TW202530409A - ｉＲＮＡ組合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
一種iRNA組合物及其使用方法。
Description
本公開涉及用於抑制黃嘌呤脫氫酶（Xanthine Dehydrogenase，XDH）的RNA干擾（RNAi）劑，例如雙鏈RNAi劑，包括XDH RNAi試劑的藥物組合物及其使用方法。
黃嘌呤脫氫酶是一種含鉬羥化酶，可催化黃嘌呤產生尿酸。XDH在肝臟和胃腸道中高表達。
黃嘌呤氧化還原酶（黃嘌呤氧化酶（XO）和黃嘌呤脫氫酶（XDH））與嘌呤分解代謝和尿酸（UA）形成密切相關，是尿酸合成的最後一步關鍵酶。其催化中心包括鉬蝶呤中心（Mo-pt）、鐵硫中心（Fe-S）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）結構域。該酶的活性中心位於鉬蝶呤中心，天然底物黃嘌呤在Mo-pt中心經羥基化生成尿酸，同時Mo-pt中心的金屬鉬被還原，電子轉移至FAD域，黃嘌呤氧化酶以O
2為底物在FAD結構域產生活性氧。XDH和XO是同一基因產物的不同形式，該酶在其脫氫酶（XDH）形式下通過半胱胺酸殘基修飾可逆的轉化為其氧化酶（XO）形式。XDH在這個過程中幫助將嘌呤代謝產生的兩個電子轉移給NAD
+，XO幫助將電子轉移給氧以形成過氧化氫或超氧陰離子。內源性細胞核酸代謝和外源性飲食攝入的嘌呤在肝臟中經黃嘌呤氧化還原酶作用生成尿酸，該酶催化尿酸轉化的最後兩個步驟：次黃嘌呤轉化為黃嘌呤，以及黃嘌呤轉化為尿酸。
XDH的小分子抑制劑已廣泛用於降尿酸治療。國內常用的降尿酸藥物主要為別嘌醇，非布司他和苯溴馬隆。苯溴馬隆有嚴重的肝毒性及胃腸道反應，服用別嘌醇的部分患者會產生嚴重的超敏反應，而最近的研究表明長期服用非布司他可能會誘發心臟病，FDA給出黑框警告。除此之外，由於小分子藥物需要每天服用，超過一半的患者無法按照要求規律用藥或定期檢查，導致尿酸治療效果反覆。然而，大量痛風患者無法耐受或難以接受這些療法，並且服用上述藥物會產生一些嚴重的副作用包括增加死亡風險。對於降低肝臟XDH水平和治療高尿酸血症和痛風的新型XDH抑制劑，例如XDH RNAi試劑的需求仍未得到滿足。siRNA藥物提供了降尿酸治療新思路，皮下注射後給藥週期長，例如可以是3個月至6個月，大幅度提高患者依從性，且安全性及毒副作用可控，為有效治療高尿酸血症或痛風提供可能。
本公開提供了一種iRNA組合物，其引起由RNA誘導的沉默複合物（RISC）介導的XDH的基因的RNA轉錄本的裂解。XDH可以位於細胞內，例如受試者（如人類受試者）的細胞內。
本公開涉及一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達的雙鏈核糖核酸（dsRNA）試劑，其中所述dsRNA試劑包含有義鏈和反義鏈，有義鏈如下所示：5’-Q
1-X-Q
2-3’。其中，Q
1和Q
2為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；X為包含表1-1或表1-3中所示的有義鏈序列1至n
1位的序列，n
1為18或19；反義鏈如下所示：5’-Q
3-Y-Q
4-3’。其中，Q
3和Q
4為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；Y為包含表1-1或表1-3中所示的反義鏈序列n
2至n
3位的序列，其中，所述n
2為1或2，n
3為18、19、20或21。
本公開還涉及一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達的雙鏈核糖核酸（dsRNA）試劑，其中所述dsRNA試劑包含有義鏈和反義鏈，所述反義鏈中的核苷酸包含與XDH轉錄物互補的區域，其中互補區域包含與表1-1或表1-3之一中所列出的反義序列之一相差0、1、2或3個核苷酸的至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個連續核苷酸。其中所述dsRNA試劑包含至少一種修飾的核苷酸，或所述反義鏈中的所有或基本上所有核苷酸是修飾的核苷酸。
本公開還涉及修飾的dsRNA試劑，如本文所說明特徵的核酸可採用本領域中公知的方法合成和/或修飾，例如其至少一種修飾的核苷酸包括：2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸、2’-脫氧核苷酸、鎖定核苷酸（LNA）、開環核酸核苷酸（UNA）、乙二醇核酸核苷酸（GNA）、2’-F-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向無鹼基核苷酸、反向2’- OMe核苷酸、反向2’-脫氧核苷酸、2’-胺基修飾核苷酸、2’-烷基修飾核苷酸、嗎啉代核苷酸和3’-OMe核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基團的核苷酸，或與膽固醇衍生物或十二烷酸雙癸醯胺基團連接的末端核苷酸、2’-胺基修飾的核苷酸、胺基磷酸酯，或包含核苷酸的非天然鹼基。優選的，還包含在有義鏈和/或反義鏈5’末端包含E-乙烯基膦酸酯核苷酸；或在有義鏈和/或反義鏈至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一個具體的實施例中，dsRNA試劑雙鏈區域的長度可以是19至30個核苷酸對；或19至25個核苷酸對；或19至21個核苷酸對；或19至23個核苷酸對；或21至23個核苷酸對；或每條鏈的長度獨立地為不超過30個核苷酸；或每條鏈的長度獨立地為不超過25個核苷酸；或每條鏈的長度獨立地為不超過23個核苷酸。
在一個具體的實施例中，dsRNA試劑具有兩個平末端；或至少一條鏈包含至少1個核苷酸的3’突出端；或至少一條鏈包含至少2個核苷酸的3’突出端。
在一個具體的實施例中，dsRNA試劑還包含配體。因為RNA不能直接穿透細胞膜，所以需要載體帶著核酸藥物，到達靶器官的靶細胞的胞質，只要是能將本發明的核酸藥物帶入胞質的載體都適用於本發明。載體本領域已知的方法包括但不限於：GalNac載體，病毒遞送（反轉錄病毒、腺病毒、慢病毒、杆狀病毒、AAV），脂質體奈米顆粒LNP，聚合物載體，細胞穿膜肽載體，細菌遞送（tkRNAi），載體的使用不受限制，本發明所屬技術領域中具有通常知識者應該明白，可以在本發明的核心序列的基礎上做位移和突變，其能夠實現本發明的活性效果，甚至更優；所以只要是使用了本發明的核心序列X或Y、在本發明核心序列X或Y的基礎上做位移或突變的核酸藥物均在本發明的保護範圍內；或只與本發明的序列有0、1、2、3個核苷酸區別的核酸藥物也均在本發明的保護範圍內。
本文寡核苷酸製備的代表性專利申請包括（但不限於）：WO1986005518A1、WO1986005519A1、WO1991009033A1、WO1991009073A1、WO1993000352A1、WO1994012517A1、WO1995031459A1、US5489677B、US5541307A、US5610289A、US5677437A和US5633360A等。
在一個實施例中，dsRNA中的鏈未經過修飾，且不包含例如：本領域中已知及本文說明的化學修飾和/或接合。
在另外一個實施例中，dsRNA經過化學修飾，以加強穩定性或其他有利特性。
在另外一個實施例中，本文dsRNA雙鏈上所有核苷酸均經修飾。
在另外一個實施例中，本文dsRNA雙鏈上非全部經修飾，可以包括不超過5、4、3、2或1個未修飾的核苷酸。
本文iRNA中RNA的另一種修飾涉及化學鍵聯RNA與一個或多個可加強iRNA的活性、細胞分佈或細胞吸收的配體、部分基團或接合物。
在一個實施例中，dsRNA引入配體後會改變其分佈、靶向或半衰期。優選實施例中，相較於例如：沒有這些配體的情況，這些配體可加強對所選定標靶(例如：對分子、細胞或細胞形式、隔室(例如：細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)的親和性。優選配體將不會參與雙螺旋核酸中的鹼基配對。
在一些實施例中，附接本文所述dsRNA的配體的作用為藥物動力學調控劑(PK調控劑)。PK調控劑包括：親脂物、膽汁酸、類固醇、磷脂類似物、肽類、蛋白質結合劑、PEG、維生素，等等。PK調控劑實例包括(但不限於)：膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂類、鞘脂類、naproxen、ibuprofen、維生素E、生物素等。
本文RNA接合物製備的代表性專利申請包括（但不限於）：WO1984001394A1、WO1984002360A1、WO1984003285A1、WO1984002362A1、WO1986002929A1、WO1988009810A1、WO1989012110A1、WO1996010030A1、US5218105A、US5512439A、US5214136A、US5317098A、US5512667A、US5688941A、US6825331B2、US7037646B1、US20030113769A1等。
在一個實施例中所述配體與有義鏈綴合，優選的，配體是N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）衍生物，更優選的，配體是通過單價、二價、三價或四價分支接頭所附接的一個或多個GalNAc衍生物。
本公開涉及一種藥物組合物，其用於抑制編碼黃嘌呤脫氫酶（XDH）的基因的表達。任選的，該藥物組合物還可以包含藥學上可接受的載體、緩衝溶液、非緩衝溶液、或另外的治療劑。或者，該組合物被包裝在藥盒、容器、包裝物、分配器、預填充注射器或小瓶中。
在一個具體方案中，該藥物組合物可以被配製成用於皮下給藥或被配製成用於靜脈內（IV）給藥。
本公開涉及一種包含dsRNA試劑的細胞，優選的，所述細胞是哺乳動物細胞，任選地是人細胞。
本公開涉及一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）基因表達的方法，所述方法包括使靶細胞與本公開中的dsRNA試劑或藥物組合物接觸，從而抑制所述XDH基因在靶細胞中的表達，其中XDH的表達在靶細胞中減少至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。
本公開涉及一種治療或預防將受益於黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達減少的病症的受試者的方法，所述方法包括使靶細胞與本公開中的dsRNA試劑或藥物組合物接觸，從而抑制所述XDH基因在所述靶細胞中的表達。
在一個具體實施例中，所述細胞在受試者體內，優選地，受試者是人。和/或，所述受試者患有黃嘌呤脫氫酶（XDH）相關病症；和/或，所述細胞在對象體內並且所述dsRNA試劑皮下施用至所述對象；和/或所述細胞在對象體內並且所述dsRNA通過皮下或IV施用至所述對象；和/或所述細胞與所述dsRNA試劑接觸將黃嘌呤脫氫酶的表達抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
在一個具體實施例中，所述病症是XDH相關疾病，包括但不限於高尿酸血症或痛風。
術語
本說明書中提及的所有公佈、專利和專利申請都以引用的方式併入本文，所述引用的程度就如同已特定地和個別地指示將各個別公佈、專利或專利申請以引用的方式併入一般。
在下文詳細描述本公開前，應理解本公開不限於本文中描述的特定方法學、方案和試劑，因為這些可以變化。還應理解本文中使用的術語僅為了描述具體實施方案，而並不意圖限制本公開的範圍。除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學術語與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常的理解具有相同的含義。
本文所公開的某些實施方案包含了數值範圍，並且本公開涉及的某些方面可採用範圍的方式描述。除非另有說明，應當理解數值範圍或者以範圍描述的方式僅是出於簡潔、便利的目的，並不應當認為是對本公開的範圍的嚴格限定。因此，採用範圍方式的描述應當被認為具體地公開了所有可能的子範圍以及在該範圍內的所有可能的具體數值點，正如這些子範圍和數值點在本文中已經明確寫出。例如，從1至6的範圍的描述應當被認為具體公開了從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子範圍，以及在這些範圍內的具體的數值點，例如1、2、3、4、5、6。不論所述數值的寬窄，上述原則均同等適用。當採用範圍描述時，該範圍包括範圍的端點。
當涉及可測量值比如量、暫時持續時間等時，術語「約」是指包括指定值的±20％、或在某些情況下±10％、或在某些情況下±5％、或在某些情況下±1％、或在某些情況下±0.1％的變化。
如本文所用，「靶序列」指在黃嘌呤脫氫酶基因轉錄過程中形成的mRNA分子的核苷酸序列的連續部分，包括作為初級轉錄產物的RNA加工產物的mRNA。序列的靶部分至少足夠長以在XDH基因轉錄過程中形成的mRNA分子的核苷酸序列部分或其附近用作iRNA引導裂解的底物。在一個實施方案中，靶序列在XDH的蛋白質編碼區域內。
靶序列的長度可以是約18至35個核苷酸，例如長度為約18至30個核苷酸。例如，靶序列的長度可以是約19至30、19至29、19至28、19至27、19至26、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、19至20、20至30、20至29、20至28、20至27、20至26、20至25、20至24、20至23、20至22、20至21、21至30、21至29、21至28、21至27、21至26、21至25、21至24、21至23或21至22個核苷酸。在一些實施方案中，靶序列的長度為約19至約30個核苷酸。在其他實施方案中，靶序列的長度為約19至約25個核苷酸。在其他實施方案中，靶序列的長度為約19至約23個核苷酸。在一些實施方案中，靶序列的長度為約19至約21個核苷酸。介於上文列舉的範圍及長度之間的範圍及長度也被認為是本發明的一部分。
如本文中可互換使用的，術語「iRNA」、「RNAi劑」、「iRNA劑」、「RNA干擾劑」是指含有如本文中術語所定義的RNA的試劑，其通過RNA誘導的沉默複合物（RISC）途徑介導RNA轉錄本的靶向裂解。iRNA通過被稱為RNA干擾（RNAi）的過程引導mRNA的序列特異性降解。例如，用於本公開的組合物、用途和方法中的「iRNA」可以是雙鏈RNA，並且在本文中被稱為「雙鏈RNA劑」、「雙鏈RNA（dsRNA）分子」、「dsRNA試劑」或「dsRNA」。術語「dsRNA」是指核糖核酸分子的複合體，具有包含兩條反向平行且基本互補的核酸鏈的雙鏈體結構，這兩條核酸鏈是指具有相對於靶RNA的「有義」定向及「反義」定向。
術語「沉默」、「減少」、「抑制」、「阻抑」或「下調」和其他類似術語可互換使用，且包括任何水平的抑制。
一般而言，dsRNA分子的各鏈的大多數核苷酸為核糖核苷酸，但單鏈或兩鏈還可包括一個或多個非核糖核苷酸，例如：脫氧核糖核苷酸和/或經修飾的核苷酸。此外，本文所採用「RNAi劑」可能包括經化學修飾的核糖核苷酸；RNAi劑可能在多重核苷酸上包括實質修飾。
術語「經修飾核苷酸」是指分別獨立具有糖部分基團、經修飾的核苷酸間鍵聯、和/或經修飾的核鹼基的核苷酸。因此，術語「經修飾核苷酸」包括在核苷酸間鍵聯、糖部分基團、或核鹼基上的取代、加成、或排除例如：官能基或原子。適用於本文製劑的修飾法包括本文所揭示或本領域中已知的所有修飾形式。針對本說明書與申請專利範圍目的，「RNA劑」包括用於siRNA型分子的任何這些修飾。
術語「黃嘌呤脫氫酶」與術語「XDH」可互換使用，是指眾所周知的基因和多肽，在本領域中也被稱為黃嘌呤脫氫酶/氧化酶、黃嘌呤氧化還原酶、XAN1、XDHA、XOR、XO、EC 1.17.1.4和EC 1.7.2.2。XDH屬於參與嘌呤氧化代謝的含鉬羥化酶類。基於其機械地執行不同功能的能力，該編碼的蛋白質已被鑑定為兼職蛋白質。黃嘌呤脫氫酶可以通過可逆的巰基氧化或不可逆的蛋白水解修飾而轉化為黃嘌呤氧化酶。如本文所用，除非上下文清楚說明，黃嘌呤脫氫酶或XDH被理解為包括蛋白質的黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶（「XO」或「XOR」）形式兩者。這種蛋白質主要在腸和肝中表達，但也在脂肪組織中表達。已經鑑定了該基因的人類同種型的兩個轉錄變體。術語「XDH」也指XDH基因中自然發生的DNA序列變異。在某些實施方案中，這種自然發生的變體包括在XDH基因序列的範圍內。
術語「包含序列的鏈」指包含核苷酸鏈的寡核苷酸，通過參照使用標準核苷酸命名法的序列來描述。
通常，「G」、「C」、「A」、「T」及「U」各自分別代表含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶及尿嘧啶作為鹼基的核苷酸。然而，應當理解，術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」亦可指經修飾的核苷酸。本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知，鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可以被其他部分替換而基本上不改變包含帶有此替換部分的核苷酸的寡核苷酸的鹼基配對特性。例如但不限於，包含肌苷作為其鹼基的核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤的核苷酸進行鹼基配對。因此，本發明表徵的dsRNA的核苷酸序列中的含有尿嘧啶、鳥嘌呤或腺嘌呤的核苷酸可被替換為含有例如肌苷的核苷酸。在另一實例中，寡核苷酸中任意位置的腺嘌呤及胞嘧啶可分別被替換為鳥嘌呤及尿嘧啶，以與靶mRNA形成G-U搖擺（Wobble）鹼基配對。含有此類替換部分的序列適用於本發明表徵的組合物及方法。
術語「序列」和「核苷酸序列」是指核鹼基或核苷酸的連續或次序，使用標準命名法用連續字母描述。 核酸分子可包含未修飾和/或修飾的核苷酸。核苷酸序列可包含未修飾和/或修飾的核苷酸。
術語「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」是作為核苷酸組分的雜環嘧啶或嘌呤化合物，包括初級嘌呤鹼基腺嘌呤和鳥嘌呤，以及初級嘧啶鹼基胞嘧啶 、胸腺嘧啶和尿嘧啶。 可進一步修飾核鹼基以包括但不限於通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴大的鹼基和氟化鹼基。這種修飾的核鹼基（包括含有修飾的核鹼基的亞磷醯胺化合物）的合成是本領域已知的。
術語「核苷酸突出端」是指至少一個未配對的核苷酸，從dsRNA中突出。例如：當dsRNA中一鏈的3'-端超出另一鏈5'-端，或反之亦然時，即有一個核苷酸突出端。例如，該突出端可位於正義鏈、反義鏈或其任何組合。另外，例如，該突出端的一個或多個核苷酸可出現在dsRNA的反義或正義鏈的5'-端、3'-端或兩個末端。
術語「鈍」或「鈍端」是指dsRNA的末端沒有未配對的核苷酸，亦即沒有核苷酸突出端。本文dsRNA包括在一端具有核苷酸突出端(亦即具有一個突出端與一個鈍端的製劑)的dsRNA劑或兩端均具有核苷酸突出端的dsRNA劑或兩端均具有核苷酸鈍端的dsRNA劑。
術語「核苷酸」具有與本領域通常理解的相同的含義。因此，本文所用的術語「核苷酸」是指包含糖部分、鹼基部分和共價連接基團（連接基團）例如磷酸或硫代磷酸核苷間連接基團的糖苷，並且涵蓋天然存在的核苷酸、例如DNA或RNA，以及包含修飾的糖和/或鹼基部分的非天然存在的核苷酸，其在本文中也稱為核苷酸類似物。在本文中，單個核苷酸可以稱為單體或單元。
術語「反義鏈」或「AS鏈」是指iRNA(例如：dsRNA)的鏈包括一個與標靶序列(例如：XDH mRNA)實質上互補的區。在該互補性區域不與該靶標序列完全互補的情況下，錯配在末端區域是最為可容忍的，並且如果出現錯配，它們通常在末端的一個或多個區域，例如5’和/或3’末端的6、5、4、3、或2 個核苷酸之內。
術語「有義鏈」或「SS鏈」指的是含有與反義鏈區域基本上互補的區域的dsRNA鏈。
如本文所用，除非另有說明，術語「互補」用於描述與第二核鹼基或核苷酸序列（例如，RNAi試劑）相關的第一核鹼基或核苷酸序列（例如，RNAi試劑有義鏈，反義鏈或單鏈反義寡核苷酸），是指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸雜交（在哺乳動物生理條件下或其他合適的體內或體外條件下形成鹼基對氫鍵）並形成雙鏈體或雙螺旋結構在某些標準條件下與包含第二個核苷酸序列的寡核苷酸。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將能夠選擇最適合雜交測試的一組條件。互補序列包括沃森-克裡克鹼基對或非 Watson-Crick 鹼基對，並包括天然或修飾的核苷酸或核苷酸模擬物，至少達到滿足上述雜交要求的程度。 序列同一性或互補性與修飾無關。例如，如本文所定義的a和Af與U（或T）互補並且與A相同以用於確定同一性或互補性的目的。
如本文所用，「互補」或「完全互補」是指在雜交的一對核鹼基或核苷酸序列分子中，第一個寡核苷酸的連續序列中的所有（100%）鹼基將與相同數量的鹼基雜交在第二個寡核苷酸的連續序列中。 連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或部分。
如本文所用，當提及兩個化合物或分子之間的連接時，術語「連接」或「綴合」是指兩個化合物或分子通過共價鍵連接。除非另有說明，本文所用的術語「連接」和「綴合」可指第一化合物和第二化合物之間的連接，有或沒有任何插入原子或原子團。
本文所用的術語「個體」或「受試者」是指任何動物，例如哺乳動物或有袋動物。本公開涉及的個體包括但不限於人類、非人類靈長類動物（例如食蟹猴或恆河猴或其他類型的獼猴）、小鼠、豬、馬、驢、牛、綿羊、大鼠和任何種類的家禽。
本文所用的術語「疾病」或「病症」或「紊亂」等是指任何損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的改變或失調。例如，所述的「疾病」包括但不限於：腫瘤、病原體感染、自身免疫性疾病、T細胞功能障礙性疾病、或免疫耐受能力缺陷（如移植排斥）。
本文所用的術語「治療」是指在試圖改變個人或處理細胞引起的疾病過程中的臨床干預，既可以進行預防也可以在臨床病理過程干預。治療效果包括但不限於，防止疾病的發生或復發、減輕症狀、減少任何疾病直接或間接的病理後果、防止轉移、減慢疾病的進展速度、改善或緩解病情、緩解或改善預後等。
實施例
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如J.薩姆布魯克等編著，《分子克隆實驗指南》，第三版，科學出版社，2002中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。
實施例1：寡核苷酸序列的設計和合成
試驗1：siRNA設計
使用一段反義鏈靶向黃嘌呤脫氫酶（XDH）基因轉錄本（NCBI GeneID:7498，NM_000379.4）的特定位置，從5’端的核酸開始，與靶基因有21個鹼基能夠互補配對。
未修飾的XDH有義鏈和反義鏈核苷酸序列的詳細列表如表1-1所示。
表1-1 未修飾的XDH有義鏈和反義鏈核苷酸序列
| 雙鏈體名稱 | SEQ ID NO： | 有義鏈序列（5'-3'） | SEQ ID NO： | 反義鏈序列（5'-3'） |
| AD-000008 | 1 | GGUGGUGGAGAAAAAUGCA | 2 | UGCAUUUUUCUCCACCACCUU |
| AD-000009 | 3 | CAGGAGAGAAUUGCCAAAA | 4 | UUUUGGCAAUUCUCUCCUGCA |
| AD-000010 | 5 | GUCAUGAGUAUGUACACAU | 6 | AUGUGUACAUACUCAUGACGA |
| AD-000011 | 7 | GAGUAUGUACACACUGCUU | 8 | AAGCAGUGUGUACAUACUCAU |
| AD-000012 | 9 | GAGAAUGCCUUCCAAGGAA | 10 | UUCCUUGGAAGGCAUUCUCAA |
| AD-000013 | 11 | GGAGCAGCUGCGCUGGUUU | 12 | AAACCAGCGCAGCUGCUCCAG |
| AD-000014 | 13 | GAGAAGAUGACAUUGCCAA | 14 | UUGGCAAUGUCAUCUUCUCUC |
| AD-000015 | 15 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 16 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000016 | 17 | CCCUCAGCUUCUUCUUCAA | 18 | UUGAAGAAGAAGCUGAGGGUG |
| AD-000017 | 19 | GCUUCUUCUUCAAGUUCUA | 20 | UAGAACUUGAAGAAGAAGCUG |
| AD-000018 | 21 | CUUCAAGUUCUACCUGACA | 22 | UGUCAGGUAGAACUUGAAGAA |
| AD-000019 | 23 | AGGUUACUUGUGUUGGGCA | 24 | UGCCCAACACAAGUAACCUUA |
| AD-000020 | 25 | GGGUGAAAAUCACCUAUGA | 26 | UCAUAGGUGAUUUUCACCCCU |
| AD-000021 | 27 | CUGGUGGCAGACAUCCCUU | 28 | AAGGGAUGUCUGCCACCAGUU |
| AD-000022 | 29 | GGCUUCAUGAAGACUGGGA | 30 | UCCCAGUCUUCAUGAAGCCAA |
| AD-000023 | 31 | AGACAAGCACUAACACUGU | 32 | ACAGUGUUAGUGCUUGUCUCG |
| AD-000024 | 33 | GCAUUUGGCAGCAUCCCCA | 34 | UGGGGAUGCUGCCAAAUGCCG |
| AD-000025 | 35 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 36 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000026 | 37 | CUUCUUUGCCAUCAAAGAU | 38 | AUCUUUGAUGGCAAAGAAGAU |
| AD-000027 | 39 | UUGCCAUCAAAGAUGCCAU | 40 | AUGGCAUCUUUGAUGGCAAAG |
| AD-000028 | 41 | GAGAUUGAGAAUGCCUUCCAA | 42 | UUGGAAGGCAUUCUCAAUCUCCU |
| AD-000029 | 43 | GAGAUUGAGAAUGCCUUCCAA | 44 | UUGGAAGGCAUUCUCAAUCUCCU |
| AD-000030 | 45 | CAAGGAGAAUUGUUGGAAA | 46 | UUUCCAACAAUUCUCCUUGUU |
| AD-000031 | 47 | GGAAGAGUGAGGUUGACAA | 48 | UUGUCAACCUCACUCUUCCGA |
| AD-000032 | 49 | AGAUGACAUUGCCAAGGUA | 50 | UACCUUGGCAAUGUCAUCUUC |
| AD-000033 | 51 | UCACAAUUGAGGAUGCUAU | 52 | AUAGCAUCCUCAAUUGUGAUA |
| AD-000034 | 53 | GCUGAUAACUGGUGGCAGA | 54 | UCUGCCACCAGUUAUCAGCAU |
| AD-000035 | 55 | AGAGUGAGGUUGACAAGUU | 56 | AACUUGUCAACCUCACUCUUC |
| AD-000036 | 57 | GGCAUUGAGAUGAAGUUCA | 58 | UGAACUUCAUCUCAAUGCCAA |
