPMI-1640	BI
MEM	Gibco
MEM NEAA (100x)	Gibco
Sodium Pyruvate (100 mM)	Gibco
Pen Strep	Gibco
Insulin(10mg/ml)	普諾賽
96-well Solid White Flat Bottom	Revvity

3. 實驗步驟   (1) CellTiter-Glo™試劑準備：將CellTiter-Glo™緩衝液置於室溫解凍，充分平衡，後加入CellTiter-Glo™底物中，顛倒混勻，直到底物完全溶解。 (2) 細胞鋪板：取處於對數增長期的細胞消化並計數，按照96孔板每孔180 μL終體積，將細胞懸液分配至96孔板，鋪板後將孔板放入37°C，5% CO₂的培養箱中培養過夜； (3) 細胞給藥：將待測化合物溶解於DMSO中，用培養基稀釋至10X最高測試濃度，然後進行梯度倍比稀釋（1:3，共10個濃度點），同時設置一個不添加化合物的孔作為空白對照，化合物按20 μL/孔加入細胞中；保證體系中DMSO的濃度為0.1%。 (4) CellTiter-Glo™檢測：細胞給藥7 days後，從培養箱中拿出，室溫離心（100 g，5 min）；在每孔移除80 μL上清後加入20 μL CellTiter-Glo™試劑，於室溫下避光孵育10 min，然後轉移80 μL細胞裂解物至白色不透明96孔板中（OptiPlate-96），用多功能酶標儀（SpectraMax i3x）檢測對應的化學發光信號強度。 (5) 數據處理：所有實驗組的信號均減去空白對照組的信號值，校正背景噪聲，計算細胞活力，利用Graphpad Prism或Excel xLift插件繪製化合物濃度-細胞抑制率曲線並計算IC50值。

為確保試驗數據準確可靠，所有試驗均安排2個生物學重複，並設置陽性對照和陰性對照。

本發明化合物對各細胞的抑制活性見表5。

表5

實施例	MCF-7	MCF-7 AR	OVCAR-3
36	50		75
46	63		93
48	15		15
66	55	165	47
77	10	35	7
83	25	72	39
86	52	201
107	33	93	28
111	22	91	160
114	11	67
115	22	129
123	54	177
126			58
128	22	64	59
130	15	78	73
133	33	163	125
139	21	131
140	90	258
146	5	11	32
149	33	186
153	37	24	41
159	4	2	118
161	16	14
168	15	227
169	32	90	129
176	74	182
179	48	154
181	15	67
183	68	264
187	1	5	7
188	30	66	117
194	1	8	9
195	72	232
197	10	33
198	2	11
199	42	90
202	79	235

結論：本發明化合物對測試細胞均有較好的活性。

Rb 磷酸化的檢測   

為了評估化合物對細胞內視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平的影響，以驗證化合物對CDK介導的Rb磷酸化的抑制能力，我們採用了均相時間分辨熒光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，HTRF）的方法來進行化合物的評估和篩選。測試方法參考HTRF Human & Mouse Phospho-Rb (Ser780) Detection Kit（64RBS780PEG, revvity）, 首先將處於對數生長期的MCF-7細胞（培養條件MEM+10%FBS+1%PS+1%MEM NEAA+1mM Sodium Pyruvate）消化計數後鋪至96孔板中，每孔2*10^4個細胞，細胞於細胞培養箱培養過夜；用DMSO梯度稀釋化合物至所需濃度後加入96孔板中與細胞孵育24h；然後100g離心5min，去除上清液，立即加入50μL lysis buffer（1X），25°C，350rpm震盪裂解30 min，裂解完成後充分吹打混勻，從96孔板中轉移16μL細胞裂解液至384孔板中，之後每孔加入4μL抗體（用detection buffer將20X Eu和d2抗體稀釋至1X）, 封板膜封板，2000g離心1 min，4°C孵育過夜。使用多功能酶標儀（SpectraMax i3x）檢測，激發波長設置為340 nm，在TR-FRET模式下讀取665nm和616nm處的信號值，按照HTRF ratio= （the signal at 665nm/the signal at 615nm）×10000計算LANCE signal，並使用Graphpad Prism進行4參數曲線擬合，計算IC50值。為保證試驗的可靠性，每個濃度均設置2個生物學重複，同時設置陽性對照（control lysis）和陰性對照（lysis buffer）。

本發明化合物對MCF-7的Rb磷酸化抑制活性見表6。

表6

實施例	MCF-7 pRb
77	1
83	1
126	2
146	10
149	41
153	72
168	84
181	2

結論：本發明化合物能夠有效抑制MCF-7細胞的Rb磷酸化。

Claims (31)

