TW202532075A - 海鞘素類化合物及其應用 - Google Patents
海鞘素類化合物及其應用Info
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- TW202532075A TW202532075A TW114104636A TW114104636A TW202532075A TW 202532075 A TW202532075 A TW 202532075A TW 114104636 A TW114104636 A TW 114104636A TW 114104636 A TW114104636 A TW 114104636A TW 202532075 A TW202532075 A TW 202532075A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract
本發明公開了一種海鞘素類化合物及其應用。本發明提供了一種如式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥；本發明提供的該類化合物具有選自以下組的一種或多種效果：(1)具有對腫瘤細胞的體外增殖的抑制活性；(2)具有體內抑瘤效果；(3)具有體內腫瘤靶向能力；和(4)具有良好的體內安全性。
Description
發明領域
本申請要求申請日為2024/2/8的中國專利申請2024101788699的優先權；申請日為2024/7/31的中國專利申請2024110452422的優先權；申請日為2024/9/30的中國專利申請2024113891578的優先權；申請日為2025/1/24的中國專利申請2025101161329的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥技術領域，具體地涉及海鞘素類化合物及其應用。
發明背景
癌症是一種嚴重危害人類健康的惡性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人數在500萬人以上，而且近年來腫瘤的發病率呈逐年上升的趨勢，死亡率居各種疾病之首。化療是目前臨床上常用而且有效的癌症治療手段，然而由於癌細胞的多藥耐藥性以及現有的抗癌藥物的嚴重毒副作用等原因，臨床上迫切需要新的療效好副作用輕的抗癌藥物。
Et-743(Trabectedin，曲貝替定)是從海洋被囊動物紅樹海鞘Ecteinascidia turbinata分離出來的非常有效的抗腫瘤劑，已獲歐盟和美國批准用於晚期軟組織腫瘤的治療。盧比替定(Lurbinectedin，PM01183)是曲貝替定的結構類似物，於2020年在美國獲批用於治療小細胞肺癌。盧比替定通過DNA小溝中鳥嘌呤的共價修飾來發揮其抗癌作用，最終導致癌細胞中的DNA雙鏈斷裂、S期阻滯和細胞凋亡。
目前仍需要繼續開發具有更好療效，更低毒性的海鞘素類化合物，以滿足更多的臨床需求。
發明概要
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有藥物的不足，從而提供了一種海鞘素類化合物及其應用。本發明的海鞘素類化合物具有選自以下組的一種或多種效果：(1)具有對腫瘤細胞的體外增殖的抑制活性；(2)具有體內抑瘤效果；(3)具有體內腫瘤靶向能力；和(4)具有良好的體內安全性。
本發明提供了一種如式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥：
其中，
R
1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-NHC
1-6烷基、-NH-S(O)
2-R
1-2、-C(O)R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
2為氫、氘、鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O)
2-R
2-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
3為氫、氘、-C
1-6烷基、-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2NH-S(O)
2-R
3-2、-CH
2-S(O)
2-R
3-2或-C(O)R
3-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、氘、-C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
或者R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代；
R
1-1、R
2-1、R
3-1各自獨立地為氫、氘、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基；
R
1-2、R
2-2、R
3-2各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，所述的如式(I)所示化合物不為如下化合物：
。
在一些實施方案中，所述的如式(I)所示化合物中，
R
1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-NHC
1-6烷基、-NH-S(O)
2-R
1-2、-C(O)R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
2為氫、氘、鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O)
2-R
2-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
3為氫、氘、-C
1-6烷基、-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-S(O)
2-R
3-2或-C(O)R
3-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、氘、-C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
或者R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代；
R
1-1、R
2-1、R
3-1各自獨立地為氫、氘、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基；
R
1-2、R
2-2、R
3-2各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，
其中，
R
1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-NHC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
1-1為氫、氘、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基；
R
1-2為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
2為氫、氘、鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基或-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
3為氫、氘、-C
1-6烷基、-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基或-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、氘、-C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
或者R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，所述的式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥中的某些基團如下定義，未提及的基團同本申請任一方案所述(簡稱“在一些實施方案中”)，其至少滿足如下條件中的一種：
(1)R
1為氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-NH-S(O)
2-R
1-2、-C(O)R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-O-NHCH
3、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
(2)R
2為鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O)
2-R
2-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(3)R
3為-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2NH-S(O)
2-R
3-2、-CH
2-S(O)
2-R
3-2或-C(O)R
3-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(4)R
4為-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(5)R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)所示化合物，至少滿足如下條件中的一種：
(1)R
1為氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
(2)R
2為氘、鹵素、C
1-6烷基、-OH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基或-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(3)R
3為-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基或-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(4)R
4為C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
(5)R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代。
在一些實施方案中，所述的4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基中的雜原子個數為一個或多個，每個雜原子獨立地選自N、O和S；優選地，所述的4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基為4到6元亞雜環烷基和4到6元雜環烷基；雜原子個數為一個或二個，雜原子獨立地選自N；例如，為N雜環丁基(
、
)、哌啶基(
、
)、哌𠯤基(
、
)，或其二價基團。
在一些實施方案中，通式(I)所示化合物為式(IA)所示結構的化合物：
其中，
R
1為氫、鹵素、-OH、-OC
1-6烷基；
R
2為氫、氘；R
3為-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2NH-S(O)
2-R
3-2、-CH
2-S(O)
2-R
3-2或-C(O)R
3-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；R
4為氫、C
1-6烷基；
或者，R
2為氫、氘；R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-C(O)C
1-6亞烷基-OH；
或者，R
2為鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O)
2-R
2-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；R
3為氫、氘；R
4為氫、C
1-6烷基；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，通式(I)所示化合物為式(Ia)所示結構的化合物：
其中，
R
1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-O-鹵代C
1-6烷基、-NHC
1-6烷基、-O-鹵代C
1-6烷基或-NH-鹵代C
1-6烷基；
R
2為氫、氘、鹵素、C
1-6烷基、-OH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基或-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
3為H或-CH
2-NR
3aR
3b；
R
3a為氫或C
1-6烷基；所述的C
1-6烷基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
3b為-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、氘、C
1-6烷基、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)C
3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
或者R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代；
Y選自-OH或-CN；
前提是，R
2和R
3不能同時為H。
在一些實施方案中，R
2和R
3中的一個為H，另一個不為H。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，
為
、
或其組合。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，
為
、
或其組合。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
1為氫、鹵素、-OH、-CN、-NH
2、-CH
3、-OCH
3或-NHCH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
1為氫、氘、-F、-Cl、-OH、-CH
3、-OCH
3、-NH
2或-NHCH
3。
在一些實施方案中，R
1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-CH
3或-NHCH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
1為氫。
在一些實施方案中，式(I)所示結構的化合物，其中，R
1為-OH。
在一些實施方案中，式(I)所示結構的化合物，其中，R
1為-OC
1-6烷基；優選地-OCH
3。
在一些實施方案中，式(I)所示結構的化合物，其中，R
1為F。
在一些實施方案中，式(I)所示結構的化合物，其中，R
2為H。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2-1為氫或C
1-3烷基。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2-1為H、CH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2-2為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基、4到12元雜環烷基；任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH的取代基取代；例如-OH取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2-2為-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH(OH)CH
3、-CH
2ONH(CH
3)、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、C
1-6烷基、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基或-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-OH、-SH、-NH
2、-NHCH
3和-SCH
3的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、C
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基，所述的C
1-6烷基各自任選地被一個或多個選自-OH、-SH、-NH
2、-NHCH
3和-SCH
3的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-C
1-6亞烷基-OH、-NHC(O)C
1-6亞烷基-OH或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-NHC(O)C
1-6亞烷基-NH
2或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6亞烷基-NH
2。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-NHC(O)C
1-3亞烷基-NH
2或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-3亞烷基-NH
2。在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2或-NH-S(O)
2-R
2-2。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為NH
2、OH、-C
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH-S(O)
2-R
2-2。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為NH
2、OH、CH
2OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-NHCH
3、-CH
2OH、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-NHCH
3、-CH
2OH、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-CH
2OH、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
2為
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3為H。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3-1為氫或C
1-3烷基。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3-1為氫或-CH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3-2為C
1-6烷基；所述的C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH的取代基取代；例如-OH取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3-2為
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
3-2為-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH(OH)CH
3、-CH
2O-NHCH
3、-CH
2ONH(CH
3)、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
3-2為-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH(OH)CH
3、-CH
2ONH(CH
3)或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3為-C(O)R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2NH-S(O)
2-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自環丙基、-OH、-O-NHCH
3的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3a為氫或C
1-3烷基。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3a為氫或-CH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，
R
3b為-C(O)C
1-6烷基或-C(O)C
3-6環烷基，所述的C
1-6烷基或C
3-6環烷基各自任選地被一個或多個選自-OH、-SH、-NH
2、-NHCH
3和-SCH
3的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，
R
3b為-C(O)C
1-6亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3b為
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3b為
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，-CH
2-NR
3aR
3b為
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
4為氫、氘、-C
1-6烷基或-C(O)C
1-6亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
4為氫或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
4為氫。
在一些實施方案中，式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3與R
4與其相連的原子一起形成5到6元雜環烷基，所述的5到6元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH、-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3與R
4與其相連的原子一起形成哌𠯤基，所述的哌𠯤基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-C
1-6烷基、-C
1-6烷基-OH、-C(O)C
1-6亞烷基-OH、-C(O)-C
3-12亞環烷基-OH、-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3與R
4與其相連的原子一起形成
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R
3與R
4與其相連的原子一起形成
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(IA)所示結構的化合物為式(IA-1)所示結構的化合物，
其中，
R
1為氫、鹵素、-OH、-OC
1-6烷基；
R
3為-CH
2-NHC
1-6烷基、-CH