| AD-000037 | 59 | GCAUUGAGAUGAAGUUCAA | 60 | UUGAACUUCAUCUCAAUGCCA |
| AD-000038 | 61 | CAAUUGAGGAUGCUAUAAA | 62 | UUUAUAGCAUCCUCAAUUGUG |
| AD-000039 | 63 | CCAUGGAGGAGAUUGAGAA | 64 | UUCUCAAUCUCCUCCAUGGUG |
| AD-000040 | 65 | GAGAAUGCCUUCCAAGGAA | 66 | UUCCUUGGAAGGCAUUCUCAA |
| AD-000041 | 67 | GGAUAAGGUUACUUGUGUU | 68 | AACACAAGUAACCUUAUCCUU |
| AD-000042 | 69 | AGAGUAUUAUGGAACGAGU | 70 | ACUCGUUCCAUAAUACUCUGA |
| AD-000043 | 71 | UCAGAGUAUUAUGGAACGAGU | 72 | ACUCGUUCCAUAAUACUCUGAGA |
| AD-000044 | 73 | GAUUGAGAAUGCCUUCCAA | 74 | UUGGAAGGCAUUCUCAAUCUC |
| AD-000045 | 75 | CUUACGCUGAGUACUUCGATT | 76 | UCGAAGUACUCAGCGUAAGTT |
| AD-000046 | 77 | GGAUGUUGGCUCCAGUCUA | 78 | UAGACUGGAGCCAACAUCCAU |
| AD-000047 | 79 | CACAAUUGAGGAUGCUAUA | 80 | UAUAGCAUCCUCAAUUGUGAU |
| AD-000048 | 81 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 82 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000049 | 83 | GCAUUGAGAUGAAGUUCAA | 84 | UUGAACUUCAUCUCAAUGCCA |
| AD-000050 | 85 | GAGAUGAAGUUCAAGAAUA | 86 | UAUUCUUGAACUUCAUCUCAA |
| AD-000051 | 87 | GGCUGGAACCCUACAAGAA | 88 | UUCUUGUAGGGUUCCAGCCUU |
| AD-000052 | 89 | GUGACAACUGUGGAAGGAA | 90 | UUCCUUCCACAGUUGUCACUG |
| AD-000053 | 91 | GCACCAUUGCUGUUCCAAA | 92 | UUUGGAACAGCAAUGGUGCAG |
| AD-000054 | 93 | GCUGACACUUGUGUCCAGA | 94 | UCUGGACACAAGUGUCAGCUU |
| AD-000055 | 95 | GGAUAAGGUUACUUGUGUU | 96 | AACACAAGUAACCUUAUCCUU |
| AD-000056 | 97 | CAAGGAGAAUUGUUGGAAA | 98 | UUUCCAACAAUUCUCCUUGUU |
| AD-000057 | 99 | GAUCCAGAGACAACCCUUU | 100 | AAAGGGUUGUCUCUGGAUCUG |
| AD-000058 | 101 | GGAAGAGUGAGGUUGACAA | 102 | UUGUCAACCUCACUCUUCCGA |
| AD-000059 | 103 | GGAUUGUGGUUCGAGUGAA | 104 | UUCACUCGAACCACAAUCCGG |
| AD-000060 | 105 | GAUUGAGAAUGCCUUCCAA | 106 | UUGGAAGGCAUUCUCAAUCUC |
| AD-000061 | 107 | AGAAUAUGCUGUUUCCUAU | 108 | AUAGGAAACAGCAUAUUCUUG |
| AD-000062 | 109 | CAUGGACAACUGCUAUAAA | 110 | UUUAUAGCAGUUGUCCAUGUG |
| AD-000063 | 111 | CAAACCUCUAGAAGCUUAA | 112 | UUAAGCUUCUAGAGGUUUGUG |
| AD-000064 | 113 | CAGUGGCAUGAGAGUUUUA | 114 | UAAAACUCUCAUGCCACUGGU |
| AD-000065 | 115 | GGAGGAACAUACCACAGAA | 116 | UUCUGUGGUAUGUUCCUCCUG |
| AD-000066 | 117 | CCAUGGAGGAGAUUGAGAA | 118 | UUCUCAAUCUCCUCCAUGGUG |
| AD-000067 | 119 | GCUACAGCUUUGAGACUAA | 120 | UUAGUCUCAAAGCUGUAGCCC |
| AD-000068 | 121 | GCGCUGACCUCAAUGGACA | 122 | UGUCCAUUGAGGUCAGCGCUG |
| AD-000069 | 123 | GGUUACUUGUGUUGGGCAU | 124 | AUGCCCAACACAAGUAACCUU |
| AD-000070 | 125 | GGGUGAAAAUCACCUAUGA | 126 | UCAUAGGUGAUUUUCACCCCU |
| AD-000071 | 127 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 128 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000072 | 129 | GGGACCUGACACACUUCAA | 130 | UUGAAGUGUGUCAGGUCCCCU |
| AD-000073 | 131 | GGUUUUCCGAAGCAGAUAA | 132 | UUAUCUGCUUCGGAAAACCCC |
| AD-000074 | 133 | CACAGAACAUGGAUCUAUU | 134 | AAUAGAUCCAUGUUCUGUGGU |
| AD-000075 | 135 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 136 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000076 | 137 | GCACAGAUAUUGUCAUGGA | 138 | UCCAUGACAAUAUCUGUGCGG |
| AD-000077 | 139 | GUGAGGUUGACAAGUUCAA | 140 | UUGAACUUGUCAACCUCACUC |
| AD-000078 | 141 | CAAUCUGGGCUACAGCUUU | 142 | AAAGCUGUAGCCCAGAUUGGG |
| AD-000079 | 143 | CCCACUUUCGCCAGUGCAA | 144 | UUGCACUGGCGAAAGUGGGGU |
| AD-000080 | 145 | AGAAUGCCUUCCAAGGAAA | 146 | UUUCCUUGGAAGGCAUUCUCA |
| AD-000081 | 147 | GCCUGUAUAACCUCAAGUU | 148 | AACUUGAGGUUAUACAGGCUG |
| AD-000082 | 149 | CAGCCAUUAUCACAAUUGA | 150 | UCAAUUGUGAUAAUGGCUGGU |
| AD-000083 | 151 | GCACUAACACUGUGCCCAA | 152 | UUGGGCACAGUGUUAGUGCUU |
| AD-000084 | 153 | GAUGACAUUGCCAAGGUAA | 154 | UUACCUUGGCAAUGUCAUCUU |
| AD-000085 | 155 | GCAGGAGAGAAUUGCCAAA | 156 | UUUGGCAAUUCUCUCCUGCAC |
| AD-000086 | 157 | CAGUCUAAACCCUGCCAUU | 158 | AAUGGCAGGGUUUAGACUGGA |
| AD-000087 | 159 | AUGUUGCAGUGACAACUGU | 160 | ACAGUUGUCACUGCAACAUGG |
| AD-000088 | 161 | AGUAUUUCUCAGCAUUCAA | 162 | UUGAAUGCUGAGAAAUACUCC |
| AD-000089 | 163 | CUGACACACUUCAACCAGA | 164 | UCUGGUUGAAGUGUGUCAGGU |
| AD-000090 | 165 | GUUCAAGAAUAUGCUGUUU | 166 | AAACAGCAUAUUCUUGAACUU |
| AD-000091 | 167 | GAUACAAGGUUGGCUUCAU | 168 | AUGAAGCCAACCUUGUAUCUG |
| AD-000092 | 169 | CCUUCCUGGCCAGAUACAA | 170 | UUGUAUCUGGCCAGGAAGGGA |
| AD-000093 | 171 | GAACAAGAUCGUCCACUUU | 172 | AAAGUGGACGAUCUUGUUCUG |
| AD-000094 | 173 | GGAAGCAGCUGCGAUUUGA | 174 | UCAAAUCGCAGCUGCUUCCGA |
| AD-000095 | 175 | CUCAGAGGCAGCUUUCCAA | 176 | UUGGAAAGCUGCCUCUGAGUG |
| AD-000096 | 177 | GGUUUUAUAGAACACCCAA | 178 | UUGGGUGUUCUAUAAAACCCA |
| AD-000097 | 179 | UGAGCUGAAGAUCGAGAAA | 180 | UUUCUCGAUCUUCAGCUCAGG |
| AD-000098 | 181 | ACUUCAACCAGAAGCUUGA | 182 | UCAAGCUUCUGGUUGAAGUGU |
| AD-000099 | 183 | UACUGGACAGCCUGUAUAA | 184 | UUAUACAGGCUGUCCAGUAAG |
| AD-000100 | 185 | CUAUCUUCUUUGCCAUCAA | 186 | UUGAUGGCAAAGAAGAUAGAA |
| AD-000101 | 187 | ACUGUGGAAGGAAUAGGAA | 188 | UUCCUAUUCCUUCCACAGUUG |
| AD-000102 | 189 | ACGUGGAUACAGGCCUCAA | 190 | UUGAGGCCUGUAUCCACGUCA |
| AD-000103 | 191 | ACAAGUUCAACAAGGAGAA | 192 | UUCUCCUUGUUGAACUUGUCA |
| AD-000104 | 193 | CGUCCACUUUUCUGCCAAU | 194 | AUUGGCAGAAAAGUGGACGAU |
| AD-000105 | 195 | GGUAACCAGUGGCAUGAGA | 196 | UCUCAUGCCACUGGUUACCUU |
| AD-000106 | 197 | CGAGCUCAGCACACAGGUA | 198 | UACCUGUGUGCUGAGCUCGAG |
| AD-000107 | 199 | GAACCCUACAAGAAGAAGA | 200 | UCUUCUUCUUGUAGGGUUCCA |
| AD-000108 | 201 | CAUCCUGUGCAGGAGAGAA | 202 | UUCUCUCCUGCACAGGAUGCA |
| AD-000109 | 203 | ACUUCUACCUGGAGACUCA | 204 | UGAGUCUCCAGGUAGAAGUGC |
| AD-000110 | 205 | GGAUCUCUCUCAGAGUAUU | 206 | AAUACUCUGAGAGAGAUCCUG |
| AD-000111 | 207 | CAAACCAAUGAACAGCAAA | 208 | UUUGCUGUUCAUUGGUUUGAA |
| AD-000112 | 209 | UGUACACACUGCUCCGGAA | 210 | UUCCGGAGCAGUGUGUACAUA |
| AD-000113 | 211 | CCCUGAGCAUUGUGGAAAA | 212 | UUUUCCACAAUGCUCAGGGGG |
| AD-000114 | 213 | AAUGCAGAUCCAGAGACAA | 214 | UUGUCUCUGGAUCUGCAUUUU |
| AD-000115 | 215 | CCCUAGAGGAGCUACACUA | 216 | UAGUGUAGCUCCUCUAGGGUG |
| AD-000116 | 217 | AGGUAAUAACGUGAAGGAA | 218 | UUCCUUCACGUUAUUACCUGU |
| AD-000117 | 219 | GGAAUAGGAAGCACCAAGA | 220 | UCUUGGUGCUUCCUAUUCCUU |
| AD-000118 | 221 | AGACAACCCUUUUGGCCUA | 222 | UAGGCCAAAAGGGUUGUCUCU |
| AD-000119 | 223 | CCCUGCCAUUGAUAUUGGA | 224 | UCCAAUAUCAAUGGCAGGGUU |
| AD-000120 | 225 | GCUUCUUCUUCAAGUUCUA | 226 | UAGAACUUGAAGAAGAAGCUG |
| AD-000121 | 227 | GGGCCAAGCUGACACUUGU | 228 | ACAAGUGUCAGCUUGGCCCCA |
| AD-000122 | 229 | AGGGGAUGCUCAUUGCCGA | 230 | UCGGCAAUGAGCAUCCCCUGG |
| AD-000123 | 231 | CGCCAAGAUCAAGUCCAUA | 232 | UAUGGACUUGAUCUUGGCGUG |
| AD-000124 | 233 | CACACAGAGAGCUGCCCAA | 234 | UUGGGCAGCUCUCUGUGUGUG |
| AD-000125 | 235 | GCAUCGUCAUGAGUAUGUA | 236 | UACAUACUCAUGACGAUGCCA |
| AD-000126 | 237 | GUGGUUCGAGUGAAGAGAA | 238 | UUCUCUUCACUCGAACCACAA |
| AD-000127 | 239 | GGGAGUAACAUAACUGGAA | 240 | UUCCAGUUAUGUUACUCCCAG |
| AD-000128 | 241 | GGGUUUGUGCUAUUCCCCA | 242 | UGGGGAAUAGCACAAACCCUU |
| AD-000129 | 243 | GUUCUACCUGACAGUCCUU | 244 | AAGGACUGUCAGGUAGAACUU |
| AD-000130 | 245 | UGAUGAGGACAUGCUGAUA | 246 | UAUCAGCAUGUCCUCAUCACG |
| AD-000131 | 247 | GGAGACUCACUGCACCAUU | 248 | AAUGGUGCAGUGAGUCUCCAG |
| AD-000132 | 249 | GGAGAUACUGCUCUCCAUA | 250 | UAUGGAGAGCAGUAUCUCCUC |
| AD-000133 | 251 | CACACAGGUAAUAACGUGA | 252 | UCACGUUAUUACCUGUGUGCU |
| AD-000134 | 253 | CCAAGGCCUUCAUACCAAA | 254 | UUUGGUAUGAAGGCCUUGGCC |
| AD-000135 | 255 | CCCUCAGCUUCUUCUUCAA | 256 | UUGAAGAAGAAGCUGAGGGUG |
| AD-000136 | 257 | GCCCCAUCUCCGACCUCAA | 258 | UUGAGGUCGGAGAUGGGGCUG |
| AD-000137 | 259 | GGCGGCUGUGCAAAACCAA | 260 | UUGGUUUUGCACAGCCGCCCA |
| AD-000138 | 261 | CCACCUCUAAGAUUUAUAU | 262 | AUAUAAAUCUUAGAGGUGGGG |
| AD-000139 | 263 | CCUCAAGUUCUGAUGGUGU | 264 | ACACCAUCAGAACUUGAGGUU |
| AD-000140 | 265 | AGAGAGAGUCCUCAGCAGA | 266 | UCUGCUGAGGACUCUCUCUUU |
| AD-000141 | 267 | CAUCUUGAAAAGGCUGGAA | 268 | UUCCAGCCUUUUCAAGAUGGU |
| AD-000142 | 269 | GGAGCUGGCCCUUUGCUAU | 270 | AUAGCAAAGGGCCAGCUCCUG |
| AD-000143 | 271 | GCUAAGCUUCCUGCCCAAA | 272 | UUUGGGCAGGAAGCUUAGCAA |
| AD-000144 | 273 | GGGCUUGCACAGUGAUGCU | 274 | AGCAUCACUGUGCAAGCCCCG |
| AD-000145 | 275 | GAACCUCCGCACAGAUAUU | 276 | AAUAUCUGUGCGGAGGUUCUU |
| AD-000146 | 277 | AGGAGCUGCUGGACCUCAA | 278 | UUGAGGUCCAGCAGCUCCUUG |
| AD-000147 | 279 | GUAUCAUGCUCGGAAGAGU | 280 | ACUCUUCCGAGCAUGAUACUG |
| AD-000148 | 281 | GUGGCCAAGAGCACUUCUA | 282 | UAGAAGUGCUCUUGGCCACCG |
| AD-000149 | 283 | CAAGAAGAAGAAUCCCAGU | 284 | ACUGGGAUUCUUCUUCUUGUA |
| AD-000150 | 285 | CAGGCUACAGACCCAUCCU | 286 | AGGAUGGGUCUGUAGCCUGUG |
| AD-000151 | 287 | GCUCUGUGCUGCUGACCCA | 288 | UGGGUCAGCAGCACAGAGCCA |
| AD-000152 | 289 | GGAGCAGCUGCGCUGGUUU | 290 | AAACCAGCGCAGCUGCUCCAG |
| AD-000153 | 291 | CCCAUUGAGUUCAGGGUGU | 292 | ACACCCUGAACUCAAUGGGGA |
| AD-000154 | 293 | GGUGCUGUGGUUGCUGACA | 294 | UGUCAGCAACCACAGCACCAA |
| AD-000155 | 295 | GGAAAUCUGUGCCGCUGCA | 296 | UGCAGCGGCACAGAUUUCCUU |
| AD-000156 | 297 | CUUGUGUUGGGCAUAUCAU | 298 | AUGAUAUGCCCAACACAAGUA |
| AD-000157 | 299 | CCCACCAAGUUUGGAAUAA | 300 | UUAUUCCAAACUUGGUGGGAA |
| AD-000158 | 301 | CCGCUGCACAGGCUACAGA | 302 | UCUGUAGCCUGUGCAGCGGCA |
| AD-000159 | 303 | AGACAAGCACUAACACUGU | 304 | ACAGUGUUAGUGCUUGUCUCG |
| AD-000160 | 305 | GGACAUGCUGAUAACUGGU | 306 | ACCAGUUAUCAGCAUGUCCUC |
| AD-000161 | 307 | CCCCGGAGAAGAUCCGCAA | 308 | UUGCGGAUCUUCUCCGGGGUG |
| AD-000162 | 309 | GAGUCCUCAGCAGAGUCUU | 310 | AAGACUCUGCUGAGGACUCUC |
| AD-000163 | 311 | GAACUCUUCCGGCUAGACA | 312 | UGUCUAGCCGGAAGAGUUCCU |
| AD-000164 | 313 | UGGGAAGAAUGCCUAGCAA | 314 | UUGCUAGGCAUUCUUCCCAGC |
| AD-000165 | 315 | GGACCUGAGCUGAAGAUCU | 316 | AGAUCUUCAGCUCAGGUCCAU |
| AD-000166 | 317 | GUGGGAUGCCUGCAGAGGA | 318 | UCCUCUGCAGGCAUCCCACAG |
| AD-000167 | 319 | UGAUAUUGGACAGGUGGAA | 320 | UUCCACCUGUCCAAUAUCAAU |
| AD-000168 | 321 | GGACCGUGAUGAGGACAUU | 322 | AAUGUCCUCAUCACGGUCCAG |
| AD-000169 | 323 | UGAAAAGGCUGGAACCCUA | 324 | UAGGGUUCCAGCCUUUUCAAG |
| AD-000170 | 325 | GGGCCCACGCCAAGAUCAA | 326 | UUGAUCUUGGCGUGGGCCCGG |
| AD-000171 | 327 | GGUUGGCUUCAUGAAGACU | 328 | AGUCUUCAUGAAGCCAACCUU |
| AD-000172 | 329 | CAUACCACAGAACAUGGAU | 330 | AUCCAUGUUCUGUGGUAUGUU |
| AD-000173 | 331 | CCCUCAAGGAGCUGCUGGA | 332 | UCCAGCAGCUCCUUGAGGGUU |
| AD-000174 | 333 | CUGAAAAUCCCCACCUCUA | 334 | UAGAGGUGGGGAUUUUCAGAG |
| AD-000175 | 335 | CAAAGAUGCCAUCCGUGCA | 336 | UGCACGGAUGGCAUCUUUGAU |
| AD-000176 | 337 | GGGUUUGUUUGUUUCAUUU | 338 | AAAUGAAACAAACAAACCCUG |
| AD-000177 | 339 | AGGCCUCAACCCUCAAGGA | 340 | UCCUUGAGGGUUGAGGCCUGU |
| AD-000178 | 341 | UCCGAAGCAGAUAAUGUUU | 342 | AAACAUUAUCUGCUUCGGAAA |
| AD-000179 | 343 | GUUUUAUUCAAGCCAGGAA | 344 | UUCCUGGCUUGAAUAAAACUC |
| AD-000180 | 345 | CUUUUGGCCUACCUGAGAA | 346 | UUCUCAGGUAGGCCAAAAGGG |
| AD-000181 | 347 | CUUCAAGUUCUACCUGACA | 348 | UGUCAGGUAGAACUUGAAGAA |
| AD-000182 | 349 | GCACCAAGACGAGGCUGCA | 350 | UGCAGCCUCGUCUUGGUGCUU |
| AD-000183 | 351 | ACUCCUUUUAUGGACCUGA | 352 | UCAGGUCCAUAAAAGGAGUUG |
| AD-000184 | 353 | AGCUUUGAGACUAACUCAU | 354 | AUGAGUUAGUCUCAAAGCUGU |
| AD-000185 | 355 | ACAUAACUGGAAUUUGUAA | 356 | UUACAAAUUCCAGUUAUGUUA |
| AD-000186 | 357 | CCAGAAAACUGCAAACCCU | 358 | AGGGUUUGCAGUUUUCUGGGA |
| AD-000187 | 359 | GGAAAGAAUAAAGAAUGAA | 360 | UUCAUUCUUUAUUCUUUCCAA |
| AD-000188 | 361 | CUUGUGUCCAGAGGCACCA | 362 | UGGUGCCUCUGGACACAAGUG |
| AD-000189 | 363 | GGACACAGUGAGCUUGUCU | 364 | AGACAAGCUCACUGUGUCCAU |
| AD-000190 | 365 | UGUGUACACAGAUGGCUCU | 366 | AGAGCCAUCUGUGUACACAUG |
| AD-000191 | 367 | GAUAUUGUCAUGGAUGUUU | 368 | AAACAUCCAUGACAAUAUCUG |
| AD-000192 | 369 | ACCUGUACAAAGAAGGGGA | 370 | UCCCCUUCUUUGUACAGGUUU |
| AD-000193 | 371 | CAGUGAGCUUGUCUGCCAU | 372 | AUGGCAGACAAGCUCACUGUG |
| AD-000194 | 373 | ACAAGUGUGGUAAACUGGA | 374 | UCCAGUUUACCACACUUGUCU |
| AD-000195 | 375 | CACCCUGUGUGUCACUGGU | 376 | ACCAGUGACACACAGGGUGGU |
| AD-000196 | 377 | GCUGAGCCCGGAGGAGAUA | 378 | UAUCUCCUCCGGGCUCAGCAG |
| AD-000197 | 379 | GUGAUGCUCUCCAAGUAUU | 380 | AAUACUUGGAGAGCAUCACUG |
| AD-000198 | 381 | CUGGCCAGAUACAAGGUUU | 382 | AAACCUUGUAUCUGGCCAGGA |
| AD-000199 | 383 | CAAAGAAGGGGACCUGACA | 384 | UGUCAGGUCCCCUUCUUUGUA |
| AD-000200 | 385 | GAAAGACACUCCUCGGAAU | 386 | AUUCCGAGGAGUGUCUUUCAG |
| AD-000201 | 387 | CCAUGGAGCAGGAGGAACA | 388 | UGUUCCUCCUGCUCCAUGGAA |
| AD-000202 | 389 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 390 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000203 | 391 | GAGGAGAUUGAGAAUGCCU | 392 | AGGCAUUCUCAAUCUCCUCCA |
| AD-000204 | 393 | CUGGCUACAGAAAGACCCU | 394 | AGGGUCUUUCUGUAGCCAGGG |
| AD-000205 | 395 | GGCUGCAUCCUGUGCAGGA | 396 | UCCUGCACAGGAUGCAGCCUC |
| AD-000206 | 397 | GCCAAGGUAACCAGUGGCA | 398 | UGCCACUGGUUACCUUGGCAA |