1. 一種式I所示的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽： 式I 其中： R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₃烷基、鹵代C₁-C₃烷基、C₃-C₆環烷基、C₁-C₂烷氧基、3-6元雜環烷基； Ar₁表示苯基或者5-6元雜芳基； R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代； 2個R₂連同與之相連的Ar₁環原子以及它們之間的原子可以形成5-8元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； X、Y各自獨立地表示CH或者N； R₃表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₆烷基或者C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₃取代； V表示C(O)、S(O)、S(O)₂或S(O)(NR₅)； W各自獨立地表示CR₄R₄’、C(O)、NR₅、O、S、S(O)、S(O)₂或S(O)(NR₅)； R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-CONR_aR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代； 同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； 不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₅各自獨立地表示H、D、-S(O)₂R_a、-S(O)R_a、-C(O)R_a、-CONR_a R_a’、-C(O)OR_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₅取代； R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_aR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R_a和R_a’各自獨立地表示H、D、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基； m為1、2或者3 ； n為2、3、4、5或者6，且當n為3時，W不同時為CH₂。
2. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，Ar₁表示5元雜芳基；優選的，Ar₁表示吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基。
3. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，V表示C(O)或S(O)₂。
4. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，2個R₂不成環。
5. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，具有如式II所示的結構： 式II 其中： R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₃烷基、鹵代C₁-C₃烷基、C₃-C₆環烷基或者C₁-C₂烷氧基； Ar₁表示吡唑基或者噻唑基； R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代； R₃表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₆烷基或者C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₃取代； W各自獨立地表示CR₄R₄’、C(O)、NR₅、O或S(O)₂； R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_aR_a’、C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代； 同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； 不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₅各自獨立地表示H、D、-S(O)₂R_a、-S(O)R_a、-C(O) R_a、-CONR_a R_a’、-C(O)OR_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、、苯基或者5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₅取代； R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代； R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 CONR_aR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子； R_a和R_a’各自獨立地表示H、D、C₁-C₃烷基或者C₃-C₆環烷基； m為1、2或者3； n為2、3、4、5或者6，且當n為3時，W不同時為CH₂。
6. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₁表示H、D、鹵素、CN、C₁-C₂烷基、氟代C₁-C₂烷基；優選地，R₁表示F、Cl、CN、甲基、三氟甲基。
7. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代；優選地，R₂各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₂取代；優選地，R₂各自獨立地表示鹵素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₂取代。
8. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中， R₂各自獨立地表示鹵素、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或者5-6元雜芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、4-8元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₂取代。
9. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₃表示H、D、鹵素、CN、甲基或者甲氧基。
10. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，W各自獨立地表示CR₄R₄’、NR₅、O或S(O)₂。
11. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代；同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代；不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代。
12. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、D、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₄取代；同一個C上連接的R₄、R₄’也可與與之相連的C原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代；不同C原子上連接的兩個R₄可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環任選地可以含有0個、1個、2個、3個選自N、O或者S的雜原子，所述環可進一步地包括0個、1個、2個或者3個不飽和鍵，所述環可進一步地被0個、1個、2個、3個或者4個R₃₀取代。
13. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₄取代；優選的，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。
14. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中， R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₄取代；優選的，R₄、R₄’各自獨立地表示H、鹵素、CN、OR_a、SR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。
15. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，同一個C上連接的R₄、R₄’可與與之相連的C原子形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代；優選的，同一個C上連接的R₄、R₄’也可與相連的C原子形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。
16. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₅各自獨立地表示H、D、-S(O)₂R_a、-S(O)R_a、-C(O)R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基、，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個R₂₅取代；優選地，R₅各自獨立地表示H、-S(O)₂R_a、-C(O)R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個R₂₅取代；優選的，R₅各自獨立地表示H、-S(O)₂R_a、-C(O)R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個鹵素或者甲基取代。
17. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，不同原子上連接的兩個R₄、或者R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成C₃-C₆脂肪環或者4-8元雜環，所述C₃-C₆脂肪環、4-8元雜環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代。
18. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，不同原子上連接的兩個R₄、或者R₄與R₅可連同與之相連的原子以及它們之間的原子一起形成3-8元環，所述環包括不飽和鍵時，優選5-6元雜芳環，所述5-6元雜芳環可被0個、1個、2個或者3個R₃₀取代。
19. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代。
20. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代，和/或 同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子；優選地，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代，和/或 同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子。
21. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₂各自獨立地表示D、氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代，和/或 同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₂，可以與與之相連的原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子；優選地，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。
22. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、CONR_a R_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。
23. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₂各自獨立地表示氧代、鹵素、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代。
24. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、 -S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代。
25. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子。
26. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示D、氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個、3個或者4個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基或者鹵代C₁-C₂烷基取代；同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₃、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₄、同一個原子或者不同原子上的兩個R₂₅、或者R₂₄與R₂₅可以與與之相連的C原子和/或N原子形成3-6元環，所述環還可以進一步地含有0個、1個、2個或者3個選自N、O、S的雜原子；優選地，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代；優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OH、C₁-C₂烷基取代；更優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地選自氧代、F、Cl、CN、OR_a、NR_aR_a’。
27. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、N(R_a)COR_a’、-C(O)R_a、-S(O)₂R_a、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₂烷基取代；優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地表示氧代、鹵素、CN、OR_a、NR_aR_a’、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或者4-8元雜環烷基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、4-8元雜環烷基任選地可被0個、1個、2個或者3個選自鹵素、OH、C₁-C₂烷基取代；更優選的，R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₃₀各自獨立地選自氧代、F、Cl、CN、OR_a、NR_aR_a’。
28. 如前述任一請求項所述的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽，其中，R_a和R_a’各自獨立地表示H、D或者C₁-C₃烷基。
29. 一種具有如下結構的化合物、其同位素衍生物或者立體異構體，或它們藥學上可接受的鹽： 。
30. 一種藥物組合物，包括前述任一項請求項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物、立體異構體。
31. 一種請求項1至29任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素衍生物、立體異構體以及請求項30所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療癌症、腫瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導性疾病的藥物中的用途。