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TW202535822A - 氧化白藜蘆醇及其衍生物的製備方法 - Google Patents

氧化白藜蘆醇及其衍生物的製備方法

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TW202535822A
TW202535822A TW113143023A TW113143023A TW202535822A TW 202535822 A TW202535822 A TW 202535822A TW 113143023 A TW113143023 A TW 113143023A TW 113143023 A TW113143023 A TW 113143023A TW 202535822 A TW202535822 A TW 202535822A
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compound
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resveratrol
aldehyde
orv
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TW113143023A
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Inventor
凌玉芳
Original Assignee
康霈生技股份有限公司
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Abstract

本案係針對一種用於產生白藜蘆醇型化合物（例如，氧化白藜蘆醇）、其鹽、其水合物及其無保護基化學之物理組合物的新穎方法。

Description

氧化白藜蘆醇及其衍生物的製備方法
本發明係關於氧化白藜蘆醇及其衍生物的製備方法。相關申請案之交互參考。本申請案主張2023年11月10日提申之美國臨時專利申請第63/597,698號的優先權，其全部內容在此併入本文中以作為參考資料。
白藜蘆醇及其衍生物（包括氧化白藜蘆醇）已知與抗癌及抗老化性質相關。特別是，白藜蘆醇型化合物已顯示具有酪胺酸酶抑制活性、黑色素生成（melanogenesis）、抗氧化及抗發炎活性。目前，可從生物來源天然獲得或合成白藜蘆醇及其衍生物。從生物來源分離化合物至少需要從植物材料中萃取，並進行層析分離。用於合成製備白藜蘆醇型化合物的常規方法需要涉及多個合成步驟的保護/去保護化學、使用金屬催化及其組合。白藜蘆醇型化合物之合成取決於中心烯烴的形成。用於形成烯烴之經典合成方法包括使用金屬催化的偶合化學（亦即，鈴木偶合（Suzuki coupling）、赫克偶合（Heck coupling）及麥克莫里（McMurray）反應），其需要反應物質之酚羥基的保護基化學反應。因此，仍需要有用於獲得白藜蘆醇型化合物的改進方法。
本案係至少部分基於開發一種用於合成如本文所揭示之式（I）化合物（例如，氧化白藜蘆醇）的方法，其產生高產率的氧化白藜蘆醇化合物。相較於市售可得的生物萃取的氧化白藜蘆醇，本文所述之合成的氧化白藜蘆醇亦表現出不同的（例如，較高的）生物活性。
在一些態樣中，本案提供一種用於製備式（I）化合物：（式I）或其鹽之方法。在式I中，R1、R2、R3及R4之每一者獨立地可為H、-OH、-OMe及-OEt；且R1、R2、R3及R4之至少一者為-OH（未經保護的）。在特定實施例中，式I化合物可為（化合物1）。
本方法包含：在適合形成式I化合物或其鹽的條件下將式I-3化合物：（式I-3）或其鹽與醛A1：（A1）接觸。在式I-3中，X為鹵化物（例如，Cl或Br，選擇性地為Br）。
在一些實施例中，R1及R2係各自為-OH。或者，或此外，在一些實施例中，R3及R4係各自為-OH。
在一些實施例中，反應系統中之式I-3化合物與醛A1化合物之間的莫耳比率範圍可為3:1至1:3。在一些實施例中，反應系統中之式I-3化合物與醛A1化合物之間的莫耳比率範圍可為2:1至1:2。在一實施例中，兩種化合物之間的莫耳比率範圍可為約1:1.5。
在一些實施例中，式I-3化合物為：。或者，或此外，醛A1為：。
用於以良好的產率來產生式I化合物的接觸步驟中所使用的示例性適合條件包括以下一或多者：(a) 在接觸步驟中使用適合的無機鹼（例如，NaOC6H5、Na2SiO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、LiOH、Cs2CO3、K3PO4、t-buOK、K2CO3及Na2CO3（例如，K2CO3或Na2CO3）以產生式I化合物。在一實施例中，無機鹼可為Na2CO3。在一些實施例中，式I-3化合物在與醛A1接觸前先與鹼接觸。在其他實施例中，式I-3化合物在與醛A1接觸後再與鹼接觸。在又其他實施例中，式I-3化合物在與醛A1接觸時同時與鹼接觸。(b) 使用適合的有機溶劑，諸如n-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）。(c) 在溫度約攝氏70-100度，諸如約攝氏85-95度下進行反應。在一些實施例中，可將式I-3化合物及醛A1加熱至溫度約攝氏85-95度。在其他實施例中，可將式I-3化合物及醛A1加熱至溫度約攝氏70-100度（例如，加熱至溫度約85-95℃）。
在具體實施例中，在所有的條件(a)至(c)下進行用於產生式I化合物的接觸步驟。
在一些實施例中，可藉由包含以下之方法來製備用於產生本文揭示之式I化合物的反應中所用的式I-3化合物：在約攝氏25-30度之適合形成式I-3化合物或其鹽的條件下將式I-2化合物：或其鹽與三苯基膦（PPh3）接觸。
在一些實施例中，可藉由包含以下之方法來製備式I-2化合物：在約攝氏25度之適合形成式I-2化合物或其鹽的條件下將式I-1化合物：或其鹽與三溴化硼（BBr3）接觸。在式I-1中，R3’及R4’之每一者獨立地可為H、-OH、-OMe或-OEt，且R3’及R4’之至少一者為-OMe或-OEt，例如-OMe。
在一些實施例中，式I-1化合物為：。
藉由本文揭示之任何合成方法而製備的式I化合物亦落入本案之公開內容之範圍內。
本發明之一或多個實施例的細節係闡述於以下描述中。本發明之其他特徵或優點將自以下圖式及多個實施例之詳細描述以及隨附申請專利範圍中顯而易見。
定義如本文所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用之方式併入的文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義內。
本文揭示之所有參考資料、專利及專利申請案關於其各自引述之主題以引用的方式併入本文中，其在一些情況下可涵蓋文件之全部內容。
除非明確相反指示，否則如在本文說明書及申請專利範圍中使用之不定冠詞「一」及「一者」應理解為意指「至少一個」。
如本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意指如此結合之要素的「任一者或兩者」，亦即，在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即，如此結合之「一或多個」要素。除由「及/或」條款具體識別之要素外，可視情況存在其他要素，無論與具體識別之彼等要素相關或不相關。因此，作為非限制性實施例，提及「A及/或B」在結合諸如「包含」等開放式措辭使用時，在一實施例中，可僅指A（視情況包括除了B以外之要素）；在另一實施例中，可僅指B（視情況包括除了A以外之要素）；在另一實施例中，可指A及B兩者（視情況包括其他要素）；等。