| AD-000207 | 399 | CACGGAGAUUGGCAUUGAU | 400 | AUCAAUGCCAAUCUCCGUGUU |
| AD-000208 | 401 | CCCACGGCUGCCUCUGUCA | 402 | UGACAGAGGCAGCCGUGGGAG |
| AD-000209 | 403 | UGCUCGGAAGAGUGAGGUU | 404 | AACCUCACUCUUCCGAGCAUG |
| AD-000210 | 405 | GAGUAUGUACACACUGCUU | 406 | AAGCAGUGUGUACAUACUCAU |
| AD-000211 | 407 | ACAUCGGUGGCCAAGAGCA | 408 | UGCUCUUGGCCACCGAUGUAU |
| AD-000212 | 409 | CCCACUUACUGGACAGCCU | 410 | AGGCUGUCCAGUAAGUGGGGA |
| AD-000213 | 411 | AGAAUGCCUAGCAAGCUCU | 412 | AGAGCUUGCUAGGCAUUCUUC |
| AD-000214 | 413 | GUCAUGGAUGUUGGCUCCA | 414 | UGGAGCCAACAUCCAUGACAA |
| AD-000215 | 415 | CCAAGCUCGGCUGUGGAGA | 416 | UCUCCACAGCCGAGCUUGGUU |
| AD-000216 | 417 | AGCGUGUGACGUGGAUACA | 418 | UGUAUCCACGUCACACGCUCC |
| AD-000217 | 419 | GCUGCGAUUUGAAGGGGAU | 420 | AUCCCCUUCAAAUCGCAGCUG |
| AD-000218 | 421 | GGGCUUCCAUGGAGCAGGA | 422 | UCCUGCUCCAUGGAAGCCCAA |
| AD-000219 | 423 | GCCUUCAUACCAAAAUGGU | 424 | ACCAUUUUGGUAUGAAGGCCU |
| AD-000220 | 425 | UCUCCAUAGAGAUCCCCUA | 426 | UAGGGGAUCUCUAUGGAGAGC |
| AD-000221 | 427 | GCAAGCUCUCAGUAUCAUU | 428 | AAUGAUACUGAGAGCUUGCUA |
| AD-000222 | 429 | UCUUCCUGGCUGCUUCUAU | 430 | AUAGAAGCAGCCAGGAAGAGG |
| AD-000223 | 431 | UGUCUGCCACUGGGUUUUA | 432 | UAAAACCCAGUGGCAGACAAG |
| AD-000224 | 433 | CGGCUAGACAGCCCUGCCA | 434 | UGGCAGGGCUGUCUAGCCGGA |
| AD-000225 | 435 | GGUAAACUGGACCCCACUU | 436 | AAGUGGGGUCCAGUUUACCAC |
| AD-000226 | 437 | AGAGAAUUGCCAAAAGCCA | 438 | UGGCUUUUGGCAAUUCUCUCC |
| AD-000227 | 439 | GGUGAGGCCGUGUACUGUU | 440 | AACAGUACACGGCCUCACCAG |
| AD-000228 | 441 | AGACGAGGCUGCAUCCUGU | 442 | ACAGGAUGCAGCCUCGUCUUG |
| AD-000229 | 443 | AGGUGGAAGGGGCAUUUGU | 444 | ACAAAUGCCCCUUCCACCUGU |
| AD-000230 | 445 | GAAGAACUACCAGCCAUUA | 446 | UAAUGGCUGGUAGUUCUUCAU |
| AD-000231 | 447 | CAGAUGGCUCUGUGCUGCU | 448 | AGCAGCACAGAGCCAUCUGUG |
| AD-000232 | 449 | UCACUGCACCAUUGCUGUU | 450 | AACAGCAAUGGUGCAGUGAGU |
| AD-000233 | 451 | UGCAAACCCUGGUCUGUGA | 452 | UCACAGACCAGGGUUUGCAGU |
| AD-000234 | 453 | GACCCAUCCUCCAGGGCUU | 454 | AAGCCCUGGAGGAUGGGUCUG |
| AD-000235 | 455 | CCAUCUGCUCCUUGCACCA | 456 | UGGUGCAAGGAGCAGAUGGGG |
| AD-000236 | 457 | GGCUGCCUCUGUCAGCGCU | 458 | AGCGCUGACAGAGGCAGCCGU |
| AD-000237 | 459 | GGAAGACUGGGUCACAGCU | 460 | AGCUGUGACCCAGUCUUCCCA |
| AD-000238 | 461 | AAGAGCACUUCUACCUGGA | 462 | UCCAGGUAGAAGUGCUCUUGG |
| AD-000239 | 463 | AGACCCUGCUGAGCCCGGA | 464 | UCCGGGCUCAGCAGGGUCUUU |
| AD-000240 | 465 | UCAAGACCACUCAGAGGCA | 466 | UGCCUCUGAGUGGUCUUGAGG |
| AD-000241 | 467 | CUGGUGGCAUGGUGGACUU | 468 | AAGUCCACCAUGCCACCAGGG |
| AD-000242 | 469 | UUUAUGGACCUGAGCUGAA | 470 | UUCAGCUCAGGUCCAUAAAAG |
| AD-000243 | 471 | CUGCCAGCCCCAUCUCCGA | 472 | UCGGAGAUGGGGCUGGCAGUG |
| AD-000244 | 473 | UGGGGUGGCUUGCUCUGAA | 474 | UUCAGAGCAAGCCACCCCAUA |
| AD-000245 | 475 | UUUCGCCAGUGCAACUUUA | 476 | UAAAGUUGCACUGGCGAAAGU |
| AD-000246 | 477 | AGAGUAUUAUGGAACGAGU | 478 | ACUCGUUCCAUAAUACUCUGA |
| AD-000247 | 479 | UCAGAGUAUUAUGGAACGAGU | 480 | ACUCGUUCCAUAAUACUCUGAGA |
| AD-000251 | 481 | GAUUGGCAUUGAGAUGAAU | 482 | AUUCAUCUCAAUGCCAAUCUC |
| AD-000252 | 483 | AUUGGCAUUGAGAUGAAGU | 484 | ACUUCAUCUCAAUGCCAAUCU |
| AD-000253 | 485 | UUGGCAUUGAGAUGAAGUU | 486 | AACUUCAUCUCAAUGCCAAUC |
| AD-000254 | 487 | UGGCAUUGAGAUGAAGUUU | 488 | AAACUUCAUCUCAAUGCCAAU |
| AD-000255 | 489 | GGCAUUGAGAUGAAGUUCA | 490 | UGAACUUCAUCUCAAUGCCAA |
| AD-000256 | 491 | CAUUGAGAUGAAGUUCAAU | 492 | AUUGAACUUCAUCUCAAUGCC |
| AD-000257 | 493 | AUUGAGAUGAAGUUCAAGA | 494 | UCUUGAACUUCAUCUCAAUGC |
| AD-000258 | 495 | UUGAGAUGAAGUUCAAGAA | 496 | UUCUUGAACUUCAUCUCAAUG |
| AD-000259 | 497 | UGAGAUGAAGUUCAAGAAU | 498 | AUUCUUGAACUUCAUCUCAAU |
| AD-000260 | 499 | AAGGAUAAGGUUACUUGUU | 500 | AACAAGUAACCUUAUCCUUCG |
| AD-000261 | 501 | AGGAUAAGGUUACUUGUGU | 502 | ACACAAGUAACCUUAUCCUUC |
| AD-000262 | 503 | GAUAAGGUUACUUGUGUUU | 504 | AAACACAAGUAACCUUAUCCU |
| AD-000263 | 505 | AUAAGGUUACUUGUGUUGU | 506 | ACAACACAAGUAACCUUAUCC |
| AD-000264 | 507 | UAAGGUUACUUGUGUUGGU | 508 | ACCAACACAAGUAACCUUAUC |
| AD-000265 | 509 | AAGGUUACUUGUGUUGGGU | 510 | ACCCAACACAAGUAACCUUAU |
| AD-000266 | 511 | UCACAAUUGAGGAUGCUAU | 512 | AUAGCAUCCUCAAUUGUGAUA |
| AD-000267 | 513 | AGAGUGAGGUUGACAAGUU | 514 | AACUUGUCAACCUCACUCUUC |
| AD-000271 | 515 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 516 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000272 | 517 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 518 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000273 | 519 | CUCACCCUCAGCUUCUU | 520 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUGU |
| AD-000274 | 521 | AUCCCCAUUGAGUUCAU | 522 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUGU |
| AD-000275 | 523 | CCUCACCCUCAGCUUCUU | 524 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUGT |
| AD-000276 | 525 | CAUCCCCAUUGAGUUCAU | 526 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUGT |
| AD-000277 | 527 | CCCUCACCCUCAGCUUCUA | 528 | UAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000278 | 529 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAA | 530 | UUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000279 | 531 | CACCCUCACCCUCAGCUUCUU | 532 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUGCA |
| AD-000280 | 533 | CAGCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 534 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUGCC |
| AD-000281 | 535 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 536 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000282 | 537 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 538 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000283 | 539 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 540 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000284 | 541 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 542 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000285 | 543 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 544 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000286 | 545 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 546 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000287 | 547 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 548 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000288 | 549 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 550 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000289 | 551 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 552 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000290 | 553 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 554 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000291 | 555 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 556 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000292 | 557 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 558 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000293 | 559 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 560 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000294 | 561 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 562 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000295 | 563 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 564 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000296 | 565 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 566 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000297 | 567 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 568 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000298 | 569 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 570 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000299 | 571 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 572 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000300 | 573 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 574 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000301 | 575 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 576 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000302 | 577 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 578 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000303 | 579 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 580 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000304 | 581 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 582 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000305 | 583 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 584 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000306 | 585 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 586 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000307 | 587 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 588 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000308 | 589 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 590 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000309 | 591 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 592 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000310 | 593 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 594 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000311 | 595 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 596 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000312 | 597 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 598 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000313 | 599 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 600 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000314 | 601 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 602 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000315 | 603 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 604 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000316 | 605 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 606 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000317 | 607 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 608 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000318 | 609 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 610 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000496 | 611 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 612 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000497 | 613 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 614 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000498 | 615 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 616 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000499 | 617 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 618 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000500 | 619 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 620 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000501 | 621 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 622 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000502 | 623 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 624 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000503 | 625 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 626 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000504 | 627 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 628 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000505 | 629 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 630 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-000506 | 631 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 632 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000507 | 633 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 634 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000508 | 635 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 636 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000509 | 637 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 638 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000510 | 639 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 640 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000511 | 641 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 642 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000512 | 643 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 644 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000513 | 645 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 646 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000514 | 647 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 648 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000515 | 649 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 650 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-000516 | 651 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 652 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCG |
| AD-000517 | 653 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 654 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCG |
| AD-000518 | 655 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 656 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000519 | 657 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 658 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000520 | 659 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 660 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000521 | 661 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 662 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000522 | 663 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 664 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000523 | 665 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 666 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000524 | 667 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 668 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000525 | 669 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 670 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000526 | 671 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 672 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000527 | 673 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 674 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000528 | 675 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 676 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000529 | 677 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 678 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000530 | 679 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 680 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000531 | 681 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 682 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000532 | 683 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 684 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000533 | 685 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 686 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000534 | 687 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 688 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000535 | 689 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 690 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000536 | 691 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 692 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000537 | 693 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 694 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000538 | 695 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 696 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-000539 | 697 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 698 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000540 | 699 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 700 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000541 | 701 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 702 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000542 | 703 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 704 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000543 | 705 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 706 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000544 | 707 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 708 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000545 | 709 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 710 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000546 | 711 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 712 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000547 | 713 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 714 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000548 | 715 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 716 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000549 | 717 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 718 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000550 | 719 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 720 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000551 | 721 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 722 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000552 | 723 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 724 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000553 | 725 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 726 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000554 | 727 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 728 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000555 | 729 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 730 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-000556 | 731 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 732 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000557 | 733 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 734 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000558 | 735 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 736 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000559 | 737 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 738 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
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| AD-000564 | 747 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 748 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000565 | 749 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 750 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000566 | 751 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 752 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000567 | 753 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 754 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000568 | 755 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 756 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000569 | 757 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 758 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000570 | 759 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 760 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000571 | 761 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 762 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000572 | 763 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 764 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-000573 | 765 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 766 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001017 | 767 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 768 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001018 | 769 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 770 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001019 | 771 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 772 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001020 | 773 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 774 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001021 | 775 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 776 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001025 | 777 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 778 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001026 | 779 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 780 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001027 | 781 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 782 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001028 | 783 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 784 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001029 | 785 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 786 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001030 | 787 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 788 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001031 | 789 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 790 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001032 | 791 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 792 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001033 | 793 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 794 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001034 | 795 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 796 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001035 | 797 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 798 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001036 | 799 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 800 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001037 | 801 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 802 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001038 | 803 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 804 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001039 | 805 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 806 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001040 | 807 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 808 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001041 | 809 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 810 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001042 | 811 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 812 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001043 | 813 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 814 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001044 | 815 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 816 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001045 | 817 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 818 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001046 | 819 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 820 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001047 | 821 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 822 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001048 | 823 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 824 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001049 | 825 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 826 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001050 | 827 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 828 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001051 | 829 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 830 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001052 | 831 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 832 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001053 | 833 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 834 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001054 | 835 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 836 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001055 | 837 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 838 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001056 | 839 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 840 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001057 | 841 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 842 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001058 | 843 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 844 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001059 | 845 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 846 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001060 | 847 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 848 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001061 | 849 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 850 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001062 | 851 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 852 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001063 | 853 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 854 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001064 | 855 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 856 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001065 | 857 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 858 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001066 | 859 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 860 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001067 | 861 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 862 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001068 | 863 | CCCUCACCCUCAGCUUCUU | 864 | AAGAAGCUGAGGGUGAGGGUG |