2-NHC(O)C
1-6烷基、-CH
2-OC(O)-NR
3-1R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)NR
3-1-R
3-2、-CH
2-NR
3-1C(O)O-R
3-2、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2-NHC(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、-CH
2-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH
2NH-S(O)
2-R
3-2、-CH
2-S(O)
2-R
3-2或-C(O)R
3-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、C
1-6烷基；
或者R
3與R
4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-C(O)C
1-6亞烷基-OH；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示結構的化合物為式(Ia-1)所示結構的化合物，
其中，
Y、R
3a、R
3b和R
4定義如本發明式(I)、式(Ia)任一項所述。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，
R
3a為氫或-CH
3；
R
3b為-C(O)C
1-6亞烷基-OH；
R
4為氫；
或者，
為
或
；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，R
3a為-CH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，R
3b為-C(O)C
1-3亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，R
3b為
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，
為
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物，其中，
為
。
在一些實施方案中，式(I)所示化合物為式(IA-2)所示結構的化合物：
其中，
R
1為氫、鹵素、-OH、-OC
1-6烷基；
R
2為鹵素、-C
1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-C(O)R
2-2、C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-NHC(O)C
1-6烷基、-N(R
2-1)-C(O)-OR
2-2、-N(R
2-1)-C(O)-N(R
2-1)R
2-2、-NHC(O)C
3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)C(O)C
3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C
1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O)
2-R
2-2，所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH
3、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
R
4為氫、C
1-6烷基；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)所示化合物為式(Ia-2)所示結構的化合物：
其中，Y和R
2定義如本發明式(Ia)任一項所述。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-C
1-6亞烷基-OH、-NHC(O)C
1-6亞烷基-OH或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物，其中，R
2為-NHC(O)C
1-6亞烷基-NH
2或-N(C
1-6烷基)C(O)C
1-6亞烷基-NH
2；優選地，R
2為-NHC(O)C
1-3亞烷基-NH
2或-N(C
1-3烷基)C(O)C
1-3亞烷基-NH
2。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物，其中，R
2為-OH、-NH
2、-C
1-3亞烷基-OH、-NHC(O)C
1-3亞烷基-OH或-N(C
1-3烷基)C(O)C
1-3亞烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物，其中，R
2為-NH
2、-CH
2OH或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物，其中，R
2為
。
在一些實施方案中，本發明式(I)、式(Ⅰa)的化合物為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，本發明式(Ⅰa)的化合物為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，通式(I)所示化合物為式(IB)所示結構的化合物：
其中，
R
1為-OH、-CN、-NH
2、C
1-6烷基、-NH-S(O)
2-R
1-2、-C(O)R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-O-NHCH
3、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
4為氫、-C
1-6烷基；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，通式(I)所示化合物為式(Ib)所示結構的化合物：
其中，
R
1為-NH
2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
1-1為氫、氘、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基；
R
1-2為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，
R
1為-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-12亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-C
3-12亞環烷基-N(R
1-3)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)C(O)C
3-12環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C
1-6烷基、C
1-6亞烷基、C
3-12環烷基、C
3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2的取代基取代；
R
1-1為氫、氘、C
1-6烷基或鹵代C
1-6烷基；
R
1-2為C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代；
Y為-OH或-CN。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-1為氫、氘或-C
1-6烷基。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-1為氫、氘或-CH
3。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為C
1-6烷基、C
3-6環烷基或4到6元雜環烷基；所述的C
1-6烷基、C
3-6環烷基或4到6元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基和-SC
1-6烷基的取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-C
1-6亞烷基-OH或-C
3-6亞環烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-CH
2OH、-CH(CH
3)OH、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-CH
2OH、-CH(CH
3)OH或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-CH
2CH
2OH、-CH
2ONH(CH
3)。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-CH
2OH、-CH(CH
3)OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2ONH(CH
3)、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到6元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2或-N(R
1-1)C(O)C
3-6環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到6元雜環烷基)，所述的C
1-6亞烷基、C
3-6環烷基、C
3-6亞環烷基、4到6元雜環烷基或4到6元亞雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2取代基取代；R
1-1如本發明式(Ib)任一項所定義，R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、-C
1-6亞烷基-NH-C(O)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-NH-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2、-NH-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(CH
3)-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-NHC(O)C
3-6環烷基、-N(CH
3)C(O)C
3-6環烷基、-NHC(O)(4到6元雜環烷基)或-N(CH
3)C(O)(4到6元雜環烷基)，所述的C
1-6亞烷基、C
3-6環烷基、C
3-6亞環烷基、4到6元雜環烷基或4到6元亞雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-NH
2、-NHCH
3、-C
1-6亞烷基-OH的取代基取代；R
1-1如本發明式(Ib)任一項所定義，R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-N(R
1-1)-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-(4到6元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2或-N(R
1-1)C(O)C
3-6環烷基或-N(R
1-1)C(O)(4到6元雜環烷基)，所述的C
1-6亞烷基、C
3-6環烷基、C
3-6亞環烷基、4到6元雜環烷基或4到6元亞雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-SC
1-6烷基、-C
1-6亞烷基-OH、-C
1-6亞烷基-SH、-C
1-6亞烷基-S(C
1-6烷基)和-C
1-6亞烷基-NH
2取代基取代；R
1-1如本發明式(Ib)任一項所定義，R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-C
1-6亞烷基-NH-C(O)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-NH-C(O)R
1-2、-O-C
3-6亞環烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2、-NH-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-N(CH
3)-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-NHC(O)C
3-6環烷基、-N(CH
3)C(O)C
3-6環烷基、-NHC(O)(4到6元雜環烷基)或-N(CH
3)C(O)(4到6元雜環烷基)，所述的C
1-6亞烷基、C
3-6環烷基、C
3-6亞環烷基、4到6元雜環烷基或4到6元亞雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-NH
2、-NHCH
3、-C
1-6亞烷基-OH的取代基取代；R
1-1如本發明式(Ib)任一項所定義，R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2或-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2；R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2或-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2；R
1-2如本發明式(Ib)任一項所定義。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為(4到12元亞雜環烷基)。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH-S(O)
2-R
1-2、-C(O)R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為NH
2、-OH、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2、-C
1-6亞烷基-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-O-C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-N(R
1-1)-C(O)-OR
1-2、-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-NH-S(O)
2-R
1-2、C(O)-N(R
1-1)R
1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R
1-1)-C(O)R
1-2、-C(O)R
1-2、(4到12元亞雜環烷基)。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為NH
2、-OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，
R
1為-NH
2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2或-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2；
R
1-2為-C
1-6亞烷基-OH或-C
3-6亞環烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，
R
1為-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R
1-2或-C
1-6亞烷基-N(CH
3)-C(O)R
1-2；
R
1-2為-C
1-6亞烷基-OH或-C
3-6亞環烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1-2為-NH
2、-C
1-3亞烷基-OH或-C
3-4亞環烷基-OH。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為-NH
2、
或
。
在一些實施方案中，式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R
1為
或
。
在一些實施方案中，本發明式(I)、式(Ⅰb)的化合物為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本領域技術人員應當理解，本發明涵蓋對各個實施方案進行任意組合所得的化合物。由一個實施方案中的技術特徵或優選技術特徵與另外的實施方案中的技術特徵或優選技術特徵組合得到的實施方案也包括在本發明的範圍內。
又一方面，本發明提供了一種如下所示結構的(製備如式(I)所示化合物的中間體)化合物：
、
、
、
或
。
又一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含(預防或治療有效量的)本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明的進一步的目的在於提供一種製備本發明的藥物組合物的方法，所述方法包括將本發明所述化合物或其藥學上可接受的形式、或者它們的混合物、與一種或多種藥學上可接受的載體組合。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體為藥學上可接受的載體，適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (2005)中所述。
藥物組合物可以以任意形式施用，只要其實現預防、減輕、防止或者治癒人類或動物患者的症狀即可。例如，可根據給藥途徑製成各種適宜的劑型。
在另一些實施方案中，本發明的化合物或藥物組合物的施用可以與另外的治療方法組合。所述另外的治療方法可以選自，但不限於：放射療法、化療療法、免疫療法，或其組合。
本發明還涉及一種藥物製劑，其包含本發明化合物或其藥學上可接受的形式、或它們的混合物作為活性成分，或者本發明的藥物組合物。在一些實施方案中，所述製劑的形式為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑。
本發明的進一步的目的在於提供一種製，例如以試劑盒形式提供。本文所用的製品意圖包括但不限於藥盒和包裝。本發明的製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器中的藥物組合物，其中所述組合物包含：第一治療劑，所述第一治療劑包括：本發明化合物或其藥學上可接受的形式、或者它們的混合物；(c)任選存在的包裝說明書，其說明所述藥物組合物可用於治療腫瘤病症(如下文所定義)；和(d)第二容器。
所述第一容器為用於容納藥物組合物的容器。此容器可用於製備、儲存、運輸和/或獨立/批量銷售。第一容器意圖涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製品)，或者用於製備、容納、儲存或分配藥物產品的任何其它容器。
所述第二容器為用於容納所述第一容器和任選包裝說明書的容器。所述第二容器的實例包括但不限於盒(例如紙盒或塑料盒)、箱、紙箱、袋(例如紙袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包裝說明書可經由紮帶、膠水、U形釘或別的黏附方式物理黏附於所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的內部，而無需與所述第一容器黏附的任何物理工具。或者，所述包裝說明書位於所述第二容器的外面。當位於所述第二容器的外面時，優選的是所述包裝說明書經由紮帶、膠水、U形釘或別的黏附方式物理黏附。或者，其可鄰接或接觸所述第二容器的外部，而無需物理黏附。
所述包裝說明書為商標、標籤、標示等，其列舉了與位於所述第一容器內的藥物組合物相關的信息。所列出的信息通常由管轄待銷售所述製品的區域的管理機構(例如美國食品與藥品管理局)決定。優選所述包裝說明書具體列出了所述藥物組合物獲准用於的適應症。所述包裝說明書可由任何材料製成，可從所述材料上讀取包含於其中或其上的信息。優選所述包裝說明書為可印刷材料(例如紙、塑料、卡紙板、箔、膠黏紙或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施塗)所需信息。
又一方面，本發明提供本文所述的化合物或其藥學上可接受的形式、或者本發明的藥物組合物在製備藥物中的用途。
又一方面，本發明提供本文所述的化合物或其藥學上可接受的形式、或者本發明的藥物組合物在製備用於預防或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
又一方面，本發明提供一種預防或治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的個體施用(預防或治療有效量的)如本文所述化合物或其藥學上可接受的形式、或者本發明的藥物組合物。
又一方面，本發明提供(預防或治療有效量的)如本文所述的化合物或其藥學上可接受的形式、或者本發明的藥物組合物，用於預防或治療腫瘤或癌症。
又一方面，本發明提供(預防或治療有效量的)如本文所述的化合物或其藥學上可接受的形式或者本發明的藥物組合物與另外的治療方法組合用於預防或治療腫瘤或癌症的方法，所述另外的治療方法包括但不限於：放射療法、化療療法，免疫療法、或其組合。
在一些實施方案中，所述的腫瘤或癌症包括但不限於乳腺癌、結腸直腸癌、結腸癌、肺癌和前列腺癌，以及膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌，以及白血病(包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
在進一步優選的實施方案中，本發明的化合物可以與放化療或免疫療法聯用以預防或治療腫瘤或癌症。
可調整給藥方案以提供最佳所需響應。例如，以注射劑形式用藥時，可給藥單次推注、團注和/或連續輸注，等等。例如，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。一般地，治療的劑量是變化的，這取決於所考慮的事項，例如：待治療患者的年齡、性別和一般健康狀況；治療的頻率和想要的效果的性質；組織損傷的程度；症狀的持續時間；以及可由各個醫師調整的其它變量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。可以通過臨床領域的普通技術人員容易地確定所述藥物組合物的施用量和施用方案。例如，本發明的組合物或化合物可以以分劑量每天4次至每3天給藥1次，給藥量可以是例如0.01～1000 mg/次。可以以一次或多次施用需要的劑量，以獲得需要達到的結果。也可以以單位劑量形式提供根據本發明的藥物組合物。
一般術語和定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本領域技術人員通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本領域技術人員顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本領域技術人員很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本領域技術人員應當理解，上述術語如“包括”涵蓋“由…組成”的含義。
術語“約”是指在所述數值的±10%範圍內，優選±5%範圍內，更優選±2%範圍內。
除非另有聲明，濃度以重量計，比例(包括百分比)以摩爾量計。
術語“一個(種)或多個(種)”或者類似的表述“至少一個(種)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(種)或更多個(種)。