如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分隔清單中之項目時，「或」或「及/或」應被解釋為包括性的，亦即，包括許多要素或要素清單中之至少一者且亦包括多於一者，以及視情況額外未列出之項目。僅明確相反指示的術語，諸如「中之僅一者」或「中之確切一者」或當用於申請專利範圍中時，「由~組成」將指包括許多要素或要素清單中之確切一個要素。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之確切一者」之前時，如本文所用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式（亦即「一者或另一者但非兩者皆」）。當用於申請專利範圍中時，「基本上由~組成」應具有其在專利法律領域中所使用之普通含義。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用，片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時，應理解為意指選自要素清單中之任一或多者的至少一個要素，但不一定包括要素清單中具體列出之各個與每一個要素，且不排除要素清單中之任何要素組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素清單內具體識別的要素之外的要素，且無論與具體識別的彼等要素相關或不相關。因此，作為非限制性實施例，「A及B中之至少一者」（或等效地，「A或B中之至少一者」，或等效地，「A及/或B中之至少一者」）在一實施例中可指至少一個，視情況包括不止一個A，而不存在B（且視情況包括除B以外之要素）；在另一實施例中，指至少一個，視情況包括不止一個B，而不存在A（且視情況包括除A以外之要素）；在又另一實施例中，指至少一個，視情況包括不止一個A，及至少一個，視情況包括不止一個B（且視情況包括其他要素）；等。
亦應理解，除非截然相反地指示，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之順序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之順序。
如本文所用，術語「治療」意指向患有目標疾病或病症、具有該疾病/病症之症狀或易患該疾病/病症之個體施用或投予包括一或多種活性劑之組合物，目的在於治癒、癒合、減輕、緩解、改變、補救、改善、改良或影響該病症、該疾病之症狀或該疾病或病症之易感性。
減輕目標疾病/病症包括延遲疾病之發展或進展，或降低疾病嚴重程度或延長存活期。減輕疾病或延長存活期不一定需要治癒性結果。如本文所用，「延遲」目標疾病或病症之發展意指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病之進展。此延遲可具有不同的時間長度，視疾病的病史及/或所治療之個體而定。延遲或減輕疾病發展，或延遲疾病發作之方法為與不使用該方法相比時，在給定的時間範圍內降低出現該疾病之一或多個症狀的概率及/或在給定的時間範圍內降低症狀程度之方法。此類比較通常基於臨床研究，使用足夠數量的個體以給出統計學上顯著之結果。
疾病之「發展」或「進展」意指疾病之初始表現及/或隨後的進展。疾病之發展可使用此項技術中眾所周知的標準臨床技術檢測及評定。然而，發展亦指可能檢測不到的進展。出於本發明之目的，發展或進展意指症狀之生物學過程。「發展」包括發生、復發及發作。如本文所用，目標疾病或病症之「發作」或「發生」包括初始發作及/或復發。
如本文所用，「有效量」意指單獨或與一或多種其他活性劑組合而對個體產生治療效果所需之各個活性劑的量。判定抗體之量是否達到治療效果對於熟習此項技術者而言將是顯而易見的。如熟習此項技術者所認知，有效量視所治療之特定病況、病況之嚴重程度、個別患者參數（包括年齡、身體狀況、體型、性別及體重）、治療持續時間、並行療法（若存在）之性質、特定施用途徑及健康從業人員知識及專長範圍內之類似因素而變化。此等因素為一般熟習此項技術者所熟知且僅需常規實驗即可解決。一般較佳為使用個別組分或其組合之最大劑量，亦即根據合理醫學判斷之最高安全劑量。
如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
本案之化合物及製備化合物之方法包括上述大致描述之內容等，並透過本文揭示之類別、子類及分類加以說明。如本文所用，除非另有說明，否則應適用以下定義。針對本案之目的，根據元素週期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑定化學元素。此外，有機化學之一般原理係描述於“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999及“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部內容在此併入本文中以作為參考資料。其全部內容透過引用併入本文。
「烷基」意指直鏈、飽和、非環狀之單價烴基，或支鏈、飽和、非環狀之單價烴基，其具有1至3個碳原子經由單鍵附接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基（異丙基）。可選性地經取代之烷基為在化合價允許的情況下，由一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由鹵代、氰基、硝基、氧代、羥基、硫基或胺基所組成之取代基群組視情況取代的烷基。
「烯基」意指直鏈、非環狀之單價烴基，或支鏈、非環狀之單價烴基，其含有碳-碳雙鍵，並具有2或3個碳原子經由單鍵附接至分子的其餘部分，例如乙烯基、或丙烯基。可選性地經取代之烯基為在化合價允許的情況下，由一個、兩個或三個獨立地選自由鹵代、氰基、硝基、羥基、硫代或胺基所組成之取代基群組視情況取代的烯基。
「炔基」意指直鏈、非環狀之單價烴基，或支鏈、非環狀之單價烴基，其含有三鍵，並具有2或3碳原子經由單鍵附接至分子的其餘部分，例如乙炔基、或丙炔基。可選性地經取代之炔基為由一個選自由鹵代、氰基、硝基、羥基、硫代或胺基所組成之取代基群組視情況取代的炔基。
「烷氧基」意指化學式-ORa之基團，其中Ra為氫或如上文中所定義的含有1至3個碳原子的烷基。可選性地經取代之烷氧基的烷基部分係如上文中烷基所定義的視情況經取代。
「胺基」意指化學式-NRbRc之基團，其中Rb及Rc各自為氫，或如上文中所定義的含有1至3個碳原子的烷基。可選性地經取代之胺基的烷基部分係如上文中烷基所定義的視情況經取代。
「芳基」乙詞意指環狀之芳族烴基，其具有1至3個芳香環，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。當含有兩個芳香環（雙環等）時，芳基之芳香環可在單點處連接（例如，聯苯基）或稠合（例如，萘基）。芳基可視情況由1或更多個取代基（例如，1至5個取代基）在任何附接點處取代。示例性取代基包括但不限於—H、-鹵素、—O—(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、—O—(C2-C6)烯基、—O—(C2-C6)烯基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、—OH、—OP(O)(OH)2、—OC(O)(C1-C6)烷基、—C(O)(C1-C6)烷基及—OC(O)O(C1-C6)烷基。
「羰基」意指式之基團。
「鹵素」意指氯、溴、氟或碘原子基。「鹵素」乙詞亦考慮了「鹵代」或「鹵化物」。