| AD-001069 | 865 | GCAUCCCCAUUGAGUUCAU | 866 | AUGAACUCAAUGGGGAUGCUG |
| AD-001070 | 867 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 868 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001071 | 869 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 870 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001072 | 871 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 872 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
| AD-001227 | 873 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA | 874 | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA |
| AD-001228 | 875 | AGCAGAUAAUGUUGUGUCA | 876 | UGACACAACAUUAUCUGCUUC |
| AD-001229 | 877 | CUGUCAGCGCUGACCUCAA | 878 | UUGAGGUCAGCGCUGACAGAG |
表1-2用於核酸序列表示中的一個或多個核苷酸的縮寫。可以理解的是，這些單體存在於寡核苷酸中時，由5'-3'-磷酸二酯鍵相互鏈接。
表1-2 縮寫列表
| 縮寫 | 核苷酸 |
| A | 腺苷3'-磷酸酯 |
| Am | 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 |
| Af | 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 |
| Ad | 2'-脫氧腺苷-3'-磷酸酯 |
| Afs | 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Ams | 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 |
| As | 腺苷-3'-硫代磷酸酯 |
| C | 胞苷3'-磷酸酯 |
| Cm | 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 |
| Cf | 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 |
| Cd | 2'-脫氧胞苷-3'-磷酸酯 |
| Cfs | 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Cms | 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Cs | 胞苷-3'-硫代磷酸酯 |
| U | 尿苷3'-磷酸酯 |
| Um | 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 |
| Uf | 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 |
| Ud | 2'-脫氧尿苷-3'-磷酸酯 |
| Ufs | 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Ums | 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Us | 尿苷-3'-硫代磷酸酯 |
| T | 5'-甲基尿苷3'-磷酸酯 |
| Tm | 2'-O-甲基-5-甲基尿苷3'-磷酸酯 |
| Tf | 2'-氟-5-甲基尿苷3'-磷酸酯 |
| Td | 2’-脫氧胸苷-3’-磷酸酯 |
| Tfs | 2'-氟-5-甲基尿苷3'-硫代磷酸酯 |
| Tms | 2'-O-甲基-5-甲基尿苷3'-硫代磷酸酯 |
| Ts | 5-甲基尿苷3'-硫代磷酸酯 |
| G | 鳥苷-3'-磷酸酯 |
| Gm | 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 |
| Gf | 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 |
| Gd | 2'-脫氧鳥苷-3'-磷酸酯 |
| Gfs | 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Gms | 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 |
| Gs | 鳥苷-3'-硫代磷酸酯 |
| s | 硫代磷酸酯鍵聯 |
| P | 5'-磷酸 |
| VP | 乙烯基-磷酸 |
| L96 | N-[三（GalNAc-烷基）-胺基癸醯基）]-4-羥脯胺醇（Hyp-（GalNAc-烷基）3） |
經修飾的XDH有義鏈和反義鏈核苷酸序列的詳細列表如表1-3所示。
表1-3 修飾的XDH有義鏈和反義鏈核苷酸序列
試驗2：siRNA合成
| 雙鏈體名稱 | SEQ ID NO： | 有義鏈序列（5'-3'） | SEQ ID NO： | 反義鏈序列（5'-3'） |
| QLAD-000008 | 887 | GmsGmsUmGmGfUmGfGfAfGmAmAmAmAmAmUmGmCmAm | 888 | UmsGfsCmAmUmUfUmUmUmCmUmCmCmAfCmCfAmCmCmsUmsUm |
| QLAD-000009 | 889 | CmsAmsGmGmAfGmAfGfAfAmUmUmGmCmCmAmAmAmAm | 890 | UmsUfsUmUmGmGfCmAmAmUmUmCmUmCfUmCfCmUmGmsCmsAm |
| QLAD-000010 | 891 | GmsUmsCmAmUfGmAfGfUfAmUmGmUmAmCmAmCmAmUm | 892 | AmsUfsGmUmGmUfAmCmAmUmAmCmUmCfAmUfGmAmCmsGmsAm |
| QLAD-000011 | 893 | GmsAmsGmUmAfUmGfUfAfCmAmCmAmCmUmGmCmUmUm | 894 | AmsAfsGmCmAmGfUmGmUmGmUmAmCmAfUmAfCmUmCmsAmsUm |
| QLAD-000012 | 895 | GmsAmsGmAmAfUmGfCfCfUmUmCmCmAmAmGmGmAmAm | 896 | UmsUfsCmCmUmUfGmGmAmAmGmGmCmAfUmUfCmUmCmsAmsAm |
| QLAD-000013 | 897 | GmsGmsAmGmCfAmGfCfUfGmCmGmCmUmGmGmUmUmUm | 898 | AmsAfsAmCmCmAfGmCmGmCmAmGmCmUfGmCfUmCmCmsAmsGm |
| QLAD-000014 | 899 | GmsAmsGmAmAfGmAfUfGfAmCmAmUmUmGmCmCmAmAm | 900 | UmsUfsGmGmCmAfAmUmGmUmCmAmUmCfUmUfCmUmCmsUmsCm |
| QLAD-000015 | 901 | CmsCmsCmUmCfAmCfCfCfUmCmAmGmCmUmUmCmUmUm | 902 | AmsAfsGmAmAmGfCmUmGmAmGmGmGmUfGmAfGmGmGmsUmsGm |
| QLAD-000016 | 903 | CmsCmsCmUmCfAmGfCfUfUmCmUmUmCmUmUmCmAmAm | 904 | UmsUfsGmAmAmGfAmAmGmAmAmGmCmUfGmAfGmGmGmsUmsGm |
| QLAD-000017 | 905 | GmsCmsUmUmCfUmUfCfUfUmCmAmAmGmUmUmCmUmAm | 906 | UmsAfsGmAmAmCfUmUmGmAmAmGmAmAfGmAfAmGmCmsUmsGm |
| QLAD-000018 | 907 | CmsUmsUmCmAfAmGfUfUfCmUmAmCmCmUmGmAmCmAm | 908 | UmsGfsUmCmAmGfGmUmAmGmAmAmCmUfUmGfAmAmGmsAmsAm |
| QLAD-000019 | 909 | AmsGmsGmUmUfAmCfUfUfGmUmGmUmUmGmGmGmCmAm | 910 | UmsGfsCmCmCmAfAmCmAmCmAmAmGmUfAmAfCmCmUmsUmsAm |
| QLAD-000020 | 911 | GmsGmsGmUmGfAmAfAfAfUmCmAmCmCmUmAmUmGmAm | 912 | UmsCfsAmUmAmGfGmUmGmAmUmUmUmUfCmAfCmCmCmsCmsUm |
| QLAD-000021 | 913 | CmsUmsGmGmUfGmGfCfAfGmAmCmAmUmCmCmCmUmUm | 914 | AmsAfsGmGmGmAfUmGmUmCmUmGmCmCfAmCfCmAmGmsUmsUm |
| QLAD-000022 | 915 | GmsGmsCmUmUfCmAfUfGfAmAmGmAmCmUmGmGmGmAm | 916 | UmsCfsCmCmAmGfUmCmUmUmCmAmUmGfAmAfGmCmCmsAmsAm |
| QLAD-000023 | 917 | AmsGmsAmCmAfAmGfCfAfCmUmAmAmCmAmCmUmGmUm | 918 | AmsCfsAmGmUmGfUmUmAmGmUmGmCmUfUmGfUmCmUmsCmsGm |
| QLAD-000024 | 919 | GmsCmsAmUmUfUmGfGfCfAmGmCmAmUmCmCmCmCmAm | 920 | UmsGfsGmGmGmAfUmGmCmUmGmCmCmAfAmAfUmGmCmsCmsGm |
| QLAD-000025 | 921 | GmsCmsAmUmCfCmCfCfAfUmUmGmAmGmUmUmCmAmUm | 922 | AmsUfsGmAmAmCfUmCmAmAmUmGmGmGfGmAfUmGmCmsUmsGm |
| QLAD-000026 | 923 | CmsUmsUmCmUfUmUfGfCfCmAmUmCmAmAmAmGmAmUm | 924 | AmsUfsCmUmUmUfGmAmUmGmGmCmAmAfAmGfAmAmGmsAmsUm |
| QLAD-000027 | 925 | UmsUmsGmCmCfAmUfCfAfAmAmGmAmUmGmCmCmAmUm | 926 | AmsUfsGmGmCmAfUmCmUmUmUmGmAmUfGmGfCmAmAmsAmsGm |
| QLAD-000028 | 927 | GmsAmsGmAmUmUmGfAmGfAfAfUmGmCmCmUmUmCmCmAmAm | 928 | UmsUfsGmGmAmAfGmGmCmAmUmUmCmUfCmAfAmUmCmUmCmsCmsUm |
| QLAD-000029 | 929 | GmsAmsGmAmUmUmGfAmGfAfAfUmGmCmCmUmUmCmCmAmAm | 930 | UmsUfsGmGmAmAfGmGmCmAmUmUmCmUfCmAfAmUmCmUmCmsCmsUm |
| QLAD-000030 | 931 | CmsAmsAmGmGfAmGfAfAfUmUmGmUmUmGmGmAmAmAm | 932 | UmsUfsUmCmCmAfAmCmAmAmUmUmCmUfCmCfUmUmGmsUmsUm |
| QLAD-000031 | 933 | GmsGmsAmAmGfAmGfUfGfAmGmGmUmUmGmAmCmAmAm | 934 | UmsUfsGmUmCmAfAmCmCmUmCmAmCmUfCmUfUmCmCmsGmsAm |
| QLAD-000032 | 935 | AmsGmsAmUmGfAmCfAfUfUmGmCmCmAmAmGmGmUmAm | 936 | UmsAfsCmCmUmUfGmGmCmAmAmUmGmUfCmAfUmCmUmsUmsCm |
| QLAD-000033 | 937 | UmsCmsAmCmAfAmUfUfGfAmGmGmAmUmGmCmUmAmUm | 938 | AmsUfsAmGmCmAfUmCmCmUmCmAmAmUfUmGfUmGmAmsUmsAm |
| QLAD-000034 | 939 | GmsCmsUmGmAfUmAfAfCfUmGmGmUmGmGmCmAmGmAm | 940 | UmsCfsUmGmCmCfAmCmCmAmGmUmUmAfUmCfAmGmCmsAmsUm |
| QLAD-000035 | 941 | AmsGmsAmGmUfGmAfGfGfUmUmGmAmCmAmAmGmUmUm | 942 | AmsAfsCmUmUmGfUmCmAmAmCmCmUmCfAmCfUmCmUmsUmsCm |
| QLAD-000036 | 943 | GmsGmsCmAmUfUmGfAfGfAmUmGmAmAmGmUmUmCmAm | 944 | UmsGfsAmAmCmUfUmCmAmUmCmUmCmAfAmUfGmCmCmsAmsAm |
| QLAD-000037 | 945 | GmsCmsAmUmUfGmAfGfAfUmGmAmAmGmUmUmCmAmAm | 946 | UmsUfsGmAmAmCfUmUmCmAmUmCmUmCfAmAfUmGmCmsCmsAm |
| QLAD-000038 | 947 | CmsAmsAmUmUfGmAfGfGfAmUmGmCmUmAmUmAmAmAm | 948 | UmsUfsUmAmUmAfGmCmAmUmCmCmUmCfAmAfUmUmGmsUmsGm |
| QLAD-000039 | 949 | CmsCmsAmUmGfGmAfGfGfAmGmAmUmUmGmAmGmAmAm | 950 | UmsUfsCmUmCmAfAmUmCmUmCmCmUmCfCmAfUmGmGmsUmsGm |
| QLAD-000040 | 951 | GmsAmsGmAmAfUmGfCfCfUmUmCmCmAmAmGmGmAmAm | 952 | UmsUfsCmCmUmUfGmGmAmAmGmGmCmAfUmUfCmUmCmsAmsAm |
| QLAD-000041 | 953 | GmsGmsAmUmAfAmGfGfUfUmAmCmUmUmGmUmGmUmUm | 954 | AmsAfsCmAmCmAfAmGmUmAmAmCmCmUfUmAfUmCmCmsUmsUm |
| QLAD-000042 | 955 | AmsGmsAmGmUfAmUfUfAfUmGmGmAmAmCmGmAmGmUm | 956 | AmsCfsUmCmGmUfUmCmCmAmUmAmAmUfAmCfUmCmUmsGmsAm |
| QLAD-000043 | 957 | UmsCmsAmGmAmGmUfAmUfUfAfUmGmGmAmAmCmGmAmGmUm | 958 | AmsCfsUmCmGmUfUmCmCmAmUmAmAmUfAmCfUmCmUmGmAmsGmsAm |
| QLAD-000044 | 959 | GmsAmsUmUmGfAmGfAfAfUmGmCmCmUmUmCmCmAmAm | 960 | UmsUfsGmGmAmAfGmGmCmAmUmUmCmUfCmAfAmUmCmsUmsCm |
| QLAD-000045 | 961 | CmsUmsUmAmCmGmCfUmGfAfGfUmAmCmUmUmCmGmAmTmTm | 962 | UmsCfsGmAmAmGfUmAmCmUmCmAmGmCfGmUfAmAmGmsTmsTm |
| QLAD-000046 | 963 | GmsGmsAmUmGfUmUfGfGfCmUmCmCmAmGmUmCmUmAm | 964 | UmsAfsGmAmCmUfGmGmAmGmCmCmAmAfCmAfUmCmCmsAmsUm |
| QLAD-000047 | 965 | CmsAmsCmAmAfUmUfGfAfGmGmAmUmGmCmUmAmUmAm | 966 | UmsAfsUmAmGmCfAmUmCmCmUmCmAmAfUmUfGmUmGmsAmsUm |
| QLAD-000048 | 967 | GmsCmsAmUmGfAmGfAfGfUmUmUmUmAmUmUmCmAmAm | 968 | UmsUfsGmAmAmUfAmAmAmAmCmUmCmUfCmAfUmGmCmsCmsAm |
| QLAD-000049 | 969 | GmsCmsAmUmUfGmAfGfAfUmGmAmAmGmUmUmCmAmAm | 970 | UmsUfsGmAmAmCfUmUmCmAmUmCmUmCfAmAfUmGmCmsCmsAm |
| QLAD-000050 | 971 | GmsAmsGmAmUfGmAfAfGfUmUmCmAmAmGmAmAmUmAm | 972 | UmsAfsUmUmCmUfUmGmAmAmCmUmUmCfAmUfCmUmCmsAmsAm |
| QLAD-000051 | 973 | GmsGmsCmUmGfGmAfAfCfCmCmUmAmCmAmAmGmAmAm | 974 | UmsUfsCmUmUmGfUmAmGmGmGmUmUmCfCmAfGmCmCmsUmsUm |
| QLAD-000052 | 975 | GmsUmsGmAmCfAmAfCfUfGmUmGmGmAmAmGmGmAmAm | 976 | UmsUfsCmCmUmUfCmCmAmCmAmGmUmUfGmUfCmAmCmsUmsGm |
| QLAD-000053 | 977 | GmsCmsAmCmCfAmUfUfGfCmUmGmUmUmCmCmAmAmAm | 978 | UmsUfsUmGmGmAfAmCmAmGmCmAmAmUfGmGfUmGmCmsAmsGm |
| QLAD-000054 | 979 | GmsCmsUmGmAfCmAfCfUfUmGmUmGmUmCmCmAmGmAm | 980 | UmsCfsUmGmGmAfCmAmCmAmAmGmUmGfUmCfAmGmCmsUmsUm |
| QLAD-000055 | 981 | GmsGmsAmUmAfAmGfGfUfUmAmCmUmUmGmUmGmUmUm | 982 | AmsAfsCmAmCmAfAmGmUmAmAmCmCmUfUmAfUmCmCmsUmsUm |
| QLAD-000056 | 983 | CmsAmsAmGmGfAmGfAfAfUmUmGmUmUmGmGmAmAmAm | 984 | UmsUfsUmCmCmAfAmCmAmAmUmUmCmUfCmCfUmUmGmsUmsUm |
| QLAD-000057 | 985 | GmsAmsUmCmCfAmGfAfGfAmCmAmAmCmCmCmUmUmUm | 986 | AmsAfsAmGmGmGfUmUmGmUmCmUmCmUfGmGfAmUmCmsUmsGm |
| QLAD-000058 | 987 | GmsGmsAmAmGfAmGfUfGfAmGmGmUmUmGmAmCmAmAm | 988 | UmsUfsGmUmCmAfAmCmCmUmCmAmCmUfCmUfUmCmCmsGmsAm |
| QLAD-000059 | 989 | GmsGmsAmUmUfGmUfGfGfUmUmCmGmAmGmUmGmAmAm | 990 | UmsUfsCmAmCmUfCmGmAmAmCmCmAmCfAmAfUmCmCmsGmsGm |
| QLAD-000060 | 991 | GmsAmsUmUmGfAmGfAfAfUmGmCmCmUmUmCmCmAmAm | 992 | UmsUfsGmGmAmAfGmGmCmAmUmUmCmUfCmAfAmUmCmsUmsCm |
| QLAD-000061 | 993 | AmsGmsAmAmUfAmUfGfCfUmGmUmUmUmCmCmUmAmUm | 994 | AmsUfsAmGmGmAfAmAmCmAmGmCmAmUfAmUfUmCmUmsUmsGm |
| QLAD-000062 | 995 | CmsAmsUmGmGfAmCfAfAfCmUmGmCmUmAmUmAmAmAm | 996 | UmsUfsUmAmUmAfGmCmAmGmUmUmGmUfCmCfAmUmGmsUmsGm |
| QLAD-000063 | 997 | CmsAmsAmAmCfCmUfCfUfAmGmAmAmGmCmUmUmAmAm | 998 | UmsUfsAmAmGmCfUmUmCmUmAmGmAmGfGmUfUmUmGmsUmsGm |
| QLAD-000064 | 999 | CmsAmsGmUmGfGmCfAfUfGmAmGmAmGmUmUmUmUmAm | 1000 | UmsAfsAmAmAmCfUmCmUmCmAmUmGmCfCmAfCmUmGmsGmsUm |
| QLAD-000065 | 1001 | GmsGmsAmGmGfAmAfCfAfUmAmCmCmAmCmAmGmAmAm | 1002 | UmsUfsCmUmGmUfGmGmUmAmUmGmUmUfCmCfUmCmCmsUmsGm |
| QLAD-000066 | 1003 | CmsCmsAmUmGfGmAfGfGfAmGmAmUmUmGmAmGmAmAm | 1004 | UmsUfsCmUmCmAfAmUmCmUmCmCmUmCfCmAfUmGmGmsUmsGm |
| QLAD-000067 | 1005 | GmsCmsUmAmCfAmGfCfUfUmUmGmAmGmAmCmUmAmAm | 1006 | UmsUfsAmGmUmCfUmCmAmAmAmGmCmUfGmUfAmGmCmsCmsCm |
| QLAD-000068 | 1007 | GmsCmsGmCmUfGmAfCfCfUmCmAmAmUmGmGmAmCmAm | 1008 | UmsGfsUmCmCmAfUmUmGmAmGmGmUmCfAmGfCmGmCmsUmsGm |
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siRNA的合成與通常的亞磷醯胺固相合成法無異，在合成器上，以通用CPG載體為起始，根據合成程序逐個連接核苷亞磷醯胺單體。採用5-乙基硫-1H-四唑（ETT）作為活化劑（0.6M乙腈溶液），使用0.22M的PADS溶於1:1體積比的乙腈和三甲基吡啶溶液作為硫化試劑，使用碘吡啶/水溶液作為氧化劑。固相合成完成後，寡核糖核苷酸自該固體支撐物裂解，採用3:1的28%氨水和乙醇溶液在50℃條件下浸泡16小時。然後離心，將上清液轉移到另一個離心管中，濃縮蒸發乾後，使用C18反向色譜純化，流動相為0.1M TEAA和乙腈，並使用3%三氟乙酸溶液脫除DMTr。目標寡核苷酸收集後凍乾，並經LC-MS鑑定為目標產物，再經過UV（260nm）定量。
所得的單鏈寡核苷酸，根據等莫耳比，按照互補配對，退火，最終得到表1-3中所示雙鏈siRNA。將雙鏈siRNA溶於1×PBS中，並調整至實驗所需濃度備用。
試驗3：siRNA偶聯物的合成
在有義鏈的3’端鏈接L96。具體操作為：將L96連接在樹脂上，使用該樹脂作為起始，按照核苷酸排布順序自3’-5’方向逐一連接核苷單體。每連接一個核苷單體都包括脫保護、偶聯、蓋帽、氧化或硫化四步反應，操作為本領域常規，詳情見「siRNA合成」部分。獲得靶向XDH的GalNAc（L96）綴合的siRNA偶聯物。
要說明的是，L96作為一種示例性配體，本發明所屬技術領域中具有通常知識者基於本領域已知的配體相關的現有技術，也可以選擇L96以外的其他配體與表1-3中修飾的siRNA綴合，只要該配體具有與L96類似的可以增加iRNA製劑向肝臟提送的性質即可。
實施例2：在HEK-293T細胞中使用轉染對修飾的靶向XDH的siRNA偶聯物進行篩選
HEK-293T細胞從ATCC細胞庫獲取。在37℃和5%CO
2培養箱中培養。HEK-293T細胞培養基中含有細胞培養基（DMEM，Gibco-11965092；10%血清，Gibco-10099-141；100 units/ml青黴素和100 μg/ml鏈黴素，Gibco-15140122；1%wt非必需胺基酸溶液，Gibco-11140050；1%（v/v） GlutaMAX，Gibco-35050061）。製備質體pcDNA-Flag-XDH-Hibit，在XDH CDS區域和3‘UTR區域克隆至pcDNA3.1載體中，並在CDS區域後插入Hibit標簽，用於後續檢測。
為了檢測siRNA對XDH mRNA的敲低效果，由於HEK-293T細胞XDH表達量極低，在6孔板細胞中轉染5μg pcDNA-Flag-XDH-Hibit質體，6h後將細胞消化，以1.5×10
4細胞/孔的密度接種到96孔板中，並直接轉染。根據描述使用Lipofectamine 2000（Invitrogen，1166801）進行質體轉染，Lipofectamine™ RNAiMAX（Invitrogen，13778500）轉染試劑進行siRNA偶聯物轉染（50nM，1：3進行稀釋，9個濃度）。
轉染48小時後，使用Nano-Glo HiBiT lytic Detection System（Promega，N3040）按照說明書裂解細胞後，檢測化學發光；或者使用AllPrep DNA/RNA 96 kit（Qiagen，80311）按照說明書裂解細胞後提取mRNA，使用TaqMan Fast™ 1步法預混液（Applied Biosystems，4444434）、人源GAPDH和人源XDH taqman探針對XDH mRNA水平進行定量，使用GAPDH mRNA表達對XDH mRNA表達進行均一化。使用未轉染siRNA細胞作為空白對照。
表2總結了所得結果，分別檢測HiBiT表達及mRNA表達指證siRNA對XDH敲低效率。
表2 siRNA在轉染系統對XDH外源表達系統和mRNA影響
| 雙鏈體名稱 | HiBiT IC 50（nM） | qPCR IC 50（nM） |
| QLAD000029 | 0.40 | 0.22 |
| QLAD000030 | 0.37 | 1.24 |
| QLAD000031 | 0.71 | 8.36 |
| QLAD000032 | 1.15 | 0.45 |
| QLAD000033 | 0.44 | 0.31 |
| QLAD000034 | 2.40 | 0.84 |
| QLAD000035 | 0.91 | 0.19 |
| QLAD000036 | 1.54 | 0.61 |
| QLAD000037 | 0.31 | 0.08 |
| QLAD000038 | 0.64 | 0.44 |
| QLAD000039 | 1.08 | 0.27 |
| QLAD000040 | 1.49 | 0.18 |