當公開了數值範圍的下限和上限時，落入該範圍中的任何數值和任何包括的範圍都被具體公開。特別地，本文公開的值的每個取值範圍(以形式“約a至b”，或同等的，“大約a至b”，或同等的，“約a-b”)，應理解為表示涵蓋於較寬範圍中的每個數值和範圍。
例如，表述“C
1-
6”應理解為涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C
2-
5、C
3-
4、C
1-
2、C
1-
3、C
1-
4、C
1-
5等，以及C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6等。例如，表述“C
3-
10”也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意亞範圍和點值，例如C
3-
9、C
6-
9、C
6-
8、C
6-
7、C
7-
10、C
7-
9、C
7-
8、C
8-
9等以及C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10等。又例如，表述“3-10元”應理解為涵蓋其中的任意亞範圍以及的每個點值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。還例如，表述“5-10元”也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意亞範圍和點值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。
在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。
在本文中單獨或與其它基團組合使用時，術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈烴基。如本文中所使用，術語“C
1-6烷基”指具有1-6個碳原子(例如1、2、3、4、5或6個碳原子)的飽和直鏈或支鏈烴基。“C
1-6烷基”為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基等。本發明中的烷基任選地被一個或多個本發明所描述的取代基取代。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”，則應該理解，該“烷基”代表連接的亞烷基基團。例如，在一些具體的結構中，當烷基基團清楚地表示為連接基團時，則該烷基基團代表連接的亞烷基基團，例如，基團“鹵代-C
1-6烷基”中的C
1-6烷基應當理解為C
1-6亞烷基。
在本文中單獨或與其它基團組合使用時，術語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈的二價烴基。如本文中所使用，術語“C
1-6亞烷基”指具有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的二價烴基。“C
1-6亞烷基”例如包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基等。本發明中的亞烷基任選地被一個或多個本發明所描述的取代基取代。
在本申請中，術語“環烷基”是指飽和或部分飽和的，單環或多環(諸如雙環)的非芳香族烴基。例如，“C
3-12環烷基”或“3-12元環烷基”是指具有3-12個環碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)的環烷基。常見的環烷基包括(但不限於)單環環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯、環戊烯、環己烯等；或雙環環烷基，包括稠環、橋環或螺環，諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等。
在本申請中，術語“亞環烷基”是指飽和或部分飽和的，單環或多環(諸如雙環)的非芳香族二價環狀基團。例如，“C
3-12亞環烷基”或“3-12元亞環烷基”指具有3-12個環碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)的亞環烷基。常見的亞環烷基包括(但不限於)單環環烷基，諸如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞環庚基、亞環丁烯、亞環戊烯、亞環己烯等；或雙環亞環烷基，包括稠環、橋環或螺環，諸如亞雙環[1.1.1]戊基、亞雙環[2.2.1]庚基、亞雙環[3.2.1]辛基、亞雙環[5.2.0]壬基、亞十氫化萘基等。
術語“雜環烷基”是指含有至少一個環成員為選自N、O、P和S的雜原子的飽和或部分飽和的不具有芳香性的環狀基團，優選地，所述雜原子的個數為1、2、3或4個(例如雜原子個數為1個或2個，雜原子獨立地選自N)。例如3-8元、3-6元、4-12元、4-6元雜環烷基。此外，所述的雜環烷基可以含有0、1、2或3個氧代基。具體的實例包括但不限於環氧乙烷基、氧代環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡喃基、高哌𠯤基、吡咯烷酮基等。
術語“亞雜環烷基”是指含有至少一個環成員為選自N、O、P和S的雜原子的飽和或部分飽和的不具有芳香性的二價環狀基團，優選地，所述雜原子的個數為1、2、3或4個(例如雜原子個數為1個或2個，雜原子獨立地選自N)。例如3-8元、3-6元、4-12元、4-6元亞雜環烷基。此外，所述的雜環烷基可以含有0、1、2或3個氧代基。具體的實例包括但不限於亞環氧乙烷基、亞氧代環丁烷基、亞吡咯烷基、亞四氫呋喃基、亞哌啶基、亞哌𠯤基、亞四氫吡喃基、亞高哌𠯤基、亞吡咯烷酮基等。
在本申請中，術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本申請中，術語“羥基”是指-OH。
在本申請中，術語“氰基”是指-CN。
在本申請中，術語“硝基”是指-NO
2。
在本申請中，術語“胺基”是指-NH
2。
在本申請中，“氧代基”是指C(O)，即羰基。
在本申請中單獨或與其它基團組合使用時，術語“鹵代烷基”指上文所述的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素代替。例如，術語“C
1-6鹵代烷基”或“鹵代的C
1-6烷基”指任選地被一個或多個(如1-3個)鹵素取代的C
1-6烷基。本領域技術人員應當理解，當鹵素取代基多於一個時，鹵素可以相同也可以不同，並且可以位於相同或不同的C原子上。鹵代烷基的實例有例如-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CCl
3、-C
2F
5、-C
2Cl
5、-CH
2CF
3、-CH
2Cl或-CH
2CH
2CF
3等。本發明中的鹵代烷基任選地被一個或多個本發明所描述的取代基取代。
在本申請中單獨或與其它基團組合使用時，術語“烷氧基”意指氧原子連接至母體分子部分的如上文所述的烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
在本申請中所使用的術語“各自獨立地”是指結構中存在的取值範圍相同或相近的至少兩個基團(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含義。例如，取代基A和取代基B各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基，則當取代基A為氫時，取代基B既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基；同理，當取代基B為氫時，取代基A既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、氰基、烷基或芳基
在本申請中所使用的術語“取代”及其在本文中的其它變體形式是指所指定的原子上的一個或多個(如1、2、3或4個)原子或原子團(如氫原子)被其他等同物代替，條件是未超過所指定的原子或原子團在當前情況下的正常化合價，並且能夠形成穩定的化合物。如果某一原子或原子團被描述為“任選地被……取代”，則其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有說明，本文中取代基的連接位點可以來自取代基的任意適宜位置。當取代基中的連接鍵顯示為穿過環系中相互連接的兩個原子之間的化學鍵時，則表示該取代基可以連接該環系中的任意一個成環原子。
當任意變量(例如R
a)在化合物的定義中多次出現時，該變量每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R
a基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R
a取代，其中某一位置R
a的定義與其餘位置R
a的定義是互相獨立的。另外，取代基和/或變量的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。術語“任選地被一個或多個R
a取代”表示未被R
a取代和被一個或多個R
a取代兩種情形。例如，“所述C
1-6烷基任選地被一個或多個R
a取代”表示C
1-6烷基和(被一個或多個R
a取代的)C
1-6烷基。
當所列舉的基團中沒有明確指明其具有取代基時，這種基團僅指未被取代。例如當“C
1-6烷基”沒有“取代或未取代的”的限定時，僅指“C
1-6烷基”本身或“未取代的C
1-6烷基”。
如本文中所使用的，本發明所示的化合物可以含有一個或多個手性中心，並以不同的光學活性形式存在。當化合物含有一個手性中心時，化合物包含對映異構體。本發明包括這兩種異構體和異構體的混合物，如外消旋混合物。對映異構體可以通過本專業已知的方法拆分，例如結晶以及手性色譜等方法。當式I所示的化合物含有多於一個手性中心時，可以存在非對映異構體。本發明包括拆分過的光學純的特定異構體以及非對映異構體的混合物。非對映異構體可由本專業已知方法拆分，比如結晶以及手性色譜。
術語“立體異構體”包括構象異構體和構型異構體，其中構型異構體主要包括順反異構體和旋光異構體。本發明所述化合物可以以立體異構體的形式存在，並因此涵蓋所有可能的立體異構體形式，包括但不限於順反異構體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體等，本發明所述化合物也可以以前述的立體異構體的任何組合或任何混合物等形式存在，例如內消旋體、外消旋體、阻轉異構體的等量混合物，又例如單一對映異構體，單一非對映異構體或以上的混合物，或單一阻轉異構體或其混合物。
術語“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。
在本申請中可使用實線(
)、實楔形(
)或虛楔形(
)描繪本發明的化合物的碳-碳鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物可以以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
在本申請中，除非另有指明，否則本申請所述的結構還可以包括僅在是否存在一個或多個同位素富集原子方面存在差別的化合物。舉例而言，除了氫原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或碳14所取代之外，其餘部分均與本申請結構一致的化合物均在本申請的範圍之內。
本發明還涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
如無另外說明，本文使用“或”或“和”指“和/或”。
如無另外說明，本文具體基團中出現的“
”或“
”是指連接位置；兩者可以互換。
術語“藥學上可接受的形式”是指包括但不限於其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥。
還應當理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物。因此，當在本文中提及“本發明的化合物”時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。適合的鹼加成鹽由形成藥學可接受鹽的鹼來形成。適合的鹽的綜述參見例如“
Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (2005)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用” (
Handbook of Pharmaceutical Salts ：Properties, Selection, and Use)，Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本領域技術人員已知的。
如本文中所使用，術語“酯”意指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(優選水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
本領域技術人員會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成氮氧化物。本領域技術人員會識別能夠形成氮氧化物的含氮雜環。本領域技術人員還會認識到叔胺能夠形成氮氧化物。用於製備雜環和叔胺的氮氧化物的合成方法是本領域技術人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環和叔胺。這些用於製備氮氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：T. L. Gilchrist,
Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750 (A. R. Katritzky和A. J. Boulton, Eds., Academic Press)；以及G. W. H. Cheeseman和E. S. G. Werstiuk，
Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392 (A. R. Katritzky和A. J. Boulton, Eds., Academic Press)。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以通過試驗的方法進行表徵。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其它信息可參見“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)。本發明的前藥可例如通過用本領域技術人員已知作為“前-部分(pro-moiety) (例如“Design of Prodrugs”，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)”的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的和/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2006中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
本發明還涵蓋本文所述化合物的製備方法。應當理解，本發明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有機化學領域中已知的合成方法或本領域技術人員所了解的其變化形式來合成。優選方法包括(但不限於)下文所述那些。反應可在適於所使用的試劑和材料且適合於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標病症或病況的一種或多種症狀。
如本文中所使用的術語“有效量”(例如“治療有效量”或“預防有效量”)指給藥後會在一定程度上實現預期效果的活性成分的量，例如緩解所治療病症的一種或多種症狀或預防病症或其症狀的出現。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語“治療”意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一種或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一種或多種症狀。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供的新型的高活性海鞘素衍生物，能夠實現下述至少一種技術效果：(1) 對腫瘤細胞的高抑制活性；(2) 優異的物理化學性質(例如溶解度、物理和/或化學穩定性)；(3) 優異的安全性(較低的毒性和/或較少的副作用，較寬的治療窗)等。
較佳實施例之詳細說明
本發明包括所敘述特定實施方式的所有組合。本發明的進一步實施方式及可應用性的完整範疇將自下文所提供的詳細描述變得顯而易見。然而，應理解，盡管詳細描述及特定實施例指示本發明的優選實施方式，但僅以說明的方式提供這些描述及實施例，因為本發明的精神及範疇內的各種改變及修改將自此詳細描述對熟悉此項技術者變得顯而易見。出於所有目的，包括引文在內的本文所引用的所有公開物、專利及專利申請將以引用的方式全部並入本文。下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
質譜(MS)的測定使用Agilent (ESI)質譜儀，生產商：Agilent，型號：Agilent 6120B。
製備高效液相色譜法(HPLC)使用島津LC-8A製備液相色譜儀(YMC, ODS, 250 × 20 mm色譜柱)。
薄層色譜法純化採用煙台產GF 254 (0.4 ~ 0.5 nm)矽膠板。
反應的監測採用薄層色譜法(TLC)或液相色譜質譜聯用(LC-MS)，使用的展開劑體系包括但不限於：二氯甲烷和甲醇體系、正己烷和乙酸乙酯體系以及石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，或者加入三乙胺等進行調節。
柱色譜法一般使用青島海洋200 ~ 300目矽膠為固定相。洗脫劑體系包括但不限於二氯甲烷和甲醇體系以及正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等進行調節。
如實施例中無特殊說明，則反應的溫度為室溫(20°C~30°C)。
除非特別指明，實施例中所使用的試劑購自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、南京藥石科技、安耐吉或者上海書亞醫藥科技等公司。
上述實施例不以任何方式限定本申請的方案。除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改對本領域技術人員而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入。
在常規的合成法、製備例以及實施例和中間體合成例中，起始原料商業可行，採購自上海樂研、上海韶遠、畢德生物、阿拉丁試劑等。其中關鍵起始物料M24、對照化合物盧比替定均採購自浙江中科創越。各縮寫的含義如下表所示。
| 縮寫 | 含義 | 縮寫 | 含義 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 | HOBT | 1-羥基苯并三唑 |
| DIEA | 二異丙基乙基胺 | LC-MS | 液相色譜-質譜聯用 |
| HPLC | 高效液相色譜 | TLC | 薄層色譜 |
| HATU | O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 | AcOH | 醋酸 |
| 乙酸乙酯 | EA | DMSO | 二甲亞碸 |
| DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 | EtOH | 乙醇 |
| Boc 2O | 二碳酸二叔丁酯 | AllocCl | 氯甲酸烯丙酯 |
| ACN | 乙腈 | Pd(PPh 3) 4 | 四三苯基膦鈀 |
| NaCNBH 3 | 氰基硼氫化鈉 | THF | 四氫呋喃 |
| SO3.Py | 三氧化硫吡啶 | p-TsOH | 對甲苯磺酸 |
| Pd/C | 鈀/碳 | DCM | 二氯甲烷 |
| TMP | 2,2,6,6-四甲基哌啶 | HOAT | N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑 |
中間體的合成：
中間體製備例 1:化合物
Int1的製備
步驟 1 ：化合物
Int1-2的製備
將化合物
Int1-1(2.00 g,11.35 mmol)溶於無水四氫呋喃(50 mL)中，加入Boc
2O(6.40 g, 29.5 mmol)，三乙胺(2.50 g，25 mmol)，DMAP (0.70 g, 5.7mmol)，室溫反應兩個小時。TLC監控反應完全後，減壓濃縮除去四氫呋喃，剩餘物中加入乙酸乙酯及水，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品
Int1-2(3 g，收率70%)，直接用於下一步反應。
步驟 2 ：化合物
Int1-3的製備
將氫氧化鋰 (1.3g，54.27 mmol)溶於甲醇(30mL)及水(10 mL)混合溶液中，攪拌溶解。隨後加入化合物
Int1-2(3.0g, 6.3mmol)，室溫攪拌反應2小時。TLC監控反應完全後，用1M的稀鹽酸溶液調節pH到6-7，加入乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int1-3(1.5 g，收率63%)。
步驟 3 ：化合物
Int1-4的製備
將化合物
Int1-3(1.5g, 4.0mmol，l.0eq)、
Int1-7(1.6g, 4.38mmol)溶於DMF(30mL)中，再加入碳酸銫(2.60 g, 8.00 mmol)。反應液攪拌下加熱至65℃反應6小時。LCMS監控反應完全後，反應液降溫至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯及水，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int1-4(2.0 g,收率89%)。
步驟 4 ：化合物
Int1-5的製備
將化合物
Int1-4(2.0 g，3.54mmol)溶於無水四氫呋喃(50 mL)中，加入10% Pd/C(0.2 g)，氫氣置換後,加熱至35℃攪拌過夜。LCMS監控反應後，降溫至室溫，反應液直接過濾，甲醇淋洗濾餅，有機相濃縮得到
Int1-5(1.4 g,收率93%)，直接用於下一步反應。
步驟 5 ：化合物
Int1-6的製備
將化合物
Int1-5(1.1 g，2.55 mmol)、加入乙醇酸(0.21 g, 2.8 mmol)、HATU (1.14 g, 3.01 mmol)、DIEA (0.98 g, 7.65mmol) 溶於DMF(20 mL)中，室溫攪拌反應2h。LCMS監控反應完全後，向反應液中加入乙酸乙酯及水，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int1-6(1.1 g,收率63%)。
步驟 6 ：化合物
Int1鹽酸鹽的製備
將化合物
Int1-6(1.1g，2.24 mmol)溶於1，4-二氧六環(3 mL)中，加入氯化氫/1，4二氧六環(3 mL, 10mmol)，室溫攪拌2h。LCMS監控反應後，反應液減壓濃縮得到
Int1的鹽酸鹽(0.67 g，收率92%)。
MS m/z (ESI): 290.0 [M+H]
+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.31 (dd,
J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.10 – 5.05 (m, 1H), 4.70 – 4.65 (m, 1H), 4.42 – 4.38 (m 1H), 4.18 – 4.14 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83 – 3.80 (m, 1H), 3.10 – 2.97 (m, 4H).