「可以選擇性取代」之基團可以為1至4個，或較佳為1至3個，或更佳為1或2個非氫取代基取代。除非另有指明，否則當取代基位於碳上時，其係選自由以下組成之群組：-OH、-CN、-NO2、鹵素、烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸鹽、乙磺醯胺及胺基，其等皆未進一步經取代。除非另有指明，否則當取代基位於氮上時，其係選自由以下組成之群組：烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷醯基、胺甲醯基、磺醯基、磺酸鹽及乙磺醯胺，其等皆未進一步經取代。
本案之化合物可以立體異構物形式存在，其中存在不對稱或掌性中心。根據掌性碳原子周圍取代基之組態，立體異構物被指定為(R)或(S)。本文中使用之(R)及(S)等詞為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem.，(1976)，45: 13-30中所定義的組態，在此併入本文中以作為參考資料。本揭示內考慮了各種立體異構物及其混合物，且係具體包括在本案之範疇內。立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物及鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。
「互變異構物」為平衡存在的二或多種結構異構物之一，且容易從一種異構物形式轉化為另一種異構物形式。此種轉化導致氫原子的正式遷移，伴隨相鄰共軛雙鍵的轉換。互變異構物以溶液中互變異構組的混合物形式存在。在可能發生互變異構作用之溶液中，將達到互變異構物的化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH值。藉由互變異構作用而相互轉化的互變異構物概念稱為互變異構性（tautomerism）。
如本文所用，「試劑」為許多化學反應中反應物的共同夥伴。試劑可為有機或無機；小量或大量；氣體、液體或固體。最終摻入產物中之試劑部分的範圍可從全部至很少或沒有。
「硫醇基」意指化學式-SRd之基團，其中Rd為氫或如上文中所定義之含有1至3個碳原子的烷基。可選性地經取代之硫醇基的烷基部分係如上文中烷基所定義的視情況經取代。
如本文所用的「親水性的」意指具有大於10的親水-親油均衡性的一種或多種分子，例如使用格里芬法（Griffin method）檢測。I. 合成流程
本案旨在開發一種用於產生白藜蘆醇化合物，諸如氧化白藜蘆醇及其衍生物（例如，本文揭示之式（I）化合物）之改進的合成方法，其相較於文獻中已知之方法具有改進的產率。氧化白藜蘆醇的常規合成方法通常涉及反應劑中-OH部分的保護基。此並未產生令人滿意的氧化白藜蘆醇產率。此外，含有涉及諸如MeONa、HMDSLi、LiOH、Cs2CO3等鹼的常規威悌反應（Wittig reaction）之合成途徑亦導致低產量的氧化白藜蘆醇。
本文提供之合成方法涉及使用具有未經保護的-OH部分的反應劑及/或使用無機鹼，諸如Na2CO3。令人驚訝地，本文所述之合成方法成功以高產率產生所需氧化白藜蘆醇化合物。相較於本文所報導之市售可得的氧化白藜蘆醇（從天然來源中萃取），合成產物亦表現出更高的生物活性。整體而言，本文提供之合成方法至少顯示出以下有利特徵：(a)反應效率高，(b)合成的化合物純度高（例如，80%或更高）；(c)成本低；以及(d)不涉及諸如鈀等重金屬催化劑，從而減少或避免供治療用途時的安全性問題。 白藜蘆醇化合物
本文提供之白藜蘆醇化合物可具有式（I）結構或其鹽：（I），其中R1、R2、R3及R4之每一者係獨立地為H、鹵代（例如，F、Cl或Br）、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇或胺。在一些實施例中，R1、R2、R3及R4之一或多者可為羥基。
在一些實施例中，白藜蘆醇化合物可具有式（Ia）結構或其鹽：（Ia），其中R1、R2及R3之每一者如上所定義。
在一實施例中，白藜蘆醇化合物為白藜蘆醇（其中R1-R3皆為-OH，且R4為–H）。在另一實施例中，白藜蘆醇化合物為氧化白藜蘆醇（其中R1-R4皆為-OH）。如本文所揭示之白藜蘆醇化合物，如本領域技術人員已知者，係在白藜蘆醇之一或多個適合的位置處可具有適合的取代。 合成方法
在一些態樣中，該案提供一種用於製備如本文所述之式I化合物或其鹽的合成方法。用於式（I）化合物（例如，氧化白藜蘆醇）之合成流程圖（流程圖1）的實施例如以下實施例 1所示。
在一些實施例中，本文提供之合成方法包含將式I-3化合物或其鹽與具有式A1結構的醛A1進行反應的步驟（如流程圖1所示之步驟3）。在此等化學式中，R1、R2、R3及R4之每一者係獨立地為H、-OH、-OMe或-OEt，且R1、R2、R3及R4之至少一者為-OH（亦即，未經保護的）。在一些情況下，R1、R2、R3及R4之至少二者為未經保護的-OH部分。在一些情況下，R1、R2、R3及R4之至少三者為未經保護的-OH部分。在一實施例中，R1、R2、R3及R4皆為未經保護的-OH部分。在式I-3中，X為鹵化物。在一些實施例中，X為Cl。在其他實施例中，X為Br，如流程圖1所示。
本文所述之步驟3可在允許調配本文提供之式I化合物或其鹽的條件下進行。在一些實施例中，式I-3化合物與醛A1化合物之適合的莫耳比率可用於確保成功產生具有所需產率的式I化合物。舉例而言，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率範圍可為3:1至1:3，例如2:1至1:2。在一實施例中，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率為2:1。在另一實施例中，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率為1.5:1。在又其他實施例中，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率為1:1。在一些特定實施例中，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率為1:1.5。在其他特定實施例中，式I-3化合物與醛A1之莫耳比率為1:2。
步驟3可在無機鹼存在下進行。用於本文提供之任何合成方法中之適合的無機鹼包括LiOH、Cs2CO3、K3PO4、t-buOK、K2CO3或Na2CO3。在一特定實施例中，無機鹼為Na2CO3。在本文提供之合成方法中使用Na2CO3作為無機鹼導致高產量的氧化白藜蘆醇及低含量的副產物，如以下實施例中所述。
在一些情況下，如本文所揭示之式I-3化合物可與亦如本文揭示之適合的無機鹼混合，隨後在步驟3中添加醛A1，以允許產生式I化合物。或者，如本文所揭示之醛A1可與亦如本文揭示之適合的無機鹼混合，隨後在步驟3中添加式I-3化合物，以允許產生式I化合物。在一特定實施例中，在步驟3中將式I-3化合物、醛A1及適合的無機鹼同時混合在一起，以允許產生式I化合物。
此外，可在適合的溫度下，例如在約攝氏70-100度下進行步驟3。在一些實施例中，在溫度約攝氏70-85度下進行步驟3。在其他實施例中，在溫度約攝氏85-95度下進行步驟3。在另一實施例中，在溫度約攝氏90-100度下進行步驟3。
在一特定實施例中，式I-3化合物之結構為，且醛A1之結構為。式I-3化合物與醛A1可以1:1.5之莫耳比率進行步驟3。或者，或此外，在溫度約攝氏85-95度下，在無機鹼（其可為Na2CO3）存在下進行步驟3。