| QLAD000041 | 0.23 | 0.06 |
| QLAD000042 | 0.20 | 0.04 |
| QLAD000043 | 0.17 | 0.04 |
| QLAD000044 | 0.54 | 0.04 |
實施例3：體外篩選試驗
試驗3.1：在HEK-293T-XDH穩定表達細胞系中使用靶向XDH的siRNA偶聯物進行體外篩選
HEK-293T細胞從ATCC細胞庫獲取。在37℃和5% CO
2培養箱中培養。HEK-293T細胞培養基中含有細胞培養基（DMEM，Gibco-11965092；10%血清，Gibco-10099-141；100 units/ml青黴素和100 μg/ml鏈黴素，Gibco-15140122；1%非必需胺基酸溶液，Gibco-11140050；1% GlutaMAX，Gibco-35050061）。
將XDH-HibiT構建到lentivirus（慢病毒載體來源於吉凱基因）上，感染HEK-293T後使用Puromycine加壓篩選，挑選單克隆構建HEK-293T-XDH-puro細胞系用於後續篩選。為了檢測siRNA對XDH 外源表達系統的敲低效果，消化細胞以1.5×10
4細胞/孔的密度接種到96孔板中，並直接轉染。根據描述使用Lipofectamine™ RNAiMAX（Invitrogen，13778500）轉染試劑進行siRNA偶聯物轉染（300pM，3nM）。
轉染48小時後，使用Nano-Glo HiBiT lytic Detection System（Promega，N3040）按照說明書裂解細胞後，檢測化學發光。使用序列QLAD-000247作為陽性對照，使用未轉染siRNA細胞作為空白對照，每塊96孔板均設定陽性對照和空白對照。計算公式如下：平均相對剩餘信息%（Avg.%）=（
）×100%。
表3-1總結了所得結果，檢測HiBiT表達指證siRNA對XDH敲低效率。
表3-1 siRNA在轉染系統對XDH外源表達系統影響
STDEV為標準差。
| 雙鏈體名稱 | Avg. 3nM（%） | STDEV | Avg. 300pM（%） | STDEV |
| QLAD-000046 | 126.18 | 2.58 | 160.53 | 11.64 |
| QLAD-000047 | 82.04 | 4.46 | 81.19 | 5.26 |
| QLAD-000048 | 86.91 | 5.24 | 69.55 | 2.67 |
| QLAD-000049 | 84.19 | 8.85 | 74.27 | 4.12 |
| QLAD-000050 | 95.26 | 6.36 | 89.35 | 14.38 |
| QLAD-000051 | 133.51 | 6.68 | 138.74 | 5.24 |
| QLAD-000052 | 126.18 | 10.50 | 131.53 | 13.16 |
| QLAD-000053 | 78.88 | 4.34 | 79.24 | 10.77 |
| QLAD-000054 | 123.83 | 8.67 | 134.59 | 10.50 |
| QLAD-000055 | 86.23 | 3.73 | 103.81 | 32.20 |
| QLAD-000056 | 88.43 | 7.81 | 108.01 | 11.57 |
| QLAD-000057 | 92.77 | 8.43 | 95.21 | 1.51 |
| QLAD-000058 | 92.08 | 5.10 | 114.43 | 3.17 |
| QLAD-000059 | 90.28 | 2.56 | 103.00 | 3.30 |
| QLAD-000060 | 102.72 | 2.31 | 116.27 | 3.42 |
| QLAD-000061 | 96.88 | 14.79 | 82.92 | 2.77 |
| QLAD-000062 | 87.09 | 4.06 | 84.96 | 8.38 |
| QLAD-000063 | 79.44 | 6.74 | 75.74 | 3.25 |
| QLAD-000064 | 90.61 | 13.21 | 89.88 | 4.69 |
| QLAD-000065 | 96.54 | 8.00 | 86.49 | 2.09 |
| QLAD-000066 | 91.23 | 3.25 | 98.66 | 6.12 |
| QLAD-000067 | 109.78 | 21.46 | 84.26 | 2.32 |
| QLAD-000068 | 144.25 | 11.63 | 151.21 | 1.34 |
| QLAD-000069 | 115.75 | 4.40 | 111.16 | 3.91 |
| QLAD-000070 | 91.74 | 8.53 | 101.38 | 12.77 |
| QLAD-000071 | 84.05 | 8.72 | 76.12 | 10.12 |
| QLAD-000072 | 99.53 | 8.41 | 111.74 | 6.80 |
| QLAD-000073 | 91.60 | 5.70 | 86.45 | 3.28 |
| QLAD-000074 | 72.24 | 6.34 | 82.80 | 3.90 |
| QLAD-000075 | 88.23 | 8.44 | 92.18 | 4.86 |
| QLAD-000076 | 123.73 | 16.11 | 161.10 | 7.85 |
| QLAD-000077 | 102.94 | 8.34 | 107.00 | 6.95 |
| QLAD-000078 | 88.89 | 7.65 | 97.48 | 6.74 |
| QLAD-000079 | 103.98 | 7.78 | 110.97 | 10.57 |
| QLAD-000080 | 97.33 | 3.35 | 79.94 | 5.37 |
| QLAD-000081 | 102.52 | 2.79 | 93.36 | 10.60 |
| QLAD-000082 | 86.12 | 10.92 | 80.60 | 5.69 |
| QLAD-000083 | 108.59 | 7.31 | 117.04 | 8.29 |
| QLAD-000084 | 121.69 | 12.37 | 131.48 | 3.54 |
| QLAD-000085 | 107.86 | 3.35 | 111.76 | 5.94 |
| QLAD-000086 | 126.28 | 11.08 | 125.15 | 5.79 |
| QLAD-000087 | 98.47 | 7.47 | 84.51 | 2.48 |
| QLAD-000088 | 108.63 | 1.55 | 81.58 | 2.86 |
| QLAD-000089 | 93.34 | 8.23 | 81.02 | 5.29 |
| QLAD-000090 | 95.36 | 11.06 | 77.25 | 4.00 |
| QLAD-000091 | 93.17 | 5.96 | 83.31 | 5.32 |
| QLAD-000092 | 204.89 | 9.28 | 165.58 | 8.41 |
| QLAD-000093 | 95.74 | 4.58 | 87.38 | 1.01 |
| QLAD-000094 | 98.78 | 6.84 | 98.62 | 4.32 |
| QLAD-000095 | 92.18 | 14.48 | 95.75 | 6.12 |
| QLAD-000096 | 117.72 | 7.06 | 113.99 | 4.68 |
| QLAD-000097 | 99.09 | 8.79 | 97.93 | 6.71 |
| QLAD-000098 | 91.37 | 9.95 | 93.46 | 5.19 |
| QLAD-000099 | 104.72 | 16.40 | 108.14 | 3.33 |
| QLAD-000100 | 97.87 | 5.45 | 106.50 | 4.97 |
| QLAD-000101 | 169.90 | 16.85 | 177.51 | 8.77 |
| QLAD-000102 | 122.05 | 6.11 | 153.96 | 6.02 |
| QLAD-000103 | 109.58 | 6.93 | 129.29 | 10.85 |
| QLAD-000104 | 92.50 | 3.44 | 102.84 | 2.62 |
| QLAD-000105 | 129.54 | 2.67 | 157.23 | 4.89 |
| QLAD-000106 | 115.04 | 9.02 | 141.01 | 9.12 |
| QLAD-000107 | 168.77 | 7.02 | 168.47 | 2.81 |
| QLAD-000108 | 175.07 | 11.54 | 179.74 | 5.72 |
| QLAD-000109 | 122.19 | 9.17 | 168.06 | 3.83 |
| QLAD-000110 | 109.01 | 4.13 | 114.70 | 7.38 |
| QLAD-000111 | 154.06 | 6.03 | 159.04 | 4.47 |
| QLAD-000112 | 124.45 | 12.31 | 145.36 | 4.11 |
| QLAD-000113 | 121.12 | 10.87 | 133.32 | 5.45 |
| QLAD-000114 | 122.21 | 10.65 | 156.63 | 3.29 |
| QLAD-000115 | 150.96 | 2.94 | 156.21 | 5.32 |
| QLAD-000116 | 201.58 | 10.46 | 161.12 | 12.82 |
| QLAD-000117 | 180.46 | 12.98 | 157.06 | 2.51 |
| QLAD-000118 | 91.08 | 8.10 | 77.17 | 2.40 |
| QLAD-000119 | 155.84 | 7.48 | 139.83 | 1.91 |
| QLAD-000120 | 76.74 | 2.45 | 68.83 | 1.40 |
| QLAD-000121 | 103.61 | 6.32 | 83.63 | 2.33 |
| QLAD-000122 | 94.29 | 3.55 | 115.60 | 4.97 |
| QLAD-000123 | 93.41 | 10.05 | 102.88 | 3.81 |
| QLAD-000124 | 106.06 | 15.19 | 115.46 | 2.00 |
| QLAD-000125 | 99.42 | 8.25 | 98.51 | 2.01 |
| QLAD-000126 | 89.49 | 6.26 | 87.51 | 3.59 |
| QLAD-000127 | 109.99 | 3.13 | 127.66 | 1.24 |
| QLAD-000128 | 123.20 | 7.94 | 117.94 | 0.90 |
| QLAD-000129 | 102.29 | 6.29 | 95.52 | 1.19 |
| QLAD-000130 | 74.10 | 5.43 | 70.21 | 6.79 |
| QLAD-000131 | 86.14 | 7.11 | 83.27 | 4.36 |
| QLAD-000132 | 191.04 | 13.71 | 148.37 | 9.36 |
| QLAD-000133 | 89.31 | 9.94 | 85.94 | 0.87 |
| QLAD-000134 | 91.84 | 9.42 | 110.06 | 9.18 |
| QLAD-000135 | 76.97 | 0.28 | 96.16 | 10.97 |
| QLAD-000136 | 121.43 | 5.26 | 161.55 | 7.95 |
| QLAD-000137 | 188.11 | 8.17 | 155.16 | 10.37 |
| QLAD-000138 | 81.18 | 4.17 | 95.20 | 7.08 |
| QLAD-000139 | 90.83 | 12.10 | 109.25 | 4.46 |
| QLAD-000140 | 158.00 | 3.70 | 150.87 | 3.81 |
| QLAD-000141 | 91.47 | 2.72 | 96.55 | 4.97 |
| QLAD-000142 | 113.38 | 2.95 | 117.86 | 1.66 |
| QLAD-000143 | 152.03 | 10.85 | 135.26 | 8.48 |
| QLAD-000144 | 101.78 | 10.91 | 102.09 | 1.31 |
| QLAD-000145 | 100.00 | 5.06 | 85.15 | 3.99 |
| QLAD-000146 | 98.56 | 6.66 | 100.56 | 2.71 |
| QLAD-000147 | 102.63 | 4.35 | 101.15 | 6.42 |
| QLAD-000148 | 100.45 | 9.82 | 95.80 | 4.28 |
| QLAD-000149 | 90.78 | 4.01 | 94.93 | 3.91 |
| QLAD-000150 | 162.55 | 7.28 | 138.10 | 3.12 |
| QLAD-000151 | 134.62 | 5.58 | 133.47 | 6.18 |
| QLAD-000152 | 113.43 | 1.67 | 101.51 | 1.97 |
| QLAD-000153 | 95.52 | 6.17 | 103.66 | 2.09 |
| QLAD-000154 | 140.33 | 0.97 | 130.92 | 8.99 |
| QLAD-000155 | 127.66 | 3.90 | 117.78 | 5.01 |
| QLAD-000156 | 98.37 | 6.03 | 89.57 | 3.09 |
| QLAD-000157 | 89.60 | 3.24 | 91.30 | 1.15 |
| QLAD-000158 | 168.48 | 12.14 | 162.31 | 4.45 |
| QLAD-000159 | 83.09 | 7.88 | 82.01 | 2.42 |
| QLAD-000160 | 131.36 | 17.35 | 145.99 | 4.19 |
| QLAD-000161 | 106.72 | 11.74 | 138.08 | 2.96 |
| QLAD-000162 | 149.23 | 6.15 | 146.69 | 4.53 |
| QLAD-000163 | 134.72 | 12.60 | 149.97 | 8.86 |
| QLAD-000164 | 105.97 | 15.06 | 123.26 | 3.90 |
| QLAD-000165 | 106.24 | 6.90 | 105.96 | 3.71 |
| QLAD-000166 | 146.27 | 1.87 | 161.22 | 10.06 |
| QLAD-000167 | 171.79 | 16.63 | 175.29 | 6.60 |
| QLAD-000168 | 101.81 | 1.87 | 113.54 | 4.18 |
| QLAD-000169 | 86.43 | 3.40 | 99.40 | 4.16 |
| QLAD-000170 | 162.96 | 1.82 | 158.80 | 4.40 |
| QLAD-000171 | 109.03 | 13.59 | 129.42 | 6.85 |
| QLAD-000172 | 93.75 | 3.68 | 121.11 | 5.25 |
| QLAD-000173 | 172.18 | 5.14 | 186.98 | 0.68 |
| QLAD-000174 | 235.74 | 11.51 | 281.04 | 14.91 |
| QLAD-000175 | 292.95 | 32.55 | 302.39 | 9.32 |
| QLAD-000176 | 108.56 | 11.61 | 117.34 | 4.17 |
| QLAD-000177 | 551.01 | 50.61 | 332.45 | 10.13 |
| QLAD-000178 | 145.64 | 21.14 | 196.84 | 1.77 |
| QLAD-000179 | 423.99 | 32.96 | 370.03 | 22.94 |
| QLAD-000180 | 241.11 | 31.55 | 343.30 | 25.55 |
| QLAD-000181 | 292.28 | 39.27 | 339.62 | 14.64 |
| QLAD-000182 | 310.10 | 46.12 | 376.39 | 13.07 |
| QLAD-000183 | 268.72 | 23.47 | 360.74 | 9.06 |
| QLAD-000184 | 130.72 | 28.83 | 231.05 | 10.50 |
| QLAD-000185 | 138.43 | 17.31 | 241.06 | 5.30 |
| QLAD-000186 | 163.11 | 21.99 | 299.91 | 13.22 |
| QLAD-000187 | 130.01 | 26.42 | 217.02 | 3.98 |
| QLAD-000188 | 319.35 | 44.44 | 359.45 | 25.95 |
| QLAD-000189 | 242.92 | 52.49 | 332.34 | 10.82 |
| QLAD-000190 | 149.71 | 21.31 | 210.56 | 8.28 |
| QLAD-000191 | 168.75 | 22.50 | 225.57 | 5.54 |
| QLAD-000192 | 423.11 | 70.40 | 294.44 | 3.03 |
| QLAD-000193 | 153.63 | 27.08 | 224.18 | 6.71 |
| QLAD-000194 | 451.16 | 73.15 | 278.04 | 19.35 |
| QLAD-000195 | 304.22 | 39.06 | 287.56 | 20.27 |
| QLAD-000196 | 431.54 | 51.11 | 312.51 | 3.16 |
| QLAD-000197 | 122.82 | 21.66 | 161.22 | 10.45 |
| QLAD-000198 | 123.57 | 8.09 | 194.65 | 4.28 |
| QLAD-000199 | 170.61 | 4.73 | 272.41 | 6.22 |
| QLAD-000200 | 144.19 | 15.73 | 233.70 | 8.98 |
| QLAD-000201 | 185.53 | 19.76 | 253.86 | 1.74 |
| QLAD-000202 | 105.48 | 17.74 | 193.95 | 3.31 |
| QLAD-000203 | 160.09 | 12.72 | 254.41 | 11.24 |
| QLAD-000204 | 192.32 | 30.48 | 261.08 | 10.96 |
| QLAD-000205 | 398.79 | 43.87 | 282.14 | 10.52 |
| QLAD-000206 | 733.73 | 67.37 | 368.16 | 18.22 |
| QLAD-000207 | 241.27 | 42.88 | 218.39 | 12.07 |
| QLAD-000208 | 603.84 | 44.25 | 354.66 | 23.31 |
| QLAD-000209 | 456.61 | 37.70 | 346.62 | 48.94 |
| QLAD-000210 | 283.86 | 45.77 | 326.60 | 44.05 |
| QLAD-000211 | 660.58 | 84.25 | 345.58 | 34.66 |
| QLAD-000212 | 308.86 | 45.38 | 313.21 | 36.50 |
| QLAD-000213 | 195.24 | 21.60 | 236.96 | 38.52 |
| QLAD-000214 | 406.45 | 43.44 | 324.74 | 6.70 |
| QLAD-000215 | 590.56 | 45.39 | 346.30 | 8.12 |
| QLAD-000216 | 372.28 | 48.77 | 323.97 | 11.89 |
| QLAD-000217 | 384.71 | 82.85 | 329.61 | 7.94 |
| QLAD-000218 | 349.34 | 68.19 | 316.33 | 12.00 |
| QLAD-000219 | 599.28 | 108.56 | 333.37 | 12.42 |
| QLAD-000220 | 248.15 | 58.90 | 324.74 | 8.36 |
| QLAD-000221 | 159.86 | 32.28 | 207.93 | 7.53 |
| QLAD-000222 | 209.42 | 14.13 | 165.22 | 3.59 |
| QLAD-000223 | 170.32 | 27.15 | 140.69 | 9.07 |
| QLAD-000224 | 265.03 | 16.33 | 184.60 | 3.89 |
| QLAD-000225 | 337.03 | 26.84 | 188.54 | 14.70 |
| QLAD-000226 | 183.10 | 33.61 | 158.86 | 3.43 |
| QLAD-000227 | 440.13 | 41.69 | 186.21 | 7.92 |
| QLAD-000228 | 175.74 | 17.00 | 155.06 | 14.91 |
| QLAD-000229 | 401.03 | 49.91 | 180.84 | 4.51 |
| QLAD-000230 | 298.87 | 31.29 | 254.83 | 14.36 |
| QLAD-000231 | 285.96 | 27.64 | 244.18 | 20.34 |
| QLAD-000232 | 202.60 | 24.36 | 213.74 | 4.73 |
| QLAD-000233 | 163.65 | 19.08 | 198.16 | 7.94 |
| QLAD-000234 | 333.41 | 21.87 | 237.38 | 6.69 |
| QLAD-000235 | 287.32 | 36.02 | 245.08 | 6.63 |
| QLAD-000236 | 472.82 | 2.55 | 248.30 | 6.78 |
| QLAD-000237 | 322.76 | 41.36 | 250.13 | 13.17 |
| QLAD-000238 | 496.98 | 24.94 | 444.36 | 18.73 |
| QLAD-000239 | 525.82 | 74.12 | 460.52 | 22.43 |
| QLAD-000240 | 200.85 | 13.88 | 370.11 | 25.44 |
| QLAD-000241 | 264.75 | 51.48 | 436.62 | 24.94 |
| QLAD-000242 | 322.81 | 41.80 | 422.04 | 12.86 |
| QLAD-000243 | 302.07 | 55.80 | 432.25 | 1.47 |
| QLAD-000244 | 162.21 | 33.98 | 317.95 | 32.79 |
| QLAD-000245 | 147.13 | 25.64 | 253.45 | 14.29 |
從表3-1中挑選出藥效較好的序列，例如QLAD-000047、QLAD-000048、QLAD-000049、QLAD-000050、QLAD-000053、QLAD-000055、QLAD-000056、QLAD-000061、QLAD-000062、QLAD-000063、QLAD-000064、QLAD-000065、QLAD-000069、QLAD-000071、QLAD-000073、QLAD-000074、QLAD-000075、QLAD-000078、QLAD-000080、QLAD-000082、QLAD-000087、QLAD-000089、QLAD-000090、QLAD-000091、QLAD-000093、QLAD-0000118、QLAD-000120、QLAD-000126、QLAD-000130、QLAD-000131、QLAD-000133、QLAD-000135、QLAD-000138、QLAD-000149、QLAD-000156、QLAD-000157、QLAD-000159、QLAD-000169等，進行進一步體外實驗。
以1.5×10
4細胞/孔的密度將HEK-293T-XDH-puro細胞接種到96孔板中，並直接轉染。根據描述使用Lipofectamine™ RNAiMAX（Invitrogen，13778500）轉染試劑進行siRNA轉染（3nM，100pM）。
轉染48小時後，使用Nano-Glo HiBiT lytic Detection System（Promega，N3040）按照說明書裂解細胞後，檢測Luminescence；或者使用AllPrep DNA/RNA 96 kit（Qiagen，80311）按照說明書裂解細胞後提取mRNA，使用TaqMan Fast™ 1步法預混液（Applied Biosystems，4444434）、人源GAPDH和人源XDH taqman探針對XDH mRNA水平進行定量，使用GAPDH mRNA表達對XDH mRNA表達進行均一化。使用序列QLAD-000247作為陽性對照，使用未轉染siRNA細胞作為空白對照，每塊96孔板均設定陽性對照和空白對照。計算公式如下：平均相對剩餘信息（Avg.%）=（
）×100%。
表3-2和表3-3分別總結了所得結果，檢測HiBiT表達指證siRNA對XDH敲低效率，HiBit檢測siRNA在蛋白水平對靶點的敲低效果，qPCR檢測在mRNA水平對靶點的敲低效果，通過二者結果，共同選擇出優勢序列。檢測XDH 剩餘mRNA含量指證siRNA對XDH敲低效率。
表3-2 siRNA在穩轉系統對XDH 蛋白表達影響（HiBiT）
表3-3 siRNA在穩轉系統對XDH mRNA表達影響（qPCR）
試驗3.2：在HEK-293T-XDH穩定表達細胞系中使用靶向XDH的siRNA裸序列進行體外篩選
| 雙鏈體名稱 | Avg. 3nM（%） | STDEV | Avg. 100pM（%） | STDEV |
| QLAD-000047 | 131.70 | 5.63 | 122.79 | 27.43 |
| QLAD-000048 | 92.28 | 5.27 | 76.88 | 13.00 |
| QLAD-000049 | 96.27 | 20.40 | 87.23 | 4.87 |
| QLAD-000053 | 117.21 | 5.99 | 125.12 | 2.05 |
| QLAD-000061 | 86.85 | 13.76 | 76.28 | 12.80 |
| QLAD-000062 | 121.39 | 11.98 | 153.05 | 16.96 |
| QLAD-000063 | 113.35 | 11.38 | 120.36 | 4.24 |
| QLAD-000064 | 99.44 | 5.49 | 111.68 | 12.94 |
| QLAD-000071 | 95.77 | 2.47 | 89.17 | 5.26 |
| QLAD-000073 | 103.44 | 28.95 | 132.81 | 34.22 |
| QLAD-000074 | 82.69 | 3.80 | 63.95 | 13.00 |