中間體製備例 2:化合物
Int2的製備
步驟 1 ：化合物
Int2-2的製備
將化合物
Int2-1(4.0 g, 13.78 mmol)溶於DMSO (20 mL)及DCM (10 mL)混合溶劑中，加入TEA (3.2 g, 31.4 mmol), 反應液氮氣置換後，降溫至0℃，慢慢滴加SO
3.Py(4.4 g, 27.56 mmol)的DMSO(20 mL)溶液，控溫0℃反應2h。LCMS監控反應完全後，加入冰水及乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int2-2(3.8 g, 收率90%)。
步驟 2 ：化合物
Int2-3的製備
將化合物
Int2-2(3.50 g, 0.012mol)、NaOAc (4.92g, 0.060mol)、甲胺鹽酸鹽(3.96g, 0.060 mol)加入到MeOH(40 mL)中，室溫反應2h。隨後加入NaCNBH
3(1.50 g, 0.024 mmol)後繼續攪拌2h。TLC監控反應後將反應液減壓濃縮，剩餘物加入飽和碳酸氫鈉和DCM，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int2-3(1.9 g,收率52.7%)。
步驟 3 ：化合物
Int2-4的製備
將化合物
Int2-3(1.2 g,3.96 mmol)、羥基乙酸(0.34 g,4.35 mmol)、HATU(1.65 g,4.35 mmol)、DIEA(0.78 g,9.90 mmol) 溶於DMF(8 mL)中，室溫反應2h。LCMS監控反應完全後，反應液中加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int2-4(1.0 g,收率71.4%)。
步驟 4 ：化合物
Int2的製備
將化合物
Int2-4(500mg,1.38mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，降溫至0℃，加入氯化氫/乙酸乙酯(2N, 10mL)中。加完後自然升溫至室溫反應2h。LCMS監控反應完全，反應液減壓濃縮乾得到化合物
Int2的鹽酸鹽(400 mg)，不用純化直接用下一步。
MS m/z (ESI): 261.9 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.61 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.03 (t,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.63 – 3.64 (m, 1H), 3.39 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.11 – 2.92 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).
中間體製備例 3:化合物
Int3的製備
步驟 1 ：化合物
Int3-2的製備
將化合物
Int3-1(5.0 g, 0.034mol)溶於甲醇(50 mL),降溫至0℃，依次加入醋酸鈉(14.0 g, 0.170 mol)、甲胺鹽酸鹽(11.0 g, 0.170 mol)，隨後將反應液加熱至45度反應4h。LCMS監控反應完全，將反應液降溫後過濾，濾液減壓濃縮乾。殘留物溶於二氯甲烷(60 mL)中，加入醋酸(1.9 g,0.032 mol)，降溫至0℃，攪拌下後慢慢滴加TMSCN(9.5 g, 0.096 mol), 加完自然升溫至室溫反應16h。LCMS監控反應完全，反應液加入飽和碳酸氫鈉及DCM萃取，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int3-2(4 g,收率63.4%)。
步驟 2 ：化合物
Int3-3的製備
將化合物
Int3-2(4.0 g, 0.021 mol)溶於THF(40 mL)，加入DIEA(5.4g,0.042mol)、(Boc)
2O(5.5 g，0.025 mol)。攪拌下60℃反應16h，反應液降溫至室溫，減壓濃縮後殘餘物經柱層析純化得到
Int3-3(0.6 g,收率10%)。
步驟 3 ：化合物
Int3的製備
將化合物
Int3-3(600 mg,2.1mmol)溶於EtOH(40 mL)及氨水(30%，10 mL)的混合溶液中，加入RanyNi(100 mg)，氫氣置換3次後加壓至1.5Mpa於50℃反應16h，LCMS監控反應完全。將反應液減壓濃縮後殘餘物經柱層析純化得到
Int3(410 mg,67.7%)。
MS m/z (ESI): 290.2 [M+H]
+ 中間體製備例 4:化合物
Int4的製備
參照中間體製備例3類似的方法合成化合物
Int4 。MS m/z (ESI): 276.4 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
中間體製備例 5:化合物
Int5的製備
步驟 1 ：化合物
Int5-1的製備
將化合物
Int2-2(2.5 g，8.6 mmol)溶於EtOH(40 mL)，依次加入AcOH(1.0 g, 17.2 mmol)、乙醇胺(1.1 g，17.2 mol)、NaCNBH
3(1.6 g，25.8 mmol)。室溫下攪拌4h，TLC監控反應完全。反應液減壓濃縮，殘留物加入反應液中加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int5-1(2.6 g,收率91%)。
步驟 2 ：化合物
Int5-2的製備
將化合物
Int5-1(2.6 g,7.80 mmol)、DIEA(2.0g ,15.61 mmol)溶於ACN(30mL)。氮氣保護下降溫至0度，慢慢滴加AllocCl(1.8 g,15.61 mmol)後，加完後自然升溫室溫反應16h，LCMS監控反應完全。反應加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int5-2(1 g,收率71%)。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 7.60 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.36 (s, 1H), 7.22 – 7.17(m, 1H), 7.16 – 7.04 (m, 2H), 5.94 – 5.79 (m, 1H), 5.25 – 5.12 (m, 2H), 4.60 – 4.45 (m, 2H), 4.37 – 4.25 (m, 1H), 3.79 – 3.56 (m, 4H), 3.28 – 2.97 (m, 2H), 2.99 – 2.88 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
步驟 3 ：化合物
Int5的製備
將化合物
Int5-2(0.5 g,1.57 mmol)溶於DCM (3mL)中，加入三氟乙酸 (1mL),室溫攪拌1h。LCMS監控反應完全後，反應液減壓濃縮乾得化合物
Int5的三氟乙酸鹽(0.33 g),直接用於下一步反應。
中間體製備例 6:化合物
Int6的製備
步驟 1 ：化合物
Int6-2的製備
將LiHMDS(1.12 mL,6.06mmol，2N)加入反應瓶中，氮氣保護，降溫至-78℃，隨後滴加Int6-1 (776.1 mg,3.03mmol)的四氫呋喃溶液(5 mL)，加完後保溫反應1.5h。隨後保溫滴入氯甲酸異丁酯(0.32 mL, 3.64mmol)的四氫呋喃溶(3mL)，加完後自然升溫至室溫反應2h。LCMS顯示反應完全，降溫至0℃，向反應液中加入飽和的NH
4Cl溶液及乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int6-2(0.82 g,收率76%)。
步驟 2 ：化合物
Int6-3的製備
將化合物
Int6-2(500 mg,1.40mmol)溶解於二氯甲烷/三氟乙酸(5ml, 二氯甲烷/三氟乙酸=4/1)的混合溶液中，並在室溫下反應2h。反應完成後減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和的碳酸氫鈉溶液及DCM，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到
Int6-3(250 mg,收率69%)。
步驟 3 ：化合物
Int6的製備
將化合物
Int6-3(300 mg,1.17mmol)溶解於四氫呋喃(4 mL)中，降溫至0℃，滴入氫化鋁鋰(2.3mL, 5.85mmol)四氫呋喃溶液，室溫反應2 h。LCMS檢測反應完全後，滴加水進行淬滅，過濾，甲醇洗滌，濃縮，剩餘物經製備HPLC純化得到化合物
Int6(50 mg,收率22%)。
MS m/z (ESI): 191.1 [M+H]
+ 中間體製備例 7：化合物
Int7的製備
參照中間體製備例2的類似方法合成化合物Int7。
中間體製備例 8:化合物
Int8的製備
參照中間體製備例2的方法合成化合物Int8。
中間體製備例 9:化合物
Int9的製備
參照中間體製備例2的方法合成化合物Int9。
中間體製備例 10：化合物
Int10的製備
步驟 1 ：化合物
Int10-2的製備
將化合物
Int10-1(2.0 g，9.1 mmol)溶於THF(40 mL)，加入2 N 碳酸氫鈉水溶液(30 mL)。室溫下攪拌均勻後加入二碳酸二叔丁酯(2.4 g，10.9 mmol)，加完後繼續反應2h。LCMS監控反應完全後，反應液減壓濃縮除去THF，殘餘物加入乙酸乙酯，攪拌下用飽和檸檬酸水溶液調節pH至6左右，分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到
Int10-2(2.5 g,收率86%)。
步驟 2 ：化合物
Int10-3的製備
將化合物
Int10-2(2.50 g，7.8 mmol)以及氯化銨(0.54 g，10.1 mmol )溶於DMF(20 mL)，依次加入HATU(3.56 g,9.36 mmol)、DIEA(2.6 g, 20.2 mmol)。攪拌下室溫反應4h，LCMS監控反應完全。加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經經柱層析純化得到
Int10-3(2 g,收率80%)。
步驟 3 ：化合物
Int10的製備
將化合物
Int10-3(2 g，6.26 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL)，降溫至0℃，緩慢加入硼烷四氫呋喃溶液(1N，50 mL)。加完後自然升溫至室溫繼續反應4h。LCMS監控反應完全，反應液降溫至0℃，控溫下緩慢加入無水甲醇至硼烷完全淬滅。隨後繼續控溫，緩慢加入2N 鹽酸水溶液至混合物pH為3左右，加完後自然升溫至室溫繼續攪拌2h。反應混合物減壓濃縮，殘餘物經反向柱層析純化得到化合物
Int10(0.83 g,收率65%)。
中間體製備例 11：化合物
Int11的製備
參照中間體製備例10的方法合成化合物Int11。
中間體製備例12：化合物Int14的製備
步驟 1 ：化合物
Int14-2的製備
將乙酸銨(13.50g,176.47 mmol)溶於硝基甲烷(200 mL)中，加入化合物
Int14-1(10.00g,58.80 mmol)，氮氣保護下升溫至105℃反應2個小時。TLC監控反應完全後，降溫至室溫，過濾。濾餅用H
2O/MeOH(V/V=1/1)洗滌， 固體旋乾得到化合物
Int14-2(10.30 g,收率82%)。
步驟 2 ：化合物
Int14-3的製備
將化合物
Int14-2(5.00g，23.47 mmol)溶於MeOH(25ml)及DMF(25 ml)混合溶液中。在0℃下加入硼氫化鈉(4.30g,117.30mmol)，室溫攪拌反應2小時。TLC監控反應完全後，用2N的稀鹽酸溶液調節pH到7，加入DCM，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到化合物
Int14-3(1.77 g,收率35%)。
步驟 3 ：化合物
Int14-4的製備
將化合物
Int14-3(1.77g,8.20mmol)溶於MeOH(20mL)中，再加入鋅粉(5.00 g,82.00 mmol)的2N HCl(20mL)懸浮液。反應液攪拌下加熱至85℃反應2小時。LCMS監控反應完全後，反應液降溫至室溫，向反應液中加入1N NaOH溶液，調節pH到11，加入DCM, 攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物
Int14-4(800 mg,收率53%),直接用於下一步。
步驟 4 ：化合物
Int14-5的製備
將化合物
Int14-4(750 mg，4.00mmol)溶於無水四氫呋喃(2 mL)中，加入NaCO
3(510 mg，4.86mmol)的水溶液(6 mL)，氮氣置換後,0℃加入氯甲酸苄酯(884 mg，5.20mmol)， 室溫攪拌過夜。LCMS監控反應後，加入乙酸乙酯，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到化合物
Int14-5(700 mg,收率55%)。
步驟 5 ：化合物
Int14-6的製備
將化合物
Int14-5(650 mg，2.00 mmol)溶於吡啶(8 mL)，加入醋酸(4 mL)、次磷酸鈉水溶液(4 mL,10g/35mL)、雷尼鎳 (4 g) ，氮氣保護下室溫攪拌反應3h。LCMS監控反應完全後，反應液過濾，濾液中加入乙酸乙酯及硫酸銅水溶液，分液後有機相再用水洗，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物
Int14-6(600 mg,收率91%)。
步驟 6 ：化合物
Int14-7的製備
將化合物
Int14-6(550mg，1.71 mmol)溶於MeOH(5 mL)中，加入甲胺鹽酸鹽(572 mg,8.54mmol)，醋酸鈉(700 mg,8.54mmol)，室溫攪拌1h， 加入氰基硼氫化鈉(211 mg,3.41mmol)，室溫攪拌1h。LCMS監控反應後，向反應液中加入水和DCM，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經柱層析純化得到化合物
Int14-7(240 mg，收率38%)。
步驟 7 ：化合物
Int14-8的製備
將化合物
Int14-7(220 mg，0.65 mmol)溶於DMF(2 mL)，加入羥基乙酸(54 mg，0.70 mmol)、DMAP(39 mg，0.32 mmol)、HOAT( 442mg，3.25 mmol)、EDCI( 620mg，3.25 mmol) ，室溫攪拌反應2h。LCMS監控反應完全後。反應液經過反相中壓製備柱純化得到化合物
Int14-8(200 mg,收率78%)。
步驟 7 ：化合物
Int14的製備
將化合物
Int14-8(170 mg，0.43 mmol)溶於三氟乙醇(2 mL)，加入乙酸(25 mg，0.43 mmol)、Pd/C(85 mg，10%) ，氫氣保護下室溫攪拌反應過夜。LCMS監控反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到化合物
Int14(100mg, 收率89%)，直接用於下一步反應。
參照中間體製備例10，採用對應的起始原料分別合成中間體Int12, Int13,結構如下：
、
參照中間體製備例2的方法，採用對應原料合成中間體Int15
實施例 1 ：化合物
3的合成
將化合物
M24(100 mg，0.16mmol)、化合物
Int1鹽酸鹽 (260 mg,0.80mmol)溶於無水乙醇(5 mL)中，加入乙酸鈉(164 mg, 2.00 mmol)，乙酸(120 mg, 2.00 mmol)，60℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全後，降溫至室溫，將反應液減壓濃縮。剩餘物加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到化合物
3(65mg，收率45%)。