可使用任何適合的有機溶劑來溶解步驟3反應中所使用的試劑。示例性溶劑包括但不限於n-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、1,4-二㗁烷、二甲氧乙烷、四氫呋喃（THF，亦稱為氧雜環戊烷（oxolane））、2-甲基氧雜環戊烷（2-MeTHF）。在一實施例中，在步驟3中使用n-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）作為有機溶劑。
可藉由常規方法或本文提供之方法來製備本文所述之步驟3中使用的試劑，包括式I-3化合物及醛A1化合物。在一些實施例中，可藉由將式I-2化合物或其鹽與三苯基膦（PPh3）進行反應來獲得式I-3化合物，例如以下流程圖1之步驟2所述。在式I-2中，X可為本文提供之任何鹵化物。在一實施例中，X為Br。R3及R4如本文所定義。在一些情況下，R3或R4或兩者可為未經保護的-OH部分。式I-2化合物與PPh3之間的莫耳比率範圍可為2:1至1:2。在一實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:1（例如，1:1.1）。在一些實施例中，可藉由將式I-2化合物或其鹽與亞磷酸酯或三丁基膦（TBUP）進行反應來獲得式I-3化合物，例如以下流程圖1之步驟2所述。在式I-2中，X可為本文提供之任何鹵化物。在一實施例中，X為Br。R3及R4如本文所定義。在一些情況下，R3或R4或兩者可為未經保護的-OH部分。式I-2化合物與亞磷酸酯或三丁基膦（TBUP）之間的莫耳比率範圍可為5:1至1:5。在一實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:2（例如，1:2.5）。在其他實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:3（例如，1:2.9）。可在適合的溫度，例如約攝氏20-35度下進行步驟2的反應。在一些實施例中，在溫度約攝氏25-30度下進行步驟2。可在步驟2的反應中使用有機溶劑，諸如乙腈（ACN）、甲苯或二氯甲烷（DCM）。
可經由常規合成方法或如本文所揭示之方法來製備步驟2中用作受質的任何式I-2化合物。在一些實施例中，可藉由將式I-1化合物或其鹽與三溴化硼（BBr3）反應來產生式I-2化合物，以製備式I-2化合物，例如以下流程圖1之步驟1所述。R3’及R4’係各自獨立地為H、-OH、-OMe或-OEt，且R3’及R4’之至少一者為-OMe或-OEt。在一些實施例中，R3’及R4’兩者為-OMe。式I-1化合物與BBr3之間的莫耳比率範圍可為2:1至1:5。在一些實施例中，式I-1化合物與BBr3之間的莫耳比率範圍可為1:1至1:4。在一實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:3。
在一些實施例中，可藉由將式I-1化合物或其鹽與EtSNa、TMSI、MsOH、HBr或BCl3進行反應來產生式I-2化合物，以製備式I-2化合物，例如以下流程圖1之步驟1所述。R3’及R4’係各自獨立地為H、-OH、-OMe或-OEt，且R3’及R4’之至少一者為-OMe或-OEt。在一些實施例中，R3’及R4’兩者為-OMe。式I-1化合物與EtSNa、TMSI、MsOH、HBr或BCl3之間的莫耳比率範圍可為5:1至1:10。在一些實施例中，式I-1化合物與EtSNa、TMSI、MsOH、HBr或BCl3之間的莫耳比率範圍可為1:1至1:6。在一實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:2。在其他實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:3。在其他實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:4。在又另一實施例中，兩種試劑之間的莫耳比率可為約1:5。可在適合的溫度，例如約攝氏20-30度下進行步驟1反應。在一些實施例中，在溫度約攝氏25度下進行步驟2。在步驟1反應中可使用諸如二氯甲烷（DCM）、n-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）、甲磺酸、乙酸或其組合等有機溶劑。
在一些實施例中，在各個反應步驟（例如，本文所述之步驟1、步驟2及/或步驟3）之後，可從反應混合物中分離及純化（例如，藉由管柱層析術）所得化合物。或者，在前一步驟（例如，步驟1及/或步驟2）之後，所得中間物化合物可直接用於下一步驟的反應，而無需分離或純化。
除非明確描述，否則本文提供之合成方法的一或多個步驟可包括各種鹼及酸，其取決於所進行的反應。舉例而言，布忍斯特（Brönsted）或路易斯（Lewis）鹼或酸亦可用於本製備方法。示例性鹼包括但不限於三乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶、吡咯啶、甲苯胺（toludine）、二異丙胺、二異丙基乙胺、氫化鈉、氫氧化鈉及碳酸鈉。根據本發明之示例性路易斯酸包括但不限於四氯化鈦、氯化鋁、三氟化硼、三溴化硼、二甲基溴化硼、五氯化磷、二氯化錫及四氯化錫。在一些實施例中，例如，利用一或多種鹼來進行烷基化或烯基化過程。同樣地，在一些實施例中，可在鹼（例如，氫化鈉）存在下進行本案之方法的某些反應步驟。
在進一步實施例中，在本案之化合物（包括合成中間物）的製備過程中確定的親核或親電加成及取代，已有使用各種離去或親電基團。此類基團包括但不限於鹵素、甲磺醯基、三氟甲磺酸酯、乙醯基或甲苯磺醯基。
在一些實施例中，可利用有機合成領域技術人員熟知之多種方法來製備合成方法中涉及之反應的各個步驟中使用的某些受質。舉例而言，可使用本文所述之方法，及合成有機化學領域中已知之合成方法，或如本領域技術人員理解之變化形式來合成本案之合成方法中所使用的此類受質化合物。可從相關科學文獻或本領域之標準教科書中獲得用於製備有機分子及官能基轉換及操縱的標準合成方法及程序。儘管不限於任何一個或多個來源，但經典原文本諸如Smith, M. B., March, J.，March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第五版，John Wiley & Sons:  New York，2001；Greene, T. W., Wuts, P. G. M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons: New York，1999；R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；以及L. Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)，在此併入本文中以作為參考資料，為本領域技術人員已知之有用且公認的有機合成參考教科書。
應理解的是，本案之合成方法可耐受各種官能基，因此可使用各種經取代的起始材料。所述方法通常在整個過程結束時或接近結束時提供所需之最終化合物，儘管在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化為其藥學上可接受之鹽。
在本文所述之合成的流程圖中，為了簡單起見，可以一種特定組態來繪製化合物。此類特定組態不應理解為將本案侷限在一種或另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物，亦不排除異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物之混合物，然而，應理解的是，給定的一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物可具有比另一種異構物、互變異構物、區域異構物或立體異構物更高水平的活性。