| QLAD-000075 | 88.87 | 5.26 | 90.36 | 0.61 |
| QLAD-000080 | 116.72 | 7.84 | 105.57 | 3.29 |
| QLAD-000082 | 91.56 | 6.86 | 86.59 | 4.23 |
| QLAD-000087 | 133.43 | 15.44 | 152.36 | 5.42 |
| QLAD-000089 | 107.02 | 13.30 | 103.90 | 7.29 |
| QLAD-000091 | 116.73 | 14.99 | 85.49 | 17.27 |
| QLAD-000120 | 124.20 | 5.85 | 87.62 | 24.42 |
| QLAD-000126 | 168.62 | 16.93 | 141.76 | 18.62 |
| QLAD-000130 | 131.02 | 2.10 | 117.26 | 9.75 |
| QLAD-000133 | 150.50 | 9.84 | 124.41 | 16.54 |
| QLAD-000135 | 147.93 | 6.59 | 122.47 | 17.82 |
| QLAD-000138 | 139.18 | 7.22 | 107.12 | 20.62 |
| QLAD-000157 | 207.62 | 13.46 | 157.77 | 37.14 |
| QLAD-000028 | 88.85 | 3.65 | 102.83 | 12.93 |
| QLAD-000246 | 74.29 | 7.65 | 79.62 | 3.19 |
| QLAD-000248 | 340.69 | 35.59 | 178.78 | 101.54 |
| siRNA對靶基因的敲低效果相對於陽性對照對靶基因敲低效果 | ||||
| 雙鏈體名稱 | Avg.3nM（%） | STDEV | Avg.100pM（%） | STDEV |
| QLAD-000047 | 136.36 | 18.53 | 178.84 | 13.07 |
| QLAD-000048 | 121.78 | 32.74 | 112.42 | 9.00 |
| QLAD-000049 | 116.97 | 35.71 | 123.30 | 11.89 |
| QLAD-000053 | 126.26 | 14.62 | 137.80 | 5.37 |
| QLAD-000061 | 116.61 | 50.01 | 92.40 | 14.63 |
| QLAD-000062 | 148.46 | 33.06 | 162.42 | 25.06 |
| QLAD-000063 | 113.50 | 27.16 | 118.24 | 21.08 |
| QLAD-000064 | 100.16 | 16.82 | 116.05 | 13.25 |
| QLAD-000071 | 107.81 | 7.00 | 126.65 | 4.30 |
| QLAD-000073 | 138.59 | 12.66 | 174.55 | 4.85 |
| QLAD-000074 | 115.50 | 4.37 | 100.08 | 4.86 |
| QLAD-000075 | 122.54 | 4.66 | 111.45 | 3.79 |
| QLAD-000080 | 117.97 | 11.01 | 126.25 | 5.32 |
| QLAD-000082 | 113.62 | 4.94 | 108.15 | 10.80 |
| QLAD-000087 | 145.02 | 8.85 | 188.95 | 9.98 |
| QLAD-000089 | 134.02 | 11.76 | 124.51 | 17.10 |
| QLAD-000091 | 116.59 | 14.57 | 102.05 | 7.16 |
| QLAD-000120 | 124.62 | 20.95 | 112.82 | 20.72 |
| QLAD-000126 | 149.70 | 8.73 | 173.11 | 11.32 |
| QLAD-000130 | 122.61 | 22.46 | 113.68 | 18.00 |
| QLAD-000133 | 141.13 | 21.20 | 123.74 | 7.55 |
| QLAD-000135 | 106.72 | 23.27 | 122.15 | 14.61 |
| QLAD-000138 | 104.08 | 3.17 | 94.86 | 12.31 |
| QLAD-000157 | 163.77 | 5.34 | 161.14 | 6.99 |
HEK-293T細胞從ATCC細胞庫獲取，在37℃和5% CO
2培養箱中培養。HEK-293T細胞培養基中含有細胞培養基（DMEM，Gibco-11965092；10%血清，Gibco-10099-141；100 units/ml青黴素和100 μg/ml鏈黴素，Gibco-15140122；1%非必需胺基酸溶液，Gibco-11140050；1% GlutaMAX，Gibco-35050061）。
將XDH構建到lentivirus（慢病毒載體來源於吉凱基因）上，感染HEK-293T後使用Puromycine加壓篩選，挑選單克隆構建HEK-293T-XDH-puro細胞系用於後續篩選。為了檢測siRNA對XDH 外源表達系統的敲低效果，消化細胞以1.5×10
4細胞/孔的密度接種到96孔板中，並直接轉染。根據描述使用Lipofectamine™ RNAiMAX（Invitrogen，13778500）轉染試劑進行siRNA偶聯物轉染（300pM，3nM）。
表3-4 雙鏈體裸序列
| 雙鏈體名稱 | 正義鏈序列(5’-3’) | 反義鏈序列(5’-3’) |
| siRNA1 | GGCAUGAGAGUUUUAUUCAAU （SEQ ID NO.1777） | AUUGAAUAAAACUCUCAUGCCAC （SEQ ID NO.1778） |
| siRNA2 | GGCAUGAGAGUUUUAUUCAAA （SEQ ID NO.1779） | UUUGAAUAAAACUCUCAUGCC （SEQ ID NO.1780） |
| siRNA3 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA （SEQ ID NO.1781） | UUGAAUAAAACUCUCAUGC （SEQ ID NO.1782） |
| siRNA4 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAATT （SEQ ID NO.1783） | UUGAAUAAAACUCUCAUGCTT （SEQ ID NO.1784） |
| siRNA5 | GCAUGAGAGUUUUAUUCAA （SEQ ID NO.1785） | UUGAAUAAAACUCUCAUGCCA （SEQ ID NO.1786） |
轉染48小時後，使用Nano-Glo HiBiT lytic Detection System（Promega，N3040）按照說明書裂解細胞後，檢測化學發光。使用序列QLAD-000247作為陽性對照，使用未轉染siRNA細胞作為空白對照，每塊96孔板均設定陽性對照和空白對照。計算公式如下：平均相對剩餘信息%（Avg.%）=（
）×100%，表3-5和表3-6分別總結了所得結果。
表3-5 檢測XDH mRNA表達指證siRNA對XDH敲低效率
表3-6 檢測HiBiT表達指證siRNA對XDH敲低效率
| 雙鏈體名稱 | Absolute IC50 (nM) |
| siRNA1 | 0.008611 |
| siRNA2 | 0.01214 |
| siRNA3 | 0.008003 |
| siRNA5 | 0.003830 |
| 雙鏈體名稱 | Hibit Absolute IC50 (nM) |
| siRNA2 | 0.003667 |
| siRNA3 | 0.002913 |
| siRNA4 | 0.002496 |
| siRNA5 | 0.001587 |
實施例4：siRNA偶聯物在C57/B6小鼠體內抑制活性
將多個靶向XDH的siRNA偶聯物分別用DPBS（Thermo，14190144）溶解為3.2mg/ml的siRNA存儲溶液。使用6-8週齡C57/B6雌性小鼠，每組4隻，以頸背部皮下注射的方式，給予siRNA藥物，給藥濃度為3mg/kg，給藥體積為10mL/kg，空白對照組給予同等劑量的PBS。以給藥時間點為第0天計算，在第4天，取測試組和空白組肝臟組織50mg，用液氮急凍-80℃保存。
使用Thermofisher Kingfisher及其配套試劑（Thermofisher，5400930）進行mRNA抽提，使用TaqMan Fast™ 1步法預混液（Applied Biosystems，4444434）、人源GAPDH和人源XDH taqman探針對XDH mRNA水平進行定量，使用GAPDH mRNA表達對XDH mRNA表達進行均一化。以PBS組的結果歸一化，目的基因相對表達量使用2
-ΔΔCT表示，計算公式如下：
ΔCT = 目的基因（XDH）平均Ct值 - 內參基因（GAPDH）平均Ct值；
ΔΔCT=ΔCT（加藥組） - ΔCT（PBS對照組）；
mRNA相對表達量=2
-ΔΔCT，結果如表4-1所示。
表4-1 siRNA在小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | WT 3mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.19 |
| QLAD-000008 | 0.77 | 0.18 |
| QLAD-000009 | 0.92 | 0.13 |
| QLAD-000010 | 0.55 | 0.07 |
| QLAD-000011 | 0.58 | 0.12 |
| QLAD-000012 | 0.62 | 0.11 |
| QLAD-000013 | 1.15 | 0.23 |
| QLAD-000014 | 0.82 | 0.13 |
| QLAD-000015 | 0.62 | 0.12 |
| QLAD-000016 | 0.63 | 0.05 |
| QLAD-000017 | 0.77 | 0.05 |
| QLAD-000018 | 0.81 | 0.10 |
| QLAD-000019 | 1.16 | 0.20 |
| QLAD-000020 | 0.76 | 0.20 |
| QLAD-000021 | 1.43 | 0.43 |
| QLAD-000022 | 1.19 | 0.26 |
| QLAD-000023 | 0.51 | 0.08 |
| QLAD-000024 | 0.90 | 0.09 |
| QLAD-000025 | 0.60 | 0.07 |
| QLAD-000026 | 1.13 | 0.19 |
| QLAD-000027 | 1.40 | 0.15 |
由表4-1可知，QLAD-000008，QLAD-000010，QLAD-000011，QLAD-000012，QLAD-000015，QLAD-000016，QLAD-000020，QLAD-000023，QLAD-000025抑制活性較好，因此後續選用0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg對上述化合物在體內進行篩選，得到表4-2。
表4-2 不同劑量siRNA在小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | WT 0.3mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV | WT 1mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV | WT 3mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.03 | 0.29 | - | - | - | - |
| QLAD-000011 | 0.84 | 0.17 | 0.81 | 0.25 | 0.61 | 0.09 |
| QLAD-000012 | 0.82 | 0.06 | 0.75 | 0.15 | 0.41 | 0.06 |
| QLAD-000015 | 0.58 | 0.11 | 0.61 | 0.12 | 0.44 | 0.09 |
| QLAD-000016 | 0.59 | 0.09 | 0.48 | 0.06 | 0.63 | 0.28 |
| QLAD-000020 | 0.59 | 0.14 | 0.58 | 0.13 | 0.55 | 0.28 |
| QLAD-000023 | 0.72 | 0.09 | 0.71 | 0.08 | 0.69 | 0.08 |
| QLAD-000025 | 0.93 | 0.29 | 0.71 | 0.19 | 0.74 | 0.23 |
| QLAD-000008 | 0.84 | 0.19 | 0.58 | 0.07 | 0.40 | 0.05 |
實施例5：多個靶向XDH的siRNA偶聯物在轉基因小鼠體內抑制活性
向集萃藥康購買XDH轉基因鼠，該鼠為在小鼠第1個外顯子部分插入人源XDH基因CDS全長和3‘UTR區域（NM_000379.4）構建得到的純合子轉基因小鼠。使用純合子轉基因小鼠和野生型小鼠雜交後得到雜合轉基因小鼠，用於本次實驗。
將多個靶向XDH的siRNA偶聯物分別用DPBS（Thermo，14190144）溶解為3.2mg/ml的siRNA存儲溶液。使用雜合hXDH雌性小鼠，每組4隻，以頸背部皮下注射的方式，給予siRNA藥物，給藥濃度為2mg/kg，給藥體積為10mL/kg，空白對照組給予同等劑量的PBS。以給藥時間點為第0天計算，在第4天，取測試組和空白組肝臟組織50mg，用液氮急凍-80℃保存。
使用實施例4中的實驗方法進行mRNA提取，並檢測siRNA對靶基因hXDH的抑制效果，得到表5-1。
表5-1 siRNA在轉基因小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | hXDH 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.19 |
| QLAD-000047 | 0.77 | 0.28 |
| QLAD-000048 | 0.19 | 0.05 |
| QLAD-000049 | 0.30 | 0.16 |
| QLAD-000050 | 0.34 | 0.13 |
| QLAD-000053 | 0.50 | 0.27 |
| QLAD-000055 | 0.40 | 0.13 |
| QLAD-000056 | 0.37 | 0.18 |
| QLAD-000061 | 0.70 | 0.43 |
| QLAD-000062 | 0.63 | 0.10 |
| QLAD-000063 | 0.33 | 0.16 |
| QLAD-000064 | 0.56 | 0.18 |
| QLAD-000069 | 0.60 | 0.26 |
| QLAD-000071 | 0.26 | 0.08 |
| QLAD-000073 | 0.71 | 0.44 |
| QLAD-000074 | 0.48 | 0.36 |
| QLAD-000075 | 0.16 | 0.03 |
| QLAD-000080 | 0.39 | 0.18 |
| QLAD-000082 | 0.52 | 0.25 |
| QLAD-000087 | 0.19 | 0.06 |
| QLAD-000089 | 0.54 | 0.26 |
| QLAD-000091 | 0.82 | 0.47 |
| QLAD-000120 | 0.22 | 0.16 |
| QLAD-000126 | 0.61 | 0.25 |
| QLAD-000130 | 1.04 | 0.54 |
| QLAD-000133 | 1.04 | 0.30 |
| QLAD-000135 | 0.60 | 0.49 |
| QLAD-000138 | 0.38 | 0.13 |
| QLAD-000157 | 1.02 | 0.51 |
| QLAD-000247 | 0.60 | 0.38 |
| QLAD-000251 | 0.27 | 0.06 |
| QLAD-000252 | 1.44 | 0.99 |
| QLAD-000253 | 0.75 | 0.31 |
| QLAD-000254 | 0.63 | 0.38 |
| QLAD-000255 | 0.92 | 0.47 |
| QLAD-000256 | 0.94 | 0.31 |
| QLAD-000257 | 0.81 | 0.47 |
| QLAD-000258 | 0.83 | 0.57 |
| QLAD-000259 | 0.87 | 0.42 |
| QLAD-000260 | 0.93 | 0.39 |
| QLAD-000261 | 0.57 | 0.42 |
| QLAD-000262 | 0.76 | 0.23 |
| QLAD-000263 | 0.68 | 0.37 |
| QLAD-000264 | 0.51 | 0.13 |
| QLAD-000265 | 1.15 | 0.67 |
| QLAD-000266 | 0.27 | 0.05 |
| QLAD-000267 | 1.14 | 0.48 |
| QLAD-000224 | 1.33 | 0.70 |
| QLAD-000225 | 1.28 | 0.77 |
| QLAD-000245 | 1.60 | 0.38 |
由表5-1可知，QLAD-000048，QLAD000049，QLAD000050，QLAD000056，QLAD000063，QLAD-000071，QLAD-000075，QLAD-00087，QLAD-000120，QLAD-000138，QLAD-000251，QLAD-000266抑制活性較好。選擇其中部分組，並選取不同濃度0.2mg/kg，0.8mg/kg，1.6mg/kg對上述化合物在體內進行進一步篩選，得到表5-2。
表5-2 不同劑量siRNA在轉基因小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | hXDH 0.2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV | hXDH 0.8mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV | hXDH 1.6mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.03 | 0.32 | - | - | - | - |
| QLAD-000048 | 0.57 | 0.14 | 0.59 | 0.05 | 0.23 | 0.06 |
| QLAD-000049 | 0.69 | 0.04 | 0.66 | 0.12 | 0.51 | 0.05 |
| QLAD-000063 | 0.83 | 0.12 | 0.57 | 0.21 | 0.47 | 0.05 |
| QLAD-000071 | 0.76 | 0.14 | 0.49 | 0.04 | 0.32 | 0.08 |
| QLAD-000075 | 0.63 | 0.32 | 0.45 | 0.10 | 0.29 | 0.13 |
| QLAD-000087 | 0.66 | 0.10 | 0.67 | 0.19 | 0.67 | 0.07 |
| QLAD-000120 | 0.56 | 0.17 | 0.51 | 0.07 | 0.45 | 0.09 |
| QLAD-000251 | 0.63 | 0.05 | 0.61 | 0.02 | 0.45 | 0.07 |
| QLAD-000266 | 0.69 | 0.07 | 0.66 | 0.27 | 0.67 | 0.11 |
從表5-2中可知QLAD-000048，QLAD-000071，QLAD-000075，QLAD-000120，QLAD-0000251等，對靶基因的抑制活性非常好，且QLAD-000048，QLAD-000071，QLAD-000075，QLAD-0000120，QLAD-0000251等，對靶基因的抑制活性非常好，在1.6mpk時已經能達到接近甚至超過70%的抑制效果，尤其是QLAD-000048在0.2mpk時能達到接近50%的抑制效果，選取其中部分組別與前期數據中抑制效果較好的QLAD-000015，QLAD-000025一起，在轉基因小鼠中進一步驗證對靶基因的抑制效果，篩選濃度為2mg/kg，實驗方法及組織處理方法同前，得到表5-3。
表5-3 siRNA在轉基因小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | hXDH 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.21 |
| QLAD-00071 | 0.48 | 0.21 |
| QLAD-00075 | 0.27 | 0.08 |
| QLAD-000280 | 0.65 | 0.14 |
| QLAD-000287 | 0.29 | 0.05 |
| QLAD-000289 | 0.29 | 0.12 |
| QLAD-000290 | 0.66 | 0.19 |
| QLAD-000015 | 0.30 | 0.10 |
| QLAD-000025 | 0.48 | 0.06 |
| QLAD-0000246 | 0.37 | 0.14 |
| QLAD-00048 | 0.28 | 0.03 |
從表5-3中可以得知，QLAD-000015、QLAD-000075、QLAD-000048均能在轉基因小鼠雜合子模型中，給予2mpk時對靶基因的敲低效果能達到接近甚至超過70%，2mpk作為中度篩選劑量，這些siRNA在小鼠體內已經有了很好的敲低效果，提高藥物劑量後，預計能夠有更好的敲低效果，對靶基因進行沉默。
實施例6：siRNA在人原代肝細胞通過自由攝取實驗進行藥效評價
人原代肝細胞是一個很接近人的細胞，無法進行傳代，ASGPR是GalNAc在肝臟的配體，人原代肝細胞表面和人體肝臟一樣，有很多ASGPR的表達。我們選擇全修飾的siRNA通過自由攝取的方式進入人原代肝細胞中，檢測siRNA是否能夠通過自由攝取進入肝臟細胞並發揮其對靶點的抑制效果。
第0天，復甦凍存的人原代肝細胞（PHH），將PHH調整到合適的密度，然後將PHH鋪種到96孔板中。種細胞同時，將siRNA通過自由攝取方式加入細胞，同時設置不含化合物的對照孔。受試siRNA設置8個濃度點3複孔，選擇200nM作為最高濃度，1：3進行梯度稀釋。自由攝取後48小時，收集細胞提取RNA。 RT-PCR檢測樣品中的靶標基因mRNA。同時檢測GAPDH作為內參基因，得到表6。
目的基因相對表達量使用2
-ΔΔCT表示，計算公式如下：
ΔCT = 目的基因平均Ct值 - 內參基因平均Ct值；
ΔΔCT=ΔCT（加藥組） - ΔCT（DMSO對照組）；
mRNA相對表達量=2
-ΔΔCT表6 siRNA在人原代肝細胞通過自由攝取實驗進行藥效評價
| 雙鏈體名稱 | IC 50（nM） |
| QLAD-000015 | 1.05 |
| QLAD-000025 | 1.02 |
| QLAD-000048 | 0.26 |
| QLAD-000071 | 0.75 |
| QLAD-000075 | 0.43 |
從表6中得知， QLAD-000048、QLAD-000071、QLAD-000075在人原代肝細胞自由攝取實驗中，能達到IC50＜1nM的藥效，其中，QLAD-000048的IC50甚至比其他的序列更低，這也和之前的體內實驗結果相互印證。通過自由攝取實驗，我們在體外驗證了合成的siRNA能夠模仿人體內的方式，不需要轉染試劑，通過與ASGPR受體結合，內吞進肝細胞中，且給藥量極低。
實施例7：多個靶向XDH的不同化學修飾的siRNA偶聯物在C57/B6小鼠體內抑制活性
按照實施例4中的方法，將不同化學修飾的siRNA通過皮下注射入WT小鼠體內，篩選劑量為2mg/kg，給藥體積為10mL/kg，空白對照組給予同等劑量的PBS。以給藥時間點為第0天計算，在第4天，取測試組和空白組肝臟組織50mg，用液氮急凍-80℃保存。使用Thermofisher Kingfisher進行mRNA抽提，採用和實施例4中相同的方法檢測目標基因mXDH表達，以PBS組的結果歸一化，得到表7-1，7-2，7-3。
表7-1 siRNA在小鼠體內抑制活性
表7-2 siRNA在小鼠體內抑制活性
表7-3 siRNA在小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | WT 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.22 |
| QLAD-000015 | 0.42 | 0.04 |
| QLAD-000025 | 0.49 | 0.19 |
| QLAD-000297 | 0.57 | 0.15 |
| QLAD-000298 | 0.54 | 0.07 |
| QLAD-000299 | 0.62 | 0.26 |
| QLAD-000300 | 0.59 | 0.16 |
| QLAD-000301 | 0.45 | 0.10 |
| QLAD-000302 | 0.69 | 0.24 |
| QLAD-000303 | 0.53 | 0.11 |
| QLAD-000304 | 0.83 | 0.41 |
| QLAD-000305 | 0.63 | 0.14 |
| QLAD-000306 | 0.71 | 0.26 |
| QLAD-000307 | 0.50 | 0.09 |
| QLAD-000308 | 0.53 | 0.15 |
| QLAD-000309 | 0.48 | 0.06 |
| QLAD-000310 | 0.52 | 0.07 |
| QLAD-000311 | 0.57 | 0.16 |
| QLAD-000312 | 0.53 | 0.04 |
| QLAD-000313 | 0.54 | 0.14 |
| QLAD-000314 | 0.54 | 0.08 |
| QLAD-000315 | 0.57 | 0.06 |
| QLAD-000316 | 0.52 | 0.04 |
| QLAD-000317 | 0.57 | 0.09 |
| QLAD-000318 | 0.51 | 0.06 |
| 雙鏈體名稱 | WT 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.00 | 0.13 |
| QLAD-000479 | 0.59 | 0.09 |
| QLAD-000480 | 0.57 | 0.09 |
| QLAD-000481 | 0.53 | 0.12 |
| QLAD-000482 | 0.48 | 0.06 |
| QLAD-000483 | 0.59 | 0.07 |
| QLAD-000025 | 0.38 | 0.05 |
| QLAD-000484 | 0.38 | 0.09 |
| QLAD-000485 | 0.34 | 0.04 |
| QLAD-000486 | 0.44 | 0.02 |
| QLAD-000487 | 0.49 | 0.10 |
| QLAD-000015 | 0.44 | 0.02 |
| QLAD-000488 | 0.70 | 0.12 |
| QLAD-000489 | 0.66 | 0.15 |
| QLAD-000490 | 0.39 | 0.03 |
| QLAD-000491 | 0.66 | 0.09 |
| QLAD-000492 | 0.66 | 0.06 |
| QLAD-000493 | 0.48 | 0.03 |
| QLAD-000494 | 0.71 | 0.12 |
| QLAD-000495 | 0.75 | 0.16 |
| QLAD-000472 | 0.48 | 0.04 |