MS m/z (ESI): 893.4 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.74 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.08 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 5.00 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.27 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (d,
J= 9.9 Hz, 2H), 3.15 –3.05 (m, 2H), 2.97 – 2.75 (m, 3H), 2.58 – 2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
實施例 2 ：化合物
4的合成
將化合物
3(30 mg,0.034 mmol)溶於ACN (3mL)及水(2 mL)中，再加入硝酸銀(143 mg,0.840 mmol)，避光室溫攪拌12小時。LCMS監控反應完全後，加入及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液。有機相保留，水相用二氯甲烷萃取一次，合並有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化得到化合物
26(1.5 mg,收率4%)。
MS m/z (ESI): 866.3 [M-OH]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.71 (s, 1H), 7.19 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.22 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 5.04 – 5.02 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 – 4.43 (m, 4H), 4.23 – 4.09 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 – 3.52 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 2H), 3.05 – 2.83 (m, 3H), 2.62 – 2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
實施例 3 ：化合物
25的合成
將化合物
M24(40 mg,0.06 mmol)、化合物
Int2鹽酸鹽 (100 mg,0.35 mmol)溶於無水乙醇(1 mL)及醋酸 (2mL)中，加入乙酸鈉(7.38 mg, 0.09 mmol)，60℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全後，反應液降溫至室溫，剩餘物加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到化合物
25(20 mg，收率43%)。
MS m/z (ESI): 865.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.78 (s, 1H), 7.36 – 7.32 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 1H), 7.04 – 6.99(m, 1H), 6.59 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.25 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.15 – 5.09 (m, 1H), 4.63 – 4.58 (m, 1H), 4.43 – 4.15 (m, 5H), 4.11 – 4.05 (m, 1H), 3.83 (d,
J= 13.1 Hz, 3H), 3.64 – 3.62 (m, 1H), 3.55 – 3.41 (m, 3H), 3.40 – 3.20 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.96 – 2.91 (m, 4H), 2.63 – 2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
實施例 4 ：化合物
26的合成
將化合物
25(20mg,0.023mmol)溶於ACN (3mL)及水(2 mL)中，再加入硝酸銀(98mg,0.577mmol)，避光室溫攪拌12小時。LCMS監控反應完全後，加入及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液。有機相保留，水相用二氯甲烷萃取一次，合並有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化得到化合物
26(3 mg,收率15.6%)。
MS m/z (ESI): 838.3 [M-OH]
+1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.34 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 6.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 1H), 7.06 – 6.94 (m, 1H), 6.65 – 6.54 (m, 1H), 6.24 – 6.18 (m, 1H), 6.01 (t,
J= 1.7 Hz, 1H), 5.22 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.26 (dd,
J= 15.8, 11.4 Hz, 2H), 4.17 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.84 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.24 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 3.04 (d,
J= 3.3 Hz, 2H), 2.99 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 2.93 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 2.86 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 2.64 – 2.46 (m, 3H), 2.43 – 2.32 (m, 3H), 2.30 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 2.27 – 2.19 (m, 2H), 2.16 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H).
實施例 5 ：化合物
17的合成
步驟 1 ：化合物
17-1的製備
參照實施例1類似的方法合成化合物
17-1 。MS m/z (ESI): 893.6 [M+H]
+ 步驟 2 ：化合物
17-2的製備
將化合物
17-1(48 mg, 2.1 mmol)溶於DCM (2mL)，加入TFA(0.5 mL)中，室溫反應2h，LCMS監控反應完全。反應液減壓濃縮乾，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至8後，用DCM萃取3次，有機相合並，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗品
17-2(40mg),直接用下一步反應。
步驟 3 ：化合物
17的製備
將化合物
17-2(23.8 mg,0.030 mmol) 溶於DMF(1.5 mL)中，依次加入羥基乙酸(3.0 mg,0.039 mol)、HATU(14.9 mg,0.039 mmol)、DIEA(11.6 mg,0.090 mmol)。攪拌下室溫反應2h，LCMS監控反應完全。加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到化合物
17(16 mg，收率62%)。
MS m/z (ESI): 851.5 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.56 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.47 – 6.42 (m, 1H), 6.05 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.75 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 5.49 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.03 – 4.95 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.28 – 4.20 (m, 2H), 4.16 – 4.09 (m, 3H), 3.81 – 3.77 (m, 3H), 3.74 – 3.70 (m, 1H), 3.65 (d,
J= 3.2 Hz, 3H), 3.52 – 3.49 (m, 1H), 3.43 – 3.39 (m, 1H), 2.93 – 2.82 (m, 3H), 2.61 – 2.58 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (dd,
J= 6.5, 2.9 Hz, 4H), 2.29 – 2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
實施例 6 ：化合物
18的合成
參照實施例2類似的方法合成化合物
18 。MS m/z (ESI): 824.4 [M-OH]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.07 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.73 – 5.68 (m, 1H), 5.10 – 5.05 (m, 1H), 4.79 – 4.74 (m, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 4.26 – 4.22 (m, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 3H), 3.77 – 3.70 (m, 3H), 3.62 – 3.59(m, 1H), 3.43 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 3.08 – 2.96 (m, 1H), 2.96 – 2.72 (m, 4H), 2.60 (d,
J= 2.6 Hz, 2H), 2.48 (d,
J= 3.8 Hz, 2H), 2.34 – 2.27 (m, 3H), 2.27 – 2.22 (m, 3H), 2.19 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.13 (d,
J= 2.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H).
實施例 7 ：化合物
13 、 13R 、 13S的合成
步驟 1 ：化合物
13-1的製備
參照實施例1類似的方法合成化合物
13-1 。 步驟 2 ：化合物
13的製備
參照實施例5步驟2類似的方法合成粗品化合物
13 。化合物 13 經 Pre-TLC 純化得到化合物 13.MS m/z (ESI): 779.3[M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.47 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 5.10 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.33 – 4.24 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.43 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.90 (d,
J= 5.1 Hz, 4H), 2.78 (d,
J= 11.9 Hz, 2H), 2.46 (d,
J= 16.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (d,
J= 3.3 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H).
純品化合物13再經反向中壓製備柱純化，純化條件如下：
色譜柱：Agela technologies C18,20-35uM,100A,120g
流動相：純水(0.1%鹽酸)/乙腈
梯度：100%純水-100%乙腈，50%乙腈出產物
Peak1和Peak2 在 LCMS 上保留時間分別為1.415 min和1.392 min
第一個峰(1.415 min)表徵如下: 13R 或13S:
MS m/z (ESI): 779.3[M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.02 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.25 (d,
J= 16.8 Hz, 2H), 5.06 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.73 – 2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H).
第二個峰(1.392 min)表徵如下: 13R 或13S:
MS m/z (ESI): 779.3[M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (s, 3H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.38-4.26 (brs, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.56 – 2.53(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H).
實施例 8 ：化合物
14的合成
參照製備例2類似的方法合成化合物
14 。MS m/z (ESI): 770.9 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.48 (d,
J= 25.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 – 6.94 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.16 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 5.92 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.00 (d,
J= 10.9 Hz, 1H), 4.76 (d,
J= 26.5 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.01 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.74 (d,
J= 5.5 Hz, 3H), 3.62 (d,
J= 18.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.99 – 2.69 (m, 7H), 2.34 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.13 (d,
J= 5.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 2H).