亦在本案之範疇內的是，藉由本文揭示之合成方法所產生的式（I）化合物（例如，氧化白藜蘆醇）。此類合成的式（I）化合物（例如，合成的氧化白藜蘆醇）可為無水晶體形式之化合物與水合晶體形式之化合物的混合物。觀察到相較於市售的植物來源的氧化白藜蘆醇，合成產生的化合物具有較低比例的水合物晶體形式。II. 包含白藜蘆醇型化合物之組合物
在一些實施例中，組合物包含例如藉由本文揭示之任何合成方法產生的白藜蘆醇型化合物。在一些實施例中，白藜蘆醇型化合物為氧化白藜蘆醇。在一些實施例中，白藜蘆醇型化合物為氧化白藜蘆醇的鹽。在一些實施例中，白藜蘆醇型化合物為氧化白藜蘆醇的水合物。在一些實施例中，白藜蘆醇型化合物為氧化白藜蘆醇的結晶形式。在一些實施例中，組合物包含至少一種結晶形式的氧化白藜蘆醇。
在一些實施例中，組合物為化妝品組合物。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。 醫藥組合物
在一些實施例中，組合物為醫藥組合物，其包含本文所述之化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
在一些實施例中，本文所述之化合物為活性劑。在一些實施例中，可將任何的活性劑（可選性地為親水性治療劑）及非離子界面活性劑（其可與活性劑（可選性地為親水性治療劑）形成微胞）調配成用於本文揭示之治療應用的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含一或多種白藜蘆醇型化合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含一化合物，其中該化合物為用於緩解由脂肪組織或脂肪之異常皮下沉積（例如，脂肪瘤或脂肪肉瘤）所引起之病況的活性劑。參見例如WO2023/221945，其相關案就本文引用之主題及目的通過引用併入本文中。如本文所揭示之活性劑可與適合的非離子界面活性劑（諸如本文揭示之彼等（第一複數個微胞））形成微胞。本文揭示之醫藥組合物可進一步包含由親水劑與適合的非離子界面活性劑形成的第二複數個微胞。
本發明方法中所用之醫藥組合物可包含呈凍乾調配物或水性溶液形式之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。（Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第20版（2000）Lippincott Williams and Wilkins, K. E. Hoover編）。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用之劑量及濃度下對受體無毒，且可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑（諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚）；低分子量（小於約10個殘基）多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或聚葡萄糖；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子，諸如鈉；金屬錯合物（例如，Zn-蛋白質錯合物）；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇（PEG）。
在其他實施例中，本文所述之醫藥組合物可以調配為持續釋放型。持續釋放製劑之適合實施例包括含有抗體之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實施例包括聚酯、水凝膠（例如，聚（2-羥乙基-甲基丙烯酸酯）或聚（乙烯醇））、聚乳酸交酯（美國專利第3,773,919號）、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM（由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德（leuprolide acetate）構成之可注射微球體）之可降解乳酸-乙醇酸共聚物、乙酸異丁酸蔗糖酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於活體內施用之醫藥組合物必須是無菌的。此容易藉由例如經由無菌過濾膜過濾來實現。治療抗體組合物通常置於具有無菌接口的容器中，例如具有可被皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈注射溶液袋或小瓶。
本文所述之醫藥組合物可呈單位劑型，諸如錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、溶液或懸浮液或栓劑，用於經口、非經腸或直腸施用，或藉由吸入或吹入施用。舉例而言，此醫藥組合物可以適合的方式調配，用於經由適合的途徑，例如經口、非經腸、局部、靜脈內、經直腸、經頰、經陰道或經由植入式貯器施用。
無菌可注射組合物，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據本領域已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑（諸如聚山梨醇酯80）及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒之非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可採用之可接受的載體及溶劑為甘露醇、水、林格氏液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油常規上被用作溶劑或懸浮介質（例如，合成的單甘油酯或雙甘油酯）。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備可注射製劑，天然醫藥上可接受之油亦可用於製備可注射製劑，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其等的聚氧乙烯化（polyoxyethylated）形式。此等油類溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或相似的分散劑。其他常用的界面活性劑，諸如聚山梨醇酯（Tweens）或山梨醇酯（Spans）或其他相似的乳化劑或生體可用率增強劑，其常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型，亦可用於調配之目的。
在一些實施例中，本文所述之組合物可被調配成局部外用配方，例如供局部外用之霜劑、乳劑或凝膠。此類霜劑、乳劑或凝膠可使用所屬技術領域中已知之適合用於局部藥物的成分來調配。