| QLAD-000473 | 0.54 | 0.05 |
| QLAD-000474 | 0.47 | 0.08 |
| QLAD-000475 | 0.44 | 0.01 |
| QLAD-000476 | 0.47 | 0.10 |
| QLAD-000477 | 0.49 | 0.05 |
| QLAD-000478 | 0.51 | 0.05 |
| 雙鏈體名稱 | WT 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.00 | 0.10 |
| QLAD-000503 | 0.55 | 0.15 |
| QLAD-000504 | 0.59 | 0.18 |
| QLAD-000505 | 0.40 | 0.13 |
| QLAD-000025 | 0.48 | 0.07 |
| QLAD-000556 | 0.59 | 0.14 |
| QLAD-000557 | 0.54 | 0.05 |
| QLAD-000558 | 0.56 | 0.06 |
| QLAD-000559 | 0.92 | 0.12 |
| QLAD-000560 | 0.55 | 0.14 |
| QLAD-000561 | 0.58 | 0.04 |
| QLAD-000015 | 0.57 | 0.13 |
| QLAD-000562 | 0.86 | 0.06 |
| QLAD-000563 | 0.73 | 0.05 |
| QLAD-000564 | 0.43 | 0.07 |
| QLAD-000565 | 0.62 | 0.17 |
| QLAD-000566 | 0.50 | 0.04 |
| QLAD-000567 | 0.51 | 0.05 |
| QLAD-000568 | 0.52 | 0.07 |
| QLAD-000569 | 0.46 | 0.10 |
| QLAD-000570 | 0.39 | 0.08 |
| QLAD-000571 | 0.49 | 0.11 |
| QLAD-000496 | 0.75 | 0.08 |
| QLAD-000572 | 0.50 | 0.14 |
| QLAD-000573 | 0.41 | 0.05 |
| QLAD-000497 | 0.43 | 0.01 |
| QLAD-000498 | 0.70 | 0.12 |
| QLAD-000499 | 0.59 | 0.12 |
| QLAD-000500 | 0.56 | 0.15 |
| QLAD-000501 | 0.71 | 0.21 |
| QLAD-000502 | 0.55 | 0.10 |
表7-1，7-2，7-3中的序列為化學修飾優化後的序列，QLAD-000485，QLAD-000484，QLAD-000490，QLAD-000475，QLAD-000474，QLAD-000476，QLAD-000570，QLAD-000505，QLAD-000573，QLAD-000564，QLAD-000497均能保持甚至提高QLAD-000015、QLAD-000025、QLAD-000048、QLAD-000071、QLAD-000075的活性，其中經過不同修飾的優化後，部分組別活性獲得較大提高。
實施例8：多個靶向XDH的不同化學修飾的siRNA偶聯物在轉基因小鼠體內抑制活性
按照實施例4中的方法，將不同化學修飾的siRNA通過皮下注射入轉基因小鼠體內，篩選劑量為2mg/kg，給藥體積為10mL/kg，空白對照組給予同等劑量的PBS。以給藥時間點為第0天計算，在第4天，取測試組和空白組肝臟組織50mg，用液氮急凍-80℃保存。使用Thermofisher Kingfisher進行mRNA抽提，採用和實施例2中相同的方法檢測目標基因mXDH表達，以PBS組的結果歸一化，得到表8-1，8-2。
表8-1 siRNA在轉基因小鼠體內抑制活性
表8-2 siRNA在轉基因小鼠體內抑制活性
| 雙鏈體名稱 | hXDH 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.15 |
| QLAD-000513 | 0.34 | 0.05 |
| QLAD-000514 | 0.34 | 0.03 |
| QLAD-000515 | 0.35 | 0.06 |
| QLAD-000516 | 0.39 | 0.03 |
| QLAD-000517 | 0.51 | 0.33 |
| QLAD-001229 | 0.37 | 0.12 |
| QLAD-000539 | 0.45 | 0.08 |
| QLAD-000540 | 0.39 | 0.06 |
| QLAD-000541 | 0.46 | 0.16 |
| QLAD-000542 | 0.52 | 0.09 |
| QLAD-001227 | 0.30 | 0.04 |
| QLAD-000543 | 0.29 | 0.10 |
| QLAD-000544 | 0.43 | 0.10 |
| QLAD-000545 | 0.43 | 0.05 |
| QLAD-000546 | 0.36 | 0.06 |
| QLAD-000547 | 0.40 | 0.11 |
| QLAD-000548 | 0.45 | 0.11 |
| QLAD-000549 | 0.39 | 0.06 |
| QLAD-000550 | 0.33 | 0.09 |
| QLAD-000551 | 0.33 | 0.14 |
| QLAD-000552 | 0.36 | 0.04 |
| QLAD-000506 | 0.39 | 0.04 |
| QLAD-000553 | 0.36 | 0.17 |
| QLAD-000554 | 0.25 | 0.03 |
| QLAD-000555 | 0.29 | 0.05 |
| QLAD-000507 | 0.37 | 0.10 |
| QLAD-000508 | 0.31 | 0.02 |
| QLAD-000509 | 0.37 | 0.06 |
| QLAD-000510 | 0.36 | 0.14 |
| QLAD-000511 | 0.30 | 0.05 |
| QLAD-000512 | 0.39 | 0.04 |
| 雙鏈體名稱 | hXDH 2mg/kg mRNA相對表達量 | STDEV |
| PBS | 1.00 | 0.11 |
| QLAD-000525 | 0.44 | 0.04 |
| QLAD-000526 | 0.58 | 0.11 |
| QLAD-000527 | 0.58 | 0.17 |
| QLAD-000528 | 0.60 | 0.04 |
| QLAD-000529 | 0.47 | 0.07 |
| QLAD-000530 | 0.66 | 0.09 |
| QLAD-000531 | 0.44 | 0.01 |
| QLAD-000532 | 0.43 | 0.19 |
| QLAD-000533 | 0.38 | 0.03 |
| QLAD-000534 | 0.53 | 0.07 |
| QLAD-001228 | 0.34 | 0.05 |
| QLAD-000535 | 0.50 | 0.25 |
| QLAD-000536 | 0.48 | 0.04 |
| QLAD-000537 | 0.30 | 0.08 |
| QLAD-000538 | 0.36 | 0.04 |
| QLAD-000518 | 0.76 | 0.11 |
| QLAD-000519 | 0.51 | 0.09 |
| QLAD-000520 | 0.56 | 0.10 |
| QLAD-000521 | 0.43 | 0.13 |
| QLAD-000522 | 0.58 | 0.05 |
| QLAD-000523 | 0.46 | 0.10 |
| QLAD-000524 | 0.70 | 0.03 |
表8-1，8-2中的序列為化學修飾優化後的序列，QLAD-000554，QLAD-000543，QLAD-000555，QLAD-000511，QLAD-000508，QLAD-000513，均能保持甚至提高QLAD-000015、QLAD-000025、QLAD-000048、QLAD-000071、QLAD-000075的活性，其中QLAD-000048活性已經能夠將靶點敲低70%。QLAD-000554和QLAD000537經過不同修飾的優化後，能夠將其生物活性均有較大的提高。
將上述實施例中得到的序列重新排列組合，所有的序列統一在轉基因小鼠中進行測試，按照實施例4中的方法，將不同化學修飾的siRNA通過皮下注射入轉基因小鼠體內，篩選劑量為2mg/kg，給藥體積為10mL/kg，空白對照組給予同等劑量的PBS。以給藥時間點為第0天計算，在第4天，取測試組和空白組肝臟組織50mg，用液氮急凍-80℃保存。使用Thermofisher Kingfisher進行mRNA抽提，採用和實施例2中相同的方法檢測目標基因mXDH表達，以PBS組的結果歸一化，得到表8-3，8-4。
表8-3 siRNA在轉基因小鼠純合子體內抑制活性
表8-4 siRNA在轉基因小鼠雜合子體內抑制活性
| 組別 | hXDH 2mg/kg | STDEV |
| PBS | 1.01 | 0.22 |
| QLAD-000015 | 0.64 | 0.20 |
| QLAD-001025 | 0.56 | 0.02 |
| QLAD-001026 | 0.53 | 0.07 |
| QLAD-001027 | 0.63 | 0.09 |
| QLAD-001028 | 0.37 | 0.04 |
| QLAD-001029 | 0.46 | 0.05 |
| QLAD-001030 | 0.41 | 0.07 |
| QLAD-001031 | 0.54 | 0.10 |
| QLAD-001032 | 0.51 | 0.11 |
| QLAD-001033 | 0.42 | 0.11 |
| QLAD-000025 | 0.51 | 0.06 |
| QLAD-001034 | 0.62 | 0.12 |
| QLAD-001035 | 0.65 | 0.10 |
| QLAD-001036 | 0.64 | 0.06 |
| QLAD-001037 | 0.80 | 0.13 |
| QLAD-001038 | 0.47 | 0.03 |
| QLAD-001039 | 0.27 | 0.02 |
| QLAD-001040 | 0.39 | 0.12 |
| QLAD-001041 | 0.25 | 0.03 |
| QLAD-001042 | 0.41 | 0.05 |
| QLAD-001043 | 0.28 | 0.05 |
| QLAD-001044 | 0.32 | 0.14 |
| QLAD-000071 | 0.38 | 0.04 |
| QLAD-001045 | 0.47 | 0.08 |
| QLAD-001046 | 0.39 | 0.03 |
| QLAD-001047 | 0.45 | 0.07 |
| QLAD-001048 | 0.31 | 0.00 |
| QLAD-000075 | 0.53 | 0.09 |
| QLAD-001049 | 0.57 | 0.02 |
| QLAD-001050 | 0.42 | 0.06 |
| QLAD-001051 | 0.52 | 0.05 |
| QLAD-001052 | 0.63 | 0.17 |
| QLAD-000497 | 0.44 | 0.03 |
| QLAD-000505 | 0.55 | 0.07 |
| QLAD-000508 | 0.26 | 0.03 |
| QLAD-000533 | 0.64 | 0.11 |
| QLAD-000537 | 0.60 | 0.12 |
| QLAD-000048 | 0.38 | 0.05 |
| 組別 | hXDH 2mg/kg | STDEV |
| PBS | 1.02 | 0.22 |
| QLAD-000015 | 0.56 | 0.21 |
| QLAD-001053 | 0.40 | 0.05 |
| QLAD-001058 | 0.41 | 0.08 |
| QLAD-001063 | 0.66 | 0.12 |
| QLAD-001068 | 0.39 | 0.01 |
| QLAD-000025 | 0.45 | 0.00 |
| QLAD-001054 | 0.64 | 0.20 |
| QLAD-001059 | 0.53 | 0.18 |
| QLAD-001064 | 0.54 | 0.18 |
| QLAD-001069 | 0.49 | 0.10 |
| QLAD-000048 | 1.08 | 0.25 |
| QLAD-001055 | 1.27 | 0.15 |
| QLAD-001060 | 1.39 | 0.08 |
| QLAD-001065 | 0.81 | 0.09 |
| QLAD-001070 | 1.07 | 0.26 |
| QLAD-000071 | 1.12 | 0.25 |
| QLAD-001056 | 0.80 | 0.25 |
| QLAD-001061 | 1.21 | 0.26 |
| QLAD-001066 | 1.15 | 0.20 |
| QLAD-001071 | 1.53 | 0.03 |
| QLAD-000075 | 0.53 | 0.16 |
| QLAD-001057 | 0.37 | 0.04 |
| QLAD-001062 | 0.70 | 0.13 |
| QLAD-001067 | 0.79 | 0.15 |
| QLAD-001072 | 0.73 | 0.32 |
表8-3，8-4中的序列為經過表8-1，8-2優化後再進行化學修飾的序列，QLAD-001028，QLAD-001030，QLAD-001039，QLAD-001041，QLAD-001043，QLAD-001046，QLAD-001048，QLAD-001050，QLAD-001056，QLAD-1057，QLAD-1058均能保持甚至提高QLAD-000015、QLAD-000025、QLAD-000048、QLAD-000071、QLAD-000075的活性，其中QLAD-000048活性已經能夠將靶點敲低70%。QLAD-001028，QLAD-001048，QLAD-001050，QLAD-001055經過不同修飾的優化後，能夠保持或提高序列生物活性。
實施例9：siRNA在食蟹猴體內抑制活性
將篩選得到的siRNA偶聯物在食蟹猴體內進行抑制活性評估。
實驗期間分別於適應期（Day-6）、給藥後（7mg/kg）day 28對所有動物進行肝臟穿刺活檢。動物禁食過夜後，使用氯胺酮（5-10 mg/kg）肌肉注射對動物進行麻醉，然後將動物轉移至操作間。去除動物胸腹部三角形區域的毛髮（劍突、肋角至肚臍區域），並對穿刺部位進行消毒，使用碘伏、酒精消毒。在超聲引導下，使用16或18G活檢穿刺針對肝臟進行穿刺活檢，採集5-10 mg肝臟組織樣品。
使用Thermofisher Kingfisher及其配套試劑（Thermofisher，5400930）進行mRNA抽提，使用TaqMan Fast™ 1步法預混液（Applied Biosystems，4444434）、cyno GAPDH和cyno XDH taqman探針對XDH mRNA水平進行定量，使用GAPDH mRNA表達對XDH mRNA表達進行均一化。以D-6組食蟹猴個體的結果歸一化，目的基因相對表達量使用2
-ΔΔCT表示，計算公式如下：
ΔCT = 目的基因（XDH）平均Ct值 - 內參基因（GAPDH）平均Ct
ΔΔCT=ΔCT（加藥組對應天數） - ΔCT（Day-6 mRNA）；
mRNA相對表達量=2
-ΔΔCT，得到表9-1
表9-1實驗結果
| 組別 | Average | STDEV |
| QLAD-001039 | 0.38 | 0.07 |
| QLAD-001048 | 0.36 | 0.22 |
| QLAD-001057 | 0.38 | 0.04 |
| QLAD-001058 | 0.44 | 0.10 |
| QLAD-000247 | 0.50 | 0.09 |
表9-1中的結果可知，在day28時，siRNA對肝臟內XDH mRNA的敲低均能達到＞50%。
上文所述的本公開的實施方案僅為示例性的，任何本發明所屬技術領域中具有通常知識者都可以認識到或者可以確定無數的特定化合物、材料和操作的等價物，而不需要進行超出常規的試驗。所有這些等價物都是在本公開範圍之內的，並且被申請專利範圍所包含。
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Claims (25)
- 一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達的雙鏈核糖核酸（dsRNA）試劑，其中所述dsRNA試劑包含有義鏈和反義鏈，所述反義鏈中的核苷酸包含與XDH轉錄物互補的區域，其中互補區域包含與表1-1所列出的反義序列之一相差0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
- 一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達的雙鏈核糖核酸（dsRNA）試劑，其中所述dsRNA試劑包含有義鏈和反義鏈， 有義鏈包含如式（i）所示結構： 5’-Q 1-X-Q 2-3’式（i） 其中，Q 1和Q 2為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；X為包含表1-1中所示任一有義鏈序列的1至n 1位的序列，其中，n 1為18位或19位； 反義鏈包含如式（ii）所示結構： 5’-Q 3-Y-Q 4-3’式（ii） 其中，Q 3和Q 4為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；Y為包含表1-1中所示任一反義鏈序列的n 2至n 3位的序列，其中，所述n 2為1位或2位，n 3為18位、19位、20位或21位。
- 如請求項1或2所述的dsRNA試劑，其中所述dsRNA試劑包含至少一種修飾的核苷酸。
- 如請求項1或2所述的dsRNA試劑，其中所述反義鏈中的所有或基本上所有核苷酸是修飾的核苷酸，優選的，有義鏈的所有核苷酸及該反義鏈的所有核苷酸包含修飾。
- 如請求項3或4所述的dsRNA試劑，其中所述至少一種修飾的核苷酸包括：2’-O-甲基核苷酸、2’-氟核苷酸、2’-脫氧核苷酸、鎖定核苷酸（LNA）、開環核酸核苷酸（UNA）、乙二醇核酸核苷酸（GNA）、2’-F-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向無鹼基核苷酸、反向2’- OMe核苷酸、反向2’-脫氧核苷酸、2’-胺基修飾核苷酸、2’-烷基修飾核苷酸、嗎啉代核苷酸和3’-OMe核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基團的核苷酸，或與膽固醇衍生物或十二烷酸雙癸醯胺基團連接的末端核苷酸、2’-胺基修飾的核苷酸、胺基磷酸酯，或包含核苷酸的非天然鹼基。
- 如請求項3-5任一項所述的dsRNA試劑，其還包含在有義鏈和/或反義鏈5’末端包含E-乙烯基膦酸酯核苷酸；或在有義鏈和/或反義鏈包含至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
- 一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達的雙鏈核糖核酸（dsRNA）試劑，其中所述dsRNA試劑包含有義鏈和反義鏈，所述反義鏈中的核苷酸包含與XDH轉錄物互補的區域，其中互補區域包含與表1-3所列出的反義序列之一相差0、1、2或3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
- 如前述請求項任一項所述的dsRNA試劑，其中所述雙鏈區域的長度選自： ①19至30個核苷酸對； ②19至25個核苷酸對； ③19至21個核苷酸對； ④19至23個核苷酸對； ⑤21至23個核苷酸對； ⑥每條鏈的長度獨立地為不超過25個核苷酸； ⑦每條鏈的長度獨立地為不超過23個核苷酸；和 ⑧每條鏈的長度獨立地為不超過21個核苷酸。
- 如前述請求項任一項所述的dsRNA試劑，其中，所述dsRNA試劑具有： ①兩個平末端；或 ②其中至少一條鏈包含至少1個核苷酸的3’突出端；或 ③其中至少一條鏈包含至少2個核苷酸的3’突出端。
- 一種dsRNA試劑，所述dsRNA試劑含有有義鏈和反義鏈，其中： ①所述有義鏈含有一段核苷酸序列X，所述反義鏈含有一段核苷酸序列Y，所述核苷酸序列X和所述核苷酸序列Y至少部分地反向互補形成雙鏈區；並且， ②所述有義鏈和所述反義鏈中的每一個核苷酸獨立地為氟代修飾的核苷酸或非氟代修飾的核苷酸；並且， ③所述氟代修飾的核苷酸位於核苷酸序列X和核苷酸序列Y中；並且， ④按照5'末端到3'末端的方向，在所述有義鏈中，所述核苷酸序列X的第7、9、10、14位的核苷酸為氟代修飾的核苷酸，所述有義鏈中其餘位置的核苷酸為非氟代修飾的核苷酸；並且， ⑤按照5'末端到3'末端的方向，在所述反義鏈中，所述核苷酸序列Y的第2、5、14、18位的核苷酸為氟代修飾的核苷酸，所述反義鏈中其餘位置的核苷酸為非氟代修飾的核苷酸；並且， ⑥所述dsRNA靶向抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）；和/或 ⑦有義鏈包含如式（i）所示結構： 5’-Q 1-X-Q 2-3’式（i），其中，Q 1和Q 2為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；X為包含表1-1中所示任一有義鏈序列的1至n 1位的序列，其中，n 1為18位或19位；並且反義鏈包含如式（ii）所示結構：5’-Q 3-Y-Q 4-3’式（ii），其中，Q 3和Q 4為0、1或2個選自A、U、C、G核苷酸基序的核苷酸序列；Y為包含表1-1中所示任一反義鏈序列的n 2至n 3位的序列，其中，所述n 2為1，n 3為18位、19位、20位或21位。
- 如請求項1-10任一項所述的dsRNA試劑，其中， I）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 805所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO:806所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 II）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 823所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 824所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 III）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 841所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 842所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 IV）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 843所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO:844所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 V）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 1691所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 1692所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 VI）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 1709所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 1710所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 VII）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 1727所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 1728所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異；或者 VIII）所述核苷酸序列X與SEQ ID NO: 1729所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異，且所述核苷酸序列Y與SEQ ID NO: 1730所示的核苷酸序列長度相等，且不多於3個核苷酸差異。
- 如前述請求項任一項所述的dsRNA試劑，所述dsRNA試劑還包含配體。
- 如請求項12所述的dsRNA試劑，所述配體與有義鏈綴合，優選的，有義鏈與在3’末端附接的配體綴合。
- 如請求項12或13所述的dsRNA試劑，其中所述配體是N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）衍生物。
- 如請求項12-14任一項所述的dsRNA試劑，其中所述配體是通過單價、二價、三價或四價分支接頭所附接的一個或多個GalNAc衍生物。
- 一種包含前述請求項任一項所述的dsRNA試劑的藥物組合物，其用於抑制編碼黃嘌呤脫氫酶（XDH）的基因的表達，其中XDH的表達在動物中減少至少40%。
- 請求項16所述的藥物組合物，其還包含藥學上可接受的載體、緩衝溶液、非緩衝溶液、或另外的治療劑。
- 請求項16或17所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被包裝在藥盒、容器、包裝物、分配器、預填充注射器或小瓶中。
- 請求項16-18任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配製成用於皮下給藥或被配製成用於靜脈內（IV）給藥。
- 一種包含前述請求項任一項所述的dsRNA試劑的細胞。
- 如請求項20所述的細胞，其中，所述細胞是哺乳動物細胞，任選地是人細胞。
- 一種抑制黃嘌呤脫氫酶（XDH）基因表達的方法，所述方法包括使靶細胞與如請求項1-16中任一項所述的dsRNA試劑或如請求項16-19中任一項所述的藥物組合物接觸，從而抑制所述XDH基因在靶細胞中的表達； 優選地，所述方法為體內或體外的。
- 一種治療或預防患有將受益於黃嘌呤脫氫酶（XDH）表達減少的病症的受試者的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療或預防有效量的如請求項1-15中任一項所述的dsRNA試劑或如請求項16-19中任一項所述的藥物組合物，從而治療或預防所述患有將受益於XDH表達減少的病症的受試者；或，一種如請求項1-15中任一項所述的dsRNA試劑或如請求項16-19中任一項所述的藥物組合物在製備治療和/或預防將受益於XDH表達減少的病症的藥物中的應用。
- 如請求項22或23所述的方法，其中： ①所述細胞在受試者體內，優選地，受試者是人；和/或 ②所述受試者患有黃嘌呤脫氫酶（XDH）相關病症；和/或 ③所述細胞在對象體內並且所述dsRNA試劑皮下施用至所述對象；和/或 ④所述細胞在對象體內並且所述dsRNA通過IV施用至所述對象；和/或 ⑤所述細胞與所述dsRNA試劑接觸將黃嘌呤脫氫酶的表達抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
- 如請求項23或24所述的方法，其中所述病症是XDH相關疾病，優選為高尿酸血症或痛風。
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