實施例 9 ：化合物
33的合成
步驟 1 ：化合物
33-1的製備
參照製備例1類似的方法合成化合物
33-1 。 步驟 2 ：化合物
33-2的製備
將化合物
33-1(85 mg,0.09 mmol)、TEA (27 mg,0.27 mmol)溶於無水DCM(4mL)中，降溫至0℃。隨後加入Ms
2O (32.5 mg,0.184 mmol)，自然升溫至室溫反應2h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(3ml)淬滅並將混合液加熱至45度反應過夜，LCMS監控反應完全。反應液直接加DCM萃取，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到化合物
33-2(28 mg，收率25%)。
步驟 3 ：化合物
33的製備
將化合物
33-2 (16mg,0.018mmol)、醋酸(5.4 mg,0.09 mmol)、Pd(PPh
3)
4(2.0mg,0.002mmol)加入DCM(2mL)中，氮氣保護下加入Bu
3SnH(52mg,0.18mmol)，加完後室溫反應2h。LCMS監控反應完全，反應液加入飽和氯化銨及二氯甲烷，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經製備HPLC純化得到化合物
33(8 mg,收率50%)。
MS m/z (ESI): 819.4 [M+H]
+H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.36 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 – 6.99 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.03 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.41 (m, 2H), 4.28 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 4.21 – 4.18 (m, 1H), 4.05 – 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 3.44 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.18 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 3.00 – 2.69 (m, 7H), 2.61– 2.55 (m, 2H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
實施例 10 ：化合物
34的合成
參照實施例2類似的方法合成化合物
34 。MS m/z (ESI): 810.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 7.00 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 6.95 – 6.92 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 6.00 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 5.04 – 4.96 (m, 1H), 4.29 – 4.23 (m, 1H), 4.16 – 3.98 (m, 2H), 3.87 – 3.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.65 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.19 – 3.03 (m, 3H), 2.90 – 2.82 (m, 3H), 2.82 – 2.44 (m, 7H), 2.36 – 2.25 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19 – 2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 – 1.96 (m, 1H).
實施例 11 ：化合物
21的合成
參照實施例1類似的方法合成化合物
21 。MS m/z (ESI): 794.3 [M+H]
+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 10.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.42 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.23 (d,
J= 19.4 Hz, 2H), 5.11 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 2H), 4.20 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.14 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.82 (d,
J= 9.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.98 – 2.92 (m, 1H), 2.82 – 2.71 (m, 5H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 2.27 (d,
J= 7.2 Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.00 – 1.98 (m, 1H), 1.96 (s, 3H).
實施例 12 ：化合物
22的合成
參照實施例2類似的方法合成化合物
22 。MS m/z (ESI): 785.4 [M+H]
+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6):δ 10.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.56 – 7.19 (m, 2H), 6.99 – 6.90 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.23 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.04 (dd,
J= 22.9, 11.4 Hz, 1H), 4.68 (d,
J= 13.7 Hz, 1H), 4.35 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.09 (m, 2H), 3.83 – 3.81 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 – 3.51 (m, 2H), 3.11– 2.99 (m, 4H), 2.78 – 2.69 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.07 – 2.03 (m, 4H), 1.96 – 1.92 (m, 4H).
實施例 13 ：化合物
1的合成
參照實施例1類似的方法合成化合物
1。
MS m/z (ESI): 779.4 [M+H]
+；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.03 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.52 – 6.46 (m, 2H), 6.42 (dd,
J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.23 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 5.34 (t,
J= 4.7 Hz, 1H), 5.07 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 2.7 Hz, 2H), 4.22 – 4.19 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21– 3.08 (m, 2H), 2.85 – 2.69 (m, 6H), 2.36 – 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 – 2.02 (s, 1H), 1.99 (s, 3H).
實施例 14 ：化合物
2的合成
參照實施例2類似的方法合成化合物
2。
MS m/z (ESI): 770.4 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.03 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.34 – 5.28 (m, 2H), 5.19 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 4.89 – 4.84 (m, 1H), 4.52 – 4.50 (m, 2H), 4.22 – 4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23– 3.08 (m, 2H), 2.92 – 2.42 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.26 – 2.22 (m, 7H), 2.05 (s, 3H), 2.04 – 2.02 (m, 1H).
實施例 15 ：化合物
15 、 15R 、 15S的合成
將化合物
13(50 mg,0.064 mmol) 溶於DMF(1.5 mL)中，依次加入羥基乙酸(5.8 mg,0.077 mol)、HATU(29.4 mg,0.077 mmol)、DIEA(16.5 mg,0.128 mmol)。攪拌下室溫反應2h，LCMS監控反應完全。加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經Pre-TLC純化得到化合物
15(40 mg， 收率75%)。
化合物15：
MS m/z (ESI): 837.2 [M+H]
+
化合物15再經反向中壓製備柱純化，純化條件如下：
色譜柱：Agela technologies C18,20-35uM,100A,120g
流動相：純水(0.1%甲酸)/乙腈
梯度：100%純水-100%乙腈，50%乙腈出產物
Peak1和Peak2 在 LCMS 上保留時間分別為1.651 min和1.587 min。
第一個峰(1.651 min)表徵如下: 15R 或15S (15 mg，收率28%):
MS m/z (ESI): 837.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.43 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 6.92 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (d,
J= 16.8 Hz, 2H), 5.43 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H).
第二個峰(1.587 min)表徵如下: 15R 或15S (12mg，收率 22.6%):
MS m/z (ESI): 837.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 6.90 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.24 (d,
J= 16.8 Hz, 2H), 5.39 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H).
實施例 16 ：化合物
16的合成
參照實施例2類似的方法合成化合物
16 。MS m/z (ESI): 828.7 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.96 (d,
J= 24.5 Hz, 1H), 7.61-7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.97-5.64 (m, 1H), 5.46-5.08 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.70-4.44 (m, 2H), 4.29-4.03 (m, 4H), 3.92-3.79 (m, 5H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 4H), 2.58-2.16 (m, 9H), 2.18-1.94 (m, 5H).
實施例 17 ：化合物
23 和化合物 24的合成
步驟 1 ：化合物 23 的合成
將化合物
M24(50 mg,0.08 mmol)、化合物
Int7(40 mg,0.16 mmol)溶於無水乙醇(1 mL)及醋酸 (2mL)中，加入乙酸鈉(7.38 mg, 0.09 mmol)，60℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全後，反應液降溫至室溫，剩餘物加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經反向製備HPLC純化得到化合物
23(37 mg，收率55%)。
MS m/z (ESI): 851.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.74 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.02 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.29 – 6.20 (m, 2H), 5.58 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.17 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 4.60 – 4.43 (m, 2H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 – 3.39 (m, 2H), 3.26 – 3.19 (m, 2H), 3.00 – 2.88 (m, 1H), 2.85 – 2.70 (m, 3H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 – 2.14 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (s, 1H).
步驟 2 ：化合物 24 的合成
參照實施例4類似的方法合成化合物24。
MS m/z (ESI): 842.2 [M+H]
+ 實施例 18 ：化合物
27 和化合物 28的合成
參照實施例2和實施例3類似的方法分別合成化合物27和化合物28。
化合物
27：
MS m/z (ESI): 851.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 1H), 7.40 – 7.25 (m, 2H), 7.03 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.25 (d,
J= 11.4 Hz, 2H), 5.55 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.08 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.43 (m, 2H), 4.20 (d,
J= 3.9 Hz, 1H), 4.15 – 4.04 (m, 2H), 3.87 (d,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.69 – 3.56 (m, 4H), 3.46 – 3.40 (m, 1H), 3.25 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.95 – 2.80 (m, 2H), 2.63 – 2.57 (m, 1H), 2.40 – 2.28 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 2H), 2.04 – 1.99 (m, 7H), 1.81 (s, 1H).
化合物28：
MS m/z (ESI): 842.2 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 12.52 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.18-6.97 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.07-6.01 (m, 2H), 5.15 (d,
J= 11.5 Hz, 2H), 4.90-4.89 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.97-3.83 (m, 6H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.31-2.14 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (m, 1H).
實施例 19 ：化合物
39的合成
步驟 1 ：化合物
39-1的製備
向化合物13(95 mg, 0.12 umol)的DMF(2 mL)溶液中加入Boc-甘胺酸 (64 mg, 0.36 umol), HATU (45.6 mg, 0.12 umol)和HOAt (27.2 mg, 0.12 umol)，室溫下攪拌，接著加入TMP (43.6 mg, 0.36 umol) 。此反應液在室溫攪拌一個小時。反應混合物直接通過反向製備柱純化，凍乾得化合物
39-1(65 mg, 收率58.0%)。
步驟 2 ：化合物
39的製備
室溫下，向39-1 (60 mg, 0.06 mmol)的MeNO
2(1.0 mL)溶液中加入ZnBr
2(40.53 mg, 0.18 mmol). 此反應混合物在室溫下攪拌3個小時，濃縮。反應混合物通過反向HPLC純化，凍乾得白色固體產物化合物
39(45 mg, 收率84.9%)。
MS m/z (ESI): 836.2 [M+H]
+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.49 – 10.37 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 – 7.89 (m, 1H), 7.49 – 7.26 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.36 – 6.17 (m, 2H), 5.17 – 5.01 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.00 – 2.60 (m, 5H), 2.36 – 2.26 (m, 3H), 2.26 – 2.20 (m, 3H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 2.08 – 2.02 (m, 3H), 2.02 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.75 (m, 2H).
實施例 20 ：化合物
29的合成
將化合物
M24(150mg,0.24mmol)、化合物
Int9(213mg,0.7mmol)溶於無水乙醇(4 mL)及醋酸 (4mL)中，70℃攪拌過夜。LCMS監控反應完全後，反應液降溫至室溫，剩餘物加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經反向HPLC純化得到化合物
29(18 mg，收率8.6%)。
MS m/z (ESI): 865.3 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.62 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 1H), 7.10 – 7.01 (m, 1H), 6.96 (q,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d,
J= 22.3 Hz, 1H), 6.17 (dd,
J= 2.8, 1.3 Hz, 1H), 5.96 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 5.71 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 4.96 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.26 – 4.18 (m, 2H), 4.16 (d,
J= 2.7 Hz, 2H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 3.74 (d,
J= 1.0 Hz, 3H), 3.66 – 3.54 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.40 (d,
J= 5.1 Hz, 3H), 3.09 (s, 1H), 3.07 – 2.94 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (ddd,
J= 31.3, 14.7, 3.1 Hz, 1H), 2.43 – 2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (d,
J= 1.3 Hz, 5H), 2.02 (s, 3H).