就與調配物之活性成分相容（且較佳為能夠穩定活性成分）及對被治療的個體無害的意義上來說，醫藥組合物中的載劑必須是「可接受的」。舉例而言，增溶劑（solubilizing agent），諸如環糊精，其與㗁二唑（oxadiazole）化合物形成更加可溶的複合物，或更多的增溶劑，可被作為醫藥上的載劑使用，用來遞送㗁二唑化合物。其他載劑之實施例包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及D&C Yellow #10。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可進一步包含抗氧化劑。實施例包括但不限於β-胡蘿蔔素、葉黃素、番茄紅素、膽紅素、維生素A、維生素C（抗壞血酸）、維生素E、尿酸、一氧化氮、氮氧化物（nitroxide）、丙酮酸、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、麩胱甘肽過氧化酶、N-乙醯半胱胺酸及柚皮素，或其組合。III. 式 I 化合物之治療用途
在一些態樣中，本文提供了使用本文揭示之任何醫藥組合物來緩解（例如，治療）由脂肪組織及/或脂肪異常皮下沉積引發之病況的方法。
在一些實施例中，由脂肪組織及/或脂肪異常皮下沉積引發之病況可為脂肪組織腫瘤，其可導致皮斑下（皮下）脂肪細胞/組織（脂肪組織）及/或脂肪的異常沉積。在一些實施例中，脂肪組織之腫瘤可為良性的，例如脂肪瘤。在其他實施例中，脂肪組織之腫瘤可為惡性的，例如脂肪肉瘤。參見例如WO2023/221945，其相關案就本文引用之主題及目的通過引用併入本文中。
針對本案之目的，如本文所述之醫藥組合物的適當劑量將取決於所採用之特定活性劑及可選性地親水劑、疾病/病症之類型及嚴重性、是否針對預防或治療之目的施用組合物、先前療法、患者臨床病史及對活性劑之反應，以及主治醫師之判斷。通常，臨床醫師將施用本文揭示之醫藥組合物，直到達到實現所需結果的劑量。
在一些實施例中，所需結果為減少或消除脂肪瘤或脂肪肉瘤，或緩解與脂肪瘤相關疾病（例如，疼痛）或脂肪肉瘤相關疾病相關的至少一種症狀。判定劑量是否產生所需結果之方法對於熟習此項技術者而言將顯而易見。本文所述之方法中使用的特定給藥方案，亦即劑量、時序及重複，將取決於特定個體及該個體之病史。針對目標疾病/病症之治療功效可藉由此項技術中眾所周知之方法來評定。
可使用醫學領域中一般熟習此項技術者已知之常規方法向個體施用醫藥組合物，視待治療之疾病類型或疾病部位而定。此組合物亦可經由其他常規途徑施用，例如經口、藉由局部或經由植入式貯器施用。此外，其可經由可注射儲槽施用途徑向個體施用，諸如使用1個月、3個月或6個月儲槽式注射劑型或可生物降解的材料及方法。
在一實施例中，本文揭示之醫藥組合物經由部位特異性或靶向局部遞送技術施用。部位特異性或靶向局部遞送技術之實施例包括組合物之各種可植入儲槽源或局部遞送導管，諸如輸注導管、留置導管或針導管、合成移植物、外膜包裹物、分流器及支架或其他可植入裝置、部位特異性載劑、直接注射或直接施用。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物藉由注射向個體施用，例如肌肉內（IM）注射、皮下（SC）注射、靜脈內（IV）注射、骨內注射、硬膜外注射、皮內（ID）注射或任何其他注射形式。
無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於以上描述最大程度地利用本發明。因此，以下特定實施例應理解為僅為描述性的且無論如何不以任何方式限制本案之其餘部分。本文中引用之所有公開案以引用的方式併入用於本文中提及之目的或主題。實施例
除非另有指明，否則本案之實踐將採用分子生物學（包括重組技術）、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之常規技術。實施例 1 ：氧化白藜蘆醇之合成
在反應受質中的羥基上引入保護基會在威悌反應（Wittig reaction）及去保護階段中面臨挑戰。因此，本實施例探討未經保護的受質在經由威悌反應合成氧化白藜蘆醇中的用途。事先移除反應受質之羥基上的保護基，諸如甲基。合成流程圖如以下流程圖1所示。流程圖1： 步驟 1 ： ORV-SM7B 之製備
在25℃下將ORV-SM7（1.0當量）、BBr3（3.0當量）及DCM（10.0 v）進行反應。隨後在氮氣保護下將二氯甲烷（5L，5.0 v）及ORV-SM7（1.0 Kg，1.0當量）添加至反應混合物中。隨後將反應冷卻至0±5℃，並逐滴加入三溴化硼（2.3 Kg，2.1當量）。在滴加後，將溫度升至25±5℃，歷時約2小時。將純水（5.0 L，5.0 v）添加至含有反應混合物的另一反應燒瓶中，並將混合物冷卻至0±5℃。隨後將反應混合物滴入冰水中，其中逐漸沉澱出白色固體。藉由HPLC取樣來分析反應效率。為了進行比較，將ORV-SM7作為標準品，ORV-SM7的尖峰面積為≤1%）。
藉由將ORV-SM7B添加至冰水中、攪拌混合物並過濾，從反應混合物中分離ORV-SM7B而無需進一步純化。沉澱物中含有ORV-SM7B。 步驟 2 ： ORV-SM7C 之製備
在25-30℃之溫度下將ORV-SM7B（1.0當量）、PPh3（1.1當量）及ACN（10.0 v）進行反應。在氮氣保護下依序將ACN（10 L，10.0 v）及ORV-SM7B（濕式濾餅，1.0當量）添加至反應燒瓶中。維持在25±5℃，攪拌10-20分鐘，過濾，並以ACN（2L，2.0 v）潤洗濾餅兩次。收集濾液，並添加PPh3（1.25 Kg，1.1當量）。將溫度調節至25±5℃，並攪拌至少2小時。過濾，且濾餅利用ACN（1 L，1.0 v）潤洗兩次。收集濾餅，並在25±5℃之真空下乾燥，直至LOD ≤2%。收集到灰白色固體ORV-SM7C。
針對HPLC取樣，以ORV-SM7B尖峰面積≤1%為標準。
ORV-SM7C的分離及純化如下。反應系統係直接過濾，且濾餅含有ORV-SM7C。ORV-SM7C經由NMP及MTBE結晶來進一步純化。ORV-SM7C的NMR特徵如下：1H NMR (300 MHz，甲醇-d 4) δ 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.79 – 7.64 (m, 9H), 7.69 – 7.59 (m, 4H), 6.21 (q,J= 2.2 Hz, 1H), 5.94 (t,J= 2.3 Hz, 2H), 4.72 (d,J= 14.8 Hz, 2H)。 步驟 3 ： ORV 之製備
步驟3反應詳述如下：1. 在氮氣保護下將NMP（12 L，10.0 v）、ORV-SM4（534 g，1.5當量）及ORV-SM7C（1.2 Kg，1.0當量）依序添加至反應釜中。2. 攪拌5-10分鐘使系統溶解並澄清，隨後添加Na2CO3（1.37Kg，5.0當量）。3. 將反應系統加熱至100±5℃，並避光靜置至少16小時。4. 針對取樣及測試，以ORV-SM7C尖峰面積≤5%為標準。5. 製備20%乙酸溶液（12 L，10.0 v）及36%氯化鈉水溶液（12 L，10.0 v）。6. 將上述兩種製備的溶液添加至2-MeTHF（12 L，10.0 v）中，並冷卻至5±5℃。7. 將溫度控制在5±5℃，將反應系統滴入三種混合溶液中以進行淬滅，分離液體，並收集有機相。8. 利用2-MeTHF（9.6 L*2，8.0 v*2）萃取水相。9. 取樣水相進行分析及測試，標準為ORV-0含量≤ 2%，若不合格，則繼續利用2-MeTHF（9.6 L，8.0 v）進行萃取，直至合格為止。10. 將所有的有機相合併，並利用20%氯化鈉溶液（12 L*2，10.0 v*2）洗滌，並藉由液體分離來收集有機相。11. 將有機相濃縮至1/2-1/3原體積，並取樣進行H-NMR測試，以計算NMP相對於ORV-0的體積。12. 將NMP添加至4倍體積，並緩慢滴入MTBE（24 L，20.0 v）中。13. 將系統冷卻至0±5℃，並繼續攪拌至少2小時以進行結晶。14. 過濾，潤洗MTBE（2.4 L*2，2.0 v*2）濾餅，藉由HPLC取樣來檢測標準品TPPO尖峰面積≤0.5%。15. 若不合格，則將濾餅添加至NMP（2.4 L，2.0 v）中，升溫至45-50℃，溶解並澄清，滴加MTBE（12 L，10.0 v）以進行結晶，直至合格為止。16. 將合格濾餅溶解於2-MeTHF（6 L，5.0 v）中，並利用5%氯化鈉水溶液（6 L*2，5.0 v*2）洗滌。17. 收集洗滌過的有機相，並利用EtOH（6 L*3，5.0 v*3）濃縮至1/10原體積。18. 添加活性碳（0.36 Kg，0.3 wt.）以脫色至少2小時，並過濾。19. 將濾液濃縮至1/2-1/3原體積。20. 將溫度控制在35±5℃，並緩慢滴加H2O（16.8 Kg，14.0 v）。在滴加後，冷卻至0±5℃。21. 過濾，並利用H2O（1.2 Kg*2，1.0 v*2）潤洗濾餅。22. 收集濾餅，加熱至50±5℃，並將材料真空乾燥至LOD=2.0%。
藉由HPLC取樣來分析反應效率。標準品為：ORV-0 ≥98.0%；單一雜質≤0.5%。
ORV-0純化條件：
第一次純化：將粗製品添加至NMP（2.0 v）中，升溫至45-50℃，使其溶解及澄清，滴加MTBE（10.0 v），並冷卻至0±5℃以進行結晶。
第二次純化：將粗製品溶解於乙醇（2.0 v）中，升溫至35±5℃，並緩慢滴加H2O（14.0 v）。在滴加後，冷卻至0±5℃以進行結晶。）
ORV-0 NMR特徵：1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.35 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 16.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 16.5 Hz, 1H), 6.34 (dd,J= 6.0, 2.2 Hz, 3H), 6.25 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t,J= 2.1 Hz, 1H)。
表 1總結合成效率。表 1. 反應試驗及產率百分比（ % ）
項次 起始材料 溶劑 輔助材料 鹼基 溫度 (oC) 結果(%)
ORV-0A* ORV-0
1 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) DBU (2.0當量) 85-95 N.A.
2 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) DMAP (2.0當量) 85-95 無反應
3 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) TEA.LiCl (2.0當量) 85-95 無反應
4 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) Li2CO3 (2.0當量) 85-95 無反應
5 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) 二甲基吡啶. LiCl (2.0當量) 85-95 無反應
6 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) MeONa (2.0當量) 85-95 多數 n.a
7 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) HMDSLi (2.0當量) 85-95 多數 n.a
8 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) LiOH (2.0當量) 85-95 多數 n.a
9 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) Cs2CO3 (2.0當量) 85-95 多數 n.a
10 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) K3PO4 (2.0當量) 85-95 43.4 4.2
11 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) t-BuOK (2.0當量) 85-95 46.8 10.2
12 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) K2CO3 (2.0當量) 85-95 8.6 73.3
13 ORV-SM7C NMP (10 v) ORV-SM4 (1.5當量) Na2CO3 (2.0當量) 85-95 4.5 80.0
* ：ORV-0A（結構顯示如下）意指副產物5-甲苯-1,3-二醇。 實施例 2 ：氧化白藜蘆醇之固體形式分析
將生物學方式萃取的氧化白藜蘆醇樣本進行表徵及分析，並與使用本文所述之方法合成的氧化白藜蘆醇樣本進行比較。氧化白藜蘆醇樣本同時包含晶型I及晶型III，但比例不同。晶型I為無水晶體，且晶型III為水合物晶體。市售可得的萃取來源原料具有較高比例的水合物晶體，並可在DSC光譜中看到原料中水的結晶訊號。XRPD 數據
使用本文所述之方法來進行X光粉末繞射（XRPD）測量，以評估生物學方式萃取的氧化白藜蘆醇（C）與合成的氧化白藜蘆醇（D）之間的比較。在動態蒸汽吸附（dynamic vapor sorption ；DVS）及150℃乾燥後進行測量。下表 2列出樣本A（晶型III）、樣本B（晶型I）、樣本C（市售購得）及樣本D（藉由上述方法合成）的尖峰（2-θ）。表 2. XRPD 尖峰特徵
樣本 XRPD 尖峰(2-q)
A 27.548°、20.271°、14.915°、23.994°、17.821°、21.272°、29.745°、10.052°、25.218°、14.476°、30.418°、24.843°、18.913°及23.113°
B 21.445°、14.557°、22.378°、26.663°、27.158°、19.592°、19.268°、20.210°、21.919°、28.495°、13.466°、17.675°、22.906°、25.719°及28.035°
C 21.451°、14.56°、22.379°、26.663°、27.613°、27.177°、19.583°、20.251°、19.274°、21.922°、28.52°、13.446°、17.66°、22.916°、25.728°及28.022°
D 21.409°、14.525°、22.345°、27.611°、26.625°、27.136°、19.229°、20.229°、19.559°、28.487°、17.634°、13.42°、21.885°、22.874°、25.671°及7.206°
PSD 數據
使用粒度測定法來評估使用本文所述之方法合成的氧化白藜蘆醇（底部）及生物學方式萃取的氧化白藜蘆醇（頂部）的粒徑分佈（PSD），如圖 1A及1B所示。DSC 數據
亦對C及D進行示差掃描量熱法（DSC），以確定結晶含量。如圖 2A所示，證實在攝氏82.92度之尖峰溫度下的正規化焓（normalized enthalpy）為44.403 J/g，且圖 2B證實在攝氏200度以上時的正規化焓為113.51 J/g。在DSC光譜中，在約83度下觀察到C樣本中水的結晶訊號。在83°附近的下墜尖峰為顯示出存在水合物晶型的特徵訊號。TGA 數據
針對C及D進行熱重分析法（TGA），如圖 3A及3B所示。C證實在攝氏190.00度下的重量百分比損失為1.228%，且D證實在攝氏200度下的重量百分比損失為0.540%。實施例 3 ：抑制黑色素產生的生物活性