實施例 21 ：化合物
124S的合成
步驟 1 ：化合物
124S-1的製備
將化合物
M24(100mg,0.16mmol)、化合物
Int10(65mg,0.32mmol)、醋酸鈉 (138 mg, 1.60 mmol)溶於及醋酸 (4 mL)中，反應液在65℃下攪拌2小時。將溶液濃縮，粗品用乙酸乙酯和水稀釋，用飽和碳酸氫鈉調節pH到9。水相用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，通過矽膠柱純化得到化合物
124S-1(72mg，收率60%)。
步驟 2 ：化合物
124S的製備
將化合物
124-1(27 mg,0.033 mmol) 溶於DMF(1.5 mL)中，依次加入羥基乙酸(3.0 mg,0.039 mol)、HATU(14.9 mg,0.039 mmol)、DIEA(11.6 mg,0.090 mmol)。攪拌下室溫反應2h，LCMS監控反應完全。加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後分液，有機相分離後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經反向HPLC製備純化得到化合物
124S(10 mg，收率35%)。
MS m/z (ESI): 867.5 [M+H]
+ 實施例 22 ：化合物
125S的合成
參照實施例21的方法合成化合物
125S。
MS m/z (ESI): 881.4 [M+H]
+ 實施例 23 ：化合物
124R的合成
參照實施例21的方法合成化合物
124R。
MS m/z (ESI): 867.5 [M+H]
+ 實施例 24 ：化合物
125R的合成
參照實施例21的方法合成化合物
125R。
MS m/z (ESI): 881.4 [M+H]
+ 實施例 25 ：化合物
7的合成
將化合物Int14 (180 mg，0.43 mmol)溶於三氟乙醇(2 mL)，加入M24(89 mg，0.14 mmol)，60℃攪拌反應2h。LCMS監控反應完全後，反應液送反相HPLC製備，製備液凍乾得到化合物7 (38.79 mg,產率33%)。
MS m/z (ESI): 865.4 [M+H]
+ 1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.19 (d,
J=14.8Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.28 – 7.34 (m, 1H), 7.19 (d,
J=15.6, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (d,
J=15.2, 2H), 5.08 (d,
J=10.8, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.46 (d,
J=12.8,3H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.08 (d,
J=11.2Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 4H),2.62-2.90(m, 9H), 2.39-2.47(m, 1H), 2.28 (d,
J=12.4Hz, 6H), 2.06 (s, 4H), 1.99 (s, 3H)
實施例 26 ：化合物126的合成
參照實施例3類似的方法合成化合物126。
MS m/z (ESI): 865.3 [M+H]
+ 效果測試例 1 ：化合物對腫瘤細胞體外增殖抑制測試測試目的
為了檢測藥物化合物，對NCI-H82、SKOV-3、OVCAR-3、NCI-H1781、MKN-45、 LS174T和BT474腫瘤細胞體外增殖的抑制活性。以不同濃度的化合物體外處理細胞，經6天培養後，採用CTG(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay，Promega，貨號：G7558)試劑對細胞的增值進行檢測，根據IC
50值評價該化合物的體外活性。
實驗方法
下面以對NCI-H82 細胞體外增殖抑制測試方法為例，用於舉例說明本申請中測試本申請化合物對腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試的方法。本方法同樣適用於但不限於對其它腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試。
1、細胞培養：NCI-H82用10% FBS RPMI-1640 培養基培養。
2、細胞準備：取對數生長期的NCI-H82 細胞，用PBS洗滌1 次之後，加入2-3 ml 胰蛋白酶消化2-3 min，待細胞消化完全後，加入10-15 ml 細胞培養液，將經過消化的細胞洗脫下來，1000 rpm離心5 min,棄上清，接著加入10-20 ml 細胞培養液將細胞重懸，製成單細胞懸液。
3、細胞鋪板： 將NCI-H82單細胞懸液混勻，用細胞培養液分別調整活細胞密度至6x10
4個細胞/ml, 將密度調整過後的細胞懸液混勻，以50 ul/孔加入96孔細胞培養板。將培養板在培養箱培養18小時(37℃，5% CO
2)。
4、化合物準備：用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為10 mM 的存儲液。小分子化合物共9個濃度，最大濃度為1uM, 3倍稀釋。
5、加樣操作：向培養板中加入配置的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩復孔。將培養板在培養箱孵育6天(37℃，5 % CO
2)。
6、顯色操作：取出96孔細胞培養板，向每孔加入50ul CTG試劑，室溫孵育10分鐘。
7、讀板操作：取出96孔細胞培養板，置於酶標儀中，用酶標儀測定化學發光。
數據分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5 對數據進行處理分析。
表1 本申請中的化合物對所述的細胞體外增殖抑制的IC
50值
結論：根據表1的結果，本申請中的化合物對NCI-H82、SKOV-3、OVCAR-3、NCI-H1781、MKN-45、LS174T和BT474腫瘤細胞中的至少一種的增殖抑制活性優於對照化合物盧比替寧。
效果測試例 2 ：靜脈注射給予 SD 大鼠不同化合物的毒理學研究實驗目的
| 化合物編號 | NCI-H82 | SKOV-3 | OVCAR-3 | NCI-H1781 | MKN-45 | LS174T | BT474 |
| IC 50(nM) | |||||||
| 盧比替定 | 0.19 | 1.01 | 0.68 | 0.38 | 0.63 | 0.72 | 2.81 |
| 化合物1 | 0.12 | 0.55 | 0.24 | / | / | / | 1.08 |
| 化合物2 | 0.21 | 0.85 | 0.38 | 0.36 | 0.46 | 0.77 | / |
| 化合物3 | 0.12 | 0.7 | 0.26 | / | / | / | / |
| 化合物7 | / | / | / | / | / | / | 1.00 |
| 化合物15 | / | 0.62 | / | / | / | 0.49 | 1.12 |
| 化合物15 R或15S 峰1 | / | 0.46 | / | / | / | 0.43 | 1.11 |
| 化合物15 R或15S 峰2 | / | 0.64 | / | / | / | 0.51 | 1.15 |
| 化合物17 | / | 0.93 | / | / | / | / | / |
| 化合物18 | / | 0.83 | / | / | / | / | / |
| 化合物23 | / | / | / | / | / | / | 2.66 |
| 化合物25 | 0.07 | 0.31 | 0.24 | 0.11 | 0.22 | 0.24 | 1.16 |
| 化合物27 | / | 0.98 | 0.02 | / | 0.58 | 0.43 | 0.98 |
| 化合物29 | / | / | / | / | / | / | 0.30 |
Sprague-Dawley大鼠單次靜脈注射給予三種供試品，觀察三種供試品在SD大鼠體內的急性毒性反應，以對比三種供試品的毒性作用，為後續安全性評價提供數據支持。
劑量：
| 組別 | 化合物 | 供試品 | 動物數 | |||||
| 第一次給藥劑量 (mg/kg) | 第一次給藥濃度 (mg/mL) | 第二次給藥劑量 (mg/kg) | 第二次給藥濃度 (mg/mL) | 給藥容量 (mL/kg) | 雌性 | 雄性 | ||
| G1 | 化合物26 | 0.04 | 0.008 | 0.3 | 0.06 | 5 | 3 | 3 |
| G2 | 化合物26 | 0.1 | 0.02 | 0.1 | 0.02 | 5 | 3 | 3 |
| G3 | 化合物25 | 0.04 | 0.008 | 0.3 | 0.06 | 5 | 3 | 3 |
| G4 | 化合物25 | 0.1 | 0.02 | 0.1 | 0.02 | 5 | 3 | 3 |
| G5 | 盧比替定 | 0.04 | 0.008 | 0.3 | 0.06 | 5 | 3 | 3 |
| G6 | 盧比替定 | 0.1 | 0.02 | 0.1 | 0.02 | 5 | 3 | 3 |
| 第一次給藥， D1 ；第二次給藥， D9 |
現象：Sprague-Dawley(SD)大鼠第一次靜注0.04 mg/kg及0.1mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定，未出現明顯毒性反應。9天後在G1、G3和G5組分別注射0.3mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定，均出現體重下降。化合物25和化合物26給藥組大鼠在給藥後第2或第3天起，逐漸恢復，但盧比替定給藥組則進一步顯著下降。盧比替定給藥組雌雄大鼠均可見因稀軟便而至的肛周污穢，雌性大鼠還見豎毛、弓背、活動減少、眼周和鼻周紅色分泌物，其他給藥組未見明顯臨床症狀。此外，盧比替定給藥組G5組雌性大鼠在第18天全部死亡，其餘各組大鼠均存活。臨床病理結果顯示：化合物26和盧比替定給藥後，均可見血清ALT、AST、GGT和DBIL升高，而盧比替定的改變更為顯著；血常規中，化合物26和盧比替定給藥後，盧比替定給藥組可見明顯的EO和PLT下降, 而化合物26並未觀察到該指標的明顯變化。化合物25給藥後，血清及血常規檢測均未出現明顯異常。9天後在G2、G4、G6組再次分別注射0.1mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定，未出現明顯毒性反應。實驗結果見附圖1-3。
結論：0.3 mpk時化合物25，化合物26在SD大鼠上耐受性較好，毒性表現顯著優於盧比替寧。
效果測試例 3 ：靜脈注射給予 SD 大鼠不同化合物的毒理學研究實驗目的
Sprague-Dawley大鼠單次靜脈注射給予七種供試品，觀察七種供試品在SD大鼠體內的急性毒性反應，以對比七種供試品的毒性作用，為後續安全性評價提供數據支持。
劑量：
。
| 組別 | 化合物 | 供試品 | 動物數 | |||
| 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥容量 (mL/kg) | 雌性 | 雄性 | ||
| G1 | 化合物1 | 2.4 | 0.48 | 5 | 3 | 3 |
| G2 | 化合物15R或15S(峰1) | 2.4 | 0.48 | 5 | 3 | 3 |
| G3 | 化合物15R或15S(峰2) | 2.4 | 0.48 | 5 | 3 | 3 |
| G4 | 化合物23 | 2.4 | 0.48 | 5 | 3 | 3 |
| G5 | 化合物27 | 2.4 | 0.48 | 5 | 3 | 3 |
| G6 | 盧比替定 | 0.3 | 0.06 | 5 | 3 | 3 |
現象:Sprague-Dawley (SD) 大鼠單次靜脈分別給予化合物 1、化合物15、化合物 23、化合物 27、和盧比替定。G6 組雌雄大鼠均可見因稀軟便而至的肛周污穢，雌性大鼠還見豎毛、弓背、活動減少.眼周和鼻周紅色分泌物，其他給藥組未見明顯臨床症狀。此外，G6組雌性大鼠在第5天全部死亡，雄性死亡1隻；其餘各組動物均存活至計劃解剖日。
Day 3血生化檢測指標中，G4組可見CK明顯升高；G5組可見CK 明顯升高，ALT和AST明顯升高，Day7恢復正常；G6組可見血清ALT、AST、GGT 和DBIL升高，血常規中顯示 RET、WBC、LYMPH、MONO、EO、PLT 下降。
結論：2.4 mpk時化合物1、化合物15R、化合物15S、化合物23、化合物27在SD大鼠上耐受性較好，毒性表現顯著優於盧比替寧。
上述實施例不以任何方式限定本申請的方案。除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改對本領域技術人員而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入。
(無)
圖1為效果測試例2中，SD大鼠在第一次靜注0.04 mg/kg及9天後分別注射0.3mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定後的體重變化。
圖2為效果測試例2中，SD大鼠在第一次靜注0.04 mg/kg及9天後分別注射0.3mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定後的食物攝入量變化。
圖3為效果測試例2中，SD大鼠在第一次靜注0.1 mg/kg及9天後分別注射0.1mg/kg化合物26、化合物25或盧比替定後的食物攝入量變化。
(無)
Claims (10)
- 一種如式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥： 其中， R 1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-NH-S(O) 2-R 1-2、-C(O)R 1-2、C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-C 1-6亞烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12亞環烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)-OR 1-2、-N(R 1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C 3-12亞環烷基-N(R 1-3)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)C(O)C 3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R 1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 1-6亞烷基、C 3-12環烷基、C 3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C 1-6亞烷基-SH、-C 1-6亞烷基-S(C 1-6烷基)和-C 1-6亞烷基-NH 2的取代基取代； R 2為氫、氘、鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-C(O)R 2-2、C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-N(R 2-1)-C(O)-OR 2-2、-N(R 2-1)-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NHC(O)C 3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O) 2-R 2-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 3為氫、氘、-C 1-6烷基、-CH 2-NHC 1-6烷基、-CH 2-NHC(O)C 1-6烷基、-CH 2-OC(O)-NR 3-1R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)NR 3-1-R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)O-R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2NH-S(O) 2-R 3-2、-CH 2-S(O) 2-R 3-2或-C(O)R 3-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 4為氫、氘、-C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)C 3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； 或者R 3與R 4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C(O)C 1-6亞烷基-OH、-C(O)-C 3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代； R 1-1、R 2-1、R 3-1各自獨立地為氫、氘、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； R 1-2、R 2-2、R 3-2各自獨立地為C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； Y為-OH或-CN。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於，所述的化合物，至少滿足如下條件中的一種： (1)R 1為氘、鹵素、-OH、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、-NH-S(O) 2-R 1-2、-C(O)R 1-2、C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-C 1-6亞烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12亞環烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)-OR 1-2、-N(R 1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C 3-12亞環烷基-N(R 1-3)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)C(O)C 3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R 1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 1-6亞烷基、C 3-12環烷基、C 3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-O-NHCH 3、-NHC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C 1-6亞烷基-SH、-C 1-6亞烷基-S(C 1-6烷基)和-C 1-6亞烷基-NH 2的取代基取代； (2)R 2為鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-C(O)R 2-2、C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-N(R 2-1)-C(O)-OR 2-2、-N(R 2-1)-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NHC(O)C 3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O) 2-R 2-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； (3)R 3為-CH 2-NHC 1-6烷基、-CH 2-NHC(O)C 1-6烷基、-CH 2-OC(O)-NR 3-1R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)NR 3-1-R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)O-R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2NH-S(O) 2-R 3-2、-CH 2-S(O) 2-R 3-2或-C(O)R 3-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； (4)R 4為C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)C 3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代；和 (5)R 3與R 4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C(O)C 1-6亞烷基-OH、-C(O)-C 3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於， 所述的式(I)所示化合物為式(IA)、(IB)、式(Ia)、(Ib)所示結構的化合物： 其中， R 1為氫、鹵素、-OH、-OC 1-6烷基； R 2為氫、氘；R 3為-CH 2-NHC 1-6烷基、-CH 2-NHC(O)C 1-6烷基、-CH 2-OC(O)-NR 3-1R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)NR 3-1-R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)O-R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2NH-S(O) 2-R 3-2、-CH 2-S(O) 2-R 3-2或-C(O)R 3-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代；R 4為氫、C 1-6烷基； 或者，R 2為氫、氘；R 3與R 4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-C(O)C 1-6亞烷基-OH； 或者，R 2為鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-C(O)R 2-2、C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-N(R 2-1)-C(O)-OR 2-2、-N(R 2-1)-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NHC(O)C 3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O) 2-R 2-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代；R 3為氫、氘；R 4為氫、C 1-6烷基； Y為-OH或-CN； 其中， R 1為-OH、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、-NH-S(O) 2-R 1-2、-C(O)R 1-2、C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-C 1-6亞烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12亞環烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C(O)-N(R 1-1)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C(O)-OR 1-2、-N(R 1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C 3-12亞環烷基-N(R 1-3)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)C(O)C 3-12環烷基、(4到12元亞雜環烷基)或-N(R 1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 1-6亞烷基、C 3-12環烷基、C 3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-O-NHCH 3、-NHC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C 1-6亞烷基-SH、-C 1-6亞烷基-S(C 1-6烷基)和-C 1-6亞烷基-NH 2的取代基取代； R 4為氫、-C 1-6烷基； Y為-OH或-CN； 其中， R 1為氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基或-NH-鹵代C 1-6烷基； R 2為氫、氘、鹵素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-NHC(O)C 3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基或-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 3為H或-CH 2-NR 3aR 3b； R 3a為氫或C 1-6烷基；所述的C 1-6烷基任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 3b為-C(O)C 1-6烷基、-C(O)C 3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 4為氫、氘、C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)C 3-12環烷基或-C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； 或者R 3與R 4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C(O)C 1-6亞烷基-OH、-C(O)-C 3-12亞環烷基-OH和-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH的取代基取代； Y選自-OH或-CN； 前提是，R 2和R 3不能同時為H； 其中， R 1為-NH 2、-C 1-6亞烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12環烷基、-O-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-O-C 3-12亞環烷基-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)-C 3-12亞環烷基-N(R 1-3)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-(4到12元亞雜環烷基)-N(R 1-1)-C(O)R 1-2、-N(R 1-1)C(O)C 3-12環烷基或-N(R 1-1)C(O)(4到12元雜環烷基)，所述的C 1-6烷基、C 1-6亞烷基、C 3-12環烷基、C 3-12亞環烷基、4到12元亞雜環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-SC 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-OH、-C 1-6亞烷基-SH、-C 1-6亞烷基-S(C 1-6烷基)和-C 1-6亞烷基-NH 2的取代基取代； R 1-1為氫、氘、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； R 1-2為C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； Y為-OH或-CN。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於，式(I)所示結構的化合物為式(IA-1)、式(IA-2)、式(Ia-1)、式(Ia-2)所示結構的化合物， 其中， R 1為氫、鹵素、-OH、-OC 1-6烷基； R 3為-CH 2-NHC 1-6烷基、-CH 2-NHC(O)C 1-6烷基、-CH 2-OC(O)-NR 3-1R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)NR 3-1-R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)O-R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)、-CH 2NH-S(O) 2-R 3-2、-CH 2-S(O) 2-R 3-2或-C(O)R 3-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、環丙基、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 4為氫、C 1-6烷基； 或者R 3與R 4與其相連的原子一起形成5-12元雜環烷基；所述的5-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-C(O)C 1-6亞烷基-OH； Y為-OH或-CN ； 其中， R 1為氫、鹵素、-OH、-OC 1-6烷基； R 2為鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-O-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-C(O)R 2-2、C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-N(R 2-1)-C(O)-OR 2-2、-N(R 2-1)-C(O)-N(R 2-1)R 2-2、-NHC(O)C 3-12環烷基、-NHC(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基、C(O)(4到12元雜環烷基)、-N(C 1-6烷基)C(O)(4到12元雜環烷基)或-NH-S(O) 2-R 2-2，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-O-NHCH 3、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； R 4為氫、C 1-6烷基； Y為-OH或-CN； 其中， Y、R 2、R 3a、R 3b和R 4定義如請求項1-3中任一項所述； 優選地，式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中， R 3a為氫或-CH 3； R 3b為-C(O)C 1-6亞烷基-OH； R 4為氫； 或者， 為 或 ； Y為-OH或-CN。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於，其滿足如下條件中的至少一種： (1)所述的4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基中的雜原子個數為一個或多個，每個雜原子獨立地選自N、O和S； 優選地，所述的4到12元亞雜環烷基和4到12元雜環烷基為4到6元亞雜環烷基和4到6元雜環烷基；雜原子個數為一個或二個，雜原子獨立地選自N； (2)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物中，R 1為氫、鹵素、-OH、-CN、-NH 2、-CH 3、-OCH 3或-NHCH 3； 優選地，R 1為氫、氘、-F、-Cl、-OH、-CH 3、-OCH 3、-NH 2或-NHCH 3； (3)式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物中，R 2為-OH、-NH 2、C 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-NHC(O)C 1-6烷基、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基或-N(C 1-6烷基)C(O)C 3-12環烷基，所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自-OH、-SH、-NH 2、-NHCH 3和-SCH 3的取代基取代；優選地，R 2為-OH、-NH 2、-C 1-6亞烷基-OH、-NHC(O)C 1-6亞烷基-OH、-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6亞烷基-OH、-NHC(O)C 1-6亞烷基-NH 2或-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6亞烷基-NH 2； 優選地，R 2為-OH、-NH 2、-C 1-6亞烷基-OH、-NHC(O)C 1-6亞烷基-OH或-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6亞烷基-OH； 更優選地，R 2為-OH、-NH 2、-C 1-3亞烷基-OH、-NHC(O)C 1-3亞烷基-OH、-N(C 1-3烷基)C(O)C 1-3亞烷基-OH、-NHC(O)C 1-3亞烷基-NH 2或-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-3亞烷基-NH 2； (4)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物中，R 3a為氫或C 1-3烷基； 優選地，R 3a為氫或-CH 3； (5)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物中，R 3b為-C(O)C 1-6烷基或-C(O)C 3-6環烷基，所述的C 1-6烷基或C 3-6環烷基各自任選地被一個或多個選自-OH、-SH、-NH 2、-NHCH 3和-SCH 3的取代基取代； 優選地，R 3b為-C(O)C 1-6亞烷基-OH； 更優選地，R 3b為-C(O)C 1-3亞烷基-OH； (6)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，R 4為氫、氘、-C 1-6烷基或-C(O)C 1-6亞烷基-OH； (7)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物中，R 3與R 4與其相連的原子一起形成5到6元雜環烷基，所述的5到6元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C(O)C 1-6亞烷基-OH、-C(O)-C 3-12亞環烷基-OH、-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH取代基取代； 優選地，R 3與R 4與其相連的原子一起形成哌𠯤基，所述的哌𠯤基任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-CN、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、-C(O)C 1-6亞烷基-OH、-C(O)-C 3-12亞環烷基-OH、-C(O)-(4到12元亞雜環烷基)-OH取代基取代； (8)式(I)、式(Ib)所示結構的化合物中，R 1-1為氫、氘或-C 1-6烷基； 優選地，R 1-1為氫、氘或-CH 3； (9)式(I)、式(Ib)所示結構的化合物中，R 1-2為C 1-6烷基、C 3-6環烷基或4到6元雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或4到6元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-SH、-NH 2、-NHC 1-6烷基和-SC 1-6烷基的取代基取代； 優選地，R 1-2為-C 1-6亞烷基-OH或-C 3-6亞環烷基-OH； 更優選地，R 1-2為-NH 2、-C 1-3亞烷基-OH或-C 3-4亞環烷基-OH； (10)式(I)、式(Ib)所示結構的化合物，其中，R 1為-NH 2、-C 1-6亞烷基-NH-C(O)R 1-2、-C 1-6亞烷基-N(CH 3)-C(O)R 1-2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-O-C 3-6亞環烷基-NH-C(O)R 1-2、-O-C 3-6亞環烷基-N(CH 3)-C(O)R 1-2、-NH-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-N(CH 3)-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2、-NHC(O)C 3-6環烷基、-N(CH 3)C(O)C 3-6環烷基、-NHC(O)(4到6元雜環烷基)或-N(CH 3)C(O)(4到6元雜環烷基)，所述的C 1-6亞烷基、C 3-6環烷基、C 3-6亞環烷基、4到6元雜環烷基或4到6元亞雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-NH 2、-NHCH 3、-C 1-6亞烷基-OH的取代基取代； 優選地，R 1為-NH 2、-O-(4到6元亞雜環烷基)-C(O)R 1-2或-C 1-6亞烷基-N(CH 3)-C(O)R 1-2； (11)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 2-1為氫或C 1-3烷基；優選地為H、CH 3； (12)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 2-2為C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基、4到12元雜環烷基；任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH的取代基取代；優選-OH取代；優選地，R 2-2為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2ONH(CH 3)、 或 ； (11)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 3-1為氫或C 1-3烷基；優選氫或-CH 3； (12)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 3-2為C 1-6烷基、C 3-12環烷基或4到12元雜環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基、4到12元雜環烷基；任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-OH的取代基取代；優選-OH取代；優選地，R 3-2為-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH 2O-NHCH 3、-CH 2ONH(CH 3)、 或 ； (13)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 3為H、-C(O)R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 1-6烷基、-CH 2-N(C 1-6烷基)C(O)C 1-6烷基、-CH 2-NR 3-1C(O)O-R 3-2、-CH 2-OC(O)-NR 3-1R 3-2、-CH 2NH-S(O) 2-R 3-2、-CH 2-NR 3-1C(O)NR 3-1-R 3-2、-CH 2-NHC(O)C 3-12環烷基；所述的C 1-6烷基、C 3-12環烷基和4到12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自環丙基、-OH、-O-NHCH 3的取代基取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於，其滿足如下條件中的至少一種： (1)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物中，R 1為氫、鹵素、-OH、-CN、-NH 2、-CH 3、-OCH 3或-NHCH 3，優選氫、F、-OH或-OCH 3；更優選氫； (2)式(I)、式(Ia)、式(Ia-2)所示結構的化合物中，R 2為-OH、-NH 2、-NHCH 3、-CH 2OH、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，R 2為-OH、-NH 2、-CH 2OH、 或 ； 更優選地，R 2為-NH 2、-CH 2OH或 ； (3)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，R 3a為-CH 3； (4)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，R 3b為 、 、 或 ；優選地，R 3b為 ； (5)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，-CH 2-NR 3aR 3b為 、 ； (6)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，R 4為氫或 ； 優選地，R 4為氫； (7)式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)所示結構的化合物中，R 3與R 4與其相連的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，為 或 ； (8)式(I)、式(Ib)所示結構的化合物中，R 1-2為-CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2ONH(CH 3)、 、 或 ； 優選地，R 1-2為-CH 2OH、-CH(CH 3)OH或 ； (9)式(I)、式(Ib)所示結構的化合物中，R 1為-NH 2、-OH、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 優選地，R 1為-NH 2、 、 、 、 、 或 ； 更優選地，R 1為-NH 2、 或 ； (10)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中， 為 、 或其組合； (11)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中， 為 、 或其組合； (12)式(I)、式(Ia)所示結構的化合物，其中，R 3為H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其特徵在於，所述的化合物為如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 一種如下所示結構的化合物： 、 、 、 或 。
- 一種藥物組合物，其特徵在於，其包含如請求項1-7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種物質A在製備用於預防或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途，其特徵在於，所述的物質A為如請求項1-7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥或如請求項9所述的藥物組合物； 所述的腫瘤或癌症優選乳腺癌、結腸直腸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸癌、外陰癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤； 所述的白血病優選慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML)。
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