本實施例探討相對於從植物來源萃取的市售氧化白藜蘆醇，合成的氧化白藜蘆醇化合物在抑制黑色素產生方面的生物活性。測試條件總結於下表 3中。表 3. 測試組別
編號 組別 N 載劑 α-MSH (0.1 µM) 濃度 (µM) 處理時間
1 空白組 3 0.2% DMSO - - α-MSH處理24小時 + TA處理24小時
2 α-MSH 3 + -
3 市售-32 3 + 32
4 市售-128 3 + 128
5 合成-32 3 + 32
6 合成-128 3 + 128
如下表 4及5所示，市售及合成的氧化白藜蘆醇均抑制由α-MSH誘導的黑色素產生。相較於市售的白藜蘆醇，合成的白藜蘆醇例如在128 µM時顯示出更強的抑制活性。表 4. 藉由 32 µM 的氧化白藜蘆醇抑制黑色素
黑色素含量(%)
組別 空白組 α-MSH 市售 32 µM 合成 32 µM
TA濃度(µM) 0.2% DMSO 0.2% DMSO 32 32
α-MSH - + + +
平均值 54.6 100.0 77.4 75.7
SD 3.4 1.7 3.7 3.0
t檢定 0.0000 1.0000 0.0006 0.0003
t檢定對比32 µM 　 　 1.0000 0.5753
表 5. 藉由 128 µM 的氧化白藜蘆醇抑制黑色素
黑色素含量(%)
組別 空白組 α-MSH 市售 128 µM 合成 128 µM
TA濃度(µM) 0.2% DMSO 0.2% DMSO 128 128
α-MSH - + + +
平均值 54.6 100.0 45.5 38.5
SD 3.4 1.7 4.0 3.3
t檢定 0.0000 1.0000 0.0000 0.0000
t檢定對比128 µM 　 　 1.0000 0.0775
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各個特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此，除非另有明確說明，否則所揭示之各個特徵僅為一系列通用等效或類似特徵之一個實施例。
根據以上描述，熟習此項技術者可容易確定本發明之基本特徵，且在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦在申請專利範圍內。等效物
儘管本文中已描述及說明若干本發明之實施例，但一般熟習此項技術者將容易設想多種其他方式及/或結構來執行功能及/或獲得本文所述之結果及/或一或多個優點，且此類變化及/或修改中之各者視為在本文所述之本發明實施例的範疇內。更一般而言，熟習此項技術者將易於瞭解，本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態皆意欲為示例性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態將視使用本發明教示內容之一或多個特定應用而定。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之特定發明實施例的許多等效物。因此，應理解，前述實施例僅藉助於實施例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，本發明實施例可以不同於特定描述及主張之其他方式來實踐。本案之本發明實施例係有關本文所述之各自個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。此外，若此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法相互間無不一致，則二或多種此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合皆包括在本案之本發明範疇內。
無
以下圖式形成本說明書之一部分且包括在內以進一步展現本案之某些態樣，彼等態樣可藉由參考圖式結合本文中呈現之特定實施例之詳細描述而更好地理解。
圖 1A 至圖 1B顯示使用粒度測定法來評估氧化白藜蘆醇的粒徑分佈（PSD）。圖 1A：市售可得的氧化白藜蘆醇（從植物中萃取）。圖 1B：藉由以下實施例1揭示之合成方法來合成的氧化白藜蘆醇。
圖 2A 至圖 2B顯示市售可得的氧化白藜蘆醇的示差掃描量熱法（DSC）光譜（圖 2A）及使用以下實施例1所述之方法來合成的氧化白藜蘆醇（圖 2B）。
圖 3A 至圖 3B顯示市售可得的氧化白藜蘆醇的熱重分析法（TGA）光譜（圖 3A）及使用實施例1所述之方法來合成的氧化白藜蘆醇（圖 3B）。

Claims (21)

  1. 一種製備式I化合物：（式I）或其鹽之方法，該方法包含：在適合形成式I化合物或其鹽的條件下將式I-3化合物：（式I-3）或其鹽與醛A1：（A1）接觸；且其中R1、R2、R3及R4係各自獨立地選自由以下組成之群組：H、-OH、-OMe及-OEt；其中R1、R2、R3及R4之至少一者為-OH；且其中X為鹵化物。
  2. 如請求項1之方法，其中R1及R2係各自為-OH。
  3. 如請求項1之方法，其中R3及R4係各自為-OH。
  4. 如請求項1之方法，其中該式I-3化合物與醛A1具有約3:1至1:3，視情況約1:1.5之莫耳比率。
  5. 如請求項1之方法，其中該式I-3化合物為：。
  6. 如請求項1之方法，其中該醛A1為：。
  7. 如請求項1之方法，其中該式I化合物為：（化合物1）。
  8. 如請求項1之方法，其中在無機鹼存在下進行該接觸步驟。
  9. 如請求項8之方法，其中該無機鹼係選自由以下組成之群組：NaOC6H5、Na2SiO3、Ca(OH)2、Mg(OH)2、LiOH、Cs2CO3、K3PO4、t-buOK、K2CO3及Na2CO3。
  10. 如請求項8之方法，其中該無機鹼為Na2CO3或K2CO3，視情況為Na2CO3。
  11. 如請求項8之方法，其中該式I-3化合物在與該醛A1接觸前先與該鹼接觸。
  12. 如請求項8之方法，其中該式I-3化合物在與該醛A1接觸後再與該鹼接觸。
  13. 如請求項8之方法，其中該式I-3化合物在與該醛A1接觸時同時與該鹼接觸。
  14. 如請求項1之方法，其中在有機溶劑存在下進行該接觸步驟。
  15. 如請求項14之方法，其中該有機溶劑為n-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）。
  16. 如請求項1之方法，其中在溫度約攝氏70-100度下進行該接觸步驟。
  17. 如請求項16之方法，其中在溫度約攝氏85-95度下進行該接觸步驟。
  18. 如請求項1之方法，其中藉由包含以下之方法來製備該式I-3化合物：在約攝氏25-30度之適合形成該式I-3化合物或其鹽的條件下將式I-2化合物：或其鹽與三苯基膦（PPh3）接觸。
  19. 如請求項18之方法，其中藉由包含以下之方法來製備該式I-2化合物：在約攝氏25度之適合形成式I-2化合物或其鹽的條件下將式I-1化合物：或其鹽與BBr3接觸，其中R3’及R4’係各自獨立地為H、-OH、-OMe或-OEt，且其中R3’及R4’之至少一者為-OMe或-OEt。
  20. 如請求項19之方法，其中該式I-1化合物為：。
  21. 一種式（I）化合物，（式I）或其鹽，其係藉由如請求項1之方法產生；其中R1、R2、R3及R4係各自獨立地選自由以下組成之群組：H、-OH、-OMe及-OEt；且其中R1、R2、R3及R4之至少一者為-OH。
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